EP1442015A1 - Use of 2-acylindoles in the treatment of tumors - Google Patents

Use of 2-acylindoles in the treatment of tumors

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Publication number
EP1442015A1
EP1442015A1 EP02802302A EP02802302A EP1442015A1 EP 1442015 A1 EP1442015 A1 EP 1442015A1 EP 02802302 A EP02802302 A EP 02802302A EP 02802302 A EP02802302 A EP 02802302A EP 1442015 A1 EP1442015 A1 EP 1442015A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
branched
straight
chain
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02802302A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Thomas Beckers
Siavosh Mahboobi
Herwig Pongratz
Markus Frieser
Harald Hufsky
Jörg Hockemeyer
Udo Vanhoefer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Baxter Healthcare SA
Baxter International Inc
Original Assignee
Baxter Healthcare SA
Baxter International Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Baxter Healthcare SA, Baxter International Inc filed Critical Baxter Healthcare SA
Publication of EP1442015A1 publication Critical patent/EP1442015A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Definitions

  • the invention relates to the use of indole and heteroindole derivatives of the general formula I.
  • the object of the present invention is to provide new active substances for tumor treatment in mammals.
  • Many primary tumors release tumor cells via the blood and lymphatic system, which lead to metastases in distant organs.
  • the formation of metastases in the brain is a frequent complication, since taxanes are not available in the central nervous system, ie tumors that metastasize to them cannot hit there.
  • the process of tumor cell invasion and metastasis is dependent on the formation of new blood vessels (neovascularization), since from a certain tumor size an adequate oxygen supply is only possible via a functional blood vessel system.
  • Tumor metastasis is a complex process that does not only require neoangiogenesis. Increased degradation of the extracellular matrix, high cell motility and altered cell adhesion are also decisive factors.
  • MDR multi-drug resistance
  • German Offenlegungsschrift No. DE 2 501 468 describes 1-alkyl-2-pyridinylcarbonyl-substituted indole compounds, their preparation and their use as fibrinolytics or thrombolytics. An anti-tumor effect is neither described nor suggested.
  • Belgian Patent No. BE 637355 describes 2-benzoyl-substituted indole compounds as intermediates in a Grignard reaction to give the corresponding 1-amino-alkyl-1-hydroxy derivatives (phenylindolylalkanolamines) implemented.
  • a biological effect of the intermediate products is not described nor is it advised by the average person skilled in the art.
  • German Offenlegungsschrift No. DE 2 037 998 describes a process for the preparation of 2-benzoyl-, 2-acetyl, 2-propionyl and 2-p-toluoylindole, the class of 2-acylindoles being described as “relatively inaccessible” Reference is made to the use of the 2-acylindoles as intermediates in the production of phenylindolyl alkanolamine sedatives in accordance with the aforementioned Belgian patent No. 637 355. The use of the 2-acylindoles for the production of dyes, alkaloids, plant hormones and proteins is without The use of 2-acylindole as a medicinal product is neither disclosed nor suggested.
  • German patent application No. DE 100 20 852.5 filed by the applicant on April 28, 2000 German patent application No. DE 101 02 629.3 filed on January 20, 2001 and international patent application No. PCT / EP01 / filed on April 27, 2001 04783 describes new 2-acyl-indole derivatives and their use as anti-tumor agents.
  • the use of 2-acyl derivatives for the treatment of resistant tumors is neither described nor suggested there.
  • R1 is hydrogen, (C1-C6) -alkylcarbonyl, preferably acetyl, (CrC 6 ) -alkyl, mono- (C ⁇ -C 6 ) -alkylamino- (CrC 4 ) -alkyl, di- (CC 6 ) -alkylamino- (CrC 4 ) -alkyl, where the two (CrC 6 ) -alkyl radicals can form a ring with one another, which may also have one or more NH, N- (C1-C6) -alkyl, O or S-members, (C6-C14) - Aryl- (C1-C6) alkyl or (C6-C14) aryl- (C1-C6) alkoxy- (C1-C6) alkyl;
  • R2 represents a hydrogen atom, halogen, cyano, nitro, (C1-C6) -alkyl, (C1-C6) -alkyl substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethyl, substituted with one or more halogen atoms (C1-
  • Alkyl radicals can form a ring with one another, which optionally also has one or more NH, N- (C1-C6) -alkyl, O or S, (C6-C14) -aryl, (C6-C14) -aryloxy, (C6-C14) -Aryl- (C1-C4) -alkyl, (C6-C14) -aryl- (C1-C4) - alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C6) alkylcarbonyl, (C1-C6) alkoxycarbonyl, or hydroxyl;
  • A, B, C, D independently of one another represent a nitrogen atom (where R3, R4, R5 and R6 then represent the lone pair of electrons on the nitrogen atom) or a carbon atom substituted by one of the radicals R3-R6;
  • R3, R4, R5 and R6 independently of one another, when bound to nitrogen, a lone pair of electrons, or, when bound to carbon, hydrogen, halogen, cyano, nitro, straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, with one or more halogen atoms substituted straight or branched (C1-C6) alkyl, preferably trifluoromethyl, substituted with one or more halogen atoms straight or branched (C1-C6) alkoxy, preferably trifluoromethoxy, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl , (C3-C8) -cycloalkyl, straight-chain or branched (C1-C6) -alkoxy, preferably methoxy, straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy, preferably methylenedioxy, (C1-C6) -alkoxycarbonyl, (C1-C6) - Al
  • Y is unsubstituted or completely or partially identical or differently substituted (C6-C14) aryl, preferably phenyl or 1- or 2-naphthyl, or unsubstituted or wholly or partly identical or different at least one to four N, NH, N- (C1-C6) -alkyl, O and / or S (C1-C13) heteroaryl having ring members or unsubstituted or wholly or partly identical or differently substituted (C3-C8) cycloalkyl, the same or different substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine; cyano; straight chain or branched cyano (C1-C6) alkyl; hydroxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl substituted with one or more hydroxy; carboxy; Carboxy- (C1 -C6) alkyl ester, carboxamide; N
  • Alkyl radicals can form a ring with one another, which may also have one or more NH, N- (C1-C6) -alkyl, O and / or S, (C6-C14) -aryl, (C6-C14) -aryloxy, (C6 -C14) aryl- (C1-C6) alkyl, (C6-C14) aryl- (C1 -C6) alkoxy, (C6-C14) aryl- (C1 -C6) alkoxy- (C1 -C6 ) -alkyl, (C1-C6) -alkylcarbonyl, (C1-C6) -alkylcarbonyloxy, (C1-C6) -alkoxycarbonyl, (C1-C6) -alkoxycarbonyl, (C1-C6) -
  • MRP multidrug-resistance protein
  • the 2-acylindoles of the general formula according to the invention can be used as anti-tumor agents and in the chemotherapy of tumor patients.
  • the compounds of formula I inhibit cell division (anti-mitosis effect) and thereby tumor growth.
  • the compounds according to the invention can moreover indirectly or directly inhibit tubulin polymerization. Cell division can be inhibited by locking the tumor cells in the cell cycle, which then leads to cell death (apoptosis).
  • the compounds of the formula I are also suitable for preventing or reducing the formation and spread of metastases in the body. They also have an anti-angiogenic potential and can thus be used as anti-tumor agents by inhibiting tumor vascularization.
  • therapy-resistant tumor diseases in the sense of the present invention encompasses all such tumor diseases with conventional active substances or combinations of active substances or conventional ones
  • tumor diseases can be treated in which the patient initially responded to conventional chemotherapy, but then the tumor formed again (relapse).
  • those tumor diseases can be treated which are not sensitive to the standard therapy schemes known to the person skilled in the art.
  • tumor diseases can be treated according to the invention which have only a limited or marginal sensitivity in the standard therapy schemes known to the person skilled in the art.
  • tubulin inhibitors such as taxanes, colchicinoids,
  • the colchicine binding site was based on “Molecular Modeling "experiments localized in ß-tubulin or on the ⁇ ß interaction surface (Bai R, Covell DG, Pei XF, Ewell JB, Nguyen NY, Brossi A, Hamel E. Mapping the binding site of colchicinoids on beta -tubulin. 2-Chloroacetyl- 2- demethylthiocolchicine covalently reacts predominantly with cysteine 239 and secondarily with cysteine 354.
  • Taxotere a semi-synthetic taxol derivative
  • ß-tubulin ß-tubulin
  • a compound of the aforementioned general formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of tumors with resistance to antitumor agents is selected from the group consisting of anti-metabolites such as gemcitabins, folic acid antagonists (eg methotrexate), pyrimidine antagonists (eg 5-fluorouracil (5-FU)) or purine antagonists (e.g.
  • 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, fludarabine Tubulin inhibitors such as D-24851, taxanes (eg Taxol, Taxotere), Vinca alkaloids (eg Vincristine, Vinblastine), epothilones, Combretastatinen, Cryptophycinen, Dolstatatine; Topoisomerase inhibitors or DNA intercalating compounds such as SN38, anthracyclines (eg doxorubicin), podophyllotoxins (eg etoposide), camptothecin analogs (eg topotecan); DNA binding or modifying substances such as DNA alkylating or carbamylating substances (e.g.
  • DNA-reactive compounds such as platinum analogues (e.g. cisplatin, carboplatin) and target-specific Antitumor substances such as Herceptin, D-O-00037 (HER-2, from Sugen), EGF receptor / R2 antagonists, C225, JRESSASB1839 are provided.
  • Combretastatin A4 phosphate ⁇ Tozer GM, Prize VE, Wilson J, Locke RJ, Vojnovic B, Stratford MR, Dennis MF, Chaplin DJ.
  • Combretastatin A-4 phosphate as a tumor vascular targeting agent: early effects in tumors and normal tissues. Cancer Res. 59: 1626-34, 1999).
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meanings given above, have an anti-angiogenic effect.
