EP1529036A1 - Verfahren zur herstellung von hochreinem, kristallinem 4-amino-5,6-dimethoxypyrimidin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von hochreinem, kristallinem 4-amino-5,6-dimethoxypyrimidin

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Publication number
EP1529036A1
EP1529036A1 EP03763777A EP03763777A EP1529036A1 EP 1529036 A1 EP1529036 A1 EP 1529036A1 EP 03763777 A EP03763777 A EP 03763777A EP 03763777 A EP03763777 A EP 03763777A EP 1529036 A1 EP1529036 A1 EP 1529036A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
amino
dimethoxypyrimidine
methyl ether
butyl methyl
methoxypyrimidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03763777A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas GÜTHNER
Doris Krammer
Bernd Braml
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Evonik Operations GmbH
Original Assignee
Degussa GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa GmbH filed Critical Degussa GmbH
Publication of EP1529036A1 publication Critical patent/EP1529036A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of high-purity, crystalline 4-amino-5,6-dimethoxypyrimidine, starting from 4-amino-6-chloro-5-methoxypyrimidine.
  • 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidine is a valuable intermediate in the production of active pharmaceutical ingredients, in particular bactericidal sulfadoxine (cf. H. Bretschneider et. Al., Monthly Chem. 96 (1965) 1661).
  • 4-Amino-6-chloro-5-methoxypyrimidine to 4-amino-5,6-dimethoxypyrimidine are mentioned, for example: a solution of sodium metal in methanol, a solution of sodium methylate in methanol or a solution of sodium hydroxide in methanol.
  • a solution of sodium metal in methanol a solution of sodium methylate in methanol or a solution of sodium hydroxide in methanol.
  • an alkali hydroxide in methanolic solution is to be regarded as preferred.
  • the reaction mixture obtained is freed from methanol, taken up in water and extracted with an organic solvent.
  • dichloromethane is a highly environmentally hazardous substance and may only be handled in specially equipped systems.
  • Diethyl ether and diisopropyl ether are solvents which, due to their slight peroxide formation after exposure to oxygen, have often led to accidents and should therefore be avoided.
  • Ethyl acetate is a relatively safe solvent. When extracting from the basic, e.g. However, NaOH-containing reaction solution hydrolyzes it to ethanol and acetate and prevents trouble-free phase separation, which is why its use also poses problems.
  • a particularly pure 4-amino-5,6-dimethoxypyrimidine is desired for further processing to the pharmaceutical active ingredient sulfadoxine.
  • the processes described provide clearly varying, in some cases significantly lower melting points.
  • the process according to CH 405 322 yields a 4-amino-5,6-dimethoxypyrimidine with a melting point of 92 to 93 ° C., purified by recrystallization from diisopropyl ether and subsequent two-time sublimation. Before the sublimations, the melting point is 88 to 89 ° C.
  • a product with a melting range of 86 to 91 ° C was obtained from ethyl acetate, which melted after sublimation at 89 to 91 ° C, after sublimation again at 90 to 92 ° C.
  • VA Zasosov obtained a product with a melting point of 85 to 88 ° C from dichloromethane.
  • the present invention was therefore based on the object of a technically and economically feasible process for the preparation, isolation and purification of 4-amino-5,6-dimethoxypyrimidine by a) reacting 4-amino-6-chloro-5-methoxypyrimidine with methanol and to develop a base that does not have the disadvantages of the prior art, but rather can deliver high-purity 4-amino-5,6-dimethoxypyrimidine in conventional apparatus and without additional effort.
  • the object of the invention was achieved in that b) the methanolic solvent was completely or partially replaced by water, c) the aqueous or aqueous-methanolic solution was extracted with t-butyl methyl ether and d) the extracted product was crystallized from t-butyl methyl ether.
  • t-butyl methyl ether is capable of delivering 4-amino-5,6-dimethoxypyrimidine, which is extremely pure compared to the prior art, in high yield, the process being comparatively simple to carry out industrially.
  • the product is obtained in crystalline form and can be separated off or processed very well (for example by filtration).
  • 4-amino-6-chloro-5-methoxypyrimidine is assumed, which, for example, according to known method from 4,6-dichloro-5-methoxypyrimidine is obtained by reaction with ammonia.
