EP1453947A1 - Dispositif de prelevement cellulaire ou tissulaire en phase acti ve et utilisations - Google Patents

Dispositif de prelevement cellulaire ou tissulaire en phase acti ve et utilisations

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Publication number
EP1453947A1
EP1453947A1 EP02804938A EP02804938A EP1453947A1 EP 1453947 A1 EP1453947 A1 EP 1453947A1 EP 02804938 A EP02804938 A EP 02804938A EP 02804938 A EP02804938 A EP 02804938A EP 1453947 A1 EP1453947 A1 EP 1453947A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
tissue
wall
cells
holes
tissues
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02804938A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Philippe Gault
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Henkel AG and Co KGaA
Original Assignee
Natural Implant
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Natural Implant filed Critical Natural Implant
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2230/00—Geometry of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2230/0063—Three-dimensional shapes
    • A61F2230/0069—Three-dimensional shapes cylindrical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2240/00—Manufacturing or designing of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2240/001—Designing or manufacturing processes

Definitions

  • the present invention relates to a device and methods for providing implants, cells or tissues, for example for transplants or in vitro research, tissue engineering or cell therapy cultures.
  • the invention is particularly suited to the production, in sufficient quantity, of specific cell populations with high proliferation and / or differentiation potential, suitable for use in tissue engineering, surgery or repair therapy, in particular in humans.
  • the invention also relates to a process for the preparation of such a device and its uses, in particular in the context of the treatment of tissue loss, as well as biological kits, grafts, tissues or preparations.
  • mammalian cells for experimental (genetic studies, toxicity studies, etc.), pharmacological or therapeutic needs (cell therapy, tissue repair, etc.) has experienced very significant development.
  • different methods of obtaining cells or tissues have been developed, in particular for the preparation of primary cell cultures, based essentially on the taking and ex vivo treatment of a biopsy.
  • the usual biopsy techniques are characterized by the fact that the samples are taken from mature tissue.
  • the latter contain a lot of inter-cellular matrix and often few cells.
  • the cells contained in the samples are mainly quiescent. These cells are therefore not in optimal physiological conditions for tissue repair applications.
  • the present invention provides a new approach for the preparation of cells, grafts, tissues and, more generally, biological material comprising mammalian cells, with a view in particular to their implantation in vivo or to their use for research or screening experiments.
  • industrial or pharmacogenomic More particularly, the present invention proposes to allow the recovery of activated cells by a controlled surgical trauma followed by a healing period, as well as means which surprisingly facilitate this recovery.
  • the subject of the present invention is in particular a device intended to provide implants, cells or tissues. More particularly, the invention relates to a device, preferably of application limited in time, as defined above comprising a wall of biocompatible material delimiting a hollow volume, said wall having holes allowing cells to colonize said volume hollow.
  • the present invention also relates to a method for preparing an implant, tissue or a cell culture, comprising (i) the introduction of a device as defined above into the tissue of a subject, (ii) maintaining the device for a period sufficient to allow colonization of the device by cells having desired properties and (iii) extraction of the device and recovery of the cells, which can be cultured, stored, conditioned and / or grafted .
  • the present invention also relates to the use of a device as defined above for the preparation of an implant, tissue or cell culture.
  • the present invention also relates to the use of a device according to the invention for the preparation of a composition intended for the implementation of a method of therapeutic or surgical treatment of the human body, in particular of a method of cell therapy .
  • the present invention further relates to the use of a device according to the invention for the preparation of a kit intended for the removal of cells and / or tissue in vivo from a subject.
  • the present invention also relates to a kit comprising a device as described above. It further relates to surgical instruments, generally for single use, associated with each type of device which can also be in the form of kits.
  • the present invention further relates to a cell culture, a cell preparation, an implant or a tissue comprising cells, obtained by a method above.
  • the device and methods according to the invention make it possible to promote cell proliferation and differentiation, the production of extracellular matrix, organization and tissue maturation by allowing optimal culture carried out under natural physiological conditions.
  • the surrounding tissue in which the device is placed thus ensures a homogeneous and adequate supply and therefore even homogeneous growth of the tissue to be reconstituted proliferating within the volume of the device.
  • the invention is based on a new approach for the preparation of biological material.
  • the invention is based in particular on methods and devices allowing the in vivo recovery of cells in active phase, from tissues of interest.
  • the invention thus describes a particular device, implantable in vivo, making it possible to trap cells of interest.
  • the device according to the invention also makes it possible to maintain a proliferation space for the cells, which is not crushed or reduced by the pressure of the surrounding tissues.
  • This device also makes it possible to easily recover the tissue and cells that have proliferated in its volume.
  • This device is thus preferably of application limited in time, since it is, after recovery, removed from (or) tissue (s) in (s) which (s) it is.
  • the device according to the invention comprises a wall made of biocompatible material delimiting a hollow volume, said wall having holes allowing cells to colonize said hollow volume.
  • the holes must advantageously represent a sufficient surface for the permeability of the wall of the device to allow rapid colonization. They must not reach an excessive surface in order to avoid that the retention in the tissues is too great and that the extraction of the device from the tissues is difficult. The extraction can indeed cause a dilation of the tissue included in the internal volume of the device and the loss of part of this tissue.
  • the ratio between the cumulative surface of the holes and the overall external surface of the wall of the device can vary depending on the tissue and the stage of healing sought. This ratio is preferably less than 0.5, in particular between 0.1 and 0.5, typically between 0.1 and 0.4. A ratio of 0.2 is preferred for bone and ligament tissues, for example.
  • the holes in the wall of the device can be of various shape, size and arrangement.
  • the round shape of the holes is suitable for certain tissues, it may also be interesting to choose elongated or ovalized holes so as to more easily release the device from a fibrous tissue, such as a ligament for example, by placing the large axis of the holes perpendicular to the fibers.
  • the present invention therefore provides devices whose perforations can have a round, elongated and / or oval shape and / or any other shape adapted to the tissue of interest, in particular any other shape facilitating the colonization of cells, the regeneration of tissue and / or the implantation or the recovery of the trap.
  • the same device can comprise holes of essentially identical dimensions with respect to each other and regularly distributed.
  • the wall of the device can be flexible or more or less rigid depending on the tissue to be removed.
  • the material used to make the device must be biocompatible so as not to negatively interfere with cell proliferation.
  • the material used is chosen for its resistance to pressure as could be, for example, the material used for the preparation of an implant intended to replace a vertebral disc or part of the spinal column. Titanium, titanium alloys, ceramics, chromium-cobalt, nickel-chromium alloys, polymers such as polytetrafluoroethane or polycarbonate can for example be envisaged, without this list being exhaustive.
  • the wall of the device of the invention is therefore made of a biocompatible material based on titanium, titanium alloys, ceramics, chrome-cobalt alloys, nickel-chromium or polymers such than polytetrafluoroethane or polycarbonate.
  • the device according to the invention can adopt different external forms, depending on the tissue from which it is sought to recover cells.
  • This shape is given by the wall of the device and can for example be that of a cylinder (especially for bone tissue), that of a spindle (especially for ligaments), that of a truncated cone (especially for alveoli), a biconvex lens (especially for the dermis, adipose tissue or aponeuroses), a uniconvex lens (especially for the periosteum), or any desired shape.
  • the wall therefore gives the device a cylindrical outer shape, in a truncated cone, in spindle, in biconvex or uniconvex lens or any other shape adapted to the tissue from which it is sought to recover cells.
  • hollow volume it is necessary to understand a volume delimited by the wall of the device, this volume being able to be empty, being able to contain a central pillar to avoid an unwanted flattening of the wall or being able to include a support allowing or promoting the culture or the adhesion cells and / or likely to constitute an implant.
  • the shape of this support will be adapted by those skilled in the art depending on the site receiving the implant.
  • the support or the internal wall of the device can be functionalized or treated to facilitate colonization or cell growth, for example by biological factors (growth factors, etc.) or suitable materials.
  • a device according to the invention has a hollow interior volume of between 4 and 3000 mm 3 , preferably between 4 and 250, even more preferably between 20 and 100 mm 3 .
  • the device has a length between 2 and 35 mm, preferably between 5 and 15 mm, a width between 2 and 15 mm, preferably between 3 and 6 mm, and a thickness between 1 and 6 mm, even more preferably, between 2 and 4 mm.
  • the wall or the device comprises a part movable between a closed position in which the hollow volume communicates with the outside of the device only through the holes, and an open position. In the open position, the hollow volume communicates with the outside of the device by a larger passage allowing the recovery of cells or tissues.
  • the wall of the device comprises a movable part
  • the movable part of the wall can be constituted by one or two removable end pieces which are placed at the ends of the device.
  • the mobile part can be one half of the device, that is to say a half-shell, joined to the other half by a hinge allowing the spacing and the approximation of the two half-shells, locking means (or closure) advantageously ensuring the maintenance of the two half-shells against each other.
  • certain holes can be arranged to advantageously allow the fixing or the passage of a wire. or any other suitable means (elastic, blade, etc.), allowing the movable wall part or parts to be kept in the closed position.
