EP1442034A1 - Benzimidazole derivatives and their use as kdr protein kinase inhibitors - Google Patents

Benzimidazole derivatives and their use as kdr protein kinase inhibitors

Info

Publication number
EP1442034A1
EP1442034A1 EP02791892A EP02791892A EP1442034A1 EP 1442034 A1 EP1442034 A1 EP 1442034A1 EP 02791892 A EP02791892 A EP 02791892A EP 02791892 A EP02791892 A EP 02791892A EP 1442034 A1 EP1442034 A1 EP 1442034A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
radicals
alkyl
formula
radical
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02791892A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Didier Babin
Alain Le-Brun
Laurence Gauzy-Lazo
Hervé Bouchard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer SA, Aventis Pharma SA filed Critical Rhone Poulenc Rorer SA
Publication of EP1442034A1 publication Critical patent/EP1442034A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to new benzi idazole derivatives, their preparation process, the new intermediates obtained, their application as medicaments, the pharmaceutical compositions containing them and the new use of such benzimidazole derivatives.
  • the subject of the invention is therefore new benzimidazole derivatives endowed with inhibitory effects with respect to protein kinases.
  • the benzimidazoles of the present application can thus in particular be used for the prevention or treatment of diseases which can be modulated by the inhibition of protein kinases.
  • Such protein kinases belong in particular to the following group: EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2 and VEGFR. More particularly, the protein kinase KDR is cited.
  • the protein kinase Tie-2 is also particularly cited.
  • Protein kinases are a family of enzymes that catalyze the phosphorylation of hydroxy groups of specific protein residues such as tyrosine, serine or threonine residues. Such phosphorylations can greatly modify the function of proteins; thus, protein kinases play an important role in the regulation of a wide variety of cellular processes, including in particular metabolism, cell proliferation, cell differentiation or cell survival. Among the various cellular functions in which the activity of a protein kinase is involved, certain processes represent attractive targets to treat certain diseases. As an example, mention may be made in particular of angiogenesis and control of the cell cycle, in which protein kinases can play an essential role. These processes are essential for the growth of solid tumors and other diseases.
  • Angiogenesis is the process in which new vessels are formed from already existing vessels. When necessary, the vascular system has the potential to generate a network of new vessels to maintain the proper functioning of tissues and organs.
  • Angiogenesis is a complex, multi-step process that includes activation, migration, proliferation and survival of endothelial cells.
  • angiogenesis In adults, angiogenesis is fairly limited, appearing mainly only in the repair processes after injury or endometrial vascularization (Merenmies et al., Cell Growth & Differentiation, 8, 3-10, 1997). Uncontrolled angiogenesis is however found in certain pathologies such as retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration, or cancer (solid tumors) (Folkman, Nature Med., 1, 27-31, 1995).
  • VEGF-R2 vascular endothelial growth factor receptor 2 , also known as KDR, kinase insert domain receptor, or FLK-1
  • FGF-R fibroblast growth factor receptor
  • Tie-2 vascular endothelial growth factor receptor 2
  • VEGF-R2 vascular endothelial growth factor receptor 2 , also known as KDR, kinase insert domain receptor, or FLK-1
  • FGF-R fibroblast growth factor receptor
  • VEGFRs Vascular Endothelial Growth Factor
  • the VEGFR family includes VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR) and VEGFR3 (Flt4).
  • the VEGF-R2 receptor which is expressed only in endothelial cells, binds to the angiogenic growth factor VEGF, and thus mediates a transductional signal via the activation of its intracellular kinase domain.
  • the direct inhibition of the kinase activity of VEGF-R2 makes it possible to reduce the phenomenon of angiogenesis in the presence of exogenous VEGF (Strawn et al., Cancer Research, 56, 3540-3545, 1996), a process demonstrated in particular in using VEGF-R2 mutants (Millauer et al., Cancer Research, 56, 1615-1620, 1996).
  • the VEGF-R2 receptor seems to have no other function in adults than that linked to the angiogenic activity of VEGF.
  • a selective inhibitor of VEGF-R2 kinase activity should only demonstrate little toxicity.
  • KDR inhibitors therefore constitute in particular anti-angiogenic agents.
  • Angiogenesis inhibitors could thus be used in the first line against the emergence or regrowth of malignant tumors.
  • the inhibition or regulation of VEGFR-2 (KDR) therefore provides a powerful new mechanism of action for the treatment of a large number of solid tumors
  • the present application thus particularly relates to new inhibitors of the VEGFR-2 receptor (KDR) which can be used in particular for anti-angiogenic treatment in oncology.
  • KDR VEGFR-2 receptor
  • the products of the present application as inhibitors of KDR can in particular be used for the treatment or prevention of diseases chosen from the following group: cancers among which in particular breast, colon, lung and prostate cancers, atherosclerosis, degenerative muscle diseases, obesity , conjestive heart failure, Parkinson's, depression, schizophrenia, stroke, head trauma, spinal cord injury, Alzheimer's, neuropathic pain syndrome, amyotrophic lateral sclerosis, cachexia, osteoporosis and fibrotic diseases of the viscera.
  • diseases chosen from the following group: cancers among which in particular breast, colon, lung and prostate cancers, atherosclerosis, degenerative muscle diseases, obesity , conjestive heart failure, Parkinson's, depression, schizophrenia, stroke, head trauma, spinal cord injury, Alzheimer's, neuropathic pain syndrome, amyotrophic lateral sclerosis, cachexia, osteoporosis and fibrotic diseases of the viscera.
  • a subject of the present invention is therefore the products of formula (I):
  • X represents C-R2 and W, Y and Z which are identical or different represent CH or CR3;
  • R5 represents alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, heteroarylalkyl and heterocycloalkylalkyl.
  • Yl and Y2 are such that: either Yl and Y2, identical or different, represent H, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl optionally substituted, or Yl and Y2 form together with the nitrogen atom to which they are linked an amino cyclic radical
  • Y3 and Y4 are such that: either Y3 and Y4, identical or different, represent hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl or Y3 and Y4 form together with the nitrogen atom to which they are linked a cyclic radical optionally substituted amine
  • A5 represents H or alkyl
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above corresponding to formula (la): in which
  • Xa represents C-R2a and Wa, Ya and Za, which are identical or different, represent CH or CR3a;
  • R5a represents alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, cycloalkyl-alkyl, heteroarylalkyl and heterocycloalkylalkyl, all these radicals being optionally substituted,
  • Yla and Y2a are such that: either Yla and Y2a, identical or different, represent H, alkyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocycloalkylalkyl, cycloalkyl, aryl and heteroaryl, all of these radicals being optionally substituted, or Yla and Y2a form together with l nitrogen atom to which they are linked an optionally substituted amino cyclic radical,
  • Y3a and Y4a are such that: either Y3a and Y4a, which are identical or different, represent hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl or Y3a and Y4a form together with the nitrogen atom to which they are linked an amino cyclic radical,
  • A5 represents H or alkyl, all the alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl radicals contained in the above radicals being additionally optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, alkyl radicals , alkoxy, acylamino
  • NY3aY4a the latter radicals containing alkyl, aryl and heteroaryl being themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, free, salified or esterified carboxy radicals and acylamino NH-C radicals ( 0) R6a, the phenyl radicals being additionally optionally substituted by a dioxol radical, R6a is chosen from the values of R5a, n represents an integer from 0 to 2 said products of formula (la) being in all the isomeric forms possible racemics, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with mineral bases.
  • a subject of the present invention is therefore the products of formula (I):
  • X represents C-R2 and W, Y and Z which are identical or different represent CH or CR3;
  • R5 represents alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, heteroarylalkyl and heterocycloalkylalkyl.
  • R6 represents H and C1-C4 alkyl
  • n represents an integer from 0 to 2
  • Y3 and Y4 are such that: either Y3 and Y4 identical or different represent hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl or Y3 and Y4 form together with the nitrogen atom to which they are linked an amino
  • RI can comprise one, two or three substituents represented by XI, X2 and X3.
  • alkyl radical designates the radicals, linear and optionally branched, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl , isopentyl, hexyl, isohexyl and also heptyl, octyl, nonyl and decyl as well as their isomers of linear or branched position
  • hydroxyalkyl radical denotes the alkyl radicals indicated above substituted by at least one hydroxyl radical
  • alkenyl denotes radicals linear or branched containing at most 10 carbon atoms and containing one or more double bonds: mention may in particular be made of vinyl, 1-
  • NH (alk) and N (alk) (alk) have the meanings indicated above - the term halogen atom denotes chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms and preferably the chlorine, bromine or fluorine atom,
  • aryl and heteroaryl denote saturated, carbocyclic and heterocyclic radicals containing one or more heteroatoms, monocyclic or bicyclic containing at most 12 links, the term carbocyclic or heterocyclic radical containing at most 12 links, saturated or unsaturated, containing one or more identical or different heteroatoms chosen from 0, N, NH or S, and which may contain a -C (0) link, groups together the definitions which follow:
  • unsaturated carbocyclic radical denotes in particular a cycloalkyl radical
  • cycloalkyl radical denotes the cyclo-propyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals and very particularly the cyclopentyl and cyclohexyl radicals,
  • monocyclic heterocyclic radical denotes a saturated or unsaturated radical consisting of 5 or 6 links such that one or more of the links represents an oxygen, sulfur or nitrogen atom: such a heterocyclic or heterocycloalkyl radical thus denotes a carbocyclic radical interrupted by one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms, it being understood that heterocyclic radicals can contain one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms and that when these heterocyclic radicals have more than one heteroatom, the heteroatoms of these heterocyclic radicals can be the same or different.
  • bicyclic heterocyclic radical denotes a saturated (heteroaryl) or unsaturated radical consisting of 8 to 12 members such that one or more of the members represents an oxygen, sulfur or nitrogen atom and in particular condensed heterocyclic groups containing at least one heteroatom chosen from sulfur, nitrogen and oxygen, for example benzothienyl such as 3-benzothienyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, tetralone, benzofuryl, dihydrobenzofuran, ethylenedioxyphenyl, thyrinylphenyl , benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphthyle, indolyle, purinyle, indazolyle, thienopyrazol yl, tetrahydro-indazolyl, tetrahydrocycl
  • a carbocyclic radical containing a -C (O) link is for example the tetralone radical.
  • alkylphenyl denotes a phenyl radical substituted by one or more alkyl radicals as defined above linear or branched preferably containing at most 4 carbon atoms.
  • the carboxy radical (s) of the products of formula (I) can be salified or esterified by various groups known to those skilled in the art, among which there may be mentioned, for example:
  • mineral bases such as, for example, an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine , arginine, histidine, N-methylglucamine, - among the esterification compounds, alkyl radicals to form alkoxy carbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals may be substituted by radicals chosen, for example, from halogen atoms, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alky
  • the addition salts with mineral or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulfonic acids such as for example methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, propanesulfonic acid, such as for example l methanedisulfonic acid, alpha acid, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulfonic acid and aryldisulfonic acids.
  • stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but the different groups of which are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of ethane derivatives.
  • stereoisomerism due to the different spatial arrangements of substituents attached, either on double bonds or on rings, which is often called geometric isomerism or cis-trans isomerism.
  • stereoisomers is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
  • a subject of the present invention is therefore the products of formula (I) as defined above corresponding to formula (la): in which :
  • Xa represents C-R2a and Wa, Ya and Za, which are identical or different, represent CH or CR3a;
  • R5a represents alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, heteroarylalkyl and heterocycloalkylalkyl.
  • R6 represents H and C1-C4 alkyl
  • n represents an integer from 0 to 2
  • Y3a and Y4a are such that: either Y3a and Y4a, which are identical or different, represent hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl or Y3a and Y4a form together with the nitrogen atom to which they are linked an amino cyclic radical, A5 represents H or alkyl, said products of formula (la) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral bases.
  • a subject of the present invention is therefore the products of formula (I) as defined above corresponding to formula (IA):
  • A represents a saturated heterocyclic radical either monocyclic containing 5 or 6 links or bicyclic containing at most 10 links, these links being such that at least two of which represent a nitrogen atom and the other identical or different represent a carbon link or a heterocyclic link chosen from O, N and S, this heterocycle A being optionally substituted by one or several radicals XA1, XA2 or XA3 chosen from the values indicated in claim 1 for the radicals XI, X2 or X3,
  • Al, A2, A3 and A4, which are identical or different, are chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms, the hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkoxy, nitro, cyano, aryl, heteroaryl, and aryloxy, free carboxy radicals, salified, esterified by an alkyl radical or amidified by a radical NA6A7 such that either A6 and A7 identical or different are chosen from the hydrogen atom, the alkyl, alkoxyalkyl, phenoxyalkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl and heteroarylalkyle possibly susbtitués, that is to say A6 and A7 form together with the nitrogen atom to which they are bonded a cyclic radical containing 5 or 6 links possibly susbtitué, it being understood that two consecutive radicals among Al, A2, A3 and A4 can form with the
  • A5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • the present invention thus relates to the products of formula (I) as defined above corresponding to the formula (IAa):
  • Aa represents a pyrazolyl, triazolyl or indazolyl radical, this heterocycle Aa being optionally substituted by one or more radicals XA1, XA2 or XA3 chosen from the values indicated in claim 1 for the radicals XI, X2 or X3,
  • Ala, A2a, A3a and A4a which are identical or different, are chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms, the hydroxyl, alkyl, alkoxy, nitro, cyano, phenyl and phenoxy radicals, free, salified carboxy, esterified with a alkyl radical or amidified by a radical NA6aA7a such that either A6a and A7a identical or different are chosen from the atom of hydrogen, the alkyl, phenyl, phenylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyl, furylalkyl, thienylalkyl and pyridylalkyl radicals, either A6a and A7a form together with the nitrogen atom to which they are linked a pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, morpholino radical or piperazinyl optionally substituted on the second nitrogen atom by
  • R4a, Yla, Y2a and R6b having the values defined above and alk representing a linear or branched alkyl radical containing at most 6 carbon atoms and optionally substituted as indicated above.
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above in which the substituents of said products of formula (I) have the values indicated in any one of the preceding claims and in which the aryl radicals represent phenyl and naphthyl radicals; the heteroaryl radicals represent the furyl, thienyl, benzothienyl, thianthenyl radicals; pyridyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, benzofuran, isobenzofuran and dihydrobenzofuran; the cycloalkyl radicals represent a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical; the heterocycloalkyl radicals represent the hexahydropyran, piperidyl or morpholino radicals; the heterocycloalkylalkyl radicals represent the hexahydropyrannalkyl, piperidylalkyl and morpholinoal
  • A represents a saturated heterocyclic radical either monocyclic containing 5 or 6 links or bicyclic containing at most 10 links, these links being such that at least two of which represent a nitrogen atom and the other identical or different represent a carbon link or a heterocyclic link chosen from O, N and S, this heterocycle A being optionally substituted by one or more radicals XAl, XA2 or XA3 chosen from halogen atoms, alkyl, alkoxy, alkylthio or thienyl radicals optionally substituted by an alkyl radical,
  • Al, A2, A3 and A4, identical or different, are chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms, the hydroxyl, alkyl, alkoxy, nitro, cyano, phenyl and phenoxy radicals, free, salified carboxy, esterified by an alkyl radical or amidified by a radical NA6A7 such that either A6 and A7 identical or different are chosen from the hydrogen atom, the alkyl, phenyl, phenylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyl and heteroarylalkyl radicals, ie A6 and A7 form together with the nitrogen atom to which they are linked a cyclic radical containing 5 or 6 members, it being understood that two consecutive radicals from Al, A2 , A3 and A4 can form, with the benzimidazole radical to which they are attached, a carbon ring containing 5 to 6 members and one or more identical or different heteroatoms chosen from O, N and S, A5 represents
  • Ylb and Y2b together form with the nitrogen atom to which they are linked to a piperidyl, hexahydrofuran, morpholinyl or morpholinylalkyl radical,
  • Alb, A2b, A3b and A4b, identical or different, are chosen from the hydrogen atom; halogen atoms; hydroxyl radicals; alkyl; alkenyle; alkoxy; nitro; cyano; furyl; thienyl; benzothienyl; naphthyl; thianthenyl; phenyl; phenoxy and carboxy free, salified, esterified by an alkyl radical or amidified by a radical NA6bA7b such that either A6b and A7b identical or different are chosen from hydrogen and alkyl radicals; alkoxyalkyl; phenoxyalkyl; phenyl; phenylalkyl; cycloalkylalkyl; cycloalkyl; furylalkyl; naphthylalkyl; thienylalkyl; piperidylalkyl; pyridylalkyl; benzothienylalkyl; pyrazolylalkyl
  • Alb, A2b, A3b and A4b identical or different are such that two of them represent hydrogen and the other two identical or different are chosen from the hydrogen atom; halogen atoms; hydroxyl radicals; alkyl; alkenyle; -0R6b
  • n-CO-R6b nitro; cyano; furyl; thienyl; benzothienyl; naphthyl; thianthenyl; phenyl; phenoxy and carboxy free, salified, esterified by an alkyl radical or amidified by a radical NA6bA7b such that either A6b and A7b identical or different are chosen from hydrogen and alkyl radicals; alkoxyalkyl; phenoxyalkyl; phenyl; phenylalkyl; cycloalkylalkyl; cycloalkyl; furylalkyl; naphthylalkyl; thienylalkyl; piperidylalkyl; pyridylalkyl; benzothienylalkyl; pyrazolylalkyl; dihydrobenzofurannalkyl; hexahydropyranalkyl; ethylenedioxyphenylalkyl; benz
  • the present invention thus particularly relates to the products of formula (I) as defined above corresponding to the formula (IAb) in which Ab represents a pyrazolyl or indazolyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from atoms of halogen, alkyl, alkoxy and thienyl radicals,
  • Alb, A2b, A3b and A4b, identical or different, are chosen from the hydrogen atom; halogen atoms; hydroxyl radicals; alkyl; alkenyl optionally substituted by phenyl itself optionally substituted by one or more halogen atoms; alkoxy; nitro; cyano; furyl; thienyl optionally substituted with acyl COalk; benzothienyl; naphthyl; thianthenyl; optionally substituted phenyl and phenoxy; and free, salified carboxy, esterified by an alkyl radical or amidified by an NA6bA7b radical such that either A6b and A7b, which are identical or different, are chosen from hydrogen and alkyl radicals; alkoxyalkyl containing not more than 6 carbon atoms; phenoxyalkyl optionally substituted with acylamino NH-C (O) alk; phenyl; optionally substituted phenylalkyl;
  • the present invention thus particularly relates to the products of formula (I) as defined above corresponding to the formula (IAb) in which Ab, Alb, A2b, A3b, A4b and A5b have the meanings indicated in any one of the preceding claims, and when one of Alb, A2b, A3b and A4b represents a carboxy radical amidified by a radical NA6bA7b then either one of A6b and A7b represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of A6b and A7b is chosen from the values defined for A6b and A7b, ie A6b and A7b form, together with the nitrogen atom to which they are linked, a cyclic radical containing 5 or 6 members, the other substituents of said products of formula (I) having the values indicated in any one of the preceding claims, said products of formula (IAb) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with min acids
  • the present invention thus particularly relates to the products of formula (I) as defined above in which X, W, Y and Z are such that two or three of them represent CH and the others are chosen from the values of CR2 or CR3 and, where appropriate, can form a dioxol radical, R2, R3 and the other substituents of said products of formula (I) having the values defined in any one of the preceding claims, said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • the present invention thus relates in particular to the products of formula (IA) as defined above in which Al, A2, A3 and A4 are such that two or three of them represent a hydrogen atom and the others are chosen among the values of A1, A2, A3 and A4 and, where appropriate, may form a dioxol radical, the other substituents of the products of formula (IA), having the values defined in any one of the preceding claims, the said products of formula (IA) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of the said products of formula (IA).
  • a more particular subject of the present invention is also the products of formula (I) as defined above corresponding to the formula (IAa): in which Aa represents a pyrazolyl, triazolyl or indazolyl radical, this heterocycle Aa being optionally substituted by one or more radicals XAl, XA2 or XA3 chosen from halogen atoms, alkyl, alkoxy, alkylthio or thienyl radicals optionally substituted by a radical alkyl,
  • Ala, A2a, A3a and A4a which are identical or different, are chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms, the hydroxyl, alkyl, alkoxy, nitro, cyano, phenyl and phenoxy radicals, free, salified carboxy, esterified with a alkyl radical or amidified by a radical NA6aA7a such that either A6a and A7a which are identical or different are chosen from the hydrogen atom, the alkyl, phenyl, phenylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyl, furylalkyl, thienylalkyl and pyridylalkyl radicals, or A6a and A7a form together with the nitrogen atom to which they are linked a pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, morpholino or piperazinyl radical optionally substituted on the second nitrogen atom
  • A5a represents a hydrogen atom or an alkyl radical, the above phenyl and phenoxy radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy radicals, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phenylamino, phenylalkylamino, free, salified or esterified carboxy, dioxol, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals above being linear or branched containing at most 6 carbon atoms, the said products of formula (IAa) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of the said products of formula (IAa).
  • a more particular subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above in which Aa represents a pyrazolyl or indazolyl radical, the other substituents having the values indicated above or below.
  • Aa represents a pyrazole or indazole radical optionally substituted as indicated above and below,
  • Ala, A2a, A3a and A4a are chosen from the following values:
  • Ala represents hydrogen or carboxy or forms a ring with the adjacent link A2a
  • A4a represents hydrogen or carboxy or forms a ring with the adjacent link A3a
  • A2a represents a free, salified carboxy radical, esterified by an optionally substituted alkyl radical or amidified carboxy as indicated above or below,
  • A2a and A3a represent two optionally substituted alkyl radicals
  • Ab represents a pyrazolyl or indazolyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, alkyl, alkoxy and thienyl radicals,
  • Alb, A2b, A3b and A4b are chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms, the hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals, nitro, cyano, phenyl and phenoxy, free, salified carboxy, esterified with a alkyl radical or amidified by a radical NA6bA7b such that either A6b and A7b identical or different are chosen from alkyl, phenyl, phenylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyl, furylalkyl, or A6b and A7b form together with the nitrogen atom to which they are linked a pyrrolidinyl, morpholino or piperazinyl radical optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl radical, it being understood that two consecutive radicals from Alb, A2b, A3b and A4b can form, with the benzimidazole radical to which they are attached, a radical 4, 5-ethylene
  • A5b represents a hydrogen atom, the above phenyl and phenoxy radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino radicals, dialkylamino, phenylamino, phenylalkylamino, free, salified or esterified carboxy, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals above being linear or branched containing at most 4 carbon atoms, said products of formula (IAb) being in all the isomeric forms racemic, enantiomeric and diastereoisomeric, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of the said products of formula (IAb)).
  • radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino radicals, dialkylamino, phenylamino, phenyl
  • the subject of the present invention is very particularly the products of formula (I) as defined above, corresponding to the following formulas: the benzylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5 acid -carboxylic N-methylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid.
  • the present invention relates very particularly to the products of formula (I) as defined above, corresponding to the following formulas: the benzylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -IH- benzoimidazole-5 acid carboxylic
  • the present invention relates very particularly to the products of formula (I) as defined above, corresponding to the following formulas:
  • Another subject of the present invention is the process for preparing the products of formula (I), as defined above, characterized in that an acid of formula (D) is subjected:
  • A5 ' has the meaning indicated in claim 1 for A5 in which the possible reactive functions are optionally protected by protective groups, and RI', W ', X', Y 'and Z' have the meanings indicated above
  • products of formulas (I ') which can be products of formula (I) and which, in order to obtain or other products of formula (I), one can submit, if desired and if necessary, to the one or more of the following transformation reactions, in any order: a) an acid function esterification reaction, b) an acid function ester saponification reaction, c) an oxidation reaction of alkylthio group to sulfoxide or corresponding sulfone, d) a transformation reaction of ketone function into oxi function, e) a reduction reaction of the free or esterified carboxy function into alcohol function, f) a transformation reaction of alkoxy function into hydroxyl function, or alternatively of hydroxyl function into alkoxy function, g) an oxidation reaction of alcohol function in al
  • a more particular subject of the present invention is the process for preparing the products of formula (I) as defined above corresponding to formula (IA) characterized in that an acid of formula (D) is subjected:
  • Al ', A2', A3 'and A4' have the meanings indicated above respectively for Al, A2, A3 and A4, in which the possible reactive functions are optionally protected by protective groups, in order to obtain a product of formula (IA '): in which A5' has the meaning indicated in
  • the process described above can be carried out as indicated in the following diagrams: the reactions can be carried out according to the usual conditions known to those skilled in the art and for example according to reaction conditions indicated below.
  • A2 or A3, or else Al or A4 represent a carboxy radical
  • A2 or A3, or else Al or A4 can be converted into an amide by the conventional methods known to those skilled in the art in particular according to the conventional peptide coupling methods as indicated below.
  • XI may in particular represent H and X2 thienyl optionally substituted.
  • Al and A4 may represent H and A3 and A4 may represent alkyl.
  • the substituents R '1 to R' 4 and R ' are not necessarily only protective groups, but can also be functionalities making it possible to introduce new substituents.
  • the acid esters that constitute the products of formula (II) can be obtained if necessary from the corresponding acids according to the usual methods and in particular as indicated above.
  • Such acids can be commercial such as for example 3-carboxyindazole.
  • the radical A ′ represents in particular a pyrazolyl or indazolyl radical.
  • the oxidation reaction of the alcohols of formula (III) into corresponding aldehydes of formula (IV) can be carried out according to the usual techniques, for example using manganese dioxide or PCC chromium salts of Swern type.
  • the aldehydes of formula (IV) thus obtained are reacted with a diamine of formula (V) in particular in a solvent such as DMF at reflux in the presence of NaHSO4.
  • a solvent such as DMF at reflux in the presence of NaHSO4.
  • the formation of the pyrazolyl radical can be obtained as indicated in the diagram above, in particular by reaction of an acetylene dicarboxylate of alkyl, for example methyl, with a hydrazine.
  • acetylene dicarboxylate of alkyl for example methyl
  • a hydrazine for example a hydrazine.
  • the products of formulas (I') or (IA ') constitute or not products of formula (I) or (IA) and can give products of formula (I) or (IA), or be transformed into other products of formula (I) or (IA) by being subjected to one or more of the reactions a) to k) indicated above.
  • hydroxyl groups can be protected for example by alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyrannyl, benzyl or acetyl,
  • amino groups can be protected for example by acetyl, trityl, benzyl, tert-butoxycarbonyl, BOC, benzyloxycarbonyl, phthalimido or other radicals known in the chemistry of peptides,
  • acyl groups such as the formyl group can be protected, for example, in the form of cyclic or non-cyclic ketals or thiocetals such as dimethyl or diethyl ketal or ethylene dioxy ketal, or diethylthioketal or ethylenedithioketal,
  • the acid functions of the products described above can be, if desired, amidified with a primary or secondary amine, for example in methylene chloride in the presence, for example, of 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
  • a primary or secondary amine for example in methylene chloride in the presence, for example, of 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
  • esters formed with easily cleavable esters such as benzyl esters or ter butyl or esters known in peptide chemistry.
  • Reactions a) to k) can be carried out, for example, as indicated below.
  • the products described above can, if desired, be the subject, on the possible carboxy functions, of esterification reactions which can be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art.
  • Any transformations of ester functions into acid functions of the products described above can be, if desired, carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, in particular by acid or alkaline hydrolysis, for example with sodium hydroxide or potash in an alcoholic medium such as, for example, in methanol or also with hydrochloric or sulfuric acid.
  • the saponification reaction can be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art, such as for example in a solvent such as methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane, in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • a solvent such as methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane
  • the possible alkylthio groups of the products described above can, if desired, be converted into the corresponding sulfoxide or sulfone functions under the usual conditions known to a person skilled in the art such as, for example, peracids such as for example acid peracetic acid or metachloroperbenzoic acid or alternatively with ozone, oxone, sodium periodate in a solvent such as for example methylene chloride or dioxane at room temperature.
  • sulfoxide function can be promoted by an equimolar mixture of the product containing an alkylthio group and of the reagent such as in particular a peracid.
  • Obtaining the sulfone function can be promoted by a mixture of the product containing an alkylthio group with an excess of the reagent such as in particular a peracid.
  • the reaction for converting a ketone function into an oxime can be carried out under the usual conditions known to a person skilled in the art, such as in particular an action in the presence of an optionally O-substituted hydroxylamine in an alcohol such as for example ethanol, at room temperature or by heating.
  • the possible free or esterified carboxy functions of the products described above can be, if desired, reduced in alcohol function by the methods known to those skilled in the art: the possible esterified carboxy functions can be, if desired, reduced in function alcohol by methods known to those skilled in the art and in particular by lithium aluminum hydride in a solvent such as, for example, tetrahydrofuran or even dioxane or ethyl ether.
  • the possible free carboxy functions of the products described above can be, if desired, reduced in alcohol function in particular by boron hydride.
  • Any alkoxy functions such as in particular methoxy of the products described above can be, if desired, transformed into a hydroxyl function under the usual conditions known to those skilled in the art, for example by boron tribromide in a solvent such as by for example methylene chloride, with pyridine hydrobromide or hydrochloride or alternatively with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoro acetic acid at reflux.
  • a solvent such as by for example methylene chloride
  • pyridine hydrobromide or hydrochloride or alternatively with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoro acetic acid at reflux.
  • the possible alcohol functions of the products described above can, if desired, be converted into an aldehyde or acid function by oxidation in the usual conditions known to a person skilled in the art such as for example by the action of manganese oxide to obtain the aldehydes or of the Jones reagent to access the acids.
  • nitrile functions of the products described above can, if desired, be transformed into tetrazolyl under the usual conditions known to those skilled in the art, such as for example by cycloaddition of a metal azide such as for example the azide sodium or a trialkyltin azide on the nitrile function as indicated in the method described in the article referenced as follows: J. Organometallic Chemistry, 33, 337 (1971) KOZIMA S. & coll.
  • reaction for converting a carbamate into urea and in particular a sulfonylcarbamate into sulfonylurea can be carried out for example at reflux of a solvent such as for example toluene in the presence of the appropriate amine. It is understood that the reactions described above can be carried out as indicated or alternatively, if necessary, according to other usual methods known to those skilled in the art.
  • the phthalimido group can be eliminated by hydrazine.
  • a list of different protective groups which can be used can be found, for example, in patent BF 2,499,995.
  • J) The products described above can, if desired, be subject to exceptication reactions, for example with a mineral or organic acid or with a mineral or organic base according to the usual methods known to a person skilled in the art: such an exceptication reaction can be carried out for example in the presence of hydrochloric acid for example or also of tartaric, citric or methane sulfonic acid, in an alcohol such as for example ethanol or methanol.
  • Any optically active forms of the products described above can be prepared by splitting the racemates according to the usual methods known to those skilled in the art.
  • the products of the invention can also thus increase the therapeutic effects of commonly used antitumor agents.
  • the products of formula (I) of the present invention therefore very particularly have antiangiogenic properties.
  • the invention therefore more particularly relates to medicaments, the products as defined by the formulas (IA), (IAa) or (IAb) said products of formulas (IA), (IAa) or (IAb) being under all possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (IA), (IAa) or (IAb).
  • the subject of the invention is very particularly, as medicaments, the products described below in the examples and in particular the products corresponding to the following formulas: the benzylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid - the N-methylamide of 2- (1H-indazol) acid -3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic.
  • the present invention relates very particularly as medicaments to the products of formula (I) as defined above, corresponding to the following formulas: - the benzylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) acid - 1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-methylamide.
  • the present invention relates very particularly as medicaments to the products of formula (I) as defined above, corresponding to the following formulas: - 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5- carboxylic acid 4-aminosulfonyl-benzylamide
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the products of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt of this product or a prodrug of this product and, where appropriate where appropriate, a pharmaceutically acceptable carrier.
  • compositions containing as active ingredient at least one of the medicaments as defined above.
  • Such pharmaceutical compositions of the present invention may also, where appropriate, contain active principles of other antimitotic drugs such as in particular those based on taxol, cis-platinum, DNA intercalating agents and others.
  • compositions can be administered by the oral route, by the parenteral route or by the local route as a topical application to the skin and the mucous membranes or by injection by the intravenous or intramuscular route.
  • compositions can be solid or liquid and can be presented in all the pharmaceutical forms commonly used in human medicine such as, for example, simple or coated tablets, pills, tablets, capsules, drops, granules, injectable preparations, ointments, creams or gels; they are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various agents wetting, dispersing or emulsifying, preservatives.
  • the usual dosage which varies according to the product used, the subject treated and the condition in question, can be, for example, from 0.05 to 5 g per day in adults, or preferably from 0.1 to 2 g per day.
  • Another subject of the present invention is the use of the products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of these products for the preparation of a medicament intended for the inhibition of the activity of a protein kinase.
  • the present invention also relates to the use of products of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of a disease characterized by the dysregulation of the activity d protein kinase.
  • a medicament may in particular be intended for the treatment or prevention of a disease in a mammal.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is a protein tyrosine kinase.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is chosen from the following group: FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2 and VEGFR.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is KDR.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is tie2.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is in a cell culture.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is in a mammal.
  • the present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of a disease chosen from the following group: disorders proliferation of blood vessels, fibrotic disorders, ⁇ mesangial 'cell proliferation disorders, metabolic disorders, allergies, asthma, thrombosis, nervous system diseases, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration and cancers.
  • a disease chosen from the following group: disorders proliferation of blood vessels, fibrotic disorders, ⁇ mesangial 'cell proliferation disorders, metabolic disorders, allergies, asthma, thrombosis, nervous system diseases, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration and cancers.
  • a more particular subject of the present invention is the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of a disease chosen from the following group: blood vessel proliferation disorders, fibrotic disorders, ⁇ mesangial 'cell proliferation disorders, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration and cancers.
  • a disease chosen from the following group: blood vessel proliferation disorders, fibrotic disorders, ⁇ mesangial 'cell proliferation disorders, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration and cancers.
  • a very particular subject of the present invention is the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the prevention or treatment of diseases linked to uncontrolled angiogenesis, for the preparation of a medicament intended for the treatment of diseases in oncology and in particular intended for the treatment of cancers.
  • these cancers we are interested in the treatment of solid tumors, in the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents.
  • the present invention also relates to the use of the products of formula (I) as defined above for the preparation of medicaments intended for the chemotherapy of cancers.
  • Such drugs intended for cancer chemotherapy can be used alone or in combination.
  • the products of the present application can in particular be administered alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or also in combination for example with other therapeutic agents.
  • Such therapeutic agents can be commonly used anti-tumor agents.
  • kinase inhibitors mention may be made of butyrolactone, flavopiridol and 2 (2-hydroxyethylamino) -6-benzylamino-9-methylpurine called olucine.
  • the present invention also relates to the products of formula (I) as defined above as KDR inhibitors.
  • the present invention also relates to the products of formula (I) as defined above as tie2 inhibitors.
  • X represents Hydrogen, halogen or alkoxy as defined above.
  • NR'R represents NY1Y2 as defined above.
  • X represents hydrogen, alkynyl or NHCOCH2PH optionally substituted.
  • a Waters FractionLynx system is used, and the separations were carried out on a Waters Symmetry column (C18, 5 ⁇ M, 19x50 mm, catalog number 186000210) eluting with a linear gradient of acetonitrile containing 0.07% TFA (v / v) in water containing 0.07% TFA (v / v), gradient passing from 5 to 95% (v / v) acetonitrile / TFA in 8 minutes, then 2 minutes at 95% acetonitrile / TFA, to a flow rate of 10 ml / min.
  • the products are injected in solution in DMSO, and collected according to the detection of their molecular weight.
  • the chemical shifts of the NMR descriptions are expressed in ppm.
  • the 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid benzylamide can be prepared in the following manner.
  • 2- (1H-Indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid can be prepared as follows: To a solution of 1 g of 1H-indazole-3-carboxaldehyde in 10 ml of dimethylformamide are added, at a temperature close to 20 ° C., 1.3 g of metabisulfite sodium and 1.04 g of 3,4-diaminobenzoic acid. The reaction mixture is brought to reflux for 1 hour, then after cooling to a temperature in the region of 20 ° C, and dilution with dichloromethane, the mixture is filtered. The collected filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • the methyl ester of 3-indazole-carboxylic acid can be prepared as follows:
  • 2- (1H-Indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-methylamide can be prepared by following the procedure for the preparation of 2- (1H acid N-benzylamide -indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid (example 1):
  • 2- (1H-Indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-ethylamide can be prepared by following the procedure for the preparation of 2- (1H acid N-benzylamide -indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid (example 1):
  • 2- (1H-Indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-isopropylamide can be prepared by following the procedure for the preparation of 2- (1H acid N-benzylamide -indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid (example 1):
  • 2- (1H-Indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-phenylamide can be prepared by following the procedure for the preparation of 2- (1H acid N-benzylamide -indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid (example 1):
  • 2- (1H-Indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-phenethylamide can be prepared by following the procedure for the preparation of 2- (1H acid N-benzylamide -indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid (example 1):
  • 2- (1H-Indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-morpholinoamide can be prepared by following the procedure for the preparation of 2- (1H acid N-benzylamide -indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid (example 1): From 20 mg of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid and 12.5 ml of morpholine, 18.6 mg of N-morpholinoamide of 1 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid in the form of a pale yellow powder are obtained.
  • Example 8 N- (N '-methyl-piperazino) amide of 2- (1H-indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid
  • N- (N '-methyl-piperazino) amide of 2- (1H-indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid can be prepared by following the procedure for the preparation of N-benzylamide 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (example 1):
  • 2- (1H-Indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-pyrrolidinoamide can be prepared by following the procedure for the preparation of 2- (1H acid N-benzylamide -indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid (example 1):
  • the 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N- (isobutyl) amide can be prepared by following the procedure for the preparation of acid 2 N-benzylamide - (1H-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid (example 1):
  • N- (cyclohexylmethyl) amide of 2- (1H-indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid can be prepared by following the procedure for the preparation of N benzylamide of 2- acid.
  • (1H-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid (example 1):
  • the 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N- (2-furfuryl) amide can be prepared by following the procedure for the preparation of N-benzylamide.
  • N-benzyl-N-methylamide can be prepared by following the procedure for preparing the acid N-benzylamide 2- (1H-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid (example 1):
  • Example 14 The methyl ester of 2- (1H-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-5-carboxylic acid
  • the 2- (1H-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-5-carboxylic acid methyl ester can be prepared in the following manner:
  • a mixture of 0.1 g of 1H-indazole-3-carboxaldehyde and 113.7 mg of the methyl ester of 3,4-diamino-benzoic acid in 10 ml of nitrobenzene is brought to a temperature in the region of 145 °. C for 3 hours and 45 minutes. After cooling to a temperature in the region of 20 ° C., the reaction mixture is purified on SPE (5 g of SCX phase, conditioning and washing with methanol, extraction with a 2N ammoniacal methanol solution). The ammonia solution collected during the stall is then concentrated under reduced pressure at a temperature in the region of 40 ° C.
  • 5-bromo 2- (1H-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole can be prepared by following the procedure for the preparation of 5, 6-dimethyl-2- (1H-indazol-3-yl) -1H - benzoimidazole (example 15):
  • 2- (5-ethoxy-2H-pyrazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-4-carboxylic acid can be obtained from 2- (2- benzyl-5-ethoxy-2H-pyrazol- acid) 3-yl) -1H-benzoimidazole-4-carboxylic by deprotection of the benzyl group in the presence of hydrogen and a catalyst such as palladium.
  • the methyl ester of 2-benzyl-5-hydroxy-2H-pyrazole-3-carboxylic acid can be prepared in the following manner:
  • the filtrate can be purified by flash chromatography on 400g of silica 20-45 ⁇ m (deposit in a mixture of ethyl acetate / cyclohexane 25/75; eluent ethyl acetate / cyclohexane 25/75 then 40/60) to give a batch additional methyl ester of 2-benzyl-5-hydroxy-2H-pyrazole-3-carboxylic acid in the form of a white powder.
  • 5,6-dimethyl-2- (5-methyl-2H-pyrazol-3-yl) -IH-benzoimidazole can be prepared by following the procedure described for the preparation of 5,6-dimethyl-2- (1H- indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole (example 15):
  • 5-methyl-2H-pyrazol-3-carboxaldehyde can be prepared from the ethyl ester of commercial 5-methyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid by following the procedure described for the preparation of 1H- indazole-3-carboxaldehyde from the methyl ester of 3-indazole-carboxylic acid.
  • Example 21 5, 6-dimethyl-2- (5-thiophen-2-yI-2H-pyrazol-3-yl) -IH-benzoimidazole
  • 5,6-dimethyl-2- (5-thiophen-2-yl-2H-pyrazol-3-yl) -IH- benzoimidazole can be prepared by following the procedure described for the preparation of 5,6-dimethyl-2 - (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole (example 15):
  • 5-thiophen-2-yl-2H-pyrazol-3-carboxaldehyde can be prepared from the ethyl ester of commercial 5-thiophen-2-yl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid by following the mode procedure described for the preparation of 1H-indazole-3-carboxaldehyde from the methyl ester of 3-indazole-carboxylic acid.
  • 2- (4-bromo-2H-pyrazol-3-yl) -5,6-dimethyl-1H-benzoimidazole can be prepared by following the procedure procedure described for the preparation of 5, 6-dimethyl-2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole (example 15):
  • 5-ethyl-2H- ⁇ yrazol-3-carboxaldehyde can be prepared from the ethyl ester of 5-ethyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid by following the procedure described for the preparation of 1H-indazole -3- carboxaldehyde from the methyl ester of 3-indazole-carboxylic acid.
  • the ethyl ester of 5-ethyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid can be prepared according to the general procedure of the following reference: Kunio Seki et al., Chem. Pharm. Bull., 32 (4), 1568-1577 (1984).
  • 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-methoxy-1H-benzoimidazole can be prepared by following the procedure described for the preparation of 5, 6-dimethyl-2- (1H-indazol- 3-yl) -IH-benzoimidazole (Example 15): From 100 mg of 5-ethyl-2H-pyrazol-3-carboxaldehyde, 138 mg of 4-methoxy-1,2-phenylenediamine, and 153 mg of metabisulfite sodium, in 1 ml of ethanol and 3 ml of dimethylformamide, after purification by SPE (phase SCX, washing with methanol, extraction with 2N ammoniacal methanol), followed by reverse phase HPLC (phase C18 5 mm, dimension 100 ⁇ 25) mm, flow rate 20 ml / min, elution gradient acetonitrile / TFA 0.07% -water / TFA 0.07% from 5-95 to 95-5 (v
  • 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-bromo-1H-benzoimidazole can be prepared by following the procedure described for the preparation of 5, 6-dimethyl-2- (1H-indazol- 3-yl) - IH-benzoimidazole (example 15): From 20 mg of 5-ethyl-2H-pyrazol-3-carboxaldehyde,
  • Examples 97 to 145 of the present application represented in the table below of FIG. 1 can be prepared according to the diagrams indicated above and in particular according to the procedures indicated below.
  • Step 1 Synthesis of 3- (6-bromo-1H-benzoimidazol-2-yl) - 2H-indazole
  • Step 2 Synthesis of 1- [2- (1-Acetyl-1H-indazol-3-yl) -5- phenyl-benzoimidazol-1-yl] -ethanone
  • Step 3 Synthesis of 3- (6-Phenyl-1H-benzoimidazol-2-yl) - 2H-indazole
  • the mixture is then diluted with 3 ml of ethyl acetate and then washed with 2 times 2 ml of water.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated to dryness under reduced pressure. 48 mg of a brown solid are then obtained which is dissolved in 500 ⁇ L of tetrahydrofuran, to which 500 ⁇ L of diethylamine are added.
  • the reaction mixture is heated at 60 ° C for 4 hours and then allowed to return to room temperature.
  • the values of Z3 and Z4 are chosen from the values of R2 and R3 as defined above and the values of Zl and -OZ2 are chosen from the values of XI, X2 or X3 with RI represents a pyrazole radical.
  • Step 1 the cyclization is carried out as described in the articles: Chem. Pharm. Bull., 31 (4), 1228-1234 (1983); J. Org. Chem., 47 (2), 214-221 (1982).
  • PPA polyphosphoric acid
  • step 4 is carried out with 15 benzyl or allyl bromides, 15 ⁇ - products bromocarbonyl and 15 acid chlorides in DMF or in NMP: the corresponding products expected from the following table which represents Examples 181 to 228 of the present application are thus obtained.
  • Example 1 is taken as an example of pharmaceutical preparation, this preparation can be carried out if desired with other products as examples in the present application.
  • the inhibitory effect of the compounds is determined in a substrate phosphorylation test by the enzyme KDR in vitro by the flasplate technique (96-well plate, NEN).
  • the cytoplasmic domain of the human KDR enzyme is cloned as a GST fusion into the baculovirus expression vector pFastBac.
  • the protein is expressed in SF21 cells and purified to approximately 60% homogeneity.
  • KDR kinase activity is measured in 20 mM MOPS, 10 mM MgC12, 10 mM MnC12, ImM DTT, 2.5 mM EGTA, 10 mM ⁇ -glycerophosphate, pH 7.2 in the presence of 10 mM MgC12, 100 ⁇ M Na3V04, 1 mM NaF . 10 ⁇ l of the compound are added to 70 ⁇ l of kinase buffer containing 100 ng of KDR enzyme at 4 ° C.
  • the reaction is started by adding 20 ⁇ l of solution containing 2 ⁇ g of substrate (fragment SH2-SH3 of PLC ⁇ expressed in the form of GST fusion protein), 2 ⁇ Ci ⁇ 33P [ATP] and 2 ⁇ M cold ATP. After 1 hour incubation at 37 ° C, the reaction is stopped by adding 1 volume
  • Radioactivity is measured in each well using a Top Count NXT instrument (Packard).
  • the background noise is determined by measuring the radioactivity in quadruplate wells containing radioactive ATP and the substrate alone.
  • An activity control is measured in quadruplate wells containing all the reagents ( ⁇ 33P- [ATP], KDR and the substrate PLC ⁇ ) and in the absence of compound.
  • the inhibition of KDR activity with the compound of the invention is expressed as a percentage of inhibition of the control activity determined in the absence of compound.
  • Compound SU5614 (Calbiochem) (1 ⁇ M) is included in each plate as an inhibition control.
  • the IC50s of the compounds are calculated after plotting the dose-response curves.
  • the IC50 corresponds to the concentration of the compound which induces 50% inhibition of kinase activity.
  • the anti-KDR activity of the molecules is evaluated by incorporation of [14C] -thymidine in HDMEC (Human Dermal Microvascular Endothelial Cell) in response to VEGF.
  • HDMEC Human Type Culture Collection (Promocell, passage 5 to 7) are seeded in 100 ⁇ l at 5000 cells per well in 96-well Cytostar (Amersham) plates precotated with attachment factor (AF, Cascad Biologics) at 37 ° C, 5% C02, on day 1. On day 2, the complete medium (basal medium supplemented with 5% FCS and a mixture of growth factors) is replaced with minimum medium (basal medium supplemented with 5% FCS) and the cells are incubated for 24 hours.
  • FCS attachment factor
  • the medium is replaced by 200 ⁇ l of new medium supplemented or not with 100 ng / ml VEGF (R&D System) and containing or not containing the compound of the invention and 0.1 ⁇ Ci [14C] -thymidine.
  • the cells are incubated at 37 ° C under 5% CO 2 for 4 days.
  • the incorporation of [14C] -thymidine is then quantified by counting the radioactivity.
  • the tests are carried out in 3 wells.
  • the final concentration of DMSO in the test is 0.1%.
  • The% inhibition is calculated as follows: [cpm (+ VEGF) - cpm (+ VEGF + cpd) / cpm (+ VEGF) - cpm (BM5% FCS)] xl00.
  • the endothelial cells are seeded at 20,000 cells per well in a 96-well plate precoated with attachment factor. After 8 hours of culture, the medium is changed and the cells are preincubated with the compounds (0.1% final DMSO) in basal medium for 16 hours. The synthesis of TF (Tissue factor) is induced by addition of VEGF (100 ng / ml final). After 6 hours of incubation, the cells are rinsed and lysed. The tissue factor is then detected using the Imubind ELISA test. 3) Effect of molecules on VEGF-independent growth of HDMEC
  • the HDMECs (5000 cells per well) are seeded in complete medium in 96-well Cytostar (Amersham) plates precoated with attachment factor (AF, Cascad Biologics) at 37 ° C, 5% C02, on day 1.
  • the complete medium is then removed and the cells are incubated in 200 ⁇ l of complete medium containing the molecules of the invention and [14C] -thymidine (0.1 ⁇ Ci).
  • the incorporation of [14C] -thymidine is measured using a Wallac counter after 3 days of incubation. The% inhibition is calculated as follows: [cpm (CM) - cpm (CM + cpd) / cpm (CM)] xl00.