  • the starting material can be used in dried form or as a moist, in particular water-moist, filter cake.
  • the 4-amino-6-chloro-5-methoxypyrimidine is dissolved or suspended in methanol and reacted with the addition of a base.
  • an alkali methylate or alkali hydroxide is used as the base.
  • Preferred bases are e.g. Sodium methylate, potassium methylate, solid sodium hydroxide, solid potassium hydroxide, aqueous sodium hydroxide solution in the concentration range from 25 to 70% by weight, preferably from 30 to 65% by weight, more preferably from 45 to 55% by weight, and / or aqueous potassium hydroxide solution Concentration range 20 to 60 wt .-%, preferably from 30 to 55 wt .-%, more preferably from 40 to 50 wt .-%.
  • Aqueous sodium hydroxide solution is particularly preferred, in particular as a 50% by weight solution.
  • the reaction can take place under increased or reduced pressure.
  • Increased pressure means that the pressure is greater than atmospheric pressure, e.g. can be increased by 0.5 bar to 10 bar, preferably by 1 to 8 bar, more preferably 2 to 5 bar, in relation to atmospheric pressure.
  • Reduced pressure means that the pressure is lower than atmospheric pressure.
  • the pressure is e.g. from 0.9 bar to 0.2 bar, preferably from 0.7 to 0.3 bar, more preferably from 0.5 to 0.4 bar.
  • the reaction is particularly preferably carried out at atmospheric pressure.
  • the reaction temperature in step a) can be 20 to 100 ° C, preferably 40 to 80 ° C, more preferably 50 to 75 ° C, particularly preferably 65 to 70 ° C. It is preferred that the reaction be under Boiling conditions at atmospheric pressure and a resulting temperature of 65 to 70 ° C is carried out.
  • 1.0 to 5.0 mol of base can be used per 1 mol of 4-amino-6-chloro-5-methoxypyrimidine.
  • the amount of base should be minimized for economic reasons, on the other hand, an excess of base with by-products (e.g. hydroxypyrimidines) can keep in solution. It is particularly preferred to work with a base amount of 1.05 to 2.0 moles.
  • Methanol is preferably used as a solvent and reactant, the amount being mainly determined by the stirrability.
  • 300 to 800 ml of methanol are used per 1 mol of 4-amino-6-chloro-5-methoxypyrimidine, more preferably 400 to 650 ml of methanol are used.
  • the methanolic solvent is completely or partially replaced by water in stage b). This can be done by completely distilling off or evaporating off the methanol and redissolving the product in water or by adding water before or during the distillation. A volume of water corresponding to the volume of methanol removed can be added. However, more or less water can be added than the volume of methanol removed.
  • the mixture preferably contains less than or equal to 10% by weight of methanol, more preferably less than or equal to 8% by weight, particularly preferably less than or equal to 5% by weight of methanol.
  • methanol preferably less than or equal to 8% by weight
  • 5% preferably less than or equal to 5% by weight of methanol.
  • the mixture obtained is extracted in step c) with t-butyl methyl ether.
  • This is a comparatively safe solvent with an extremely low tendency to form peroxides, low toxicity and a high ignition temperature.
  • the extraction is carried out at a preferred temperature of 10 to 55 ° C., in particular 25 to 50 ° C., with an amount sufficient to dissolve the 4-amino-5,6-dimethoxypyrimidine present, preferably 200 to 2000 ml, more preferably 250 ml to 1,500 ml, in particular 300 to 800 ml of t-butyl methyl ether per mole of 4-amino-6-chloro-5-methoxypyrimidine used.
  • the aqueous phase is extracted 1 to 5 times, preferably 2 to 4 times, with further t-butyl methyl ether to increase the yield, the amount of solvent used depending on the batch size.
  • the amount of solvent used depending on the batch size.
  • 4-amino-6-chloro-5-methoxypyrimidine used e.g. 50 ml to 1500 ml, preferably 1 50 ml to 1250 ml, more preferably 250 ml to 1000 ml and even more preferably 500 to 750 ml of t-butyl methyl ether.