  • a wire is made of a deformable material such as metal, a twist at the outlet can serve as a locking means.
  • the thread is non-metallic, single-strand and / or made of synthetic material, a knot can be made for the same purpose.
  • the closure means (or locking) can also have different shapes and be produced for example by molding with the entire device.
  • the mobile part of the wall of the device can be provided in any other suitable form. It may for example be a portion of the wall joined to the rest of the device by a line of mechanical weakness. Thus, a capsule that is torn or cut with a suitable instrument can constitute the movable part of the wall.
  • the device of the invention also advantageously comprises a traction means intended to facilitate recovery of the device by minimizing damage to the surrounding tissues.
  • the traction means makes it possible on the one hand to extract the device from the tissues in which it is implanted and, on the other hand, to guide the operator to facilitate the release of the device. It is thus possible to use a fine scalpel to release the tissues adhering to the device, using the traction means as a guide.
  • the traction means is therefore generally a projecting element of the device, such as a guide, a strip, a wire, a blade, etc., allowing the gripping and / or localization of the device.
  • the traction means comprises a wire hooked to the device, for example by passing through a hole in the device.
  • the wire can be of deformable material or not, synthetic or not. It can be metallic, natural (collagen) or synthetic (example: polymer). Its length is advantageously adapted by a person skilled in the art, so that a free end is accessible after implantation of the device in vivo.
  • the pull wire can therefore be used to extract the device once the delay has passed in vivo.
  • An extension of the wire or, more generally, the means of traction can be left at a distance from the sampling site and can be stabilized under the epithelium by an additional suture to be easily found during the recovery intervention.
  • the pull wire can be the same as the wire used to hold the device in the closed position.
  • the traction means can be of different shapes. Thus, it can be molded with the entire device, in particular when the latter is made of polymer.
  • the device of the invention advantageously comprises a wall as defined above and a means of traction and / or closure, said elements being made of a biocompatible material, preferably chosen from titanium, alloys of titanium, ceramics, chromium-cobalt, nickel-chromium alloys or polymers such as polytetrafluoroethane or polycarbonate.
  • the elements can be prepared by molding the assembly, or by separate moldings and assemblies.
  • the traction means and the closure means may form a single element, for example a wire.
  • a particular device of the invention comprises a hollow sleeve constituting most of the wall and one or more end pieces representing or constituting each a movable part of the wall closing off one end of the sleeve (see FIG. 1).
  • Each tip engages in the hollow sleeve so as not to have a protruding part, so as not to hinder the positioning of the device in the tissues then its extraction and / or so as not to maintain an area of inflammation by tissue trauma.
  • the movable part of the wall formed by the end pieces and closing off the sleeve may for example be hemispherical, in a warhead or flat, depending on the tissue to be removed.
  • a soft and fragile tissue such as adipose tissue
  • tissues whose constituent elements have an elongated shape, such as ligaments and muscles, and, preferably, flat with rounded edges. for bone tissue.
  • Another particular device comprises a biconvex or uniconvex lens constituting the entire wall, divided into two halves which are joined by a hinge (see Figure 6).
  • a device further comprises an extraction tab, integral with one of the two halves.
  • the extraction tab is elastically deformable and at rest crosses a slot in the other half of the lens, thus preventing the two halves from moving away from one another.
  • the present invention also relates to a kit comprising a device as described above and allowing the removal of cells and / or tissues in vivo from a subject. It further relates to single-use surgical instruments associated with each type of device which may also be in the form of kits. They include:
  • a handling tube the internal section of which corresponds to the external section of the device to be placed, and making it possible to carry the device in the desired receiving site with the minimum of handling difficulties and risks of contamination;
  • the tube will advantageously be of round section for a cylindrical device and of flattened section for a device having the same characteristic; and or -
  • the traction means in the case of a wire, can be previously fixed to the device and also ensure that it is closed, if this function is assigned to it, thus making it possible to recover it easily.
  • the handling tube and the pusher can be made of any suitable material, for example polymer material, preferably transparent so as not to impair visibility during handling, for example polycarbonate.
  • the entire device and its handling accessories are preferably supplied assembled and sterile in double bags.
  • the present invention allows the particularly advantageous use of a device as described above for the preparation in vitro or ex vivo but also in vivo of a tissue, a cell culture, a graft or a implant. It can be mammalian tissue and in particular human tissue.
  • it may be, for example, bone, ligament, cartilaginous, muscular, vascular or epithelio-connective tissue.
  • the device or “cell trap” described in the present application advantageously uses the biological, cellular and molecular dynamics of scarring within the tissue of interest.
  • the present invention notably proposes a protocol whose objective is to obtain, by an adapted surgical trauma, a site where a desired tissue will go through different phases of healing and different cellular states and to collect the cells sought from the site, under the best possible conditions, that is to say in vivo, at the chosen time.
  • the establishment of a particular device constitutes the initial surgical trauma and makes it possible to “trap” the cells in active phases, which colonize the volume of the device, stimulated by the release of quantities of factors of in situ growth.
  • the first phase corresponds to the formation of the blood clot.
  • the blood flow due to the hemorrhage brings the fibrin (which creates a network of intertwined fibers) and the platelets which, by aggregating, seal the sectioned vessels and allow the development of a temporary matrix promoting migration cells.
  • These blood platelets are reservoirs of growth factors and cytokines. Once activated, the platelets indeed release these molecules which represent the starting signal for repairing the lesion. They will trigger the recruitment of inflammatory cells to the site of the lesion, then epithelialization, the formation of granulation tissue and angiogenesis.
  • the early inflammatory phase corresponding to the second phase, is represented by the massive arrival of polymorphonuclear blood neutrophils which come, attracted by cytokines, phagocyte foreign particles, debris and bacteria.
  • Neutrophils neutralize these elements by producing enzymes and oxygen radicals which have a destructive effect even on the surrounding tissues.
  • Neutrophils also release pro-inflammatory cytokines that attract and activate fibroblasts, nearby keratinocytes, and other cells immune systems, in particular blood monocytes which are called to become tissue macrophages in particular.
  • the delayed inflammatory phase includes the concentration of macrophages, continuing on the one hand the work of neutrophils and phagocytic on the other hand foreign or tissue debris and bacteria. They continuously synthesize and secrete growth factors and cytokines and therefore continue to produce the molecular signals necessary for the healing process, following platelets and neutrophils. Macrophages clean the place of all altered tissues.
  • Tissue destruction thus occurs during these inflammatory phases.
  • a device according to the invention When a device according to the invention is put in place, it is therefore generally preferred to wait for the end of these first phases of healing before extracting it and recovering tissues or cells.
  • the fibrin clot is then gradually lysed by enzymes (plasmin), allowing cells, in particular fibroblasts and keratinocytes, to migrate.
  • proteas enzymes
  • Proteases cause the resorption of the elements of the tissue matrix and in particular of the collagen, to facilitate the migration of the cells.
  • other signals have a chemo-attractive effect on the cells necessary for repair.
  • the training phase of granulation tissue begins around the 4th day, and corresponds to a period of intense cell proliferation and differentiation, including fibroblasts and new capillaries, with a persistence of macrophages and loose connective tissue .
  • Granulation tissue thus constitutes a complex reservoir of cytokines having chemo-attractive, mitogenic and regulatory effects.
  • cytokines having chemo-attractive, mitogenic and regulatory effects.
  • fibroblasts developing an extracellular matrix which serves to support cells and neovascularization, which itself provides the nutrients necessary for highly activated cells.
  • Fibroblasts also have a autocrine regulation, linked at least in part to the functional stimulation of cells by the stresses in tension within the tissue.
  • tissue remodeling is a phase where the cells of the tissue considered, which proliferated during the previous phase, differentiate and produce the extra cellular matrix which repairs the damaged tissue and reconstitutes it. Fibroblasts are always present during this phase. In the case of bone tissue, the osteoblasts are activated at this stage and participate in the repair of the tissue. The tissue gradually matures and regulation reduces the number of cells when the repair is about to end.
  • Tissue sampling gives very different results depending on whether it is performed in intact mature tissue, or in tissue recently injured and in the process of healing, and in the second case, according to the waiting period after the trauma.
  • the granulation tissue phase goes through its maximum, and a sample at this stage will give the greatest number of cells in the proliferative phase.
  • the present invention therefore provides a method for preparing a tissue, a cell culture or an implant by means of a device as described above capable of exploiting the natural regeneration capacities of a tissue in healing course.
  • a device according to the invention can thus be implanted in a tissue of interest that is preferably healthy, that is to say that has not suffered any other lesion prior to implantation, so as to obtain a homogeneous regeneration of the tissue. Trauma, for example an incision, is thus made in the tissue of interest from which it is desired to take a cell sample and then, a device according to the invention, of a shape adapted to the tissue of interest, is placed within this fabric, for example using a handling tube and a pusher according to the invention. A suture is then made so as to stabilize the device within the tissue of interest.