Abstract

The invention concerns novel products of formula (IA), wherein: A represents an optionally substituted cyclic or bicyclic saturated heterocycle, in particular pyrazole or imidazole, optionally substituted; A1, A2, A3 and A4, identical or different, are in particular selected among hydrogen, halogen, hydroxyl, alkyl and alkoxy, nitro, cyano, phenyl, phenoxy, free carboxy, salified, esterified by an alkyl radical or amidified to form CONA6A7 cyclized or not, with two among A1b, A2b, A3b and A4b capable of forming with the benzimidazole radical a cycle containing one or several heteroatoms; A5 represents hydrogen or alkyl, said products being in all isomeric forms and the salts as medicines in particular KDR inhibitors.

Description

DERIVES DE BENZIMIDAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DE PROTEINE KINASE KDRBENZIMIDAZOLES DERIVATIVES AND THEIR USE AS KDR KINASE PROTEIN INHIBITORS
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzi idazoles, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés de benzimidazoles . L'invention a ainsi pour objet de nouveaux dérivés de benzimidazoles dotés d'effets inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases.The present invention relates to new benzi idazole derivatives, their preparation process, the new intermediates obtained, their application as medicaments, the pharmaceutical compositions containing them and the new use of such benzimidazole derivatives. The subject of the invention is therefore new benzimidazole derivatives endowed with inhibitory effects with respect to protein kinases.
Les benzimidazoles de la présente demande peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies pouvant être modulées par l'inhibition de protéines kinases.The benzimidazoles of the present application can thus in particular be used for the prevention or treatment of diseases which can be modulated by the inhibition of protein kinases.
De telles protéines kinases appartiennent notamment au groupe suivant: EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2 et VEGFR. On cite plus particulièrement la protéine kinase KDR.Such protein kinases belong in particular to the following group: EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2 and VEGFR. More particularly, the protein kinase KDR is cited.
On cite également particulièrement la protéine kinase Tie-2.The protein kinase Tie-2 is also particularly cited.
Les protéines kinase sont une famille d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, serine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines ; ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, la différentiation cellulaire ou la survie cellulaire. Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter certaines maladies. Comme exemple, on peut citer notamment 1 ' angiogénèse et le contrôle du cycle cellulaire, dans lesquels les protéines kinases peuvent jouer un rôle essentiel. Ces processus sont essentiels pour la croissance des tumeurs solides ainsi que d'autres maladies.Protein kinases are a family of enzymes that catalyze the phosphorylation of hydroxy groups of specific protein residues such as tyrosine, serine or threonine residues. Such phosphorylations can greatly modify the function of proteins; thus, protein kinases play an important role in the regulation of a wide variety of cellular processes, including in particular metabolism, cell proliferation, cell differentiation or cell survival. Among the various cellular functions in which the activity of a protein kinase is involved, certain processes represent attractive targets to treat certain diseases. As an example, mention may be made in particular of angiogenesis and control of the cell cycle, in which protein kinases can play an essential role. These processes are essential for the growth of solid tumors and other diseases.
L' angiogénèse est le processus dans lequel de nouveaux vaisseaux sont formés à partir de vaisseaux déjà existant. En cas de nécessité, le système vasculaire a le potentiel de générer un réseau de nouveaux vaisseaux afin de maintenir le fonctionnement correct des tissus et organes .Angiogenesis is the process in which new vessels are formed from already existing vessels. When necessary, the vascular system has the potential to generate a network of new vessels to maintain the proper functioning of tissues and organs.
L' angiogénèse est un processus complexe en plusieurs étapes qui incluent activation, migration, prolifération et survie de cellules endothéliales .Angiogenesis is a complex, multi-step process that includes activation, migration, proliferation and survival of endothelial cells.
Chez l'adulte, 1 'angiogénèse est assez limitée, n'apparaissant principalement que dans les processus de réparation après une blessure ou de la vascularisation de l'endomètre (Merenmies et col., Cell Growth & Differentiation, 8, 3-10, 1997). L' angiogénèse non contrôlée est retrouvée en revanche dans certaines pathologies telles que rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, le diabète, dégénération musculaire, ou cancer (tumeurs solides) (Folkman, Nature Med., 1, 27-31, 1995) . Les protéines kinases dont on a pu montrer l'implication dans le processus d' angiogénèse incluent trois membres de la famille des récepteurs à tyrosine kinase des facteurs de croissance (growth factor receptor tyrosine kinase) : VEGF-R2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, dénommé aussi KDR, kinase insert domain receptor, ou FLK-1), FGF-R (fibroblast growth factor receptor) et TEK (dénommé aussi Tie-2) .In adults, angiogenesis is fairly limited, appearing mainly only in the repair processes after injury or endometrial vascularization (Merenmies et al., Cell Growth & Differentiation, 8, 3-10, 1997). Uncontrolled angiogenesis is however found in certain pathologies such as retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration, or cancer (solid tumors) (Folkman, Nature Med., 1, 27-31, 1995). The protein kinases that have been shown to be involved in the angiogenesis process include three members of the growth factor receptor tyrosine kinase receptor family: VEGF-R2 (vascular endothelial growth factor receptor 2 , also known as KDR, kinase insert domain receptor, or FLK-1), FGF-R (fibroblast growth factor receptor) and TEK (also known as Tie-2).
En conjonction avec d'autres systèmes, les récepteursIn conjunction with other systems, the receptors
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGFRs) transmettent des signaux impliqués pour la migration, la prolifération et la survie de cellules endotheliales . La famille VEGFR inclut VEGFR-1 (Flt-1) , VEGFR-2 (KDR) and VEGFR3 (Flt4).Vascular Endothelial Growth Factor (VEGFRs) transmit signals involved in migration, proliferation and the survival of endothelial cells. The VEGFR family includes VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR) and VEGFR3 (Flt4).
Le récepteur VEGF-R2, qui est exprimé uniquement dans les cellules endotheliales, se fixe au facteur de croissance angiogenique VEGF, et sert ainsi de médiateur à un signal transductionnel via l'activation de son domaine kinase intracellulaire. Ainsi, l'inhibition directe de l'activité kinase de VEGF-R2 permet de réduire le phénomène d' angiogénèse en présence de VEGF exogène (Strawn et col., Cancer Research, 56, 3540-3545, 1996), processus démontré notamment à l'aide de mutants de VEGF- R2 (Millauer et col., Cancer Research, 56, 1615-1620, 1996). Le récepteur VEGF-R2 semble n'avoir aucune autre fonction chez l'adulte que celle liée à l'activité angiogenique du VEGF. Ainsi un inhibiteur sélectif de l'activité kinase du VEGF-R2 ne devrait démontrer que peu de toxicité.The VEGF-R2 receptor, which is expressed only in endothelial cells, binds to the angiogenic growth factor VEGF, and thus mediates a transductional signal via the activation of its intracellular kinase domain. Thus, the direct inhibition of the kinase activity of VEGF-R2 makes it possible to reduce the phenomenon of angiogenesis in the presence of exogenous VEGF (Strawn et al., Cancer Research, 56, 3540-3545, 1996), a process demonstrated in particular in using VEGF-R2 mutants (Millauer et al., Cancer Research, 56, 1615-1620, 1996). The VEGF-R2 receptor seems to have no other function in adults than that linked to the angiogenic activity of VEGF. Thus a selective inhibitor of VEGF-R2 kinase activity should only demonstrate little toxicity.
En plus de ce rôle central dans le processus dynamique angiogenique, des résultats récents suggèrent que l'expression de VEGF contribue à la survie de tumorales cellules après des chimio- et radio- thérapies soulignant la synergie potentielle d' inhibiteurs de KDR avec d'autres agents (Lee C.G., Heijn M. et al., (2000), Cancer Research, 60 (19), 5565-70). Les inhibiteurs de KDR constituent donc notamment des agents anti-angiogéniques.In addition to this central role in the dynamic angiogenic process, recent results suggest that expression of VEGF contributes to the survival of tumor cells after chemo- and radiotherapy emphasizing the potential synergy of KDR inhibitors with other agents (Lee CG, Heijn M. et al., (2000), Cancer Research, 60 (19), 5565-70). KDR inhibitors therefore constitute in particular anti-angiogenic agents.
Des inhibiteurs de l' angiogénèse pourraient ainsi être utilisés en première ligne contre l'émergence ou la recroissance de tumeurs malignes. L'inhibition ou la régulation de VEGFR-2 (KDR) fournit donc un nouveau puissant mécanisme d'action pour le traitement d'un grand nombre de tumeurs solidesAngiogenesis inhibitors could thus be used in the first line against the emergence or regrowth of malignant tumors. The inhibition or regulation of VEGFR-2 (KDR) therefore provides a powerful new mechanism of action for the treatment of a large number of solid tumors
La présente demande concerne ainsi particulièrement de nouveaux inhibiteurs du récepteur VEGFR-2 (KDR) pouvant être utilisés notamment pour le traitement anti- angiogénique en oncologie.The present application thus particularly relates to new inhibitors of the VEGFR-2 receptor (KDR) which can be used in particular for anti-angiogenic treatment in oncology.
Les produits de la présente demande comme inhibiteurs de KDR peuvent notamment être utilisés pour le traitement ou la prévention de maladies choisies dans le groupe suivant : cancers parmi lesquels notamment les cancers du sein, colon, poumon et prostate, atherosclerosis, degenerative muscle diseases, obesity, conjestive heart failure, Parkinson's, dépression, schizophrenia, stroke, head trauma, spinal cord injury, Alzheimer's, neuropathic pain syndrome, amyotrophic latéral sclerosis, cachexia, osteoporosis et fibrotic diseases of the viscera.The products of the present application as inhibitors of KDR can in particular be used for the treatment or prevention of diseases chosen from the following group: cancers among which in particular breast, colon, lung and prostate cancers, atherosclerosis, degenerative muscle diseases, obesity , conjestive heart failure, Parkinson's, depression, schizophrenia, stroke, head trauma, spinal cord injury, Alzheimer's, neuropathic pain syndrome, amyotrophic lateral sclerosis, cachexia, osteoporosis and fibrotic diseases of the viscera.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) :A subject of the present invention is therefore the products of formula (I):
dans laquelle : in which :
X représente C-R2 et W, Y and Z identiques ou différents représentent CH ou CR3 ;X represents C-R2 and W, Y and Z which are identical or different represent CH or CR3;
Ri représente aryle ou hétéroaryle choisis parmi les radicaux pyrazolyle, triazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, oxodihydropyridazinyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tetahydropyridinopyrazolyle, ou oxodihydropyridinopyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Xl, X2 ou X3 choisis parmi H, halogène, haloalkyle, OH, R4, N02, CN, S(0)nR4, 0R4, NY1Y2, COR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4, -C(=0)0H, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)S02R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N (R6) C (=0) 0R4, -S(0)n0R4, -S(0)nNYlY2, -0C(=0)NY1Y2, -OS(0)nR4, -OC(=0)R4 et thiényle éventuellement substitué, R2 et R3 sont tels que: soit R2 et R3, identiques ou différents, représentent H, R4, halogène, haloalkyle, OH, N02, CN, OR4, C0R4 , S(0)nR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4, -C(=0)OH, -NY1Y2, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)S02R4, -N (R6) C (=0) Y1Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -S(0)n0R4, -S(0)nNYlY2, -0C(=0)NYlY2 et -OC(=0)R4 soit R2 représente H, R4, halogène, haloalkyle, OH, N02, CN, OR4, C0R4, S(0)nR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)0R4, -C(=0)OH, -NY1Y2, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)S02R4, -N (R6) C (=0)NY1Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -S(0)nOR4, -S(0)nNYlY2, -0C(=0)NYlY2 et -0C(=0)R4 et R3 représente alkyle, haloalkyle, halogène et OR6 soit R2 et R3 forment ensemble un cycle carboné renfermant 5 à 6 chaînons et un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi 0, N et S,Ri is aryl or heteroaryl selected from pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, indolyl, indazolyl, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, oxodihydropyridazinyl, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tetahydropyridinopyrazolyle or oxodihydropyridinopyrazolyle, all these radicals being optionally substituted by one or more Xl, X2 or X3 radicals chosen from H, halogen, haloalkyl, OH, R4, N02, CN, S (0) nR4, 0R4, NY1Y2, COR4, -C (= 0) NY1Y2, -C (= 0) OR4, -C (= 0) 0H, -N (R6) C (= 0) R4, -N (R6) S02R4, -N (R6) C (= 0) NY1Y2, -N (R6) C (= 0) 0R4 , -S (0) n0R4, -S (0) nNYlY2, -0C (= 0) NY1Y2, -OS (0) nR4, -OC (= 0) R4 and optionally substituted thienyl, R2 and R3 are such that: either R2 and R3, identical or different, represent H, R4, halogen, haloalkyl, OH, N02, CN, OR4, C0R4, S (0) nR4, -C (= 0) NY1Y2, -C (= 0) OR4, -C (= 0) OH, -NY1Y2, -N (R6) C (= 0) R4, -N (R6) S02R4, -N (R6) C (= 0) Y1Y2, -N (R6) C (= 0) OR4, -S (0) n0R4, -S (0) nNYlY2, -0C (= 0) NYlY2 and -OC (= 0) R4 or R2 represents H, R4, halogen, haloalkyl, OH, NO2, CN, OR4, C0R4, S (0) nR4, -C (= 0) NY1Y2, -C (= 0) 0R4, -C (= 0) OH, -NY1Y2, -N (R6) C (= 0) R4, -N (R6) S02R4, -N (R6) C (= 0) NY1Y2, -N (R6) C (= 0) OR4, -S (0) nOR4, -S (0) nNYlY2, -0C (= 0) NYlY2 and -0C (= 0) R4 and R3 represents alkyl, haloalkyl, halogen and OR6 or R2 and R3 together form a carbon ring containing 5 to 6 members and one or more identical or different heteroatoms chosen from 0, N and S,
R4 représente alkyle, alkenyle, alkynyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, heterocycloalkyle, hétéroarylalkyle, arylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi aryle éventuellement substitué, halogène, alkyle, hydroxyalkyle, OH, 0R5, C(=0)NY3Y4, NY3Y4, alk- NY3Y4 et C(=0)0R6,R4 represents alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, heteroarylalkyl, arylalkyl, all these radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from optionally substituted aryl, halogen, alkyl, hydroxyalkyl, OH, 0R5, C (= 0) NY3Y4, NY3Y4, alk- NY3Y4 and C (= 0) 0R6,
R5 représente alkyle, alkenyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroarylalkyle et hétérocycloalkylalkyle.R5 represents alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, heteroarylalkyl and heterocycloalkylalkyl.
Yl et Y2 sont tels que : soit Yl et Y2 identiques ou différents représentent H, alkyle, alkenyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle éventuellement substitués, soit Yl et Y2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé, Y3 et Y4 sont tels que : soit Y3 et Y4 identiques ou différents représentent hydrogène, alkenyle, alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle soit Y3 et Y4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé éventuellement substitué,Yl and Y2 are such that: either Yl and Y2, identical or different, represent H, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl optionally substituted, or Yl and Y2 form together with the nitrogen atom to which they are linked an amino cyclic radical, Y3 and Y4 are such that: either Y3 and Y4, identical or different, represent hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl or Y3 and Y4 form together with the nitrogen atom to which they are linked a cyclic radical optionally substituted amine,
A5 représente H ou alkyl,A5 represents H or alkyl,
R6 est choisi parmi les valeurs de R5, tous les radicaux alkyle (ou alk qui représente alkyle) , alkenyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle contenus dans les radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, acylamino (NH-COalk) , -C(=0)0R6, acyle-C (=0) R6, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S(0)n-NH(alk) , S (0) n-N (alk) 2, CF3, 0CF3, N02, arylalcoxy, aryle, hétéroaryle, aryloxy, aryloxyalkyle, -C(=0)-NY3Y4 et NY3Y4, ces derniers radicaux contenant alkyle, aryle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, carboxy libre, salifié ou estérifié et les radicaux acylamino NH-C(0)R5, les radicaux phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, n représente un entier de 0 à 2 étant entendu que lorsque RI représente un radical indazolyle pour donner les produits de formule (I) suivants : avec X représentant H, R2 ou R3 tels que définis ci-dessus, alors W représente forcément H ou alkyle non substitué lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales.R6 is chosen from the values of R5, all the alkyl (or alk which represents alkyl), alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl radicals contained in the above radicals being additionally optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, alkyl, alkoxy, acylamino (NH-COalk), -C (= 0) 0R6, acyl-C (= 0) R6, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, S (0 ) n-alk, S (0) n-NH2, S (0) n-NH (alk), S (0) nN (alk) 2, CF3, 0CF3, N02, arylalkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, aryloxyalkyl, -C (= 0) -NY3Y4 and NY3Y4, these latter radicals containing alkyl, aryl and heteroaryl being themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and alkyl, free carboxy, salified or esterified radicals and the acylamino radicals NH-C (0) R5, the phenyl radicals being additionally optionally substituted by a dioxol radical, n represents a integer from 0 to 2 being understood that when RI represents an indazolyl radical to give the following products of formula (I): with X representing H, R2 or R3 as defined above, then W necessarily represents H or unsubstituted alkyl, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the salts of addition with mineral and organic acids or with mineral bases.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (la) : dans laquelleA subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above corresponding to formula (la): in which
Xa représente C-R2a et Wa, Ya and Za identiques ou différents représentent CH ou CR3a ; Rla représente aryle ou hétéroaryle choisis parmi les radicaux pyrazolyle, triazolyle ou indazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Xla, X2a ou X3a choisis parmi H, halogène, OH, R4a, OR4a, NYlaY2a, S(0)nR4a, -C(=0)NYlaY2a, -C(=0)OR4a, -N (R6a) C (=0) R4a, -N(R6a)S02R4a, - (R6a) C (=0) NYlaY2a, - (R6a) C (=0) OR4a, -0C(=0)NYlaY2a et -0C(=0)R4a, -0S(0)nR4a et thiényle éventuellement substitué par un radical alkyle, R2a et R3a sont tels que : soit R2a et R3a, identiques ou différents, représentent H, R4a, halogène, OH, 0R4a, C (=0) YlaY2a, -C(=0)OR4a, -C(=0)OH, et R3a représente alkyle, halogène et 0R6a soit R2a représente H, R4a, halogène, OH, OR4a, C(=0)NYlaY2a, -C(=0)OR4a, -C(=0)OH, et R3a représente alkyle, halogène et OR6a, soit R2a et R3a forment ensemble un cycle -0-CH2-0 ou -0- CH2-CH2-0-, R4a représente alkyle, alkenyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, heterocycloalkyle, hétéroarylalkyle, arylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi aryle éventuellement substitué, halogène, alkyle, hydroxyalkyle, OH, 0R5a, C (=0) NY3aY4a, NY3aY4a, alk-NY3aY4a et C(=0)OR6a,Xa represents C-R2a and Wa, Ya and Za, which are identical or different, represent CH or CR3a; Rla represents aryl or heteroaryl chosen from pyrazolyl, triazolyl or indazolyl radicals, all these radicals being optionally substituted by one or more radicals Xla, X2a or X3a chosen from H, halogen, OH, R4a, OR4a, NYlaY2a, S (0) nR4a , -C (= 0) NYlaY2a, -C (= 0) OR4a, -N (R6a) C (= 0) R4a, -N (R6a) S02R4a, - (R6a) C (= 0) NYlaY2a, - (R6a ) C (= 0) OR4a, -0C (= 0) NYlaY2a and -0C (= 0) R4a, -0S (0) nR4a and thienyl optionally substituted by an alkyl radical, R2a and R3a are such that: either R2a and R3a, identical or different, represent H, R4a, halogen, OH, 0R4a, C (= 0) YlaY2a, -C (= 0) OR4a, -C (= 0) OH, and R3a represents alkyl, halogen and 0R6a or R2a represents H, R4a, halogen, OH, OR4a, C (= 0) NYlaY2a, -C (= 0) OR4a, -C (= 0) OH, and R3a represents alkyl, halogen and OR6a, or R2a and R3a together form a -0-CH2-0 or -0- CH2-CH2-0- ring, R4a represents alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, heteroarylalkyl, arylalkyl, all these radicals being optionally substituted by one or several radicals chosen from optionally substituted aryl, halogen, alkyl, hydroxyalkyl, OH, 0R5a, C (= 0) NY3aY4a, NY3aY4a, alk-NY3aY4a and C (= 0) OR6a,
R5a représente alkyle, alkenyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, cycloalkyl-alkyle, hétéroarylalkyle et hétérocycloalkylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués,R5a represents alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, cycloalkyl-alkyl, heteroarylalkyl and heterocycloalkylalkyl, all these radicals being optionally substituted,
Yla et Y2a sont tels que : soit Yla et Y2a identiques ou différent représentent H, alkyle, alcoxyalkyle, aryloxyalkyle, arylalkyle, hétéroarylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, cycloalkyle, aryle et hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, soit Yla et Y2a forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé éventuellement substitué,Yla and Y2a are such that: either Yla and Y2a, identical or different, represent H, alkyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocycloalkylalkyl, cycloalkyl, aryl and heteroaryl, all of these radicals being optionally substituted, or Yla and Y2a form together with l nitrogen atom to which they are linked an optionally substituted amino cyclic radical,
Y3a et Y4a sont tels que : soit Y3a et Y4a identiques ou différents représentent hydrogène, alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle soit Y3a et Y4a forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé,Y3a and Y4a are such that: either Y3a and Y4a, which are identical or different, represent hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl or Y3a and Y4a form together with the nitrogen atom to which they are linked an amino cyclic radical,
A5 représente H ou alkyl, tous les radicaux alkyle, alkenyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, aryle , arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle contenus dans les radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, acylaminoA5 represents H or alkyl, all the alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl radicals contained in the above radicals being additionally optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, alkyl radicals , alkoxy, acylamino
(NH-C(0)R6a) , -C(=0)OR6a, acyle-C (=0) R6a, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S (0) n-NH (alk) ,(NH-C (0) R6a), -C (= 0) OR6a, acyl-C (= 0) R6a, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, S (0) n-alk, S (0) n-NH2, S (0 ) n-NH (alk),
S(0)n-N(alk)2, CF3, 0CF3, N02, arylalcoxy, aryle, hétéroaryle, aryloxy, aryloxyalkyle, -C (=0) -NY3aY4a etS (0) n-N (alk) 2, CF3, 0CF3, N02, arylalkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, aryloxyalkyl, -C (= 0) -NY3aY4a and
NY3aY4a, ces derniers radicaux contenant alkyle, aryle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, carboxy libre, salifié ou estérifié et les radicaux acylamino NH-C(0)R6a, les radicaux phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, R6a est choisi parmi les valeurs de R5a, n représente un entier de 0 à 2 lesdits produits de formule (la) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales .NY3aY4a, the latter radicals containing alkyl, aryl and heteroaryl being themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, free, salified or esterified carboxy radicals and acylamino NH-C radicals ( 0) R6a, the phenyl radicals being additionally optionally substituted by a dioxol radical, R6a is chosen from the values of R5a, n represents an integer from 0 to 2 said products of formula (la) being in all the isomeric forms possible racemics, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with mineral bases.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) :A subject of the present invention is therefore the products of formula (I):
dans laquelle : X représente C-R2 et W, Y and Z identiques ou différents représentent CH ou CR3 ; in which : X represents C-R2 and W, Y and Z which are identical or different represent CH or CR3;
RI représente aryle ou hétéroaryle choisis parmi les radicaux pyrazolyle, triazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, oxodihydropyridazinyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyrano- pyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle, ou oxodihydro- pyridinopyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux XI, X2 ou X3 choisis parmi H, halogène, haloalkyle, OH, R4, N02, CN, S(0)nR4, 0R4, NY1Y2, COR4, -C(=0)NYlY2, -C(=0)OR4, -C(=0)0H, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)S02R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N (R6) C (=0) OR4, -S(0)n0R4, -S(0)nNYlY2, -0C(=0)NY1Y2, -0S(0)nR4, -0C(=0)R4 et thiényle éventuellement substitué, R2 et R3 sont tels que : soit R2 et R3, identiques ou différents, représentent H, R4, halogène, haloalkyle, OH, N02, CN, OR4, C0R4, S(0)nR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4, -C(=0)0H, -NY1Y2, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)S02R4, -N (R6) C (=0) NY1Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -S(0)nOR4, -S(0)nNYlY2, -0C(=0)NY1Y2 et -0C(=0)R4 soit R2 représente H, R4, halogène, haloalkyle, OH, N02, CN, 0R4, C0R4, S(0)nR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4, -C(=0)0H, -NY1Y2, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)S02R4, -N (R6) C (=0) NY1Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -S(0)nOR4, -S(0)nNYlY2, -0C(=0)NYlY2 et -0C(=0)R4 et R3 représente alkyle, haloalkyle, halogène et 0R6 soit R2 et R3 forment ensemble un cycle carboné renfermant 5 à 6 chaînons et un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi 0, N et S, R4 représente alkyle, alkenyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, heterocycloalkyle, hétéroarylalkyle, arylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi aryle, OH, OR5, C(=0)NY3Y4, NY3Y4 et C(=0)OR6,RI is aryl or heteroaryl selected from pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, indolyl, indazolyl, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, oxodihydropyridazinyl, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyrano- pyrazolyl, tétrahydropyridinopyrazolyle or oxodihydro- pyridinopyrazolyle, all these radicals being optionally substituted by one or more radicals XI, X2 or X3 chosen from H, halogen, haloalkyl, OH, R4, N02, CN, S (0) nR4, 0R4, NY1Y2, COR4, -C (= 0) NYlY2, -C (= 0) OR4, -C (= 0) 0H, -N (R6) C (= 0) R4, -N (R6) S02R4, -N (R6) C (= 0) NY1Y2, -N (R6) C ( = 0) OR4, -S (0) n0R4, -S (0) nNYlY2, -0C (= 0) NY1Y2, -0S (0) nR4, -0C (= 0) R4 and optionally substituted thienyl, R2 and R3 are such that: either R2 and R3, identical or different, represent H, R4, halogen, haloalkyl, OH, NO2, CN, OR4, C0R4, S (0) nR4, -C (= 0) NY1Y2, -C (= 0 ) OR4, -C (= 0) 0H, -NY1Y2, -N (R6) C (= 0) R4, -N (R6) S02R4, - N (R6) C (= 0) NY1Y2, -N (R6) C (= 0) OR4, -S (0) nOR4, -S (0) nNYlY2, -0C (= 0) NY1Y2 and -0C (= 0 ) R4 or R2 represents H, R4, halogen, haloalkyl, OH, NO2, CN, 0R4, C0R4, S (0) nR4, -C (= 0) NY1Y2, -C (= 0) OR4, -C (= 0 ) 0H, -NY1Y2, -N (R6) C (= 0) R4, -N (R6) S02R4, -N (R6) C (= 0) NY1Y2, -N (R6) C (= 0) OR4, - S (0) nOR4, -S (0) nNYlY2, -0C (= 0) NYlY2 and -0C (= 0) R4 and R3 represents alkyl, haloalkyl, halogen and 0R6 or R2 and R3 together form a carbon ring containing 5 to 6 links and one or more identical or different heteroatoms chosen from 0, N and S, R4 represents alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, heteroarylalkyl, arylalkyl, all these radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from aryl, OH, OR5, C (= 0) NY3Y4, NY3Y4 and C (= 0) OR6,
R5 représente alkyle, alkenyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroarylalkyle et hétérocycloalkylalkyle . R6 représente H et alkyl C1-C4, n représente un entier de 0 à 2 Yl et Y2 sont tels que : soit Yl et Y2 identiques ou différents représentent H, alkyle, alkenyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxyle, -C (=0) -NY3Y4, -C(=0)0R6 et NY3Y4, soit Yl et Y2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé, Y3 et Y4 sont tels que : soit Y3 et Y4 identiques ou différents représentent hydrogène, alkenyle, alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle soit Y3 et Y4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé, A5 représente H ou alkyl, étant entendu que lorsque RI représente un radical indazolyle pour donner les produits de formule (I) suivants :R5 represents alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, heteroarylalkyl and heterocycloalkylalkyl. R6 represents H and C1-C4 alkyl, n represents an integer from 0 to 2 Yl and Y2 are such that: either Yl and Y2 identical or different represent H, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl all these radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from hydroxyl, -C (= 0) -NY3Y4, -C (= 0) 0R6 and NY3Y4, or Yl and Y2 form together with the nitrogen atom to which they are linked a radical cyclic amino, Y3 and Y4 are such that: either Y3 and Y4 identical or different represent hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl or Y3 and Y4 form together with the nitrogen atom to which they are linked an amino cyclic radical, A5 represents H or alkyl, it being understood that when RI represents an indazolyl radical to give the following products of formula (I):
avec X représentant H, R2 ou R3 tels que définis ci-dessus, alors W représente forcément H ou alkyle non substitué, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales. with X representing H, R2 or R3 as defined above, then W necessarily represents H or non-alkyl substituted, said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral bases.
Il est évident que selon le cycle que représente RI et son nombre de chaînons, RI peut comporter un, deux ou trois substituants représentés par XI, X2 et X3. Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit : le terme radical alkyle désigne les radicaux, linéaires et le cas échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, le terme radical hydroxyalkyle désigne les radicaux alkyle indiqués ci-dessus substitués par au moins un radical hydroxyle le terme alkenyle désigne des radicaux linéaires ou ramifiés renfermant au plus 10 atomes de carbone et renfermant une ou plusieurs double liaisons : on peut citer notamment les radicaux vinyle, 1-propényle, allyle, butényle, 3-méthyle-2-butényle mais aussi par exemple septa-, octa-, nona- ou deca-dienyl comme par exemple octa-2,6- dienyl le terme alkynyle désigne des radicaux linéaires ou ramifiés renfermant au plus 10 atomes de carbone : on peut citer notamment les radicaux alkyle décrits ci- dessus contenant 2 à 10 atomes de carbone et renfermant une ou deux triple liaisons le terme alkylthio désigne des radicaux linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone tels que notamment les radicaux méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, hexylthio ou encore isohexylthio ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : parmi ces radicaux alkylthio, on choisit de préférence parmi ceux cités ci-dessus, ceux qui renferment au plus 4 atomes de carbone le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés renfermant au plus 10 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopro- poxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - - le terme radical alkényloxy désigne les radicaux linéaires et ramifiés -0 alkenyle avec alkenyle tel que défini ci-dessus les termes NH(alk) et N(alk) (alk) désigne des radicaux amino substitués respectivement par un ou deux radicaux alkyle, de tels radicaux alkyle étant linéaires ou ramifiés et choisis parmi les radicaux alkyle tels que définis ci-dessus, renfermant de préférence au plus 4 atomes de carbone le terme acyle désigne un radical R-C(O)- dans lequel R représente un radical choisi parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, amino éventuellement substitué tel que défini ci-dessus, les radicaux aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, ou hétéro- cycloalkyle, par exemple les radicaux phényle ou pyrrolidinyle : le terme acyle désigne ainsi par exemple notamment les radicaux formyle, les radicaux acétyle, propionyle, butanoyle, pentanoyl, hexanoyl, benzoyle et pyrrolidinylcarbonyle le terme acylamino désigne les radicaux -C(0)-NH2,It is obvious that, depending on the cycle represented by RI and its number of links, RI can comprise one, two or three substituents represented by XI, X2 and X3. In the products of formula (I) and in the following: the term alkyl radical designates the radicals, linear and optionally branched, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl , isopentyl, hexyl, isohexyl and also heptyl, octyl, nonyl and decyl as well as their isomers of linear or branched position, the term hydroxyalkyl radical denotes the alkyl radicals indicated above substituted by at least one hydroxyl radical the term alkenyl denotes radicals linear or branched containing at most 10 carbon atoms and containing one or more double bonds: mention may in particular be made of vinyl, 1-propenyl, allyl, butenyl, 3-methyl-2-butenyl but also, for example, septa-, octa- , nona- or deca-dienyl such as for example octa-2,6-dienyl the term alkynyl designates linear or branched radicals containing at most 10 carbon atoms: mention may in particular be made of alkyl radicals the described above containing 2 to 10 carbon atoms and containing one or two triple bonds the term alkylthio designates linear or branched radicals containing at most 6 carbon atoms such as in particular the methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, hexylthio or isohexylthio radicals as well as their isomers of linear position: among these alkylthio radicals, preferably chosen from those mentioned above, those which contain at most 4 carbon atoms the term alkoxy radical designates the linear and optionally branched radicals containing at most 10 carbon atoms, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear, secondary or tertiary butoxy, pentoxy or hexoxy as well as their linear or branched position isomers, - - the term alkenyloxy radical designates linear and branched radicals -0 alkenyl with alkenyl as defined above the NH (alk) and N (alk) (alk) terms amino radicals substituted respectively by one or two alkyl radicals, such radicals alkyl being linear or branched and chosen from alkyl radicals as defined above, preferably containing at most 4 carbon atoms the term acyl denotes a radical RC (O) - in which R represents a radical chosen from the atom d hydrogen, linear or branched alkyl radicals containing at most 6 carbon atoms, optionally substituted amino as defined above, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl radicals, for example phenyl or pyrrolidinyl radicals: the term acyl thus denotes, for example in particular formyl radicals, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, benzoyl and pyrrolidinylcarbonyl radicals the term acylamino denotes the radicals -C (0) -NH2,
-C(0)-NH(alk) et -C (0) -N (alk) (alk) : dans ces radicaux, NH(alk) et N (alk) (alk) ont les significations indiquées ci-dessus - le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor,-C (0) -NH (alk) and -C (0) -N (alk) (alk): in these radicals, NH (alk) and N (alk) (alk) have the meanings indicated above - the term halogen atom denotes chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms and preferably the chlorine, bromine or fluorine atom,
- les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux saturés, respectivement carbocyclique et hétérocyclique contenant un ou plusieurs heteroatomes, monocyclique ou bicyclique renfermant au plus 12 chaînons, le terme radical carbocyclique ou hétérocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant au plus 12 chaînons, saturé ou insaturé, contenant un ou plusieurs heteroatomes identiques ou différents choisis parmi 0, N, NH ou S, et pouvant contenir un chaînon -C(0), regroupe les définitions qui suivent : le terme radical carbocyclique non saturé désigne notamment un radical cycloalkyle - le terme radical cycloalkyle désigne les radicaux cyclo-propyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopentyle et cyclohexyle,- the terms aryl and heteroaryl denote saturated, carbocyclic and heterocyclic radicals containing one or more heteroatoms, monocyclic or bicyclic containing at most 12 links, the term carbocyclic or heterocyclic radical containing at most 12 links, saturated or unsaturated, containing one or more identical or different heteroatoms chosen from 0, N, NH or S, and which may contain a -C (0) link, groups together the definitions which follow: the term unsaturated carbocyclic radical denotes in particular a cycloalkyl radical - the term cycloalkyl radical denotes the cyclo-propyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals and very particularly the cyclopentyl and cyclohexyl radicals,
- le terme radical hétérocyclique monocyclique désigne un radical saturé ou insaturé constitué de 5 ou 6 chaînons tel que l'un ou plusieurs des chaînons représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote : un tel radical hétérocyclique ou heterocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique interrompu par un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre étant entendu que les radicaux hétérocycliques peuvent renfermer un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux hétérocycliques comportent plus d'un héteroatome, les heteroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent être identiques ou différents. On peut citer notamment le radical dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, morpholinyle, pipérazinyle, pipérazinyle substitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone, pipéridyle, morpholinyle, thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrimidinyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle pyrimidyle, pyrazolinyle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle libre ou salifié thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle. On peut citer tout particulièrement les radicaux morpholinyle, thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, tétrahydrofuryle, thiényle, tétrahydrothienyle, hexahydropyranne, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, isoxazolyle, pyridyle, pyrrolidinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridazinyle, oxodihydropyridazinyle, - le terme radical hétérocyclique bicyclique désigne un radical saturé (hétéroaryle) ou insaturé constitué de 8 à 12 chaînons tel que l'un ou plusieurs des chaînons représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote et notamment des groupes hétérocycliques condensés contenant au moins un héteroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, par exemple benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, tétralone, benzofuryle, dihydrobenzo- furanne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, purinyle, indazolyle, thienopyrazolyle, tétrahydro-indazolyle, tétrahydrocyclo- pentapyrazolyle, dihydrofuro-pyrazolyle, tétrahydro- pyrrolopyrazolyle, oxotétrahydro-pyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle, ou oxodihydropyridino-pyrazolyle, - le terme radical carbocyclique saturé (aryle) désigne notamment les radicaux phényle et naphtyle et plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon -C(O) est par exemple le radical tétralone. le terme alkylphényle désigne un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle tels que définis ci-dessus linéaires ou ramifiés de préférence renfermant au plus 4 atomes de carbone. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple :- The term monocyclic heterocyclic radical denotes a saturated or unsaturated radical consisting of 5 or 6 links such that one or more of the links represents an oxygen, sulfur or nitrogen atom: such a heterocyclic or heterocycloalkyl radical thus denotes a carbocyclic radical interrupted by one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms, it being understood that heterocyclic radicals can contain one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms and that when these heterocyclic radicals have more than one heteroatom, the heteroatoms of these heterocyclic radicals can be the same or different. Mention may in particular be made of the dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, morpholinyl, piperazinyl, piperazinyl radical substituted by an alkyl radical, linear or branched, containing at most 4 carbon atoms, piperidyl, morpholinyl, thienyl such as 2-thienyl and 3-thienyl, furyl such as 2-furyl, 3-furyl, pyrimidinyl, pyridyl such as 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl pyrimidyl, pyrazolinyl, pyrrolyl, thiazolyl, isothiazolyl, diazolyl, thiadiazolyl, triazolyl or tetrazolyl salified thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3- or 4-isoxazolyle. Mention may very particularly be made of the morpholinyl, thienyl such as 2-thienyl and 3-thienyl, furyl such as 2-furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, tetrahydrothienyl, hexahydropyran, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, isoxazolyl, pyridyl, pyridyl radicals. , pyridazinyl, oxodihydropyridazinyl, - the term bicyclic heterocyclic radical denotes a saturated (heteroaryl) or unsaturated radical consisting of 8 to 12 members such that one or more of the members represents an oxygen, sulfur or nitrogen atom and in particular condensed heterocyclic groups containing at least one heteroatom chosen from sulfur, nitrogen and oxygen, for example benzothienyl such as 3-benzothienyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, tetralone, benzofuryl, dihydrobenzofuran, ethylenedioxyphenyl, thyrinylphenyl , benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphthyle, indolyle, purinyle, indazolyle, thienopyrazol yl, tetrahydro-indazolyl, tetrahydrocyclopentapyrazolyl, dihydrofuro-pyrazolyl, tetrahydropyrrolopyrazolyl, oxotetrahydro-pyrrolopyrazolyl, tetrahydropyranopyrazolyl, tetrahydropyridinopyrazolyl, or oxodihydropyridyl - The term saturated carbocyclic radical (aryl) designates in particular the phenyl and naphthyl radicals and more particularly the phenyl radical. It may be noted that a carbocyclic radical containing a -C (O) link is for example the tetralone radical. the term alkylphenyl denotes a phenyl radical substituted by one or more alkyl radicals as defined above linear or branched preferably containing at most 4 carbon atoms. The carboxy radical (s) of the products of formula (I) can be salified or esterified by various groups known to those skilled in the art, among which there may be mentioned, for example:
- parmi les composés de saufication, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxymethyl) amino méthane, 1 ' éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d' estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert- butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propio- nyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta- éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldi- sulfoniques.- among the exceptication compounds, mineral bases such as, for example, an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine , arginine, histidine, N-methylglucamine, - among the esterification compounds, alkyl radicals to form alkoxy carbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals may be substituted by radicals chosen, for example, from halogen atoms, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl radicals, such as, for example, in chlorom groups Thyle, hydroxypropyl, methoxymethyl, propionic nyloxyméthyle, methylthiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl or phenethyl. The addition salts with mineral or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulfonic acids such as for example methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, propanesulfonic acid, such as for example l methanedisulfonic acid, alpha acid, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulfonic acid and aryldisulfonic acids.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitues dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.It may be recalled that stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but the different groups of which are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of ethane derivatives. However, there is another type of stereoisomerism, due to the different spatial arrangements of substituents attached, either on double bonds or on rings, which is often called geometric isomerism or cis-trans isomerism. The term stereoisomers is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (la) : dans laquelle :A subject of the present invention is therefore the products of formula (I) as defined above corresponding to formula (la): in which :
Xa représente C-R2a et Wa, Ya and Za identiques ou différents représentent CH ou CR3a ;Xa represents C-R2a and Wa, Ya and Za, which are identical or different, represent CH or CR3a;
Rla représente aryle ou hétéroaryle choisis parmi les radicaux pyrazolyle, triazolyle ou indazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Xla, X2a ou X3a choisis parmi H, halogène, OH, R4a, OR4a, NYlaY2a, S(0)nR4, -C (=0) NYlaY2a, -C(=0)0R4a, -N(R6)C(=0)R4a, - (R6) S02R4a, -N(R6)C(=0)NYlaY2a, -N (R6) C (=0) 0R4a, -OC (=0) YlaY2a et -0C(=0)R4a, -0S(0)nR4 et thiényle éventuellement substitué par un radical alkyle, R2a et R3a sont tels que : soit R2a et R3a, identiques ou différents, représentent H, R4a, halogène, 0H, 0R4a, C(=0)NY1Y2, -C(=0)0R4a, -C(=0)OH, et R3a représente alkyle, halogène et 0R6 soit R2a représente H, R4a, halogène, 0H, 0R4a, C(=0)NY1Y2, -C(=0)0R4a, -C(=0)OH, et R3a représente alkyle, halogène et 0R6 soit R2a et R3a forment ensemble un cycle -0-CH2-0 ou -0- CH2-CH2-0-,Rla represents aryl or heteroaryl chosen from pyrazolyl, triazolyl or indazolyl radicals, all these radicals being optionally substituted by one or more radicals Xla, X2a or X3a chosen from H, halogen, OH, R4a, OR4a, NYlaY2a, S (0) nR4 , -C (= 0) NYlaY2a, -C (= 0) 0R4a, -N (R6) C (= 0) R4a, - (R6) S02R4a, -N (R6) C (= 0) NYlaY2a, -N ( R6) C (= 0) 0R4a, -OC (= 0) YlaY2a and -0C (= 0) R4a, -0S (0) nR4 and thienyl optionally substituted by an alkyl radical, R2a and R3a are such that: either R2a and R3a, identical or different, represent H, R4a, halogen, 0H, 0R4a, C (= 0) NY1Y2, -C (= 0) 0R4a, -C (= 0) OH, and R3a represents alkyl, halogen and 0R6 or R2a represents H, R4a, halogen, 0H, 0R4a, C (= 0) NY1Y2, -C (= 0) 0R4a, -C (= 0) OH, and R3a represents alkyl, halogen and 0R6 or R2a and R3a together form a ring -0-CH2-0 or -0- CH2-CH2-0-,
R4a représente alkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, heterocycloalkyle, hétéroarylalkyle, arylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi aryle, 0H, 0R5a, C(=0)NY3aY4a, NY3aY4a et C(=0)0R6,R4a represents alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, heteroarylalkyl, arylalkyl, all these radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from aryl, 0H, 0R5a, C (= 0) NY3aY4a, NY3aY4a and C (= 0) 0R6 ,
R5a représente alkyle, alkenyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroarylalkyle et hétérocycloalkylalkyle.R5a represents alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, heteroarylalkyl and heterocycloalkylalkyl.
R6 représente H et alkyl C1-C4, n représente un entier de 0 à 2, Yla et Y2a sont tels que : soit Yla et Y2a identiques ou différents représentent H, alkyle, cycloalkyle, aryle et hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxyle, -C (=0) -NY3aY4a, -C(=0)OR6 et NY3aY4a, soit Yla et Y2a forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé,R6 represents H and C1-C4 alkyl, n represents an integer from 0 to 2, Yla and Y2a are such that: either Yla and Y2a, identical or different, represent H, alkyl, cycloalkyl, aryl and heteroaryl, all these radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from hydroxyl, -C (= 0) -NY3aY4a, - C (= 0) OR6 and NY3aY4a, ie Yla and Y2a form together with the nitrogen atom to which they are linked an amino cyclic radical,
Y3a et Y4a sont tels que : soit Y3a et Y4a identiques ou différents représentent hydrogène, alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle soit Y3a et Y4a forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé, A5 représente H ou alkyl, lesdits produits de formule (la) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales.Y3a and Y4a are such that: either Y3a and Y4a, which are identical or different, represent hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl or Y3a and Y4a form together with the nitrogen atom to which they are linked an amino cyclic radical, A5 represents H or alkyl, said products of formula (la) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral bases.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (IA) :A subject of the present invention is therefore the products of formula (I) as defined above corresponding to formula (IA):
dans laquelle A représente un radical hétérocyclique saturé soit monocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons soit bicyclique renfermant au plus 10 chaînons, ces chaînons étant tels que dont deux au moins représentent un atome d'azote et les autres identiques ou différents représentent un chaînon carboné ou un chaînon hétérocyclique choisi entre O, N et S, cet hétérocycle A étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux XA1, XA2 ou XA3 choisis parmi les valeurs indiqués à la revendication 1 pour les radicaux XI, X2 ou X3, in which A represents a saturated heterocyclic radical either monocyclic containing 5 or 6 links or bicyclic containing at most 10 links, these links being such that at least two of which represent a nitrogen atom and the other identical or different represent a carbon link or a heterocyclic link chosen from O, N and S, this heterocycle A being optionally substituted by one or several radicals XA1, XA2 or XA3 chosen from the values indicated in claim 1 for the radicals XI, X2 or X3,
Al, A2, A3 et A4 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkenyle, alcoxy, nitro, cyano, aryle, hétéroaryle, et aryloxy, carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6A7 tel que soit A6 et A7 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, alcoxyalkyle, phénoxyalkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle et hétéroarylalkyle éventuellement susbtitués, soit A6 et A7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant 5 ou 6 chaînons éventuellement susbtitué, étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi Al, A2, A3 et A4 peuvent former avec le radical benzimidazole auquel ils sont attachés un cycle carboné renfermant 5 à 6 chaînons et un ou plusieurs heteroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N et S,Al, A2, A3 and A4, which are identical or different, are chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms, the hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkoxy, nitro, cyano, aryl, heteroaryl, and aryloxy, free carboxy radicals, salified, esterified by an alkyl radical or amidified by a radical NA6A7 such that either A6 and A7 identical or different are chosen from the hydrogen atom, the alkyl, alkoxyalkyl, phenoxyalkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl and heteroarylalkyle possibly susbtitués, that is to say A6 and A7 form together with the nitrogen atom to which they are bonded a cyclic radical containing 5 or 6 links possibly susbtitué, it being understood that two consecutive radicals among Al, A2, A3 and A4 can form with the benzimidazole radical to which they are attached a carbon ring containing 5 to 6 links and one or more identical or different heteroatoms chosen from O, N and S,