  • the combined organic phases can optionally be treated with activated carbon, which is preferably separated off in a subsequent filtration.
  • the extracted product is crystallized from t-butyl methyl ether.
  • the combined organic phases can be partially evaporated, so that preferably 50 to per mole of 4-amino-6-chloro-5-methoxypyrimidine used 300 ml, more preferably 100 to 200 ml, in particular 50 to 100 ml of t-butyl methyl ether remain in the residue.
  • the precipitated 4-amino-5,6-dimethoxypyrimidine is filtered off and dried.
  • the yields are in particular ⁇ 93%, more preferably> 95%, even more preferably> 98%.
  • the contents, determined by gas chromatography, are> 99.5%, in particular ⁇ 99.7%, more preferably> 99.8% and can be up to 99.9 to 99.99% or more.
  • This highly pure product enables better product quality when processed into active pharmaceutical ingredients, especially sulfadoxine, and prevents the formation of unwanted by-products.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von hochreinem, kristallinem 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin durch a) Umsetzung von 4-Amino-6-chlor- 5-methoxypyrimidin mit Methanol und einer Base im Temperaturbereich von 20 bis 100 °C beschrieben, wobei man b) das methanolische Lösemittel ganz oder teilweise durch Wasser ersetzt, c) die wässrige oder wässrig-methanolische Lösung mit t-Butylmethylether extrahiert und d) das extrahierte Produkt aus t-Butylmethylether auskristallisiert. Es hat sich hierbei überraschenderweise gezeigt, dass mit t-Butylmethylether als Extraktionsmittel ein extrem reines und kristallines 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin in hoher Ausbeute hergestellt werden kann, wobei das Verfahren vergleichsweise technisch einfach durchführbar ist.

Description

Verfahren zur Herstellung von hochreinem, kristallinem 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von hochreinem, kristallinem 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin, ausgehend von 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin.
4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin stellt ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen, insbesondere des bakteriziden Sulfadoxins, dar (vgl. H. Bretschneider et. al., Monatsh. Chem. 96 (1965) 1661 ).
Zur Herstellung von 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin gibt es im Wesentlichen einen chemischen Syntheseweg, nämlich die Umsetzung von 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin mit einem Reagens, das Methylat als Nukleophil zu liefern vermag, d.h. in der Regel eine Mischung aus Methanol und einer geeigneten Base. Entsprechende Vorschriften sind aus der Literatur bekannt, z.B. V.A. Zasosov et. al. Pharm. Chem. J. (engl. Transl.) 6, 3, 160 (1972), A. Grüssner et. al., Monatsh. Chem. 96, 1677 (1965), CH 405322, GB 946488 bzw. FR 1343491 .
Als Reagenzien und Reaktionsbedingungen für die Umsetzung von
4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin zu 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin werden z.B. genannt: eine Lösung von Natrium-Metall in Methanol, eine Lösung von Natriummethylat in Methanol bzw. eine Lösung von Natriumhydroxid in Methanol. Aus sicherheitstechnischen und wirtschaftlichen Gründen ist die Verwendung eines Alkalihydroxids in methanolischer Lösung als bevorzugt anzusehen. Gemäß dem Stand der Technik wird die erhaltene Reaktionsmischung von Methanol befreit, in Wasser aufgenommen und mit einem organischen Lösemittel extrahiert.
Als Lösemittel werden genannt: Dichlormethan, Diethylether, Diisopropylether und Essigsäureethylester. All diese Lösemittel haben folgende erhebliche Nachteile: Dichlormethan ist ein stark umweltgefährdender Stoff und darf nur in speziell ausgerüsteten Anlagen gehandhabt werden. Diethylether und Diisopropylether sind Lösemittel, die durch ihre leichte Peroxidbildung nach Einwirkung von Sauerstoff vielfach zu Unfällen geführt haben und deshalb vermieden werden sollten. Essigsäureethylester ist ein relativ sicheres Lösemittel. Bei der Extraktion aus der basischen, z.B. NaOH enthaltenden Reaktionslösung hydrolysiert dieser jedoch zu Ethanol und Acetat und verhindert eine störungsfreie Phasentrennung, weshalb sein Einsatz ebenfalls Probleme aufwirft.