  • the traction means that may be present is stabilized by an additional suture, at a distance from the device and therefore from the sampling site, and makes it possible to easily locate the latter.
  • the device After removing the device (for example during a second surgical intervention), the latter is opened under aseptic conditions, and its content is:
  • tissue engineering or research either directly used as a graft for another operating site presenting a tissue lesion or deficit to be treated with the same type of tissue, - or placed in a culture or transport medium, for its use in a cell therapy process, tissue engineering or research.
  • the content of the device is used as a graft, the latter is advantageously placed in a site which has itself been prepared in advance to be in a phase of tissue remodeling with a neovascularization favorable to the nutrition of the grafted tissue. All conditions will then be combined to obtain a very rapid and much safer healing.
  • Another aspect of the invention relates to the advantageous use of a device as described for the preparation of a tissue or an implant for the treatment of tissue loss.
  • Another aspect of the invention relates to a method of repairing a tissue loss or of treating a subject, comprising the following steps: a) the practice of trauma in a tissue from which it is desired to take a sample of cells and the establishment of the device according to the invention within this tissue, (these two phases are generally concomitant, the establishment of the device, for example by incision, constituting the trauma.
  • the establishment of the device typically comprises a suturing step intended to hold the device in the tissue in question); b) recovering the device at a determined time at which the cells of the tissue have desired properties, for example between days 5 and 21 inclusive, preferably between days 6 and 14 inclusive after placement; and c) the recovery of cells or tissues in the device and their grafting, either directly or after culture and / or conditioning, at a reception site in the subject where tissue repair is desired or making it possible to treat the subject .
  • the device is recovered around the fourteenth day, during the remodeling phase.
  • the method is suitable for repairing bone, ligament, muscle, tendon, connective, vascular, etc. tissues.
  • the cells removed are autologous cells.
  • the cells are in this case directly taken from the subject for which one seeks to obtain a tissue repair. It can also be syngeneic cells taken from a twin identical to the subject to be treated or allogenic cells originating from another subject of the same species (related or not), that is to say from another being human in the case of the treatment of a human patient.
  • FIG. 1 is an exploded view in elevation of a cylindrical device according to a first embodiment
  • FIG. 2 is a longitudinal section along ll-ll of Figure 1;
  • FIG. 3 is a longitudinal section along II-II of the device in the assembled state
  • Figure 4 is a side view along IV of Figure 1;
  • FIG. 5 is a side view along V of Figure 1 showing the internal face of the nozzle
  • FIG. 6 shows a device according to another embodiment of the invention, in the open state
  • FIG. 7 is a sectional view along VII-VII of Figure 6;
  • Figure 9 is a sectional view along IX-IX of Figure 8.
  • the device comprises a hollow cylindrical sleeve 1 whose side wall is pierced with holes 2 allowing cell colonization of the internal volume of the device.
  • Each nozzle has a diameter very slightly smaller than the internal diameter of the sleeve so that it can forcefully engage therein and immobilize there.
  • Each end piece 3 has an end flange 4 which bears against the edge 5 of the sleeve and extends the external face of the latter, when the end piece is in position, by its rounded shape connecting without sharp edges the lateral face of the sleeve to the external face of the end piece.
  • Said external face is formed by a transverse veil 6 which, according to the invention, constitutes a movable part of the wall of the device.
  • the veil 6 is produced in one piece with the rest of the end piece.
  • Holes 7 identical or similar to those 2 made in the side wall of the sleeve are formed in the transverse web of each end piece, as seen in FIGS. 4 and 5.
  • the movable part of the wall formed by the webs 6 can take a closed position, in which the end pieces are in place on the sleeve.
  • the interior volume of the device then communicates with the exterior only through the holes 2, 7, and in an open position in which the end pieces are removed. In the latter case, the interior volume of the device is open to the outside by a passage the size of its cross section.
  • FIG 3 there is shown a suture 8 forming a loop passing through the holes 7 of the tips.
  • the suture thread By being twisted at its exit from the device, the suture thread remains taut between the two end pieces 3 and thus keeps said end pieces integral with the sleeve 1.
  • the extension 9 of the suture 8 serves as a traction wire for removing the device at the end of the capture period.
  • the wire can be knotted rather than twisted.
  • the device is in the form of a generally flat shell 10 formed of two half-shells 11, 12 joined by a flexible hinge 13.
  • each half-shell is pierced with colonization holes 14.
  • Each half-shell is movable relative to the other.
  • the half-shell 12 constitutes the movable part of the wall of the device.
  • the half-shell 12 can take a closed position, shown in FIGS. 8 and 9, in which the internal volume of the device communicates with the outside only through the holes 14, and an open position , shown in Figure 7, wherein the interior opens to the exterior over its entire cross section, taken in its main plane.
  • the shell In its main plane, which is that of FIG. 6, the shell has a generally rectangular section. In a perpendicular plane, in particular that of FIGS. 7 and 9, the section of the device is in a warhead.
  • One 11 of the half-shells comprises, opposite the hinge 13, an extraction tab 15 terminated by a fixing orifice 16 by means of which said tab can be sutured under the epithelium for its recovery.
  • the fixing lug 15 consists of two branches, one 15a short, the other 15b long, perpendicular to each other.
  • the short branch 15a arises inside the half-shell 11 and rises perpendicularly to the main plane of the half-shell, along its edge 17 opposite the hinge 13.
  • the long branch 15b is at low distance from the edge of the half-shell and forms a right angle with the short branch 15a.
  • a slot 18 is formed along the edge 19 opposite the hinge 13, over a length slightly greater than the width of the extraction tab 15.
  • the extraction tab like the rest of the device, is made of flexible plastic. It is sufficiently deformable to be able to be bent elastically on itself so as to present its free end, provided with the fixing orifice 16, on the path of the slot 18 when the two half-shells are brought together by rotation around the hinge 13.
  • the tab engages therein and the closing of the device continues until the two half-shells are fully applied against one another. Just before the device closes, the slot crosses the right angle formed by the two legs of the tab.
  • the fixing tab then returns to its rest position to keep the device closed, as shown in FIG. 9.
  • the subsequent opening of the device to extract the cells therefrom after colonization is effected by a reverse movement, facilitating the spacing of the two half-shells by an action on the tab intended to deform it.
  • one of the two half-shells 11 has a central pillar 20 which bears against the internal face of the other half-shell, as also seen in the figure. 9.
  • Example 1 Sampling of bone cells.
  • An access incision of at least 4 cm, is made in an accessible bone, for example, the edentulous crest of a maxilla or the anteromedial edge of the tibia.
  • a muco-periosteal detachment is then performed.
  • a progressive drilling is carried out, from 2 to 5 mm in diameter, per mm, under irrigation, and for a depth of 10 mm, to the dimensions of the "cell trap". This is placed with the "trap holder" in the prepared socket, and the withdrawal wire is pressed against the bone surface to the other end of the incision. Cutaneous or mucosal sutures are performed, the last fixing a subcutaneous or mucous membrane with a loop ending the extraction thread of the trap.
  • a guided tissue regeneration membrane can optionally be placed over the opening of the socket, the trap and the wire, against the bone surface, projecting at least 5 mm on each side of the socket to prevent soft tissue does not invade it.
  • the different phases of healing of bone tissue will occur, with the release of growth factors and cellular activations.
  • the "trap" can be removed 14 days after its installation to extract a cell population from the surrounding bone tissue and differentiated into osteoblasts. These cells can then be cultured in vitro, much more favorably than if it were necessary to wait for the exit of the cells from explants of bone tissue.
  • the tissue can also be grafted where needed.
  • Example 2 Samples of tendon or ligament fibroblasts.
  • the removal by removal of the "cell trap” can be done after 14 days, so as to remove the greatest number of differentiated cells which will have colonized the interior of the trap. Fairly large openings (18) in the end caps of the trap can promote functional stimulation within the trap and thereby improve cell differentiation. Once the "trap" is removed, the sutures are redone.
  • the cells thus obtained do not have to emerge from a dense matrix before they can be cultured, which considerably accelerates the culture in vitro. These cells can also be placed against a ligament injury for repair.
  • Example 3 Samples of cells from the periodontal ligament.
  • a frustoconical "trap" can be placed in the dental socket to recover cells from the periodontal ligament. Indeed, the latter proliferate rapidly on the surface of the alveolar cavity after any extraction, provided that the cavity has not been curetted. After a week's delay, these cells can differentiate into osteoblasts. The retention time of the trap determines the nature of the cells recovered.
  • a mucous flap After placing the trap in an extraction socket, a mucous flap must cover and close the socket for the entire period. The suturing principles are the same and the pulling wire is brought about 3 cm from the "trap".
  • Example 4 Collection of periosteum cells.
  • a flat uniconvex "trap” is preferred.
  • the sampling site is an accessible bone surface (tibia, palate).
  • An access incision followed by a separation of the periosteum on 4 cm are necessary to slip the "trap” into the "pocket” made. It is important that bone contact is obtained.
