EP1480958A1 - Uracil-thioether - Google Patents

Uracil-thioether

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Publication number
EP1480958A1
EP1480958A1 EP03704624A EP03704624A EP1480958A1 EP 1480958 A1 EP1480958 A1 EP 1480958A1 EP 03704624 A EP03704624 A EP 03704624A EP 03704624 A EP03704624 A EP 03704624A EP 1480958 A1 EP1480958 A1 EP 1480958A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compounds
alkoxy
alkyl
aryl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03704624A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Niels Svenstrup
Alexander Kuhl
Dietmar Flubacher
Michael Brands
Kerstin Ehlert
Christoph Ladel
Michael Otteneder
Jörg Keldenich
Marcus Bauser
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of EP1480958A1 publication Critical patent/EP1480958A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to uracil thioethers, processes for their preparation, they comprise pharmaceutical compositions and their use in the treatment of diseases in humans or animals.
  • Gram-positive eubacteria contain three different DNA polymerase ex-nucleases, which are referred to as Pol 1, Pol 2 and Pol 3.
  • Pol 3 is an enzyme that is necessary for the replicative synthesis of DNA.
  • WO 01/29010 describes 3-aminocarbonyl-substituted phenylaminouracils
  • WO 96/06614 describes 3-alkylidene-substituted uracils
  • WO 00/71523 describes 3-alkanoyloxyalkyluracils
  • WO 00/20556 describes uracils with a zinc finger-active unit as antibacterial compounds.
  • An object of the present invention is therefore to develop new compounds with the same or improved antibacterial activity for the treatment of bacterial
  • R 1 represents hydroxy, alkoxy, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl or heteroaryl,
  • R 1 may be optionally substituted aryl with 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, cyano, nitro, alkyl, alkoxy, alkanoyl, alkoxycarbonyl, amino, alkylamino, alkylsulfonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, aminosulfonyl and alkylaminosulfonyl .
  • R 1 may be heterocyclyl optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group oxo, alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, alkanoyl and alkylsulfonyl,
  • aryl can be optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, nitro, alkyl and alkoxy,
  • R 1 may be heteroaryl optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl, aryl, oxo, alkanoyl, alkanoyla ino, alkoxycarbonyl, aminq, alkylamino, aminocarbonyl and alkylaminocarbonyl,
  • R2 is a substituent of the following formula wherein
  • R2-1 and R2-2 are selected independently of one another from the group -C 6 - alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and halogen, or
  • R2-1 and R2-2 together with the carbon atom to which they are attached form a C 6 -C 6 -cycloalkyl or heterocyclyl ring which can optionally be substituted with up to 3 halogen,
  • A is a C3-C6 alkanediyl chain in which a carbon atom is represented by a
  • Sulfur atom is replaced, where there must be at least 2 carbon atoms between the sulfur atom in A and the nitrogen atom in the uracil ring, and where R 1 is hydroxy or alkoxy between the sulfur atom in A and the oxygen atom in R 1 at least 2 carbon atoms must be located
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of their salts, solvates or solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore relates to the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
  • the invention also relates to
  • preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds (I) include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids. e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ehanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds (I) also include salts of conventional bases, for example and preferably alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 C - Atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, the ylamine, triemylamine, ethyldiisopropylamine, monoe anolarnine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclo-hexylamine, dimemylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroamine ylaminendinine, ajin methylpiperidine.
  • solvates are those forms of the compounds which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water.
  • Alkylsulfonyl represent a linear or branched alkyl radical with generally 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Cycloalkyl comprises polycyclic saturated hydrocarbon radicals with up to 14 C atoms, namely monocyclic C 3 -C 12 , preferably C 3 -C 8 alkyl, such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, and polycyclic alkyl, ie, preferably bicyclic and tricyclic, optionally spiro-C 7-4 - alkyl, such as bicyclo [2.2.1] hept-l-yl,
  • Alkenyl stands for a straight-chain or branched alkenyl radical with 2 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4, particularly preferably 2 to 3, carbon atoms is preferred.
  • vinyl, allyl, n-prop-1-en-1-yl and n-but-2-en-1-yl is preferred.
  • Alkynyl stands for a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkenyhest is preferred 2 to 4, particularly preferably with 2 to 3 carbon atoms.
  • n-prop-1-in-1-yl and n-but-2-in-1-yl may be mentioned:
  • Alkanediyl stands for a carbon chain that is terminally substituted at both terms. Saturated chains with 1 to 6 carbon atoms, in particular 2 to 4 carbon atoms, are preferred.
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylthio is exemplary and preferably methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • Alkylamino stands for an AJ cylamino radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably for methylamino, ethylamino, n-propylarnino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylarnino, n-hexylamino, N, N-dimethylamino, ⁇ N-diethylamino, NE yl-N-memylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, Nt-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl -7V-methylamino.
  • Alkanoyl is exemplary and preferably acetyl and propanoyl.
  • Alkanoylamino is an example and preferably acetylamino and ethylcarbonylamino.
  • Alkylaminocarbonyl stands for an alkylarninocarbonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably for methylaminocarbonyl, ethylarninocarbonyL n-propylaminocarbonyl, isopropylarninocarbonyl, tert.-butylarninocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexyl-, amin -Dimethylaminocarbonyl, N, N-die ylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-memyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propyl- aminocarbonyl, Nt-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-emyl-Nn-pentylamino-carbonyl and Nn-hexyl
  • Alkylaminosulfonyl represents an alkylaminosulfonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably for methylinosulfonyl, ethylaminosulfonyl, n-propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, tert-butylaminosulfonyl, n-pentylaminosulfonylamino, n sulfonyl, N, N-dimethylaminosulfonyl, N-diethylaminosulfonyl, N-ethyl-N-methylarninosulfonyl, N-memyl-Nn-propylaminosulfonyl, N-isopropyl-JV-n-propylaminosulfonyl, Nt-butyl-N-memylaminosulfonyl, ⁇
  • Alkoxycarbonyl exemplifies and preferably represents methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Alkylsulfonyl is exemplified and preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl and n-hexylsulfonyl.
  • Aryl stands for a mono- to tricyclic aromatic, carbocyclic radical with generally 6 to 14 carbon atoms; exemplary and preferably for phenyl, naphthyl and phenanthrenyl.
  • Heteroaryl is a 5- to 10-membered, in particular a 5- to 6-membered aromatic, optionally bonded via a nitrogen atom mono- or polycyclic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, O and / or N, for example for Pyridyl, pyrimidyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, N-triazolyl, oxazolyl or imidazolyl. Pyridyl, furyl, thiazolyl and N-triazolyl are preferred.
  • Heterocyclyl stands for a mono- or polycyclic, heterocyclic radical with 3 to 11 ring atoms and up to 3, preferably 1 heteroatoms or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2, which is optionally bonded via a nitrogen atom.
  • the rings can be condensed (for example with a [0] bridge) or spiro-linked.
  • 4- to 8-membered, in particular 5- and 6-membered, heterocyclyl is preferred.
  • Mono- or bicyclic heterocyclyl is preferred.
  • Monocyclic heterocyclyl is particularly preferred.
  • N and O are preferred as heteroatoms.