Für die Weiterverarbeitung zum Pharmawirkstoff Sulfadoxin wird ein besonders reines 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin gewünscht. Wie an den Schmelzpunkten ersichtlich, liefern die beschriebenen Prozesse jedoch deutlich variierende, teilweise erheblich erniedrigte Schmelzpunkte.
Das Verfahren gemäß CH 405 322 liefert ein durch Umkristallisation aus Diisopropylether und nachfolgende zweimalige Sublimation gereinigtes 4- Amino-5,6-dimethoxypyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 93 °C. Vor den Sublimationen liegt der Schmelzpunkt bei 88 bis 89 °C. Gemäß H. Bretschneider et al. wurde aus Essigsäureethylester ein Produkt mit einem Schmelzbereich von 86 bis 91 °C erhalten, welches nach Sublimation bei 89 bis 91 °C, nach nochmaliger Sublimation bei 90 bis 92 °C schmolz. V.A. Zasosov erhielt aus Dichlormethan ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 88 °C. Gemäß dem Stand der Technik existierte bisher kein Verfahren zur Herstellung eines durch einen Schmelzpunkt von > 90 °C charakterisierten, hochreinen 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidins, mit Ausnahme der technisch nur sehr aufwändigen und Spezialapparaturen erfordernden Sublimation.
Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein technisch und wirtschaftlich durchführbares Verfahren zur Herstellung, Isolierung und Reinigung von 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin durch a) Umsetzung von 4- Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin mit Methanol und einer Base zu entwickeln, das die Nachteile des Standes der Technik nicht aufweist, sondern hochreines 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin in üblichen Apparaturen und ohne zusätzlichen Aufwand zu liefern vermag.
Die Aufgabe der Erfindung wurde erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass man b) das methanolische Lösemittel ganz oder teilweise durch Wasser ersetzt, c) die wässrige oder wässrig-methanolische Lösung mit t-Butylmethylether extrahiert und d) das extrahierte Produkt aus t-Butylmethylether auskristallisiert.
Es hat sich nämlich überraschenderweise gezeigt, dass t-Butylmethylether ein im Vergleich zum Stand der Technik extrem reines 4-Amino-5,6- dimethoxypyrimidin in hoher Ausbeute zu liefern vermag, wobei das Verfahren vergleichsweise technisch einfach durchführbar ist. Außerdem fällt das Produkt in kristalliner Form an und kann sehr gut (bspw. durch Filtration) abgetrennt bzw. weiterverarbeitet werden.
Beim Verfahren entsprechend der vorliegenden Erfindung wird von 4- Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin ausgegangen, welches z.B. gemäß bekannten Verfahren aus 4,6-Dichlor-5-methoxypyrimidin durch Umsetzung mit Ammoniak gewonnen wird. Der Ausgangsstoff kann in getrockneter Form oder als feuchter, insbesondere wasserfeuchter, Filterkuchen eingesetzt werden.
Das 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin wird in Methanol gelöst bzw. suspendiert und unter Zusatz einer Base zur Reaktion gebracht.
Als Base wird insbesondere ein Alkalimethylat oder Alkalihydroxid verwendet. Bevorzugte Basen sind z.B. Natriummethylat, Kaliummethylat, festes Natriumhydroxid, festes Kaliumhydroxid, wässrige Natronlauge im Konzentrationsbereich von 25 bis 70 Gew.-%, bevorzugt von 30 bis 65 Gew.-%, mehr bevorzugt von 45 bis 55 Gew.-%, und/oder wässrige Kalilauge im Konzentrationsbereich 20 bis 60 Gew.-%, bevorzugt von 30 bis 55 Gew.-%, mehr bevorzugt von 40 bis 50 Gew.-%. Besonders bevorzugt ist wässrige Natronlauge, insbesondere als 50 Gew.-%ige Lösung.