  • the planes (fascia + skin) are re-sutured by stabilizing the loop ending the extraction thread at the other end of the incision. A period of 14 to 21 days is necessary to obtain a sufficient cell population of osteoblasts. Then the "trap” is removed using the extraction wire as a guide.

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Abstract

La présente invention concerne un dispositif et des méthodes destinés à fournir des implants, des cellules ou des tissus, par exemple pour des greffes ou des cultures in vitro de recherche, de génie tissulaire ou de thérapie cellulaire. L'invention est particuliírement adaptée à la production, en quantité suffisante, de populations cellulaires spécifiques, à haut potentiel de prolifération et/ou de différenciation adaptées à une utilisation en génie tissulaire, en chirurgie ou en thérapie réparatrice, notamment chez l'homme. L'invention concerne également un procédé de préparation d'un tel dispositif et ses utilisations, notamment dans le cadre du traitement d'une perte tissulaire, ainsi que des kits, greffons, tissus ou préparations biologiques.

Description

Dispositif de prélèvement cellulaire ou tissulaire en phase active et utilisations
La présente invention concerne un dispositif et des méthodes destinés à fournir des implants, des cellules ou des tissus, par exemple pour des greffes ou des cultures in vitro de recherche, de génie tissulaire ou de thérapie cellulaire. L'invention est particulièrement adaptée à la production, en quantité suffisante, de populations cellulaires spécifiques à haut potentiel de prolifération et/ou de différenciation, adaptées à une utilisation en génie tissulaire, en chirurgie ou en thérapie réparatrice, notamment chez l'homme. L'invention concerne également un procédé de préparation d'un tel dispositif et ses utilisations, notamment dans le cadre du traitement d'une perte tissulaire, ainsi que des kits, greffons, tissus ou préparations biologiques.
L'utilisation de cellules de mammifères, pour des besoins expérimentaux (études génétiques, études de toxicité, etc.), pharmacologiques ou thérapeutiques (thérapie cellulaire, réparation tissulaire, etc.) a connu un développement très important. Pour ce faire, différentes méthodes d'obtention de cellules ou tissus ont été mises au point, notamment pour la préparation de cultures primaires de cellules, basées essentiellement sur le prélèvement et le traitement ex vivo d'une biopsie. D'une manière générale, les techniques habituelles de biopsie se caractérisent par le fait que les prélèvements sont réalisés dans des tissus matures. Or ces derniers contiennent beaucoup de matrice inter-cellulaire et souvent peu de cellules. En outre, les cellules contenues dans les prélèvements sont majoritairement quiescentes. Ces cellules ne sont donc pas dans des conditions physiologiques optimales pour des applications de réparation tissulaire.
La présente invention propose une nouvelle approche pour la préparation de cellules, greffons, tissus et, plus généralement, de matériel biologique comprenant des cellules de mammifères, en vue notamment de leur implantation in vivo ou de leur utilisation pour des expériences de recherche ou de criblage industriel ou de pharmacogénomique. Plus particulièrement, la présente invention propose de permettre la récupération de cellules activées par un trauma chirurgical contrôlé suivi d'une période de cicatrisation, ainsi que des moyens facilitant de façon surprenante cette récupération.
La présente invention a notamment pour objet un dispositif destiné à fournir des implants, cellules ou tissus. Plus particulièrement, l'invention concerne un dispositif, de préférence d'application limitée dans le temps, tel que défini ci-avant comprenant une paroi en matériau biocompatible délimitant un volume creux, ladite paroi présentant des trous permettant à des cellules de coloniser ledit volume creux.
La présente invention concerne également une méthode de préparation d'un implant, tissu ou d'une culture cellulaire, comprenant (i) l'introduction d'un dispositif tel que défini ci-dessus dans le tissu d'un sujet, (ii) le maintien du dispositif pendant une période suffisante pour permettre la colonisation du dispositif par des cellules présentant des propriétés désirées et (iii) l'extraction du dispositif et la récupération des cellules, qui peuvent être mises en culture, stockées, conditionnées et/ou greffées.
La présente invention concerne aussi l'utilisation d'un dispositif tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un implant, tissu ou d'une culture cellulaire.
La présente invention concerne encore l'utilisation d'un dispositif selon l'invention pour la préparation d'une composition destinée à la mise en œuvre d'une méthode de traitement thérapeutique ou chirurgical du corps humain, notamment d'une méthode de thérapie cellulaire.
La présente invention concerne en outre l'utilisation d'un dispositif selon l'invention pour la préparation d'un kit destiné au prélèvement de cellules et/ou tissu in vivo chez un sujet. La présente invention concerne également un kit comportant un dispositif tel que décrit ci-avant. Elle concerne en outre des instruments de chirurgie, généralement à usage unique, associés à chaque type de dispositif qui peuvent également se présenter sous la forme de kits.
La présente invention concerne par ailleurs une culture cellulaire, une préparation cellulaire, un implant ou un tissu comprenant des cellules, obtenus par une méthode ci-avant.
Le dispositif et les méthodes selon l'invention permettent de favoriser la prolifération et la différenciation cellulaires, la production de matrice extracellulaire, l'organisation et la maturation tissulaire en autorisant une culture optimale réalisée dans des conditions physiologiques naturelles. Le tissu environnant dans lequel est placé le dispositif assure ainsi une alimentation homogène et adéquate et donc une croissance elle-même homogène du tissu à reconstituer proliférant au sein du volume du dispositif.
Description d'un dispositif
Comme indiqué, l'invention repose sur une nouvelle approche pour la préparation de matériel biologique. L'invention repose notamment sur des méthodes et dispositifs permettant la récupération in vivo de cellules en phase active, à partir de tissus d'intérêt. L'invention décrit ainsi un dispositif particulier, implantable in vivo, permettant de piéger des cellules d'intérêt. Le dispositif selon l'invention permet en outre de maintenir un espace de prolifération pour les cellules, qui n'est pas écrasé ou réduit par la pression des tissus environnants. Ce dispositif permet également de récupérer facilement le tissu et les cellules qui ont proliféré dans son volume. Ce dispositif est ainsi de préférence d'application limitée dans le temps, puisqu'il est, après récupération, retiré du (ou des) tissu(s) dans le(s)quel(s) il se trouve. Plus particulièrement, le dispositif selon l'invention comprend une paroi en matériau biocompatible délimitant un volume creux, ladite paroi présentant des trous permettant à des cellules de coloniser ledit volume creux.
Ces trous doivent représenter avantageusement une surface suffisante pour que la perméabilité de la paroi du dispositif permette une colonisation rapide. Ils ne doivent pas atteindre une surface excessive afin d'éviter que la rétention dans les tissus ne soit trop grande et que l'extraction du dispositif hors des tissus soit difficile. L'extraction peut en effet provoquer une dilacération du tissu inclus dans le volume interne du dispositif et la perte d'une partie de ce tissu. Le rapport entre la surface cumulée des trous et la surface globale externe de la paroi du dispositif peut varier suivant les tissus et le stade de cicatrisation recherché. Ce rapport est de préférence inférieur à 0,5, notamment compris entre 0,1 et 0,5, typiquement entre 0,1 et 0,4. Un rapport de 0,2 est préféré pour les tissus osseux et ligamentaire par exemple.
Les trous ménagés dans la paroi du dispositif peuvent être de forme, de dimension et de disposition variées.
Si la forme ronde des trous est adaptée à certains tissus, il peut également être intéressant de choisir des trous allongés ou ovalises de manière à libérer plus facilement le dispositif d'un tissu fibreux, tel qu'un ligament par exemple, en plaçant le grand axe des trous perpendiculairement aux fibres. La présente invention propose donc des dispositifs dont les perforations peuvent avoir une forme ronde, allongée et/ou ovalisée et/ou toute autre forme adaptée au tissu d'intérêt, en particulier tout autre forme facilitant la colonisation des cellules, la régénération du tissu et/ou l'implantation ou la récupération du piège. Un même dispositif peut comporter des trous de dimensions essentiellement identiques les uns par rapport aux autres et régulièrement répartis. Toutefois, de manière générale, il est possible de réaliser des dispositifs comportant des trous de formes différentes et/ou de dimensions différentes et/ou répartis de manière irrégulière sur la paroi. La paroi du dispositif peut être souple ou plus ou moins rigide selon le tissu à prélever. Le matériau utilisé pour la réalisation du dispositif doit être biocompatible pour ne pas interférer négativement sur la prolifération cellulaire. Dans la mesure où le dispositif n'est pas un implant, c'est à dire n'est pas destiné à s'intégrer au sein du tissu, mais est destiné à fournir des cellules, implants ou tissus, il n'est pas nécessaire que le matériau utilisé soit choisi pour sa résistance à la pression comme pourrait l'être, par exemple, le matériau utilisé pour la préparation d'un implant destiné à remplacer un disque vertébral ou une partie de la colonne vertébrale. Le titane, les alliages de titane, des céramiques, les alliages chrome-cobalt, nickel-chrome, les polymères comme le polytétrafluoroéthane ou le polycarbonate peuvent par exemple être envisagés, sans que cette liste soit limitative.