A5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R6b représente hydrogène, alkyle, alkenyle, cycloalkyle, phényle, phénylalkyle et cycloalkylalkyle, tous les radicaux alkyle, alkenyle, aryle, hétéroaryle, aryloxy, cycloalkyle et heterocycloalkyle contenus dans les radicaux ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, acylamino (NH-COR6) , -C(=0)OR6b, acyle- C(=0)R6b, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, phénoxyalkyle, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S (O) n-NH (alk) , S (O) n-N (alk) 2, CF3, OCF3, N02, CN, phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, thiényle, phénoxy, phénylalcoxy, -C(=0)-NH2, -C (=0) -NH (alk) , C (=0) -N (alk) 2, tous les radicaux alkyle, alkenyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, tous les radicaux phényle des radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, n représente un entier de 0 à 2, lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IA) .A5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, R6b represents hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, phenyl, phenylalkyl and cycloalkylalkyl, all alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, aryloxy, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals contained in the radicals ci- above being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phenylamino, phenylalkylamino, acylamino (NH-COR6), -C (= 0) radicals OR6b, acyl- C (= 0) R6b, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, phenoxyalkyl, S (0) n-alk, S (0) n-NH2, S (O) n-NH (alk), S (O) nN ( alk) 2, CF3, OCF3, N02, CN, phenyl itself optionally substituted by one or more halogen, thienyl, phenoxy, phenylalkoxy, -C (= 0) -NH2, -C (= 0) -NH (alk), C (= 0) -N (alk) 2 atoms, all alkyl, alkenyl, alkoxy and alkylthio radicals above being linear or branched containing at most 4 carbon atoms, all the phenyl radicals of the above radicals being additionally optionally substituted by a dioxol radical, n represents an integer from 0 to 2 , said products of formula (IA) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (IA).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (IAa) :The present invention thus relates to the products of formula (I) as defined above corresponding to the formula (IAa):
dans laquelle Aa représente un radical pyrazolyle, triazolyle ou indazolyle, cet hétérocycle Aa étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux XA1, XA2 ou XA3 choisis parmi les valeurs indiqués à la revendication 1 pour les radicaux XI, X2 ou X3, in which Aa represents a pyrazolyl, triazolyl or indazolyl radical, this heterocycle Aa being optionally substituted by one or more radicals XA1, XA2 or XA3 chosen from the values indicated in claim 1 for the radicals XI, X2 or X3,
Ala, A2a, A3a et A4a identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, nitro, cyano, phényle et phénoxy, carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6aA7a tel que soit A6a et A7a identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, phényle, phénylalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, furylalkyle, thiénylalkyl et pyridylalkyle, soit A6a et A7a forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi Ala, A2a, A3a et A4a peuvent former avec le radical benzimidazole auquel ils sont attachés un cycle carboné de 5 à 6 chaînons renfermant un ou deux atomes d'oxygène éventuellement substitué, A5a représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, les radicaux phényle et phénoxy ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, carboxy libre, salifié ou estérifié, dioxol, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (IAa) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAa) .Ala, A2a, A3a and A4a, which are identical or different, are chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms, the hydroxyl, alkyl, alkoxy, nitro, cyano, phenyl and phenoxy radicals, free, salified carboxy, esterified with a alkyl radical or amidified by a radical NA6aA7a such that either A6a and A7a identical or different are chosen from the atom of hydrogen, the alkyl, phenyl, phenylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyl, furylalkyl, thienylalkyl and pyridylalkyl radicals, either A6a and A7a form together with the nitrogen atom to which they are linked a pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, morpholino radical or piperazinyl optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl or phenyl radical themselves optionally substituted, it being understood that two consecutive radicals from Ala, A2a, A3a and A4a can form, with the benzimidazole radical to which they are attached, a carbon ring of 5 to 6 members containing one or two optionally substituted oxygen atoms, A5a represents a hydrogen atom or an alkyl radical, the above phenyl and phenoxy radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms , hydroxyl, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dia lkylamino, phenylamino, phenylalkylamino, free, salified or esterified carboxy, dioxol, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals above being linear or branched containing at most 6 carbon atoms, said products of formula (IAa) being in all forms possible racemic isomers, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of the said products of formula (IAa).
Les substituants XI, X2 et X3 tels que définis ci-dessus sont notamment tels que l'un représente un atome d'hydrogène et les deux autres identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux OH, R4a, OR4a, CF3, OCF3, N02, CN, NYlaY2a, acylamino (NH-COR6b) , S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S (O) n-NH (alk) , S (O) n- N(alk)2, -C(=0)-NH2, -C (=0) -NH (alk) , C (=0) -N (alk) 2, -, -C(=0)OR4a, -N(R6b)C(=0)R4a, -N (R6b) S02R4a, -N(R6b)C(=0)NYlaY2a, -N (R6b) C (=0) 0R4a, -OC (=0) NYlaY2a et thiényle éventuellement substitué par un radical alkyle,The substituents XI, X2 and X3 as defined above are in particular such that one represents a hydrogen atom and the other two identical or different are chosen from halogen atoms, the radicals OH, R4a, OR4a, CF3, OCF3, N02, CN, NYlaY2a, acylamino (NH-COR6b), S (0) n-alk, S (0) n-NH2, S (O) n-NH (alk), S (O) n- N (alk) 2, -C (= 0) -NH2, -C (= 0) -NH (alk), C (= 0) -N (alk) 2, -, -C ( = 0) OR4a, -N (R6b) C (= 0) R4a, -N (R6b) S02R4a, -N (R6b) C (= 0) NYlaY2a, -N (R6b) C (= 0) 0R4a, -OC (= 0) NYlaY2a and thienyl optionally substituted by an alkyl radical,
R4a, Yla, Y2a et R6b ayant les valeurs définies ci-dessus et alk représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus.R4a, Yla, Y2a and R6b having the values defined above and alk representing a linear or branched alkyl radical containing at most 6 carbon atoms and optionally substituted as indicated above.
Les tableaux I, II et III décrits ci-après donnent des exemples de produits illustrant la présente invention avec notamment des substituants choisis parmi les valeurs de XI, X2 et X3 tels que définis ci-dessus. Tous les radicaux alkylthio sont tels que l'atome de soufre est éventuellement oxydé en sulfone ou sulfoxyde par un ou deux atomes d'oxygène.Tables I, II and III described below give examples of products illustrating the present invention with in particular substituents chosen from the values of XI, X2 and X3 as defined above. All the alkylthio radicals are such that the sulfur atom is optionally oxidized to sulfone or sulfoxide by one or two oxygen atoms.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans lesquels les substituants desdits produits de formule (I) ont les valeurs indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes et dans lesquels les radicaux aryle représentent les radicaux phényle et naphtyle ; les radicaux hétéroaryle représentent les radicaux furyle, thiényle, benzothiényle, thianthrényle ; pyridyle, pyrazolyle, benzimidazolyle, benzofuranne, isobenzofuranne et dihydrobenzofuranne ; les radicaux cycloalkyle représentent un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle ; les radicaux heterocycloalkyle représentent les radicaux hexahydropyranne, pipéridyle ou morpholino ; les radicaux hétérocycloalkylalkyle représentent les radicaux hexahydropyrannalkyle, pipéridylalkyle et morpholinoalkyle ; les radicaux arylalkyle représentent les radicaux phénylalkyle, éthylènedioxyphénylalkyle et naphtylalkyle ; les radicaux hétéroarylalkyle représentent les radicaux thiénylalkyle, pyridylalkyle, furylalkyle, pyrazolylalkyle, benzothiénylalkyle, dihydrobenzofurannalkyle et benzimidazolalkyle ; les radicaux aryloxy représentent les radicaux phénoxy et naphtyloxy ; les radicaux arylalcoxy représentent le radical phénylalcoxy et naphtylalcoxy ; les radicaux aryloxyalkyle représentent le radical phénoxyalkyle ; tous ces radicaux étant eventuellemnt substitués comme indiqué à l'une quelconque des revendications précédentes .A subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above in which the substituents of said products of formula (I) have the values indicated in any one of the preceding claims and in which the aryl radicals represent phenyl and naphthyl radicals; the heteroaryl radicals represent the furyl, thienyl, benzothienyl, thianthenyl radicals; pyridyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, benzofuran, isobenzofuran and dihydrobenzofuran; the cycloalkyl radicals represent a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical; the heterocycloalkyl radicals represent the hexahydropyran, piperidyl or morpholino radicals; the heterocycloalkylalkyl radicals represent the hexahydropyrannalkyl, piperidylalkyl and morpholinoalkyl radicals; arylalkyl radicals represent phenylalkyl, ethylenedioxyphenylalkyl and naphthylalkyl radicals; the heteroarylalkyl radicals represent the thienylalkyl, pyridylalkyl, furylalkyl, pyrazolylalkyl, benzothienylalkyl, dihydrobenzofuranalkyl and benzimidazolalkyl radicals; the aryloxy radicals represent the phenoxy and naphthyloxy radicals; the arylalkoxy radicals represent the phenylalkoxy and naphthylalkoxy radical; the aryloxyalkyl radicals represent the phenoxyalkyl radical; all these radicals being optionally substituted as indicated in any one of the preceding claims.
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (IA) :A more particular subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above corresponding to formula (IA):
dans laquelle A représente un radical hétérocyclique saturé soit monocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons soit bicyclique renfermant au plus 10 chaînons, ces chaînons étant tels que dont deux au moins représentent un atome d'azote et les autres identiques ou différents représentent un chaînon carboné ou un chaînon hétérocyclique choisi entre O, N et S, cet hétérocycle A étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux XAl, XA2 ou XA3 choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio ou thiényle éventuellement substitué par un radical alkyle, in which A represents a saturated heterocyclic radical either monocyclic containing 5 or 6 links or bicyclic containing at most 10 links, these links being such that at least two of which represent a nitrogen atom and the other identical or different represent a carbon link or a heterocyclic link chosen from O, N and S, this heterocycle A being optionally substituted by one or more radicals XAl, XA2 or XA3 chosen from halogen atoms, alkyl, alkoxy, alkylthio or thienyl radicals optionally substituted by an alkyl radical,
Al, A2, A3 et A4 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, nitro, cyano, phényle et phénoxy, carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6A7 tel que soit A6 et A7 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, phényle, phénylalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle et hétéroarylalkyle, soit A6 et A7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant 5 ou 6 chaînons, étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi Al, A2, A3 et A4 peuvent former avec le radical benzimidazole auquel ils sont attachés un cycle carboné renfermant 5 à 6 chaînons et un ou plusieurs heteroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N et S, A5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, tous les radicaux phényle, phénoxy, cycloalkyle et hétéroarylalkyle ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, carboxy libre, salifié ou estérifié, dioxol, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IA) .Al, A2, A3 and A4, identical or different, are chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms, the hydroxyl, alkyl, alkoxy, nitro, cyano, phenyl and phenoxy radicals, free, salified carboxy, esterified by an alkyl radical or amidified by a radical NA6A7 such that either A6 and A7 identical or different are chosen from the hydrogen atom, the alkyl, phenyl, phenylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyl and heteroarylalkyl radicals, ie A6 and A7 form together with the nitrogen atom to which they are linked a cyclic radical containing 5 or 6 members, it being understood that two consecutive radicals from Al, A2 , A3 and A4 can form, with the benzimidazole radical to which they are attached, a carbon ring containing 5 to 6 members and one or more identical or different heteroatoms chosen from O, N and S, A5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, all of the above phenyl, phenoxy, cycloalkyl and heteroarylalkyl radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, the radicals hydroxyl, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phenylamino, phenylalkylamino, free, salified or esterified carboxy, dioxol, all alkyl, alkoxy and alkylthio radicals containing linear or branched containing at most 6 carbon atoms, said products of formula (IA) being in all the possible racemic isomeric, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with inorganic and organic bases of said products of formula (IA ).
La présente invention a encore plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (IAb) : dans laquelle Ab représente un radical pyrazolyle ou indazolyle éventuellement substitués par un ou deux radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux OH, alkyle, alkynyle, -0R6b (dont alcoxy) , -COR6b, , -0-COR6b, -OS(0)nR6b, -0 (CH2) n-CO-R6b, phényle, phenylalkyle, CF3, 0CF3, N02, CN, NYlbY2b, -NH-C(=0)NYlbY2b, acylamino (NH-CO-R6b) , S(0)n-alk, S(0)n-NYlbY2b, -C (=0) -NYlbY2b, -C(=0)0R6b, -NH- C(=0)R6b, -NH-S(0)nR6b, -NH-C (=0) 0R6b, -N(R6b)C(=0)NYlbY2b, -OC (=0) NYlbY2b et thiényle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, avec NYlbY2b tel que soit Ylb et Y2b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle, naphtyle, phénoxy, phenylalkyle, phenylalkylthio et naphtylalkyle éventuellement substitués, soit Ylb et Y2b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridyle, hexahydrofuranne, morpholinyle ou morpholinylalkyle, Alb, A2b, A3b et A4b identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; alkyle ; alkenyle ; -0R6b (dont alcoxy) ; -C0-R6b ; -0-C0R6b ; -0S(0)nR6b ; -0 (CH2) n-C0-R6b ; nitro ; cyano ; furyle ; thiényle ; benzothiényle ; naphtyle ; thianthrényle ; phényle ; phénoxy et carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6bA7b tel que soit A6b et A7b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène et les radicaux alkyle ; alcoxyalkyle phénoxyalkyle ; phényle ; phenylalkyle cycloalkylalkyle ; cycloalkyle ; furylalkyle naphtylalkyle ; thienylalkyle ; pipéridylalkyle pyridylalkyle ; benzothiénylalkyle ; pyrazolylalkyle dihydrobenzofurannalkyle ; hexahydropyranalkyle ethylenedioxyphénylalkyle ; benzimidazolylalkyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués, soit A6b et A7b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué, étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi Alb, A2b, A3b et A4b peuvent former avec le radical benzimidazole auquel ils sont attachés un radical 4,5- éthylène dioxybenzimidazole ou un radical 4,5- méthylène dioxybenzimidazole éventuellement substitués, A5b représente un atome d'hydrogène, tous les radicaux ci-dessus contenant alkyle, alkenyle, phényle, phénoxy, furyle, thiényle, pipéridyle, pyridyle, pyrazolyle et benzimidazolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, acylamino (NH-COR6b) , -C(=0)OR6b, acyle-C (=0) R6b, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, phénoxyalkyle, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S (O) n-NH (alk) , S(0)n-N(alk)2, CF3, OCF3, N02, CN, phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, thiényle, phénoxy, phénylalcoxy, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(alk) , C(=0)-N(alk)2, avec n représente un entier de 0 à 2, et R6b représente hydrogène, alkyle, alkenyle, cycloalkyle, phényle, pyridyle, thiényle, naphtyl, isoxazole, adamentyl, quinoléine, quinolone, dihydroquinolone, -NH-phényl, phenylalkyle et cycloalkylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical morpholino, pipéridyle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical cyano, CF3, OCF3, alkyle, phényl-S (O) n-alk- phényle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, S02NH2, S02Nalk ou S02N(alk)2 tous les radicaux alkyle, alkenyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 10 atomes de carbone, tous les radicaux phényle des radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAb)).A more particular subject of the present invention is also the products of formula (I) as defined above corresponding to the formula (IAb): in which Ab represents a pyrazolyl or indazolyl radical optionally substituted by one or two radicals chosen from halogen atoms, OH, alkyl, alkynyl, -0R6b (including alkoxy), -COR6b,, -0-COR6b, -OS radicals (0) nR6b, -0 (CH2) n-CO-R6b, phenyl, phenylalkyl, CF3, 0CF3, N02, CN, NYlbY2b, -NH-C (= 0) NYlbY2b, acylamino (NH-CO-R6b), S (0) n-alk, S (0) n-NYlbY2b, -C (= 0) -NYlbY2b, -C (= 0) 0R6b, -NH- C (= 0) R6b, -NH-S (0) nR6b , -NH-C (= 0) 0R6b, -N (R6b) C (= 0) NYlbY2b, -OC (= 0) NYlbY2b and thienyl, all these radicals being optionally substituted, with NYlbY2b such that either Ylb and Y2b are identical or different ones are chosen from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl, naphthyl, phenoxy, phenylalkyl, phenylalkylthio and naphtylalkyl optionally substituted, either Ylb and Y2b form together with the nitrogen atom to which they are linked a piperidyl, hexahydrofuran, morpholinyl radical or morpholinylalkyl, Alb, A2b, A3b and A4b identical or different ents are chosen from the hydrogen atom; halogen atoms; hydroxyl radicals; alkyl; alkenyle; -0R6b (including alkoxy); -C0-R6b; -0-C0R6b; -0S (0) nR6b; -0 (CH2) n-C0-R6b; nitro; cyano; furyl; thienyl; benzothienyl; naphthyl; thianthenyl; phenyl; phenoxy and carboxy free, salified, esterified by an alkyl radical or amidified by a NA6bA7b radical such that either A6b and A7b identical or different are chosen from hydrogen and alkyl radicals; alkoxyalkyl phenoxyalkyl; phenyl; cycloalkylalkyl phenylalkyl; cycloalkyl; furylalkyl naphthylalkyl; thienylalkyl; piperidylalkyl pyridylalkyl; benzothienylalkyl; pyrazolylalkyl dihydrobenzofurannalkyl; hexahydropyranalkyl ethylenedioxyphenylalkyl; benzimidazolylalkyle all these radicals being optionally substituted, either A6b and A7b form together with the nitrogen atom to which they are linked a pyrrolidinyl, morpholino or piperazinyl radical optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl radical itself optionally substituted , it being understood that two consecutive radicals from Alb, A2b, A3b and A4b may form, with the benzimidazole radical to which they are attached, a 4,5-ethylene dioxybenzimidazole radical or a 4,5-methylene dioxybenzimidazole radical which may be substituted, A5b represents a d atom hydrogen, all of the above radicals containing alkyl, alkenyl, phenyl, phenoxy, furyl, thienyl, piperidyl, pyridyl, pyrazolyl and benzimidazolyl being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano radicals , alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phenylamino, phenylalkylamino, acylamino (NH-COR6b), -C (= 0) OR6b, acyl-C (= 0) R6b, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, phenoxyalkyl, S (0) n-alk, S (0) n-NH2, S (O) n -NH (alk), S (0) nN (alk) 2, CF3, OCF3, N02, CN, phenyl itself optionally substituted by one or more halogen, thienyl, phenoxy, phenylalkoxy, -C (= 0 ) -NH2, -C (= 0) -NH (alk), C (= 0) -N (alk) 2, with n represents an integer from 0 to 2, and R6b represents hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, phenyl, pyridyl, thienyl, naphthyl, isoxazole, adamentyl, quinoline, quinolone, dihydroquinolone, -NH-phenyl, phenylalkyl and cycloalkylalkyl, all these radicals being optionally substituted by a morpholino radical, piperyl or phenyl itself optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, the cyano, CF3, OCF3, alkyl, phenyl-S (O) n-alk-phenyl, alkoxy, NH2, NHalk, N ( alk) 2, S02NH2, S02Nalk or S02N (alk) 2 all the alkyl, alkenyl, alkoxy and alkylthio radicals above being linear or branched containing at most 10 carbon atoms, all the phenyl radicals of the above radicals being additionally optionally substituted with a dioxol radical, said products of formula (IAb) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral acids and gold ganic or with mineral and organic bases of said products of formula (IAb)).
La présente invention a ainsi particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (IAb) dans laquelle Ab représente un radical pyrazolyle ou indazolyle éventuellement substitués par un ou deux radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux OH, alkyle, alkynyle, alcoxy, phényle, phenylalkyle, CF3, OCF3, N02, CN, NYlbY2b, -NH-C (=0) NYlbY2b, acylamino (NH-C0-R6b) , S(0)n- alk, S(0)n-NYlbY2b, -C (=0) -NYlbY2b, -C(=0)0R6b, -NH- C(=0)R6b, -NH-S(0)nR6b, -NH-C (=0) 0R6b,The present invention thus particularly relates to the products of formula (I) as defined above corresponding to the formula (IAb) in which Ab represents a pyrazolyl or indazolyl radical optionally substituted by one or two radicals chosen from atoms of halogen, OH, alkyl, alkynyl, alkoxy, phenyl, phenylalkyl, CF3, OCF3, N02, CN, NYlbY2b, -NH-C (= 0) NYlbY2b, acylamino (NH-C0-R6b), S (0) n radicals - alk, S (0) n-NYlbY2b, -C (= 0) -NYlbY2b, -C (= 0) 0R6b, -NH- C (= 0) R6b, -NH-S (0) nR6b, -NH- C (= 0) 0R6b,
-N(R6b)C(=0)NYlbY2b, -OC (=0) NYlbY2b et thiényle éventuellement substitués, avec NYlbY2b tel que soit Ylb et Y2b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle, naphtyle, phénoxy, phenylalkyle, phenylalkylthio et naphtylalkyle éventuellement substitués, soit Ylb et Y2b forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipéridyle, hexahydrofuranne, morpholinyle ou morpholinylalkyle,-N (R6b) C (= 0) NYlbY2b, -OC (= 0) NYlbY2b and thienyl optionally substituted, with NYlbY2b such that either Ylb and Y2b identical or different are chosen from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl, naphthyl, phenoxy, phenylalkyl, phenylalkylthio and naphthylalkyl optionally substituted, or Ylb and Y2b together form with the nitrogen atom to which they are linked to a piperidyl, hexahydrofuran, morpholinyl or morpholinylalkyl radical,
Alb, A2b, A3b et A4b identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; alkyle ; alkenyle ; alcoxy ; nitro ; cyano ; furyle ; thiényle ; benzothiényle ; naphtyle ; thianthrényle ; phényle ; phénoxy et carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6bA7b tel que soit A6b et A7b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène et les radicaux alkyle ; alcoxyalkyle ; phénoxyalkyle ; phényle ; phenylalkyle ; cycloalkylalkyle ; cycloalkyle ; furylalkyle ; naphtylalkyle ; thienylalkyle ; pipéridylalkyle ; pyridylalkyle ; benzothiénylalkyle ; pyrazolylalkyle ; dihydrobenzo- furannalkyle ; hexahydropyranalkyle ; éthylènedioxy- phénylalkyle ; benzimidazolylalkyle ; tous ces radicaux étant éventuellement substitués, soit A6b et A7b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué, étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi Alb, A2b, A3b et A4b peuvent former avec le radical benzimidazole auquel ils sont attachés un radical 4,5- éthylène dioxybenzimidazole ou un radical 4,5- méthylène dioxybenzimidazole éventuellement substitués, A5b représente un atome d'hydrogène, tous les radicaux ci-dessus contenant alkyle, alkenyle, phényle, phénoxy, furyle, thiényle, pipéridyle, pyridyle, pyrazolyle et benzimidazolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, acylamino (NH-COR6b) , -C(=0)0R6b, acyle-C (=0) R6b, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, phénoxyalkyle, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S (O) n-NH (alk) , S(0)n-N(alk)2, CF3, 0CF3, N02, CN, phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, thiényle, phénoxy, phénylalcoxy, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(alk) , C (=0) -N (alk) 2, avec n représente un entier de 0 à 2, et R6b représente hydrogène, alkyle, alkenyle, cycloalkyle, phényle, phenylalkyle et cycloalkylalkyle, tous les radicaux alkyle, alkenyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 10 atomes de carbone, tous les radicaux phényle des radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAb) ) .Alb, A2b, A3b and A4b, identical or different, are chosen from the hydrogen atom; halogen atoms; hydroxyl radicals; alkyl; alkenyle; alkoxy; nitro; cyano; furyl; thienyl; benzothienyl; naphthyl; thianthenyl; phenyl; phenoxy and carboxy free, salified, esterified by an alkyl radical or amidified by a radical NA6bA7b such that either A6b and A7b identical or different are chosen from hydrogen and alkyl radicals; alkoxyalkyl; phenoxyalkyl; phenyl; phenylalkyl; cycloalkylalkyl; cycloalkyl; furylalkyl; naphthylalkyl; thienylalkyl; piperidylalkyl; pyridylalkyl; benzothienylalkyl; pyrazolylalkyl; dihydrobenzofuranalkyl; hexahydropyranalkyl; ethylenedioxyphenylalkyl; benzimidazolylalkyl; all these radicals being optionally substituted, either A6b and A7b, together with the nitrogen atom to which they are linked, form a pyrrolidinyl, morpholino or piperazinyl radical optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl radical itself optionally substituted, it being understood that two consecutive radicals from Alb, A2b, A3b and A4b can form, with the benzimidazole radical to which they are attached, a 4,5-ethylene dioxybenzimidazole radical or a 4,5-methylene dioxybenzimidazole radical which may be substituted, A5b represents a hydrogen atom, all of the above radicals containing alkyl, alkenyl, phenyl, phenoxy, furyl, thienyl, piperidyl, pyridyl, pyrazolyl and benzimidazolyl being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phenylamino, phenylalkylamino, acylamino (NH-COR6b), -C (= 0) 0R6b, acyl-C (= 0) R6b, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, phenoxyalkyl, radicals S (0) n-alk, S (0) n-NH2, S (O) n-NH (alk), S (0) nN (alk) 2, CF3, 0CF3, N02, CN, phenyl itself optionally substituted by one or more halogen, thienyl, phenoxy, phenylalkoxy, -C (= 0) -NH2, -C (= 0) -NH (alk), C (= 0) -N (alk) 2 atoms, with n represents an integer from 0 to 2, and R6b represents hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, phenyl, phenylalkyl and cycloalkylalkyl, all of the above alkyl, alkenyl, alkoxy and alkylthio radicals being linear or branched containing at most 10 carbon atoms, all the phenyl radicals of the above radicals being additionally optionally substituted by a dioxol radical, the said products of formula (IAb) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomer forms, as well as the salts addition with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (IAb)).
La présente invention a ainsi particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (IAb) dans laquelle Ab représente un radical pyrazolyle substitué par un ou deux radicaux tel que l'un est choisi parmi hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alkynyle, -COR6b, phényle, phenylalkyle, CF3, N02, CN, NYlbY2b, -NH- C(=0)NYlbY2b, NH-CO-R6b, S(0)n-alk, S (O) n-NYlbY2b, -C(=0)-NYlbY2b, -C(=0)OR6b, -NH-C (=0) Rβb, -NH-S (0) nR6b, -NH-C(=0)0R6b, -N(R6b)C(=0)NYlbY2b et thiényle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués,The present invention thus particularly relates to the products of formula (I) as defined above corresponding to the formula (IAb) in which Ab represents a pyrazolyl radical substituted by one or two radicals such that one is chosen from hydrogen , halogen atoms, alkyl, alkynyl radicals, -COR6b, phenyl, phenylalkyl, CF3, N02, CN, NYlbY2b, -NH- C (= 0) NYlbY2b, NH-CO-R6b, S (0) n-alk, S (O) n-NYlbY2b, -C ( = 0) -NYlbY2b, -C (= 0) OR6b, -NH-C (= 0) Rβb, -NH-S (0) nR6b, -NH-C (= 0) 0R6b, -N (R6b) C ( = 0) NYlbY2b and thienyl, all these radicals being optionally substituted,
et l'autre est choisi parmi les radicaux OH, -OR6b, -0- COR6b, -OS(0)nR6b, -0 (CH2) n-C0-R6b et -OC (=0) NYlbY2b, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, avec NYlbY2b tel que soit Ylb et Y2b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle, naphtyle, phénoxy, phenylalkyle, phenylalkylthio et naphtylalkyle éventuellement substitués, soit Ylb et Y2b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridyle, hexahydrofuranne, morpholinyle ou morpholinylalkyle,and the other is chosen from the radicals OH, -OR6b, -0- COR6b, -OS (0) nR6b, -0 (CH2) n-C0-R6b and -OC (= 0) NYlbY2b, all these radicals being optionally substituted, with NYlbY2b such that either Ylb and Y2b identical or different are chosen from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl, naphthyl, phenoxy, phenylalkyl, phenylalkylthio and naphtylalkyl optionally, or Ylb and Y2b form together with the atom nitrogen to which they are linked a piperidyl, hexahydrofuran, morpholinyl or morpholinylalkyl radical,
Alb, A2b, A3b et A4b identiques ou différents sont tels que deux d' entre-eux représentent hydrogène et les deux autres identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; alkyle ; alkenyle ; -0R6bAlb, A2b, A3b and A4b identical or different are such that two of them represent hydrogen and the other two identical or different are chosen from the hydrogen atom; halogen atoms; hydroxyl radicals; alkyl; alkenyle; -0R6b
(dont alcoxy) ; -C0-R6b ; -0-C0R6b ; -0S(0)nR6b ;(including alkoxy); -C0-R6b; -0-C0R6b; -0S (0) nR6b;
-0(CH2) n-CO-R6b ; nitro ; cyano ; furyle ; thiényle ; benzothiényle ; naphtyle ; thianthrényle ; phényle ; phénoxy et carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6bA7b tel que soit A6b et A7b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène et les radicaux alkyle ; alcoxyalkyle ; phénoxyalkyle ; phényle ; phenylalkyle ; cycloalkylalkyle ; cycloalkyle ; furylalkyle ; naphtylalkyle ; thienylalkyle ; piperidylalkyle ; pyridylalkyle ; benzothiénylalkyle ; pyrazolylalkyle ; dihydrobenzofurannalkyle ; hexahydropyranalkyle ; éthylènedioxyphénylalkyle ; benzimidazolylalkyle ; tous ces radicaux étant éventuellement substitués, soit A6b et A7b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué, A5b représente un atome d'hydrogène, tous les radicaux ci-dessus contenant alkyle, alkenyle, phényle, phénoxy, furyle, thiényle, pipéridyle, pyridyle, pyrazolyle et benzimidazolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, acylamino (NH-C0R6b) , -C(=0)OR6b, acyle-C (=0) R6b, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, phénoxyalkyle, S (0) n-alk, S(0)n-NH2, S (0) n-NH (alk) , S(0)n-N(alk)2, CF3, 0CF3, N02, CN, phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, thiényle, phénoxy, phénylalcoxy, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(alk) , C (=0) -N (alk) 2, avec n représente un entier de 0 à 2, et R6b représente hydrogène, alkyle, alkenyle, cycloalkyle, phényle, pyridyle, thiényle, naphtyl, isoxazole, adamentyl, quinoleine, quinolone, dihydroquinolone, -NH-phényl, phenylalkyle et cycloalkylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical morpholino, pipéridyle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical cyano, CF3, 0CF3, alkyle, phényl-S (0) n-alk- phényle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, S02NH2, S02Nalk ou S02N(alk)2 tous les radicaux alkyle, alkenyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 10 atomes de carbone, tous les radicaux phényle des radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAb) ) .-0 (CH2) n-CO-R6b; nitro; cyano; furyl; thienyl; benzothienyl; naphthyl; thianthenyl; phenyl; phenoxy and carboxy free, salified, esterified by an alkyl radical or amidified by a radical NA6bA7b such that either A6b and A7b identical or different are chosen from hydrogen and alkyl radicals; alkoxyalkyl; phenoxyalkyl; phenyl; phenylalkyl; cycloalkylalkyl; cycloalkyl; furylalkyl; naphthylalkyl; thienylalkyl; piperidylalkyl; pyridylalkyl; benzothienylalkyl; pyrazolylalkyl; dihydrobenzofurannalkyl; hexahydropyranalkyl; ethylenedioxyphenylalkyl; benzimidazolylalkyl; all of these radicals being optionally substituted, either A6b and A7b form together with the nitrogen atom to which they are linked a pyrrolidinyl, morpholino or piperazinyl radical optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl radical itself optionally substituted, A5b represents an atom hydrogen, all of the above radicals containing alkyl, alkenyl, phenyl, phenoxy, furyl, thienyl, piperidyl, pyridyl, pyrazolyl and benzimidazolyl being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl radicals, cyano, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phenylamino, phenylalkylamino, acylamino (NH-C0R6b), -C (= 0) OR6b, acyl-C (= 0) R6b, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, phenoxyalkyl, S (0) n-alk, S (0) n-NH2, S (0) n-NH (alk), S (0) nN (alk) 2, CF3, 0CF3, NO2, CN, phenyl itself optionally substituted by one or several halogen, thienyl, phenoxy, phenylalkoxy, -C (= 0) -NH2, -C (= 0) -NH (alk) atoms , C (= 0) -N (alk) 2, with n represents an integer from 0 to 2, and R6b represents hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, phenyl, pyridyl, thienyl, naphthyl, isoxazole, adamentyl, quinoleine, quinolone, dihydroquinolone, -NH-phenyl, phenylalkyl and cycloalkylalkyle, all these radicals being optionally substituted by a morpholino, piperidyl or phenyl radical itself optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, the cyano radical, CF3, 0CF3 , alkyl, phenyl-S (0) n-alk- phenyl, alkoxy, NH2, NHalk, N (alk) 2, S02NH2, S02Nalk or S02N (alk) 2 all the alkyl, alkenyl, alkoxy and alkylthio radicals above linear or branched containing not more than 10 carbon atoms, all the phenyl radicals of the above radicals being additionally optionally substituted by a dioxol radical, the said products of formula (IAb) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral acids and organic or with the mineral and organic bases of the said products of formula (IAb)).
La présente invention a ainsi particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (IAb) dans laquelle Ab représente un radical pyrazolyle ou indazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alcoxy et thiényle,The present invention thus particularly relates to the products of formula (I) as defined above corresponding to the formula (IAb) in which Ab represents a pyrazolyl or indazolyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from atoms of halogen, alkyl, alkoxy and thienyl radicals,
Alb, A2b, A3b et A4b identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; alkyle ; alkenyle éventuellement substitué par phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alcoxy ; nitro ; cyano ; furyle ; thiényle éventuellement substitué par acyle COalk ; benzothiényle ; naphtyle ; thianthrényle ; phényle et phénoxy éventuellement substitués ; et carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6bA7b tel que soit A6b et A7b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène et les radicaux alkyle ; alcoxyalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone ; phénoxyalkyle éventuellement substitué par acylamino NH-C (O) alk ; phényle ; phenylalkyle éventuellement substitué ; cycloalkylalkyle ; cycloalkyle ; furylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ; naphtylalkyle ; thiénylalkyle éventuellement substitué par alkyle ou thiényle ; pipéridylalkyle éventuellement substitué par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle ; pyridylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux chosis parmi halogène et CF3 ; benzothiénylalkyle ; pyrazolylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ; dihydrobenzofurannalkyle ; hexahydropyranalkyle ; éthylenedioxyphénylalkyle ; et benzimidazolylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle soit A6b et A7b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle, étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi Alb, A2b, A3b et A4b peuvent former avec le radical benzimidazole auquel ils sont attachés un radical 4,5- éthylène dioxybenzimidazole ou un radical 4,5- méthylène dioxybenzimidazole éventuellement substitués,Alb, A2b, A3b and A4b, identical or different, are chosen from the hydrogen atom; halogen atoms; hydroxyl radicals; alkyl; alkenyl optionally substituted by phenyl itself optionally substituted by one or more halogen atoms; alkoxy; nitro; cyano; furyl; thienyl optionally substituted with acyl COalk; benzothienyl; naphthyl; thianthenyl; optionally substituted phenyl and phenoxy; and free, salified carboxy, esterified by an alkyl radical or amidified by an NA6bA7b radical such that either A6b and A7b, which are identical or different, are chosen from hydrogen and alkyl radicals; alkoxyalkyl containing not more than 6 carbon atoms; phenoxyalkyl optionally substituted with acylamino NH-C (O) alk; phenyl; optionally substituted phenylalkyl; cycloalkylalkyl; cycloalkyl; furylalkyl optionally substituted by one or more alkyl radicals; naphthylalkyl; thienylalkyl optionally substituted by alkyl or thienyl; piperidylalkyl optionally substituted by a free carboxy radical, salified or esterified by an alkyl radical; pyridylalkyl optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen and CF3; benzothienylalkyl; pyrazolylalkyl optionally substituted by one or more alkyl radicals; dihydrobenzofurannalkyl; hexahydropyranalkyl; ethylenedioxyphenylalkyl; and benzimidazolylalkyle optionally substituted by one or more alkyl radicals, either A6b and A7b form together with the nitrogen atom to which they are linked a pyrrolidinyl, morpholino or piperazinyl radical optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl radical, it being understood that two consecutive radicals from Alb, A2b, A3b and A4b can form, with the benzimidazole radical to which they are attached, a 4,5-ethylene dioxybenzimidazole radical or a 4,5-methylene dioxybenzimidazole radical which may be substituted,
A5a représente un atome d'hydrogène, les radicaux phényle, phénoxy et phenylalkyle ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, NH-COalk, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, phénoxyalkyle, alkylthio, S02alk, S02NH2, S02-NH(alk), S02-N(alk)2, CF3, 0CF3, N02, CN, phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, thiényle, phénoxy, phénylalcoxy, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(alk) , C (=0) -N (alk) 2 et C(0)CH3, tous les radicaux alkyle ou alk, alkenyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, tous les radicaux phényle des radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAb) ) .A5a represents a hydrogen atom, the above phenyl, phenoxy and phenylalkyl radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino radicals, phenylamino, phenylalkylamino, NH-COalk, free, salified or esterified carboxy with an alkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, phenoxyalkyl, alkylthio, S02alk, S02NH2, S02-NH (alk), S02-N (alk) 2, CF3, 0CF3, radical NO2, CN, phenyl itself optionally substituted by one or more halogen atoms, thienyl, phenoxy, phenylalkoxy, -C (= 0) -NH2, -C (= 0) -NH (alk), C (= 0 ) -N (alk) 2 and C (0) CH3, all the alkyl or alk, alkenyl, alkoxy and alkylthio radicals above being linear or branched containing at most 4 carbon atoms, all the phenyl radicals of the above radicals being additionally optionally substituted by a dioxol radical, said products of formula (IAb) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of the said products of formula (IAb)).
La présente invention a ainsi particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (IAb) dans laquelle Ab, Alb, A2b, A3b, A4b et A5b ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes, et lorsque l'un de Alb, A2b, A3b et A4b représente un radical carboxy amidifié par un radical NA6bA7b alors soit l'un de A6b et A7b représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de A6b et A7b est choisi parmi les valeurs définies pour A6b et A7b, soit A6b et A7b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant 5 ou 6 chaînons, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes, lesdits produits de formule (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAb)).The present invention thus particularly relates to the products of formula (I) as defined above corresponding to the formula (IAb) in which Ab, Alb, A2b, A3b, A4b and A5b have the meanings indicated in any one of the preceding claims, and when one of Alb, A2b, A3b and A4b represents a carboxy radical amidified by a radical NA6bA7b then either one of A6b and A7b represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of A6b and A7b is chosen from the values defined for A6b and A7b, ie A6b and A7b form, together with the nitrogen atom to which they are linked, a cyclic radical containing 5 or 6 members, the other substituents of said products of formula (I) having the values indicated in any one of the preceding claims, said products of formula (IAb) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with min acids eral and organic or with the mineral and organic bases of the said products of formula (IAb)).
La présente invention a ainsi particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle X, W, Y and Z sont tels que deux ou trois d'entre-eux représentent CH et les autres sont choisis parmi les valeurs de CR2 ou CR3 et, le cas échéant, peuvent former un radical dioxol, R2, R3 et les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des revendications précédentes, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .The present invention thus particularly relates to the products of formula (I) as defined above in which X, W, Y and Z are such that two or three of them represent CH and the others are chosen from the values of CR2 or CR3 and, where appropriate, can form a dioxol radical, R2, R3 and the other substituents of said products of formula (I) having the values defined in any one of the preceding claims, said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (IA) telle que définie ci-dessus dans laquelle Al, A2, A3 and A4 sont tels que deux ou trois d'entre-eux représentent un atome d'hydrogène et les autres sont choisis parmi les valeurs de Al, A2, A3 et A4 et, le cas échéant, peuvent former un radical dioxol, les autres substituants des produits de formule (IA) , ayant les valeurs définies à l'une quelconque des revendications précédentes lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IA) .The present invention thus relates in particular to the products of formula (IA) as defined above in which Al, A2, A3 and A4 are such that two or three of them represent a hydrogen atom and the others are chosen among the values of A1, A2, A3 and A4 and, where appropriate, may form a dioxol radical, the other substituents of the products of formula (IA), having the values defined in any one of the preceding claims, the said products of formula (IA) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of the said products of formula (IA).
La présente invention a encore plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (IAa) : dans laquelle Aa représente un radical pyrazolyle, triazolyle ou indazolyle, cet hétérocycle Aa étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux XAl, XA2 ou XA3 choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio ou thiényle éventuellement substitué par un radical alkyle,A more particular subject of the present invention is also the products of formula (I) as defined above corresponding to the formula (IAa): in which Aa represents a pyrazolyl, triazolyl or indazolyl radical, this heterocycle Aa being optionally substituted by one or more radicals XAl, XA2 or XA3 chosen from halogen atoms, alkyl, alkoxy, alkylthio or thienyl radicals optionally substituted by a radical alkyl,
Ala, A2a, A3a et A4a identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, nitro, cyano, phényle et phénoxy, carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6aA7a tel que soit A6a et A7a identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, phényle, phenylalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, furylalkyle, thienylalkyl et pyridylalkyle, soit A6a et A7a forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi Ala, A2a, A3a et A4a peuvent former avec le radical benzimidazole auxquels ils sont attachés un cycle carboné de 5 à 6 chaînons renfermant un ou deux atomes d' oxygène éventuellement substitué,Ala, A2a, A3a and A4a, which are identical or different, are chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms, the hydroxyl, alkyl, alkoxy, nitro, cyano, phenyl and phenoxy radicals, free, salified carboxy, esterified with a alkyl radical or amidified by a radical NA6aA7a such that either A6a and A7a which are identical or different are chosen from the hydrogen atom, the alkyl, phenyl, phenylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyl, furylalkyl, thienylalkyl and pyridylalkyl radicals, or A6a and A7a form together with the nitrogen atom to which they are linked a pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, morpholino or piperazinyl radical optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl or phenyl radical themselves optionally substituted, being understood that two radicals consecutive among Ala, A2a, A3a and A4a can form with the benzimidazole radical to which they are attached a carbon ring of 5 to 6 members containing one or two optionally substituted oxygen atoms,
A5a représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, les radicaux phényle et phénoxy ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, carboxy libre, salifié ou estérifié, dioxol, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (IAa) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAa) .A5a represents a hydrogen atom or an alkyl radical, the above phenyl and phenoxy radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy radicals, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phenylamino, phenylalkylamino, free, salified or esterified carboxy, dioxol, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals above being linear or branched containing at most 6 carbon atoms, the said products of formula (IAa) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of the said products of formula (IAa).
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans lesquels Aa représente un radical pyrazolyle ou indazolyle, les autres substituants ayant les valeurs indiquées ci-dessus ou ci-dessous.A more particular subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above in which Aa represents a pyrazolyl or indazolyl radical, the other substituents having the values indicated above or below.
Parmi les produits préférés, on note particulièrement les produits de formule (IAa) dans lesquels :Among the preferred products, there are particularly the products of formula (IAa) in which:
Aa représente un radical pyrazole ou indazole éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus et ci-dessous,Aa represents a pyrazole or indazole radical optionally substituted as indicated above and below,
Ala, A2a, A3a et A4a sont choisis parmi les valeurs suivantes:Ala, A2a, A3a and A4a are chosen from the following values:
Ala représente hydrogène ou carboxy ou forme un cycle avec le chaînon adjacent A2aAla represents hydrogen or carboxy or forms a ring with the adjacent link A2a
A4a représente hydrogène ou carboxy ou forme un cycle avec le chaînon adjacent A3aA4a represents hydrogen or carboxy or forms a ring with the adjacent link A3a
- A2a représente un radical carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle éventuellement substitué ou carboxy amidifié comme indiqué ci-dessus ou ci-dessous,A2a represents a free, salified carboxy radical, esterified by an optionally substituted alkyl radical or amidified carboxy as indicated above or below,
A2a et A3a représentent deux radicaux alkyle éventuellement substitués,A2a and A3a represent two optionally substituted alkyl radicals,
- A5a représente hydrogène. La présente invention a encore plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (IAb) :- A5a represents hydrogen. A more particular subject of the present invention is also the products of formula (I) as defined above corresponding to the formula (IAb):
dans laquelle Ab représente un radical pyrazolyle ou indazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alcoxy et thiényle, in which Ab represents a pyrazolyl or indazolyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, alkyl, alkoxy and thienyl radicals,
Alb, A2b, A3b et A4b identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy, nitro, cyano, phényle et phénoxy, carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6bA7b tel que soit A6b et A7b identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux alkyle, phényle, phenylalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, furylalkyle, soit A6b et A7b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle, étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi Alb, A2b, A3b et A4b peuvent former avec le radical benzimidazole auquel ils sont attachés un radical 4,5-éthylène dioxybenzimidazole ou un radical 4, 5-méthylène dioxybenzimidazole éventuellement substitués,Alb, A2b, A3b and A4b, identical or different, are chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms, the hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals, nitro, cyano, phenyl and phenoxy, free, salified carboxy, esterified with a alkyl radical or amidified by a radical NA6bA7b such that either A6b and A7b identical or different are chosen from alkyl, phenyl, phenylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyl, furylalkyl, or A6b and A7b form together with the nitrogen atom to which they are linked a pyrrolidinyl, morpholino or piperazinyl radical optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl radical, it being understood that two consecutive radicals from Alb, A2b, A3b and A4b can form, with the benzimidazole radical to which they are attached, a radical 4, 5-ethylene dioxybenzimidazole or an optionally substituted 4,5-methylene dioxybenzimidazole radical,
A5b représente un atome d'hydrogène, les radicaux phényle et phénoxy ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, carboxy libre, salifié ou estérifié, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAb)).A5b represents a hydrogen atom, the above phenyl and phenoxy radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino radicals, dialkylamino, phenylamino, phenylalkylamino, free, salified or esterified carboxy, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals above being linear or branched containing at most 4 carbon atoms, said products of formula (IAb) being in all the isomeric forms racemic, enantiomeric and diastereoisomeric, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of the said products of formula (IAb)).
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, répondant aux formules suivantes : la benzylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique la N-méthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique .The subject of the present invention is very particularly the products of formula (I) as defined above, corresponding to the following formulas: the benzylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5 acid -carboxylic N-methylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid.