Die Umsetzung kann unter erhöhtem oder erniedrigtem Druck stattfinden. "Erhöhter Druck" bedeutet, dass der Druck größer als Atmosphärendruck ist, wobei der Druck z.B. um 0,5 bar bis 1 0 bar, vorzugsweise um 1 bis 8 bar, mehr bevorzugt 2 bis 5 bar gegenüber Atmosphärendruck erhöht sein kann. "Erniedrigter Druck" bedeutet, dass der Druck niedriger ist als Atmosphärendruck. Der Druck beträgt dabei z.B. von 0,9 bar bis 0,2 bar, vorzugsweise von 0,7 bis 0,3 bar, mehr bevorzugt von 0,5 bis 0,4 bar. Besonders bevorzugt wird die Umsetzung bei Atmosphärendruck durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur in Schritt a) kann 20 bis 100 °C betragen, bevorzugt 40 bis 80 °C, mehr bevorzugt 50 bis 75 °C, besonders bevorzugt 65 bis 70 °C. Es ist bevorzugt, dass die Reaktion unter Siedebedingungen bei Atmosphärendruck und einer sich dadurch einstellenden Temperatur von 65 bis 70 °C durchgeführt wird.
Pro 1 Mol 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin können 1 ,0 bis 5,0 Mol Base eingesetzt werden. Vorzugsweise wird mit einer Basenmenge von 1 ,5 bis 3,5 Mol, mehr bevorzugt 1 ,8 bis 2,5 Mol gearbeitet. Einerseits sollte die Basenmenge aus wirtschaftlichen Gründen minimiert werden, andererseits kann ein Basenüberschuss mitentstehende Nebenprodukte (u.a. Hydroxypyrimidine) in Lösung halten. Es ist besonders bevorzugt, mit einer Basenmenge von 1 ,05 bis 2,0 Mol zu arbeiten.
Methanol wird vorzugsweise als Lösemittel und Reaktionspartner eingesetzt, wobei die Menge hauptsächlich durch die Rührbarkeit bestimmt wird. Bevorzugt werden 300 bis 800 ml Methanol pro 1 Mol 4-Amino-6- chlor-5-methoxypyrimidin eingesetzt, mehr bevorzugt werden 400 bis 650 ml Methanol verwendet.
Nach Ende der Reaktion wird in Stufe b) das methanolische Lösemittel ganz oder teilweise durch Wasser ersetzt. Dies kann durch vollständiges Abdestillieren oder Abdampfen des Methanols und Wiederauflösen des Produkts in Wasser bzw. durch Wasserzugabe vor oder während der Destillation geschehen. Dabei kann ein dem entfernten Volumen Methanol entsprechendes Volumen Wasser zugesetzt werden. Es kann aber auch mehr oder weniger Wasser zugegeben werden als das entfernte Methanol- Volumen.
Bevorzugt enthält die Mischung nach Abschluss der Destillation weniger als oder gleich 1 0 Gew.-% Methanol, mehr bevorzugt weniger als oder gleich 8 Gew.-%, besonders bevorzugt weniger als oder gleich 5 Gew.-% Methanol. Insbesondere ist nach der Destillation kein Methanol oder es sind nur Spuren von Methanol oder beispielsweise Mengen von 1 Gew.-% bis 4 Gew.-%, bevorzugt 1 ,5 Gew.-% bis 3,5 Gew.-% und mehr bevorzugt 2 bis 3 Gew.-% enthalten.
Es ist als erfindungswesentlich anzusehen, dass die erhaltene Mischung in Stufe c) mit t-Butylmethylether extrahiert wird. Dieser ist ein vergleichsweise sicheres Lösemittel mit extrem geringer Tendenz zur Peroxidbildung, geringer Giftigkeit und einer hohen Zündtemperatur. Die Extraktion erfolgt bei einer bevorzugten Temperatur von 10 bis 55 °C, insbesondere 25 bis 50 °C, mit einer zum Lösen des vorhandenen 4- Amino-5,6-dimethoxypyrimidins ausreichenden Menge, bevorzugt 200 bis 2000 ml, mehr bevorzugt 250 ml bis 1 500 ml, insbesondere 300 bis 800 ml t-Butylmethylether pro Mol eingesetztem 4-Amino-6-chlor-5- methoxypyrimidin.