Selon un mode de réalisation particulier, la paroi du dispositif de l'invention est donc réalisée dans un matériau biocompatible à base de titane, d'alliages de titane, de céramiques, d'alliages chrome-cobalt, nickel-chrome ou de polymères tels que le polytétrafluoroéthane ou le polycarbonate.
Le dispositif selon l'invention peut adopter différentes formes extérieures, selon le tissu dont on cherche à récupérer des cellules. Cette forme est donnée par la paroi du dispositif et peut par exemple être celle d'un cylindre (notamment pour le tissu osseux), celle d'un fuseau (notamment pour les ligaments), celle d'un tronc de cône (notamment pour les alvéoles dentaires), d'une lentille biconvexe (notamment pour le derme, le tissu adipeux ou les aponévroses), d'une lentille uniconvexe (notamment pour le périoste), ou encore toute forme souhaitée. De manière préférée, la paroi donne donc au dispositif une forme extérieure cylindrique, en tronc de cône, en fuseau, en lentille biconvexe ou uniconvexe ou toute autre forme adaptée au tissu dont on cherche à récupérer des cellules.
Par volume creux, il faut comprendre un volume délimité par la paroi du dispositif, ce volume pouvant être vide, pouvant contenir un pilier central pour éviter un aplatissement non souhaité de la paroi ou pouvant comprendre un support permettant ou favorisant la culture ou l'adhérence des cellules et/ou susceptible de constituer un implant. La forme de ce support sera adaptée par l'homme du métier en fonction du site receveur de l'implant. Le support ou la paroi interne du dispositif peuvent être fonctionnalisés ou traités pour faciliter la colonisation ou la croissance cellulaire, par exemple par des facteurs biologiques (facteurs de croissance, etc.) ou matériaux adaptés.
De manière préférée, un dispositif selon l'invention possède un volume intérieur creux compris entre 4 et 3000 mm3, de préférence entre 4 et 250, encore plus préférentiellement entre 20 et 100 mm3. De préférence, le dispositif possède une longueur comprise entre 2 et 35 mm, de préférence entre 5 et 15 mm, une largeur comprise entre 2 et 15 mm, de préférence entre 3 et 6 mm, et une épaisseur comprise entre 1 et 6 mm, encore plus préférentiellement, entre 2 et 4 mm.
Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la paroi ou le dispositif comporte une partie mobile entre une position fermée dans laquelle le volume creux ne communique avec l'extérieur du dispositif qu'à travers les trous, et une position ouverte. En position ouverte, le volume creux communique avec l'extérieur du dispositif par un passage plus important permettant la récupération des cellules ou tissus.
Lorsque la paroi du dispositif comporte une partie mobile, celle-ci peut être de forme et de nature variées, selon le type de dispositif. Ainsi, dans le cas d'un dispositif de forme allongée (par exemple cylindrique ou conique), la partie mobile de la paroi peut être constituée par un ou deux embouts amovibles qui se placent aux extrémités du dispositif. Dans le cas d'un dispositif en forme de coquille, par exemple aplati ou en lentille, la partie mobile peut être une moitié du dispositif, c'est-à-dire une demi-coquille, réunie à l'autre moitié par une charnière permettant l'écartement et le rapprochement des deux demi-coquilles, des moyens de verrouillage (ou fermeture) assurant avantageusement le maintien des deux demi-coquilles l'une contre l'autre. A cet égard, certains trous peuvent être disposés pour permettre avantageusement la fixation ou le passage d'un fil ou de tout autre moyen adapté (élastique, lame, etc.), permettant de maintenir la ou les parties de paroi mobiles en position fermée. Si le fil est réalisé dans un matériau déformable tel que du métal, une torsade en sortie peut servir de moyen de verrouillage. Si le fil est non métallique, monobrin et/ou en matériau de synthèse, un nœud peut être réalisé dans le même but. Le moyen de fermeture (ou verrouillage) peut également présenter des formes différentes et être réalisé par exemple par moulage avec l'ensemble du dispositif.
La partie mobile de la paroi du dispositif peut être prévue sous toute autre forme adaptée. Il peut par exemple s'agir d'une portion de la paroi réunie au reste du dispositif par une ligne de faiblesse mécanique. Ainsi, une capsule que l'on déchire ou que l'on coupe avec un instrument adapté peut constituer la partie mobile de la paroi.
Enfin, si la paroi ne comporte pas de partie mobile, une destruction du dispositif permet de l'ouvrir pour en extraire les cellules qui se sont développées dans son volume intérieur.
Dans un mode de réalisation préféré, le dispositif de l'invention comporte en outre avantageusement un moyen de traction destiné à faciliter la récupération du dispositif en lésant le moins possible les tissus environnants. Le moyen de traction permet d'une part d'extraire le dispositif des tissus dans lesquels il est implanté et, d'autre part, de guider l'opérateur pour faciliter le dégagement du dispositif. II est ainsi possible d'utiliser un bistouri fin pour dégager les tissus adhérents au dispositif, en se servant des moyens de traction comme guide.
Le moyen de traction est donc généralement un élément saillant du dispositif, tel qu'un guide, une bandelette, un fil, une lame, etc., permettant la préhension et/ou la localisation du dispositif. Dans un premier mode particulier de réalisation, le moyen de traction comprend un fil accroché au dispositif, par exemple par passage à travers un trou du dispositif. Le fil peut être en matériau déformable ou non, synthétique ou non. Il peut être de nature métallique, naturelle (collagène) ou synthétique (exemple : polymère). Sa longueur est avantageusement adaptée par l'homme du métier, pour qu'une extrémité libre soit accessible après implantation du dispositif in vivo.
Le fil de traction peut donc ainsi servir à l'extraction du dispositif une fois le délai passé in vivo. Un prolongement du fil ou, plus généralement, le moyen de traction, peut être laissé à distance du site de prélèvement et peut être stabilisé en sous épithélial par une suture annexe pour être retrouvé facilement lors de l'intervention de récupération.
Le fil de traction peut être le même que le fil servant à maintenir le dispositif en position fermée.
Le moyen de traction peut être de formes différentes. Ainsi, il peut être moulé avec l'ensemble du dispositif, notamment lorsque celui-ci est en polymère.
Dans ce cas, le dispositif de l'invention comporte avantageusement une paroi telle que définie ci-avant et un moyen de traction et/ou de fermeture, lesdits éléments étant réalisés dans un matériau biocompatible, choisi de préférence parmi le titane, des alliages de titane, des céramiques, les alliages chrome- cobalt, nickel-chrome ou des polymères tels que le polytétrafluoroéthane ou le polycarbonate. Les éléments peuvent être préparés par moulage de l'ensemble, ou par moulages séparés et assemblages. En outre, comme indiqué ci-avant, le moyen de traction et le moyen de fermeture peuvent ne former qu'un seul élément, par exemple un fil.
Un dispositif particulier de l'invention comprend un manchon creux constituant l'essentiel de la paroi et un ou des embouts représentant ou constituant chacun une partie mobile de paroi obturant une extrémité du manchon (voir figure 1 ). Chaque embout s'engage dans le manchon creux de manière à ne pas présenter de partie saillante, pour ne pas gêner la mise en place du dispositif dans les tissus puis son extraction et/ou pour ne pas entretenir une zone d'inflammation par trauma tissulaire. La partie mobile de la paroi constituée par les embouts et obturant le manchon peut être par exemple hémisphérique, en ogive ou plate, selon le tissu à prélever. Elle est de préférence hémisphérique pour un tissu mou et fragile tel que le tissu adipeux, de préférence en ogive pour les tissus dont les éléments constitutifs ont une forme allongée, tels que les ligaments et les muscles, et, de préférence, plate à bords arrondis pour le tissu osseux.
Un autre dispositif particulier selon l'invention comprend une lentille biconvexe ou uniconvexe constituant l'intégralité de la paroi, divisée en deux moitiés qui sont réunies par une charnière (voir Figure 6). Avantageusement, un tel dispositif comporte en outre une patte d'extraction, solidaire d'une des deux moitiés. Avantageusement, la patte d'extraction est élastiquement déformable et traverse au repos une fente ménagée dans l'autre moitié de la lentille, empêchant ainsi les deux moitiés de s'écarter l'une de l'autre.
La présente invention concerne par ailleurs un kit comportant un dispositif tel que décrit ci-avant et permettant le prélèvement de cellules et/ou tissus in vivo chez un sujet. Elle concerne en outre des instruments de chirurgie à usage unique associés à chaque type de dispositif qui peuvent également se présenter sous la forme de kits. Ils comportent :
- un tube de manipulation dont la section interne correspond à la section externe du dispositif à poser, et permettant de porter le dispositif dans le site récepteur souhaité avec le minimum de difficultés de manipulation et de risques de contamination ; le tube sera avantageusement de section ronde pour un dispositif cylindrique et de section aplatie pour un dispositif présentant la même caractéristique ; et/ou - un poussoir adapté au tube qui permet de sortir le dispositif du tube et de le déposer dans le site récepteur, ce poussoir comportant préférentiellement une section en « U » qui laisse passer le moyen de traction.