- la N-éthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique - la N-isopropylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique la N-phénylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique- N-ethylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid - N-isopropylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H acid - benzoimidazole-5-carboxylic acid N-phenylamide 2- (1H-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic
- la N-phénéthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique- 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-phenethylamide
- la N-morpholinoamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique le N- (N' -méthyl-pipérazino) amide de l'acide 2-(lH- indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-pyrrolidinoamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) - lH-benzoimidazole-5-carboxylique- the N-morpholinoamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid the N- (N '-methyl-piperazino) amide of 2- (1H-indazol) acid -3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid - N-pyrrolidinoamide 2- (1H-indazol-3-yl) acid - 1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid
- le N-(isobutyl) amide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique- the N- (isobutyl) amide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid
- le N- (cyclohexylméthyl) amide de l'acide 2- (lH-indazol- 3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-(2-furfuryl) amide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) - lH-benzoimidazole-5-carboxylique- N- (cyclohexylmethyl) amide of 2- (1H-indazol- 3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid - N- (2-furfuryl) amide of 2- (1H-indazol-3-yl) - 1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid
- le N-benzyl-N-méthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3- yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylique - l'ester méthylique de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -3H- benzoimidazole-5-carboxylique- the N-benzyl-N-methylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid - the methyl ester of 2- (1H-indazol-3- acid) yl) -3H- benzoimidazole-5-carboxylic
- le 5, 6-diméthyl-2- (lH-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole- 5, 6-dimethyl-2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole
- le 5-méthoxy-2- (lH-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole- 5-methoxy-2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole
- l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-4- carboxylique- 2- (1H-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid
- le 5-bromo 2- (lH-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole- 5-bromo 2- (1H-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole
- l'acide 2- (5-éthoxy-2H-pyrazol-3-yl) -lH-benzoimidazole- 4-carboxylique- 2- (5-ethoxy-2H-pyrazol-3-yl) -lH-benzoimidazole- 4-carboxylic acid
- le 5,6-diméthyl-2-(5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl) -1H- benzoimidazole- 5,6-dimethyl-2- (5-methyl-2H-pyrazol-3-yl) -1H- benzoimidazole
- le 5, 6-diméthyl-2-(5-thiophèn-2-yl-2H-pyrazol-3-yl) -IH- benzoimidazole- 5, 6-dimethyl-2- (5-thiophen-2-yl-2H-pyrazol-3-yl) -IH- benzoimidazole
- le 2-(4-bromo-2H-pyrazol-3-yl)-5, 6-diméthyl-lH- benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5, 6-diméthyl-lH- benzoimidazole le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4,5-éthylènedioxy-lH- benzoimidazole- 2- (4-bromo-2H-pyrazol-3-yl) -5,6-dimethyl-1H-benzoimidazole - 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5,6-dimethyl -lH- benzoimidazole 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -4,5-ethylenedioxy-1H- benzoimidazole
- le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-méthoxy-lH- benzoimidazole- 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-methoxy-1H- benzoimidazole
- le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-hydroxy-lH- benzoimidazole- 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -4-hydroxy-1H- benzoimidazole
- le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-bromo-lH- benzoimidazole - 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-aminosulfonyl-benzylamide- 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-bromo-1H- benzoimidazole - 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-aminosulfonyl- benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-bromo-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-bromo-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-nitro-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide - 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-nitro-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid ( 6-chloro-pyridin-3-ylmethyl) -amide- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (6- chloro-pyridin-3-ylmethyl) -amide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (2, 3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl) -amide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (2, 3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl) -amide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (benzo [b] thiophen-3-ylmethyl) -amide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (benzo [b] thiophen-3-ylmethyl) -amide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-methyl-benzylamide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-chloro-benzylamide- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-methyl-benzylamide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-chloro -benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, répondant aux formules suivantes : la benzylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -IH- benzoimidazole-5-carboxyliqueThe present invention relates very particularly to the products of formula (I) as defined above, corresponding to the following formulas: the benzylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -IH- benzoimidazole-5 acid carboxylic
- la N-méthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique .- 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-methylamide.
- la N-éthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique- 2- (1H-Indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-ethylamide
- la N-isopropylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique - la N-phénylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique- N-isopropylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid - N-phenylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H acid - benzoimidazole-5-carboxylic
- la N-phénéthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -IH- benzoimidazole-5-carboxylique- 2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-phenethylamide
- la N-morpholinoamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique le N- (N' -méthyl-pipérazino) amide de l'acide 2-(lH- indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylique- the N-morpholinoamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid N- (N '-methyl-piperazino) 2- (1H-indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid amide
- la N-pyrrolidinoamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) - IH-benzoimidazole-5-carboxylique - le N- (isobutyl) amide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -IH- benzoimidazole-5-carboxylique- N-pyrrolidinoamide of 2- (1H-indazol-3-yl) acid - IH-benzoimidazole-5-carboxylic acid - N- (isobutyl) amide of 2- (1H-indazol-3-yl acid) ) -IH- benzoimidazole-5-carboxylic
- le N- (cyclohexylméthyl) amide de l'acide 2- (lH-indazol- 3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylique- N- (cyclohexylmethyl) amide of 2- (1H-indazol- 3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid
- la N- (2-furfuryl) amide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) - lH-benzoimidazole-5-carboxylique- N- (2-furfuryl) amide of 2- (1H-indazol-3-yl) - 1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid
- la N-benzyl-N-méthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3- yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylique- the N-benzyl-N-methylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid
- le 5-méthoxy-2- (lH-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole- 5-methoxy-2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole
- le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-diméthyl-lH- benzoimidazole le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4,5-éthylènedioxy-lH- benzoimidazole- 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5,6-dimethyl-1H-benzoimidazole 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -4,5-ethylenedioxy- lH- benzoimidazole
- le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-méthoxy-lH- benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-hydroxy-lH- benzoimidazole- 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-methoxy-1H-benzoimidazole - 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -4-hydroxy-1H-benzoimidazole
- le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-bromo-lH- benzoimidazole- 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-bromo-1H- benzoimidazole
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, répondant aux formules suivantes :The present invention relates very particularly to the products of formula (I) as defined above, corresponding to the following formulas:
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-aminosulfonyl-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-aminosulfonyl-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-bromo-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-bromo-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-nitro-benzylamide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-nitro-benzylamide - 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (6-chloro-pyridin-3-ylmethyl) -amide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (2, 3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl) -amide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (6-chloro-pyridin-3-ylmethyl) -amide - 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole -5-carboxylic acid (2, 3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl) -amide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (benzo [b] thiophen-3-ylmethyl) -amide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (benzo [b] thiophen-3-ylmethyl) -amide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-methyl-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-methyl-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-chloro-benzylamide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-chloro-benzylamide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid 2-methylsulfanyl -benzylamide
La présente invention a encore pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I), telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule (D) :Another subject of the present invention is the process for preparing the products of formula (I), as defined above, characterized in that an acid of formula (D) is subjected:
Rl'-COOH (D) dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus pour RI, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, à une réaction d' estérification pour obtenir un ester d'acide de formule (II)Rl'-COOH (D) in which RI 'has the meaning indicated above for RI, in which the possible reactive functions are optionally protected by protective groups, to an esterification reaction in order to obtain an acid ester of formula (II)
Rl'-COOalk (II) dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus et alk représente un radical alkyle, à une réaction de réduction pour donner l'alcool de formule (III) :Rl'-COOalk (II) in which RI 'has the meaning indicated above and alk represents an alkyl radical, at a reduction reaction to give the alcohol of formula (III):
R1'-CH20H (III) dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus, que l'on oxyde en aldéhyde de formule (IV) :R1'-CH20H (III) in which RI 'has the meaning indicated above, which is oxidized to the aldehyde of formula (IV):
Rl'-CHO (IV) dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus, produits de formule (D) ou produits de formule (IV) tels que définis ci-dessus que l'on fait réagir avec une diamine de formule (V) :Rl'-CHO (IV) in which RI 'has the meaning indicated above, products of formula (D) or products of formula (IV) as defined above which are reacted with a diamine of formula ( V):
dans laquelle W' , X', Y' et Z' ont les significations indiquées ci-dessus respectivement pour W, X, Y et Z, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (I') : in which W ', X', Y 'and Z' have the meanings indicated above respectively for W, X, Y and Z, in which the possible reactive functions are optionally protected by protective groups, in order to obtain a product of formula (I '):
dans laquelle A5' a la signification indiquée à la revendication 1 pour A5 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et RI', W' , X', Y' et Z' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (I') qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d' estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, d) une réaction de transformation de fonction cétone en fonction oxi e, e) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, f) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, g) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, h) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, i) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, j) une réaction de saufication par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, k) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. in which A5 'has the meaning indicated in claim 1 for A5 in which the possible reactive functions are optionally protected by protective groups, and RI', W ', X', Y 'and Z' have the meanings indicated above , products of formulas (I ') which can be products of formula (I) and which, in order to obtain or other products of formula (I), one can submit, if desired and if necessary, to the one or more of the following transformation reactions, in any order: a) an acid function esterification reaction, b) an acid function ester saponification reaction, c) an oxidation reaction of alkylthio group to sulfoxide or corresponding sulfone, d) a transformation reaction of ketone function into oxi function, e) a reduction reaction of the free or esterified carboxy function into alcohol function, f) a transformation reaction of alkoxy function into hydroxyl function, or alternatively of hydroxyl function into alkoxy function, g) an oxidation reaction of alcohol function in aldehyde, acid or ketone function, h) a reaction of transformation of nitrile radical into tetrazolyl, i) a reaction of elimination of the protective groups which the protected reactive functions can carry , j) a reaction of exceptication with a mineral or organic acid or with a base to obtain the corresponding salt, k) a reaction of resolution of the racemic forms into split products, said products of formula (I) thus obtained being in all the forms possible racemic isomers, enantiomers and diastereoisomers.
La présente invention a plus particulièrement pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (IA) caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule (D) :A more particular subject of the present invention is the process for preparing the products of formula (I) as defined above corresponding to formula (IA) characterized in that an acid of formula (D) is subjected:
A'-COOH (D) dans laquelle A' a la signification indiquée ci-dessus pour A, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, à une réaction d' estérification pour obtenir un ester d'acide de formule (II)A'-COOH (D) in which A 'has the meaning indicated above for A, in which the possible reactive functions are optionally protected by protective groups, to an esterification reaction in order to obtain an acid ester of formula (II)
A'-COOalk (II) dans laquelle A1 a la signification indiquée ci-dessus et alk représente un radical alkyle, à une réaction de réduction pour donner l'alcool de formule (III) :A'-COOalk (II) in which A 1 has the meaning indicated above and alk represents an alkyl radical, on a reduction reaction to give the alcohol of formula (III):
A'-CH20H (III) dans laquelle A' a la signification indiquée ci-dessus, que l'on oxyde en aldéhyde de formule (IV) :A'-CH20H (III) in which A 'has the meaning indicated above, which is oxidized to the aldehyde of formula (IV):
A'-CHO (IV)A'-CHO (IV)
dans laquelle A' a la signification indiquée ci-dessus, produits de formule (D) ou produits de formule (IV) tels que définis ci-dessus que l'on fait réagir avec une diamine de formule (V) :in which A 'has the meaning indicated above, products of formula (D) or products of formula (IV) as defined above which are reacted with a diamine of formula (V):
dans laquelle Al', A2', A3' et A4' ont les significations indiquées ci-dessus respectivement pour Al, A2, A3 et A4, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (IA') : dans laquelle A5' a la signification indiquée à la in which Al ', A2', A3 'and A4' have the meanings indicated above respectively for Al, A2, A3 and A4, in which the possible reactive functions are optionally protected by protective groups, in order to obtain a product of formula (IA '): in which A5' has the meaning indicated in
revendication 1 pour A5 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et Al', A2' , A3' et A4' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (IA') qui peuvent être des produits de formule (IA) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (IA), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, dans un ordre quelconque, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations a) à k) telles que définies ci-dessus, lesdits produits de formule (IA) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. On peut noter que de telles réactions de transformation de substituants en d'autres substituants peuvent également être effectuées sur les produits de départ ainsi que sur les intermédiaires tels que définis ci-dessus avant de poursuivre la synthèse selon les réactions indiquées dans le procédé décrit ci-dessus. claim 1 for A5 in which the possible reactive functions are optionally protected by protective groups, and A1 ', A2', A3 'and A4' have the meanings indicated above, products of formulas (IA ') which can be products of formula (IA) and which, in order to obtain or of other products of formula (IA), it is possible to submit, if desired and if necessary, in any order , to one or more of the transformation reactions a) to k) as defined above, said products of formula (IA) thus obtained being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers. It may be noted that such reactions for converting substituents into other substituents can also be carried out on the starting materials as well as on the intermediates as defined above before continuing the synthesis according to the reactions indicated in the process described above. -above.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé décrit ci-dessus peut être réalisé comme indiqué sur les schémas suivants : les réactions peuvent être réalisées selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier et par exemple selon les conditions réactionnelles indiquées ci-après.Under preferential conditions for implementing the invention, the process described above can be carried out as indicated in the following diagrams: the reactions can be carried out according to the usual conditions known to those skilled in the art and for example according to reaction conditions indicated below.
Parmi les produits de formule (I) de la présente demande, certains pour lesquels RI représente un radical pyrazolyle ou indazolyle peuvent être obtenus selon le schéma suivant à partir de précurseurs acide : Among the products of formula (I) of the present application, some for which RI represents a pyrazolyl or indazolyl radical can be obtained according to the following scheme from acid precursors:
Les schémas suivants indiquent des voies préférées de synthèse des produits de formule (I) de la présente demande :The following diagrams indicate preferred routes for the synthesis of the products of formula (I) of the present application:
I) Série benzoimidazole-indazole soit produits de formule (I) pour lesquels RI représente indazolyle:I) Benzoimidazole-indazole series or products of formula (I) for which RI represents indazolyl:
1er stade : Formation de l'aldéhyde de formule (IV) : 1st stage: Formation of the aldehyde of formula (IV):
1) LiAI 1) LiAI
2ème stade : Formation du produit de formule (I) 2nd stage: Formation of the product of formula (I)
On peut remarquer que dans le cas où A2 ou A3, ou bien, Al ou A4, représentent un radical carboxy, alors A2 ou A3, ou bien Al ou A4 peut être transformé en amide par les méthodes classiques connues de l'homme du métier notamment selon les méthodes de couplage peptidique classique comme indiqué ci-dessous.It can be noted that in the case where A2 or A3, or else Al or A4, represent a carboxy radical, then A2 or A3, or else Al or A4 can be converted into an amide by the conventional methods known to those skilled in the art in particular according to the conventional peptide coupling methods as indicated below.
Dans ces produits, les substituants Al, A2, A3, A4, A6, A7, XI, X2 et X3 ont les significations indiquées ci-dessus .In these products, the substituents A1, A2, A3, A4, A6, A7, XI, X2 and X3 have the meanings indicated above.
I) Série benzoimidazole-pyrazole soit produits de formule (I) pour lesquels RI représente pyrazolyle : AcOH reflux I) Benzoimidazole-pyrazole series or products of formula (I) for which RI represents pyrazolyl: AcOH reflux
EtBr K2C03, Kl acétoneEtBr K 2 C0 3 , Kl acetone
D'une manière plus générale, on a le schéma de synthèse suivant : More generally, we have the following summary diagram:
LiAlLiAl
THF reflux THF reflux
Dans les produits de formule (IA) obtenus, XI peut notamment représenter H et X2 thiényle éventuellement substitué.In the products of formula (IA) obtained, XI may in particular represent H and X2 thienyl optionally substituted.
Dans ces produits, par exemple Al et A4 peuvent représenter H et A3 et A4 peuvent représenter alkyle.In these products, for example Al and A4 may represent H and A3 and A4 may represent alkyl.
Dans les produits ci-dessus, les substituants Al, A2, A3, A4, A5, A6, A5, XI et X2 ont les significations indiquées ci-dessus .In the above products, the substituents A1, A2, A3, A4, A5, A6, A5, XI and X2 have the meanings indicated above.
Dans les schémas ci-dessus, on peut procéder de la même manière en remplaçantIn the diagrams above, we can proceed in the same way by replacing
et on obtient ainsi les produits correspondants. and thus the corresponding products are obtained.
A titre d'exemples non limitatifs illustrant la mise en œuvre du procédé de la présente demande, on peut représenter par les schémas suivants la synthèse de 4 produits de formule (I) de la présente demande : On peut également utiliser la voie de synthèse ci-après pour la préparation des produits de la présente demandeBy way of nonlimiting examples illustrating the implementation of the process of the present application, the following diagrams can represent the synthesis of 4 products of formula (I) of the present application: The synthesis route below can also be used for the preparation of the products of the present application
1 ) couplage pour former1) coupling to form
22
HO χR HO χ R
Schéma 1Diagram 1
Transformation des intermédiaires du type A en produit du type B par les méthodes connues par l'homme du métierTransformation of type A intermediates into type B products by methods known to those skilled in the art
Les substituants R' 1 à R' 4 et R' ne sont pas forcément que des groupements protecteurs, mais peuvent être aussi des fonctionnalités permettant d'introduire de nouveaux substituants. The substituents R '1 to R' 4 and R 'are not necessarily only protective groups, but can also be functionalities making it possible to introduce new substituents.
Exemple 1 (Schéma 1, 2 et 3)Example 1 (Diagram 1, 2 and 3)
AcOH, refluxAcOH, reflux
1) nitrobenzène, 145°C ou1) nitrobenzene, 145 ° C or
EtOOC- -Cθ2EtEtOOC- -Cθ 2 And
2) H2, Pd2) H 2 , Pd
Exemple 2 (Schéma 1, 2 et 4) Example 2 (Diagram 1, 2 and 4)
XX nitrobenzène, 145°C ou NaHSO,, DMF, refluxXX nitrobenzene, 145 ° C or NaHSO ,, DMF, reflux
Exemple 3 (Schéma 1, 2 et 4)Example 3 (Diagram 1, 2 and 4)
Exemple 4 (Schéma 5)Example 4 (Diagram 5)
Les esters d'acides que constituent les produits de formule (II) peuvent être obtenus si nécessaire à partir des acides correspondants selon les méthodes usuelles et notamment comme indiqué ci-dessus. De tels acides peuvent être commerciaux comme par exemple le 3-carboxyindazole.The acid esters that constitute the products of formula (II) can be obtained if necessary from the corresponding acids according to the usual methods and in particular as indicated above. Such acids can be commercial such as for example 3-carboxyindazole.
Dans le produit de formule (II), le radical A' représente notamment un radical pyrazolyle ou indazolyle. La réaction d'oxydation des alcools de formule (III) en aldéhydes correspondantes de formule (IV) peut être réalisée selon les techniques usulles par exemple à l'aide de perdioxyde de manganèse ou sels de chrome PCC de type Swern. On fait réagir les aldéhydes de formule (IV) ainsi obtenus avec une diamine de formule (V) notamment dans un solvant tel que le DMF au reflux en présence de NaHS04. Parmi les diamines de formule (V) , on peut citer par exemple l' orthodianiline éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis parmi les valeurs de Al, A2, A3 et A4.In the product of formula (II), the radical A ′ represents in particular a pyrazolyl or indazolyl radical. The oxidation reaction of the alcohols of formula (III) into corresponding aldehydes of formula (IV) can be carried out according to the usual techniques, for example using manganese dioxide or PCC chromium salts of Swern type. The aldehydes of formula (IV) thus obtained are reacted with a diamine of formula (V) in particular in a solvent such as DMF at reflux in the presence of NaHSO4. Among the diamines of formula (V), mention may, for example, be made of orthodianiline optionally substituted with one or more substituents chosen from the values of A1, A2, A3 and A4.
Si nécessaire, la formation du radical pyrazolyle peut être obtenue comme indiqué sur la schéma ci-dessus notamment par réaction d'un acétylène dicarboxylate d' alkyle par exemple de méthyle avec une hydrazine. Parmi les produits de départ de formule ('II) et (V , certains sont connus et peuvent être obtenus commercialement ou peuvent être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.If necessary, the formation of the pyrazolyl radical can be obtained as indicated in the diagram above, in particular by reaction of an acetylene dicarboxylate of alkyl, for example methyl, with a hydrazine. Among the starting materials of formula ('II) and (V, some are known and can be obtained commercially or can be prepared according to the usual methods known to those skilled in the art.
On peut encore notamment préparer certains produits de départ à partir de produits de commerciaux par exemple en les soumettant à une ou plusieurs des réactions décrites ci-dessus en a) à k) , réalisées dans les conditions également décrites ci-dessus.It is also possible in particular to prepare certain starting products from commercial products for example by subjecting them to one or more of the reactions described above in a) to k), carried out under the conditions also described above.
La partie expérimentale ci-après donne des exemples de tels produits de départ.The experimental part below gives examples of such starting materials.
On cite également les références suivantes qui peuvent être utilisées pour la préparation de benzimidazoles, pyrazoles ou d'indazoles dans le cadre de la présente invention :The following references are also cited which can be used for the preparation of benzimidazoles, pyrazoles or indazoles in the context of the present invention:
- G. R. Newkome, W. . Paudler, Comptemporary Hétérocyclic Chemitry, Synthèses, Reactions and Applications, J. iley, 1982 - Preston, Hétérocyclic Compounds, Benzoimidazoles ans congeneric tricyclic compounds, J. Wiley, 1981- G. R. Newkome, W.. Paudler, Comptemporary Hétérocyclic Chemitry, Synthèses, Reactions and Applications, J. iley, 1982 - Preston, Hétérocyclic Compounds, Benzoimidazoles ans congeneric tricyclic compounds, J. Wiley, 1981
- Behr, Fusco, Jarboe, Hétérocyclic Compounds, Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, indazoles and condensed rings, J. Wiley, 1967 Selon les valeurs de RI', W' , X', Y', A', Al', A2-, A3', A4' et A5', les produits de formules (I') ou (IA' ) constituent ou non des produits de formule (I) ou (IA) et peuvent donner des produits de formule (I) ou (IA), ou être transformés en d'autres produits de formule (I) ou (IA) en étant soumis à une ou plusieurs des réactions a) à k) indiquées ci-dessus.- Behr, Fusco, Jarboe, Heterocyclic Compounds, Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, indazoles and condensed rings, J. Wiley, 1967 According to the values of RI ', W', X ', Y', A ', Al', A2- , A3 ', A4' and A5 ', the products of formulas (I') or (IA ') constitute or not products of formula (I) or (IA) and can give products of formula (I) or (IA), or be transformed into other products of formula (I) or (IA) by being subjected to one or more of the reactions a) to k) indicated above.
Ainsi les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés.Thus the various reactive functions which certain compounds of the reactions defined above can carry, if necessary, can be protected: these are, for example, hydroxyl, acyl, free carboxy or alternatively amino and monoalkylamino radicals which can be protected by groups appropriate protectors.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée :The following non-exhaustive list of examples of protection of reactive functions can be cited:
- les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle,the hydroxyl groups can be protected for example by alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyrannyl, benzyl or acetyl,
- les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert- butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides,the amino groups can be protected for example by acetyl, trityl, benzyl, tert-butoxycarbonyl, BOC, benzyloxycarbonyl, phthalimido or other radicals known in the chemistry of peptides,
- les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protégés par exemple sous forme de cétals ou de thiocétals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diethylcetal ou l'éthylène dioxycetal, ou le diéthylthiocétal ou 1 ' éthylènedithiocétal,the acyl groups such as the formyl group can be protected, for example, in the form of cyclic or non-cyclic ketals or thiocetals such as dimethyl or diethyl ketal or ethylene dioxy ketal, or diethylthioketal or ethylenedithioketal,
- les fonctions acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une aminé primaire ou secondaire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence, par exemple, de chlorhydrate de l-éthyl-3- (diméthylaminopropyl) carbodiimide à la température ambiante :- The acid functions of the products described above can be, if desired, amidified with a primary or secondary amine, for example in methylene chloride in the presence, for example, of 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride. Room temperature :
- les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.- the acid functions can be protected for example in the form of esters formed with easily cleavable esters such as benzyl esters or ter butyl or esters known in peptide chemistry.
Les réactions a) à k) peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d' estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du methanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.Reactions a) to k) can be carried out, for example, as indicated below. a) The products described above can, if desired, be the subject, on the possible carboxy functions, of esterification reactions which can be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art. b) Any transformations of ester functions into acid functions of the products described above can be, if desired, carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, in particular by acid or alkaline hydrolysis, for example with sodium hydroxide or potash in an alcoholic medium such as, for example, in methanol or also with hydrochloric or sulfuric acid.
La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le methanol ou l'ethanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse. c) Les éventuels groupements alkylthio des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformés en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracétique ou l'acide métachloro- perbenzoïque ou encore par l'ozone, l'oxone, le périodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante.The saponification reaction can be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art, such as for example in a solvent such as methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane, in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide. c) The possible alkylthio groups of the products described above can, if desired, be converted into the corresponding sulfoxide or sulfone functions under the usual conditions known to a person skilled in the art such as, for example, peracids such as for example acid peracetic acid or metachloroperbenzoic acid or alternatively with ozone, oxone, sodium periodate in a solvent such as for example methylene chloride or dioxane at room temperature.
L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupement alkylthio et du réactif tel que notamment un peracide. L'obtention de la fonction suifone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio avec un excès du réactif tel que notamment un peracide. d) La réaction de transformation d'une fonction cétone en oxime peut être réalisée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier, telle que notamment une action en présence d'une hydroxylamine éventuellement O-substituée dans un alcool tel que par exemple l'ethanol, à température ambiante ou en chauffant. e) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou 1 ' éther éthylique. Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore. f) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de 1 ' acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. g) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du réactif de Jones pour accéder aux acides . h) Les éventuelles fonctions nitrile des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métallique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit : J. Organometallic Chemistry, 33, 337 (1971) KOZIMA S.& coll.Obtaining the sulfoxide function can be promoted by an equimolar mixture of the product containing an alkylthio group and of the reagent such as in particular a peracid. Obtaining the sulfone function can be promoted by a mixture of the product containing an alkylthio group with an excess of the reagent such as in particular a peracid. d) The reaction for converting a ketone function into an oxime can be carried out under the usual conditions known to a person skilled in the art, such as in particular an action in the presence of an optionally O-substituted hydroxylamine in an alcohol such as for example ethanol, at room temperature or by heating. e) The possible free or esterified carboxy functions of the products described above can be, if desired, reduced in alcohol function by the methods known to those skilled in the art: the possible esterified carboxy functions can be, if desired, reduced in function alcohol by methods known to those skilled in the art and in particular by lithium aluminum hydride in a solvent such as, for example, tetrahydrofuran or even dioxane or ethyl ether. The possible free carboxy functions of the products described above can be, if desired, reduced in alcohol function in particular by boron hydride. f) Any alkoxy functions such as in particular methoxy of the products described above can be, if desired, transformed into a hydroxyl function under the usual conditions known to those skilled in the art, for example by boron tribromide in a solvent such as by for example methylene chloride, with pyridine hydrobromide or hydrochloride or alternatively with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoro acetic acid at reflux. g) The possible alcohol functions of the products described above can, if desired, be converted into an aldehyde or acid function by oxidation in the usual conditions known to a person skilled in the art such as for example by the action of manganese oxide to obtain the aldehydes or of the Jones reagent to access the acids. h) The optional nitrile functions of the products described above can, if desired, be transformed into tetrazolyl under the usual conditions known to those skilled in the art, such as for example by cycloaddition of a metal azide such as for example the azide sodium or a trialkyltin azide on the nitrile function as indicated in the method described in the article referenced as follows: J. Organometallic Chemistry, 33, 337 (1971) KOZIMA S. & coll.
On peut noter que la réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, peut être réalisée par exemple au reflux d'un solvant comme par exemple le toluène en présence de l'aminé adéquate. II est entendu que les réactions décrites ci-dessus peuvent être effectuées comme indiqué ou encore, le cas échéant, selon d'autres méthodes usuelles connues de l'homme du métier. i) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène suifonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.It may be noted that the reaction for converting a carbamate into urea and in particular a sulfonylcarbamate into sulfonylurea, can be carried out for example at reflux of a solvent such as for example toluene in the presence of the appropriate amine. It is understood that the reactions described above can be carried out as indicated or alternatively, if necessary, according to other usual methods known to those skilled in the art. i) The removal of protective groups such as for example those indicated above can be carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, in particular by acid hydrolysis carried out with an acid such as hydrochloric acid, benzene sulfonic acid or para-toluene sulfonic, formic or trifluoroacetic or by catalytic hydrogenation.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydra- zine. On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. j) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de saufication par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de saufication peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'ethanol ou le methanol. k) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.The phthalimido group can be eliminated by hydrazine. A list of different protective groups which can be used can be found, for example, in patent BF 2,499,995. J) The products described above can, if desired, be subject to exceptication reactions, for example with a mineral or organic acid or with a mineral or organic base according to the usual methods known to a person skilled in the art: such an exceptication reaction can be carried out for example in the presence of hydrochloric acid for example or also of tartaric, citric or methane sulfonic acid, in an alcohol such as for example ethanol or methanol. k) Any optically active forms of the products described above can be prepared by splitting the racemates according to the usual methods known to those skilled in the art.
Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ci-après . Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. On peut indiquer que certaines protéines kinases jouant un rôle central dans l'initiation, le développement et l'achèvement des événements du cycle cellulaire, des molécules inhibitrices de telles kinases sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les cancers, peuvent intervenir dans la prévention, la régulation ou le traitement de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou encore l'apoptose neuronale. Les produits de la présente invention sont tout particulièrement utiles pour la prévention, la régulation ou le traitement de maladies nécessitant une activité anti-angiogénique . Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs.Illustrations of such reactions defined above are given in the preparation of the examples described below. The products of formula (I) as defined above as well as their addition salts with acids have interesting pharmacological properties in particular because of their kinase inhibiting properties as indicated above. It may be indicated that certain protein kinases playing a central role in the initiation, development and completion of cell cycle events, molecules inhibiting such kinases are capable of limiting unwanted cell proliferation such as those observed in cancers. , can intervene in the prevention, regulation or treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease or neuronal apoptosis. The products of the present invention are very particularly useful for the prevention, regulation or treatment of diseases requiring anti-angiogenic activity. The products of the present invention are particularly useful for the therapy of tumors.
Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents antitumoraux couramment utilisés. Les produits de formule (I) de la présente invention possèdent donc tout particulièrement des propriétés antiangiogéniques .The products of the invention can also thus increase the therapeutic effects of commonly used antitumor agents. The products of formula (I) of the present invention therefore very particularly have antiangiogenic properties.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .These properties justify their application in therapeutics and the invention particularly relates to medicaments, the products of formula (I) as defined above, said products of formula (I) being in all the isomeric racemic forms possible, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (I).
L'invention a ainsi plus particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formules (IA), (IAa) ou (IAb) lesdits produits de formules (IA), (IAa) ou (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (IA), (IAa) ou (IAb).The invention therefore more particularly relates to medicaments, the products as defined by the formulas (IA), (IAa) or (IAb) said products of formulas (IA), (IAa) or (IAb) being under all possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (IA), (IAa) or (IAb).
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-après dans les exemples et notamment les produits répondant aux formules suivantes : la benzylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique - la N-méthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique . la N-éthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -IH- benzoimidazole-5-carboxyliqueThe subject of the invention is very particularly, as medicaments, the products described below in the examples and in particular the products corresponding to the following formulas: the benzylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid - the N-methylamide of 2- (1H-indazol) acid -3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic. 2- (1H-Indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-ethylamide
- la N-isopropylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique la N-phénylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -IH- benzoimidazole-5-carboxylique- N-isopropylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-phenylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -IH- acid benzoimidazole-5-carboxylic acid
- la N-phénéthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -IH- benzoimidazole-5-carboxylique - la N-morpholinoamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique le N- (N' -méthyl-pipérazino) amide de l'acide 2-(lH- indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylique- N-phenethylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole-5-carboxylic acid - N-morpholinoamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H acid - benzoimidazole-5-carboxylic N- (N '-methyl-piperazino) amide of 2- (1H-indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid
- le N-pyrrolidinoamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) - lH-benzoimidazole-5-carboxylique- 2- (1H-indazol-3-yl) acid N-pyrrolidinoamide - 1H-benzoimidazole-5-carboxylic
- le N- (isobutyl) amide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique- the N- (isobutyl) amide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid
- le N- (cyclohexylméthyl) amide de l'acide 2- (lH-indazol- 3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-(2-furfuryl) amide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) - lH-benzoimidazole-5-carboxylique- N- (cyclohexylmethyl) amide of 2- (1H-indazol- 3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid - N- (2-furfuryl) amide of 2- (1H- indazol-3-yl) - 1H-benzoimidazole-5-carboxylic
- le N-benzyl-N-méthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3- yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylique- N-benzyl-N-methylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid
- l'ester méthylique de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -3H- benzoimidazole-5-carboxylique- the methyl ester of 2- (1H-indazol-3-yl) -3H- benzoimidazole-5-carboxylic acid
- le 5, 6-diméthyl-2- (lH-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole- 5, 6-dimethyl-2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole
- le 5-méthoxy-2- (lH-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole- 5-methoxy-2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole
- l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-4- carboxylique - le 5-bromo 2- (lH-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole - l'acide 2- (5-éthoxy-2H-pyrazol-3-yl) -lH-benzoimidazole- 4-carboxylique- 2- (1H-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid - 5-bromo 2- (1H-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole - 2- (5-ethoxy-2H-pyrazol-3-yl) -lH-benzoimidazole- 4-carboxylic acid
- le 5, 6-diméthyl-2-(5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl) -IH- benzoimidazole - le 5, 6-diméthyl-2-(5-thiophèn-2-yl-2H-pyrazol-3-yl) -IH- benzoimidazole- 5,6-dimethyl-2- (5-methyl-2H-pyrazol-3-yl) -IH- benzoimidazole - 5,6-dimethyl-2- (5-thiophen-2-yl-2H-pyrazol- 3-yl) -IH- benzoimidazole
- le 2- (4-bromo-2H-pyrazol-3-yl) -5, 6-diméthyl-lH- benzoimidazole- 2- (4-bromo-2H-pyrazol-3-yl) -5,6-dimethyl-1H- benzoimidazole
- le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5, 6-diméthyl-lH- benzoimidazole- 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5, 6-dimethyl-1H- benzoimidazole
- le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4,5-éthylènedioxy-lH- benzoimidazole- 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -4,5-ethylenedioxy-1H- benzoimidazole
- le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-méthoxy-lH- benzoimidazole - le 2- (5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-hydroxy-lH- benzoimidazole- 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-methoxy-1H-benzoimidazole - 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -4-hydroxy-1H-benzoimidazole
- le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-bromo-lH benzoimidazole- 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-bromo-1H benzoimidazole
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-aminosulfonyl-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-aminosulfonyl-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-bromo-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-bromo-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-nitro-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide - 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-nitro -benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid ( 6-chloro-pyridin-3-ylmethyl) -amide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (6-chloro-pyridin-3-ylmethyl) -amide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (2, 3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl) -amide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (2, 3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl) -amide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (benzo [b] thiophen-3-ylmethyl) -amide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-methyl-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide - 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (benzo [ b] thiophen-3-ylmethyl) -amide - 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-methyl-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-chloro-benzylamide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid 2-méthylsulfanyl-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-chloro-benzylamide - 2- (1H-Indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid 2-methylsulfanyl -benzylamide
La présente invention a tout particulièrement pour objet à titre de médicaments les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, répondant aux formules suivantes : - la benzylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique la N-méthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique .The present invention relates very particularly as medicaments to the products of formula (I) as defined above, corresponding to the following formulas: - the benzylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) acid - 1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-methylamide.
- la N-éthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique- 2- (1H-Indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-ethylamide
- la N-isopropylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -IH- benzoimidazole-5-carboxylique la N-phénylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique - la N-phénéthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -IH- benzoimidazole-5-carboxylique- the N-isopropylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole-5-carboxylic acid the N-phenylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H- acid benzoimidazole-5-carboxylic - 2- (1H-indazol-3-yl) -IH-N-phenethylamide -IH- benzoimidazole-5-carboxylic acid
- la N-morpholinoamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -IH- benzoimidazole-5-carboxylique le N- (N' -méthyl-pipérazino) amide de l'acide 2-(lH- indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylique- N-morpholinoamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole-5-carboxylic acid N- (N '-methyl-piperazino) amide of 2- (1H-indazol) acid -3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic
- la N-pyrrolidinoamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) - IH-benzoimidazole-5-carboxylique- N-pyrrolidinoamide of 2- (1H-indazol-3-yl) - IH-benzoimidazole-5-carboxylic acid
- le N- (isobutyl) amide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique - le N- (cyclohexylméthyl) amide de l'acide 2- (lH-indazol- 3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylique- the 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N- (isobutyl) amide - the 2- (1H-indazol-) acid N- (cyclohexylmethyl) amide 3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic
- la N- (2-furfuryl) amide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) - lH-benzoimidazole-5-carboxylique- N- (2-furfuryl) amide of 2- (1H-indazol-3-yl) - 1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid
- la N-benzyl-N-méthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3- yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylique - le 5-méthoxy-2- (lH-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole- the N-benzyl-N-methylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid - 5-methoxy-2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole
- le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-diméthyl-lH- benzoimidazole le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4,5-éthylènedioxy-lH- benzoimidazole- 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5,6-dimethyl-1H-benzoimidazole 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -4,5-ethylenedioxy- lH- benzoimidazole
- le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-méthoxy-lH- benzoimidazole- 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-methoxy-1H- benzoimidazole
- le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-hydroxy-lH- benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-bromo-lH- benzoimidazole- 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -4-hydroxy-1H- benzoimidazole - 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-bromo-1H-benzoimidazole
La présente invention a tout particulièrement pour objet à titre de médicaments les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, répondant aux formules suivantes : - 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-aminosulfonyl-benzylamideThe present invention relates very particularly as medicaments to the products of formula (I) as defined above, corresponding to the following formulas: - 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5- carboxylic acid 4-aminosulfonyl-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-bromo-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-bromo-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide
- 2- ( lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-nitro-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-nitro-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid ( 6-chloro-pyridin-3-ylmethyl) -amide- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (6- chloro-pyridin-3-ylmethyl) -amide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (2, 3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl) -amide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (2, 3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl) -amide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (benzo [b] thiophen-3-ylmethyl) -amide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (benzo [b] thiophen-3-ylmethyl) -amide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-methyl-benzylamide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-chloro-benzylamide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-methyl-benzylamide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-chloro -benzylamide - 2- (1H-Indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide
L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable.The invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the products of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt of this product or a prodrug of this product and, where appropriate where appropriate, a pharmaceutically acceptable carrier.
L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus. De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cis-platine, les agents intercalants de l'ADN et autres.The invention thus extends to pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one of the medicaments as defined above. Such pharmaceutical compositions of the present invention may also, where appropriate, contain active principles of other antimitotic drugs such as in particular those based on taxol, cis-platinum, DNA intercalating agents and others.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intra-musculaire .These pharmaceutical compositions can be administered by the oral route, by the parenteral route or by the local route as a topical application to the skin and the mucous membranes or by injection by the intravenous or intramuscular route.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs .These compositions can be solid or liquid and can be presented in all the pharmaceutical forms commonly used in human medicine such as, for example, simple or coated tablets, pills, tablets, capsules, drops, granules, injectable preparations, ointments, creams or gels; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various agents wetting, dispersing or emulsifying, preservatives.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour.The usual dosage, which varies according to the product used, the subject treated and the condition in question, can be, for example, from 0.05 to 5 g per day in adults, or preferably from 0.1 to 2 g per day.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase.Another subject of the present invention is the use of the products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of these products for the preparation of a medicament intended for the inhibition of the activity of a protein kinase.
La présente invention a également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase. Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère.The present invention also relates to the use of products of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of a disease characterized by the dysregulation of the activity d protein kinase. Such a medicament may in particular be intended for the treatment or prevention of a disease in a mammal.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.The present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is a protein tyrosine kinase.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est choisie dans le groupe suivant : FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2 et VEGFR.The present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is chosen from the following group: FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2 and VEGFR.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est KDR.The present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is KDR.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est tie2. La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.The present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is tie2. The present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is in a cell culture.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.The present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is in a mammal.
La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules λmesangial' , désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers .The present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of a disease chosen from the following group: disorders proliferation of blood vessels, fibrotic disorders, λ mesangial 'cell proliferation disorders, metabolic disorders, allergies, asthma, thrombosis, nervous system diseases, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration and cancers.
La présente invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules λmesangial' , rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.A more particular subject of the present invention is the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of a disease chosen from the following group: blood vessel proliferation disorders, fibrotic disorders, λ mesangial 'cell proliferation disorders, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration and cancers.
La présente invention a tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une angiogénèse non contrôlée, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers. Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques . Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de cancers du sein, de l'estomac, des ovaires, du colon, du poumon, du cerveau, du larynx, du système lymphatique, du tractus génito-urinaire incluant vessie et prostate, de cancers des os et du pancréas, tout particulièrement au traitement de cancers du sein, du colon ou du poumon. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.A very particular subject of the present invention is the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the prevention or treatment of diseases linked to uncontrolled angiogenesis, for the preparation of a medicament intended for the treatment of diseases in oncology and in particular intended for the treatment of cancers. Among these cancers, we are interested in the treatment of solid tumors, in the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents. Among these cancers, we are interested in the treatment of cancers of the breast, stomach, ovaries, colon, lung, brain, larynx, lymphatic system, genitourinary tract including bladder and prostate, Bone and pancreatic cancer, especially for the treatment of breast, colon or lung cancer. The present invention also relates to the use of the products of formula (I) as defined above for the preparation of medicaments intended for the chemotherapy of cancers.
De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association. Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques .Such drugs intended for cancer chemotherapy can be used alone or in combination. The products of the present application can in particular be administered alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or also in combination for example with other therapeutic agents.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés. Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2- hydroxyéthylamino) -6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olo ucine.Such therapeutic agents can be commonly used anti-tumor agents. As kinase inhibitors, mention may be made of butyrolactone, flavopiridol and 2 (2-hydroxyethylamino) -6-benzylamino-9-methylpurine called olucine.
La présente invention a également pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de KDR.The present invention also relates to the products of formula (I) as defined above as KDR inhibitors.
La présente invention a également pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de tie2.The present invention also relates to the products of formula (I) as defined above as tie2 inhibitors.
Les produits décrits dans les 3 tableaux ci-après intitulés tableaux I, II et III font partie de la présente invention et ces produits ainsi que les produits décrits dans la partie expérimentale sont des produits de formule (I) qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Tableau IThe products described in the 3 tables below entitled Tables I, II and III form part of the present invention and these products as well as the products described in the experimental part are products of formula (I) which illustrate the invention without however limit it. Table I
avec X représente Hydrogène, halogène ou alcoxy tel que définis ci-dessus.with X represents Hydrogen, halogen or alkoxy as defined above.
Tableau IITable II
dans lequel NR'R représente NY1Y2 tel que défini ci- dessus. in which NR'R represents NY1Y2 as defined above.
Tableau I I ITable I I I
dans lequel X représente hydrogène, alkynyle ou NHCOCH2PH éventuellement substitué. in which X represents hydrogen, alkynyl or NHCOCH2PH optionally substituted.
Partie expérimentaleExperimental part
Méthode générale de purification LC/MS :General LC / MS purification method:
On utilise un système Waters FractionLynx, et les séparations ont été effectuées sur une colonne Waters Symmetry (C18, 5 μM, 19x50 mm, catalogue number 186000210) en éluant avec un gradient linéaire d' acétonitrile contenant 0.07% de TFA (v/v) dans l'eau contenant 0.07% de TFA (v/v), gradient passant de 5 à 95% (v/v) d'acétonitrile/TFA en 8 minutes, puis 2 minutes à 95% d'acétonitrile/TFA, à un débit de 10 ml/mn. Les produits sont injectés en solution dans le DMSO, et collectés selon la détection de leur poids moléculaire. Les déplacements chimiques des descriptions de RMN sont exprimés en ppm.A Waters FractionLynx system is used, and the separations were carried out on a Waters Symmetry column (C18, 5 μM, 19x50 mm, catalog number 186000210) eluting with a linear gradient of acetonitrile containing 0.07% TFA (v / v) in water containing 0.07% TFA (v / v), gradient passing from 5 to 95% (v / v) acetonitrile / TFA in 8 minutes, then 2 minutes at 95% acetonitrile / TFA, to a flow rate of 10 ml / min. The products are injected in solution in DMSO, and collected according to the detection of their molecular weight. The chemical shifts of the NMR descriptions are expressed in ppm.
Exemple 1 : benzylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) - lH-benzoimidazole-5-carboxylique Example 1: 2- (1H-Indazol-3-yl) - 1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid benzylamide
Le benzylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé de la manière suivante.The 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid benzylamide can be prepared in the following manner.
A une solution de 20 mg de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) - lH-benzoimidazole-5-carboxylique dans 0,42 ml de diméthylformamide anhydre, est ajoutée, à une température voisine de 20 °C, une solution de 27,3 mg de HBTU dans 0,2 ml de diméthylformamide. Après une heure d'agitation à une température voisine de 20°C, on ajoute 15,7 ml de benzylamine puis 12,4 ml de N,N-diisopropyléthylamine en solution dans 0,32 ml de diméthylformamide. Après 20 heures, à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, à une température voisine de 40°C. Le résidu brut obtenu est dissout dans du DMSO, et purifié par LC/MS préparative. Les fractions contenant le produit recherché sont rassemblées, concentrées sous pression réduite, à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 20 mg de benzylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes : temps de rétention LC/MS = 2.86 minutesTo a solution of 20 mg of 2- (1H-indazol-3-yl) - 1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid in 0.42 ml of anhydrous dimethylformamide, is added at a temperature in the region of 20 ° C, a solution of 27.3 mg of HBTU in 0.2 ml of dimethylformamide. After one hour of stirring at a temperature in the region of 20 ° C., 15.7 ml of benzylamine are added, then 12.4 ml of N, N-diisopropylethylamine in solution in 0.32 ml of dimethylformamide. After 20 hours, at a temperature in the region of 20 ° C, the reaction medium is concentrated under reduced pressure, at a temperature in the region of 40 ° C. The crude residue obtained is dissolved in DMSO, and purified by preparative LC / MS. The fractions containing the desired product are combined, concentrated under reduced pressure, at a temperature in the region of 40 ° C. 20 mg of benzylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid are thus obtained in the form of a cream powder, the characteristics of which are as follows: retention time LC / MS = 2.86 minutes
L' acide 2- (lH-indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5- carboxylique peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 1 g de lH-indazole-3-carboxaldéhyde dans 10 ml de diméthylformamide sont ajoutés, à une température voisine de 20°C, 1,3 g de métabisulfite de sodium et 1,04 g d'acide 3, 4-diaminobenzoique. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 1 heure, puis après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20 °C, et dilution avec du dichlorométhane, le mélange est filtré. Le filtrat recueilli est concentré sous pression réduite. La laque marron obtenue (340 mg) est purifiée par LC/MS préparative. On obtient ainsi 138,8 mg de 5, 6-diméthyl-2- ( lH-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole sous forme d'une poudre beige. Le lH-indazole-3-carboxaldéhyde peut être préparé de la manière suivante :2- (1H-Indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid can be prepared as follows: To a solution of 1 g of 1H-indazole-3-carboxaldehyde in 10 ml of dimethylformamide are added, at a temperature close to 20 ° C., 1.3 g of metabisulfite sodium and 1.04 g of 3,4-diaminobenzoic acid. The reaction mixture is brought to reflux for 1 hour, then after cooling to a temperature in the region of 20 ° C, and dilution with dichloromethane, the mixture is filtered. The collected filtrate is concentrated under reduced pressure. The brown lacquer obtained (340 mg) is purified by preparative LC / MS. 138.8 mg of 5,6-dimethyl-2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole are thus obtained in the form of a beige powder. 1H-Indazole-3-carboxaldehyde can be prepared as follows:
A 13,32 g de dioxyde manganèse est ajoutée une solution de 2,27 g de (lH-indazol-3-yl) -methanol dans 220 ml de 1, 2-diméthoxyéthane. Après une heure à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 15 minutes. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est filtré sur un verre fritte garni de Célite. Le filtrat recueilli est concentré sous pression réduite à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 2,02 g de lH-indazole-3-carboxaldéhyde sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :To 13.32 g of manganese dioxide is added a solution of 2.27 g of (1H-indazol-3-yl) -methanol in 220 ml of 1, 2-dimethoxyethane. After one hour at a temperature in the region of 20 ° C., the reaction mixture is brought to reflux for 15 minutes. After cooling to a temperature in the region of 20 ° C, the reaction medium is filtered through a sintered glass lined with Celite. The collected filtrate is concentrated under reduced pressure at a temperature in the region of 40 ° C. 2.02 g of 1H-indazole-3-carboxaldehyde are thus obtained in the form of a yellow powder, the characteristics of which are as follows:
RMN IH, DMSO d6, 400 MHz : 7.40 ppm (triplet, IH) ; 7.55 ppm (triplet, IH) ; 7.75 ppm (doublet, IH) ; 8.18 ppm (doublet, IH) ; 10.23 ppm (singulet, IH) ; 14.2 ppm (massif, IH) .1 H NMR, DMSO d6, 400 MHz: 7.40 ppm (triplet, 1 H); 7.55 ppm (triplet, 1 H); 7.75 ppm (doublet, 1 H); 8.18 ppm (doublet, 1 H); 10.23 ppm (singlet, 1 H); 14.2 ppm (solid, 1H).
Le (lH-indazol-3-yl) -methanol peut être préparé de la manière suivante :(1H-Indazol-3-yl) -methanol can be prepared as follows:
A une solution de 7,08 g de l'ester méthylique de l'acide 3-indazole-carboxylique dans 80 ml de tétrahydrofurane, refroidie à une température voisine de 0°C par un bain de glace, est ajouté par petites portions 3,2 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. Après 4 heures à une température voisine de 0°C, on ajoute 1,6 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. Après 2 heures à une température voisine de 0°C, le milieu réactionnel est traité successivement par 6 ml d'eau, puis 6 ml d'une solution aqueuse de soude IN, et enfin 18 ml d'eau. Le mélange réactionnel est filtré sur papier, puis le filtrat aqueux est extrait avec du dichlorométhane. Les fractions organiques recueillies sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite à une température voisine de 40°C. On obtient 3,15 g de (lH-indazol-3-yl) - methanol sous forme d'une poudre blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :To a solution of 7.08 g of the methyl ester of 3-indazole-carboxylic acid in 80 ml of tetrahydrofuran, cooled to a temperature in the region of 0 ° C by an ice bath, is added in small portions 3, 2 g of lithium aluminum hydride. After 4 hours at a temperature in the region of 0 ° C., 1.6 g of lithium hydride are added and aluminum. After 2 hours at a temperature close to 0 ° C., the reaction medium is treated successively with 6 ml of water, then 6 ml of an aqueous solution of IN sodium hydroxide, and finally 18 ml of water. The reaction mixture is filtered on paper, then the aqueous filtrate is extracted with dichloromethane. The organic fractions collected are combined, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure at a temperature in the region of 40 ° C. 3.15 g of (1 H -indazol-3-yl) -methanol are obtained in the form of an off-white powder, the characteristics of which are as follows:
RMN IH, DMSO d6, 400 MHz : 4.80 ppm (doublet, 2H) ; 5.25 ppm (triplet, IH) ; 7.15 ppm (triplet, IH) ; 7.35 ppm (triplet, IH) ; 7.51 ppm (doublet, IH) ; 7.87 ppm (doublet, IH) ; 12.81 ppm (massif, IH) .1 H NMR, DMSO d6, 400 MHz: 4.80 ppm (doublet, 2H); 5.25 ppm (triplet, 1 H); 7.15 ppm (triplet, 1 H); 7.35 ppm (triplet, 1 H); 7.51 ppm (doublet, 1 H); 7.87 ppm (doublet, 1 H); 12.81 ppm (solid, 1H).
L'ester méthylique de l'acide 3-indazole-carboxylique peut être préparé de la manière suivante :The methyl ester of 3-indazole-carboxylic acid can be prepared as follows:
A une solution de 9,13 g d'acide 3-indazole-carboxylique dans 100 ml de methanol est ajouté goutte à goutte, à une température voisine de 20°C, .5 ml d'acide sulfurique concentré (95%). Après 20 heures de reflux, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite à une température voisine de 40°C. Le résidu aqueux obtenu est extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec de l'eau jusqu'à neutralité, séchées sur sulfate de magnésium, puis concentrées sous pression réduite à une température voisine de 40°C. La poudre jaune obtenue est lavée à l'éther éthylique. On obtient une poudre blanche. Le filtrat est concentré sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'une poudre jaune. Cette poudre jaune est à nouveau lavée à l'éther éthylique jusqu'à l'obtention d'une poudre blanche. Le filtrat, jaune, est concentré une troisième fois sous pression réduite et la poudre jaune recueillie est elle aussi lavée à l'éther éthylique. On réunit l'ensemble des fractions de poudre blanche. On obtient ainsi 7,08 g de l'ester méthylique de l'acide 3-indazole-carboxylique sous forme d'une poudre blanche .To a solution of 9.13 g of 3-indazole-carboxylic acid in 100 ml of methanol is added dropwise, at a temperature in the region of 20 ° C, .5 ml of concentrated sulfuric acid (95%). After 20 hours of reflux, the reaction medium is concentrated under reduced pressure at a temperature in the region of 40 ° C. The aqueous residue obtained is extracted with dichloromethane. The organic phases are combined, washed with water until neutral, dried over magnesium sulfate, then concentrated under reduced pressure at a temperature in the region of 40 ° C. The yellow powder obtained is washed with ethyl ether. A white powder is obtained. The filtrate is concentrated under reduced pressure until a yellow powder is obtained. This yellow powder is again washed with ethyl ether until a white powder is obtained. The yellow filtrate is concentrated a third time under reduced pressure and the yellow powder collected is also washed with ether. ethyl. All the white powder fractions are combined. 7.08 g of the methyl ester of 3-indazole-carboxylic acid are thus obtained in the form of a white powder.
Exemple 2 : N-méthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) - lH-benzoimidazole-5-carboxyliqueExample 2: 2- (1H-Indazol-3-yl) - 1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-methylamide
N YHH NHN YHH NH
HH
Le N-méthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du N-benzylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 1) :2- (1H-Indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-methylamide can be prepared by following the procedure for the preparation of 2- (1H acid N-benzylamide -indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid (example 1):
A partir de 20 mg de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique et de 71,8 ml d'une solution de méthylamine (2M dans le tétrahydrofurane) , on obtient 14,8 mg de produit attendu.From 20 mg of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid and 71.8 ml of a methylamine solution (2M in tetrahydrofuran), 14 are obtained. , 8 mg of expected product.
Exemple 3 : N-éthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) - IH-benzoimidazole-5-carboxyliqueExample 3: 2- (1H-Indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-ethylamide
Le N-éthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du N-benzylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 1) :2- (1H-Indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-ethylamide can be prepared by following the procedure for the preparation of 2- (1H acid N-benzylamide -indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid (example 1):
A partir de 20 mg de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique et de 19,4 ml d'une solution d'éthylamine (33% dans l'eau), on obtient 14,8 mg de N-éthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) - lH-benzoimidazole-5-carboxylique.From 20 mg of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid and from 19.4 ml of an ethylamine solution (33% in water), we obtain 14.8 mg of 2- (1H-indazol-3-yl) - 1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-ethylamide.
Exemple 4 : N-isopropylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3- yl) -IH-benzoimidazole-5-carboxyliqueExample 4: 2- (1H-Indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-isopropylamide
Le N-isopropylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du N-benzylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 1) :2- (1H-Indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-isopropylamide can be prepared by following the procedure for the preparation of 2- (1H acid N-benzylamide -indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid (example 1):
A partir de 20 mg de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique et de 12,3 ml d' isopropylamine, on obtient 16,5 mg de N-isopropylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5- carboxylique.From 20 mg of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid and 12.3 ml of isopropylamine, 16.5 mg of N-isopropylamide of 1 are obtained. 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid.
Exemple 5 : N-phénylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) - IH-benzoimidazole-5-carboxyliqueExample 5: 2- (1H-Indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-phenylamide
Le N-phénylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du N-benzylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 1) :2- (1H-Indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-phenylamide can be prepared by following the procedure for the preparation of 2- (1H acid N-benzylamide -indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid (example 1):
A partir de 20 mg de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique et de 13,1 ml d'aniline, on obtient 14,1 mg de N-phénylamide de l'acide 2-(lH- indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche. Exemple 6 : N-phénéthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3- yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxyligueFrom 20 mg of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid and 13.1 ml of aniline, 14.1 mg of N-phenylamide of 1 are obtained. 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid in the form of a white powder. Example 6: 2- (1H-Indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-phenethylamide
Le N-phénéthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du N-benzylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 1) :2- (1H-Indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-phenethylamide can be prepared by following the procedure for the preparation of 2- (1H acid N-benzylamide -indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid (example 1):
A partir de 20 mg de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique et de 18 ml de phenethylamine, on obtient 17,7 mg de N-phénéthylamide de 1 ' acide 2- (lH-indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5- carboxylique sous forme d'une poudre blanche.From 20 mg of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid and 18 ml of phenethylamine, 17.7 mg of N-phenethylamide of acid 2 are obtained. - (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic in the form of a white powder.
Exemple 7 : N-morpholinoamide de l'acide 2- (lH-indazol-3- yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxyliqueExample 7: 2- (1H-Indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-morpholinoamide
Le N-morpholinoamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du N-benzylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 1) : A partir de 20 mg de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique et de 12,5 ml de morpholine, on obtient 18,6 mg de N-morpholinoamide de 1 ' acide 2- (lH-indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5- carboxylique sous forme d'une poudre jaune pâle. 2- (1H-Indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-morpholinoamide can be prepared by following the procedure for the preparation of 2- (1H acid N-benzylamide -indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid (example 1): From 20 mg of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid and 12.5 ml of morpholine, 18.6 mg of N-morpholinoamide of 1 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid in the form of a pale yellow powder are obtained.
Exemple 8 : N- (N' -méthyl-pipérazino) amide de l'acide 2- ( lH-indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylique Example 8: N- (N '-methyl-piperazino) amide of 2- (1H-indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid
Le N- (N' -méthyl-pipérazino) amide de l'acide 2-(lH- indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du N-benzylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 1) :The N- (N '-methyl-piperazino) amide of 2- (1H-indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid can be prepared by following the procedure for the preparation of N-benzylamide 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (example 1):
A partir de 20 mg de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique et de 15,9 ml de N-méthyl- pipérazine, on obtient 16,1 mg de N- (N' -méthyl- pipérazino) amide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique sous forme d'une huile jaune.From 20 mg of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid and from 15.9 ml of N-methylpiperazine, 16.1 mg of N- are obtained. (N '-methyl- piperazino) 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid amide as a yellow oil.
Exemple 9 : N-pyrrolidinoamide de l'acide 2- (lH-indazol- 3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxyliqueExample 9 N-pyrrolidinoamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid
Le N-pyrrolidinoamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du N-benzylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 1) :2- (1H-Indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-pyrrolidinoamide can be prepared by following the procedure for the preparation of 2- (1H acid N-benzylamide -indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid (example 1):
A partir de 20 mg de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique et de 12 ml de pyrrolidine, on obtient 17,7 mg de N-pyrrolidinoamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre jaune pâle.From 20 mg of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid and 12 ml of pyrrolidine, 17.7 mg of N-pyrrolidinoamide of acid 2 are obtained. - (1H-indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic in the form of a pale yellow powder.
Exemple 10 : N- (isobutyl) amide de l'acide 2- (lH-indazol- 3-yl ) -lH-benzoimidazole-5-carboxylique Example 10 N- (isobutyl) amide of 2- (1H-indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid
Le N- (isobutyl) amide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du N-benzylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 1) :The 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N- (isobutyl) amide can be prepared by following the procedure for the preparation of acid 2 N-benzylamide - (1H-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid (example 1):
A partir de 20 mg de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique et de 14,6 ml d' isobutylamine, on obtient 7,6 mg de N- (isobutyl) amide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5- carboxylique sous forme d'une poudre jaune pâle.From 20 mg of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid and 14.6 ml of isobutylamine, 7.6 mg of N- (isobutyl) is obtained. 2- (1H-Indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid amide in the form of a pale yellow powder.
Exemple 11 : N- (cyclohexylméthyl) amide de l'acide 2-(lH- indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole-5-carboxyliqueExample 11: 2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole-5-carboxylic acid N- (cyclohexylmethyl) amide
Le N- (cyclohexylméthyl) amide de l'acide 2- (lH-indazol-3- yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du N benzylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 1) :N- (cyclohexylmethyl) amide of 2- (1H-indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid can be prepared by following the procedure for the preparation of N benzylamide of 2- acid. (1H-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid (example 1):
A partir de 20 mg de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique et de 18,7 ml de cyclohexylméthylamine, on obtient 16,1 mg de N- (cyclohexylméthyl) amide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) - lH-benzoimidazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche.From 20 mg of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid and from 18.7 ml of cyclohexylmethylamine, 16.1 mg of N- (cyclohexylmethyl) amide are obtained. 2- (1H-indazol-3-yl) - 1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid in the form of a white powder.
Exemple 12 : N- (2-furfuryl) amide de l'acide 2-(lH- indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole-5-carboxylique Example 12: 2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole-5-carboxylic acid N- (2-furfuryl) amide
Le N- (2-furfuryl) amide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du N-benzylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 1) :The 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N- (2-furfuryl) amide can be prepared by following the procedure for the preparation of N-benzylamide. 2- (1H-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid (example 1):
A partir de 20 mg de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique et de 13,3 ml de 2-furfurylamine, on obtient 14,8 mg de N-(2- furfuryl) amide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche.From 20 mg of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid and 13.3 ml of 2-furfurylamine, 14.8 mg of N- (2 - furfuryl) amide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid in the form of a white powder.
Exemple 13 : N-benzyl-N-méthylamide de l'acide 2-(lH- indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole-5-carboxyligueExample 13: N-Benzyl-N-methylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole-5-carboxylic acid
Le N-benzyl-N-méthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) - lH-benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du N-benzylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 1) :2- (1H-Indazol-3-yl) - 1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-benzyl-N-methylamide can be prepared by following the procedure for preparing the acid N-benzylamide 2- (1H-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid (example 1):
A partir de 20 mg de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique et de 18,6 ml de N-méthyl- benzylamine, on obtient 7,3 mg de N-benzyl-N-méthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5- carboxylique sous forme d'une poudre jaune pâle.From 20 mg of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid and from 18.6 ml of N-methylbenzylamine, 7.3 mg of N- are obtained. 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid benzyl-N-methylamide in the form of a pale yellow powder.
Exemple 14 : L'ester méthylique de l'acide 2- (lH-indazol- 3-yl) -3H-benzoimidazole-5-carboxyligue Example 14: The methyl ester of 2- (1H-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-5-carboxylic acid
L'ester méthylique de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -3H- benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé de la manière suivante :The 2- (1H-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-5-carboxylic acid methyl ester can be prepared in the following manner:
Un mélange de 0,1 g de lH-indazole-3-carboxaldéhyde et 113,7 mg de l'ester méthylique de l'acide 3,4-diamino- benzoïque dans 10 ml de nitrobenzène est porté à une température voisine de 145°C pendant 3 heures et 45 minutes. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est purifié sur SPE (5 g de phase SCX, condionnement et lavage au methanol, extraction par une solution de methanol ammoniacal 2N) . La solution ammoniacale recueillie lors du décrochage est ensuite concentrée sous pression réduite à une température voisine de 40°C. On recueille 198,3 mg d'une laque orange qui est purifiée par LC/MS préparative. On obtient ainsi 42,7 mg de l'ester méthylique de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -3H- benzoimidazole-5-carboxylique d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes : RMN IH, DMSO d6, 400 MHz : 3.95 ppm (singulet, 3H) ; 7.40 ppm (triplet, IH) ; 7.55 ppm (triplet, IH) ; 7.75 ppm (doublet, IH) ; 7.77 ppm (doublet, IH) ; 7.95 ppm (doublet, IH) ; 8.57 ppm (doublet, IH) ; 13.85 ppm (massif, IH) .A mixture of 0.1 g of 1H-indazole-3-carboxaldehyde and 113.7 mg of the methyl ester of 3,4-diamino-benzoic acid in 10 ml of nitrobenzene is brought to a temperature in the region of 145 °. C for 3 hours and 45 minutes. After cooling to a temperature in the region of 20 ° C., the reaction mixture is purified on SPE (5 g of SCX phase, conditioning and washing with methanol, extraction with a 2N ammoniacal methanol solution). The ammonia solution collected during the stall is then concentrated under reduced pressure at a temperature in the region of 40 ° C. 198.3 mg of an orange lacquer is collected which is purified by preparative LC / MS. 42.7 mg of the methyl ester of 2- (1H-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-5-carboxylic acid are thus obtained from a beige powder, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR, DMSO d6, 400 MHz: 3.95 ppm (singlet, 3H); 7.40 ppm (triplet, 1 H); 7.55 ppm (triplet, 1 H); 7.75 ppm (doublet, 1 H); 7.77 ppm (doublet, 1 H); 7.95 ppm (doublet, 1 H); 8.57 ppm (doublet, 1 H); 13.85 ppm (solid, 1H).
Exemple 15 : 5, 6-diméthyl-2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole Example 15: 5,6-dimethyl-2- (1H-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole
Le 5, 6-diméthyl-2- (lH-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation de l'ester méthylique de l'acide 2-(lH- indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 14) :5, 6-dimethyl-2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole can be prepared by following the procedure for the preparation of the methyl ester of 2- (1H-indazol-3 acid). -yl) -3H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (Example 14):
A partir de 200 mg de lH-indazole-3-carboxaldéhyde et 177 mg de 4, 5-dimethyl-l, 2-phénylène diamine dans 10 ml de nitrobenzène, on obtient 15,9 mg de 5, 6-diméthyl-2- (lH-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole sous forme d'une poudre grenat dont les caractéristiques sont les suivantes :From 200 mg of lH-indazole-3-carboxaldehyde and 177 mg of 4,5-dimethyl-1,2-phenylene diamine in 10 ml of nitrobenzene, 15.9 mg of 5,6-dimethyl-2- are obtained. (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole in the form of a garnet powder, the characteristics of which are as follows:
RMN IH, DMSO d6, 400 MHz : 2.60 ppm (singulet, 6H) ; 7.42 ppm (triplet, IH) ; 7.53 ppm (singulet, 2H) ; 7.58 ppm (triplet, IH) ; 7.78 ppm (doublet, IH) ; 8.52 ppm (doublet, IH) ; 14.05 ppm (massif, IH) .1 H NMR, DMSO d6, 400 MHz: 2.60 ppm (singlet, 6H); 7.42 ppm (triplet, 1 H); 7.53 ppm (singlet, 2H); 7.58 ppm (triplet, 1 H); 7.78 ppm (doublet, 1 H); 8.52 ppm (doublet, 1 H); 14.05 ppm (solid, 1H).
Le 5, 6-diméthyl-2- (lH-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole peut être également préparé selon le mode opératoire suivant :5,6-dimethyl-2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole can also be prepared according to the following procedure:
A une solution de 300 mg de lH-indazole-3-carboxaldéhyde et 279 mg de 4, 5-diméthyl-l, 2-phénylène diamine dans 3 ml de diméthylformamide, est ajouté, à une température voisine de 20°C, 389 mg de métabisulfite de sodium. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 4 heures, puis après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20°C, filtré sur papier. Le filtrat recueilli est concentré sous pression réduite. La laque marron obtenue (340 mg) est purifiée par LC/MS préparative. On obtient ainsi 138,8 mg de 5, 6-diméthyl-2- (lH-indazol-3- yl) -IH-benzoimidazole sous forme d'une poudre beige. Exemple 16 : 5-méthoxy-2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazoleTo a solution of 300 mg of 1H-indazole-3-carboxaldehyde and 279 mg of 4, 5-dimethyl-1,2-phenylene diamine in 3 ml of dimethylformamide, 389 mg is added, at a temperature close to 20 ° C. sodium metabisulfite. The reaction mixture is brought to reflux for 4 hours, then after cooling to a temperature in the region of 20 ° C, filtered through paper. The collected filtrate is concentrated under reduced pressure. The brown lacquer obtained (340 mg) is purified by preparative LC / MS. 138.8 mg of 5,6-dimethyl-2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole are thus obtained in the form of a beige powder. Example 16: 5-methoxy-2- (1H-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole
Le 5-méthoxy-2- (lH-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation de l'ester méthylique de l'acide 2-(lH- indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 14) :5-methoxy-2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole can be prepared by following the procedure for preparing the methyl ester of 2- (1H-indazol-3-yl acid). ) -3H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (Example 14):
A partir de 200 mg de lH-indazole-3-carboxaldéhyde et 274,4 mg de 4-méthoxy-l, 2-phénylènediamine dichlorhydrate dans 10 ml de nitrobenzène, on obtient 45,6 mg 5-méthoxy- 2- (lH-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole sous forme d'une poudre marron clair dont les caractéristiques sont les suivantes :From 200 mg of 1H-indazole-3-carboxaldehyde and 274.4 mg of 4-methoxy-1,2-phenylenediamine dihydrochloride in 10 ml of nitrobenzene, 45.6 mg of 5-methoxy- 2- (1H- indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole in the form of a light brown powder, the characteristics of which are as follows:
RMN IH, DMSO d6, 400 MHz : 3.90 ppm (singulet, 3H) ; 7.00 ppm (doublet, IH) ; 7.18 ppm (doublet, IH) ; 7.40 ppm (triplet, IH) ; 7.55 ppm (triplet, IH) ; 7.64 ppm (doublet, IH) ; 7.73 ppm (doublet, IH) ; 8.52 ppm (doublet, IH) ; 13.91 ppm (massif, IH) .1 H NMR, DMSO d6, 400 MHz: 3.90 ppm (singlet, 3H); 7.00 ppm (doublet, 1 H); 7.18 ppm (doublet, 1 H); 7.40 ppm (triplet, 1 H); 7.55 ppm (triplet, 1 H); 7.64 ppm (doublet, 1 H); 7.73 ppm (doublet, 1 H); 8.52 ppm (doublet, 1 H); 13.91 ppm (solid, 1H).
Exemple 17 : acide 2- (lH-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole- 4-carboxyliqueExample 17: 2- (1H-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole- 4-carboxylic acid
L'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-4- carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation de l'ester méthylique de 1' acide 2- (lH-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-5- carboxylique (exemple 14) :2- (1H-Indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid can be prepared by following the procedure for preparing the methyl ester of 1 - 2- (1H-Indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (Example 14):
A partir de 237 mg de lH-indazole-3-carboxaldéhyde et 305,5 mg du chlorhydrate de l'acide 2, 3-diaminobenzoique dans 10 ml de nitrobenzène, on obtient 20,5 mg de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-4-carboxylique 5- méthoxyamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes : RMN IH, DMSO d6, 400 MHz : 7.40 ppm (triplet, IH) ; 7.42 ppm (triplet, IH) ; 7.55 ppm (triplet, IH) ; 7.72 ppm (doublet, IH) ;7.90 ppm (doublet, IH) ; 8.02 ppm (doublet, IH) ; 8.52 ppm (doublet, IH) ; 13.68 ppm (massif, IH) .From 237 mg of 1H-indazole-3-carboxaldehyde and 305.5 mg of 2,3-diaminobenzoic acid hydrochloride in 10 ml of nitrobenzene, 20.5 mg of 2- (1H-) acid is obtained. indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid 5- methoxyamide 2- (1H-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole in the form of a beige powder, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR, DMSO d6, 400 MHz: 7.40 ppm (triplet, 1 H); 7.42 ppm (triplet, 1 H); 7.55 ppm (triplet, 1 H); 7.72 ppm (doublet, IH); 7.90 ppm (doublet, IH); 8.02 ppm (doublet, 1 H); 8.52 ppm (doublet, 1 H); 13.68 ppm (solid, 1H).
Exemple 18: 5-bromo 2- (lH-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazoleExample 18: 5-bromo 2- (1H-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole
Le 5-bromo 2- (lH-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du 5, 6-diméthyl-2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole (exemple 15) :5-bromo 2- (1H-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole can be prepared by following the procedure for the preparation of 5, 6-dimethyl-2- (1H-indazol-3-yl) -1H - benzoimidazole (example 15):
A partir de 643 mg de lH-indazole-3-carboxaldéhyde, 816 mg du 4-bromo-l, 2-phénylènediamine, et 836,5 mg de métabisulfite de sodium, dans 15 ml de diméthylformamide, on obtient après purification par SPE (phase SCX, lavage au methanol, extraction par methanol ammoniacal 2N) suivie d'une chromato sous pression sur silice, 939 mg de 5-bromo 2- (lH-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole sous forme d'une poudre brique. Exemple 19 : acide 2- (5-éthoxy-2H-pyrazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-4-carboxyliqueFrom 643 mg of 1H-indazole-3-carboxaldehyde, 816 mg of 4-bromo-1,2-phenylenediamine, and 836.5 mg of sodium metabisulfite, in 15 ml of dimethylformamide, after purification by SPE ( SCX phase, washing with methanol, extraction with 2N ammoniacal methanol) followed by pressure chromatography on silica, 939 mg of 5-bromo 2- (1H-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole in the form of a powder brick. Example 19: 2- (5-ethoxy-2H-pyrazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-4-carboxylic acid
L' acide 2- (5-éthoxy-2H-pyrazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-4- carboxylique peut être obtenu à partir de l'acide 2- (2- benzyl-5-éthoxy-2H-pyrazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-4- carboxylique par déprotection du groupement benzyl en présence d'hydrogène et d'un catalyseur tel que le palladium.2- (5-ethoxy-2H-pyrazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-4-carboxylic acid can be obtained from 2- (2- benzyl-5-ethoxy-2H-pyrazol- acid) 3-yl) -1H-benzoimidazole-4-carboxylic by deprotection of the benzyl group in the presence of hydrogen and a catalyst such as palladium.
L' acide 2- (2-benzyl-5-éthoxy-2H-pyrazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-4-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du 5, 6-diméthyl-2- (lH-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole (exemple 15) :2- (2-Benzyl-5-ethoxy-2H-pyrazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-4-carboxylic acid can be prepared by following the procedure for the preparation of 5, 6-dimethyl-2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole (example 15):
A partir de 21,6 mg de 2-benzyl-5-éthoxy-2H-pyrazole-3- carboxaldéhyde, 17,7 mg du chlorhydrate de l'acide diamino-3, 4-benzoïque dans 1 ml de nitrobenzène, on obtient, après purification par SPE (phase SCX, lavage au methanol, extraction par methanol ammoniacal 2N) , 50,9 mg de l'acide 2- (2-benzyl-5-éthoxy-2H-pyrazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-4-carboxylique sous forme d'une laque jaune.From 21.6 mg of 2-benzyl-5-ethoxy-2H-pyrazole-3-carboxaldehyde, 17.7 mg of the hydrochloride of 3, 4-benzoic acid in 1 ml of nitrobenzene, the following is obtained, after purification by SPE (SCX phase, washing with methanol, extraction with 2N ammoniacal methanol), 50.9 mg of 2- (2-benzyl-5-ethoxy-2H-pyrazol-3-yl) -1H-benzoimidazole acid -4-carboxylic in the form of a yellow lacquer.
Le 2-benzyl-5-éthoxy-2H-pyrazole-3-carboxaldéhyde peut être préparé de la manière suivante :2-Benzyl-5-ethoxy-2H-pyrazole-3-carboxaldehyde can be prepared as follows:
A une solution de 45,7 mg de (2-benzyl-5-éthoxy-2H- pyrazol-3-yl) -methanol dans 0,5 ml de dichlorométhane, sont ajoutés du tamis moléculiare 4Â, puis 43,1 mg de chlorochromate de pyridinium. Après 20 heures à une température voisine de 20 °C, le mélange réactionnel est filtré sur Célite. L'insoluble formé est rincé avec de l'acétate d'éthyle puis du dichlorométhane. Le filtrat est lavé à l'eau. Après décantation, la phase aqueuse est réextraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 21,6 mg de 2-benzyl-5-éthoxy-2H-pyrazole-3-carboxaldéhyde sous forme d'une laque marron dont les caractéristiques sont les suivantes :To a solution of 45.7 mg of (2-benzyl-5-ethoxy-2H-pyrazol-3-yl) -methanol in 0.5 ml of dichloromethane, are added 4 A molecular sieve, then 43.1 mg of chlorochromate of pyridinium. After 20 hours at a temperature in the region of 20 ° C, the reaction mixture is filtered through Celite. The insoluble material formed is rinsed with ethyl acetate and then with dichloromethane. The filtrate is washed with water. After decantation, the aqueous phase is reextracted with dichloromethane. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered, then concentrated under reduced pressure. 21.6 mg of 2-benzyl-5-ethoxy-2H-pyrazole-3-carboxaldehyde is thus obtained in the form of a brown lacquer, the characteristics of which are as follows:
RMN IH, DMSO d6, 400 MHz : 1.35 ppm (triplet, 3H) ; 4.25 ppm (quadruplet, 2H) ; 5.30 ppm (singulet, 2H) ; 6.30 ppm1 H NMR, DMSO d6, 400 MHz: 1.35 ppm (triplet, 3H); 4.25 ppm (quadruplet, 2H); 5.30 ppm (singlet, 2H); 6.30 ppm
(singulet, IH) ; 7.25-7.40 ppm (multiplet, 5H) ; 9.72 ppm (singulet, IH) .(singlet, 1H); 7.25-7.40 ppm (multiplet, 5H); 9.72 ppm (singlet, 1H).
Le (2-benzyl-5-éthoxy-2H-pyrazol-3-yl) -methanol peut être préparé de la manière suivante :(2-Benzyl-5-ethoxy-2H-pyrazol-3-yl) -methanol can be prepared as follows:
A une solution de 76 mg de l'ester méthylique de l'acide 2-benzyl-5-éthoxy-2H-pyrazole-3-carboxylique dans 0,75 ml de tetrahydrofurane, refroidie à une température voisine de 0°C par un bain de glace, sont ajoutés 11,1 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium. Après 3 heures à une température voisine de 0°C, on ajoute 22,2 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium, et on laisse revenir la température du milieu réactionnel à une température voisine de 20 °C. Après 30 minutes à une température voisine de 20°C, on ajoute 10 ml d'eau glacée, puis le mélange réactionnel est filtré sur Célite. Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 45,7 mg de (2-benzyl- 5-éthoxy-2H-pyrazol-3-yl) -methanol sous forme d'une laque brune dont les caractéristiques sont les suivantes : RMN IH, DMSO d6, 400 MHz : 1.35 ppm (triplet, 3H) ; 4.15 ppm (quadruplet, 2H) ; 4.30 ppm (doublet, 2H) ; 5.00 ppm (triplet, IH) ; 5.08 ppm (singulet, 2H) ; 5.70 ppm (singulet, IH) ; 7.20-7.40 ppm (multiplet, 5H) . L'ester méthylique de l'acide 2-benzyl-5-éthoxy-2H- pyrazole-3-carboxylique peut être préparé de la manière suivante :To a solution of 76 mg of the methyl ester of 2-benzyl-5-ethoxy-2H-pyrazole-3-carboxylic acid in 0.75 ml of tetrahydrofuran, cooled to a temperature in the region of 0 ° C by a bath of ice, 11.1 mg of lithium aluminum hydride are added. After 3 hours at a temperature in the region of 0 ° C., 22.2 mg of lithium aluminum hydride are added, and the temperature of the reaction medium is allowed to return to a temperature in the region of 20 ° C. After 30 minutes at a temperature in the region of 20 ° C., 10 ml of ice water are added, then the reaction mixture is filtered through Celite. After decantation, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 45.7 mg of (2-benzyl-5-ethoxy-2H-pyrazol-3-yl) -methanol are thus obtained in the form of a brown lacquer, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR, DMSO d6, 400 MHz: 1.35 ppm (triplet, 3H); 4.15 ppm (quadruplet, 2H); 4.30 ppm (doublet, 2H); 5.00 ppm (triplet, 1 H); 5.08 ppm (singlet, 2H); 5.70 ppm (singlet, 1H); 7.20-7.40 ppm (multiplet, 5H). The methyl ester of 2-benzyl-5-ethoxy-2H-pyrazole-3-carboxylic acid can be prepared in the following manner:
A une solution de 100 mg de l'ester méthylique de l'acide 2-benzyl-5-hydroxy-2H-pyrazole-3-carboxylique dans 1 ml d'acétone, sont ajoutés, à une température voisine de 20°C, 5 mg d'iodure de sodium, 36 ml de bromoéthane et 70 mg de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 9 heures, refroidi jusqu'à une température voisine de 20 °C et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 76 mg de l'ester méthylique de l'acide 2-benzyl-5-éthoxy-2H- pyrazole-3-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : RMN IH, DMSO d6, 400 MHz : 1.35 ppm (triplet, 3H) ; 3.50 ppm (singulet, 3H) ; 4.22 ppm (quadruplet, 2H) ; 5.22 ppm (singulet, 2H) ; 6.28 ppm (singulet, IH) ; 7.20-7.40 ppm (massif, 5H) .To a solution of 100 mg of the methyl ester of 2-benzyl-5-hydroxy-2H-pyrazole-3-carboxylic acid in 1 ml of acetone, are added, at a temperature in the region of 20 ° C., 5 mg of sodium iodide, 36 ml of bromoethane and 70 mg of potassium carbonate. The reaction mixture is brought to reflux for 9 hours, cooled to a temperature in the region of 20 ° C. and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure. 76 mg of the methyl ester of 2-benzyl-5-ethoxy-2H-pyrazole-3-carboxylic acid are thus obtained in the form of a solid, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR, DMSO d6, 400 MHz : 1.35 ppm (triplet, 3H); 3.50 ppm (singlet, 3H); 4.22 ppm (quadruplet, 2H); 5.22 ppm (singlet, 2H); 6.28 ppm (singlet, 1H); 7.20-7.40 ppm (solid, 5H).
L'ester méthylique de l'acide 2-benzyl-5-hydroxy-2H- pyrazole-3-carboxylique peut être préparé de la manière suivante :The methyl ester of 2-benzyl-5-hydroxy-2H-pyrazole-3-carboxylic acid can be prepared in the following manner:
A une solution de 2,73 g de dichlorhydrate de benzylhydrazine dans 45 ml d'acide acétique glacial, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 1,72 ml de diméthylacétylène dicarboxylate. Le mélange réactionnel est porté 3 heures au reflux, refroidi à une température voisine de 20°C, puis concentré sous pression réduite. Après filtration de l'insoluble formé, on recueille 252 mg de l'ester méthylique de l'acide 2-benzyl-5- hydroxy-2H-pyrazole-3-carboxylique sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : RMN IH, DMSO d6, 400 MHz : 3.76 ppm (singulet, 3H) ; 5.19 ppm (singulet, 2H) ; 5.85 ppm (singulet, IH) ; 7.25-7.45 ppm (massif, 5H) ; 11.69 ppm (massif, IH) .To a solution of 2.73 g of benzylhydrazine dihydrochloride in 45 ml of glacial acetic acid, 1.72 ml of dimethylacetylene dicarboxylate is added, at a temperature in the region of 20 ° C. The reaction mixture is brought to reflux for 3 hours, cooled to a temperature in the region of 20 ° C., then concentrated under reduced pressure. After filtration of the insoluble material formed, 252 mg of the methyl ester of 2-benzyl-5-hydroxy-2H-pyrazole-3-carboxylic acid are collected in the form of a white powder, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR, DMSO d6, 400 MHz: 3.76 ppm (singlet, 3H); 5.19 ppm (singlet, 2H); 5.85 ppm (singlet, 1 H); 7.25-7.45 ppm (solid, 5H); 11.69 ppm (solid, 1H).
Le filtrat peut être purifié par chromatographie flash sur 400g de silice 20-45 μm (dépôt dans un mélange acétate d' éthyle/cyclohexane 25/75 ; éluant acétate d' éthyle/cyclohexane 25/75 puis 40/60) pour donner un lot supplémentaire de l'ester méthylique de l'acide 2-benzyl- 5-hydroxy-2H-pyrazole-3-carboxylique sous forme d'une poudre blanche.The filtrate can be purified by flash chromatography on 400g of silica 20-45 μm (deposit in a mixture of ethyl acetate / cyclohexane 25/75; eluent ethyl acetate / cyclohexane 25/75 then 40/60) to give a batch additional methyl ester of 2-benzyl-5-hydroxy-2H-pyrazole-3-carboxylic acid in the form of a white powder.
Exemple 20 : 5, 6-diméthyl-2- (5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl) - IH-benzoimidazoleExample 20: 5, 6-dimethyl-2- (5-methyl-2H-pyrazol-3-yl) - IH-benzoimidazole
Le 5, 6-diméthyl-2- (5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl) -IH- benzoimidazole peut être préparé en suivant le mode opératoire décrit pour la préparation du 5, 6-diméthyl-2- (lH-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole (exemple 15) :5,6-dimethyl-2- (5-methyl-2H-pyrazol-3-yl) -IH-benzoimidazole can be prepared by following the procedure described for the preparation of 5,6-dimethyl-2- (1H- indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole (example 15):
A partir de 53,3 mg de 5-méthyl-2H-pyrazol-3- carboxaldéhyde, 65,9 mg du 4, 5-diméthyl-l, 2- phénylènediamine, et 92 mg de métabisulfite de sodium, dans 0,5 ml d'éthanol et 1,5 ml de diméthylformamide, on obtient après purification par SPE (phase SCX, lavage au methanol, extraction par methanol ammoniacal 2N) suivie d'une chromato sous pression sur silice, 20,8 mg de 5, 6-diméthyl-2- (5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl) -1H- benzoimidazole sous forme d'une poudre blanche.From 53.3 mg of 5-methyl-2H-pyrazol-3-carboxaldehyde, 65.9 mg of 4, 5-dimethyl-l, 2-phenylenediamine, and 92 mg of sodium metabisulfite, in 0.5 ml ethanol and 1.5 ml of dimethylformamide, after purification by SPE (SCX phase, washing with methanol, extraction with 2N ammoniacal methanol), is obtained, followed by pressure chromatography on silica, 20.8 mg of 5.6 dimethyl-2- (5-methyl-2H-pyrazol-3-yl) -1H-benzoimidazole in the form of a white powder.
Le 5-méthyl-2H-pyrazol-3-carboxaldéhyde peut être préparé à partir de l'ester éthylique de l'acide 5-méthyl-2H- pyrazol-3-carboxylique commercial en suivant le mode opératoire décrit pour la préparation du lH-indazole-3- carboxaldéhyde à partir de l'ester méthylique de l'acide 3-indazole-carboxylique. Exemple 21 : 5, 6-diméthyI-2- (5-thiophèn-2-yI-2H-pyrazol- 3-yl) -IH-benzoimidazole5-methyl-2H-pyrazol-3-carboxaldehyde can be prepared from the ethyl ester of commercial 5-methyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid by following the procedure described for the preparation of 1H- indazole-3-carboxaldehyde from the methyl ester of 3-indazole-carboxylic acid. Example 21: 5, 6-dimethyl-2- (5-thiophen-2-yI-2H-pyrazol-3-yl) -IH-benzoimidazole
Le 5, 6-diméthyl-2- (5-thiophèn-2-yl-2H-pyrazol-3-yl) -IH- benzoimidazole peut être préparé en suivant le mode opératoire décrit pour la préparation du 5, 6-diméthyl-2- (lH-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole (exemple 15) :5,6-dimethyl-2- (5-thiophen-2-yl-2H-pyrazol-3-yl) -IH- benzoimidazole can be prepared by following the procedure described for the preparation of 5,6-dimethyl-2 - (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole (example 15):
A partir de 16,2 mg de 5-thiophèn-2-yl-2H-pyrazol-3- carboxaldéhyde, 12,4 mg du 4, 5-diméthyl-l, 2- phénylènediamine, et 17,3 mg de métabisulfite de sodium, dans 0,2 ml d'éthanol et 0,6 ml de diméthylformamide, on obtient après purification par SPE (phase SCX, lavage au methanol, extraction par methanol ammoniacal 2N) suivie d'une chromato sous pression sur silice et d'une purification par LC/MS, le 5, 6-diméthyl-2- (5-thiophèn-2- yl-2H-pyrazol-3-yl) -IH-benzoimidazole sous forme d'une poudre blanche.From 16.2 mg of 5-thiophen-2-yl-2H-pyrazol-3-carboxaldehyde, 12.4 mg of 4, 5-dimethyl-l, 2-phenylenediamine, and 17.3 mg of sodium metabisulfite , in 0.2 ml of ethanol and 0.6 ml of dimethylformamide, after purification by SPE (SCX phase, washing with methanol, extraction with 2N ammoniacal methanol), is obtained followed by pressure chromatography on silica and a purification by LC / MS, 5, 6-dimethyl-2- (5-thiophen-2-yl-2H-pyrazol-3-yl) -IH-benzoimidazole in the form of a white powder.
Le 5-thiophèn-2-yl-2H-pyrazol-3-carboxaldéhyde peut être préparé à partir de l'ester éthylique de l'acide 5-thiophèn-2-yl-2H-pyrazol-3-carboxylique commercial en suivant le mode opératoire décrit pour la préparation du lH-indazole-3-carboxaldéhyde à partir de l'ester méthylique de l'acide 3-indazole-carboxylique.5-thiophen-2-yl-2H-pyrazol-3-carboxaldehyde can be prepared from the ethyl ester of commercial 5-thiophen-2-yl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid by following the mode procedure described for the preparation of 1H-indazole-3-carboxaldehyde from the methyl ester of 3-indazole-carboxylic acid.
Exemple 22 : 2- (4-bromo-2H-pyrazol-3-yl) -5, 6-diméthyl-lH- benzoimidazoleExample 22: 2- (4-bromo-2H-pyrazol-3-yl) -5,6-dimethyl-1H-benzoimidazole
Le 2-(4-bromo-2H-pyrazol-3-yl)-5, 6-diméthyl-lH- benzoimidazole peut être préparé en suivant le mode opératoire décrit pour la préparation du 5, 6-diméthyl-2- (lH-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole (exemple 15) : 2- (4-bromo-2H-pyrazol-3-yl) -5,6-dimethyl-1H-benzoimidazole can be prepared by following the procedure procedure described for the preparation of 5, 6-dimethyl-2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole (example 15):
A partir de 100 mg de 4-bromo-2H-pyrazol-3-carboxaldéhyde commercial, 77,8 mg du 4, 5-diméthyl-l, 2-phénylènediamine, et 108,6 mg de metabisulfite de sodium, dans 1 ml d'éthanol et 2 ml de diméthylformamide, on obtient après purification par SPE (phase SCX, lavage au methanol, extraction par methanol ammoniacal 2N) suivie d'une chromato sous pression sur silice, 143,2 mg de 2- (4- bromo-2H-pyrazol-3-yl) -5, 6-diméthyl-lH-benzoimidazole sous forme d'une meringue jaune.From 100 mg of commercial 4-bromo-2H-pyrazol-3-carboxaldehyde, 77.8 mg of 4, 5-dimethyl-1,2-phenylenediamine, and 108.6 mg of sodium metabisulfite, in 1 ml of ethanol and 2 ml of dimethylformamide, after purification by SPE (SCX phase, washing with methanol, extraction with 2N ammoniacal methanol) is obtained, followed by pressure chromatography on silica, 143.2 mg of 2- (4-bromo- 2H-pyrazol-3-yl) -5,6-dimethyl-1H-benzoimidazole in the form of a yellow meringue.
Exemple 23 : 2- (5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl) -5, 6-diméthyl-lH- benzoimidazoleExample 23: 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5,6-dimethyl-1H-benzoimidazole
Le 2- (5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl) -5, 6-diméthyl-lH- benzoimidazole peut être préparé en suivant le mode opératoire décrit pour la préparation du 5, 6-diméthyl-2- (lH-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole (exemple 15) :2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5,6-dimethyl-1H-benzoimidazole can be prepared by following the procedure described for the preparation of 5,6-dimethyl-2- (1H- indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole (example 15):
A partir de 100 mg de 5-éthyl-2H-pyrazol-3- carboxaldéhyde, 110 mg du 4, 5-diméthyl-l, 2- phenylènediamine, et 153 mg de metabisulfite de sodium, dans 1 ml d'éthanol et 3 ml de diméthylformamide, on obtient après purification par SPE (phase SCX, lavage au methanol, extraction par methanol ammoniacal 2N) suivie d'une HPLC en phase inverse (phase C18 5 mm, dimension 100x25 mm, débit 20 ml/min, gradient d'élution acétonitrile/TFA 0.07%-eau/TFA 0.07% de 5-95 à 95-5From 100 mg of 5-ethyl-2H-pyrazol-3-carboxaldehyde, 110 mg of 4, 5-dimethyl-l, 2-phenylenediamine, and 153 mg of sodium metabisulfite, in 1 ml of ethanol and 3 ml of dimethylformamide, after purification by SPE (SCX phase, washing with methanol, extraction with 2N ammoniacal methanol), followed by reverse phase HPLC (phase C18 5 mm, dimension 100 × 25 mm, flow rate 20 ml / min, gradient of elution acetonitrile / TFA 0.07% -water / TFA 0.07% from 5-95 to 95-5
(v/v) ) , et désalification par SPE (phase SCX, lavage au methanol, extraction par methanol ammoniacal 2N) , 82 mg de 2- (5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl) -5, 6-diméthyl-lH- benzoimidazole sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes : RMN IH, DMSO d6, 300 MHz : 1,26 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 2,31 (s : 6H) ; 2,70 (q large, J = 7 Hz : 2H) ; 6,60 (s large: IH) ; 7,22 (mf : IH) ; 7,36 (mf : IH) ; 12,37 (mf : IH) ; 12,92 (mf : IH) . Le 5-éthyl-2H-ρyrazol-3-carboxaldéhyde peut être préparé à partir de l'ester éthylique de l'acide 5-éthyl-2H- pyrazol-3-carboxylique en suivant le mode opératoire décrit pour la préparation du lH-indazole-3- carboxaldéhyde à partir de l'ester méthylique de l'acide 3-indazole-carboxylique.(v / v)), and desalification by SPE (SCX phase, washing with methanol, extraction with 2N ammoniacal methanol), 82 mg of 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5, 6-dimethyl -lH- benzoimidazole in the form of a beige powder, the characteristics of which are as follows: 1 H NMR, DMSO d6, 300 MHz: 1.26 (t, J = 7 Hz: 3H); 2.31 (s: 6H); 2.70 (wide q, J = 7 Hz: 2H); 6.60 (br s: 1H); 7.22 (mf: 1H); 7.36 (mf: 1H); 12.37 (mf: 1H); 12.92 (mf: 1 H). 5-ethyl-2H-ρyrazol-3-carboxaldehyde can be prepared from the ethyl ester of 5-ethyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid by following the procedure described for the preparation of 1H-indazole -3- carboxaldehyde from the methyl ester of 3-indazole-carboxylic acid.
L'ester éthylique de l'acide 5-éthyl-2H-pyrazol-3- carboxylique peut être préparé selon le mode opératoire général de la référence suivante : Kunio Seki et col., Chem. Pharm. Bull., 32(4), 1568-1577 (1984).The ethyl ester of 5-ethyl-2H-pyrazol-3-carboxylic acid can be prepared according to the general procedure of the following reference: Kunio Seki et al., Chem. Pharm. Bull., 32 (4), 1568-1577 (1984).
Exemple 24 : 2- (5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl) -4, 5- éthylènedioxy-lH-benzoimidazoleExample 24: 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -4, 5-ethylenedioxy-1H-benzoimidazole
Le 2- (5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl) -4, 5-éthylènedioxy-lH- benzoimidazole peut être préparé en suivant le mode opératoire décrit pour la préparation du 5, 6-diméthyl-2- (lH-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole (exemple 15) :2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -4,5-ethylenedioxy-1H-benzoimidazole can be prepared by following the procedure described for the preparation of 5, 6-dimethyl-2- (1H- indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole (example 15):
A partir de 100 mg de 5-éthyl-2H-pyrazol-3- carboxaldéhyde, 134 mg du 3, 4-éthylènedioxy-l, 2- phénylènediamine, et 153 mg de metabisulfite de sodium, dans 1 ml d'éthanol et 3 ml de diméthylformamide, on obtient après purification par SPE (phase SCX, lavage au methanol, extraction par methanol ammoniacal 2N) suivie d'une HPLC en phase inverse (phase C18 5 μm, dimension 100x25 mm, débit 20 ml/min, gradient d'élution acétonitrile/TFA 0.07%-eau/TFA 0.07% de 5-95 à 95-5 (v/v) ) , et désalification par SPE (phase SCX, lavage au methanol, extraction par methanol ammoniacal 2N) , 60 mg de 2- (5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl) -4, 5-éthylènedioxy-lH- benzoimidazole sous forme d'une laque brune dont les caractéristiques sont les suivantes :From 100 mg of 5-ethyl-2H-pyrazol-3-carboxaldehyde, 134 mg of 3, 4-ethylenedioxy-l, 2-phenylenediamine, and 153 mg of sodium metabisulfite, in 1 ml of ethanol and 3 ml of dimethylformamide, after purification by SPE (SCX phase, washing with methanol, extraction with 2N ammoniacal methanol), followed by reverse phase HPLC (phase C18 5 μm, dimension 100 × 25 mm, flow rate 20 ml / min, gradient of elution acetonitrile / TFA 0.07% -water / TFA 0.07% from 5-95 to 95-5 (v / v)), and desalification by SPE (phase SCX, washing with methanol, extraction with 2N ammoniacal methanol), 60 mg of 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -4, 5-ethylenedioxy-1H-benzoimidazole in the form of a brown lacquer, the characteristics of which are as follows:
RMN IH, DMSO d6, 300 MHz : 1,27 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 2,70 (q large, J = 7 Hz : 2H) ; de 4,20 à 4,45 (mt : 4H) ; 6,61 (s large : IH) ; 6,72 (d, J = 8 Hz : IH) ; 6,88 (d large, J = 8 Hz : IH) ; 12,50 (mf : IH) ; 12,94 (mf : IH) .1 H NMR, DMSO d6, 300 MHz: 1.27 (t, J = 7 Hz: 3H); 2.70 (wide q, J = 7 Hz: 2H); from 4.20 to 4.45 (mt: 4H); 6.61 (broad s: 1H); 6.72 (d, J = 8 Hz: 1H); 6.88 (broad d, J = 8 Hz: 1 H); 12.50 (mf: 1H); 12.94 (mf: 1 H).
Exemple 25 : 2- (5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-méthoxy-lH- benzoimidazoleExample 25: 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-methoxy-1H-benzoimidazole
Le 2- (5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-méthoxy-lH- benzoimidazole peut être préparé en suivant le mode opératoire décrit pour la préparation du 5, 6-diméthyl-2- (lH-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole (exemple 15) : A partir de 100 mg de 5-éthyl-2H-pyrazol-3- carboxaldéhyde, 138 mg du 4-méthoxy-l, 2-phénylènediamine, et 153 mg de metabisulfite de sodium, dans 1 ml d'éthanol et 3 ml de diméthylformamide, on obtient après purification par SPE (phase SCX, lavage au methanol, extraction par methanol ammoniacal 2N) suivie d'une HPLC en phase inverse (phase C18 5 mm, dimension 100x25 mm, débit 20 ml/min, gradient d'élution acétonitrile/TFA 0.07%-eau/TFA 0.07% de 5-95 à 95-5 (v/v)), et désalification par SPE (phase SCX, lavage au methanol, extraction par methanol ammoniacal 2N) , 61 mg de 2- (5- éthyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-méthoxy-lH-benzoimidazole sous forme d'une laque brune dont les caractéristiques sont les suivantes :2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-methoxy-1H-benzoimidazole can be prepared by following the procedure described for the preparation of 5, 6-dimethyl-2- (1H-indazol- 3-yl) -IH-benzoimidazole (Example 15): From 100 mg of 5-ethyl-2H-pyrazol-3-carboxaldehyde, 138 mg of 4-methoxy-1,2-phenylenediamine, and 153 mg of metabisulfite sodium, in 1 ml of ethanol and 3 ml of dimethylformamide, after purification by SPE (phase SCX, washing with methanol, extraction with 2N ammoniacal methanol), followed by reverse phase HPLC (phase C18 5 mm, dimension 100 × 25) mm, flow rate 20 ml / min, elution gradient acetonitrile / TFA 0.07% -water / TFA 0.07% from 5-95 to 95-5 (v / v)), and desalification by SPE (phase SCX, washing with methanol, extraction with 2N ammoniacal methanol), 61 mg of 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-methoxy-1H-benzoimidazole in the form of a brown lacquer, the characteristics of which are as follows:
RMN IH, DMSO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD, 300 MHz : 1,26 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 2,70 (q, J =1 H NMR, DMSO d6 with the addition of a few drops of CD3COOD, 300 MHz: 1.26 (t, J = 7 Hz: 3H); 2.70 (q, J =
7 Hz : 2H) ; 3,79 (s : 3H) ; 6,61 (s : IH) ; 6,81 (dd, J = 8 , 5 et 2 , 5 Hz : IH) ; 7 , 03 ( s large : IH) ; 7 , 42 (d, J = 8 , 5 Hz : IH) .7 Hz: 2H); 3.79 (s: 3H); 6.61 (s: 1H); 6.81 (dd, J = 8.5 and 2.5 Hz: 1H); 7.03 (br s: 1H); 7.42 (d, J = 8.5 Hz: 1 H).
Exemple 26 : 2- (5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl) -4-hydroxy-lH- benzoimidazoleExample 26: 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -4-hydroxy-1H- benzoimidazole
Le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl) -4-hydroxy-lH- benzoimidazole peut être préparé en suivant le mode opératoire décrit pour la préparation du 5, 6-diméthyl-2- (lH-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole (exemple 15) : 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -4-hydroxy-1H-benzoimidazole can be prepared by following the procedure described for the preparation of 5, 6-dimethyl-2- (1H-indazol- 3-yl) -IH-benzoimidazole (Example 15):
A partir de 100 mg de 5-éthyl-2H-pyrazol-3- carboxaldéhyde, 100 mg de 2, 3-diaminophénol, et 153 mg de metabisulfite de sodium, dans 1 ml d'éthanol et 3 ml de diméthylformamide, on obtient après purification par SPEFrom 100 mg of 5-ethyl-2H-pyrazol-3-carboxaldehyde, 100 mg of 2, 3-diaminophenol, and 153 mg of sodium metabisulfite, in 1 ml of ethanol and 3 ml of dimethylformamide, the following is obtained purification by SPE
(phase SCX, lavage au methanol, extraction par methanol ammoniacal 2N) suivie d'une HPLC en phase inverse (phase C18 5 μm, dimension 100x25 mm, débit 20 ml/min, gradient d'élution acétonitrile/TFA 0.07%-eau/TFA 0.07% de 5-95 à(SCX phase, methanol washing, extraction with 2N ammoniacal methanol) followed by reverse phase HPLC (C18 5 μm phase, dimension 100x25 mm, flow rate 20 ml / min, acetonitrile / TFA elution gradient 0.07% -water / TFA 0.07% from 5-95 to
95-5 (v/v) ) , et désalification par SPE (phase SCX, lavage au methanol, extraction par methanol ammoniacal 2N) ,95-5 (v / v)), and desalting by SPE (SCX phase, washing with methanol, extraction with 2N ammoniacal methanol),
16 mg de 2- (5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl) -4-hydroxy-lH- benzoimidazole sous forme d'une laque brune dont les caractéristiques sont les suivantes :16 mg of 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -4-hydroxy-1H-benzoimidazole in the form of a brown lacquer, the characteristics of which are as follows:
RMN IH, DMSO d6 avec ajout de quelques gouttes de1 H NMR, DMSO d6 with the addition of a few drops of
CD3C00D, 300 MHz : 1,26 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 2,70 (q, J =CD3C00D, 300 MHz: 1.26 (t, J = 7 Hz: 3H); 2.70 (q, J =
7 Hz : 2H) ; 6,55 (t, J = 4,5 Hz : IH) ; 6,66 (s : IH) ; 6,96 (d large, J = 4,5 Hz : 2H) .7 Hz: 2H); 6.55 (t, J = 4.5 Hz: 1 H); 6.66 (s: 1H); 6.96 (broad d, J = 4.5 Hz: 2H).
Exemple 27 : 2- (5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-bromo-lH- benzoimidazole Example 27: 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-bromo-1H- benzoimidazole
Le 2- (5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-bromo-lH-benzoimidazole peut être préparé en suivant le mode opératoire décrit pour la préparation du 5, 6-diméthyl-2- (lH-indazol-3-yl) - IH-benzoimidazole (exemple 15) : A partir de 20 mg de 5-éthyl-2H-pyrazol-3-carboxaldéhyde,2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-bromo-1H-benzoimidazole can be prepared by following the procedure described for the preparation of 5, 6-dimethyl-2- (1H-indazol- 3-yl) - IH-benzoimidazole (example 15): From 20 mg of 5-ethyl-2H-pyrazol-3-carboxaldehyde,
30 mg de 4-bromo-l, 2-phénylènediamine, et 30 mg de metabisulfite de sodium, dans 1 ml d'éthanol et 2 ml de diméthylformamide, on obtient après purification par SPE30 mg of 4-bromo-1,2-phenylenediamine, and 30 mg of sodium metabisulfite, in 1 ml of ethanol and 2 ml of dimethylformamide, obtained after purification by SPE
(phase SCX, lavage au methanol, extraction par methanol ammoniacal 2N) suivie d'une HPLC en phase inverse (phase C18 5 mm, dimension 100x25 mm, débit 20 ml/min, gradient d'élution acétonitrile/TFA 0.07%-eau/TFA 0.07% de 5-95 à 95-5 (v/v) ) , et désalification par SPE (phase SCX, lavage au methanol, extraction par methanol ammoniacal 2N) , 21 mg de 2- (5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-bromo-lH- benzoimidazole sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :(SCX phase, methanol washing, extraction with 2N ammoniacal methanol) followed by reverse phase HPLC (C18 5 mm phase, dimension 100x25 mm, flow rate 20 ml / min, acetonitrile / TFA elution gradient 0.07% -water / 0.07% TFA from 5-95 to 95-5 (v / v)), and desalification by SPE (SCX phase, washing with methanol, extraction with 2N ammoniacal methanol), 21 mg of 2- (5-ethyl-2H-pyrazol -3-yl) -5-bromo-1H- benzoimidazole in the form of a yellow powder, the characteristics of which are as follows:
RMN IH, DMSO d6, 300 MHz : : 1, 28 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 2,71 (q, J = 7 Hz : 2H) ; 6,67 (s : IH) ; 7,30 (dd, J = 8,5 et 2,5 Hz : IH) ; 7,49 ( t : IH) ; 7,712 (s large : IH) ; de 12,5 à 13,5 (mf étalé : 2H) .1 H NMR, DMSO d6, 300 MHz:: 1.28 (t, J = 7 Hz: 3H); 2.71 (q, J = 7 Hz: 2H); 6.67 (s: 1H); 7.30 (dd, J = 8.5 and 2.5 Hz: 1 H); 7.49 (t: 1H); 7.712 (br s: 1H); from 12.5 to 13.5 (spread mf: 2H).
Les produits de formule (I) de la présente demande peuvent encore être préparés selon le procédé suivant : The products of formula (I) of the present application can also be prepared according to the following process:
Les produits des exemples 97 à 145 de la présente demande représentés dans le tableau ci-après de la figure 1 peuvent être préparés selon les schémas indiqués ci-dessus et en particulier selon les modes opératoires indiqués ci-après.The products of Examples 97 to 145 of the present application represented in the table below of FIG. 1 can be prepared according to the diagrams indicated above and in particular according to the procedures indicated below.
Exemple 97 : 3- ( 6-Phényl-lH-benzoimidazol-2-yl) -2H- indazoleExample 97: 3- (6-Phenyl-1H-benzoimidazol-2-yl) -2H- indazole
Etape 1 : Synthèse du 3- (6-bromo-lH-benzoimidazol-2-yl) - 2H-indazoleStep 1: Synthesis of 3- (6-bromo-1H-benzoimidazol-2-yl) - 2H-indazole
A une solution de 4.6 g d'acide indazole-3-carboxylique, dans 50 mL de diméthylformamide sont ajoutés à température ambiante 4.25 g de 1-hydroxybenzotriazole et 4,3 g de sulfate de calcium. Le mélange réactionnel est refroidi vers 0°C, puis 4.9 mL de N,N- diisopropylcarbodiimide sont ajoutés lentement. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, 5.9 g de 4-bromo-o-phénylènediamine sont ajoutés. Au bout de 60 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. L'huile brune obtenue est reprise dans 50 mL d'eau et extraite 3 fois par 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium puis concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 18 g d'une huile brune qui est reprise dans 100 mL d'une solution d'acide chlorhydrique à 20% dans l'ethanol. Le mélange est porté au reflux pendant 4 heures puis concentré à sec, l'huile brune obtenue est reprise dans 20 mL d'eau, une solution d'ammoniaque aqueuse est coulée jusqu'à obtention d'un Ph du mélange autour de 8-9. La phase aqueuse est alors extraite 3 fois par 30 mL d'acétate d'éthyle, les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées a sec sous pression réduite. On obtient ainsi après purification par chromatographie sous pression sur silice (éluant eau / acétonitrile) 5 g de 3- (6-bromo-lH- benzoimidazol-2-yl) -2H-indazoleTo a solution of 4.6 g of indazole-3-carboxylic acid, in 50 ml of dimethylformamide are added at room temperature 4.25 g of 1-hydroxybenzotriazole and 4.3 g of calcium sulfate. The reaction mixture is cooled to 0 ° C., then 4.9 ml of N, N-diisopropylcarbodiimide are added slowly. After 2 hours of stirring at room temperature, 5.9 g of 4-bromo-o-phenylenediamine are added. After 60 hours of stirring at room temperature, the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure. The brown oil obtained is taken up in 50 ml of water and extracted 3 times with 50 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and then concentrated to dryness under reduced pressure. 18 g of a brown oil are thus obtained, which is taken up in 100 mL of a 20% hydrochloric acid solution in ethanol. The mixture is brought to reflux for 4 hours then concentrated to dryness, the brown oil obtained is taken up in 20 ml of water, an aqueous ammonia solution is poured until a pH of the mixture around 8- 9. The aqueous phase is then extracted 3 times with 30 ml of ethyl acetate, the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. 5 g of 3- (6-bromo-1H-benzoimidazol-2-yl) -2H-indazole are thus obtained after purification by chromatography under pressure on silica (eluent water / acetonitrile)
Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques à 1621 ; 1570 ; 1441 ; 1344 ; 1324 ; 1273 ; 1239 ; 1135 ; 1042 ; 914 ; 804 ; 774 et 746 cm"1 IR spectrum (KBr) characteristic bands at 1621; 1570; 1441; 1344; 1324; 1273; 1239; 1135; 1042; 914; 804; 774 and 746 cm "1
Etape 2: Synthèse du 1- [2- (l-Acétyl-lH-indazol-3-yl) -5- phényl-benzoimidazol-1-yl] -éthanoneStep 2: Synthesis of 1- [2- (1-Acetyl-1H-indazol-3-yl) -5- phenyl-benzoimidazol-1-yl] -ethanone
A une solution de 40 mL d'anhydride acétique et 40 mL de pyridine, on charge 5 g de 3- (6-bromo-lH-benzoimidazol-2- yl) -2H-indazole. Le mélange est porté au reflux pendant 4 heures puis concentré à sec après retour à la température ambiante. Le solide marron obtenu est repris dans 50 mL d'acétate d'éthyle et lavé par 50 mL d'une solution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium jusqu'à obtention d'un Ph de 7-8. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le solide marron clair obtenu est trituré dans 20 mL d'acétate d'éthyle puis essoré sur verre fritte. On obtient ainsi 1.5 g du composé l-[2-(l- Acéthyl-lH-indazol-3-yl) -5-bromo-benzoimidazol-l-yl] - éthanone. Un deuxième lot est obtenu par chromatographie sous pression sur silice du filtrat obtenu précédemment (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle ) soit 1,3 g du même composé Caractéristiques du composé :5 g of 3- (6-bromo-1H-benzoimidazol-2-yl) -2H-indazole are charged with a solution of 40 ml of acetic anhydride and 40 ml of pyridine. The mixture is brought to reflux for 4 hours and then concentrated to dryness after returning to room temperature. The brown solid obtained is taken up in 50 ml of ethyl acetate and washed with 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate until a pH of 7-8 is obtained. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure. The light brown solid obtained is triturated in 20 ml of ethyl acetate and then wrung on sintered glass. 1.5 g of the compound 1- [2- (1-Acethyl-1H-indazol-3-yl) -5-bromo-benzoimidazol-1-yl] - ethanone are thus obtained. A second batch is obtained by pressure chromatography on silica of the filtrate obtained previously (eluent cyclohexane / ethyl acetate), ie 1.3 g of the same compound Characteristics of the compound:
Spectre de R.M.N. 1ti (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Nous observons le mélange des deux isomères de position dans les proportions 50/50. 2,61 et 2,62 (2 s : 3H en totalité) ; 2,80 (s : 3H) ; 7,62 (t large, J = 7,5 Hz : IH) ; 7,68 et 7,71 (2 dd, J = 9 et 2 Hz : IH en totalité) ; 7,80 (ddd, J = 8,5 - 7,5 et 0,5 Hz : IH) ; 7,91 et 8,01 (2 d, J = 9 Hz : IH) ; 8,18 et 8,20 (2 d, J = 2 Hz : IH en totalité) ; 8,27 et 8,30 (2 d, J = 7,5 Hz : IH en totalité) ; 8,46 (d, J = 8,5 Hz : IH) spectre IR (KBr) bandes caractéristiques à 1727; 1610; 1450; 1405; 1374; 1326; 1290; 1198; 1176; 964 et 760 cm"1 1 ti NMR spectrum (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, δ in ppm). We observe the mixture of the two position isomers in the proportions 50/50. 2.61 and 2.62 (2 s: 3H in total); 2.80 (s: 3H); 7.62 (wide t, J = 7.5 Hz: 1 H); 7.68 and 7.71 (2 dd, J = 9 and 2 Hz: 1H in total); 7.80 (ddd, J = 8.5 - 7.5 and 0.5 Hz: 1 H); 7.91 and 8.01 (2 d, J = 9 Hz: 1 H); 8.18 and 8.20 (2 d, J = 2 Hz: 1H in total); 8.27 and 8.30 (2 d, J = 7.5 Hz: 1H in total); 8.46 (d, J = 8.5 Hz: IH) IR spectrum (KBr) characteristic bands at 1727; 1610 1450; 1405; 1374; 1326; 1290; 1198; 1176; 964 and 760 cm "1
Etape 3 : Synthèse du 3- (6-Phényl-lH-benzoimidazol-2-yl) - 2H-indazoleStep 3: Synthesis of 3- (6-Phenyl-1H-benzoimidazol-2-yl) - 2H-indazole
A une solution de 50 mg de 1- [2- (l-Acéthyl-lH-indazol-3- yl) -5-phényl-benzoimidazol-l-yl] -éthanone dans 800 μl de tétrahydrofuranne anhydre, sous atmosphère d'argon, sont ajoutés 40 mg de carbonate de sodium, 7 mg de dihydrogen dichlorobis (di-tert-butylphosphonito-κP) palladate (2-) (POPd [0] ) et 46 mg d'acide phényl boronique. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 3 heures puis refroidi à température ambiante. Le mélange est alors dilué par 3 mL d'acétate d'éthyle puis lavé par 2 fois 2 mL d'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. On obtient alors 48 mg d'un solide brun que l'on met en solution dans 500 μL de tétrahydrofuranne, auxquels sont ajoutés 500 μL de diéthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé à 60 °C pendant 4 heures puis laissé revenir à température ambiante. Le mélange est alors concentré à sec puis le solide brun obtenu est purifié par LC/MS pour obtenir 12.5 mg de 3- (6-Phényl-lH-benzoimidazol-2-yl) -2H- indazole (6) ; temps de rétention analytique 3.10, MS 311 [M+H]+.To a solution of 50 mg of 1- [2- (1-Acethyl-1H-indazol-3-yl) -5-phenyl-benzoimidazol-1-yl] -ethanone in 800 μl of anhydrous tetrahydrofuran, under an argon atmosphere are added 40 mg of sodium carbonate, 7 mg of dihydrogen dichlorobis (di-tert-butylphosphonito-κP) palladate (2-) (POPd [0]) and 46 mg of phenyl boronic acid. The reaction mixture is brought to reflux for 3 hours and then cooled to room temperature. The mixture is then diluted with 3 ml of ethyl acetate and then washed with 2 times 2 ml of water. The organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated to dryness under reduced pressure. 48 mg of a brown solid are then obtained which is dissolved in 500 μL of tetrahydrofuran, to which 500 μL of diethylamine are added. The reaction mixture is heated at 60 ° C for 4 hours and then allowed to return to room temperature. The mixture is then concentrated to dryness then the brown solid obtained is purified by LC / MS to obtain 12.5 mg of 3- (6-Phenyl-1H-benzoimidazol-2-yl) -2H- indazole (6); analytical retention time 3.10, MS 311 [M + H] + .
Les produits de formule (I) de la présente demande et en particulier les produits des exemples 98 à 145 peuvent encore être préparés selon le procédé suivant :The products of formula (I) of the present application and in particular the products of Examples 98 to 145 can also be prepared according to the following process:
La synthèse des produits des exemples 98 à 145 peut être réalisée de façon similaire à la synthèse du 3-(6-Phényl- lH-benzoimidazol-2-yl) -2H-indazole (exemple 97) mais en remplaçant l'acide phényl boronique, par des acides boroniques de formule RB(OH)2.The synthesis of the products of Examples 98 to 145 can be carried out in a similar manner to the synthesis of 3- (6-Phenyl-1H-benzoimidazol-2-yl) -2H-indazole (Example 97) but by replacing phenyl boronic acid , with boronic acids of formula RB (OH) 2 .
Les produits de formule (I) de la présente demande qui constituent les exemples 28 à 96 et 146 à 180 de la présente demande sont représentés dans le tableau ci- dessous en figure 1 : ces produits peuvent être préparés notamment selon les schémas indiqués ci-dessus et en particulier, comme indiqué ci-dessus pour le produit de l'exemple 1.The products of formula (I) of the present application which constitute examples 28 to 96 and 146 to 180 of the present application are represented in the table below in FIG. 1: these products can be prepared in particular according to the diagrams indicated below. above and in particular, as indicated above for the product of Example 1.
Les produits de formule (I) de la présente demande peuvent encore être préparés selon le procédé suivant : The products of formula (I) of the present application can also be prepared according to the following process:
LDALDA
AcOEtAcOEt
Dans le schéma ci-dessus, les valeurs de Z3 et Z4 sont choisies parmi les valeurs de R2 et R3 telles que définies ci-dessus et les valeurs de Zl et -OZ2 sont choisies parmi les valeurs de XI, X2 ou X3 avec RI représente un radical pyrazole.In the diagram above, the values of Z3 and Z4 are chosen from the values of R2 and R3 as defined above and the values of Zl and -OZ2 are chosen from the values of XI, X2 or X3 with RI represents a pyrazole radical.
Lorsque Zl, Z3 et Z4 représentent un atome d'hydrogène, on peut notamment préparer des produits de formule (I) de la présente demande selon le schéma de synthèse suivant :When Zl, Z3 and Z4 represent a hydrogen atom, it is possible in particular to prepare products of formula (I) of the present application according to the following synthetic scheme:
Les produits de formule (I) de la présente demande qui constituent les exemples 181 à 228 de la présente demande sont représentés dans le tableau ci-après: ces produits peuvent être préparés comme indiqué dans les schémas ci- dessus et en particulier le produit de l'exemple 181 peut être préparé comme indiqué ci-dessous. Les produits des exemples 182 à 228 peuvent être préparés comme le produit de l'exemple 181.The products of formula (I) of the present application which constitute examples 181 to 228 of the present application are shown in the table below: these products can be prepared as indicated in the diagrams above and in particular the product of Example 181 can be prepared as indicated below. The products of Examples 182 to 228 can be prepared like the product of Example 181.
Exemple 181 : 2- [5- (benzyloxy) -2H-pyrazol-3-yl] -IH-benzoimidazoleExample 181: 2- [5- (benzyloxy) -2H-pyrazol-3-yl] -IH-benzoimidazole
Etape 1 : la cyclisation est réalisée comme décrit dans les articles : Chem. Pharm. Bull., 31(4), 1228-1234 (1983); J. Org. Chem., 47(2), 214-221 (1982).Step 1: the cyclization is carried out as described in the articles: Chem. Pharm. Bull., 31 (4), 1228-1234 (1983); J. Org. Chem., 47 (2), 214-221 (1982).
Etape 2: à l'ester brut de 1.015 g obtenu à l'étape 1 dans 50 ml de MeOH, on ajoute 5.5 ml de NaOH 6N et le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures. Après évaporation du methanol, le milieu est refroidi et concentré. HCI est ajouté jusqu'à obtenir pH = 2. Après évaporation jusqu'à sec, le solide est repris trois fois avec 30 ml of MeOH/AcOEt 1/1 et le filtrat est évaporé jusqu'à donner 0.875 g d'un solide marron clair après dessication.Step 2: to the crude ester of 1.015 g obtained in step 1 in 50 ml of MeOH, 5.5 ml of 6N NaOH is added and the mixture is heated at reflux for 2 hours. After evaporation of the methanol, the medium is cooled and concentrated. HCl is added until pH = 2 is obtained. After evaporation to dryness, the solid is taken up three times with 30 ml of MeOH / AcOEt 1/1 and the filtrate is evaporated until 0.875 g of a brown solid is obtained. clear after drying.
LC/MS: [gradient acétonitrile/eau 0.1% HCOOH; Xterra RP18 2.1 x 50 mm] temps de rétention 0.53 min MH+ = 129 95% pureLC / MS: [acetonitrile / water gradient 0.1% HCOOH; Xterra RP18 2.1 x 50 mm] retention time 0.53 min MH + = 129 95% pure
Etape 3: à 3.5 g of PPA (polyphosphoric acid) sont ajoutés 0.701 g de 1, 2-phenylenediamine et 0.87 g de l'acide obtenu ci-dessus à l'étape 2. Le mélange est chauffé jusqu'à 150 °C pendant 1.5 heures. Après refroidissement, conc NH40H est ajouté jusqu'à pH = 3. Le précipité vert est filtré, lavé avec de l'eau puis avec de l'acétone. Après une nuit de séchage sous vide à 50°C, on obtient 2.1 g de solide contenant environ 50% de sels minéraux. MS: El M+ = 200 Etape 4: à 80 mg du produit obtenu à l'étape 3 ci-dessus dans 4 ml de NMP, on ajoute 137 mg de carbonate de caesium et 72 mg de bromure de benzyl. Après 2 heures, le mélange est hydrolyse avec KH2P04 saturé et extrait avec AcOEt. Après évaporation, le mélange est soumis à une préparation LC/MS pour donner 8 mg de produit pur. LC/MS: [gradient acétonitrile/eau 0.1% HCOOH; Xterra RP18 2.1 x 50 mm] temps de rétention 3.17 min MH+ = 291 97% pure En procédant de la même manière qu'à l'exemple 181, l'étape 4 est réalisée avec 15 bromures de benzyl ou allyl, 15 produits α-bromocarbonyl et 15 chlorures d'acides dans DMF ou dans NMP : on obtient ainsi les produits correspondants attendus du tableau suivant qui représente les exemples 181 à 228 de la présente demande. Step 3: to 3.5 g of PPA (polyphosphoric acid) are added 0.701 g of 1, 2-phenylenediamine and 0.87 g of the acid obtained above in step 2. The mixture is heated to 150 ° C for 1.5 hours. After cooling, conc NH40H is added until pH = 3. The green precipitate is filtered, washed with water and then with acetone. After overnight drying under vacuum at 50 ° C., 2.1 g of solid is obtained containing approximately 50% of mineral salts. MS: El M + = 200 Step 4: To 80 mg of the product obtained in step 3 above in 4 ml of NMP, 137 mg of caesium carbonate and 72 mg of benzyl bromide are added. After 2 hours, the mixture is hydrolyzed with saturated KH2PO4 and extracted with AcOEt. After evaporation, the mixture is subjected to an LC / MS preparation to give 8 mg of pure product. LC / MS: [acetonitrile / water gradient 0.1% HCOOH; Xterra RP18 2.1 x 50 mm] retention time 3.17 min MH + = 291 97% pure By proceeding in the same way as in Example 181, step 4 is carried out with 15 benzyl or allyl bromides, 15 α- products bromocarbonyl and 15 acid chlorides in DMF or in NMP: the corresponding products expected from the following table which represents Examples 181 to 228 of the present application are thus obtained.
CHEMISTRYCHEMISTRY
2-[5-(benzyloxy)-2H-2- [5- (benzyloxy) -2H
181 pyrazol-3-yl]-1 H- benzoimidazole181 pyrazol-3-yl] -1 H- benzoimidazole
2-[5-(3-Phenyl-allyloxy)-2- [5- (3-Phenyl-allyloxy) -
182 2H-pyrazol-3-yl]-1H- benzoimidazole 182 2H-pyrazol-3-yl] -1H- benzoimidazole
Cinnamyl bromideCinnamyl bromide
2-[5-(2-Methyl-allyloxy)-2- [5- (2-Methyl-allyloxy) -
183 2H-pyrazol-3-yl]-1H- benzoimidazole183 2H-pyrazol-3-yl] -1H- benzoimidazole
Bromo-2-methylpropeneBromo-2-methylpropene
2-[5-(3,7-Dimethyl-octa-2- [5- (3,7-Dimethyl-octa
2,6-dienyloxy)-2H-2,6-dienyloxy) -2H-
184 pyrazol-3-yl]-1 H- benzoimidazole 184 pyrazol-3-yl] -1 H- benzoimidazole
Geranyl bromide 2-[5-(3-Bromo-Geranyl bromide 2- [5- (3-Bromo-
185 benzyloxy)-2H-pyrazol-3- yl]-1 H-benzoimidazole 185 benzyloxy) -2H-pyrazol-3- yl] -1 H-benzoimidazole
Bromobenzyl bromide (1)Bromobenzyl bromide (1)
3-[5-(1 H-Benzoimidazol-3- [5- (1 H-Benzoimidazol-
186 2-yl)-1H-pyrazol-3- yloxymethylj-benzonitrile186 2-yl) -1H-pyrazol-3- yloxymethylj-benzonitrile
(Bromomethyl) benzonitrile(Bromomethyl) benzonitrile
2-[5-(4-Trifluoromethyl-2- [5- (4-trifluoromethyl
187 benzyloxy)-2H-pyrazol-3- yl]-1 H-benzoimidazole187 benzyloxy) -2H-pyrazol-3- yl] -1 H-benzoimidazole
(T romethyl)benzyl bromide(T romethyl) benzyl bromide
2-[5-(3,4-Dichloro-2- [5- (3,4-Dichloro
188 benzyloxy)-2H-pyrazol-3- yl]-1 H-benzoimidazole188 benzyloxy) -2H-pyrazol-3- yl] -1 H-benzoimidazole
Exemple 229 : Composition pharmaceutiqueExample 229 Pharmaceutical Composition
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :Tablets corresponding to the following formula were prepared:
Produit de 1 ' exemple 1 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à l gProduct of Example 1 0.2 g Excipient for a tablet finished in l g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) .(detail of excipient: lactose, talc, starch, magnesium stearate).
L'exemple 1 est pris à titre d'exemple de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande.Example 1 is taken as an example of pharmaceutical preparation, this preparation can be carried out if desired with other products as examples in the present application.
Partie biologiqueBiological part
Test in vitroIn vitro test
Evaluation de l'effet inhibiteur des composés sur KDR : I) activité biochimique :Evaluation of the inhibitory effect of the compounds on KDR: I) biochemical activity:
L'effet inhibiteur des composés est déterminé dans un test de phosphorylation de substrat par l'enzyme KDR in vitro par la technique du flasplate (plaque 96 puits, NEN) . Le domaine cytoplasmique de l'enzyme KDR humaine est clonée sous forme de fusion GST dans le vecteur d'expression baculovirus pFastBac. La protéine est exprimée dans les cellules SF21 et purifiée à environ 60% d' homogénéité . L'activité kinase de KDR est mesurée dans 20 mM MOPS, 10 mM MgC12, 10 mM MnC12, ImM DTT, 2.5 mM EGTA, 10 mM β-glycérophosphate, pH 7.2 en présence de 10 mM MgC12, 100 μM Na3V04, 1 mM NaF. 10 μl du composé sont ajoutés à 70 μl de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme KDR à 4°C. La réaction est lancée en ajoutant 20 μl de solution contenant 2 μg de substrat (fragment SH2-SH3 de la PLCγ exprimée sous forme de protéine de fusion GST) , 2 μCi γ33P[ATP] et 2 μM ATP froid. Après 1 heure d'incubation à 37°C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volumeThe inhibitory effect of the compounds is determined in a substrate phosphorylation test by the enzyme KDR in vitro by the flasplate technique (96-well plate, NEN). The cytoplasmic domain of the human KDR enzyme is cloned as a GST fusion into the baculovirus expression vector pFastBac. The protein is expressed in SF21 cells and purified to approximately 60% homogeneity. KDR kinase activity is measured in 20 mM MOPS, 10 mM MgC12, 10 mM MnC12, ImM DTT, 2.5 mM EGTA, 10 mM β-glycerophosphate, pH 7.2 in the presence of 10 mM MgC12, 100 μM Na3V04, 1 mM NaF . 10 μl of the compound are added to 70 μl of kinase buffer containing 100 ng of KDR enzyme at 4 ° C. The reaction is started by adding 20 μl of solution containing 2 μg of substrate (fragment SH2-SH3 of PLCγ expressed in the form of GST fusion protein), 2 μCi γ33P [ATP] and 2 μM cold ATP. After 1 hour incubation at 37 ° C, the reaction is stopped by adding 1 volume
(100 μl) de 200 mM EDTA. Le tampon d'incubation est retiré, et les puits sont lavés trois fois avec 300 μl de(100 μl) of 200 mM EDTA. The incubation buffer is removed, and the wells are washed three times with 300 μl of
PBS. La radioactivité est mesurée dans chaque puit en utilisant un instrument Top Count NXT (Packard) . Le bruit de fond est déterminé par la mesure de la radioactivité dans des puits en quadruplate contenant l'ATP radioactif et le substrat seul.PBS. Radioactivity is measured in each well using a Top Count NXT instrument (Packard). The background noise is determined by measuring the radioactivity in quadruplate wells containing radioactive ATP and the substrate alone.
Un contrôle d'activité est mesuré dans des puits en quadruplate contenant tous les réactifs (γ33P-[ATP], KDR et le substrat PLCγ) et en l'absence de composé.An activity control is measured in quadruplate wells containing all the reagents (γ33P- [ATP], KDR and the substrate PLCγ) and in the absence of compound.
L'inhibition de l'activité KDR avec le composé de l'invention est exprimé en pourcentage d'inhibition de l'activité contrôle déterminée en l'absence de composé. Le composé SU5614 (Calbiochem) (1 μM) est inclus dans chaque plaque comme contrôle d'inhibition.The inhibition of KDR activity with the compound of the invention is expressed as a percentage of inhibition of the control activity determined in the absence of compound. Compound SU5614 (Calbiochem) (1 μM) is included in each plate as an inhibition control.
Les IC50 des composés sont calculées après traçage des courbes de dose-réponse. La IC50 correspond à la concentration du compose qui induit 50% d' inhibition de l'activité kinase.The IC50s of the compounds are calculated after plotting the dose-response curves. The IC50 corresponds to the concentration of the compound which induces 50% inhibition of kinase activity.
II) Activité cellulaire sur cellule endothélialeII) Cellular activity on endothelial cell
1) Inhibition de la prolifération VEGF-dépendante des HDMEC1) Inhibition of VEGF-dependent proliferation of HDMECs
L'activité anti-KDR des molécules est évaluée par incorporation de [14C] -thymidine dans les HDMEC (Human Dermal Microvascular Endothelial Cell) en réponse au VEGF.The anti-KDR activity of the molecules is evaluated by incorporation of [14C] -thymidine in HDMEC (Human Dermal Microvascular Endothelial Cell) in response to VEGF.
HDMEC (Promocell, passage 5 à 7) sont ensemencées dans 100 μl à 5000 cellules par puits dans des plaques 96 puits Cytostar (Amersham) précotées avec du facteuir d'attachement (AF, Cascad Biologics) à 37 °C, 5% C02, au jour 1. Au jour 2, le milieu complet (milieu basai supplementé avec 5% FCS et un mélange de facteurs de croissance) est remplacé par du milieu minimum (milieu basai supplementé avec 5% de FCS) et les cellules sont incubées pendant 24 heures. Au jour 3, le milieu est remplacé par 200 μl de milieu neuf supplementé ou non avec 100 ng/ml VEGF (R&D System) et contenant ou non le composé de l'invention et 0.1 μCi [14C] -thymidine. Les cellules sont incubées à 37 °C sous 5% C02 pendant 4 jours. L'incorporation de [14C] -thymidine est ensuite quantifiée en comptant la radioactivité. Les essais sont réalisés dans 3 puits. La concentration finale de DMSO dans l'essai est de 0.1%. Le % d'inhibition est calculé ainsi : [cpm(+VEGF) - cpm (+VEGF + cpd) / cpm(+VEGF) - cpm (BM5%FCS) ]xl00.HDMEC (Promocell, passage 5 to 7) are seeded in 100 μl at 5000 cells per well in 96-well Cytostar (Amersham) plates precotated with attachment factor (AF, Cascad Biologics) at 37 ° C, 5% C02, on day 1. On day 2, the complete medium (basal medium supplemented with 5% FCS and a mixture of growth factors) is replaced with minimum medium (basal medium supplemented with 5% FCS) and the cells are incubated for 24 hours. On day 3, the medium is replaced by 200 μl of new medium supplemented or not with 100 ng / ml VEGF (R&D System) and containing or not containing the compound of the invention and 0.1 μCi [14C] -thymidine. The cells are incubated at 37 ° C under 5% CO 2 for 4 days. The incorporation of [14C] -thymidine is then quantified by counting the radioactivity. The tests are carried out in 3 wells. The final concentration of DMSO in the test is 0.1%. The% inhibition is calculated as follows: [cpm (+ VEGF) - cpm (+ VEGF + cpd) / cpm (+ VEGF) - cpm (BM5% FCS)] xl00.
2) Inhibition de la production du TF (Tissue factor) par les cellules endotheliales en réponse au VEGF2) Inhibition of the production of TF (Tissue factor) by endothelial cells in response to VEGF
Les cellules endotheliales sont ensemensées à 20000 cellules par puit dans une plaque 96 puits précoatée avec du facteur d'attachement. Après 8 heures de culture, le milieu est changé et les cellules sont préincubées avec les composés (0.1% DMSO final) dans du milieu basai pendant 16 heures. La synthèse du TF (Tissue factor) est induite par addition du VEGF (100 ng/ml final) . Après 6 heures d'incubation, les cellules sont rincées et lysées . Le tissue factor est ensuite détecté à l'aide du test ELISA Imubind. 3) Effet des molécules sur la croissance VEGF- indépendante des HDMECThe endothelial cells are seeded at 20,000 cells per well in a 96-well plate precoated with attachment factor. After 8 hours of culture, the medium is changed and the cells are preincubated with the compounds (0.1% final DMSO) in basal medium for 16 hours. The synthesis of TF (Tissue factor) is induced by addition of VEGF (100 ng / ml final). After 6 hours of incubation, the cells are rinsed and lysed. The tissue factor is then detected using the Imubind ELISA test. 3) Effect of molecules on VEGF-independent growth of HDMEC
Les HDMEC (5000 cellules par puit) sont ensemensées dans du milieu complet dans des plaques 96 puits Cytostar (Amersham) précoatées avec du facteur d'attachement (AF, Cascad Biologics) à 37°C, 5% C02, au jour 1. Le milieu complet est ensuite enlevé et les cellules sont incubées dans 200 μl de milieu complet contenant les molécules de l'invention et la [14C] -thymidine (0.1 μCi) . L'incorporation de la [14C] -thymidine est mesurée en utilisant un compteur Wallac après 3 jours d'incubation. Le % d'inhibition est calculé ainsi : [cpm (CM) - cpm (CM + cpd) / cpm (CM) ]xl00.The HDMECs (5000 cells per well) are seeded in complete medium in 96-well Cytostar (Amersham) plates precoated with attachment factor (AF, Cascad Biologics) at 37 ° C, 5% C02, on day 1. The complete medium is then removed and the cells are incubated in 200 μl of complete medium containing the molecules of the invention and [14C] -thymidine (0.1 μCi). The incorporation of [14C] -thymidine is measured using a Wallac counter after 3 days of incubation. The% inhibition is calculated as follows: [cpm (CM) - cpm (CM + cpd) / cpm (CM)] xl00.
Le tableau ci-après donne les résultats obtenus par les tests ci-dessus pour des produits indiqués en exemples dans la présente demande.The table below gives the results obtained by the above tests for the products indicated as examples in the present application.
Le tableau ci-après donne les résultats pharmacologiques obtenus par les tests ci-dessus pour des produits indiqués en exemples dans la présente demande, les degrés d'activités des produits étant indiqués par des signes + selon les fourchettes d'activité indiquées sur le tableau soit :The table below gives the pharmacological results obtained by the above tests for the products indicated as examples in the present application, the degrees of activity of the products being indicated by + signs according to the activity ranges indicated in the table. is :
+ pour une activité supérieure à 3 micromolaire ++ pour une activité comprise entre 0,3 et 3 micromolaire +++ pour une activité inférieure à 3 micromolaire+ for an activity greater than 3 micromolar ++ for an activity between 0.3 and 3 micromolar +++ for an activity less than 3 micromolar