Nach erfolgter Phasentrennung wird gemäß einer bevorzugten Ausführungsform die wässrige Phase zur Erhöhung der Ausbeute noch 1 bis 5 mal, vorzugsweise 2 bis 4 mal mit weiterem t-Butylmethylether extrahiert, wobei die jeweils verwendete Lösungsmittelmenge je nach Ansatzgröße variiert. Bspw. werden pro Mol eingesetztes 4-Amino-6-chlor- 5-methoxypyrimidin jeweils z.B. 50 ml bis 1500 ml, bevorzugt 1 50 ml bis 1250 ml, mehr bevorzugt 250 ml bis 1000 ml und noch mehr bevorzugt 500 bis 750 ml t-Butylmethylether eingesetzt.
Zur Entfernung von färbenden und/oder schleimigen Verunreinigungen können die vereinigten organischen Phasen ggf. mit Aktivkohle behandelt werden, diese wird vorzugsweise in einer nachfolgenden Filtration abgetrennt.
In der abschließenden Stufe d) wird das extrahierte Produkt aus t-Butylmethylether auskristallisiert. Hierzu können die vereinigten organischen Phasen partiell eingedampft werden, so dass pro Mol eingesetztes 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin vorzugsweise 50 bis 300 ml, mehr bevorzugt 100 bis 200 ml, insbesondere 50 bis 100 ml t- Butylmethylether im Rückstand verbleiben. Dann wird vorzugsweise auf -20 bis 25 °C, bevorzugt auf -10 bis 10 °C abgekühlt, das ausgefallene 4- Amino-5,6-dimethoxypyrimidin wird abfiltriert und getrocknet.
Es werden sehr hohe Ausbeuten von 92 bis 99 %, beispielsweise 94 bis 96 %, eines hochreinen, kristallinen 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidins mit einem Schmelzpunkt von > 90 °C, insbesondere 90 bis 93 °C erhalten. Es ist bevorzugt, dass der Schmelzpunkt bei > 91 °C, mehr bevorzugt bei > 92 °C liegt. Die Ausbeuten liegen insbesondere bei ≥ 93 %, mehr bevorzugt bei > 95 %, noch mehr bevorzugt bei > 98 %. Die Gehalte, bestimmt mit Gaschromatographie, liegen bei > 99,5 %, insbesondere bei ≥ 99,7 %, mehr bevorzugt bei > 99,8 % und können bis zu 99,9 bis 99,99 % oder mehr betragen.
Dieses hochreine Produkt ermöglicht bei der Weiterverarbeitung zu pharmazeutischen Wirkstoffen, speziell Sulfadoxin, eine bessere Produktqualität und verhindert die Bildung unerwünschter Nebenprodukte.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
Beispiel 1 :
951 g (4,0 mol) trockenes 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin wurden in 2500 ml Methanol vorgelegt und auf 65 °C erwärmt. Dann wurden im Verlauf von 2 Stunden 512 g (6,4 mol) 50 %ige wässrige Natronlauge zudosiert. Die Mischung wurde weitere 3 Stunden unter leichtem Rückfluss (70 °C) erhitzt. Dann wurde das Methanol großteils abdestilliert, durch 2500 ml Wasser ersetzt, und im Vakuum wurde restliches Methanol abdestilliert. Der Methanolgehalt lag bei < 1 Gew.-%. Die erhaltene Lösung wurde bei 40 °C mit 4000 ml t-Butylmethylether versetzt, gerührt und zur Phasentrennung stehen gelassen. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde weitere 3 mal mit je 1000 ml t-Butylmethylether extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 g Aktivkohle behandelt und filtriert.
Dann wurden 5970 ml t-Butylmethylether abdestilliert, die erhaltene Suspension auf 0 °C abgekühlt und abgesaugt. Nach Trocknung bei 40 °C im Vakuum wurden 598,9 g kristallines 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin erhalten. Die Ausbeute betrug 96,5 %. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 90,3 bis 91 ,4 °C, die mittels GC bestimmte Reinheit betrug 99,93 %.
Beispiel 2
98,3 g rohes 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin mit einem Wassergehalt von 1 6,9 Gew.-% (0,51 mol) wurden analog Beispiel 1 mit 66,7 g (0,83 mol) 50 %iger Natronlauge in 260 ml Methanol umgesetzt. Die Extraktion erfolgte zuerst mit 306 g, dann 3 mal mit je 76,5 g t-Butylmethylether. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 0,5 g Aktivkohle entfärbt.