  • the heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated. The unsaturated representatives can contain one or more double bonds in the ring or, in the case of polycyclic systems, in one
  • Ring aromatic such as benzoxazine.
  • Saturated heterocyclyl residues are preferred.
  • the heterocyclyl radicals can be bonded via a carbon atom or a hetero atom. It can be formed from two substituent groups together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • 5- to 7-membered, monocyclic, saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the series O, N and S are particularly preferred , Thiopyranyl, morpholinyl, perhydroazepinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, bicyclo [2.2.1] diazaheptyl.
  • Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • a symbol * on a bond means the point of attachment in the molecule.
  • radical definitions specified in the respective combinations or preferred combinations of radicals are independent of the respective specified combinations of the residues can also be replaced by residue definitions of other combinations.
  • R represents aryl, heterocyclyl or heteroaryl
  • R 1 may be optionally substituted aryl with 1 to 2 substituents independently selected from the group halogen, cyano, nitro, alkyl, alkoxy, alkanoyl and amino,.
  • R 1 may be heterocyclyl optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group oxo, alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, alkanoyl and alkylsulfonyl,
  • aryl can be optionally substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group halogen, nitro, alkyl and alkoxy,
  • R 1 may be heteroaryl optionally substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl, aryl, oxo, alkanoyl, alkanoylamino, alkoxycarbonyl, amino, alkylamino, aminocarbonyl and alkylaminocarbonyl, R ⁇ is a substituent of the following formula wherein
  • R2-1 and R ⁇ -2 are independently selected from the group -C ⁇ - alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 6 cycloalkyl and halogen, or
  • R2-1 and R ⁇ "2 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl or heterocyclyl ring which can optionally be substituted with up to 3 halogen,
  • A is a C ß -Cö alkanediyl chain, in which a carbon atom by a
  • Sulfur atom is replaced, where there must be at least 2 carbon atoms between the sulfur atom in A and the nitrogen atom in the uracil ring, and where R 1 is hydroxy or alkoxy between the sulfur atom in A and the oxygen atom in R 1 at least 2 carbon atoms must be located
  • R 1 represents heteroaryl, where the heteroaryl can be optionally substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl, aryl, oxo, alkanoyl, alkanoylamino, alkoxycarbonyl, amino, alkylamino, aminocarbonyl and alkylaminocarbonyl,
  • R 1 represents thiadiazole or isoxazole
  • thiadiazole or isoxazole can be optionally substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl, aryl, oxo, alkanoyl, alkanoylamino,
  • R 2 and A have the meaning given above.
  • R ⁇ is selected from the group consisting of:
  • R 1 and A have the meaning given above.
  • R2 is selected from the group consisting of:
  • R 1 and A have the meaning given above.
  • R 1 and A have the meaning given above.
  • Preferred in the context of the present inventions are, in particular, compounds of the general formula (I) in which R 2 is a group
  • the active substance can act systemically and / or locally.
  • it can be applied in a suitable manner, for example orally, parenterally, pulmonally, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant.
  • W parenterally, pulmonally, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant.
  • the active ingredient can be administered in suitable administration forms for these administration routes.
  • Known application forms which release the active ingredient quickly and / or modified such as e.g. Tablets (non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings), capsules, dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions and solutions.
  • Tablets non-coated and coated tablets, e.g. tablets or film-coated tablets provided with enteric coatings
  • capsules dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions and solutions.
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (intravenous, intraarterial, intracardial, intraspinal or intralumbal) or by switching on absorption (intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • Suitable forms of application for parenteral administration include: Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • Inhaled drug forms e.g. powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops / solutions, sprays e.g., nasal drops / solutions, sprays; tablets or capsules to be administered lingually, sublingually or buccally, suppositories, ear and eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking mixes), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powder or implants.
  • the active compounds can be converted into the application forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These include carriers (e.g. microcrystalline cellulose), solvents (e.g. liquid polyethylene glycols), emulsifiers (e.g. sodium dodecyl sulfate), dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural biopolymers (e.g. albumin), stabilizers (e.g. antioxidants such as ascorbic acid), dyes (e.g. inorganic pigments such as iron oxides) or taste and / or smell corrections.
  • carriers e.g. microcrystalline cellulose
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g. sodium dodecyl sulfate
  • dispersants e.g. polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural biopolymers e.g. albumin
  • the amount is approximately 0.01 to 500 mg / kg, preferably approximately 1 to 10 mg / kg body weight.
  • Parenteral in particular intravenous, e.g. as an iv bolus injection (i.e. as a single dose, e.g. by syringe), short-term infusion (i.e. infusion over a period of up to one hour) or long-term infusion
  • intravenous e.g. as an iv bolus injection
  • short-term infusion i.e. infusion over a period of up to one hour
  • long-term infusion i.e. infusion over a period of up to one hour
  • the volume applied can be between 0.5 to 30, in particular 1 to 20 ml for the iv bolus injection, between 25 to 500, in particular 50 to 250 ml for the short-term infusion and between 50 to 1000, in particular be a special 100 to 500 ml for long-term infusion.
  • the active ingredient in solid form (e.g. as a lyophilisate) and to dissolve it in the solution medium just before application.
  • the application forms must be sterile and pyrogen-free. They can be based on aqueous or mixtures of aqueous and organic solvents.
  • aqueous solutions include e.g. aqueous solutions, mixtures of aqueous and organic solvents (especially ethanol, polyethylene glycol (PEG) 300 or 400), aqueous solutions containing cyclodextrins or aqueous solutions containing emulsifiers (surface-active solubilizers, e.g. lecithin or Pluronic
  • Aqueous solutions are preferred.
  • Isotonic and euhydric formulations are largely suitable for parenteral administration, for example those with a pH between 3 and 11, particularly 6 and 8, in particular around 7.4.
  • the injection solutions are packaged in suitable containers made of glass or plastic, e.g. in vials. These can have a volume of 1 to 1000, in particular 5 to 50 ml. The solution can be taken directly from these and applied. In the case of a lyophilizate, it is dissolved in the vial by injecting a suitable solvent and then removed.
  • the infusion solutions are packaged in suitable glass or plastic containers, e.g. in bottles or collapsing plastic bags. These can have a volume of 1 to 1000, in particular 50 to 500 ml.
  • the present invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (I), characterized in that compounds of the general formula (II) in which
  • R 2 has the meaning given above, and
  • a 1 represents the part of A which is located between the sulfur atom and the uracil ring, with compounds of the general formula (III)
  • R 1 has the meaning given above
  • a 2 stands for the part of A which is between the sulfur atom and the rest
  • X 1 represents halogen, preferably chlorine, bromine or iodine
  • reaction is carried out in inert solvents, optionally in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to 50 ° C. at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or dimethyl ether, or methyl ether such as diethylene glycol or other dimethyl ether , Dimethylacetamide, 1,2-halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane,
  • Dimethoxyethane dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, tetrahydrofuran, dimethylformamide or methylene chloride are preferred.
  • Bases are, for example, alkali carbonates, such as sodium or potassium carbonate, or organic bases such as trialkylamines, for example triethylamine or diisopropyl ethylamine, or other bases, such as N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or 1,8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene, preference is given to 1,8-diazabicyclo (5.4.0) undec- 7-ene.
  • alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate
  • organic bases such as trialkylamines, for example triethylamine or diisopropyl ethylamine
  • other bases such as N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or 1,8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene, preference is given to 1,8-diazabicyclo (5.4.0) undec- 7-ene.
  • the compounds of the general formula (III) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • a 1 has the meaning given above,
  • R has the meaning given above, um.
  • the reaction is optionally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from 100 ° C. to 160 ° C. at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, ethers such as glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide, or hydrocarbons such as benzene, ethylbenzene, xylene or toluene, the reaction without solvent is preferred.
  • ethers such as glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • other solvents such as dimethylformamide
  • hydrocarbons such as benzene, ethylbenzene, xylene or toluene
  • Bases are, for example, organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine or diisopropylethylamine, or other bases such as e.g. N-methylmorpholine, N-
  • Methylpiperidine 4-dimethylaminopyridine odbr l, 8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene, diisopropylethylamine is preferred.
  • the compounds of the general formula (V) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • a 1 has the meaning given above,
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range of 100 ° C. at normal pressure.
  • Alkali hydroxides are, for example, sodium, potassium or lithium hydroxide, sodium hydroxide is preferred.
  • compounds of the general formula (VI) are used
  • X rl represents halogen, preferably bromine or iodine
  • reaction takes place in inert solvents, optionally in the presence of a
  • Base preferably in a temperature range from room temperature to 60 ° C at normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene ether such as dimethylformamide, dimethylacetamide, 1,2-dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, preference is given to tetrahydrofuran, dimethylformamide or methylene chloride.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloro
  • Bases are, for example, alkali carbonates, such as sodium, cesium or potassium carbonate, or organic bases such as trialkylamines, for example triethylamine or diisopropyl pylethylamine, or other bases such as N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or 1,8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene, preference is given to cesium carbonate.
  • alkali carbonates such as sodium, cesium or potassium carbonate
  • organic bases such as trialkylamines, for example triethylamine or diisopropyl pylethylamine, or other bases such as N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or 1,8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene, preference is given to cesium carbonate.
  • the compounds of the general formula (VII) are known or can be synthesized from the corresponding starting materials by known processes.
  • the compounds according to the invention are particularly effective against bacteria and bacteria-like microorganisms, in particular Gram-positive bacteria. They are therefore particularly well suited for the prophylaxis and chemotherapy of local and possibly systemic infections in human and veterinary medicine, which are caused by these pathogens.
  • the compounds of the present invention are distinguished by a broad spectrum of activity against Gram-positive bacteria, it also being possible to detect multi-resistant germs, in particular staphylococci, pneumococci and enterococci, including vancomycin-resistant strains.
  • local and / or systemic diseases that are caused by the following pathogens or by mixtures of the following pathogens can be treated and / or prevented:
  • Gram-positive cocci e.g. Staphylococci (Staph. Aureus, Staph. Epidermidis) and Streptococci (Strept. Agalactiae, Strept. Faecalis, Strept. Pneumoniae, Strept. Pyogenes) as well as strictly anaerobic bacteria such as e.g. Clostridium, also mycoplasma (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum).
  • pathogens are only an example and is in no way to be interpreted as limiting.
  • diseases which can be caused by the pathogens or mixed infections mentioned and which can be prevented, improved or cured by the compounds according to the invention are: Infectious diseases in humans such as septic infections, bone and joint infections, skin infections, postoperative wound infections, abscesses, phlegmon, wound infections, infected burns, burns, infections in the mouth area, infections after dental operations, septic arthritis, mastitis, tonsillitis, genital infections and eye infections.
  • bacterial infections can also be treated in other species. Examples include:
  • Ruminants (cattle, sheep, goats): sepsis, bronchopneumonia, mycoplasmosis, genital infections;
  • Horse bronchopneumonia, puerperal and post-puerperal infections
  • Dog and cat bronchopneumonia, dermatitis, otitis, urinary tract infections, prostatitis;
  • Poultry (chicken, turkey, quail, pigeon, ornamental birds and others): mycoplasmosis, chronic respiratory diseases, psittacosis.
  • Bacterial diseases in the rearing and keeping of commercial and ornamental fish can also be treated, the antibacterial spectrum extending beyond the previously mentioned pathogens to other pathogens such as Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothris, Nocardia.
  • pathogens such as Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothris, Nocardia.
  • vzYro activity of the compounds according to the invention can be shown in the following assays:
  • the 4300 bp PCR product After the 4300 bp PCR product has been digested with Ndel and BamHI, it is ligated into the vector pET15b (Novagen, USA), likewise digested with Ndel and BamHI, and transformed into E. coli XL-1 Blue.
  • Ni-NT ⁇ agarose (Quiagen, Germany) stirred at 4 ° C for 1 hour. After filling into a column, the gel matrix is washed with 50 mM NaH PO 4 pH 8.0, 2 mM ⁇ -mercaptoethanol, 20 mM imidazole, 10% glycerol and the purified protein is then washed with the same buffer containing 100 mM imidazole. eluted. The purified protein is mixed with 50% glycerol and stored at -20 ° C.
  • PolC Determination of the ICgn against polymerase III
  • the activity of PolC is measured in an enzymatically coupled reaction, the pyrophosphate formed during the polymerization being converted with the aid of the ATP-Sulfurylsae into ATP, which is detected with the help of the Firefly-Luciferase.
  • the reaction mixture contains 50 mM Tris / Cl pH 7.5 in a final volume of 50 ⁇ l; 5 mM DTT, 10 mM MgCl 2 , 30 mM NaCl, 0.1 mg / ml BSA, 10% glycerol, each 20 ⁇ M dATP, dTTP, dCTP, 2U / ml activated calf thymus DNA (Fa.
  • the reaction is started by adding purified PolC to a final concentration of ⁇ 2 nM and incubated at 30 ° C. for 30 min.
  • the amount of pyrophosphate formed is then converted into ATP by adding ATP sulfurylase (Sigma, USA) in a final concentration of 5 nM and incubation at 30 ° C. for 15 min.
  • ATP sulfurylase Sigma, USA
  • 0.2 nM Firefly luciferase is used to measure the luminescence in a luminometer for 60 s.
  • concentration of an inhibitor is given as IC 50 , which leads to a 50% inhibition of the enzyme activity of PolC.
  • the MIC values against various bacterial strains are carried out using the microdilution method in BHI broth.
  • the bacterial strains are grown overnight in BHI broth (staphylococci) or BHI broth + 10% bovine serum (streptococci, enterococci).
  • the test substances are tested in a concentration range from 0.5 to 256 ⁇ g / ml.
  • the microtiter plates are inoculated with the test germs. The germ concentration is approx. LxlO 6 germs / ml suspension.
  • the plates are incubated at 37 ° C under 8% CO2 (for streptococci, enterococci) for 20 h. The lowest concentration at which the visible growth of the bacteria is completely inhibited is recorded as the MIC value.
  • S. aureus 133 cells are grown overnight in BH broth.
  • the overnight culture is diluted 1: 100 in fresh bra broth and turned up for 3 hours.
  • the bacteria in the logarithmic growth phase are centrifuged off and washed twice with buffered, physiological saline (303).