  • an order of the 2-acylindoles of the general formula I can inhibit endothelial cell proliferation and migration and thus neoangiogenesis. This can cause hypoxia (oxygen deficiency) and nutrient deficiency in the tumor cells and cell necrosis of solid tumors. According to a further aspect of the invention, the formation of metastases which are dependent on the supply of oxygen and nutrients can be prevented or reduced.
  • the 2-acylindoles of the general formula I for the treatment of metastases which are associated with conventional tubulin inhibitors cannot be used or can only be treated inadequately.
  • the treatment of brain, spinal cord and lung tumors is possible.
  • the 2-acylindoles according to the invention have a different type of distribution in the body and a different type of mechanism of action.
  • the distribution of active substances in the body is controlled in particular by the so-called Blu Him barrier and by active transport mechanisms. Because the 2-acylindoles according to the invention are distributed in the body via other transport mechanisms in comparison to the known tubulin inhibitors, the treatment of metastases that have hitherto not been able to be treated or can only be treated inadequately is possible.
  • the object of the invention is to provide compounds of the general formula I.
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meanings given above, for the manufacture of medicaments for the treatment of therapy-resistant tumor diseases, metastatic tumor diseases and as angiogenesis inhibitors.
  • the treatment of. Therapy-resistant tumor patients, patients with tumor metastases or patients with pathophysiologically altered angiogenic processes are provided.
  • the duration of treatment can be shortened and / or the treatment can be extended to therapy-resistant tumor diseases.
  • the training of Recurrences and / or tumor metastases are restricted or prevented and the survival of the patient is thus increased.
  • the quality of life of the treated patients can be improved.
  • the invention further includes the use of compounds of general formula I.
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meanings given above, for the production of medicaments for the treatment of diseases in which an angiogenesis inhibitory effect is functionally desired, such as for ocular neovascularization, endometriosis, psoriasis or angiofibromas.
  • the invention further includes the fixed or free combination of compounds of general formula I.
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meanings given above, with antitumor agents known per se.
  • the fixed or free combination can be selected, for example, with active substances selected from the group consisting of anti-metabolites such as gemcitabins, folic acid antagonists (eg methotrexate), pyrimidine antagonists (eg 5-
  • Fluorouracil (5-FU) or purine antagonists (e.g. 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, fludarabine); Tubulin inhibitors such as D-24851, taxanes (e.g. Taxol, Taxotere), Vinca alkaloids (e.g. Vincristine, Vinblastine), epothilones, Combretastatinen, Cryptophycinen, Dolstatatine; Topoisomerase inhibitors or DNA intercalating compounds such as SN38, anthracyclines (e.g.
  • Doxorubicin e.g. etoposide
  • camptothecin analogs e.g. topotecan
  • DNA binding or modifying substances such as DNA alkylating or carbamylating substances (e.g. cyclophosphamide, ifosfamide, mafosfamide, glufosfamide, thiotepa, melphalan, chloroetylnitrosourea (BCNU); DNA-reactive compounds such as platinum
  • Analogs e.g. cisplatin, carboplatin
  • target-specific antitumor substances such as Herceptin, D-O-00037 (HER-2, from Sugen), EGF receptor / R2 antagonists, C225, JRESSA SB1839.
  • the invention further includes the use of compounds of general formula I.
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meanings given above, for partial or complete replacement of as a result Development of resistance of ineffective antitumor agents in the treatment of tumor diseases in mammals, especially in humans.
  • compounds of the general formula I according to claim 1 are used for the production of a medicament for the treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and / or as angiogenesis inhibitors, in which R1-R6, A, B, C, D, X and Y have the meaning given above, with the proviso that at least one of the radicals R3-R6 is straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably methyl; straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy, preferably methylenedioxy, hydroxy; straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethyl
  • compounds of general formula I according to claim for the manufacture of a medicament for the treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and / or as angiogenesis inhibitors are used, in which R1, R2, R3, R5 and R6, A, B , C, D, X and Y have the meaning given above, with the proviso that the radical R4 is straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably methyl; straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy (where the second oxygen atom can optionally be the radical R4 or R6), preferably methylenedioxy, hydroxy; (C1 -C6) alkylcarbonyloxy, (C1-C6) alkoxycarbonyloxy; straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy substituted with one or more halogen atoms, preferably tri
  • compounds of the above general formula I are used for the production of a medicament for the treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and / or as angiogenesis inhibitors, in which R1, R2, R3, R5 and R6, A, B, C, D, X and Y have the meaning given above, with the proviso that the radical R4 is straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy.
  • compounds of the above general formula I are used for the production of a medicament for the treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and / or as angiogenesis inhibitors, in which R1, R2, R3, R5 and R6, A, B, C, D, X and Y have the meaning given above, with the proviso that the radical R4 is methoxy.
  • compounds of the above general formula I are used for the production of a medicament for the treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and / or as angiogenesis inhibitors, in which R1-R6, A, B, C, D and X are the have the abovementioned meaning, with the proviso that the radical Y for (C6-C14) aryl or at least one N, NH, O and / or S as ring member (C1-C13) heteroaryl, which is selected with at least one radical from the group consisting of hydrogen, amino, halogen, nitro, cyano, straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably methyl; hydroxy; straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethoxy; straight-chain or branched (
  • compounds of the above general formula I are used for the production of a medicament for the treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and / or as angiogenesis inhibitors, in which R1-R6, A, B, C, D and X are the have the meaning given above, with the proviso that the radical Y is substituted or unsubstituted (C6-C14) aryl or at least one to four N, NH, O and / or S having a ring member (C1-C13) heteroaryl.
  • R1-R6, A, B, C, D and X have the meaning given above and the rest Y for (C6-C14) -aryl or at least an (C1-C13) heteroaryl which has N, NH, 0 and / or S as the ring member and which has at least one radical selected from the group consisting of hydrogen, amino, halogen, nitro, cyano, straight-chain or branched (C1-C6) Alkoxy, preferably methoxy; straight chain or branched
  • (C1-C6) alkyl preferably methyl; hydroxy; with one or more
  • compounds of the above general formula I for the production of a medicament for the treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and / or as angiogenesis inhibitors are provided, in which R1-R6, A, B, C, D and X are the have the meaning given above, and the radical Y is a 1-phenyl radical which is unsubstituted or with hydrogen, 3,4-dichloro, 2- or 3-methoxy, 2,4-dimethoxy, 3-nitro 3-trifluoromethyl, 2 , 3,4-trimethoxy, 3,4,5-trimethoxy is substituted.
  • the compounds of the formula I used according to the invention can be prepared by processes known per se, for example by the following processes:
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • the compounds of general formula I obtained which occur as a racemate can be converted into their optical antipodes according to methods known per se and compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms on the basis of their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, separated into their diastereomers which, if they are obtained in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, with the racemic compound.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use, into their pharmacologically and physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the compounds of the formula I contain an acidic group such as a carboxyl group, they can, if desired, be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the compounds of general formula I and their salts used according to the invention have valuable properties.
  • the compounds of the formula I used according to the invention have valuable pharmacological properties.
  • the compounds of the formula I can be used for the treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and as angiogenesis inhibitors.
  • Example 1 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indole Component B: Benzaldehyde
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indole
  • Component B 2-methoxy-benzaldehyde
  • Example 3 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 W-2-indole Component B: 3-methoxy-benzaldehyde
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 4-methoxy-benzaIdehyde
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 / V-2-indole
  • Component B 2,4-dimethoxy-benzaldehyde 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) - 1-methanol mp: 119-120 ° C
  • Component A 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 3-pyridinyl-carbaldehyde
  • Example 7 Component A: 4-hydroxy (1-phenylsulfonyl-1H-2-indole)
  • Component B 4-cyanobenzaldehyde
  • Component A 5-methoxy-i-phenylsulfonyl-1 / V-2-indole
  • Component B 4-isoquinolinyl-carbaldehyde 4-isoquinolinyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl) -1-methanol mp: 138-139 ° C
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 1-isoquinolinyl carbaldehyde
  • reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 60 min and then cooled to -78 ° C.
  • This mixture is a pre-cooled to -78 ° C solution of the corresponding carboxylic acid chloride (component B) (30 mmol) in 40 ml abs.