Le moyen de traction, s'il s'agit d'un fil, peut être préalablement fixé au dispositif et assurer en outre sa fermeture, si cette fonction lui est dévolue, permettant ainsi de le récupérer facilement.
Le tube de manipulation et le poussoir peuvent être réalisés en tout matériau adapté, par exemple en matériau polymère, de préférence transparent pour ne pas nuire à la visibilité lors de la manipulation, par exemple en polycarbonate.
L'ensemble du dispositif et de ses accessoires de manipulation sont préférentiellement fournis montés et stériles sous double sachets.
Préparation de Matériel Biologique
La présente invention permet l'utilisation particulièrement avantageuse d'un dispositif tel que décrit ci-avant pour la préparation in vitro ou ex vivo mais également in vivo d'un tissu, d'une culture cellulaire, d'un greffon ou d'un implant. Il peut s'agir d'un tissu de mammifère et en particulier d'un tissu humain.
Plus précisément, il peut s'agir, par exemple, d'un tissu osseux, ligamentaire, cartilagineux, musculaire, vasculaire ou épithélio-conjonctif.
Le dispositif ou « piège à cellules » décrit dans la présente demande utilise avantageusement la dynamique biologique, cellulaire et moléculaire d'une cicatrisation au sein du tissu d'intérêt.
La présente invention propose notamment un protocole dont l'objectif est d'obtenir, par un trauma chirurgical adapté, un site où un tissu recherché va passer par différentes phases de la cicatrisation et différents états cellulaires et de prélever dans le site les cellules recherchées, dans les meilleures conditions possibles, c'est-à-dire in vivo, au moment choisi. La mise en place d'un dispositif particulier, également objet de la présente demande, constitue le trauma chirurgical initial et permet de « piéger » les cellules en phases actives, qui colonisent le volume du dispositif, stimulées par la libération de quantités de facteurs de croissance in situ.
La cicatrisation d'une lésion, qu'elle soit traumatique, infectieuse, chirurgicale ou thermique, suit le même processus, à partir du moment où l'étiologie est éliminée et n'entretient pas un caractère chronique. Dans le cas d'une lésion chirurgicale ou traumatique, les phénomènes successifs de la cicatrisation peuvent être regroupés en plusieurs phases qui se chevauchent :
La première phase correspond à la formation du caillot sanguin. Durant cette étape le flux sanguin dû à l'hémorragie apporte la fibrine (laquelle crée un réseau de fibres entrecroisées) et les plaquettes qui, en s'agrégeant, obturent les vaisseaux sectionnés et permettent l'élaboration d'une matrice provisoire favorisant la migration des cellules. Ces plaquettes sanguines sont des réservoirs de facteurs de croissance et de cytokines. Une fois activées, les plaquettes libèrent en effet ces molécules qui représentent le signal de départ de la réparation de la lésion. Elles vont déclencher le recrutement des cellules inflammatoires vers le site de la lésion, puis Pépithélialisation, la formation du tissu de granulation et l'angiogénèse.
La phase inflammatoire précoce, correspondant à la deuxième phase, est représentée par l'arrivée massive des polymorpho-nucléaires neutrophiles sanguins qui viennent, attirés par les cytokines, phagocyter les particules étrangères, les débris et les bactéries. Les neutrophiles neutralisent ces éléments en produisant des enzymes et des radicaux oxygénés qui ont un effet destructeur même à l'égard des tissus environnants. Les neutrophiles libèrent également des cytokines pro-inflammatoires qui attirent et activent les fibroblastes, les kératinocytes du voisinage, ainsi que les autres cellules immunitaires, notamment les monocytes sanguins appelés à devenir notamment des macrophages tissulaires.
La phase inflammatoire retardée, comprend la concentration des macrophages, poursuivant d'une part le travail des neutrophiles et phagocytant d'autre part les débris étrangers ou tissulaires et les bactéries. Ils synthétisent et sécrètent continuellement des facteurs de croissance et des cytokines et poursuivent donc la production des signaux moléculaires nécessaires au processus de cicatrisation, à la suite des plaquettes et des neutrophiles. Les macrophages nettoient la place de tous les tissus altérés.
Une destruction tissulaire se produit ainsi durant ces phases inflammatoires. Lorsqu'un dispositif selon l'invention est mis en place, il est donc généralement préféré d'attendre la fin de ces premières phases de la cicatrisation pour l'extraire et récupérer des tissus ou cellules.
En effet, le caillot fibrineux est ensuite progressivement lysé par des enzymes (plasmine), permettant aux cellules, notamment aux fibroblastes et aux kératinocytes, de migrer. Des protéases provoquent la résorption des éléments de la matrice tissulaire et notamment du collagène, pour faciliter la migration des cellules. Enfin d'autres signaux ont un effet chemo-attractant sur les cellules nécessaires à la réparation.
La phase de formation du tissu de granulation commence aux environs du 4e jour, et correspond à une période d'intense prolifération et de differentiation cellulaires, notamment des fibroblastes et des nouveaux capillaires, avec une persistance des macrophages et d'un tissu conjonctif lâche. Le tissu de granulation constitue ainsi un réservoir complexe de cytokines possédant des effets chémo-attractifs, mitogènes, et régulateurs. Il existe à ce stade une interdépendance importante entre les groupes cellulaires : les fibroblastes élaborant une matrice extra-cellulaire qui sert à supporter les cellules et la néo-vascularisation, qui elle-même apporte les nutriments nécessaires aux cellules très activées. Les fibroblastes ont de plus une régulation autocrine, liée au moins en partie à la stimulation fonctionnelle des cellules par les contraintes en tension au sein du tissu.
La phase suivante, de remodelage tissulaire, est une phase où les cellules du tissu considéré, qui ont proliféré lors de la phase précédente, se différencient et produisent la matrice extra cellulaire qui répare le tissu lésé et le reconstitue. Les fibroblastes sont toujours présents durant cette phase. Dans le cas du tissu osseux, les ostéoblastes sont activés à ce stade et participent à la réparation du tissu. Le tissu mature progressivement et une régulation réduit le nombre de cellules lorsque la réparation est sur le point de se terminer.
Un prélèvement tissulaire donne des résultats très différents selon qu'il est pratiqué dans un tissu intact mature, ou dans un tissu récemment lésé et en cours de cicatrisation, et dans le deuxième cas, selon le délai d'attente après le trauma.
Environ sept jours après le trauma (délai variable selon les tissus et les espèces animales) la phase de tissu de granulation passe par son maximum, et un prélèvement à ce stade donnera le plus grand nombre de cellules en phase proliférative.
Environ quatorze jours après trauma, la phase de formation de matrice passe par son maximum, et un prélèvement à ce stade donnera le plus grand nombre de cellules différenciées en phase active. Tout prélèvement intermédiaire (ou postérieur aux phases inflammatoires initiales) fournit également des populations cellulaires ayant des propriétés de prolifération et/ou des activités tout à fait avantageuses. Par rapport à ces différentes situations intéressantes, un prélèvement dans un tissu intact mature n'apportera que peu de cellules, peu actives ou quiescentes, enrobées dans une matrice dense, dont elles peuvent avoir des difficultés à se sortir lors d'une mise en culture. Le pourcentage de cellules perdues dans ce type de prélèvement peut être important et atteindre 90 à 95% de la population existante. La présente invention propose donc un procédé de préparation d'un tissu, d'une culture cellulaire ou d'un implant au moyen d'un dispositif tel que décrit ci-avant capable d'exploiter les capacités naturelles de régénération d'un tissu en cours de cicatrisation.
Un dispositif selon l'invention peut ainsi être implanté dans un tissu d'intérêt de préférence sain, c'est-à-dire n'ayant pas subi d'autre lésion préalablement à l'implantation, de manière à obtenir une régénération homogène du tissu. Un trauma, par exemple une incision, est ainsi pratiquée dans le tissu d'intérêt à partir duquel on souhaite effectuer un prélèvement de cellules puis, un dispositif selon l'invention, de forme adaptée au tissu d'intérêt, est placé au sein de ce tissu, par exemple à l'aide d'un tube de manipulation et d'un poussoir selon l'invention. Une suture est ensuite réalisée de façon à stabiliser le dispositif au sein du tissu d'intérêt. Selon un mode de réalisation préféré, le moyen de traction éventuellement présent est stabilisé par une suture annexe, à distance du dispositif et donc du site de prélèvement, et permet de localiser facilement ce dernier.
Après le retrait du dispositif (par exemple lors d'une seconde intervention chirurgicale), ce dernier est ouvert dans des conditions d'asepsie, et son contenu est :
- soit directement utilisé comme greffon pour un autre site opératoire présentant une lésion ou un déficit tissulaire à traiter avec le même type de tissu, - soit placé dans un milieu de culture ou de transport, pour son utilisation dans un processus de thérapie cellulaire, de génie tissulaire ou de recherche.