Nach Abdestillation des überschüssigen t-Butylmethylethers, Kristallisation, Filtration und Trocknung wurden 75,3 g kristallines 4-Amino-5,6- dimethoxypyrimidin erhalten. Die Ausbeute wurde mit 95,3 % berechnet. Der Schmelzpunkt lag bei 90,8 bis 91 ,9 °C, die mittels GC bestimmte Reinheit betrug 99,9 %. Beispiel 3 (nicht erfindungsgemäß)
15,95 g (0, 1 mol) 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin wurden mit 10,4 g (0, 13 mol) 50 %iger Natronlauge in 100 g Methanol 4 Stunden bei 65 °C umgesetzt. Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft und in 100 ml Wasser aufgenommen. Die erhaltene Lösung (pH 14) wurde 4 mal mit je 100 ml Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Hierbei zeigte sich eine sehr schlechte Phasentrennung aufgrund der fortscheitenden Hydrolyse des Essigsäureethylesters. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle entfärbt. Dann wurden 350 g Essigsäureethylester abdestilliert, abgekühlt, kristallisiert, das Produkt abfiltriert und getrocknet.
Es wurden 12,9 g (83 %) 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin mit einem Schmelzbereich von 85,8 bis 88,2 °C erhalten.
Beispiel 4 (nicht erfindungsgemäß)
15,95 g (0, 1 mol) 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin wurden mit 10,4 g (0, 13 mol) 50 %iger Natronlauge in 100 g Methanol 4 Stunden bei 65 °C umgesetzt. Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft und in 100 ml Wasser aufgenommen. Die erhaltene Lösung (pH 14) wurde 4 mal mit je 100 ml t-Butylmethylether ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte wurden entfärbt und anschließend bei 90 °C komplett eingedampft. Es bildete sich eine Produktschmelze, die beim Erkalten kristallisierte.
Es wurden 15,3 g (99 %) 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin erhalten. Der Schmelzbereich betrug 80,9 bis 87,3 °C. Eine Gehaltbestimmung mittels GC ergab 97,4 % Reinheit.

Claims

Ansprüche
1 . Verfahren zur Herstellung von hochreinem, kristallinem 4-Amino-5,6- dimethoxypyrimidin durch a) Umsetzung von 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin mit Methanol und einer Base im Temperaturbereich von 20 bis 100 °C, dadurch gekennzeichnet, dass man b) das methanolische Lösemittel ganz oder teilweise durch
Wasser ersetzt, c) die wässrige oder wässrig-methanolische Lösung mit t- Butylmethylether extrahiert und d) das extrahierte Produkt aus t-Butylmethylether auskristallisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe a) als Base ein Alkalimethylat oder ein Alkalihydroxid eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Base Natriumhydroxid, fest oder als Natronlauge, verwendet wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung a) bei 40 bis 80 °C durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass 1 ,0 bis 5,0, bevorzugt 1 ,05 bis 2,0 Mol, Base pro Mol 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin eingesetzt werden.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin 300 bis 800 ml Methanol als Lösemittel verwendet werden.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass in Stufe b) so viel Wasser zugesetzt wird, dass der Methanolgehalt auf < 5 Gew.-% herabgesetzt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Extraktionsstufe c) mit t-Butylmethylether bei 10 bis 55, insbesondere bei 25 bis 50 °C, durchgeführt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe c) 300 bis 800 ml t-Butylmethylether pro Mol eingesetztes 4-Amino-6-chlor-5- methoxypyrimidin verwendet.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die in Stufe c) erhaltene Lösung von 4-Amino- 5,6-dimethoxypyrimidin in Stufe d) partiell eingedampft, auskristallisiert und filtriert wird.
1 1. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung aus Stufe a) so weit partiell eingedampft wird, dass pro Mol eingesetztes 4-Amino-6-chlor-5-methoxypyrimidin 50 bis 100 ml t-
Butylmethylether im Rückstand verbleiben.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe d) bei Temperaturen von -20 bis 25 °C, insbesondere -10 bis 10 °C, durchführt.
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