  • Example 10 Component A: 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B benzoic acid chloride 1 -phenylsulfonyl-1 - / - 2-indolylphenyl-1-methanone mp: 142-143 ° C
  • Example 11 Component A: 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 2-methoxy-benzoic acid chloride
  • Component A 1-phenylsulfonyl-1 H-2-indole
  • Component B 3-methoxy-benzoic acid chloride
  • Component A 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride
  • Component A 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
  • Component A 3-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 2-methoxy-benzoic acid chloride
  • Component A 3-methyl-1-phenylsulfonyI-1 H-2-indole
  • Component B 3-methoxy-benzoic acid chloride
  • Example 17 Component A: 3-methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indole
  • Component B 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride 3-methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl ) -1-methanone mp: 155-157 ° C
  • Component A 3-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride 3-methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl ) -1-methanone
  • Component A 5-methyl-1-phenylsulfonyI-1H-2-indole
  • Component B 2-methoxy-benzoic acid chloride 5-methyl-1-phenylsulfonyl-1 - 2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1 -methanone 157-158 ° C
  • Component A 5-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 3-methoxy-benzoic acid chloride 5-methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone 124-127 ° C
  • Example 21 5-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component A 5-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride
  • Component A 5-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfony I-1 / - 2-indole
  • Component B Benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolylphenyl-1-methanone mp: 148 ° C
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 2-methoxy-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 r7-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone 179 ° C
  • Component A 5-methoxy-1-phenyIsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 3-methoxy-benzoic acid chloride
  • Example 26 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indole
  • Component B 4-methoxy-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 -2-indolyl (4-methoxyphenyl) -1-methanone mp: 129-130 ° C
  • Example 27 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indole
  • Component B 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indoIyl (2,4-dimethoxyphenyl ) -1-methanone mp: 62-64 ° C
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 3,4-dimethoxybenzoic acid chloride
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indole
  • Component B 3,5-dimethoxybenzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3,5-dimethoxyphenyl) -1-methanone Mp: 122-123 ° C
  • Component A 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 3-pyridinyl-carboxylic acid chloride
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 2-pyridinyl-carboxylic acid chloride
  • Component A 4- (1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 4-cyano-benzoic acid chloride
  • Example 31 Component A: 2-fluorophenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1f7-2-indole)
  • Component B 2-fluoro-benzoic acid chloride
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 2,6-difluoro-benzoic acid chloride
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 2-methyl-benzoic acid chloride
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 3-trifluoromethylphenyl-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-trifluoromethylphenyl) -1-methanone 175-177 ° C
  • Example 35
  • Component A 4-fluorophenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indole
  • Component B 4-fluoro-benzoic acid chloride
  • 4-fluorophenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl) -1 -methanone mp: 123-128 ° C
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 3,4-dichloro-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3,4-dichlorophenyl) -1-methanone Mp: 141-144 ° C
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 4-chloro-benzoic acid chloride
  • Example 38 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 4-bromo-benzoic acid chloride
  • Component A 5-methoxy-1-phenyIsu ⁇ fonyl-1 H-2-indole
  • Component B 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
  • Example 40 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 - / - 2-indole
  • Component B 4-pentyloxy-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-pentyloxyphenyl) -1 -methanone mp .: 118-120 ° C
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 - 2-indole
  • Component B 1-naphthyl-carboxylic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (1-naphthalenyl) -1-methanone mp. : 225-228 ° C
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 4-tert-buty-benzoic acid chloride 4-fe / f-butylphenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 - 2-indolyl-1 -methanone) mp: 161-163 ° C
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 2,3-dimethoxy-benzoic acid chloride
  • Example 44 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 2,3,4-trimethoxy-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2,3,4 -trimethoxyphenyl) -1 -methanone mp: 57-59 ° C
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 4-methyl-benzoic acid chloride
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indole
  • Component B 4-ethylbenzoyl chloride
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1f / -2-indole
  • Component B 4-propyl-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-propylphenyl) -1-methanone mp. : 112-114 ° C
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 2-chloro-6-fluoro-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-chloro-6-f luorophenyl) -1-methanone mp: 130 ° C
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indole
  • Component B 2,5-dimethyl-benzoic acid chloride
  • Example 50 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 - / - 2-indole
  • Component B 2-nitro-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-nitrophenyl) -1-methanone mp: 190-191 ° C
  • Example 51 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 / - / - 2-indole
  • Component B 2-amino-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-aminophenyl) - 1 -methanone
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 3-nitro-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-nitrophenyl) -1-methanone 228-230 ° C
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 3-amino-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-aminophenyl) -1-methanone 188-189 ° C
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 4-nitro-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-nitrophenyl) -1-methanone 161-162 ° C
  • Example 55 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 4-amino-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 - / - 2-indolyl (4-aminophenyl) -1-methanone
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 - / - 2-indole
  • Component B 3-methoxy-2-nitro-benzoic acid chloride
  • Example 57 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indole
  • Component B 2-amino-3-methoxy-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-amino -3-methoxyphenyl) -1-methanone
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 / - / - 2-indole
  • Component B 2-methyl-3-nitro-benzoic acid chloride
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 3-amino-2-methyl-benzoic acid chloride
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B Cyclopropylcarboxylic acid chloride Cyclopropyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl) -1-methanone mp: 118-120 ° C
  • Example 61
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B Cyclobutylcarboxylic acid chloride cyclobutyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl) -1-methanone mp: 146-147 ° C
  • Component A 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1 7-2-indole
  • Component B benzoic acid chloride
  • Example 63 Component A: 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 3-chloro-benzoic acid chloride
  • Component A 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 4-chloro-benzoic acid chloride
  • Component A 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 4-methoxy-benzoic acid chloride
  • Component A 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
  • Example 67 Component A: 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 2-methoxy-benzoic acid chloride
  • Component A 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 3-methoxy-benzoic acid chloride
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 4-isoquinolyl-carboxylic acid chloride 4-isoquinolinyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl) -1-methanone 189-190 ° C
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
  • Component B 1-isoquinolyl-carboxylic acid chloride
  • Component A 1-phenylsulfonyl-1 / -pyrrolo [2,3-ö] pyridine
  • Component B 2-methoxy-benzoic acid chloride 1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-i?] Pyridin-2-yl (2nd -methoxyphenyl) -1 -methanone mp: 124-125 ° C
  • Component A 1-phenylsulfonyl-1 / - / - pyrrolo [2,3-jb] pyridine
  • Component B 3-methoxy-benzoic acid chloride
  • Example 73 Component A: 1-phenylsulfony I-1H-pyrrolo [2,3-ib] pyridine
  • Component B 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
  • Component A 1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-ib] pyridine
  • Component B 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-j] pyridine
  • Component B 2-methoxy-benzoic acid chloride
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 - pyrrolo [2,3- / j] pyridine
  • Component B 3-methoxy-benzoic acid chloride
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-?] Pyridine
  • Component B 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1r / -pyrrolo [2,3-jb] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 - -pyrrolo [2,3- ⁇ ] pyridine
  • Component B 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride 5-ethoxy-1-phenylsulfonyl-1 f / -pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 - pyrrolo [3,2- ⁇ b] pyridine
  • Component B benzoic acid chloride
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [3,2-ib] pyridine
  • Component B 2-methoxy-benzoic acid chloride
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 / - / - pyrrolo [2,3-c] pyridine
  • Component B 3-methoxy-benzoic acid chloride
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-c] pyridine
  • Component B 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3- ⁇ yridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine
  • Component B 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 r / -pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [3,2- ⁇ b] pyridine
  • Component B 2-methoxy-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 / - / - pyrrolo [3,2-jb] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl-1-methanone
  • Component A 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [3,2-j] pyridine
  • Component B 3-methoxy-benzoic acid chloride
  • Example 86 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2- / j] pyridine
  • Component B 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride
  • Component A 5-methoxy-1-phenyIsulfonyl-1 H-pyrrolo [3,2-jb] pyridine
  • Component B 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
  • Method A The corresponding N-protected methanone derivative (starting component) (1.8 mmol) is heated to reflux in a mixture of 10% sodium hydroxide (20 ml) and ethanol (40 ml) for 2 to 15 hours (TLC control). After cooling to room temperature, the solution is poured onto 100 ml of water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The crude product is recrystallized from ethyl acetate.
  • Method B A mixture of the corresponding N-protected methanone derivative (starting component) (1.8 mmol) and 0.79 g (2.5 mmol) of tetrabutylammonium fluoride trihydrate is heated to reflux in 20 ml of THF / methanol 1: 1. After the end of the reaction (30 min - 4 hours, TLC control), the mixture is cooled and the mixture is poured onto 100 ml of water. It is extracted with ethyl acetate and the organic phase is dried over sodium sulfate. The solvent is slowly concentrated until the product begins to crystallize.
  • Example 89 Starting component: compound according to Example 11 method A or B
  • Example 92 Starting component: compound according to Example 14 method A or B
  • Example 94 Starting component: compound according to Example 16 method A or B
  • Example 98 Starting component: compound according to Example 20 method A or B
  • Example 99A (D-70317): Starting component: compound according to Example XX method A or B
  • Example 104 Starting component: compound according to Example 26, method A or B
  • Example 110 Starting component: compound according to Example 33 method A or B
  • Example 117 Starting component: compound according to Example 40 method A or B
  • Example 123 Starting component: compound according to Example 46 method A or B 5-methoxy-1 H-2-indolyl (4-ethylphenyl) -1-methanone mp: 154-155 ° C
  • Example 124 Starting component: compound according to Example 47 method A or B
  • Example 127 Starting component: compound according to Example 50 method A or B
  • Example 138 Starting component: compound according to Example 61 method A or B
  • Example 144 Starting component: compound according to Example 67 method A or B 5-Benzyloxy-1 H-2-indolyl- (2-methoxyphenyl) -1-methanone mp: 150-151 ° C
  • Example 145 Starting component: compound according to Example 68, method A or B
  • Example 154 Starting component: compound according to Example 77 method A or B 5-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-jb] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
  • Example 157 Starting component: Compound according to Example 80 Method A or B 5-methoxy-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
  • Example 158 Starting component: Compound according to Example 81 Method A or B 5-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
  • Example 160 Starting component: Compound according to Example 83, Method A or B 5-methoxy-1 / V-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
  • the compounds according to the invention can also be prepared by reacting an N-protected substituted indole derivative with a corresponding nitrile compound in accordance with the example below.
  • Example 147 (prepared by an alternative method): Compound: 1-isoquinolinyl (5-methoxy-1 H-2-indolyl) -1-methanone
  • N-Butyllithium (5.5 mmol, 1.6 M in hexane, Aldrich) was added dropwise to a solution of 1- (tert-butyloxycarbonyl) -5-methoxyindole (5 mmol) in 10 ml of dry THF, cooled to -78 ° C. After 30 minutes at -78 ° C., a solution of 1-cyanoisoquinoline (7.5 mmol), dissolved in 2 ml of THF, was slowly added dropwise. The mixture was allowed to slowly warm to room temperature overnight (16 hours).
  • the compounds of the general formula can be administered orally daily in doses from about 20 mg to about 500 mg or more.
  • doses from about 20 mg to about 500 mg or more.
  • intravenously as an injection or as an infusion for example, up to about 250 mg / day or more can be administered depending on the patient's body weight and individual tolerance.
  • high effectiveness and widespread use of the medicinal products is also possible in therapy-refractory patients.
  • the anti-angiogenic effect works synergistically and is suitable for additionally suppressing the spread of the tumor.
  • the 2-acylindoles of general formula I used according to the invention have a mechanism of action which differs from that of complex natural substances such as taxanes; -
  • the 2-acylindoles used according to the invention inhibit the formation of new vessels, so they have an anti-angiogenic activity.