Claims

REVENDICATIONS
1) Produits de formule (I) :1) Products of formula (I):
dans laquelle : in which :
X représente C-R2 et W, Y and Z identiques ou différents représentent CH ou CR3;X represents C-R2 and W, Y and Z which are identical or different represent CH or CR3;
RI représente aryle ou hétéroaryle choisis parmi les radicaux pyrazolyle, triazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, oxodihydropyridazinyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrhydropyridinopyrazolyle, ou oxodihydropyridinopyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux XI, X2 ou X3 choisis parmi H, halogène, haloalkyle, OH, R4, N02, CN, S(0)nR4, 0R4 , NY1Y2, COR4 , -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4, -C(=0)OH, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)S02R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N (R6) C (=0) 0R4, -S(0)nOR4, -S(0)nNYlY2, -0C(=0)NY1Y2, -0S(0)nR4, -0C(=0)R4 et thiényle éventuellement substitué, R2 et R3 sont tels que : soit R2 et R3, identiques ou différents, représentent H, R4, halogène, haloalkyle, OH, N02, CN, 0R4, C0R4, S(0)nR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)0R4, -C(=0)0H, -NY1Y2, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)S02R4, -N (R6) C (=0) NY1Y2, -N(R6)C(=0)0R4, -S(0)n0R4, -S(0)nNYlY2, -0C(=0)NY1Y2 et -0C(=0)R4 soit R2 représente H, R4, halogène, haloalkyle, OH, N02, CN, 0R4, C0R4, S(0)nR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)0R4, -C(=0)0H, -NY1Y2, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)S02R4, -N (R6) C (=0) NY1Y2, -N ( R6 ) C ( =0 ) OR4 , -S (0) nOR4 , -S ( 0 ) nNYlY2 , -0C ( =0) NY1Y2 etRI is aryl or heteroaryl selected from pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, indolyl, indazolyl, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, oxodihydropyridazinyl, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrhydropyridinopyrazolyle or oxodihydropyridinopyrazolyle, all these radicals being optionally substituted by one or more radicals XI, X2 or X3 chosen from H, halogen, haloalkyl, OH, R4, N02, CN, S (0) nR4, 0R4, NY1Y2, COR4, -C (= 0) NY1Y2, -C (= 0) OR4, -C (= 0) OH, -N (R6) C (= 0) R4, -N (R6) S02R4, -N (R6) C (= 0) NY1Y2, -N (R6) C (= 0) 0R4 , -S (0) nOR4, -S (0) nNYlY2, -0C (= 0) NY1Y2, -0S (0) nR4, -0C (= 0) R4 and optionally substituted thienyl, R2 and R3 are such that: either R2 and R3, identical or different, represent H, R4, halogen, haloalkyl, OH, N02, CN, 0R4, C0R4, S (0) nR4, -C (= 0) NY1Y2, -C (= 0) 0R4, - C (= 0) 0H, -NY1Y2, -N (R6) C (= 0) R4, -N (R6) S02R4, -N ( R6) C (= 0) NY1Y2, -N (R6) C (= 0) 0R4, -S (0) n0R4, -S (0) nNYlY2, -0C (= 0) NY1Y2 and -0C (= 0) R4 either R2 represents H, R4, halogen, haloalkyl, OH, N02, CN, 0R4, C0R4, S (0) nR4, -C (= 0) NY1Y2, -C (= 0) 0R4, -C (= 0) 0H , -NY1Y2, -N (R6) C (= 0) R4, -N (R6) S02R4, -N (R6) C (= 0) NY1Y2, -N (R6) C (= 0) OR4, -S (0) nOR4, -S (0) nNYlY2, -0C (= 0) NY1Y2 and
-OC ( =0) R4 et R3 représente alkyle, haloalkyle, halogène et OR6 soit R2 et R3 forment ensemble un cycle carboné renfermant 5 à 6 chaînons et un ou plusieurs heteroatomes identiques ou différents choisis parmi 0, N et S,-OC (= 0) R4 and R3 represents alkyl, haloalkyl, halogen and OR6 or R2 and R3 together form a carbon ring containing 5 to 6 members and one or more identical or different heteroatoms chosen from 0, N and S,
R4 représente alkyle, alkenyle, alkynyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, heterocycloalkyle, hétéroarylalkyle, arylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi aryle éventuellement substitué, halogène, alkyle, hydroxyalkyle, OH, 0R5, C(=0)NY3Y4, NY3Y4, al - NY3Y4 et C(=0)0R6,R4 represents alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, heteroarylalkyl, arylalkyl, all these radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from optionally substituted aryl, halogen, alkyl, hydroxyalkyl, OH, 0R5, C (= 0) NY3Y4, NY3Y4, al - NY3Y4 and C (= 0) 0R6,
R5 représente alkyle, alkenyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroarylalkyle et hétérocycloalkylalkyle .R5 represents alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, heteroarylalkyl and heterocycloalkylalkyl.
Yl et Y2 sont tels que : soit Yl et Y2 identiques ou différents représentent H, alkyle, alkenyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle éventuellement substitués, soit Yl et Y2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé, Y3 et Y4 sont tels que : soit Y3 et Y4 identiques ou différents représentent hydrogène, alkenyle, alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle soit Y3 et Y4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé éventuellement substitué,Yl and Y2 are such that: either Yl and Y2, identical or different, represent H, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl optionally substituted, or Yl and Y2 form together with the nitrogen atom to which they are linked an amino cyclic radical, Y3 and Y4 are such that: either Y3 and Y4 identical or different represent hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl or Y3 and Y4 form together with the atom d 'nitrogen to which they are linked an optionally substituted amino cyclic radical,
A5 représente H ou alkyl,A5 represents H or alkyl,
R6 est choisi parmi les valeurs de R5, tous les radicaux alkyle (ou alk qui représente alkyle) , alkenyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle contenus dans les radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, acylamino (NH-COalk) , -C(=0)0R6, acyle-C (=0) R6, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, S (O) n-alk, S(0)n-NH2, S(0)n-NH(alk) , S (O) n-N (alk) 2, CF3, OCF3, N02, arylalcoxy, aryle, hétéroaryle, aryloxy, aryloxyalkyle, -C(=0)-NY3Y4 et NY3Y4, ces derniers radicaux contenant alkyle, aryle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, carboxy libre, salifié ou estérifié et les radicaux acylamino NH-C(0)R5, les radicaux phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, n représente un entier de 0 à 2 étant entendu que lorsque RI représente un radical indazolyle pour donner les produits de formule (I) suivants :R6 is chosen from among the values of R5, all the alkyl (or alk which represents alkyl), alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl radicals contained in the above radicals being additionally optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, alkyl, alkoxy, acylamino (NH-COalk), -C (= 0) 0R6, acyl-C (= 0) R6, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, S (O) n-alk, S (0) radicals n-NH2, S (0) n-NH (alk), S (O) nN (alk) 2, CF3, OCF3, N02, arylalkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, aryloxyalkyl, -C (= 0) -NY3Y4 and NY3Y4, the latter radicals containing alkyl, aryl and heteroaryl being themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and alkyl, free, salified or esterified carboxy radicals and acylamino NH-C (0) radicals R5, the phenyl radicals being additionally optionally substituted by a dioxol radical, n represents an integer from 0 to 2, it being understood that when RI represents an indazolyl radical to give the following products of formula (I):
avec X représentant H, R2 ou R3 tels que définis ci-dessus, alors W représente forcément H ou alkyle non substitué lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales . with X representing H, R2 or R3 as defined above, then W necessarily represents H or unsubstituted alkyl, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the salts of addition with mineral and organic acids or with mineral bases.
2) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (la) : dans laquelle :2) Products of formula (I) as defined in claim 1 corresponding to formula (la): in which:
Xa représente C-R2a et Wa, Ya and Za identiques ou différents représentent CH ou CR3a ;Xa represents C-R2a and Wa, Ya and Za, which are identical or different, represent CH or CR3a;
Rla représente aryle ou hétéroaryle choisis parmi les radicaux pyrazolyle, triazolyle ou indazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Xla, X2a ou X3a choisis parmi H, halogène, OH, R4a, OR4a, NYlaY2a, S(0)nR4a, -C(=0)NYlaY2a, -C(=0)OR4a, - (R6a) C (=0) R4a, -N(R6a)S02R4a, -N (R6a) C (=0) NYlaY2a, -N (R6a) C (=0) 0R4a, -0C(=0)NYlaY2a et -0C(=0)R4a, -0S(0)nR4a et thiényle éventuellement substitué par un radical alkyle, R2a et R3a sont tels que: soit R2a et R3a, identiques ou différents, représentent H, R4a, halogène, 0H, 0R4a, C (=0) NYlaY2a, -C(=0)0R4a, -C(=0)0H, et R3a représente alkyle, halogène et 0R6a soit R2a représente H, R4a, halogène, OH, 0R4a, C(=0)NYlaY2a, -C(=0)0R4a, -C(=0)0H, et R3a représente alkyle, halogène et 0R6a, soit R2a et R3a forment ensemble un cycle -0-CH2-0 ou -0- CH2-CH2-0-,Rla represents aryl or heteroaryl chosen from pyrazolyl, triazolyl or indazolyl radicals, all these radicals being optionally substituted by one or more radicals Xla, X2a or X3a chosen from H, halogen, OH, R4a, OR4a, NYlaY2a, S (0) nR4a , -C (= 0) NYlaY2a, -C (= 0) OR4a, - (R6a) C (= 0) R4a, -N (R6a) S02R4a, -N (R6a) C (= 0) NYlaY2a, -N ( R6a) C (= 0) 0R4a, -0C (= 0) NYlaY2a and -0C (= 0) R4a, -0S (0) nR4a and thienyl optionally substituted by an alkyl radical, R2a and R3a are such that: either R2a and R3a, identical or different, represent H, R4a, halogen, 0H, 0R4a, C (= 0) NYlaY2a, -C (= 0) 0R4a, -C (= 0) 0H, and R3a represents alkyl, halogen and 0R6a or R2a represents H, R4a, halogen, OH, 0R4a, C (= 0) NYlaY2a, -C (= 0) 0R4a, -C (= 0) 0H, and R3a represents alkyl, halogen and 0R6a, i.e. R2a and R3a together form a cycle -0-CH2-0 or -0- CH2-CH2-0-,
R4a représente alkyle, alkenyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, heterocycloalkyle, hétéroarylalkyle, arylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi aryle éventuellement substitué, halogène, alkyle, hydroxyalkyle, OH, OR5a, C (=0) NY3aY4a, NY3aY4a, alk-NY3aY4a et C(=0)OR6a,R4a represents alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, heteroarylalkyl, arylalkyl, all these radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from optionally substituted aryl, halogen, alkyl, hydroxyalkyl, OH, OR5a, C (= 0) NY3aY4a, NY3aY4a, alk-NY3aY4a and C (= 0) OR6a,
R5a représente alkyle, alkenyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroarylalkyle et hétérocycloalkylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués,R5a represents alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, heteroarylalkyl and heterocycloalkylalkyl, all these radicals being optionally substituted,
Yla et Y2a sont tels que : soit Yla et Y2a identiques ou différents représentent H, alkyle, alcoxyalkyle, aryloxyalkyle, arylalkyle, hétéroarylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, cycloalkyle, aryle et hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, soit Yla et Y2a forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé éventuellement substitué,Yla and Y2a are such that: either Yla and Y2a, identical or different, represent H, alkyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, heterocycloalkylalkyl, cycloalkyl, aryl and heteroaryl, all of these radicals being optionally substituted, or Yla and Y2a form together with l nitrogen atom to which they are linked an optionally substituted amino cyclic radical,
Y3a et Y4a sont tels que : soit Y3a et Y4a identiques ou différents représentent hydrogène, alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, hétéroaryle or hétéroarylalkyle soit Y3a et Y4a forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé,Y3a and Y4a are such that: either Y3a and Y4a, which are identical or different, represent hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl or Y3a and Y4a form together with the nitrogen atom to which they are linked an amino cyclic radical,
A5 représente H ou alkyl, tous les radicaux alkyle, alkenyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, aryle , arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle contenus dans les radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, acylaminoA5 represents H or alkyl, all the alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl radicals contained in the above radicals being additionally optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, the hydroxyl, cyano, alkyl, alkoxy, acylamino radicals
(NH-C(0)R6a) , -C(=0)0R6a, acyle-C (=0) R6a, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, S (0) n-alk, S(0)n-NH2, S (O) n-NH (alk) , S(0)n-N(alk)2, CF3, 0CF3, N02, arylalcoxy, aryle, hétéroaryle, aryloxy, aryloxyalkyle, -C (=0) -NY3aY4a et NY3aY4a, ces derniers radicaux contenant alkyle, aryle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, carboxy libre, salifié ou estérifié et les radicaux acylamino NH- C(0)R6a, les radicaux phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol,(NH-C (0) R6a), -C (= 0) 0R6a, acyl-C (= 0) R6a, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, S (0) n-alk, S (0) n-NH2, S (O ) n-NH (alk), S (0) nN (alk) 2, CF3, 0CF3, N02, arylalkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, aryloxyalkyl, -C (= 0) -NY3aY4a and NY3aY4a, the latter radicals containing alkyl , aryl and heteroaryl being themselves optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, free, salified or esterified carboxy radicals and acylamino NH-C (O) R6a radicals, the phenyl radicals being additionally optionally substituted by a dioxol radical,
R6a est choisi parmi les valeurs de R5a, n représente un entier de 0 à 2 lesdits produits de formule (la) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales.R6a is chosen from the values of R5a, n represents an integer from 0 to 2, said products of formula (la) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral bases.
3) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 ou 2 dans laquelle :3) Products of formula (I) as defined in claim 1 or 2 in which:
X représente C-R2 et W, Y and Z identiques ou différents représentent CH ou CR3;X represents C-R2 and W, Y and Z which are identical or different represent CH or CR3;
RI représente aryle ou hétéroaryle choisis parmi les radicaux pyrazolyle, triazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, thienopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, oxodihydropyridazinyle, tétrahydropyrrolo-pyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle, ou oxodihydropyridinopyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux XI, X2 ou X3 choisis parmi H, halogène, haloalkyle, OH, R4, N02, CN, S(0)nR4, 0R4, NY1Y2, COR4, -C(=0)NYlY2, -C(=0)OR4, -C(=0)OH, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)S02R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N (R6) C (=0) OR4, -S(0)nOR4, -S(0)nNYlY2, -0C(=0)NY1Y2, -0S(0)nR4, -0C(=0)R4 et thiényle éventuellement substitué, R2 et R3 sont tels que: soit R2 et R3, identiques ou différents, représentent H, R4, halogène, haloalkyle, OH, N02, CN, OR4, C0R4, S(0)nR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4, -C(=0)OH, -NY1Y2, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)S02R4, -N (R6) C (=0) NY1Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -S(0)n0R4, -S(0)nNYlY2, -0C(=0)NY1Y2 et -OC(=0)R4 soit R2 représente H, R4, halogène, haloalkyle, OH, N02, CN, 0R4, COR4, S(0)nR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)0R4, -C(=0)0H, -NY1Y2, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)S02R4, -N (R6) C (=0) NY1Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -S(0)nOR4, -S(0)nNYlY2, -0C(=0)NY1Y2 et -OC(=0)R4 et R3 représente alkyle, haloalkyle, halogène et 0R6 soit R2 et R3 forment ensemble un cycle carboné renfermant 5 à 6 chaînons et un ou plusieurs heteroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N et S,RI is aryl or heteroaryl selected from pyrazolyl, triazolyl, imidazolyl, indolyl, indazolyl, thienopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, oxodihydropyridazinyl, tetrahydropyrrolo-pyrazolyl, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle or oxodihydropyridinopyrazolyle, all these radicals being optionally substituted by one or several radicals XI, X2 or X3 chosen from H, halogen, haloalkyl, OH, R4, N02, CN, S (0) nR4, 0R4, NY1Y2, COR4, -C (= 0) NYlY2, -C (= 0) OR4, -C (= 0) OH, -N (R6) C (= 0) R4, -N (R6) S02R4, -N (R6) C (= 0) NY1Y2, -N (R6) C (= 0 ) OR4, -S (0) nOR4, -S (0) nNYlY2, -0C (= 0) NY1Y2, -0S (0) nR4, -0C (= 0) R4 and optionally substituted thienyl, R2 and R3 are such that : either R2 and R3, identical or different, represent H, R4, halogen, haloalkyl, OH, N02, CN, OR4, C0R4, S (0) nR4, -C (= 0) NY1Y2, -C (= 0) OR4, -C (= 0) OH, -NY1Y2, -N (R6) C (= 0) R4, -N (R6) S02R4, -N (R6) C (= 0) NY1Y2, -N (R6) C (= 0) OR4, -S (0) n0R4, -S (0) nNYlY2, -0C (= 0) NY1Y2 and -OC (= 0) R4 or R2 represents H, R4, halogen, haloalkyl, OH, N02, CN, 0R4, COR4, S (0) nR4, -C (= 0) NY1Y2, -C (= 0) 0R4, -C (= 0) 0H, -NY1Y2, -N (R6) C (= 0) R4, - N (R6) S02R4, -N (R6) C (= 0) NY1Y2, -N (R6) C (= 0) OR4, -S (0) nOR4, -S (0) nNYlY2, -0C (= 0) NY1Y2 and -OC (= 0) R4 and R3 represents alkyl, haloalkyl, halogen and 0R6 or R2 and R3 together form a carbon ring containing 5 to 6 members and one or more identical or different heteroatoms chosen from O, N and S,
R4 représente alkyle, alkenyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, heterocycloalkyle, hétéroarylalkyle, arylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi aryle, OH, 0R5, C(=0)NY3Y4, NY3Y4 et C(=0)OR6,R4 represents alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, heteroarylalkyl, arylalkyl, all these radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from aryl, OH, 0R5, C (= 0) NY3Y4, NY3Y4 and C ( = 0) OR6,
R5 représente alkyle, alkenyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroarylalkyle et hétérocycloalkylalkyle .R5 represents alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, heteroarylalkyl and heterocycloalkylalkyl.
R6 représente H et alkyl C1-C4, n représente un entier de 0 à 2R6 represents H and C1-C4 alkyl, n represents an integer from 0 to 2
Yl et Y2 sont tels que : soit Yl et Y2 identiques ou différents représentent H, alkyle, alkenyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxyle, -C (=0) -NY3Y4, -C(=0)0R6 et NY3Y4, soit Yl et Y2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé,Yl and Y2 are such that: either Yl and Y2, which may be identical or different, represent H, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, all of these radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from hydroxyl, -C (= 0 ) -NY3Y4, -C (= 0) 0R6 and NY3Y4, either Yl and Y2 form together with the nitrogen atom to which they are linked an amino cyclic radical,
Y3 et Y4 sont tels que : soit Y3 et Y4 identiques ou différents représentent hydrogène, alkenyle, alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, hétéroaryle or hétéroarylalkyle soit Y3 et Y4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé,Y3 and Y4 are such that: either Y3 and Y4, which are identical or different, represent hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl or Y3 and Y4 form together with the nitrogen atom to which they are linked a cyclic radical amine,
A5 représente H ou alkyl, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales .A5 represents H or alkyl, the said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral bases.
4) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes répondant à la formule (la) dans laquelle :4) Products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims corresponding to formula (la) in which:
Xa représente C-R2a et Wa, Ya and Za identiques ou différents représentent CH ou CR3a ; Rla représente aryle ou hétéroaryle choisis parmi les radicaux pyrazolyle, triazolyle ou indazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Xla, X2a ou X3a choisis parmi H, halogène, OH, R4a, OR4a, NYlaY2a, S(0)nR4, -C (=0) NYlaY2a, -C(=0)OR4a, -N(R6a)C(=0)R4a, -N (R6a) S02R4a, -N(R6a)C(=0)NYlaY2a, -N (R6a) C (=0) 0R4a, -OC (=0) YlaY2a et -0C(=0)R4a, -OS(0)nR4a et thiényle éventuellement substitué par un radical alkyle,Xa represents C-R2a and Wa, Ya and Za, which are identical or different, represent CH or CR3a; Rla represents aryl or heteroaryl chosen from pyrazolyl, triazolyl or indazolyl radicals, all these radicals being optionally substituted by one or more radicals Xla, X2a or X3a chosen from H, halogen, OH, R4a, OR4a, NYlaY2a, S (0) nR4 , -C (= 0) NYlaY2a, -C (= 0) OR4a, -N (R6a) C (= 0) R4a, -N (R6a) S02R4a, -N (R6a) C (= 0) NYlaY2a, -N (R6a) C (= 0) 0R4a, -OC (= 0) YlaY2a and -0C (= 0) R4a, -OS (0) nR4a and thienyl optionally substituted by an alkyl radical,
R2a et R3a sont tels que: soit R2a et R3a, identiques ou différents, représentent H, R4a, halogène, OH, OR4a, C (=0) NYlaY2a, -C(=0)0R4a, -C(=0)0H, et R3a représente alkyle, halogène et 0R6a soit R2a représente H, R4a, halogène, OH, 0R4a, C(=0)NYlaY2a, -C(=0)OR4a, -C(=0)OH, et R3a représente alkyle, halogène et OR6a, soit R2a et R3a forment ensemble un cycle -0-CH2-0- ou - 0-CH2-CH2-0-,R2a and R3a are such that: either R2a and R3a, identical or different, represent H, R4a, halogen, OH, OR4a, C (= 0) NYlaY2a, -C (= 0) 0R4a, -C (= 0) 0H, and R3a represents alkyl, halogen and 0R6a either R2a represents H, R4a, halogen, OH, 0R4a, C (= 0) NYlaY2a, -C (= 0) OR4a, -C (= 0) OH, and R3a represents alkyl, halogen and OR6a, or R2a and R3a form together a cycle -0-CH2-0- or - 0-CH2-CH2-0-,
R4a représente alkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, heterocycloalkyle, hétéroarylalkyle, arylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi aryle, OH, 0R5a, C(=0)NY3aY4a, NY3aY4a et C(=0)OR6a,R4a represents alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, heteroarylalkyl, arylalkyl, all these radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from aryl, OH, 0R5a, C (= 0) NY3aY4a, NY3aY4a and C (= 0) OR6a ,
R5a représente alkyle, alkenyle, cycloalkyle, heterocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroarylalkyle et hétérocycloalkylalkyle . R6a représente H et alkyl C1-C4, n représente un entier de 0 à 2R5a represents alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, heteroarylalkyl and heterocycloalkylalkyl. R6a represents H and C1-C4 alkyl, n represents an integer from 0 to 2
Yla et Y2a sont tels que: soit Yla et Y2a identiques ou différent représentent H, alkyle, cycloalkyle, aryle et hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxyle, -C (=0) -NY3aY4a, -C(=0)0R6a et NY3aY4a, soit Yla et Y2a forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical cyclique aminé,Yla and Y2a are such that: either Yla and Y2a, identical or different, represent H, alkyl, cycloalkyl, aryl and heteroaryl, all these radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from hydroxyl, -C (= 0) -NY3aY4a, - C (= 0) 0R6a and NY3aY4a, ie Yla and Y2a form together with the nitrogen atom to which they are linked an amino cyclic radical,
Y3a et Y4a sont tels que: soit Y3a et Y4a identiques ou différent représentent hydrogène, alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, hétéroaryle or hétéroarylalkyle soit Y3a et Y4a forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical cyclique aminé,Y3a and Y4a are such that: either Y3a and Y4a, identical or different, represent hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl or Y3a and Y4a form together with the nitrogen atom to which they are linked an amino cyclic radical,
A5 représente H ou alkyl, lesdits produits de formule (la) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales . 5) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (IA) :A5 represents H or alkyl, said products of formula (la) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral bases. 5) Products of formula (I) as defined in claim 1 corresponding to formula (IA):
dans laquelle A représente un radical hétérocyclique saturé soit monocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons soit bicyclique renfermant au plus 10 chaînons, ces chaînons étant tels que deux au moins représentent un atome d'azote et les autres identiques ou différents représentent un chaînon carboné ou un chaînon hétérocyclique choisi entre O, N et S, cet hétérocycle A étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux XAl, XA2 ou XA3 choisis parmi les valeurs indiqués à la revendication 1 pour les radicaux XI, X2 ou X3, in which A represents a saturated heterocyclic radical either monocyclic containing 5 or 6 links or bicyclic containing at most 10 links, these links being such that at least two represent a nitrogen atom and the other identical or different represent a carbon link or a link heterocyclic chosen between O, N and S, this heterocycle A being optionally substituted by one or more radicals XAl, XA2 or XA3 chosen from the values indicated in claim 1 for the radicals XI, X2 or X3,
Al, A2, A3 et A4 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkenyle, alcoxy, nitro, cyano, aryle, hétéroaryle, et aryloxy, carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6A7 tel que soit A6 et A7 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, alcoxyalkyle, phénoxyalkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle et hétéroarylalkyle éventuellement susbtitués , soit A6 et A7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant 5 ou 6 chaînons éventuellement susbtitué, étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi Al, A2, A3 et A4 peuvent former avec le radical benzimidazole auquel ils sont attachés un cycle carboné renfermant 5 à 6 chaînons et un ou plusieurs heteroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N et S,Al, A2, A3 and A4, which are identical or different, are chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms, the hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkoxy, nitro, cyano, aryl, heteroaryl, and aryloxy, free carboxy radicals, salified, esterified by an alkyl radical or amidified by a radical NA6A7 such that either A6 and A7 identical or different are chosen from the hydrogen atom, the alkyl, alkoxyalkyl, phenoxyalkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl and heteroarylalkyle possibly susbtitués, that is to say A6 and A7 form together with the nitrogen atom to which they are bonded a cyclic radical containing 5 or 6 links possibly susbtitué, it being understood that two consecutive radicals among Al, A2, A3 and A4 can form with the benzimidazole radical to which they are attached a ring carbon containing 5 to 6 links and one or more identical or different heteroatoms chosen from O, N and S,
A5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R6b représente hydrogène, alkyle, alkenyle, cycloalkyle, phényle, phenylalkyle et cycloalkylalkyle, tous les radicaux alkyle, alkenyle, aryle, hétéroaryle, aryloxy, cycloalkyle et heterocycloalkyle contenus dans les radicaux ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, acylamino (NH-COR6) , -C(=0)OR6b, acyle- C(=0)R6b, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, phénoxyalkyle, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S (0) n-NH (alk) , S (O) n-N (alk) 2, CF3, 0CF3, N02, CN, phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, thiényle, phénoxy, phénylalcoxy, -C(=0)-NH2, -C (=0) -NH (alk) , C (=0) -N (alk) 2, tous les radicaux alkyle, alkenyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, tous les radicaux phényle des radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, n représente un entier de 0 à 2 lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IA) .A5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, R6b represents hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, phenyl, phenylalkyl and cycloalkylalkyl, all the alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, aryloxy, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals contained in the radicals ci- above being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phenylamino, phenylalkylamino, acylamino (NH-COR6), -C (= 0) radicals OR6b, acyl- C (= 0) R6b, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, phenoxyalkyl, S (0) n-alk, S (0) n-NH2, S (0) n-NH (alk), S (O) nN ( alk) 2, CF3, 0CF3, NO2, CN, phenyl itself optionally substituted by one or more halogen atoms, thienyl, phenoxy, phenylalkoxy, -C (= 0) -NH2, -C (= 0) -NH (alk), C (= 0) -N (alk) 2, all the alkyl, alkenyl, alkoxy and alkylthio radicals above being linear or branched containing at most 4 carbon atoms, all the phenyl radicals of the above radicals being additionally optionally substituted by a dioxol radical, n represents an integer from 0 to 2, said products of formula (IA) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of the said products of formula (IA).
6) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (IAa) : dans laquelle Aa représente un radical pyrazolyle, triazolyle ou indazolyle, cet hétérocycle Aa étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux XAl,6) Products of formula (I) as defined in claim 1 corresponding to formula (IAa): in which Aa represents a pyrazolyl, triazolyl or indazolyl radical, this heterocycle Aa being optionally substituted by one or more radicals XAl,
XA2 ou XA3 choisis parmi les valeurs indiqués à la revendication 1 pour les radicaux XI, X2 ou X3,XA2 or XA3 chosen from the values indicated in claim 1 for the radicals XI, X2 or X3,
Ala, A2a, A3a et A4a identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, nitro, cyano, phényle et phénoxy, carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6aA7a tel que soit A6a et A7a identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, phényle, phenylalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, furylalkyle, thienylalkyl et pyridylalkyle, soit A6a et A7a forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi Ala, A2a, A3a et A4a peuvent former avec le radical benzimidazole auquel ils sont attachés un cycle carboné de 5 à 6 chaînons renfermant un ou deux atomes d'oxygène éventuellement substitué,Ala, A2a, A3a and A4a, which are identical or different, are chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms, the hydroxyl, alkyl, alkoxy, nitro, cyano, phenyl and phenoxy radicals, free, salified carboxy, esterified with a alkyl radical or amidified by a radical NA6aA7a such that either A6a and A7a identical or different are chosen from the hydrogen atom, alkyl, phenyl, phenylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyl, furylalkyl, thienylalkyl and pyridylalkyl radicals, or A6a and A7a form together with the nitrogen atom to which they are linked a pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, morpholino or piperazinyl radical optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl or phenyl radical themselves optionally substituted, being understood that two radicals consecutive among Ala, A2a, A3a and A4a can form with the benzimidazole radical to which they are attached a carbon ring of 5 to 6 members containing one or two a optional oxygen tomes,
A5a représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, les radicaux phényle et phénoxy ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, carboxy libre, salifié ou estérifié, dioxol, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (IAa) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAa) .A5a represents a hydrogen atom or an alkyl radical, the above phenyl and phenoxy radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phenylamino, phenylalkylamino, free carboxy radicals , salified or esterified, dioxol, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals above being linear or branched containing at most 6 carbon atoms, the said products of formula (IAa) being in all the isomeric, racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (IAa).
7) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dans lesquels les substituants desdits produits de formule (I) ont les valeurs indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes et dans lesquels les radicaux aryle représentent les radicaux phényle et naphtyle ; les radicaux hétéroaryle représentent les radicaux furyle, thiényle, benzothiényle, thianthrényle ; pyridyle, pyrazolyle, benzimidazolyle, benzofuranne, isobenzofuranne et dihydrobenzofuranne ; les radicaux cycloalkyle représentent un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle ; les radicaux heterocycloalkyle représentent les radicaux hexahydropyranne, pipéridyle ou morpholino ; les radicaux hétérocycloalkylalkyle représentent les radicaux hexahydropyrannalkyle, pipéridylalkyle et morpholinoalkyle ; les radicaux arylalkyle représentent les radicaux phenylalkyle, éthylènedioxyphénylalkyle et naphtylalkyle ; les radicaux hétéroarylalkyle représentent les radicaux thiénylalkyle, pyridylalkyle, furylalkyle, pyrazolylalkyle, benzothiénylalkyle, dihydrobenzo-furannalkyle et benzimidazolalkyle ; les radicaux aryloxy représentent les radicaux phénoxy et naphtyloxy ; les radicaux arylalcoxy représentent le radical phénylalcoxy et naphtylalcoxy ; les radicaux aryloxyalkyle représentent le radical phénoxyalkyle ; tous ces radicaux étant eventuellemnt substitués comme indiqué à l'une quelconque des revendications précédentes .7) Products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims in which the substituents of said products of formula (I) have the values indicated in any one of the preceding claims and in which the aryl radicals represent the phenyl and naphthyl radicals; the heteroaryl radicals represent the furyl, thienyl, benzothienyl, thianthenyl radicals; pyridyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, benzofuran, isobenzofuran and dihydrobenzofuran; the cycloalkyl radicals represent a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical; the heterocycloalkyl radicals represent the hexahydropyran, piperidyl or morpholino radicals; the heterocycloalkylalkyl radicals represent the hexahydropyrannalkyl, piperidylalkyl and morpholinoalkyl radicals; the arylalkyl radicals represent the phenylalkyl, ethylenedioxyphenylalkyl and naphthylalkyl radicals; the heteroarylalkyl radicals represent the thienylalkyl, pyridylalkyl radicals, furylalkyl, pyrazolylalkyl, benzothienylalkyl, dihydrobenzo-furannalkyle and benzimidazolalkyle; the aryloxy radicals represent the phenoxy and naphthyloxy radicals; the arylalkoxy radicals represent the phenylalkoxy and naphthylalkoxy radical; the aryloxyalkyl radicals represent the phenoxyalkyl radical; all these radicals being optionally substituted as indicated in any one of the preceding claims.
8) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes répondant à la formule (IA) dans laquelle :8) Products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims corresponding to formula (IA) in which:
A représente un radical hétérocyclique saturé soit monocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons soit bicyclique renfermant au plus 10 chaînons, ces chaînons étant tels que dont deux au moins représentent un atome d'azote et les autres identiques ou différents représentent un chaînon carboné ou un chaînon hétérocyclique choisi entre O, N et S, cet hétérocycle A étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux XAl, XA2 ou XA3 choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio ou thiényle éventuellement substitué par un radical alkyle,A represents a saturated heterocyclic radical either monocyclic containing 5 or 6 links or bicyclic containing at most 10 links, these links being such that at least two of which represent a nitrogen atom and the other identical or different represent a carbon link or a heterocyclic link chosen from O, N and S, this heterocycle A being optionally substituted by one or more radicals XAl, XA2 or XA3 chosen from halogen atoms, alkyl, alkoxy, alkylthio or thienyl radicals optionally substituted by an alkyl radical,
Al, A2, A3 et A4 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, nitro, cyano, phényle et phénoxy, carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6A7 tel que soit A6 et A7 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, phényle, phenylalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle et hétéroarylalkyle, soit A6 et A7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant 5 ou 6 chaînons, étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi Al, A2, A3 et A4 peuvent former avec le radical benzimidazole auxquels ils sont attachés un cycle carboné renfermant 5 à 6 chaînons et un ou plusieurs heteroatomes identiques ou différents choisis parmi 0, N et S,Al, A2, A3 and A4, identical or different, are chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms, the hydroxyl, alkyl, alkoxy, nitro, cyano, phenyl and phenoxy radicals, free, salified carboxy, esterified with a alkyl radical or amidified by a radical NA6A7 such that either A6 and A7 identical or different are chosen from the hydrogen atom, the alkyl, phenyl, phenylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyl and heteroarylalkyl radicals, or A6 and A7 form together with nitrogen atom to which they are linked a cyclic radical containing 5 or 6 links, it being understood that two consecutive radicals from among Al, A2, A3 and A4 can form with the benzimidazole radical to which they are attached a carbon ring containing 5 to 6 links and one or more identical or different heteroatoms chosen from 0, N and S,
A5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, tous les radicaux phényle, phénoxy, cycloalkyle et hétéroarylalkyle ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, carboxy libre, salifié ou estérifié, dioxol, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IA) .A5 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, all of the above phenyl, phenoxy, cycloalkyl and heteroarylalkyl radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy radicals , alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phenylamino, phenylalkylamino, free, salified or esterified carboxy, dioxol, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals above being linear or branched containing at most 6 carbon atoms, the said products of formula (IA) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the mineral and organic bases of the said products of formula (IA).
9) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes à la revendication 1 répondant à la formule (IAa) dans laquelle: Aa représente un radical pyrazolyle, triazolyle ou indazolyle, cet hétérocycle Aa étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux XAl, XA2 ou XA3 choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio ou thiényle éventuellement substitué par un radical alkyle,9) Products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims to claim 1 corresponding to the formula (IAa) in which: Aa represents a pyrazolyl, triazolyl or indazolyl radical, this heterocycle Aa being optionally substituted by one or more radicals XAl, XA2 or XA3 chosen from halogen atoms, alkyl, alkoxy, alkylthio or thienyl radicals optionally substituted by an alkyl radical,
Ala, A2a, A3a et A4a identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, nitro, cyano, phényle et phénoxy, carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6aA7a tel que soit A6a et A7a identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, phényle, phenylalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, furylalkyle, thienylalkyl et pyridylalkyle, soit A6a et A7a forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle eux- mêmes éventuellement substitués étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi Ala, A2a, A3a et A4a peuvent former avec le radical benzimidazole auxquels ils sont attachés un cycle carboné de 5 à 6 chaînons renfermant un ou deux atomes d'oxygène éventuellement substitué, A5a représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, les radicaux phényle et phénoxy ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, carboxy libre, salifié ou estérifié, dioxol, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (IAa) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAa) .Ala, A2a, A3a and A4a, identical or different, are chosen from the hydrogen atom, the atoms of halogen, the hydroxyl, alkyl, alkoxy, nitro, cyano, phenyl and phenoxy radicals, free, salified carboxy, esterified by an alkyl radical or amidified by an identical or different radical NA6aA7a such that either A6a and A7a are chosen from hydrogen atom, the alkyl, phenyl, phenylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyl, furylalkyl, thienylalkyl and pyridylalkyl radicals, either A6a and A7a form together with the nitrogen atom to which they are linked a pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl radical, morpholino or piperazinyl optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl or phenyl radical themselves optionally substituted, it being understood that two consecutive radicals from Ala, A2a, A3a and A4a can form with the benzimidazole radical to which they are attached a carbon ring from 5 to 6 members containing one or two optionally substituted oxygen atoms, A5a represents a hydrogen atom or a radical alkyl, the above phenyl and phenoxy radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phenylamino, phenylalkylamino, free, salified or esterified carboxy, dioxol, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals above being linear or branched containing at most 6 carbon atoms, said products of formula (IAa) being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the mineral and organic bases of the said products of formula (IAa).
10) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (IAb) :10) Products of formula (I) as defined in claim 1 corresponding to formula (IAb):
dans laquelle Ab représente un radical pyrazolyle ou indazolyle éventuellement substitués par un ou deux radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux OH, alkyle, alkynyle, -OR6b (dont alcoxy) , -COR6b, -0-COR6b, -OS(0)nR6b, -O (CH2) n-CO-R6b, phényle, phenylalkyle, CF3, OCF3, N02, CN, NYlbY2b, -NH- C(=0)NYlbY2b, acylamino (NH-CO-R6b) , S (O) n-alk, S(0)n- NYlbY2b, -C(=0)-NYlbY2b, -C(=0)OR6b, -NH-C (=0) R6b, -NH- S(0)nR6b, -NH-C(=0)OR6b, -N (R6b) C (=0) NYlbY2b, -OC (=0)NYlbY2b et thiényle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, avec NYlbY2b tel que soit Ylb et Y2b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle, naphtyle, phénoxy, phenylalkyle, phenylalkylthio et naphtylalkyle éventuellement substitués, soit Ylb et Y2b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridyle, hexahydrofuranne, morpholinyle ou morpholinylalkyle, in which Ab represents a pyrazolyl or indazolyl radical optionally substituted by one or two radicals chosen from halogen atoms, OH, alkyl, alkynyl, -OR6b (including alkoxy), -COR6b, -0-COR6b, -OS ( 0) nR6b, -O (CH2) n-CO-R6b, phenyl, phenylalkyl, CF3, OCF3, N02, CN, NYlbY2b, -NH- C (= 0) NYlbY2b, acylamino (NH-CO-R6b), S ( O) n-alk, S (0) n- NYlbY2b, -C (= 0) -NYlbY2b, -C (= 0) OR6b, -NH-C (= 0) R6b, -NH- S (0) nR6b, -NH-C (= 0) OR6b, -N (R6b) C (= 0) NYlbY2b, -OC (= 0) NYlbY2b and thienyl, all these radicals being optionally substituted, with NYlbY2b such that either Ylb and Y2b are identical or different are chosen from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl, naphthyl, phenoxy, phenylalkyl, phenylalkylthio and naphtylalkyl optionally substituted, either Ylb and Y2b together form with the nitrogen atom to which they are linked a piperidyl, hexahydrofuran, morpholinyl or morpholinylalkyl,
Alb, A2b, A3b et A4b identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; alkyle ; alkenyle ; -OR6b (dont alcoxy) ; -C0-R6b; -0-COR6b ; -0S(0)nR6b ; -O (CH2) n-C0-R6b ; nitro ; cyano ; furyle ; thiényle ; benzothiényle ; naphtyle ; thianthrényle ; phényle ; phénoxy et carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6bA7b tel que soit A6b et A7b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène et les radicaux alkyle ; alcoxyalkyle ; phénoxyalkyle ; phényle ; phenylalkyle ; cycloalkylalkyle ; cycloalkyle ; furylalkyle ; naphtylalkyle ; thiéenylalkyle ; pipéridylalkyle ; pyridylalkyle ; benzothiénylalkyle ; pyrazolylalkyle ; dihydrobenzofurannalkyle ; hexahydropyranalkyle ; éthylènedioxyphénylalkyle ; benzimidazolylalkyle ; tous ces radicaux étant éventuellement substitués, soit A6b et A7b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle lui- même éventuellement substitué, étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi Alb, A2b, A3b et A4b peuvent former avec le radical benzimidazole auquel ils sont attachés un radical 4,5- éthylène dioxybenzimidazole ou un radical 4,5- méthylène dioxybenzimidazole éventuellement substitués, A5b représente un atome d'hydrogène, tous les radicaux ci-dessus contenant alkyle, alkenyle, phényle, phénoxy, furyle, thiényle, pipéridyle, pyridyle, pyrazolyle et benzimidazolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, acylamino (NH-COR6b) , -C(=0)OR6b, acyle-C (=0)R6b, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, phénoxyalkyle, S (O) n-alk, S(0)n-NH2, S (O) n-NH (alk) , S(0)n-N(alk)2, CF3, OCF3, N02, CN, phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, thiényle, phénoxy, phénylalcoxy, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(alk) , C (=0) -N (alk) 2, avec n représente un entier de 0 à 2 et R6b représente hydrogène, alkyle, alkenyle, cycloalkyle, phényle, pyridyle, thiényle, naphtyl, isoxazole, adamentyl, quinoléine, quinolone, dihydroquinolone, -NH-phényl, phenylalkyle et cycloalkylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical morpholino, pipéridyle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical cyano, CF3, OCF3, alkyle, phényl-S (O) n-alk- phényle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, S02NH2, S02Nalk ouAlb, A2b, A3b and A4b, identical or different, are chosen from the hydrogen atom; halogen atoms; hydroxyl radicals; alkyl; alkenyle; -OR6b (including alkoxy); -C0-R6b; -0-COR6b; -0S (0) nR6b; -O (CH2) n-C0-R6b; nitro; cyano; furyl; thienyl; benzothienyl; naphthyl; thianthenyl; phenyl; phenoxy and carboxy free, salified, esterified by an alkyl radical or amidified by a radical NA6bA7b such that either A6b and A7b identical or different are chosen from hydrogen and alkyl radicals; alkoxyalkyl; phenoxyalkyl; phenyl; phenylalkyl; cycloalkylalkyl; cycloalkyl; furylalkyl; naphthylalkyl; thienylalkyl; piperidylalkyl; pyridylalkyl; benzothienylalkyl; pyrazolylalkyl; dihydrobenzofurannalkyl; hexahydropyranalkyl; ethylenedioxyphenylalkyl; benzimidazolylalkyl; all these radicals being optionally substituted, either A6b and A7b forming together with the nitrogen atom to which they are linked a pyrrolidinyl, morpholino or piperazinyl radical optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl radical itself optionally substituted, it being understood that two consecutive radicals from Alb, A2b, A3b and A4b can form, with the benzimidazole radical to which they are attached, a 4,5-ethylene dioxybenzimidazole radical or a 4,5-methylene dioxybenzimidazole radical which may be substituted, A5b represents an atom of hydrogen, all of the above radicals containing alkyl, alkenyl, phenyl, phenoxy, furyl, thienyl, piperidyl, pyridyl, pyrazolyl and benzimidazolyl being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phenylamino, phenylalkylamino, acylamino (NH-COR6b), -C (= 0) OR6b, acyl-C (= 0) R6b, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, phenoxyalkyl, S (O) n-alk, S (0) n-NH2, S (O) n-NH (alk), S (0) nN ( alk) 2, CF3, OCF3, N02, CN, phenyl itself optionally substituted by one or more atoms halogen, thienyl, phenoxy, phenylalkoxy, -C (= 0) -NH2, -C (= 0) -NH (alk), C (= 0) -N (alk) 2, with n represents an integer of 0 to 2 and R6b represents hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, phenyl, pyridyl, thienyl, naphthyl, isoxazole, adamentyl, quinoline, quinolone, dihydroquinolone, -NH-phenyl, phenylalkyl and cycloalkylalkyl, all these radicals being optionally substituted by a morpholino radical , piperidyl or phenyl itself optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, the cyano radical, CF3, OCF3, alkyl, phenyl-S (O) n-alk-phenyl, alkoxy, NH2, NHalk, N (alk) 2, S02NH2, S02Nalk or
S02N(alk)2 tous les radicaux alkyle, alkenyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 10 atomes de carbone, tous les radicaux phényle des radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAb)).SO2N (alk) 2 all the alkyl, alkenyl, alkoxy and alkylthio radicals above being linear or branched containing at most 10 carbon atoms, all the phenyl radicals of the above radicals being additionally optionally substituted by a dioxol radical, the said radicals products of formula (IAb) being in all the possible racemic isomeric forms, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (IAb)).
11) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes répondant à la formule (IAb) dans laquelle Ab représente un radical pyrazolyle ou indazolyle éventuellement substitués par un ou deux radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux OH, alkyle, alkynyle, alcoxy, phényle, phenylalkyle, CF3, 0CF3, N02, CN, NYlbY2b, -NH- C(=0)NYlbY2b, acylamino (NH-C0-R6b) , S (O) n-alk, S(0)n- NYlbY2b, -C(=0)-NYlbY2b, -C(=0)0R6b, -NH-C (=0) R6b, -NH- S(0)nR6b, -NH-C(=0)OR6b, -N (R6b) C (=0) NYlbY2b, -OC (=0)NYlbY2b et thiényle éventuellement substitués, avec NYlbY2b tel que soit Ylb et Y2b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle, naphtyle, phénoxy, phenylalkyle, phenylalkylthio et naphtylalkyle éventuellement substitués, soit Ylb et Y2b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridyle, hexahydrofuranne, morpholinyle ou morpholinylalkyle,11) Products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims corresponding to formula (IAb) in which Ab represents a pyrazolyl or indazolyl radical optionally substituted by one or two radicals chosen from halogen atoms, OH, alkyl, alkynyl, alkoxy, phenyl, phenylalkyl, CF3, 0CF3, N02, CN, NYlbY2b, -NH- C (= 0) NYlbY2b, acylamino (NH-C0-R6b), S (O) n-alk radicals , S (0) n- NYlbY2b, -C (= 0) -NYlbY2b, -C (= 0) 0R6b, -NH-C (= 0) R6b, -NH- S (0) nR6b, -NH-C (= 0) OR6b, -N (R6b) C (= 0) NYlbY2b, -OC (= 0) NYlbY2b and thienyl optionally substituted, with NYlbY2b such that either Ylb and Y2b are identical or different ones are chosen from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl, naphthyl, phenoxy, phenylalkyl, phenylalkylthio and naphtylalkyl optionally substituted, either Ylb and Y2b form together with the nitrogen atom to which they are linked a piperidyl, hexahydrofuran, morpholinyl radical or morpholinylalkyl,
Alb, A2b, A3b et A4b identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; alkyle ; alkenyle ; alcoxy ; nitro ; cyano ; furyle ; thiényle ; benzothiényle ; naphtyle ; thianthrényle ; phényle ; phénoxy et carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6bA7b tel que soit A6b et A7b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène et les radicaux alkyle ; alcoxyalkyle ; phénoxyalkyle ; phényle ; phenylalkyle ; cycloalkylalkyle ; cycloalkyle ; furylalkyle ; naphtylalkyle ; thiénylalkyle ; pipéridylalkyle ; pyridylalkyle ; benzothiénylalkyle ; pyrazolylalkyle ; dihydrobenzo- furannalkyle ; hexahydropyranalkyle ; éthylènedioxy- phénylalkyle ; benzimidazolylalkyle ; tous ces radicaux étant éventuellement substitués, soit A6b et A7b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué, étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi Alb, A2b, A3b et A4b peuvent former avec le radical benzimidazole auquel ils sont attachés un radical 4,5- éthylène dioxybenzimidazole ou un radical 4,5- méthylène dioxybenzimidazole éventuellement substitués,Alb, A2b, A3b and A4b, identical or different, are chosen from the hydrogen atom; halogen atoms; hydroxyl radicals; alkyl; alkenyle; alkoxy; nitro; cyano; furyl; thienyl; benzothienyl; naphthyl; thianthenyl; phenyl; phenoxy and carboxy free, salified, esterified by an alkyl radical or amidified by a radical NA6bA7b such that either A6b and A7b identical or different are chosen from hydrogen and alkyl radicals; alkoxyalkyl; phenoxyalkyl; phenyl; phenylalkyl; cycloalkylalkyl; cycloalkyl; furylalkyl; naphthylalkyl; thienylalkyl; piperidylalkyl; pyridylalkyl; benzothienylalkyl; pyrazolylalkyl; dihydrobenzofuranalkyl; hexahydropyranalkyl; ethylenedioxyphenylalkyl; benzimidazolylalkyl; all these radicals being optionally substituted, either A6b and A7b, together with the nitrogen atom to which they are linked, form a pyrrolidinyl, morpholino or piperazinyl radical optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl radical itself optionally substituted, it being understood that two consecutive radicals from Alb, A2b, A3b and A4b can form with the benzimidazole radical to which they are attached a 4,5- radical ethylene dioxybenzimidazole or an optionally substituted 4,5-methylene dioxybenzimidazole radical,
A5b représente un atome d'hydrogène, tous les radicaux ci-dessus contenant alkyle, alkenyle, phényle, phénoxy, furyle, thiényle, pipéridyle, pyridyle, pyrazolyle et benzimidazolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, acylamino (NH-COR6b) , -C(=0)0R6b, acyle-C (=0) R6b, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, phénoxyalkyle, S (0) n-alk, S(0)n-NH2, S (0) n-NH (alk) , S(0)n-N(alk)2, CF3, 0CF3, N02, CN, phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, thiényle, phénoxy, phénylalcoxy, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(alk) , C(=0)-N(alk)2, avec n représente un entier de 0 à 2 et R6b représente hydrogène, alkyle, alkenyle, cycloalkyle, phényle, phenylalkyle et cycloalkylalkyle, tous les radicaux alkyle, alkenyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 10 atomes de carbone, tous les radicaux phényle des radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAb) ) .A5b represents a hydrogen atom, all of the above radicals containing alkyl, alkenyl, phenyl, phenoxy, furyl, thienyl, piperidyl, pyridyl, pyrazolyl and benzimidazolyl being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phenylamino, phenylalkylamino, acylamino (NH-COR6b), -C (= 0) 0R6b, acyl-C (= 0) R6b, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, phenoxyalkyl, radicals S (0) n-alk, S (0) n-NH2, S (0) n-NH (alk), S (0) nN (alk) 2, CF3, 0CF3, N02, CN, phenyl itself optionally substituted by one or more halogen, thienyl, phenoxy, phenylalkoxy, -C (= 0) -NH2, -C (= 0) -NH (alk), C (= 0) -N (alk) 2 atoms, with n represents an integer from 0 to 2 and R6b represents hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, phenyl, phenylalkyl and cycloalkylalkyl, all the above alkyl, alkenyl, alkoxy and alkylthio radicals being linear or branched containing plus 10 carbon atoms, all of the phenyl radicals of the above radicals being additionally optionally substituted by a dioxol radical, the said products of formula (IAb) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomer forms, as well as the salts of 'addition with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of the said products of formula (IAb)).
12) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes répondant à la formule (IAb) dans laquelle Ab représente un radical pyrazolyle substitué par un ou deux radicaux tel que l'un est choisi parmi hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alkynyle, -COR6b, phényle, phenylalkyle, CF3, N02, CN, NYlbY2b, -NH-C (=0) NYlbY2b, NH-C0-R6b, S (0) -alk, S (0) n-NYlbY2b, -C (=0) -NYlbY2b, -C(=0)0R6b, -NH-C(=0)R6b, -NH-S(0)nR6b, -NH-C (=0) 0R6b,12) Products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims corresponding to formula (IAb) in which Ab represents a radical pyrazolyl substituted by one or two radicals such that one is chosen from hydrogen, halogen atoms, alkyl, alkynyl, -COR6b, phenyl, phenylalkyl, CF3, NO2, CN, NYlbY2b, -NH-C (= 0) NYlbY2b, NH-C0-R6b, S (0) -alk, S (0) n-NYlbY2b, -C (= 0) -NYlbY2b, -C (= 0) 0R6b, -NH-C (= 0) R6b, -NH-S (0) nR6b, -NH-C (= 0) 0R6b,
-N(R6b)C(=0)NYlbY2b et thiényle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués,-N (R6b) C (= 0) NYlbY2b and thienyl, all these radicals being optionally substituted,
et l'autre est choisi parmi les radicaux 0H, -0R6b, -0- C0R6b, -0S(0)nR6b, -0 (CH2) n-C0-R6b et -0C (=0) YlbY2b, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, avec NYlbY2b tel que soit Ylb et Y2b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle, naphtyle, phénoxy, phenylalkyle, phenylalkylthio et naphtylalkyle éventuellement substitués, soit Ylb et Y2b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridyle, hexahydrofuranne, morpholinyle ou morpholinylalkyle, Alb, A2b, A3b et A4b identiques ou différents sont tels que deux d'entre-eux représentent hydrogène et les deux autres identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; alkyle ; alkenyle ; -0R6b (dont alcoxy) ; -C0-R6b ; -0-C0R6b ; -0S(0)nR6b ; -0 (CH2)n-CO-R6b ; nitro ; cyano ; furyle ; thiényle ; benzothiényle ; naphtyle ; thianthrényle ; phényle ; phénoxy et carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6bA7b tel que soit A6 et A7 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène et les radicaux alkyle ; alcoxyalkyle ; phénoxyalkyle ; phényle ; phenylalkyle ; cycloalkylalkyle ; cycloalkyle ; furylalkyle ; naphtylalkyle ; thiénylalkyle ; piperidylalkyle ; pyridylalkyle ; benzothiénylalkyle ; pyrazolylalkyle ; dihydrobenzofurannalkyle ; hexahydropyranalkyle ; éthylènedioxyphénylalkyle ; benzimidazolylalkyle ; tous ces radicaux étant éventuellement substitués, soit A6b et A7b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué, A5b représente un atome d'hydrogène, tous les radicaux ci-dessus contenant alkyle, alkenyle, phényle, phénoxy, furyle, thiényle, pipéridyle, pyridyle, pyrazolyle et benzimidazolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, acylamino (NH-C0R6b) , -C(=0)OR6b, acyle-C (=0) R6b, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, phénoxyalkyle, S (O) n-alk, S(0)n-NH2, S (0) n-NH (alk) , S(0)n-N(alk)2, CF3, OCF3, N02, CN, phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, thiényle, phénoxy, phénylalcoxy, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(alk) , C (=0) -N (alk) 2, avec n représente un entier de 0 à 2 et R6b représente hydrogène, alkyle, alkenyle, cycloalkyle, phényle, pyridyle, thiényle, naphtyl, isoxazole, adamentyl, quinoléine, quinolone, dihydroquinolone, -NH-phényl, phenylalkyle et cycloalkylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical morpholino, pipéridyle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical cyano, CF3, 0CF3, alkyle, phényl-S (O) n-alk- phényle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, S02NH2, S02Nalk ou S02N(alk)2 tous les radicaux alkyle, alkenyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 10 atomes de carbone, tous les radicaux phényle des radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAb) ) .and the other is chosen from the radicals 0H, -0R6b, -0- C0R6b, -0S (0) nR6b, -0 (CH2) n-C0-R6b and -0C (= 0) YlbY2b, all these radicals being possibly substituted, with NYlbY2b such that either Ylb and Y2b identical or different are chosen from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl, naphthyl, phenoxy, phenylalkyl, phenylalkylthio and naphtylalkyl optionally, or Ylb and Y2b form together with the atom nitrogen to which they are linked a piperidyl, hexahydrofuran, morpholinyl or morpholinylalkyl radical, Alb, A2b, A3b and A4b identical or different are such that two of them represent hydrogen and the other two identical or different are chosen from the atom d 'hydrogen; halogen atoms; hydroxyl radicals; alkyl; alkenyle; -0R6b (including alkoxy); -C0-R6b; -0-C0R6b; -0S (0) nR6b; -0 (CH2) n-CO-R6b; nitro; cyano; furyl; thienyl; benzothienyl; naphthyl; thianthenyl; phenyl; phenoxy and carboxy free, salified, esterified by an alkyl radical or amidified by a radical NA6bA7b such that either A6 and A7 identical or different are chosen from hydrogen and alkyl radicals; alkoxyalkyl; phenoxyalkyl; phenyl; phenylalkyl; cycloalkylalkyl; cycloalkyl; furylalkyl; naphthylalkyl; thienylalkyl; piperidylalkyl; pyridylalkyl; benzothienylalkyl; pyrazolylalkyl; dihydrobenzofurannalkyl; hexahydropyranalkyl; ethylenedioxyphenylalkyl; benzimidazolylalkyl; all these radicals being optionally substituted, either A6b and A7b, together with the nitrogen atom to which they are linked, form a pyrrolidinyl, morpholino or piperazinyl radical optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl radical itself optionally substituted, A5b represents a hydrogen atom, all of the above radicals containing alkyl, alkenyl, phenyl, phenoxy, furyl, thienyl, piperidyl, pyridyl, pyrazolyl and benzimidazolyl being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phenylamino, phenylalkylamino, acylamino (NH-C0R6b), -C (= 0) OR6b, acyl-C (= 0) R6b, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, phenoxyalkyl, radicals S (O) n-alk, S (0) n-NH2, S (0) n-NH (alk), S (0) nN (alk) 2, CF3, OCF3, N02, CN, phenyl itself optionally substituted by one or more halogen, thienyl, phenoxy, phenylalkoxy atoms, - C (= 0) -NH2, -C (= 0) -NH (alk), C (= 0) -N (alk) 2, with n represents an integer from 0 to 2 and R6b represents hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, phenyl, pyridyl, thienyl, naphthyl, isoxazole, adamentyl, quinoline, quinolone, dihydroquinolone, -NH-phenyl, phenylalkyl and cycloalkylalkyl, all these radicals being optionally substituted by a morpholino, piperidyl or phenyl radical itself optionally substituted by a or several radicals chosen from halogen atoms, the cyano radical, CF3, 0CF3, alkyl, phenyl-S (O) n-alk-phenyl, alkoxy, NH2, NHalk, N (alk) 2, S02NH2, S02Nalk or S02N (alk) 2 all the alkyl, alkenyl, alkoxy and alkylthio radicals above being linear or branched containing at most 10 carbon atoms, all the phenyl radicals of the above radicals being additionally optionally substituted by a dioxol radical, said products of formula (IAb ) being in all possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of the said products of formula (IAb)).
13) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes répondant à la formule (IAb) dans laquelle Ab représente un radical pyrazolyle ou indazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alcoxy et thiényle,13) Products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims corresponding to formula (IAb) in which Ab represents a pyrazolyl or indazolyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, alkyl, alkoxy and thienyl radicals,
Alb, A2b, A3b et A4b identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; alkyle ; alkenyle éventuellement substitué par phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alcoxy ; nitro ; cyano ; furyle ; thiényle éventuellement substitué par acyle COalk ; benzothiényle ; naphtyle ; thianthrényle ; phényle et phénoxy éventuellement substitués ; et carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6bA7b tel que soit A6b et A7b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène et les radicaux alkyle ; alcoxyalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone ; phénoxyalkyle éventuellement substitué par acylamino NH-C (O) alk ; phényle ; phenylalkyle éventuellement substitué ; cycloalkylalkyle ; cycloalkyle ; furylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ; naphtylalkyle ; thiénylalkyle éventuellement substitué par alkyle ou thiényle ; pipéridylalkyle éventuellement substitué par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle ; pyridylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux chosis parmi halogène et CF3 ; benzothiénylalkyle ; pyrazolylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ; dihydrobenzofurannalkyle ; hexahydropyranalkyle ; ethylenedioxyphényl-alkyle ; et benzimidazolylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle soit A6b et A7b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle, étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi Alb, A2b, A3b et A4b peuvent former avec le radical benzimidazole auxquels ils sont attachés un radical 4,5-éthylène dioxybenzimidazole ou un radical 4,5- méthylène dioxybenzimidazole éventuellement substitués, R5a représente un atome d'hydrogène, les radicaux phényle, phénoxy et phenylalkyle ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino,Alb, A2b, A3b and A4b, identical or different, are chosen from the hydrogen atom; halogen atoms; hydroxyl radicals; alkyl; alkenyl optionally substituted by phenyl itself optionally substituted by one or more halogen atoms; alkoxy; nitro; cyano; furyl; thienyl optionally substituted with acyl COalk; benzothienyl; naphthyl; thianthenyl; optionally substituted phenyl and phenoxy; and free, salified carboxy, esterified by an alkyl radical or amidified by an NA6bA7b radical such that either A6b and A7b, which are identical or different, are chosen from hydrogen and alkyl radicals; alkoxyalkyl containing not more than 6 carbon atoms; phenoxyalkyl optionally substituted with acylamino NH-C (O) alk; phenyl; optionally substituted phenylalkyl; cycloalkylalkyl; cycloalkyl; furylalkyl optionally substituted by one or more radicals alkyl; naphthylalkyl; thienylalkyl optionally substituted by alkyl or thienyl; piperidylalkyl optionally substituted by a free carboxy radical, salified or esterified by an alkyl radical; pyridylalkyl optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen and CF3; benzothienylalkyl; pyrazolylalkyl optionally substituted by one or more alkyl radicals; dihydrobenzofurannalkyl; hexahydropyranalkyl; ethylenedioxyphenyl-alkyl; and benzimidazolylalkyle optionally substituted by one or more alkyl radicals, either A6b and A7b form together with the nitrogen atom to which they are linked a pyrrolidinyl, morpholino or piperazinyl radical optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl radical, it being understood that two consecutive radicals from Alb, A2b, A3b and A4b can form, with the benzimidazole radical to which they are attached, a 4,5-ethylene dioxybenzimidazole radical or a 4,5-methylene dioxybenzimidazole radical which may be substituted, R5a represents a hydrogen atom, the above phenyl, phenoxy and phenylalkyl radicals being optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phenylamino, phenylalkylamino radicals,
NH-COalk, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, phénoxyalkyle, alkylthio, S02alk, S02NH2, S02-NH(alk),NH-COalk, free carboxy, salified or esterified by an alkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, phenoxyalkyl, alkylthio, S02alk, S02NH2, S02-NH (alk) radical,
S02-N(alk)2, CF3, OCF3, N02, CN, phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, thiényle, phénoxy, phenylalcoxy, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(alk) , C (=0) -N (alk) 2 et C(0)CH3, tous les radicaux alkyle ou alk, alkenyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, tous les radicaux phényle des radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAb) ) .SO2-N (alk) 2, CF3, OCF3, NO2, CN, phenyl itself optionally substituted by one or more halogen, thienyl, phenoxy, phenylalkoxy, -C (= 0) -NH2, -C (= 0) -NH (alk), C (= 0) -N (alk) 2 and C (0) CH3, all the alkyl or alk, alkenyl, alkoxy and alkylthio radicals above being linear or branched containing at most 4 carbon atoms, all the phenyl radicals of the above radicals being additionally optionally substituted by a dioxol radical, said products of formula (IAb) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of the said products of formula (IAb)).
14) Produits de formule (I) telle que définie à l'un quelconque des revendications précédentes répondant à la formule (IAb) dans laquelle Ab, Alb, A2b, A3b, A4b et A5b ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes, et lorsque l'un de Alb, A2b, A3b et A4b représente un radical carboxy amidifié par un radical NA6bA7b alors soit l'un de A6b et A7b représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de A6b et A7b est choisi parmi les valeurs définies pour A6b et A7b, soit A6b et A7b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant 5 ou 6 chaînons, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes, lesdits produits de formule (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAb) ) .14) Products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims corresponding to the formula (IAb) in which Ab, Alb, A2b, A3b, A4b and A5b have the meanings indicated in any one of the claims above, and when one of Alb, A2b, A3b and A4b represents a carboxy radical amidified by a NA6bA7b radical then either one of A6b and A7b represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of A6b and A7b is chosen from the values defined for A6b and A7b, ie A6b and A7b form, together with the nitrogen atom to which they are linked, a cyclic radical containing 5 or 6 members, the other substituents of said products of formula (I) having the values indicated in any one of the preceding claims, said products of formula (IAb) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids es or with the mineral and organic bases of the said products of formula (IAb)).
15) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle X, W, Y and Z sont tels que deux ou trois d'entre eux représentent CH et les autres sont choisis parmi les valeurs de CR2 ou CR3 et, le cas échéant, peuvent former un radical dioxol, R2, R3 et les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des revendications précédentes, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .15) Products of formula (I) as defined in claim 1 in which X, W, Y and Z are such that two or three of them represent CH and the others are chosen from the values of CR2 or CR3 and, where appropriate, can form a dioxol radical, R2, R3 and the other substituents of said products of formula (I) having the values defined in any one of the preceding claims, said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases said products of formula (I).
16) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (IAb) :16) Products of formula (I) as defined in claim 1 corresponding to formula (IAb):
dans laquelle Ab représente un radical pyrazolyle ou indazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alcoxy et thiényle, in which Ab represents a pyrazolyl or indazolyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, alkyl, alkoxy and thienyl radicals,
Alb, A2b, A3b et A4b identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy, nitro, cyano, phényle et phénoxy, carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6bA7b tel que soit A6 et A7 identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux alkyle, phényle, phenylalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, furylalkyle, soit A6b et A7b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle, étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi Alb, A2b, A3b et A4b peuvent former avec le radical benzimidazole auxquels ils sont attachés un radical 4,5-éthylène dioxybenzimidazole ou un radical 4,5- méthylène dioxybenzimidazole éventuellement substitués, R5a représente un atome d'hydrogène, les radicaux phényle et phénoxy ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, carboxy libre, salifié ou estérifié, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAb)).Alb, A2b, A3b and A4b, identical or different, are chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms, the hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals, nitro, cyano, phenyl and phenoxy, free, salified carboxy, esterified with a alkyl radical or amidified by a radical NA6bA7b such that either A6 and A7 identical or different are chosen from alkyl, phenyl, phenylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyl, furylalkyl, or A6b and A7b form together with the nitrogen atom to which they are linked a pyrrolidinyl, morpholino or piperazinyl optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl radical, it being understood that two consecutive radicals from Alb, A2b, A3b and A4b can form with the benzimidazole radical to which they are attached a 4,5-ethylene dioxybenzimidazole radical or a radical 4,5- methylene dioxybenzimidazole optionally substituted, R5a represents a hydrogen atom, the phenyl and phenoxy radicals above being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, alkyl, alkoxy radicals , amino, alkylamino, dialkylamino, phenylamino, phenylalkylamino, free, salified or esterified carboxy, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals above being linear or branched containing at most 4 carbon atoms, said products of formula (IAb) being under all possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as addition salts with l mineral and organic acids or with the mineral and organic bases of the said products of formula (IAb)).
17) Produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 16, répondant aux formules suivantes : la benzylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -IH- benzoimidazole-5-carboxylique17) Products of formula (I) as defined in claims 1 to 16, corresponding to the following formulas: the benzylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -IH- benzoimidazole-5-carboxylic acid
- la N-méthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique . - la N-éthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -IH- benzoimidazole-5-carboxylique- 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-methylamide. - 2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-ethylamide
- la N-isopropylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique la N-phénylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique - la N-phénéthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique- the N-isopropylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid the N-phenylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H- acid benzoimidazole-5-carboxylic acid - 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-phenethylamide
- la N-morpholinoamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -IH- benzoimidazole-5-carboxylique - le N- (N' -méthyl-pipérazino) amide de l'acide 2-(lH- indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylique- the N-morpholinoamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole-5-carboxylic acid - the N- (N '-methyl-piperazino) amide of 2- (1H-) acid indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic
- le N-pyrrolidinoamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) - lH-benzoimidazole-5-carboxylique- 2- (1H-indazol-3-yl) acid N-pyrrolidinoamide - 1H-benzoimidazole-5-carboxylic
- le N- (isobutyl) amide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique- the N- (isobutyl) amide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid
- le N- (cyclohexylméthyl) amide de l'acide 2- (lH-indazol- 3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylique- N- (cyclohexylmethyl) amide of 2- (1H-indazol- 3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid
- le N-(2-furfuryl) amide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) - lH-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-benzyl-N-méthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3- yl) -IH-benzoimidazole-5-carboxylique- 2- (1H-indazol-3-yl) acid N- (2-furfuryl) amide - 1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid - 2- (1H-N-benzyl-N-methylamide) -indazol-3- yl) -IH-benzoimidazole-5-carboxylic
- l'ester méthylique de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -3H- benzoimidazole-5-carboxylique- the methyl ester of 2- (1H-indazol-3-yl) -3H- benzoimidazole-5-carboxylic acid
- le 5, 6-diméthyl-2- (lH-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole - le 5-méthoxy-2- (lH-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole- 5, 6-dimethyl-2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole - 5-methoxy-2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole
- l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-4- carboxylique- 2- (1H-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid
- le 5-bromo 2- (lH-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole- 5-bromo 2- (1H-indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole
- l'acide 2- (5-éthoxy-2H-pyrazol-3-yl) -lH-benzoimidazole- 4-carboxylique- 2- (5-ethoxy-2H-pyrazol-3-yl) -lH-benzoimidazole- 4-carboxylic acid
- le 5, 6-diméthyl-2-(5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl) -IH- benzoimidazole- 5, 6-dimethyl-2- (5-methyl-2H-pyrazol-3-yl) -IH- benzoimidazole
- le 5, 6-diméthyl-2-(5-thiophèn-2-yl-2H-pyrazol-3-yl) -IH- benzoimidazole - le 2-(4-bromo-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-diméthyl-lH- benzoimidazole- 5, 6-dimethyl-2- (5-thiophen-2-yl-2H-pyrazol-3-yl) -IH- benzoimidazole - 2- (4-bromo-2H-pyrazol-3-yl) -5 , 6-dimethyl-1H- benzoimidazole
- le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-diméthyl-lH- benzoimidazole- 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5,6-dimethyl-1H- benzoimidazole
- le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4,5-éthylènedioxy-lH- benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-méthoxy-lH- benzoimidazole- 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -4,5-ethylenedioxy-1H- benzoimidazole - 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-methoxy-1H- benzoimidazole
- le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-hydroxy-lH- benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-bromo-lH- benzoimidazole- 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -4-hydroxy-1H- benzoimidazole - 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-bromo-1H-benzoimidazole
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-aminosulfonyl-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-aminosulfonyl-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-bromo-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-bromo-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-nitro-benzylamide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-nitro-benzylamide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methyl -benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid ( 6-chloro-pyridin-3-ylmethyl) -amide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (6-chloro-pyridin-3-ylmethyl) -amide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (2, 3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl) -amide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (2, 3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl) -amide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methylsuifanyl-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methylsuifanyl-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (benzo [b] thiophen-3-ylmethyl) -amide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-methyl-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (benzo [b] thiophen-3-ylmethyl) -amide - 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole -5-carboxylic acid 3-methyl-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-chloro-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-chloro-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide
18) Produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 16, répondant aux formules suivantes : la benzylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique18) Products of formula (I) as defined in claims 1 to 16, corresponding to the following formulas: 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid benzylamide
- la N-méthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique . - la N-éthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -IH- benzoimidazole-5-carboxylique- 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-methylamide. - 2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-ethylamide
- la N-isopropylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique la N-phénylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique- the N-isopropylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid the N-phenylamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H- acid benzoimidazole-5-carboxylic acid
- la N-phénéthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique- 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid N-phenethylamide
- la N-morpholinoamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique - le N- (N' -méthyl-pipérazino) amide de l'acide 2-(lH- indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylique- the N-morpholinoamide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid - the N- (N '-methyl-piperazino) amide of 2- (1H-) acid indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic
- la N-pyrrolidinoamide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) - IH-benzoimidazole-5-carboxylique- N-pyrrolidinoamide of 2- (1H-indazol-3-yl) - IH-benzoimidazole-5-carboxylic acid
- le N- (isobutyl) amide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylique- the N- (isobutyl) amide of 2- (1H-indazol-3-yl) -1H- benzoimidazole-5-carboxylic acid
- le N- (cyclohexylméthyl) amide de l'acide 2- (lH-indazol- 3-yl) -lH-benzoimidazoie-5-carboxylique- N- (cyclohexylmethyl) amide of 2- (1H-indazol- 3-yl) -lH-benzoimidazoie-5-carboxylic acid
- la N- (2-furfuryl) amide de l'acide 2- (lH-indazol-3-yl) - lH-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-benzyl-N-méthylamide de l'acide 2- (lH-indazol-3- yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylique- 2- (1H-indazol-3-yl) acid N- (2-furfuryl) amide - 1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid - 2- (1H-acid N-benzyl-N-methylamide -indazol-3- yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic
- le 5-méthoxy-2- (lH-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole- 5-methoxy-2- (1H-indazol-3-yl) -IH-benzoimidazole
- le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-diméthyl-lH- benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4,5-éthylènedioxy-lH- benzoimidazole- 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5,6-dimethyl-1H-benzoimidazole - 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -4,5-ethylenedioxy -lH- benzoimidazole
- le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-méthoxy-lH- benzoimidazole- 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-methoxy-1H- benzoimidazole
- le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-hydroxy-lH- benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-bromo-lH- benzoimidazole- 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -4-hydroxy-1H- benzoimidazole - 2- (5-ethyl-2H-pyrazol-3-yl) -5-bromo-1H- benzoimidazole
19) Produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 16, répondant aux formules suivantes : - 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-aminosulfonyl-benzylamide19) Products of formula (I) as defined in claims 1 to 16, corresponding to the following formulas: - 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-aminosulfonyl-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-bromo-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-bromo-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-nitro-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-nitro-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid ( 6-chloro-pyridin-3-ylmethyl) -amide- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (6- chloro-pyridin-3-ylmethyl) -amide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (2, 3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl) -amide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (2, 3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl) -amide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (benzo [b] thiophen-3-ylmethyl) -amide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid (benzo [b] thiophen-3-ylmethyl) -amide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-methyl-benzylamide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-chloro-benzylamide- 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-methyl-benzylamide - 2- (lH-Indazol-3-yl) -lH-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-chloro -benzylamide
- 2- (lH-Indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid 2-methylsuifanyl-benzylamide- 2- (1H-Indazol-3-yl) -3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid 2-methylsuifanyl-benzylamide
20) Procédé de préparation des produits de formule (I), telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule (D) :20) Process for preparing the products of formula (I), as defined in claim 1, characterized in that an acid of formula (D) is subjected:
Rl'-COOH (D) dans laquelle RI' a la signification indiquée à la revendication 1 pour RI, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, à une réaction d' estérification pour obtenir un ester d'acide de formule (II) Rl'-COOalk (II) dans laquelle Ri' a la signification indiquée ci-dessus et alk représente un radical alkyle, à une réaction de réduction pour donner l'alcool de formule (III) : R1'-CH20H (III) dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus, que l'on oxyde en aldéhyde de formule (IV) :Rl'-COOH (D) in which RI 'has the meaning given in claim 1 for RI, in which any reactive functions are optionally protected by protective groups, to an esterification reaction to obtain an acid ester of formula (II) Rl'-COOalk (II) in which Ri 'has the meaning indicated above and alk represents a alkyl radical, to a reduction reaction to give the alcohol of formula (III): R1'-CH20H (III) in which RI 'has the meaning indicated above, which is oxidized to the aldehyde of formula (IV) :
Rl'-CHO (IV) dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus, produits de formule (D) ou produits de formule (IV) tels que définis ci-dessus que l'on fait réagir avec une diamine de formule (V) :Rl'-CHO (IV) in which RI 'has the meaning indicated above, products of formula (D) or products of formula (IV) as defined above which are reacted with a diamine of formula ( V):
dans laquelle W' , X' , Y' et Z' ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour W, X, Y et Z, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (I' ) : in which W ', X', Y 'and Z' have the meanings indicated in claim 1 respectively for W, X, Y and Z, in which the possible reactive functions are optionally protected by protective groups, in order to obtain a product of formula (I '):
dans laquelle A5' a la signification indiquée à la revendication 1 pour A5 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et RI' , W' , X' , Y' et Z' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (I' ) qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres pro- duits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sulfoxyde ou suifone correspondant, d) une réaction de transformation de fonction cétone en fonction oxime, e) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, f) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, g) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, h) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, i) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, j) une réaction de saufication par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, k) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. in which A5 'has the meaning given in claim 1 for A5 in which the possible reactive functions are optionally protected by protecting groups, and RI ', W', X ', Y' and Z 'have the meanings indicated above, products of formulas (I') which can be products of formula (I) and that, to obtain or other products of formula (I), one can submit, if desired and if necessary, to one or more of the following transformation reactions, in any order: a) a functional esterification reaction acid, b) a saponification reaction of an ester function in an acid function, c) an oxidation reaction of an alkylthio group to the corresponding sulfoxide or sulfone, d) a reaction of transformation of a ketone function into an oxime function, e) a reduction reaction of the free or esterified carboxy function in alcohol function, f) a reaction of transformation of alkoxy function into hydroxyl function, or of hydroxyl function into alkoxy function, g) an oxidation reaction of alcohol function into aldehyde, acid or ketone function , h) a reaction on transformation of nitrile radical into tetrazolyl, i) a reaction of elimination of the protective groups which can carry the protected reactive functions, j) a reaction of exceptication by a mineral or organic acid or by a base to obtain the corresponding salt, k ) a reaction for splitting racemic forms into split products, said products of formula (I) thus obtained being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms.
21) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (IA) caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule (D) :21) Process for preparing the products of formula (I) as defined in claim 1 corresponding to the formula (IA) characterized in that an acid of formula (D) is subjected:
A'-COOH (D) dans laquelle A' a la signification indiquée à la revendication 1 pour A, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, à une réaction d' estérification pour obtenir un ester d'acide de formule (II) A'-COOalk (II) dans laquelle A' a la signification indiquée ci-dessus et alk représente un radical alkyle, à une réaction de réduction pour donner l'alcool de formule (III) : A'-CH20H (III) dans laquelle A' a la signification indiquée ci-dessus, que l'on oxyde en aldéhyde de formule (IV) :A'-COOH (D) in which A 'has the meaning indicated in claim 1 for A, in which the possible reactive functions are optionally protected by protective groups, to an esterification reaction to obtain an acid ester of formula (II) A'-COOalk (II) in which A 'has the meaning indicated above and alk represents an alkyl radical, to a reduction reaction to give the alcohol of formula (III): A'-CH2OH ( III) in which A 'has the meaning indicated above, which is oxidized to the aldehyde of formula (IV):
A'-CHO (IV) dans laquelle A' a la signification indiquée ci-dessus, produits de formule (D) ou produits de formule (IV) tels que définis ci-dessus que l'on fait réagir avec une diamine de formule (V) :A'-CHO (IV) in which A 'has the meaning indicated above, products of formula (D) or products of formula (IV) as defined above which are reacted with a diamine of formula ( V):
dans laquelle Al', A2' , A3' et A4' ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour Al, A2, A3 et A4, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (IA' ) : dans laquelle A5' a la signification indiquée à la in which Al ', A2', A3 'and A4' have the meanings indicated in claim 1 respectively for Al, A2, A3 and A4, in which the possible reactive functions are optionally protected by protective groups, to obtain a product of formula (IA '): in which A5' has the meaning indicated in
revendication 1 pour A5 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et Al', A2', A3' et A4' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (IA' ) qui peuvent être des produits de formule (IA) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (IA) , l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, dans un ordre quelconque à l'une ou plusieurs des réactions de transformations choisis parmi les réactions a) à k) définies à la revendication 8, lesdits produits de formule (IA) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. claim 1 for A5 in which the possible reactive functions are optionally protected by protective groups, and Al ', A2', A3 'and A4' have the meanings indicated above, products of formulas (IA ') which may be products of formula (IA) and that, in order to obtain or other products of formula (IA), one can submit, if desired and if necessary, in any order to one or more of the transformation reactions chosen from reactions a) to k) defined in claim 8, said products of formula (IA) thus obtained being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms.
22) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 16 ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organi- ques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .22) As medicaments, the products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 16 as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases pharmaceutically acceptable of said products of formula (I).
23) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 17 à 19, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) . 24) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 19 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.23) As medicaments, the products of formula (I) as defined in any one of claims 17 to 19, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with pharmaceutically acceptable mineral and organic bases said products of formula (I). 24) Pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 19 or a pharmaceutically acceptable salt of this product or a prodrug of this product and a pharmaceutically acceptable carrier.
25) Utilisation des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 19 ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase.25) Use of the products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 19 or of pharmaceutically acceptable salts of these products for the preparation of a medicament intended for the inhibition of the activity of a protein kinase.
26) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 19 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase.26) Use of a product of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 19 for the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of a disease characterized by the dysregulation of the protein kinase activity.
27) Utilisation selon la revendication 25 dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.27) Use according to claim 25 wherein the protein kinase is a protein tyrosine kinase.
28) Utilisation telle que définie à la revendication 25 dans laquelle la protéine kinase est choisie dans le groupe suivant : FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt- 1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2 et VEGFR.28) Use as defined in claim 25 in which the protein kinase is chosen from the following group: FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2 and VEGFR.
29) Utilisation telle que définie à la revendication 25 dans laquelle la protéine kinase est KDR.29) Use as defined in claim 25 wherein the protein kinase is KDR.
30) Utilisation telle que définie à la revendication 25 dans laquelle la protéine kinase est tie2.30) Use as defined in claim 25 wherein the protein kinase is tie2.
31) Utilisation telle que définie à la revendication 25 dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.31) Use as defined in claim 25 wherein the protein kinase is in a cell culture.
32) Utilisation telle que définie à la revendication 25 dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère. 33) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 19 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules Λmesangial' , désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers .32) Use as defined in claim 25 wherein the protein kinase is in a mammal. 33) Use of a product of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 19 for the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of a disease chosen from the following group: disorders the proliferation of blood vessels, fibrotic disorders, disorders of proliferation of mesangial cells Λ ', metabolic disorders, allergies, asthma, thrombosis, nervous system diseases, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscular degeneration and cancers.
34) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 19 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules mesangial' , rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.34) Use of a product of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 19 for the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of a disease chosen from the following group: disorders blood vessel proliferation, fibrotic disorders, mesangial cell proliferation disorders, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration and cancers.
35) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 19 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une angiogénèse non contrôlée.35) Use of a product of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 19 for the preparation of a medicament intended for the prevention or treatment of diseases linked to uncontrolled angiogenesis.
36) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 19 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies en oncologie.36) Use of a product of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 19 for the preparation of a medicament intended for the treatment of diseases in oncology.
37) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 19 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers. 38) Utilisation selon la revendication 36 destinée au traitement de tumeurs solides.37) Use of a product of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 19 for the preparation of a medicament intended for the treatment of cancers. 38) Use according to claim 36 for the treatment of solid tumors.
39) Utilisation selon la revendication 37 ou 38 destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.39) Use according to claim 37 or 38 intended for the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents.
40) Utilisation selon la revendication 37 ou 38 destinée au traitement de cancers du sein, de l'estomac, des ovaires, du colon, du poumon, du cerveau, du larynx, du système lymphatique, du tractus génito-urinaire incluant vessie et prostate, de cancers des os et du pancréas40) Use according to claim 37 or 38 intended for the treatment of breast, stomach, ovary, colon, lung, brain, larynx, lymphatic system, genitourinary tract cancers including bladder and prostate cancer , bone and pancreatic cancer
41) Utilisation selon la revendication 37 ou 38 destinée au traitement de cancers du sein, du colon ou du poumon.41) Use according to claim 37 or 38 intended for the treatment of breast, colon or lung cancers.
42) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 19, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.42) Use of the products of formula (I) as defined in claims 1 to 19, for the preparation of medicaments intended for the chemotherapy of cancers.
43) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 19, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.43) Use of the products of formula (I) as defined in claims 1 to 19, for the preparation of medicaments intended for the chemotherapy of cancers alone or in combination.
44) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 19 comme inhibiteurs de kinases .44) Products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 19 as kinase inhibitors.
45) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 19 comme inhibiteurs de KDR.45) Products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 19 as KDR inhibitors.
46) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 19 comme inhibiteurs de tie2. 46) Products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 19 as tie2 inhibitors.
EP02791892A 2001-10-26 2002-10-24 Benzimidazole derivatives and their use as kdr protein kinase inhibitors Withdrawn EP1442034A1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0113867 2001-10-26
FR0113867A FR2831536A1 (en) 2001-10-26 2001-10-26 NOVEL BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, THEIR USE AS MEDICAMENTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND NOVEL USE IN PARTICULAR AS KDR INHIBITORS
PCT/FR2002/003647 WO2003035644A1 (en) 2001-10-26 2002-10-24 Benzimidazole derivatives and their use as kdr protein kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1442034A1 true EP1442034A1 (en) 2004-08-04