Si le contenu du dispositif est utilisé comme greffon, ce dernier est avantageusement placé dans un site qui a lui-même été préparé à l'avance pour se trouver dans une phase de remodelage tissulaire avec une néovascularisation favorable à la nutrition du tissu greffé. Toutes les conditions seront alors réunies pour obtenir une cicatrisation très rapide et beaucoup plus sûre.
Un autre aspect de l'invention concerne l'utilisation avantageuse d'un dispositif tel que décrit pour la préparation d'un tissu ou d'un implant pour le traitement d'une perte tissulaire.
Un autre aspect de l'invention concerne une méthode de réparation d'une perte tissulaire ou de traitement d'un sujet, comprenant les étapes suivantes : a) la pratique d'un trauma dans un tissu à partir duquel on souhaite effectuer un prélèvement de cellules et la mise en place du dispositif selon l'invention au sein de ce tissu, (ces deux phases sont généralement concomitantes, la mise en place du dispositif, par exemple par incision, constituant le trauma. La mise en place du dispositif comprend typiquement une étape de suture destinée à maintenir le dispositif dans le tissu considéré) ; b) la récupération du dispositif à un moment déterminé auquel les cellules du tissu possèdent des propriétés recherchées, par exemple entre les jours 5 et 21 inclus, de préférence entre les jours 6 et 14 inclus après mise en place ; et c) la récupération de cellules ou de tissus dans le dispositif et leur greffe, soit directement soit après culture et/ou conditionnement, au niveau d'un site de réception chez le sujet où une réparation tissulaire est désirée ou permettant de traiter le sujet.
Dans une méthode particulière de réparation selon l'invention, le dispositif est récupéré aux environs du quatorzième jour, au cours de la phase de remodelage. La méthode est adaptée à la réparation de tissus osseux, ligamentaire, musculaire, tendineux, conjonctif, vasculaire, etc.
Dans un mode de réalisation préféré, les cellules prélevées sont des cellules autologues. Les cellules sont dans ce cas directement prélevées sur le sujet pour lequel on cherche à obtenir une réparation tissulaire. Il peut également s'agir de cellules syngéniques prélevées sur un jumeau identique au sujet à traiter ou de cellules allogéniques provenant d'un autre sujet de la même espèce (apparenté ou non), c'est-à-dire d'un autre être humain dans le cas du traitement d'un patient humain.
D'autres aspects et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs, ainsi que des dessins sur lesquels :
- La figure 1 est une vue éclatée en élévation d'un dispositif cylindrique selon un premier mode de réalisation ;
- la figure 2 est une coupe longitudinale selon ll-ll de la figure 1 ;
- la figure 3 est une section longitudinale selon ll-ll du dispositif à l'état monté ;
- la figure 4 est une vue de côté selon IV de la figure 1 ;
- la figure 5 est une vue de côté selon V de la figure 1 montrant la face interne de l'embout ;
- la figure 6 représente un dispositif selon un autre mode de réalisation de l'invention, à l'état ouvert ;
- la figure 7 est une vue en coupe selon VII-VII de la figure 6 ;
- la figure 8 est analogue à la figure 6, le dispositif étant fermé; et
- la figure 9 est une vue en coupe selon IX-IX de la figure 8.
Dans le mode de réalisation de la figure 1 , le dispositif comprend un manchon cylindrique creux 1 dont la paroi latérale est percée de trous 2 permettant la colonisation cellulaire du volume interne du dispositif.
Deux embouts 3 complètent le dispositif. Chaque embout présente un diamètre très légèrement inférieur au diamètre interne du manchon de sorte qu'il peut s'engager en force dans celui-ci et s'y immobiliser. Chaque embout 3 comporte une collerette d'extrémité 4 qui prend appui contre le bord 5 du manchon et prolonge la face externe de ce dernier, lorsque l'embout est en position, par sa forme arrondie reliant sans arête vive la face latérale du manchon à la face externe de l'embout.
Ladite face externe est formée par un voile transversal 6 qui constitue, selon l'invention, une partie mobile de la paroi du dispositif.
Dans l'exemple illustré, le voile 6 est réalisé d'un seul tenant avec le reste de l'embout.
Des trous 7 identiques ou similaires à ceux 2 réalisés dans la paroi latérale du manchon sont ménagés dans le voile transversal de chaque embout, comme on le voit sur les figures 4 et 5.
On voit que la partie mobile de la paroi formée par les voiles 6 peut prendre une position fermée, dans laquelle les embouts sont en place sur le manchon. Le volume intérieur du dispositif ne communique alors avec l'extérieur qu'à travers les trous 2, 7, et dans une position ouverte dans laquelle les embouts sont retirés. Dans ce dernier cas, le volume intérieur du dispositif est ouvert sur l'extérieur par un passage de la taille de sa section transversale.
Sur la figure 3, on a représenté un fil de suture 8 formant une boucle passant par les trous 7 des embouts. En étant torsadé à sa sortie du dispositif, le fil de suture demeure tendu entre les deux embouts 3 et maintient ainsi lesdits embouts solidaires du manchon 1.
Le prolongement 9 du fil de suture 8 sert de fil de traction pour retirer le dispositif en fin de période de capture.
En variante, le fil peut être noué plutôt que torsadé. Dans le mode de réalisation des figures 6 à 9, le dispositif se présente sous la forme d'une coquille 10 généralement plate formée de deux demi-coquilles 11 , 12 réunies par une charnière souple 13.
La paroi de chaque demi-coquille est percée de trous de colonisation 14.
Chaque demi-coquille est mobile relativement à l'autre. Par convention, on considère que la demi-coquille 12 constitue la partie mobile de la paroi du dispositif.
Conformément à l'invention, la demi-coquille 12 peut prendre une position fermée, représentée sur les figures 8 et 9, dans laquelle le volume intérieur du dispositif ne communique avec l'extérieur qu'à travers les trous 14, et une position ouverte, représentée sur la figure 7, dans laquelle l'intérieur débouche sur l'extérieur sur toute sa section transversale, prise dans son plan principal.
Dans son plan principal, qui est celui de la figure 6, la coquille présente une section globalement rectangulaire. Dans un plan perpendiculaire, notamment celui des figures 7 et 9, la section du dispositif est en ogive.
L'une 11 des demi-coquilles comporte, opposée à la charnière 13, une patte d'extraction 15 terminée par un orifice de fixation 16 grâce auquel ladite patte peut être suturée en sous épithélial en vue de sa récupération.
Comme on le voit sur les figures 7 et 9, la patte de fixation 15 est constituée de deux branches, l'une 15a courte, l'autre 15b longue, perpendiculaires entre elles. La branche courte 15a prend naissance à l'intérieur de la demi-coquille 11 et s'élève perpendiculairement au plan principal de la demi-coquille, le long de son bord 17 opposé à la charnière 13. La branche longue 15b se trouve à faible distance du bord de la demi-coquille et forme un angle droit avec la branche courte 15a. Sur l'autre demi-coquille, une fente 18 est ménagée le long du bord 19 opposé à la charnière 13, sur une longueur légèrement supérieure à la largeur de la patte d'extraction 15.
La patte d'extraction, comme d'ailleurs le reste du dispositif, est réalisée en matière plastique souple. Elle est suffisamment déformable pour pouvoir être recourbée élastiquement sur elle-même de manière à présenter son extrémité libre, munie de l'orifice de fixation 16, sur le trajet de la fente 18 lors du rapprochement des deux demi-coquilles par rotation autour de la charnière 13. Lorsque la patte rencontre la fente, elle s'y engage et la fermeture du dispositif se poursuit jusqu'à application complète des deux demi-coquilles l'une contre l'autre. Juste avant la fermeture du dispositif, la fente franchit l'angle droit formé par les deux branches de la patte. La patte de fixation reprend ensuite sa position de repos pour maintenir le dispositif fermé, comme représenté sur la figure 9.
L'ouverture ultérieure du dispositif pour en extraire les cellules après colonisation s'effectue par un mouvement inverse, en facilitant l'écartement des deux demi- coquilles par une action sur la patte visant à la déformer.
Pour éviter l'écrasement du dispositif à l'état fermé, l'une 11 des deux demi- coquilles comporte un pilier central 20 qui prend appui contre la face interne de l'autre demi-coquille, comme on le voit également à la figure 9.
EXEMPLES
Exemple 1 - Prélèvement de cellules osseuses.