  • Examples include: 1. In contrast to vincristine, doxorubicin, taxol and colchicine, the cytotoxic activity of D-64131 and D-68144 in vitro on the MDR leukemia cell line of the mouse L1210 VCR is not influenced. 2. The cytotoxic activity of D-64131 in vitro on MRP-mediated resistance and on cell lines is resistant to the antimetabolite 5-fluorouracil, the thymidilate synthase inhibitor raltitrexed and the topoisomerase inhibitor SN-38.
  • the cytotoxic activity of D-64131 and D-68144 is independent of the p53 status ("wild-type” or "loss of function").
  • 2-acylindole analogues do not significantly influence the polymerization-dependent GTPase of ß-tubulin despite binding to tubulin.
  • Fig. 1 Cytotoxicity in the L1210 VCR tumor model with overexpression of the MDR protein.
  • the murine leukemia cell line L1210 and the vincristine-resistant subline L1210 VCR with overexpression of the MDR protein (Bacher, GB Nickel, P. Emig, U. Vanhoefer, S. Seeber, A. Shandra, T. Kienner and T. Beckers D-24851, a novel synthetic tubulin inhibitor, exerts curative antitumoral activity in vivo, efficacy towards multidrug resistant tumor cells, and lacks neurotoxicity Cancer Res. 61: 392-399, 2001) were treated with colchicine, the acylindoles D-64131 and D-68144 according to the invention.
  • the proliferation was determined after 48 hours by means of the XTT assay and the corresponding dose-response factors were recorded.
  • the IC 50 data for these as well as other chemotherapeutic agents are summarized in Table 1.
  • Fig. 2 Inhibition of tubulin polymerization and [ 3 H] colchicine binding.
  • Fig. 3 Influence of the polymerization-dependent ⁇ -tubulin GTPase activity.
  • MAPs Proteins
  • Taxol or D-64131 are used on the polymerization-dependent ⁇ -tubulin GTPase.
  • the polymerization of the tubulin was increased by adding 4.5% (v: v) Glycerin (B) or 1M glutamate (C) and incubation at 37 ° C for 2h induced.
  • the GTPase activity is given as the quotient of the GDP / GTP concentrations, which were determined by phosphorimager analysis.
  • the background activity at 0 ° C is shown as a dotted line.
  • Fig. 4 Anti-angiogenic potency of selected compounds in the CAM assay
  • a score system was used to evaluate the anti-angiogenic potency. This is as follows:
  • CAMs were treated with agarose buffer.
  • Suramin A 50 ⁇ g / pellet was used as a positive control. Each experiment was reproduced at least once. All test substances were used in a concentration of 50 ⁇ g / pellet.
  • Table 1 Anti-proliferative effect / cytotoxicity on L1210 and L1210 VCR leukemia cells with overexpression of the MDR gp170 transporter protein.
  • the Anti-proliferative effect of D-64131 and D-68144 on the parental L1210 and vincristine-resistant subline L1210 VCR was determined in comparison to standard chemotherapeutic agents. All experiments were carried out in duplicates and IC 50 values from dose-response curves were determined using non-linear regression analysis. Averages from independent experiments are shown. The resistance factor (in brackets) is calculated from the ratio of the IC 50 's for the L1210 VCR and the parental L1210 cell line.
  • Resistance factor (in brackets) is calculated from the ratio of the IC 5 o ' s for the resistant and the parental tumor line.
  • Table 3 The cytotoxicity of D-64131 and D-68144 compared to Taxol on tumor cell lines with wild type and mutant p53 protein is shown. The tumor cell lines were according to the p53 status
  • CAM assay to determine the anti-angiogenic effect. All preparatory steps were carried out at 60 ° C. The compounds to be tested were dissolved in a 2.5% agarose solution in the final concentration of 1-20 mg / ml. To prepare the pellets, 10 ⁇ l of this solution were added dropwise to round Teflon sheets of 3 mm in diameter and cooled to room temperature. After incubation for 65-70min at 37 ° C and a relative humidity of 80%, fertilized chicken eggs were positioned in a horizontal position and rotated several times. Before opening, 10 ml of albumin were aspirated at a marked position. At about 2/3 height relative to this marked position, the eggs were treated with a scalpel and the shell was removed.
  • the aperture (cavity) was covered and the eggs incubated at 37 ° C and a relative humidity of 80% for 75 h.
  • the eggs were incubated for another day and then analyzed under the stereomicroscope. 15-20 eggs were used for each test substance.
  • a "score system" was used, as in the legend to Figure 4.
  • the assay uses tubulin isolated from cycles of bovine brain polymerization and depolymerization.
  • 85 ⁇ l mix consisting of 80 ⁇ l PEM buffer pH 6.6 (0.1 M pipes, 1mM EGTA, 1mM MgS0 4 p.H6.6) and 5 ⁇ l 20mM GTP stock solution per well in the filter plate type MultiScreen (0.22 ⁇ M hydrophilic, low protein binding- Durapore membrane, Millipore) submitted.
  • the test substance dissolved in 100% DMSO, is pipetted in the appropriate amount. Then add 10 ⁇ l purified beef tubulin (50-60 ⁇ g tubulin per well).
  • the filter plate is shaken at room temperature for 20 minutes at 400 rpm and then 50 ⁇ l / well staining solution (45% MeOH, 10% acetic acid, 0.1% naphthol blue black / Sigma) is pipetted. After an incubation period of 2 minutes the staining solution is suctioned off (Eppendorf Event 4160) and then washed twice with a 90% methanol / 2% acetic acid solution. Finally, 200 ⁇ l / well decolorizing solution (25mM NaOH, 50% ethanol, 0.05mM EDTA) are pipetted. After an incubation of 20 minutes at room temperature on a shaker (400rpm), measurements are taken in the photometer with an absorption of 600 nM. The percentage inhibition is calculated based on the 100% value of a positive control (no test substance included) or the IC 50 value when a concentration-effect curve is recorded.
  • 50 ⁇ l / well staining solution 45% MeOH, 10% acetic acid, 0.1% naphthol blue black
  • the tubulin binding assay was modified according to Tahit et al. (Tahit, SK, Kovar, P, Rosenberg, SH, Ng, SC. Rapid colchicine competition-binding scintillation proximity assay using biotin-labeled tubulin. BioTechniques 29: 156-160, 2000) with biotin-labeled tubulin, streptavidin-coated yyttrium SPA beads and [ 3 H] colchicine (1mCi / ml; specific activity 76.5 Ci / mmol) were carried out.
  • the binding mixture contains 0.08 ⁇ M [ 3 H] colchicine, 1 mM GTP and 0.5 ⁇ g biotin tubulin in G-PEM buffer pH 6.9 (80mM pipes, 1mM MgCl 2 , 1mM EGTA, 5% glycerol) in 100 ⁇ l total volume.
  • the test compound and [ 3 H] colchicine are added before the addition of tubulin.
  • 20 ⁇ l SPA beads 80 ⁇ g in P-GEM buffer
  • the SPA beads are deposited for 45 minutes and the scintillation counting is carried out using MicroBeta TM Trilux (PerkinElmer Wallac, Freiburg).
  • the Tubulin GTPase assay was carried out with modifications according to Roychowdhury et al. (Roychowdhury S, Panda D, Wilson L, Rasenick MM. G protein alpha subunits activate tubulin GTPase and modulate microtubule polymerization dynamics. J Biol Chem 274: 13485-13490, 1999). Highly pure, lyophilized and MAP-free bovine brain tubulin was reconstituted in PEM (100 mM PIPES, 1 mM EGTA, 1 mM MgCl 2 ) buffer pH 6.6 and aliquots were stored at -80 ° C.
  • PEM 100 mM PIPES, 1 mM EGTA, 1 mM MgCl 2
  • the Reaction mixture for the GTPase assay contains 1 mg / ml tubulin, 1 mM MgCl 2 , 100 ⁇ M ⁇ [ 32 P] GTP (specific activity 3000 Ci / mmol) and 1 M monosodium glutamate in PEM buffer. Alternatively, 4.5% (v: v) glycerol was used to induce tubulin polymerization.
  • the test compounds dissolved in 10% v: v DMSO, were added before the addition of glutamate and ⁇ [ 32 P] GTP (final 1% DMSO). The tubulin polymerization was started by incubation at 37 ° C. for 1 h and stopped by adding sodium dodecyl sulfate in a 1% final concentration.
  • the GTP hydrolysis was determined by means of thin layer chromatography of the reaction mixture on polyethyleneimine cellulose plates.
  • the chromatograms were developed with 0.35 M NH 4 CO 3 .
  • the chromatography plates were exposed on X-ray films and quantified by means of phosphor imager analysis (Fuji BAS-1800II).
  • U373 (astrocytoma / HTB-17), KB / HeLa (cytical carcinoma / CCL-17), L1210 (murine leukemia / CCL 219), Saos-2 (osteogenic sarcoma / HTB-85), RKO (colon adenocarcinoma; Schmidt et al. 2000), PC3 (prostate adenocarcinoma / CRL-1435), MDA-MB 231 (breast adenocarcinoma / HTB-26), HT29 (colon adenocarcinoma / HTB-38) and A549 (lung carcinoma / CCL 185).
  • the XTT proliferation assay was carried out according to Scudiero et al. (Scudiero, DA, Shoemaker, RH, Pauli, KD, Monks, A., Tierney, S., Nofziger, TH, Currens, MJ, Seniff, D., and Boyd, MR Evaluation of a soluble tetrazolium / formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines. Cancer Res 48: 4827-4833, 1988). The adherent growing tumor cell lines were cultivated under standard conditions in the gassing incubator at 37 ° C, 5% C0 2 and 95% humidity.
  • test day 1 the cells are detached with trypsin / EDTA and pelleted by centrifugation. The cell pellet is then resuspended in the respective culture medium in the corresponding cell number and converted into a 96-well microtiter plate. The plates are then cultivated overnight in the fumigation incubator. The test substances are called 10mM Prepare stock solutions in DMSO and dilute on culture day 2 with the appropriate concentrations in culture medium. The substances in culture medium are then added to the cells and incubated for 45 hours in the fumigation incubator. Cells that are not treated with test substance serve as a control.