Family

ID=8868755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP02791892A Withdrawn EP1442034A1 (en) 2001-10-26 2002-10-24 Benzimidazole derivatives and their use as kdr protein kinase inhibitors

Country Status (7)

Country Link
US (2) US20050009894A1 (en)
EP (1) EP1442034A1 (en)
JP (2) JP4377228B2 (en)
CA (1) CA2466813A1 (en)
FR (1) FR2831536A1 (en)
MX (1) MXPA04003381A (en)
WO (1) WO2003035644A1 (en)

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7064215B2 (en) * 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
US6897208B2 (en) * 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
CA2534649A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae
RS51846B (en) * 2003-09-08 2012-02-29 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienopyrazoles
WO2005037197A2 (en) * 2003-10-06 2005-04-28 Glaxo Group Limited Preperation of 1,6-disubstituted azabenzimidazoles as kinase inhibitors
US20070142401A1 (en) * 2003-10-27 2007-06-21 Novartis Ag Indolyl-pyrroledione derivatives for the treatment of neurological and vascular disorders related to beta-amyloid generation and/or aggregation
WO2005065686A1 (en) * 2004-01-07 2005-07-21 Adipogen Pharmaceuticals Pty Limited Differentiation modulating agents and uses therefor
US7714130B2 (en) * 2004-06-17 2010-05-11 Wyeth Processes for preparing gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
WO2006009734A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
WO2006033943A2 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Exelixis, Inc Pyrazole kinase modulators and methods of use
JP2008520732A (en) * 2004-11-23 2008-06-19 ワイス Gonadotropin releasing hormone receptor antagonist
US20060142247A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-29 Guy Georges Tricyclic heterocycles
EP1836199A1 (en) * 2004-12-30 2007-09-26 Astex Therapeutics Limited Thiazole and isothiazole derivatives that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
US8110573B2 (en) 2004-12-30 2012-02-07 Astex Therapeutics Limited Pyrazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and aurora kinases
JP2008526980A (en) * 2005-01-14 2008-07-24 ジェネラブズ テクノロジーズ インコーポレーティッド Indole derivatives for the treatment of viral infections
US7538113B2 (en) * 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) * 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) * 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US20060189619A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-24 Wyeth 3-({4-[2-(4-Tert-butylphenyl)-1h-benzimidazol-4-yl]piperazin-1-yl}methyl)pyrido[2,3-b]]pyrazi ne compounds
GB0506133D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
DE602006002887D1 (en) * 2005-04-14 2008-11-06 Hoffmann La Roche TRICYCLIC AZOL DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS
US7759491B2 (en) * 2005-04-28 2010-07-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method for producing indazol-3-ylmethyl phosphonium salt
US7531542B2 (en) * 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
JP2009001495A (en) * 2005-10-13 2009-01-08 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 2-aryl-benzimidazole-5-carboxamide derivative
EP1971594A2 (en) * 2005-11-21 2008-09-24 Biogen Idec MA Inc. Substituted pyrazalones
EP1968579A1 (en) 2005-12-30 2008-09-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US20110159111A1 (en) * 2006-06-29 2011-06-30 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008001115A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3- [3- (5-m0rphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl) -lh-1-pyrazol- 4-yl] -urea
FR2903406B1 (en) 2006-07-04 2012-08-10 Aventis Pharma Sa PYRAZOLYLBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, COMPOSITIONS CONTAINING SAME AND USE THEREOF
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
ES2927660T3 (en) 2008-06-16 2022-11-10 Univ Tennessee Res Found Compounds for the treatment of cancer
CN104193740A (en) * 2008-07-03 2014-12-10 西特里斯药业公司 Benzimidazoles and related analogs as sirtuin modulators
WO2011017219A1 (en) * 2009-08-03 2011-02-10 The Regents Of The University Of California Imidazoquinoxalinones and anti-tumor treatment
BR112012002854B1 (en) 2009-08-10 2020-02-18 Samumed, Llc PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE COMPOUND OR SALT, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE OF THE SAME
PL3001903T3 (en) 2009-12-21 2018-03-30 Samumed, Llc 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US11084811B2 (en) 2010-03-01 2021-08-10 Oncternal Therapeutics, Inc. Compounds for treatment of cancer
EP2569301A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Abbvie Inc. Indazole inhibitors of kinase
JP5872027B2 (en) 2011-05-09 2016-03-01 フォーマ ティーエム， エルエルシー． Piperidine derivatives and compositions for inhibiting nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT)
CN103929963A (en) 2011-09-14 2014-07-16 萨穆梅德有限公司 Indazole-3-carboxamides and their use as WNT/beta-CATENIN signaling pathway inhibitors
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
AR090836A1 (en) * 2012-04-24 2014-12-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd BENZAMIDA DERIVATIVES
CN104379568A (en) 2012-04-24 2015-02-25 中外制药株式会社 Quinazolinedione derivative
MA37577B1 (en) 2012-05-04 2018-05-31 Samumed Llc 1h-pyrazolo [3,4-b] pyridines and their therapeutic uses
WO2014002967A1 (en) * 2012-06-25 2014-01-03 協和発酵キリン株式会社 4,6-hexadecadiene-2,4-dicarboxylic acid derivative
JP6355648B2 (en) 2013-01-08 2018-07-11 サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー 3- (Benzimidazol-2-yl) -indazole inhibitors of WNT signaling pathway and their therapeutic use
US9745328B2 (en) 2013-02-04 2017-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv Flap modulators
TWI644899B (en) 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Flap modulators
JP6835472B2 (en) 2013-03-05 2021-02-24 ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション Compositions for the treatment of cancer
PL403149A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-15 Celon Pharma Spółka Akcyjna New pirazolilobenzo[d]imidazole derivatives
JP6064062B2 (en) 2013-03-15 2017-01-18 ファイザー・インク Indazole compounds that activate AMPK
AU2014338070A1 (en) 2013-10-23 2016-05-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinazolinone and isoquinolinone derivative
MX2016014559A (en) * 2014-05-06 2018-02-19 Gtx Inc Compounds for treatment of cancer.
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
US9586949B2 (en) 2015-02-09 2017-03-07 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as PI3K-gamma inhibitors
US10392383B2 (en) 2015-08-03 2019-08-27 Samumed, Llc 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10329309B2 (en) 2015-08-03 2019-06-25 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024010A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10188634B2 (en) 2015-08-03 2019-01-29 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10166218B2 (en) 2015-08-03 2019-01-01 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10350199B2 (en) 2015-08-03 2019-07-16 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10604512B2 (en) 2015-08-03 2020-03-31 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023987A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024025A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Sunil Kumar Kc 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285982B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10383861B2 (en) 2015-08-03 2019-08-20 Sammumed, LLC 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285983B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023993A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023984A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
MA43169B1 (en) 2015-11-06 2022-05-31 Incyte Corp Heterocyclic compounds as pi3k-gamma inhibitors
KR20180080262A (en) 2015-11-06 2018-07-11 사뮤메드, 엘엘씨 Treatment of osteoarthritis
WO2017120194A1 (en) 2016-01-05 2017-07-13 Incyte Corporation Pyridine and pyridimine compounds as pi3k-gamma inhibitors
EP3419979B1 (en) 2016-02-23 2020-01-29 Pfizer Inc 6,7-dihydro-5h-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide compounds
ES2933109T3 (en) 2016-06-01 2023-02-02 Biosplice Therapeutics Inc Process for preparing N-(5-(3-(7-(3-fluorophenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-indazol-5-yl)pyridin-3-yl )-3-methylbutanamide
AR108875A1 (en) 2016-06-24 2018-10-03 Incyte Corp HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3K-g INHIBITORS
WO2018075858A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Samumed, Llc Methods of using indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
EP3534878A1 (en) 2016-11-07 2019-09-11 Samumed, LLC Single-dose, ready-to-use injectable formulations
LT3697789T (en) 2017-10-18 2021-12-10 Incyte Corporation Condensed imidazole derivatives substituted by tertiary hydroxy groups as pi3k-gamma inhibitors
MA53561A (en) 2018-09-05 2022-05-11 Incyte Corp CRYSTALLINE FORMS OF A PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE (PI3K) INHIBITOR
US11459340B2 (en) 2018-09-18 2022-10-04 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives as Src homology-2 phosphatase inhibitors
US11174263B2 (en) 2018-12-31 2021-11-16 Biomea Fusion, Inc. Inhibitors of menin-MLL interaction
MX2021007925A (en) 2018-12-31 2021-10-26 Biomea Fusion Llc Irreversible inhibitors of menin-mll interaction.
EP3965761A4 (en) * 2019-03-25 2023-06-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Selective foxo inhibitors for treatment of diabetes and other disorders related to impaired pancreatic function
CN112206309A (en) * 2019-07-11 2021-01-12 滨州医学院 Application of double-target-point vascular inhibitor in preparation of medicine for preventing or treating fibrosis
TW202128675A (en) 2019-12-06 2021-08-01 美商維泰克斯製藥公司 Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
EP4077316A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
EP4217355A1 (en) * 2020-09-24 2023-08-02 Forkhead Biotherapeutics, inc. Agents for the treatment of diseases by inhibition of foxo1
US11827627B2 (en) 2021-06-04 2023-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
CN114478511B (en) * 2022-02-24 2023-06-20 中国药科大学 Benzoxazole compound and preparation method, pharmaceutical composition and application thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3549754A (en) * 1969-04-21 1970-12-22 Merck & Co Inc Combination of 2-substituted benzimidazoles and substituted phenothiazines in the treatment of helminthiasis
US3711608A (en) * 1971-04-13 1973-01-16 Merck & Co Inc The treatment of pain, fever and inflammation with benzimidazoles
DE2130029A1 (en) * 1971-06-18 1972-12-21 Bayer Ag Anthelmintic 2-pyrazolyl-benzimidazoles prodn - from 2-hydroxy -benzimidazoles and pyrazoles with phosphorus halides
DE2130030A1 (en) * 1971-06-18 1972-12-21 Bayer Ag Fungicidal and bactericidal agents
BE793501A (en) * 1971-12-31 1973-06-29 Ciba Geigy HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND PHYTOPHARMACEUTICAL PRODUCTS WHICH CONTAIN IT
DE2453210C3 (en) * 1974-11-09 1979-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Control of fungi of the genus Hehmnthosporium with dimethylpyrazolylbenzimidazole
AU6966696A (en) * 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
ATE231504T1 (en) * 1997-04-11 2003-02-15 Grelan Pharmaceutical Co PYRAZOLE DERIVATIVES AND COX INHIBITORS CONTAINING THEM
ATE301651T1 (en) * 1999-06-23 2005-08-15 Aventis Pharma Gmbh SUBSTITUTED BENZIMIDAZOLES
PE20010306A1 (en) * 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma INDAZOLE COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM USEFUL FOR THE INHIBITION OF PROTEIN KINASE
YU54202A (en) * 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Indazole compounds,pharmaceutical compositions,and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
US7064215B2 (en) * 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
US6897208B2 (en) * 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO03035644A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2831536A1 (en) 2003-05-02
JP2005509639A (en) 2005-04-14
WO2003035644A1 (en) 2003-05-01
JP4377228B2 (en) 2009-12-02
MXPA04003381A (en) 2004-06-18
US20050009894A1 (en) 2005-01-13
US20080125418A1 (en) 2008-05-29
CA2466813A1 (en) 2003-05-01
JP2009167219A (en) 2009-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2003035644A1 (en) Benzimidazole derivatives and their use as kdr protein kinase inhibitors
CA2695628C (en) Novel 6-triazolopyridazinesulfanyl benzothiazole and benzimidazole derivatives, method for production thereof and application as medicaments and pharmaceutical compositions and novel use as met inhibitors
FR2928645A1 (en) NOVEL CARBAZOLE DERIVATIVES INHIBITORS OF HSP90, COMPOSITIONS CONTAINING SAME AND USE THEREOF
WO2006003276A1 (en) Substituted indazoles, compositions containing same, preparation and use
CA2449771A1 (en) Novel benzothienyl or indole derivatives, and use thereof as inhibitors of prenyl transferase proteins
FR2917735A1 (en) NEW SUBSTITUTED INDAZOLES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE
CA2730959A1 (en) Novel triazolo(4,3-a)pyridine derivatives, process for the preparation thereof, use thereof as medicaments, pharmaceutical compositions and novel use, in particular as met inhibitors
CA2730749A1 (en) Novel imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, method for the preparation thereof, use thereof as medicaments, pharmaceutical compositions and novel use in particular as met inhibitors
FR2911137A1 (en) New 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful for treating inflammatory diseases, diabetes or cancer
EP2041119B1 (en) Pyrazolylbenzimidazole derivatives, compositions containing them and use thereof
CA2755660A1 (en) Hsp90 inhibiting indazole derivatives, compositions containing same and use thereof
EP2448924A2 (en) Pyrazole derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof
EP1633738A2 (en) Novel indole derivatives, method of preparing same in the form of medicaments, pharmaceutical compositions and, in particular, kdr inhibitors
FR2932484A1 (en) NOVEL PYRROLOINDOLE DERIVATIVES INHIBITORS OF HSP90, COMPOSITIONS CONTAINING SAME AND USE THEREOF
FR2831537A1 (en) Composition useful for treating inflammatory disease, cancer, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, allergic rhinitis, or atopic dermatitis comprises benzimidazoles derivatives
EP2078009A1 (en) New fluorene derivatives, compositions containing the same and use thereof as inhibitors of the protein chaperone hsp 90
FR2856062A1 (en) New azaindole-3-carbonyl-guanidine derivatives, are NHE inhibitors useful e.g. for treating cardiovascular, metabolic, cancer or fibrotic diseases
FR2943341A1 (en) New substituted indazole compounds are heat shock protein 90 inhibitors useful for preventing or treating e.g. Huntington's disease, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, malaria, thrombosis, retinopathy, and macular degeneration
WO2001009124A1 (en) 8-carbonyl chroman derivatives, preparation and therapic use thereof
FR2955323A1 (en) New substituted indazole compounds are heat shock protein 90 inhibitors useful for preventing or treating e.g. Huntington's disease, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, malaria, thrombosis, retinopathy, and macular degeneration
WO2001009112A1 (en) Novel 8-carbonyl chroman derivatives, preparation and therapeutic use thereof
FR2929613A1 (en) New 6-triazolopyridazinesulfanyl benzothiazole and benzimidazole derivatives are Met kinase inhibitors, useful e.g. to treat/prevent fibrotic disorders, mesangial cell proliferation disorders, metabolic disorders, asthma and thrombosis

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20040526

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL LT LV MK RO SI

RBV Designated contracting states (corrected)

Designated state(s): DE ES FR GB IT

17Q First examination report despatched

Effective date: 20050311

17Q First examination report despatched

Effective date: 20050311

17Q First examination report despatched

Effective date: 20050311

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20100518