Une incision d'accès, d'au moins 4 centimètres, est réalisée au niveau d'un os accessible, par exemple, de la crête édentée d'un maxillaire ou du bord antéro- médial du tibia. Un décollement muco-périosté est ensuite réalisé. A 1 cm d'une extrémité, un forage progressif est effectué, de 2 à 5 mm de diamètre, par mm, sous irrigation, et pour une profondeur de 10 mm, aux dimensions du « piège à cellules ». Celui-ci est placé avec le « porte-piège » dans l'alvéole préparée, et le fil de retrait est plaqué contre la surface osseuse jusqu'à l'autre extrémité de l'incision. Des sutures cutanées ou muqueuses sont réalisées, la dernière fixant en sous cutané ou muqueux une boucle terminant le fil d'extraction du piège. Une membrane de régénération tissulaire guidée peut éventuellement être placée par-dessus l'ouverture de l'alvéole, le piège et le fil, contre la surface osseuse, débordant d'au moins 5 mm de chaque côté de l'alvéole pour éviter que les tissus mous ne l'envahissent. Les différentes phases de la cicatrisation du tissu osseux vont se produire, avec la libération de facteurs de croissance et les activations cellulaires. Le « piège » peut être retiré 14 jours après sa mise en place pour en extraire une population cellulaire issue du tissu osseux environnant et différenciée en ostéoblastes. Ces cellules peuvent ensuite être mises en culture in vitro, de façon beaucoup plus favorable que s'il fallait attendre la sortie des cellules à partir d'expiants de tissu osseux. Le tissu peut également être greffé à un endroit qui en a besoin.
Exemple 2 - Prélèvements de fibroblastes tendineux ou ligamentaires.
Un « piège » cylindrique de petite taille (longueur= 8 mm, diamètre= 3 mm) avec des extrémités ogivales, est choisi. Il est placé dans un tendon ou un ligament, après incision cutanée et dissection progressive. Une suture le stabilise à l'intérieur du ligament. Le fil de traction est lui aussi stabilisé et fixé en sous cutané par une autre suture. La suture cutanée est ensuite réalisée.
Le prélèvement par retrait du « piège à cellules » peut se faire après 14 jours, de manière à retirer le plus grand nombre de cellules différenciées qui auront colonisé l'intérieur du piège. Des ouvertures assez larges (18) dans les embouts du piège peuvent favoriser une stimulation fonctionnelle au sein de ce dernier et améliorer ainsi la differentiation cellulaire. Une fois le « piège » retiré, les sutures sont refaites.
Comme pour l'os, les cellules ainsi obtenues n'ont pas à se dégager d'une matrice dense avant de pouvoir être cultivées, ce qui accélère considérablement la culture in vitro. Ces cellules peuvent également être placées contre une lésion ligamentaire pour obtenir sa réparation.
Exemple 3 - Prélèvements de cellules du ligament parodontal.
Suite à une extraction dentaire, un « piège » de forme tronconique peut être placé dans l'alvéole dentaire afin de récupérer les cellules du ligament parodontal. En effet, ces dernières prolifèrent rapidement à la surface de la cavité alvéolaire après toute extraction, à condition que la cavité n'ait pas été curetée. Après un délai d'une semaine, ces cellules peuvent se différencier en ostéoblastes. Le temps de maintien en place du piège détermine la nature des cellules récupérées. Après la mise en place du piège dans une alvéole d'extraction, un lambeau muqueux doit venir recouvrir et fermer l'alvéole pendant toute la période. Les principes de suture sont les mêmes et le fil de traction est reporté à environ 3 cm du « piège ».
Exemple 4 - Prélèvement de cellules de périoste.
Un « piège » plat uniconvexe est préféré. Le site de prélèvement est une surface osseuse accessible (tibia, palais). Une incision d'accès suivie d'un décollement du périoste sur 4 cm sont nécessaires pour glisser le « piège » dans la « poche » réalisée. Il est important que le contact osseux soit bien obtenu. Les plans (aponévrose + peau) sont resuturés en stabilisant la boucle terminant le fil d'extraction à l'autre bout de l'incision. Un délai de 14 à 21 jours est nécessaire pour obtenir une population cellulaire suffisante d'ostéoblastes. Puis le « piège » est retiré en se guidant à l'aide du fil d'extraction.

Claims

REVENDICATIONS
1. Dispositif destiné à fournir des implants, cellules ou tissus, comprenant une paroi en matériau biocompatible délimitant un volume creux, ladite paroi présentant des trous (2, 7, 14) permettant à des cellules de coloniser ledit volume creux.
2. Dispositif selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le rapport entre la surface cumulée des trous (2, 7, 14) et la surface globale externe de la paroi est inférieur à 0,5, notamment compris entre 0,1 et 0,5, typiquement entre 0,1 et 0,4.
3. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la paroi comporte une partie mobile (3, 12) entre une position fermée dans laquelle le volume creux ne communique avec l'extérieur du dispositif qu'à travers les trous (2, 7, 14) et une position ouverte.
4. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il comporte un moyen de traction (9, 15).
Dispositif selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la paroi donne au dispositif une forme extérieure cylindrique, en tronc de cône, en fuseau, en lentille biconvexe ou uniconvexe ou toute autre forme adaptée au tissu dont on cherche à récupérer des cellules.
6. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la paroi et le moyen de traction sont réalisés dans un matériau biocompatible à base de titane, d'alliages de titane, de céramiques, d'alliages chrome-cobalt, nickel-chrome ou de polymères tels que le polytétrafluoroéthane ou le polycarbonate.
7. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les trous (2, 7, 14) ont une forme ronde, allongée et/ou ovalisée et/ou toute autre forme adaptée au tissu.
8. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il possède un volume intérieur creux compris entre 4 et 3000 mm3, de préférence entre 4 et 250, encore plus préférentiellement entre 20 et 100 mm3 pour une longueur comprise entre 2 et 35 mm, de préférence entre 5 et 15 mm, une largeur comprise entre 2 et 15 mm, de préférence entre 3 et 6 mm, et une épaisseur comprise entre 1 et 6 mm, encore plus préférentiellement, entre 2 et 4 mm.
9. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que certains trous (7) sont disposés pour permettre la fixation du moyen de traction.
10. Dispositif selon l'une des revendications 4 à 9, caractérisé en ce que le moyen de traction est un fil (8) qui maintient la partie de paroi mobile (6) en position fermée en passant par plusieurs trous (7).
11. Dispositif selon l'une des revendications 4 à 10, caractérisé en ce que le moyen de traction est prévu pour être laissé à distance du site de prélèvement et stabilisé en sous épithélial par une suture annexe pour être retrouvé facilement.
12. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 , caractérisé en ce qu'il comprend un manchon creux (1 ) constituant l'essentiel de la paroi, et un ou des embouts (3) constituant chacun une partie mobile de paroi (6) obturant une extrémité du manchon.
13. Dispositif selon la revendication 12, caractérisé en ce que chaque embout (3) s'engage dans le manchon creux (1 ) de manière à ne pas présenter de partie saillante, pour ne pas gêner la mise en place du dispositif dans les tissus et son extraction.
14. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 12 et 13, caractérisé en ce que la partie mobile de la paroi (6) constituée par les embouts est hémisphérique pour un tissu mou et fragile tel que le tissu adipeux, en ogive pour les tissus dont les éléments constitutifs ont une forme allongée, tels que les ligaments et les muscles, et plate à bords arrondis pour le tissu osseux.
15. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 , caractérisé en ce qu'il comprend une lentille biconvexe ou uniconvexe constituant l'intégralité de la paroi, divisée en deux moitiés (11 , 12) qui sont réunies par une charnière (13) ainsi que, de préférence, une patte d'extraction (15) solidaire d'une des deux moitiés.
16. Dispositif selon la revendication 15, caractérisé en ce que la patte d'extraction (15) est élastiquement déformable et traverse au repos une fente (18) ménagée dans l'autre moitié en empêchant ainsi les deux moitiés de s'écarter l'une de l'autre.
17. Utilisation d'un dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation in vitro ou ex vivo d'un tissu, d'une culture cellulaire ou d'un implant.
18. Utilisation d'un dispositif selon l'une des revendications 1 à 16, pour la préparation d'un kit destiné au prélèvement de cellules et/ou tissu in vivo chez un sujet.
19. Utilisation d'un dispositif selon l'une des revendications 1 à 16, pour la préparation d'une composition destinée à la mise en œuvre d'une méthode de traitement thérapeutique ou chirurgical du corps humain, notamment d'une méthode de thérapie cellulaire.
20. Utilisation selon l'une des revendications 17 à 19, pour la préparation d'un tissu de mammifère et en particulier d'un tissu humain.
21. Utilisation selon la revendication 20, caractérisée en ce que le tissu de mammifère est un tissu osseux, ligamentaire, cartilagineux, musculaire, vasculaire ou épithélio-conjonctif.
22. Kit caractérisé en ce qu'il comporte un dispositif selon l'une des revendications 1 à 16.
23. Kit selon la revendication 22, caractérisé en ce qu'il comporte, outre le dispositif selon l'une des revendications 1 à 16 :
(i) un tube de manipulation dont la section interne correspond à la section externe du dispositif à poser et permettant de porter ledit dispositif dans un site récepteur, et/ou (ii) un poussoir adapté au tube (i) qui permet de sortir ledit dispositif du tube et de le déposer dans le site récepteur, ce poussoir comportant préférentiellement une section en « U » qui laisse passer le moyen de traction.
24. Kit selon la revendication 22, caractérisé en ce que le tube de manipulation et le poussoir sont en matériau polymère, de préférence transparent, par exemple en polycarbonate.
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