  • XTT sodium 3 '- [1- (phenylaminocarbonyl) -3,4-tetrazolium] bis (4-methoxy-6-nitro) benzenesulfonic acid
  • RPMI-1640 medium without phenol red
  • PMS N-methyl dibenzopyrazine methyl sulfate
  • PBS phosphate-buffered saline
  • the XTT solution is mixed with the PMS solution in a ratio of 50: 1 (VokVol) shortly before use.
  • the cell plates are then incubated in the fumigation incubator for a further 3 hours and the optical density (OD 4 90 nm) is determined in the photometer.
  • the percent inhibition is calculated relative to the control, and a concentration response curve plotted semi-logarithmically in shape.
  • the IC 5 0 is calculated by a regression analysis from the concentration-action curve using the program Graphpad.
  • Test 1 Cytotoxic Activity in the MDR L1210 VCR Cell Model
  • D-64131 and D-68144 are anti-proliferatively active regardless of the MDR status of the L1210 leukemia cell line. This property is surprising since the tubulin inhibitors taxol and vincristine used in tumor therapy and the cytostatic drug doxorubicin have a resistance factor of 59 to 109, ie they only very ineffectively affect the MDR overexpressing cell lines.
  • Test 2 Overcoming resistance on various tumor cell lines
  • Table 2 shows the results for D-64131.
  • Parental and resistant tumor cell lines were used in proliferation experiments.
  • the resistance phenotype is also shown (antimetabolite 5-fluorouracil / 5-FU, thymidilate synthase inhibitor raltitrexed, topoisomerase inhibitor SN-38 and adriamycin).
  • the effectiveness of D-64131 is surprisingly independent of the resistance phenotype.
  • a partial or strong resistance to vincristine and taxol can be measured.
  • FIG. 2 the results of polymerization and binding experiments on bovine tubulin are shown.
  • the polymerization of bovine tubulin is started by heating and adding GTP;
  • the 2-acylindoles according to the invention inhibit tubulin polymerization in a dose-dependent manner (FIG. 2A). This inhibition of polymerization correlates with the binding to tubulin.
  • FIG. 2B 3 H-colchicine is used in a binding assay.
  • the competition with the binding of 3 H-colchicine is measured by the respective test substance.
  • the IC 5 o are values for the 2-Acylindole D-64131, D-68143, D-68144, D 68148, D-68150, D-68172, D-70316 and D-81187.
  • the non-cytotoxic substance D-68148 was included as a negative control and, as expected, shows no binding to tubulin or inhibition of tubulin polymerization. It is surprising that individual derivatives such as D-68150 only partially inhibit the binding of 3 H-colchicine (partial antagonists). This is an indication of a different mechanism of action compared to the tubulin binders colchicine, taxol or vincristine.
  • Test 4 Influence of the ⁇ -Tubulin GTPase Activity
  • the new mechanism of action of the 2-acylindoles according to the invention is confirmed by experiments to measure the GTPase activity of ⁇ -tubulin.
  • D-64131 unlike vincristine, colchicine or taxol, does not affect the GTPase activity of MAP-free round tubulin induced by glutamate or glycerol.
  • MAP-free bovine tubulin was used in these experiments to exclude the background GTPase activity of the tubulin-associated proteins (see Figure 3A).
  • Test 5 Anti-proliferative activity on human tumor cell lines with wild type and mutant p53 status
  • Table 3 summarizes the anti-proliferative activity of D-64131, D-68144 compared to taxol on selected human tumor cells. This shows that the 2-acylindoles according to the invention have an anti-proliferative effect regardless of the p53 status. Tumor therapy with the 2-acylindoles according to the invention is therefore possible regardless of the p53 status.
  • Test 6 Anti-angiogenic activity of the 2-acylindoles according to the invention
  • the anti-angiogenic activity of the 2-acylindoles according to the invention was investigated in the chorioallantoin membrane (CAM) assay.
  • the results are summarized in FIG. 4 and show a significant anti-angiogenic activity using the example of the compounds D-81167, D-70316 and D-81754.
  • This anti-angiogenic potency the possibility of using the 2-acylindoles according to the invention for the therapy of diseases based on disturbed vascularization is proven in the CAM assay.
  • the 2-acylindoles according to the invention are particularly suitable for suppressing neovascularization in tumor diseases.
  • D-64131 was first tested in vitro on 12 permanent human tumor cell lines for its antitumor activity.
  • the cell lines included colon (2), stomach (1), lung (3), breast (2), melanoma (2), ovary (1), kidney (1) and uterus (1) tumor cell lines ,
  • the mean IC50 of D-64131 across all cell lines examined using a propidium iodide-based cytotoxicity assay was 0.34 ⁇ M.
  • the IC50 was approximately 4 ⁇ M for the examined lung and stomach tumor cell lines.
  • D-64131 acted as a cell cycle-specific agent through interaction with tubulin.
  • D-64131 inhibited the polymerization of calf brain tubulin with an IC50 of 2.2 ⁇ M.
  • the maximum tolerated dose for intraperitoneal (ip) injection in nude mice was 400 mg / kg when administered weekly.
  • For oral (po) administration 100 and 200 mg / kg D-64131 were administered with the dose "Qdx5" (once a day for 5 consecutive days) for 2 weeks. Both po doses were very well tolerated and showed no signs of toxicity or body weight loss The latter dosing schedule was used to test the efficacy of D-64131 in human melanoma xenograft model MEXF 989.
  • Preparation (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing. This powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.

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Abstract

The invention relates to the use of indole- and heteroindole derivatives of the general formula (I), the tautomers, stereoisomers, mixtures and salts thereof for producing a drug for treating therapy-resistant tumors, metastatic tumors and/or as an inhibitor of aniogenesis.

Description

VERWENDUNG VON 2-ACYLINDOLEN ZUR BEHANDLUNG VON TUMOREN USE OF 2-ACYLINDOLES FOR TUMOR TREATMENT
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Indol- und Heteroindolderivate der allgemeinen Formel IThe invention relates to the use of indole and heteroindole derivatives of the general formula I.
(l)(L)
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von arzneimittelresisten Tumoren, metastasierenden Tumoren und als Angiogenesehemmer.their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their salts for the manufacture of medicaments for the treatment of drug-resistant tumors, metastatic tumors and as angiogenesis inhibitors.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Bereitstellung von neuen Wirkstoffen für die Tumorbehandlung in Säugetieren.The object of the present invention is to provide new active substances for tumor treatment in mammals.
Die Chemotherapie und hier die Anwendung von anti-mitotischen Wirkstoffen, insbesondere Tubulininhibitoren, führt häufig nicht zu einer Heilung des Krebspatienten, da Resistenz gegen den Wirkstoff einerseits bzw. Metastasierung des Primärtumors anderseits eintritt. Viele Primärtumore setzen über das Blut- und Lymphgefäßsystem Tumorzellen frei, die zu Metastasen in entfernten Organen führen. Für Taxane ist die Bildung von Metastasen im Hirn eine häufige Komplikation, da Taxane im Zentralnervensystem nicht verfügbar sind, d.h. dorthin metastasierte Tumore nicht treffen können. Der Prozess der Tumorzellinvasion und Metastasierung ist abhängig von der Ausbildung neuer Blutgefäße (Neovaskularisierung), da ab einer bestimmten Tumorgröße eine ausreichende Sauerstoffversorgung nur über ein funktionsfähiges Blutgefäßsystem möglich ist. Eine Blutversorgung ohne Blutgefäße ist nur in einer Entfernung von <100μm möglich. Tumormetastasierung ist ein komplexer Vorgang, der nicht nur eine Neoangiogenese voraussetzt. Ein erhöhter Abbau der extrazelllulären Matrix, eine hohe Zellmotilität und veränderte Zelladhesion sind ebenfalls entscheidende Faktoren.Chemotherapy and, in this case, the use of anti-mitotic active substances, in particular tubulin inhibitors, often do not lead to a cure for the cancer patient, since resistance to the active substance on the one hand or metastasis of the primary tumor on the other hand occur. Many primary tumors release tumor cells via the blood and lymphatic system, which lead to metastases in distant organs. For taxanes, the formation of metastases in the brain is a frequent complication, since taxanes are not available in the central nervous system, ie tumors that metastasize to them cannot hit there. The process of tumor cell invasion and metastasis is dependent on the formation of new blood vessels (neovascularization), since from a certain tumor size an adequate oxygen supply is only possible via a functional blood vessel system. A blood supply without blood vessels is only at a distance of <100μm possible. Tumor metastasis is a complex process that does not only require neoangiogenesis. Increased degradation of the extracellular matrix, high cell motility and altered cell adhesion are also decisive factors.