  • a cell suspension with an absorbance of 50 units in 303 is then set on the photometer (model LP 2W, Dr. Lange, Germany). After a dilution step (1:15), this suspension is mixed 1: 1 with a 10% Mucinsuspension. 0.25 ml / 20 g mouse ip is applied from this infection solution. This corresponds to a cell count of approximately 1 x 10E 6 germs / mouse.
  • the ip Therapy takes place 30 minutes after infection.
  • Female CFW1 mice are used for the infection attempt. The survival of the animals is recorded over 6 days.
  • the preparation is carried out as for example III from 4.3 g (23.47 mmol) of the compound from example II and 3.75 g (93.87 mmol) of sodium hydroxide. 1.52 g (32% of theory) of product are obtained.
  • the substances according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of active ingredient, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. After drying, the granules are mixed with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (tablet format see above). A pressing force of 15 kN is used as a guideline for the pressing.
  • Composition 1000 mg of the compound from Example 1, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension. production:
  • Rhodigel is suspended in ethanol, the active ingredient is added to the suspension. The water is added with stirring. The swelling of the Rhodigel is stirred for about 6 hours.
  • Example 1 The compound of Example 1 is dissolved together with polyethylene glycol 400 in the water with stirring.
  • the solution is sterile filtered (pore diameter 0.22 ⁇ m) and filled into heat-sterilized infusion bottles under aseptic conditions. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Uracil-Thioether, Verfahren zur ihrer Herstellung, sie umfassen pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren.

Description

Uracil-Thioether
Die vorliegende Erfindung betrifft Uracil-Thioether, Verfahren zur ihrer Herstellung, sie umfassen pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen bei Menschen oder Tieren.
Gram-positive Eubakterien enthalten drei unterschiedliche DNA-Polymerase-Exo- Nucleasen, die als Pol 1, Pol 2 und Pol 3 bezeichnet werden. Pol 3 ist ein Enzym, welches für die replikative Synthese der DNA notwendig ist.
Die Eignung von Uracilderivaten für die Behandlung bakterieller . Infektionen ist schon sein einiger Zeit bekannt. So beschreibt WO 01/29010 3-Aminocarbonyl-sub- stituierte Phenylaminouracile, WO 96/06614 beschreibt 3-Alkyliden-substituierte Uracile, WO 00/71523 beschreibt 3-Alkanoyloxyalkyluracile und WO 00/20556 beschreibt Uracile mit Zink-Finger-aktiver Einheit als antibakterielle Verbindungen.
In J Med. Chem., 1999, 42, 2035, Antimicro. Agents and Chemotherapy, 1999, 43, 1982 und Antimicro. Agents and Chemotherapy, 2000, 44, 2217 sind Phenylaminouracile als antibakterielle Verbindungen beschrieben.
Auf dem Markt sind zwar weitere, strukturell andersartige antibakteriell wirkende
Mittel vorhanden, es kann aber regelmäßig zu einer Resistenzentwicklung kommen. Neue Mittel für eine bessere und wirksame Therapie sind daher wünschenswert.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Verbindungen mit gleicher oder verbesserter antibakterieller Wirkung zur Behandlung von bakteriellen
Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass Derivate dieser Verbindungsklasse, worin das Uracil durch einen Thioether substituiert ist, antibakteriell hochwirksam sind. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher
R1 für Hydroxy, Alkoxy, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl steht,
wobei R1 gleich Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkyl- sulfonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl und Alkyl- aminosulfonyl,
und
wobei R1 gleich Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Alkanoyl und Alkylsulfonyl,
worin Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Alkyl und Alkoxy,
und wobei R1 gleich Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Aryl, Oxo, Alkanoyl, Alkanoyla ino, Alkoxy- carbonyl, Aminq, Alkylamino, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl,
R2 ein Substituent der folgenden Formel worin
R2-1 und R2-2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe -C6- Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl und Halogen, oder
R2-1 uncι R2-2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C -C6-Cycloalkyl- oder Heterocyclyl-Ring, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogen substituiert sein kann,
und
A ist eine C3-C6-Alkandiylkette, in der ein Kohlenstoffatom durch ein
Schwefelatom ersetzt ist, wobei sich zwischen dem Schwefelatom in A und dem Stickstoffatom im Uracilring mindestens 2 Kohlenstoffatome befinden müssen, und wobei sich für den Fall, dass R1 gleich Hydroxy oder Alkoxy zwischen den Schwefelatom in A und dem Sauerstoffatom in R1 mindestens 2 Kohlenstoffatome befinden müssen,
und die gegebenenfalls mit bis zu 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Alkoxy, Oxo oder Amino substituiert ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorhegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Die Erfindung betrifft in Abhängigkeit von der Struktur der Verbindungen auch
Tautomere der Verbindungen.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren,. z.B. Salze der Chlorwasserstoff- säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ehansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumar- säure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Die ylamin, Triemylamin, Ethyldiiso- propylamin, Monoe anolarnin, Diethanolarnin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimemylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydro- abie ylarnin, Ajginin, Lysin, E ylendiamin und Methylpiperidin. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Alkanoyl, Alkanoylamino, Alkylaminocarbonyl, Alkylamiriόsulfonyl, Alkoxycarbonyl, und
Alkylsulfonyl stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Cycloalkyl umfasst polycyclische gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 14 C- Atomen, nämlich monocyclisches C3-C12-, vorzugsweise C3-C8-Alkyl, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclo- nonyl, und polycyclisches Alkyl, d.h. vorzugsweise bicyclisches und tricyclisches, gegebenenfalls spirocyclisches C7- 4- Alkyl, wie z.B. Bicyclo[2.2.1]-hept-l-yl,
Bicyclo[2.2.1]-hept-2-yl, Bicyclo[2.2.1]-hept-7-yl, Bicyclo[2.2.2]-oct-2-yl, Bicyclo- [3.2.1]-oct-2-yl5 Bicyclo[3.2.2 ]-non-2-yl und Adamantyl. .
Alkenyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenyhest mit 2 bis 4, besonders bevorzugt mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, n-Prop-1-en-l-yl und n-But-2-en-l-yl.
Alkinyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenyhest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenyhest mit 2 bis 4, besonders bevorzugt mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: n-Prop-1-in-l-yl und n-But-2-in-l-yl.
Alkandiyl (Alkyliden) steht für eine Kohlenstoffkette, die an beiden Termini end- ständig substituiert ist. Bevorzugt sind gesättigte Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Iso- propoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylthio steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
Alkylamino steht für einen AJ cylarninorest mit einem oder zwei (unabhängig von- einander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl- amino, Ethylamino, n-Propylarnino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylarnino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, ΛζN-Diethylamino, N-E yl-N-memylamino, N- Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-7V-methylamino.
Alkanoyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Acetyl und Propanoyl.
Alkanoylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Acetylamino und Ethyl- carbonylamino.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylarninocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Me ylaminocarbonyl, EthylarninocarbonyL n-Propylaminocarbonyl, Iso- propylarninocarbonyl, tert.-Butylarninocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexyl- aminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Die ylaminocarbonyl, N-Ethyl-N- methylaminocarbonyl, N-Memyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propyl- aminocarbonyl, N-t-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Emyl-N-n-pentylamino-carb- onyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.
Alkylaminosulfonyl steht für einen Alkylaminosulfonylrest mit einem oder zwei (un- abhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methyla inosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propylaminosulfonyl, Isopropyl- aminosulfonyl, tert.-Butylaminosulfonyl, n-Pentylaminosulfonyl, n-Hexyl-amino- sulfonyl, N,N-Dimethylaminosulfonyl, N-Diethylaminosulfonyl, N-Ethyl-N- methylarninosulfonyl, N-Memyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-Isopropyl-JV-n-propyl- aminosulfonyl, N-t-Butyl-N-memylaminosulfonyl, Λ Ethyl-N-n-pen1ylaminosulfonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminosulfonyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxy- carbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxy- carbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, tert.-Butyl-sulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n- Hexylsulfonyl.
Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen, carbocychschen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.
Heteroaryl steht für einen 5- bis 10-gliedrigen, insbesondere für einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen mono- oder polycyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N, beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, N-Triazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Furyl, Thiazolyl und N-Triazolyl. Heterocyclyl (Heterocyclus) steht für einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen mono- oder polycyclischen, heterocyclischen Rest mit 3 bis 11 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise 1 Heteroatomen bzw. Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Bei polycyclischen Resten können die Ringe kondensiert sein (z.B. mit einer [0]-Brücke) oder spiro-verknüpft sein. 4- bis 8-gliedriges, insbesondere 5- und 6-gliedriges Heterocyclyl ist bevorzugt. Mono- oder bicyclisches Heterocyclyl ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist monocyclisches Heterocyclyl. Als Heteroatome sind N und O bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Die ungesättigten Vertreter können eine oder mehrere Doppelbindungen im Ring enthalten oder, bei polycyclischen Systemen, in einem
Ring aromatisch sein, wie z.B Benzoxazin. Gesättigte Heterocyclyl-Reste sind bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom gebunden sein. Er kann aus zwei Substituentengruppen zusammen mit dem Stick- stoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet werden. Besonders bevorzugt sind 5- bis 7-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydro- thienyl, Pyranyl, Piperidinyl, Thiopyranyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl, Thio- morpholinyl, Piperazinyl, Bicyclo[2.2.1]diazaheptyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Ein Symbol * an einer Bindung bedeutet die Verknüpfungsstelle im Molekül.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind Verbindungen der allge- meinen Formel (I),
in welcher
R für Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl steht,
wobei R1 gleich Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl und Amino, .
und
wobei R1 gleich Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Alkanoyl und Alkylsulfonyl,
worin Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Alkyl und Alkoxy,
und
wobei R1 gleich Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Aryl, Oxo, Alkanoyl, Alkanoylamino, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Aminocarbonyl und Alkylamino- carbonyl, R^ ein Substituent der folgenden Formel worin
R2-1 und R^-2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe -Cό- Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl und Halogen, oder
R2-1 und R^"2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl- oder Heterocyclyl-Ring, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogen substituiert sein kann,
und
A ist eine Cß-Cö-Alkandiylkette, in der ein Kohlenstoffatom durch ein
Schwefelatom ersetzt ist, wobei sich zwischen dem Schwefelatom in A und dem Stickstoffatom im Uracilring mindestens 2 Kohlenstoffatome befinden müssen, und wobei sich für den Fall, dass R1 gleich Hydroxy oder Alkoxy zwischen den Schwefelatom in A und dem Sauerstoffatom in R1 mindestens 2 Kohlenstoffatome befinden müssen,
und die gegebenenfalls mit bis zu 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy oder Oxo substituiert ist.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für Heteroaryl steht, wobei das Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Aryl, Oxo, Alkanoyl, Alkanoylamino, Alkoxy- carbonyl, Amino, Alkylamino, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl,
und R und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für Thiadiazol oder Isoxazol steht,
wobei das Thiadiazol oder Isoxazol gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Aryl, Oxo, Alkanoyl, Alkanoylamino,
Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl,
und R2 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R^ ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus:
und R1 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind darunter besonders Ve- bindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R2 ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus:
und R1 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R2 eine Gruppe
ist, und R1 und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind darunter besonders Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R2 eine Gruppe
ist, und R und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbmdungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R!-A gleich
ist, und R und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindungen sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R!-A gleich
1 ist, und R und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen.
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat. W
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Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös,, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Sus- pensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikations wege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen / -lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augen-präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikations- formen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B.Antioxi- dantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 1 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,01 bis 500 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, indivi- duellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Besonders bevorzugt ist die parenterale, insbesondere die intravenöse Applikation, z.B. als iv Bolus Injektion (d.h. als Einzelgabe, z.B. per Spritze), Kurzzeitinfusion (d.h. Infusion über einen Zeitraum von bis zu einer Stunde) oder Langzeitinfusion
(d.h. Infusion über einen Zeitraum von mehr als einer Stunde). Das applizierte Volumen kann dabei in Abhängigkeit von den speziellen Bedingungen zwischen 0,5 bis 30, insbesondere 1 bis 20 ml bei der iv Bolus Injektion, zwischen 25 bis 500, insbesondere 50 bis 250 ml bei der Kurzzeitinfusion und zwischen 50 bis 1000, insbe- sondere 100 bis 500 ml bei der Langzeitinfusion betragen. Hierzu kann es vorteilhaft sein, den Wirkstoff in fester Form bereitzustellen (z.B. als Lyophilisat) und erst unmittelbar vor der Applikation im Lösungsmedium zu lösen.
Hierbei (müssen die Applikationsformen steril und pyrogenfrei sein. Sie können auf wässrigen oder Mischungen aus wässrigen und organischen Lösungsmitteln basieren.
Dazu zählen z.B. wässrige Lösungen, Mischungen aus wässrigen und organischen Lösungsmitteln (insbesondere Ethanol, Polyethylenglykol (PEG) 300 oder 400), wässrige Lösungen enthaltend Cyclodextrine oder wässrige Lösungen enthaltend Emulgatoren (grenzflächenaktive Lösungsvermittler, z.B. Lecithin oder Pluronic
F 68, Solutol HS 15, Cremophor). Bevorzugt sind hierbei wässrige Lösungen. Für die parenterale Applikation eignen sich weitgehend isotone und euhydrische Formulierungen, z.B. solche mit einem pH- Wert zwischen 3 und 11, besonders 6 und 8, insbesondere um 7,4.
Die Verpackung der Injektionslösungen erfolgt in geeigneten Behältnissen aus Glas oder Kunststoff, z.B. in Durchstichflaschen (Vials). Diese können ein Volumen von 1 bis 1000, insbesondere 5 bis 50 ml aufweisen. Aus diesen kann die Lösung direkt entnommen und appliziert werden. Im Falle eines Lyophilisats wird sie in dem Vial aufgelöst durch Zuspritzen eines geeigneten Lösungsmittels und dann entnommen.
Die Verpackung der Infusionslösungen erfolgt in geeigneten Behältnissen aus Glas oder Kunststoff, z.B. in Flaschen oder kollabierenden Kunststoffbeuteln. Diese können ein Volumen von 1 bis 1000, insbesondere 50 bis 500 ml aufweisen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und
A1 für den Teil von A steht, der sich zwischen dem Schwefelatom und dem Uracilring befindet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Rι/A\χι (πi)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
A2 für den Teil von A steht, der sich zwischen dem Schwefelatom und dem Rest
R1 befindet,
und
X1 für Halogen, bevorzugt Chlor, Brom oder Iod, steht,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 50°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Di- chlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2-
Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Methylenchlorid.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin oder Diisopropyl- ethylamin, oder andere Basen, wie z.B. N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder l,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en, bevorzugt ist 1,8- Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (JV), in welcher
A1 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
2/NH3 CI
R (V)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat, um.