Für die Resistenzentwicklung gibt es verschiedene Konzepte, wobei insbesondere für natürliche Tubulinhemmstoffe wie Taxane und Vinca-Alkaloide eine Resistenz über Effluxpumpen wie das P-Glykoprotein gp170 erfolgt (Dumontet, C. and Sikic, B.l. Mechanisms of action of and resistance to antitubulin agents: microtubule dynamics, drug transport, and cell death. J.Clin.Oncol., 17: 1061-1070, 1999). Das „multi-drug-resistance" (MDR) Protein gp170 führt über Genamplifikation und damit verbundene Überexpression zu einer Arzneimittelresistenz, da der Wirkstoff effizient aus der Tumorzelle transportiert wird. Die intrazellulären Wirkstoffkonzentrationen sind für eine anti-mitotische Wirkung dann nicht mehr ausreichend. Außerdem wurden Veränderungen (Mutationen) im ß-Tubulin selbst als ein weiterer Resistenzmechanismus beschrieben. In der humanen ovarialen Karzinomlinie 1A9 führten Mutationen im Klasse I / M40 ß-Tubulin Isotyp zur Resistenz gegenüber Taxol (Giannakakou P, Sackett DL, Kang YK, Zhan Z, Buters JT, Fojo T, Poruchynsky MS. Paclitaxel-resistant human ovarian cancer cells have mutant beta-tubulins that exhibit impaired paclitaxel-driven polymerization. J Biol Chem 272; 17118-17125, 1997).There are various concepts for the development of resistance, with resistance for efflux pumps such as the P-glycoprotein gp170 (Dumontet, C. and Sikic, Bl Mechanisms of action of and resistance to antitubulin agents: microtubule), in particular for natural tubulin inhibitors such as taxanes and vinca alkaloids dynamics, drug transport, and cell death. J.Clin.Oncol., 17: 1061-1070, 1999). The “multi-drug resistance” (MDR) protein gp170 leads to drug resistance via gene amplification and the associated overexpression, since the active substance is transported efficiently from the tumor cell. The intracellular active substance concentrations are then no longer sufficient for an anti-mitotic effect changes (mutations) in the ß-tubulin itself were described as another resistance mechanism.In the human ovarian carcinoma line 1A9, mutations in the class I / M40 ß-tubulin isotype led to resistance to taxol (Giannakakou P, Sackett DL, Kang YK, Zhan Z, Buters JT, Fojo T, Poruchynsky MS. Paclitaxel-resistant human ovarian cancer cells have mutant beta-tubulins that exhibit impaired paclitaxel-driven polymerization. J Biol Chem 272; 17118-17125, 1997).
In der deutschen Offenlegungschrift Nr. DE 2 501 468 werden 1-Alkyl-2- pyridinylcarbonyl-substituierte Indolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Fibrinolytika oder Thrombolytika beschrieben. Eine Antitumorwirkung ist weder beschrieben noch nahegelegt.German Offenlegungsschrift No. DE 2 501 468 describes 1-alkyl-2-pyridinylcarbonyl-substituted indole compounds, their preparation and their use as fibrinolytics or thrombolytics. An anti-tumor effect is neither described nor suggested.
In der belgischen Patentschrift Nr. BE 637355 werden 2-Benzoyl-substituierte Indolverbindungen als Zwischenprodukte in einer Grignard-Reaktion zu den entsprechenden 1-Amino-alkyl-1-Hydroxy-Derivaten (Phenylindolyl-alkanolamine) umgesetzt. Eine biologische Wirkung der Zwischenprodukte ist nicht beschrieben noch dem Durchschnittsfachmann nahegelegt.Belgian Patent No. BE 637355 describes 2-benzoyl-substituted indole compounds as intermediates in a Grignard reaction to give the corresponding 1-amino-alkyl-1-hydroxy derivatives (phenylindolylalkanolamines) implemented. A biological effect of the intermediate products is not described nor is it advised by the average person skilled in the art.
In der deutschen Offenlegungsschrift Nr. DE 2 037 998 wird ein Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoyl-, 2-Acetyl, 2-Propionyl und 2-p-Toluoylindol beschrieben, wobei die Klasse der 2-Acylindole als „verhältnismäßig unzugänglich" beschrieben wird. Auf die Verwendung der 2-Acylindole als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Phenylindolyl-alkanoIamine-Sedativa gemäß der vorstehend genannten belgischen Patentschrift Nr. 637 355 wird verwiesen. Die Verwendung der 2-Acylindole zur Herstellung von Farbstoffen, Alkaloiden, Pflanzenhormonen und Proteinen ist ohne nähere Angaben bloß erwähnt. Eine Verwendung der 2-Acylindole als Arzneimittel ist weder offenbart noch nahegelegt.German Offenlegungsschrift No. DE 2 037 998 describes a process for the preparation of 2-benzoyl-, 2-acetyl, 2-propionyl and 2-p-toluoylindole, the class of 2-acylindoles being described as “relatively inaccessible” Reference is made to the use of the 2-acylindoles as intermediates in the production of phenylindolyl alkanolamine sedatives in accordance with the aforementioned Belgian patent No. 637 355. The use of the 2-acylindoles for the production of dyes, alkaloids, plant hormones and proteins is without The use of 2-acylindole as a medicinal product is neither disclosed nor suggested.
In der Publikation mit dem Titel "Nucleophilic Substitution of C-Hydrogen on the Five-membered Ring of Indoles" von John A. Joule in Progress in Heterocyclic Chemistry, 86VK, 7200.6-11 , Seiten 45-65 wird auf Seite 50 die Herstellung von Hydroxy-2-indolyl-(2-Hydroxymethyl)phenyl-methan, auf Seite 54 die herstellung von 2-Benzoylindol und auf Seite 55 die Herstellung von 2- Cyclopropycarbonylindol beschrieben. Eine medizinosche Verwendung der genannten Verbindungen ist weder offenbart noch nahegelegt.In the publication entitled "Nucleophilic Substitution of C-Hydrogen on the Five-membered Ring of Indoles" by John A. Joule in Progress in Heterocyclic Chemistry, 86VK, 7200.6-11, pages 45-65, the preparation of Hydroxy-2-indolyl- (2-hydroxymethyl) phenyl-methane, on page 54 the production of 2-benzoylindole and on page 55 the production of 2-cyclopropycarbonylindol. A medical use of the compounds mentioned is neither disclosed nor suggested.
In der Publikation von David St. C. Black et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1989, S. 425-426 wird die Herstellung von 2-(p-Chlorphenylcarbonyl-)-3-methyl- 4,6-dimethoxy-indoI und dessen Verwendung als Zwischenprodukt bei der Synthese Indolhaltiger Makrocyclen beschrieben.In the publication by David St.C. Black et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1989, pp. 425-426, the preparation of 2- (p-chlorophenylcarbonyl -) - 3-methyl-4 , 6-dimethoxy-indoI and its use as an intermediate in the synthesis of indole-containing macrocycles.
In der am 02. Mai 19972 erteilten US Patentschrift Nr. 3,660,430 von Meier E. Freed et al. sind 3-Phenyl-substituierte 2-Benzoylindol-Verbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als ZNS Beruhigungsmittel beschrieben. In der am 24. September 1974 erteilten US Patentschrift Nr. 3,838,167 von Charles D. Jones ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Acyl-indolverbindungen beschrieben. Als einziges Beispiel für ein in 3-Position unsubstituiertes 2- Benzoylindol wird 2-(3-Bromobenzoyl)-7-trifluormethylindol genannt. Bezüglich der Verwendung als ZNS Beruhigungsmittel wird auf die vorstehend genannte US Patentschrift 3,660,430 verwiesen.U.S. Patent No. 3,660,430 issued May 2, 19972 to Meier E. Freed et al. describes 3-phenyl-substituted 2-benzoylindole compounds, their preparation and their use as CNS sedatives. U.S. Patent No. 3,838,167, issued to Charles D. Jones on September 24, 1974, describes a process for the preparation of 2-acylindole compounds. The only example of a 2-benzoylindole unsubstituted in the 3-position is 2- (3-bromobenzoyl) -7-trifluoromethylindole. With regard to the use as a CNS sedative, reference is made to the aforementioned US Pat. No. 3,660,430.
In der Publikation von Michael D. Varney et al., J. Med. Chem. 1994, 37, Seiten 2274-2284 werden 2-Benzoyl- (meta-Position: H, Trifluormethyl oder Methyl) und 2-Cyclohexylcarbonyl-indolverbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von HlV-Proteaseinhibitoren beschrieben. Eine biologische Wirkung für die Zwischenprodukte ist weder offenbart noch nahegelegt.In the publication by Michael D. Varney et al., J. Med. Chem. 1994, 37, pages 2274-2284, 2-benzoyl (meta position: H, trifluoromethyl or methyl) and 2-cyclohexylcarbonyl-indole compounds are used as intermediates for the production of HIV protease inhibitors. A biological effect for the intermediate products is neither disclosed nor suggested.
In der Publikation von Gordon W. Gribble et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 5891- 5899 werden 2-(2-Carboxy)-benzoyl- und in 5-Position mit Wasserstoff oder Methoxy substituierte 2-(5-Carboxy-pyridin-4-yl-indolderivate als Zwischenprodukte für die Synthese von Benzo[b]carbazol bzw. 6H-Pyrido[4,3- b]carbazolen beschrieben. Eine biologische Wirkung für die Zwischenverbindungen ist weder offenbart noch nahegelegt.In the publication by Gordon W. Gribble et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 5891- 5899 2- (2-carboxy) benzoyl and 2- (5 Carboxy-pyridin-4-yl-indole derivatives are described as intermediates for the synthesis of benzo [b] carbazole and 6H-pyrido [4,3-b] carbazoles, respectively. A biological effect for the intermediates is neither disclosed nor suggested.
In der Publikation von S. Cenini, Journal ofMolecular Catalysis A: Chemical 111 (1996) 37-41 , ist die Palladium oder Ruthenium katalysierte Synthese von im Indolring unsubstituierten 2-Benzoylindolen beschrieben, wobei der Phenylring in den Positionen 3, 4 oder 5 mit Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Methoxy substituiert ist. Eine biologische Wirkung für die hergestellten 2-Acylindole ist nicht offenbart.The publication by S. Cenini, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 111 (1996) 37-41 describes the palladium or ruthenium-catalyzed synthesis of 2-benzoylindoles unsubstituted in the indole ring, the phenyl ring being in positions 3, 4 or 5 with Hydrogen, halogen, methyl or methoxy is substituted. A biological effect for the 2-acylindoles produced is not disclosed.
In der Publikation von David St. C. Black und L. CH. Wong, J.C.S. Comm. 1980, Seite 200 ist die Synthese von 2-Acylindolen beschrieben, welche in den Indolpositionen 4 bis 7 mit Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sind. Eine biologische Wirkung ist für die hergestellten 2-Acylindole ist weder offenbart noch nahegelegt.In the publication by David St. C. Black and L. CH. Wong, JCS Comm. 1980, page 200 describes the synthesis of 2-acylindoles which are substituted in the indole positions 4 to 7 with chlorine, methyl or methoxy. A biological effect for the 2-acylindoles produced is neither disclosed nor suggested.