Die Umsetzung erfolgt gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 100°C bis 160°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Etiiylbenzol, Xylol oder Toluol, bevorzugt ist die Umsetzung ohne Lösungsmittel.
Basen sind beispielsweise organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin, oder andere Basen, wie z.B. N-Methylmorpholin, N-
Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin odbr l,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en, bevorzugt ist Diisopropylethylamin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (VI), in welcher
A1 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit wässriger Alkalihydroxid-Lösung um.
Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in einem Temperaturbereich von 100°C bei Normaldruck.
Alkalihydroxide sind beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid, bevorzugt ist Natriumhydroxid. Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI), setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (VIF),
(VI) x2/A (vπ)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat, und
X rl für Halogen, bevorzugt Brom oder Iod, steht,
mit um.
Die Umsetzung erfolgt in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer
Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Mefhylen- chlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Di- chlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2- Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Tetra- hydrofuran, Dimethylformamid oder Methylenchlorid.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium-, Cäsium- oder Kalium- carbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin oder Diisopro- pylethylamin, oder andere Basen, wie z.B. N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder l,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en, bevorzugt ist Cäsiumcarbonat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.
Ein Herstellungsweg soll durch folgendes Schema 1 beispielhaft erläutert werden:
NaOH/Wasser
Schema 1 Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen, insbesondere Gram-positive Bakterien. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und gegebenenfalls systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeichnen sich durch ein breites Wirkspektrum gegenüber Gram-positiven Bakterien aus, wobei auch multiresistente Keime erfasst werden können, insbesondere Staphylokokken, Pneumokokken und Enterokokken einschließlich Vancomycin-resistenter Stämme.
Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:
Gram-positive Kokken, z.B. Staphylokokken (Staph. aureus, Staph. epidermidis) und Streptokokken (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes) sowie strikt anaerobe Bakterien wie z.B. Clostridium, ferner Myko- plasmen (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum).
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen. Als Krankheiten, die durch die genannten Erreger oder Mischinfektionen verursacht und durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert, gebessert oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt: Infektionskrankheiten beim Menschen wie z.B. septische Infektionen, Knochen- und Gelenkinfektionen, Hautinfektionen, postoperative Wundinfektionen, Abszesse, Phlegmone, Wundinfektionen, infizierte Verbrennungen, Brandwunden, Infektionen im Mundbereich, Infektionen nach Zahnoperationen, septische Arthritis, Mastitis, Tonsillitis, Genital-Infektionen und Augeninfektionen.
Außer beim Menschen können bakterielle Infektionen auch bei anderen Spezies behandelt werden. Beispielhaft seien genannt:
Schwein: Sepsis, Metritis-Mastitis-Agalaktiae-Syndrom, Mastitis;
Wiederkäuer (Rind, Schaf, Ziege): Sepsis, Bronchopneumonie, Mykoplasmose, Genitalinfektionen;
Pferd: Bronchopneumonien, puerperale und postpuerperale Infektionen;
Hund und Katze: Bronchopneumonie, Dermatitis, Otitis, Harnwegsinfekte, Prostatitis;
Geflügel (Huhn, Pute, Wachtel, Taube, Ziervögel und andere): Mycoplasmose, chronische Luftwegserkrankungen, Psittakose.
Ebenso können bakterielle Erkrankungen bei der Aufzucht und Haltung von Nutz- und Zierfischen behandelt werden, wobei sich das antibakterielle Spektrum über die vorher genannten Erreger hinaus auf weitere Erreger wie z.B. Brucella, Campylo- bacter, Listeria, Erysipelothris, Nocardia erweitert. A. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
in vitro-Wirkuns.
Die in vzYro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
Klonierung, Expression und Reinigung von Pol III aus S. aureus Zur Klonierung von polC mit einem N-terminalem His-Tag wird das Strukturgen polC mit Hilfe der PCR aus genomischer DNA von S. aureus amphfiziert. Mit Hilfe der Primer SAPoM 5'-GCGCCATATGGACAGAGCAACAAAAATTTAA-3' und SAPolrev 5'-GCGCGGATCCTTACATATCAAATATCGAAA-3' werden die Restriktionsschnittstellen Ndel und BamHI vor bzw. hinter dem amplifizierten Gen ein- geführt. Nachdem das 4300 bp große PCR-Produkt mit Ndel und BamHI verdaut worden ist, wird es in den ebenfalls mit Ndel und BamHI verdauten Vektor pET15b (Novagen, USA) ligiert und in E. coli XL-1 Blue transformiert.
Nach Transformation in E. coli BL21(DE3) werden die Zellen zur Expression von PolC bei 30°C in LB-Medium mit 100 μg/ml Ampicillin bis zu einer OD595nm von
0,5 kultiviert, auf 18°C abgekühlt und nach Zusatz von 1 mM IPTG 20 Stunden weiter inkubiert. Die Zellen werden durch Zentrifugation geerntet, einmal in PBS mit
1 mM PMSF gewaschen und in 50 mM NaH2PO4 pH 8,0, 10 mM Imidazol, 2 mM ß-
Mercaptoethanol, 1 mM PMSF, 20 % Glycerin aufgenommen. Die Zellen werden mit Hilfe einer French Press bei 12.000 psi aufgeschlossen, die Zelltrümmer abzentri- fugiert (27.000xg, 120 min, 4°C) und der Überstand mit einer entsprechenden
Menge Ni-NTÄ-Agarose (Fa. Quiagen, Deutschland) 1 Stunde bei 4°C gerührt. Nach dem Einfüllen in eine Säule wird die Gelmatrix mit 50 mM NaH PO4 pH 8,0, 2 mM ß-Mercaptoethanol, 20 mM Imidazol, 10 % Glycerin gewaschen und das gereinigte Protein wird anschließend mit demselbem Puffer, welcher 100 mM Imidazol enthält, eluiert. Das gereinigte Protein wird mit 50 % Glycerin versetzt und bei -20°C gelagert.
Bestimmung der ICgn gegen Polymerase III Die Aktivität von PolC wird in einer enzymatisch gekoppelten Reaktion gemessen, wobei das während der Polymerisation gebildete Pyrophosphat mit Hilfe der ATP- Sulfurylsae in ATP umgewandelt wird, welches mit Hilfe der Firefly-Luciferase de- tektiert wird. Der Reaktionsansatz enthält in einem Endvolumen von 50 μl 50 mM Tris/Cl pH 7,5; 5 mM DTT, 10 mM MgCl2, 30 mM NaCl, 0,1 mg/ml BSA, 10 % Glycerol, je 20 μM dATP, dTTP, dCTP, 2U/ml aktivierte Kalbsthymus-DNA (Fa.
Worthington, USA), 20 μM APS und 0,06 mM Luciferin. Die Reaktion wird durch Zusatz von gereinigter PolC in einer Endkonzentration von ~2 nM, gestartet und 30 min bei 30°C inkubiert. Die Menge an gebildetem Pyrophosphat wird anschließend durch Zugabe von ATP-Sulfurylase (Sigma, USA) in einer Endkonzen- tration von 5 nM und Inkubation bei 30°C für 15 min in ATP umgewandelt. Nach
Zugabe von 0,2 nM Firefly-Luciferase wird die Lumineszenz in einem Luminometer für 60 s gemessen. Als IC50 wird die Konzentration eines Inhibitors angegeben, die zu einer 50 %-igen Inhibition der Enzymaktivität von PolC führt.
Tabelle A Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) gegenüber einer Reihe von Keimen
Die MHK- Werte gegen verschiedene Bakterienstämme (S. aureus, S. pneumoniae, E. faecalis) werden unter Verwendung der Mikrodilutionsmethode in BHI-Bouillon durchgeführt. Die Bakterienstämme werden über Nacht in BHI-Bouillon (Staphylokokken) bzw. BHI-Bouillon + 10 % Rinderserum (Streptokokken, Enterokokken) angezüchtet. Die Testsubstanzen werden in einem Konzentrationbereich von 0,5 bis 256 μg/ml geprüft. Nach serieller Verdünnung der Testsubstanzen werden die Microtiterplatten mit den Testkeimen beimpft. Die Keimkonzentration liegt bei ca. lxlO6 Keimen/ml Suspension. Die Platten werden bei 37°C unter 8 % CO2 (für Streptokokken, Enterokokken) für 20 h inkubiert. Als MHK- Wert wird die niedrigste Konzentration protokolliert, bei der das sichtbare Wachstum der Bakterien vollständig inhibiert wird.
in v vo-Wirkung
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung bakterieller Infektionen kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden:
Systemische Infektion mit S.aureus 133
S. aureus 133 Zellen werden über Nacht in BH-Bouillon angezüchtet. Die Übernachtkultur wird 1:100 in frische BH-Bouillon verdünnt und für 3 Stunden hochgedreht. Die in der logarithmischen Wachstumsphase befindlichen Bakterien werden abzentri- fugiert und 2 x mit gepufferter, physiologischer Kochsalzlösung (303) gewaschen. Danach wird am Photometer (Modell LP 2W, Fa. Dr. Lange, Deutschland) eine Zellsuspension mit einer Extinktion von 50 Einheiten in 303 eingestellt. Nach einem Verdünnungsschritt (1:15) wird diese Suspension 1:1 mit einer 10 %-igen Mucinsus- pension gemischt. Von dieser Infektionslösung werden 0,25 ml/20 g Maus ip appli- ziert. Dies entspricht einer Zellzahl von etwa 1 x 10E6 Keimen/Maus. Die ip- Therapie erfolgt 30 Minuten nach der Infektion. Für den Infektionsversuch werden weibliche CFWl -Mäuse verwendet. Das Überleben der Tiere wird über 6 Tage protokolliert.
B. Beispiele
Abkürzungen
aq. wassπg
DBU l,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en
DMSO Dimethylsulfoxid
DMF Dimethylformamid d. Th. der Theorie eq. Äquivalent
ESI Elektrospray-Ionisation.(bei MS) h Stunde
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
MeCN Acetonitril
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
LC-MS-Methoden
Methode 1 Instrument: Micromass Quattro LCZ, HPllOO; Säule: Symmetry C18, 50 mm x
2,1 mm, 3,5 μm; Eluent B: Wasser + 0,1 % Ameisensäure, Eluent A: Acetonitril + 0,1 % Ameisensäure; Gradient: 0,0min 10 %A -_ 4,0min 90 %A -> 6,0min 90 %A; Ofen: 40°C, Fluss: 0,5ml/min, UV-Detektion: 208-400 nm Methode 2
Instrument: Micromass Platform LCZ, HPllOO; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 μm; Eluent B: Wasser + 0,1 % Ameisensäure, Eluent A: Acetonitril + 0,1 % Ameisensäure; Gradient: 0,0min 10 %A -> 4,0min 90 %A - 6,0min 90 %A; Ofen: 40°C, Fluss: 0,5ml/min, UV-Detektion: 208-400 nm
Methode 3
Instrument: Finnigan MAT 900S, TSP: P4000,AS3000,UV30000HR; Säule: Symmetry C 18, 150 mm x 2,1 mm, 5,0 μm; Eluent C: Wasser, Eluent B: Wasser + 0,6g 35 %ige HC1, Eluent A: Acetonitril; Gradient: 0,0min 2 %A, 49 %B,
49 %C -» 2,5min 95 %A, 2,5 %B, 2,5 % C -> 5,5min 2 %A, 49 %B, 49 %C; Ofen: 70 °C, Fluss: l,2ml/min, UV-Detektion: 210 nm
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
7-Amino-2,3 -dihydro-5H-[ 1 ,3]thiazolo [3 ,2-a]pyrimidin-5-on
27,22 g (144,9 mmol) 1,2-Dibromethan und 85,84 g (263,46 mmol) Cäsiumcarbonat werden in 125 ml Dimethylformamid unter Argon suspendiert. Dann werden innerhalb von 30 Minuten 18,86 g (131,73 mmol) 6-Amino-4-hydroxy-2-mercaptopyrimi- din zugegeben. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur und erwärmt dann über Nacht auf 60°C. Die Reaktionslösung wird abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der
Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt. Man rührt 10 Minuten nach und lässt dann noch 10 Minuten stehen. Der Niederschlag wird abgesaugt, zweimal mit 25 ml Wasser nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 15,8 g (71 % d.Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0,53 min MS (ESIpos): m/z = 170 (M+H)+
Beispiel II
8-Amino-3 ,4-dihydro-2H,6H-pyrimido [2, 1 -b] [ 1 ,3]thiazin-6-on
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel I aus 11,26 g (69,85 mmol) 6-Amino-4- hydroxy-2-mercaptopyrimidin, 16,22 g (80,32 mmol) 1,3-Dibrompropan und 45,52 g (136,69 mmol) Cäsiumcarbonat. Man erhält 12 g (93 % d. Th.) Produkt. LC-MS (Methode 1): Rt = 0,64 min MS (ESIpos): m z = 184 (M+H)+
Beispiel III
6-Amino-3-(2-sulfanylethyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion
15,5 g (91,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel I und 14,66 g (366,42 mmol)
Natriumhydroxid werden zusammen in 100 ml Wasser suspendiert und auf Rückfluss
2 Stunden erhitzt. Es entsteht eine klare Lösung. Man kühlt die Reaktionslösung auf 0°C ab und neutralisiert mit konzentrierter Salzsäure. Es wird eine Stunde bei 0°C nachgerührt. Dann filtriert man den Niederschlag ab, wäscht zweimal mit je 20 ml
Wasser und Diethylether nach und trocknet über Nacht im Vakuumtrockenschrank bei 60°C. Man erhält 13,93 g (81 % d. Th.) Produkt.