In der Publikation von David St. C. Black et al., Tetrahedron Letters, Vol. 32, No. 12, Seiten 1587-1590, 1991 ist die Umsetzungsreaktion von 3-Methyl-4,7- dimethoxy-2-benzoylindol mit Methyliodid unter Bildung der entsprechenden Carbinolverbindung beschrieben. Eine biologische Wirkung für die Ausgangsverbindung ist weder offenbart noch nahegelegt.In the publication by David St. C. Black et al., Tetrahedron Letters, Vol. 32, No. 12, pages 1587-1590, 1991 describes the reaction of 3-methyl-4,7-dimethoxy-2-benzoylindole with methyl iodide to form the corresponding carbinol compound. A biological effect for the starting compound is neither disclosed nor suggested.
In der Publikation von Tetsuji Kametani et al., Yakugaku-zasshi, 91 (9) 1033-1036 (1971 ) ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung 2-Benzoyl-5,6- methylendioxy-indol aus ß-(Benzoyl)-4,5-methylendioxy-2-nitro-styrol beschrieben.The publication by Tetsuji Kametani et al., Yakugaku-zasshi, 91 (9) 1033-1036 (1971) describes a process for the preparation of the compound 2-benzoyl-5,6-methylenedioxy-indole from β- (benzoyl) -4 , 5-methylenedioxy-2-nitro-styrene.
In der Publikation von Charles D. Jones and Tulio Suarez, J. Org. Chem., Vol. 37, No. 23, 1972, Seiten 3622-3623 wird ein Verfahren zur Herstellung von 2- Acylindolen beschrieben. Eine biologische Wirkung ist für die hergestellten Verbindungen weder offenbart noch nahegelegt.In the publication by Charles D. Jones and Tulio Suarez, J. Org. Chem., Vol. 37, No. 23, 1972, pages 3622-3623 describes a process for the preparation of 2-acylindoles. A biological effect is neither disclosed nor suggested for the compounds produced.
In der Publikation von V.l. Gorgos et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, No. 11 , pp. 1490-1492 (englische Übersetzung in UDC 547.756757.07; S. 1179- 1182) wird ein Verfahren zur Herstellung von in 5- oder 7-Position mit Brom oder Methoxy substituierten 2-Benzoylindolen beschrieben. Eine biologische Wirkung ist für die hergestellten Verbindungen nicht offenbart. Gleiches gilt für den sowjetischen Erfinderschein Nr. 696016, in dem die Autoren der vorstehend genannten Publikation als Erfinder benannt sind.In the publication by V.l. Gorgos et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, No. 11, pp. 1490-1492 (English translation in UDC 547.756757.07; pp. 1179-1182) describes a process for the preparation of 2-benzoylindoles substituted in the 5- or 7-position with bromine or methoxy. A biological effect is not disclosed for the compounds produced. The same applies to Soviet inventor's license no. 696016, in which the authors of the aforementioned publication are named as inventors.
In der von der Anmelderin am 28. April 2000 eingereichen deutschen Patentanmeldung Nr. DE 100 20 852.5, der am 20. Januar 2001 eingereichten deutschen Patentanmeldung Nr. DE 101 02 629.3 und am 27. April 2001 eingereichten internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/EP01/04783 werden neue 2-Acyl-indolderivate und deren Verwendung als Antitumormittel beschrieben. Die Verwendung von 2-Acylderivaten zur Behandlung von resistenten Tumoren ist dort weder beschrieben noch nahegelegt.In German patent application No. DE 100 20 852.5 filed by the applicant on April 28, 2000, German patent application No. DE 101 02 629.3 filed on January 20, 2001 and international patent application No. PCT / EP01 / filed on April 27, 2001 04783 describes new 2-acyl-indole derivatives and their use as anti-tumor agents. The use of 2-acyl derivatives for the treatment of resistant tumors is neither described nor suggested there.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel ISurprisingly, it has now been found that the compounds of the general formula I
(I) worin(I) in which
R1 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, (CrC6)-Alkyl, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino-(CrC4)-alkyl, Di-(C C6)-Alkylamino-(CrC4)-alkyl, wobei die beiden (CrC6)-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S- Glieder aufweist, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl oder (C6-C14)-Aryl-(C1 -C6)- alkoxy-(C1 -C6)-alkyl bedeutet;R1 is hydrogen, (C1-C6) -alkylcarbonyl, preferably acetyl, (CrC 6 ) -alkyl, mono- (Cι-C 6 ) -alkylamino- (CrC 4 ) -alkyl, di- (CC 6 ) -alkylamino- (CrC 4 ) -alkyl, where the two (CrC 6 ) -alkyl radicals can form a ring with one another, which may also have one or more NH, N- (C1-C6) -alkyl, O or S-members, (C6-C14) - Aryl- (C1-C6) alkyl or (C6-C14) aryl- (C1-C6) alkoxy- (C1-C6) alkyl;
R2 ein Wasserstoffatom, Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiertes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiertes (C1-R2 represents a hydrogen atom, halogen, cyano, nitro, (C1-C6) -alkyl, (C1-C6) -alkyl substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethyl, substituted with one or more halogen atoms (C1-
C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-AlkoxycarbonyIoxy, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, Mono-(C1 -C6)- Alkylamino, Di-N,N-(C1-C6)-aIkyl-amino, wobei die beiden (C1-C6)-C6) alkoxy, preferably trifluoromethoxy, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C1-C6) alkoxy, (C1-C6) alkoxycarbonyloxy, (C1 -C6) -alkylcarbonyloxy, (C1-C4) -alkylthio, (C1-C4) -alkylsulfinyl, (C1-C4) -alkylsulfonyl, (C1-C6) -alkoxy- (C1-C6) -alkyl, amino, mono- (C1-C6) -alkylamino, di-N, N- (C1-C6) -alkyl-amino, the two (C1-C6) -
Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1 -C4)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1 -C4)- alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, oder Hydroxyl bedeutet;Alkyl radicals can form a ring with one another, which optionally also has one or more NH, N- (C1-C6) -alkyl, O or S, (C6-C14) -aryl, (C6-C14) -aryloxy, (C6-C14) -Aryl- (C1-C4) -alkyl, (C6-C14) -aryl- (C1-C4) - alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C6) alkylcarbonyl, (C1-C6) alkoxycarbonyl, or hydroxyl;
A, B, C, D unabhängig voneinander für ein Stickstoffatom (wobei R3, R4, R5 und R6 dann für das freie Elektronenpaar am Stickstoffatom stehen) oder ein mit einem der Reste R3-R6 substituiertes Kohlenstoffatom stehen;A, B, C, D independently of one another represent a nitrogen atom (where R3, R4, R5 and R6 then represent the lone pair of electrons on the nitrogen atom) or a carbon atom substituted by one of the radicals R3-R6;
R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander, wenn an Stickstoff gebunden, ein freies Elektronenpaar, oder, wenn an Kohlenstoff gebunden, Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1- C6)-Alkoxy, vorzugsweweise Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonyloxy, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1- C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-AlkylsuIfonyl, Carboxy, Carboxy-(C1-C6)-alkylester, Carboxamid, N-(C1-C4)-Alkyl-carboxamid,R3, R4, R5 and R6 independently of one another, when bound to nitrogen, a lone pair of electrons, or, when bound to carbon, hydrogen, halogen, cyano, nitro, straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, with one or more halogen atoms substituted straight or branched (C1-C6) alkyl, preferably trifluoromethyl, substituted with one or more halogen atoms straight or branched (C1-C6) alkoxy, preferably trifluoromethoxy, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl , (C3-C8) -cycloalkyl, straight-chain or branched (C1-C6) -alkoxy, preferably methoxy, straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy, preferably methylenedioxy, (C1-C6) -alkoxycarbonyl, (C1-C6) - Alkoxycarbonyloxy, (C1-C6) -alkylcarbonyl, (C1-C6) -alkylcarbonyloxy, (C1-C4) -alkylthio, (C1-C4) -alkylsulfinyl, (C1-C4) -alkylsulfonyl, carboxy, carboxy- (C1- C6) alkyl ester, carboxamide, N- (C1-C4) alkyl carboxamide,
N,N-di-(C1-C4)-alkyl-carboxamid, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, N,N-di-(C1-C6)-alkyl-amino wobei die beiden C1-C6-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C14)-N, N-di- (C1-C4) -alkyl-carboxamide, (C1-C6) -alkoxy- (C1-C6) -alkyl, amino, mono- (C1-C6) -alkylamino, N, N-di- (C1-C6) -alkylamino, where the two C1-C6-alkyl radicals can form a ring with one another, which optionally has one or more NH, N- (C1-C6) -alkyl, O or S, (C6-C14) -Aryl, (C6-C14) -aryloxy, (C6-C14) -aryl- (C1-C4) -alkyl, (C6-C14) -
Aryl-(C1 -C4)-alkoxy-(C1 -C4)-alkyl, (C1 -C6)-Alkylcarbonyl, (C1 -C6)- Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeuten;Aryl- (C1-C4) -alkoxy- (C1-C4) -alkyl, (C1-C6) -alkylcarbonyl, (C1-C6) -alkoxycarbonyl, hydroxyl, where two directly adjacent radicals can be linked to one another;
Y unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C6-C14)-Aryl, vorzugsweise Phenyl oder 1- oder 2-Naphthyl, oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mindestens ein bis vier N, NH, N-(C1-C6)-alkyl, O und/oder S als Ringglieder aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C3-C8)- Cycloalkyl, wobei die gleichen oder verschiedenen Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod; Cyano; geradkettig oder verzweigtes Cyano-(C1-C6)-alkyl; Hydroxy; mit ein oder mehreren Hydroxy substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl; Carboxy; Carboxy-(C1 -C6)-alkylester, Carboxamid; N-(C1-C6)-Alkyl- carboxamid, N,N-di-(C1-C4)-alkyl-carboxamid, Nitro, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweiseY is unsubstituted or completely or partially identical or differently substituted (C6-C14) aryl, preferably phenyl or 1- or 2-naphthyl, or unsubstituted or wholly or partly identical or different at least one to four N, NH, N- (C1-C6) -alkyl, O and / or S (C1-C13) heteroaryl having ring members or unsubstituted or wholly or partly identical or differently substituted (C3-C8) cycloalkyl, the same or different substituents being selected independently of one another from the group consisting of halogen, preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine; cyano; straight chain or branched cyano (C1-C6) alkyl; hydroxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl substituted with one or more hydroxy; carboxy; Carboxy- (C1 -C6) alkyl ester, carboxamide; N- (C1-C6) -alkyl-carboxamide, N, N-di- (C1-C4) -alkyl-carboxamide, nitro, straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, straight-chain or branched substituted with one or more halogen atoms (C1-C6) -alkyl, preferably trifluoromethyl, straight-chain or branched (C1-C6) -alkoxy substituted by one or more halogen atoms, preferably