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ = 3.79 (t, 2H), 4.54 (d, 1H), 6.23 (s, 2H), 10.42 (s,
1H)
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.66 min
MS (ESIpos): m/z = 188 (M+H)+
Beispiel IV
6-Amino-3-(3-sulfanylpropyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel III aus 4,3 g (23,47 mmol) der Verbindung aus Beispiel II und 3,75 g (93,87 mmol) Natriumhydroxid. Man erhält 1,52 g (32 % d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0,94 min MS (ESIpos): m/z = 218 (M+H)+
Beispiel V
6-(2,3-Dmydro-lH-inden-5-ylamino)-3-(2-sulfanylethyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion 3 g (16,02 mmol) der Verbindung aus Beispiel HI, 3,2 g (24,04 mmol) 5-Aminoindan und 4,08 g (24,04 mmol) 5-Aminoindan Hydrochlorid werden zusammen 6 Stunden auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit 50 %igem Ethanol verrührt und der Niederschlag abgesaugt. Man wäscht noch einmal mit 20 ml 50 %igem Ethanol und zweimal mit je 20 ml Diethylether nach und trocknet im Hochvakuum. Man erhält 4,71 g (97 % d. Th.) Produkt. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 2.02 (quintett, 2H), 2.59 (q, 2H), 2.84 (q, 4H), 3.83 (t, 2H), 4.71 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 10.43 (s, 1H)
LC-MS (Methode 2): Rt = 3,53 min MS (ESIpos): m/z = 304 (M+H)+
Beispiel VI
6-[(3-Ethyl-4-methylphenyl)amino]-3-(2-sulfanylethyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel V aus 3 g (16,02 mmol) der Verbindung aus Beispiel III, 5,78 g (33,65 mmol) 3-Ethyl-4-methylanilin Hydrochlorid und 2,93 ml (16,82mmol) N,N-Diisopropylethylamin. Man erhält 4,83 g (98 % d. Th.) Produkt. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 1.14 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.53-2.63 (m, 4H), 3.83 (t, 2H), 4.71 (s, 1H), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 10.41 (s, 1H) LC-MS (Methode 3): Rt = 2,39 min MS (ESIpos): m/z = 306 (M+H)+ Beispiel VII
6-[(3-Ethyl-4-methylphenyl)amino]-3-(3-sulfanylpropyl)-2,4(lH,3H -pyrimidindion
Die Darstellung erfolgt wie für Beispiel V aus 2,98 g (14,81 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV, 7,63 g (44,42 mmol) 3-Ethyl-4-methylanilin Hydrochlorid und 3,87 ml (22,21 mmol) N,N-Diisopropylethylamin. Man erhält 4,25 g (90 % d. Th.) Produkt.
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ = 1.13 (t, 3H), 1.7-1.83 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.77 (t, 2H), 4.72 (s, IH), 6.97 (s, IH), 7.05 (dd, 2H), 8.15 (s, IH), 10.48 (s, IH), 4H liegen noch unter dem DMSO-Peak LC-MS (Methode 1): Rt = 3,7 min MS (ESIpos): m/z = 320 (M+H)+
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
6-(2,3-Dihydro-lH-inden-5-ylamino)-3-(2-{[(5-phenyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl] sulfanyl} ethyl)-2,4(lH,3H)-pyrimidindion
40 mg (0,13 mmol) der Verbindung aus Beispiel V und 28,23 mg (0,15 mmol) 2- (Chlormethyl)-5-phenyl-l,3,4-oxadiazol werden in 3 ml Dimethylformamid vorgelegt. Dann gibt man 40,14 mg (0,26 mmol) l,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7.-en hinzu und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und einmal mit IN Salzsäure und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die orga- nische Phase trocknet man über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach dem
Trocknen im Hochvakuum erhält man 5.6,8 mg (84 % d. Th.) Produkt. LC-MS (Methode 2) : Rt = 3,97 min MS (ESIpos): m/z *= 462 (M+H)+ Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele können analog den oben beschriebenen Vorschriften aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt werden.
C. Ausftthrungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Mais- stärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen,
Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg, Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5 %-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung: 1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel
(Xanthan gu der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.
Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Inj ektionszwecke.
Herstellung:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0,22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel in welcher
R für Hydroxy, Alkoxy, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl steht,
wobei R1 gleich Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl und Alkylaminosulfonyl,
und
wobei R1 gleich Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Alkanoyl und Alkylsulfonyl,
worin Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Alkyl und Alkoxy,
und wobei R1 gleich Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Aryl, Oxo, Alkanoyl, Alkanoylamino, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl,
R2 ein Substituent der folgenden Formel
worin
R^-l und R2-2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe -Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6- Cycloalkyl und Halogen, oder
R^-l und R2-2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl- oder Heterocyclyl- Ring, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogen substituiert sein kann,
und .
A ist eine C3-C6-Alkandiylkette, in der ein Kohlenstoffatom durch ein Schwefelatom ersetzt ist, wobei sich zwischen dem Schwefelatom in A und dem Stickstoffatom im Uracilring mindestens 2 Kohlenstoffatome befinden müssen, und wobei sich für den Fall, dass R1 gleich Hydroxy oder Alkoxy zwischen den Schwefelatom in A und dem Sauerstoffatom in R1 mindestens 2 Kohlenstoffatome befinden müssen, und die gegebenenfalls mit bis zu 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Alkoxy, Oxo oder Amino substituiert ist.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R1 für Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl steht,
wobei R1 gleich Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Halogen,
Cyano, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl und Amino,
und
wobei R1 gleich Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Oxo, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Alkanoyl und Alkylsulfonyl,
worin Aryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 2 Sub- stituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro,
- Alkyl und Alkoxy,
und
wobei R1 gleich Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Aryl, Oxo, Alkanoyl, Alkanoylamino, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl,
R2 . ein Substituent der folgenden Formel
worin
R2-1 und R2-2 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6- Cycloalkyl und Halogen, oder
R -1 und R -2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-C6-Cycloalkyl- oder Heterocyclyl- Ring, der gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogen substituiert sein kann,
und
A ist eine Cs-Cg-Alkandiylkette, in der ein Kohlenstoffatom durch ein Schwefelatom ersetzt ist, wobei sich zwischen dem Schwefelatom in A und dem Stickstoffatom im Uracilring mindestens 2 Kohlenstoffatome befinden müssen, und wobei sich für den Fall, dass R1 gleich Hydroxy oder Alkoxy zwischen den Schwefelatom in A und dem Sauerstoffatom in R1 mindestens 2 Kohlenstoffatome befinden müssen, und die gegebenenfalls mit bis zu 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy oder Oxo substituiert ist.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher R1 für Heteroaryl steht,
wobei R1 gleich Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe Halogen,
Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Aryl, Oxo, Alkanoyl, Alkanoylamino, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Aminocarbonyl und Alkylaminocarbonyl.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in welcher
R2 ausgewählt wird aus der Gruppe
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in welcher
RJ-A gleich ist.
Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in welcher
RJ-A gleich ist.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung von Verbindungen der Formel
in welcher
R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und
A1 für den Teil von A steht, der sich zwischen dem Schwefelatom und dem Uracilring befindet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (HI) in welcher
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, A für den Teil von A steht, der sich zwischen dem Schwefelatom und dem Rest R1 befindet,
und
X1 für Halogen, bevorzugt Chlor, Brom oder Iod, steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Exzipienten.
10. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und oder Prophylaxe bakterieller Infektionen.
11. Arzneimittel nach Anspruch 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe bakte- rieller Infektionen.
12. Verfahren zur Bekämpfung bakterieller Infektionen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
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