Trifluormethoxy, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, Thio (- SH), geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylthio, ein oder mehrfach mit Halogen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylthio, vorzugsweise Trifluormethylthio (-SCF3) oder Difluormethylthio (-SCF2H), (C1 -C6)-Alkylsulfinyl, (C1 -C6)-Alkylsulfonyl, (C1 -C6)-Alkoxy-(C1 -C6)-alkyl, Amino, geradkettig oder verzweigtes Mono-(C1-C6)-Alkylamino, geradkettig oder verzweigtes N,N-di-(C1-C6)-alkyl-amino wobei die beiden (C1-C6)-Trifluoromethoxy, straight-chain or branched (C2-C6) alkenyl, straight-chain or branched (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cycloalkyl, straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy, straight-chain or branched ( C1-C6) -alkylenedioxy, preferably methylenedioxy, thio (- SH), straight-chain or branched (C1-C6) -alkylthio, one or more halogen-substituted straight-chain or branched (C1-C6) -alkylthio, preferably trifluoromethylthio (-SCF 3 ) or difluoromethylthio (-SCF 2 H), (C1 -C6) alkylsulfinyl, (C1 -C6) alkylsulfonyl, (C1 -C6) alkoxy- (C1 -C6) alkyl, amino, straight-chain or branched mono- ( C1-C6) -alkylamino, straight-chain or branched N, N-di- (C1-C6) -alkylamino, where the two (C1-C6) -
Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O und/oder S aufweisen kann, (C6- C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C14)-Aryl- (C1 -C6)-alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1 -C6)-alkoxy-(C1 -C6)-alkyl, (C1 -C6)- Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkyl radicals can form a ring with one another, which may also have one or more NH, N- (C1-C6) -alkyl, O and / or S, (C6-C14) -aryl, (C6-C14) -aryloxy, (C6 -C14) aryl- (C1-C6) alkyl, (C6-C14) aryl- (C1 -C6) alkoxy, (C6-C14) aryl- (C1 -C6) alkoxy- (C1 -C6 ) -alkyl, (C1-C6) -alkylcarbonyl, (C1-C6) -alkylcarbonyloxy, (C1-C6) -alkoxycarbonyl, (C1-C6) -
Alkoxycarbonyloxy, geradkettig oder verzweigtes Mono- und N,N-di-(C1- C6)-Alkylcarbonyl-amino, geradkettig oder verzweigtes Mono- und N,N-di- (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, geradkettig oder verzweigtes N-(C1-C6)- alkylcarbonyl-N-(C1-C6)-alkyl-amino, geradkettig oder verzweigtes N-(C1- C6)-alkoxycarbonyl-N-(C1-C6)-alkyl-amino, Formylamino, Formyl, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeutet;Alkoxycarbonyloxy, straight-chain or branched mono- and N, N-di- (C1- C6) -alkylcarbonyl-amino, straight-chain or branched mono- and N, N-di- (C1-C6) -alkoxycarbonylamino, straight-chain or branched N- (C1-C6) -alkylcarbonyl-N- (C1-C6) -alkyl- amino, straight-chain or branched N- (C1-C6) -alkoxycarbonyl-N- (C1-C6) -alkylamino, formylamino, formyl, where two directly adjacent radicals can be linked to one another;
für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, für NH, oder für eine geminal (am gleichen C-Atom) substituiertes Hydroxy und Wasserstoff (-CH(OH)-)steht;stands for an oxygen or sulfur atom, for NH, or for a geminal (on the same C atom) substituted hydroxy and hydrogen (-CH (OH) -);
deren Stereoisomere, deren Tautomere, deren Gemische sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, kein Substrat für das MDR Protein oder „multidrug-resistance protein" (MRP) darstellen. Tumorzellen, die diese Transporter überexprimieren sind sensibel auf die vorstehend genannten 2- Acylindole der allgemeinen Formel I.Their stereoisomers, their tautomers, their mixtures and the pharmaceutically acceptable salts thereof do not constitute a substrate for the MDR protein or “multidrug-resistance protein” (MRP). Tumor cells which overexpress these transporters are sensitive to the above-mentioned 2-acylindoles of the general Formula I.
Die erfindungsgemäßen 2-Acylindole der allgemeinen Formel sind als Antitumormittel und bei der Chemotherapie von Tumorpatienten einsetzbar. Die Verbindungen der Formel I inhibieren die Zellteilung (Anti-Mitose-Wirkung) und hierdurch das Tumorwachstum. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüberhinaus indirekt oder direkt die Tubulinpolymerisiation inhibieren. Die Inhibition der Zellteilung kann über eine Arretierung der Tumorzellen im Zellzyklus erfolgen, der dann zu einem Absterben der Zellen (Apoptose) führt. Weiterhin sind die Verbindungen der Formel I zur Verhinderung bzw. Verringerung der Metastasenbildung und -Verbreitung im Körper geeignet. Sie besitzen außerdem ein anti-angiogenes Potential und können so über Hemmung der Tumorvaskularisierung als Antitumorwirkstoffe anwendbar sein.The 2-acylindoles of the general formula according to the invention can be used as anti-tumor agents and in the chemotherapy of tumor patients. The compounds of formula I inhibit cell division (anti-mitosis effect) and thereby tumor growth. The compounds according to the invention can moreover indirectly or directly inhibit tubulin polymerization. Cell division can be inhibited by locking the tumor cells in the cell cycle, which then leads to cell death (apoptosis). The compounds of the formula I are also suitable for preventing or reducing the formation and spread of metastases in the body. They also have an anti-angiogenic potential and can thus be used as anti-tumor agents by inhibiting tumor vascularization.
Weiterhin wurde für die vorstehend genannten 2-Acylindole der allgemeinen Formel I keine Abhängigkeit der Wirkung vom p53 Status gefunden, d.h. Tumorzellen ohne funktionales p53 Protein werden ebenfalls arretiert und in die Apoptose getrieben.Furthermore, no dependence of the effect on the p53 status was found for the above-mentioned 2-acylindoles of the general formula I, ie Tumor cells without functional p53 protein are also arrested and driven into apoptosis.
Weiterhin wurde für die vorstehend genannten 2-Acylindole der allgemeinen Formel I an diversen anderen Tumorzellen, die Resistenzen gegen Tumortherapeutika wie 5-Fluoruracil zeigen, keine Veränderung der Wirksamkeit gefunden.Furthermore, no change in the effectiveness was found for the above-mentioned 2-acylindoles of the general formula I on various other tumor cells which show resistance to tumor therapeutic agents such as 5-fluorouracil.
Die vorstehend genannten 2-Acylindole der allgemeinen Formel I weisen somit wertvolle therapeutische Eigenschaften für die Behandlung von Therapie- resistenten Tumorerkrankungen auf.The above-mentioned 2-acylindoles of the general formula I thus have valuable therapeutic properties for the treatment of therapy-resistant tumor diseases.
Der Begriff "Therapie-resistente Tumorerkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung umfaßt alle solchen Tumorerkrankungen, die mit herkömmlichen Wirkstoffen oder Wirkstoffkombinationen oder herkömmlichenThe term "therapy-resistant tumor diseases" in the sense of the present invention encompasses all such tumor diseases with conventional active substances or combinations of active substances or conventional ones
Behandlungsschemata, Therapieplänen oder Dosieranweisungen unter Einsatz von herkömmlichen Wirkstoffen oder Wirkstoffkombinationen nicht oder nur unzureichend therapierbar sind. Gemäß einem Aspekt der Erfindung sind solche Tumorerktankungen behandelbar, bei denen der Patient auf die herkömmliche Chemotherapie zunächst ansprach, es aber dann zur erneuten Tumorbildung (Rezidiv) kam. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung sind solche Tumorerkrankungen behandelbar, die keine Empfindlichkeit bei den dem Fachmann bekannten Standardtherapieschemata aufweisen. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung sind erfindungsgemäß Tumorerkrankungen behandelbar, die nur eine eingeschränkte oder marginale Empfindlichkeit bei den dem Fachmann bekannten Standardtherapieschemata aufweisen.Treatment regimens, therapy plans or dosing instructions using conventional active substances or combinations of active substances cannot be treated or can only be treated inadequately. According to one aspect of the invention, such tumor diseases can be treated in which the patient initially responded to conventional chemotherapy, but then the tumor formed again (relapse). According to a further aspect of the invention, those tumor diseases can be treated which are not sensitive to the standard therapy schemes known to the person skilled in the art. According to a further aspect of the invention, tumor diseases can be treated according to the invention which have only a limited or marginal sensitivity in the standard therapy schemes known to the person skilled in the art.
Die bisher bekannten natürlichen Tubulininhibitoren wie Taxane, Colchicinoide,The previously known natural tubulin inhibitors such as taxanes, colchicinoids,
Rhizoxin, Maytansin, Combretastatin A4, Vinca-Alkaloide oder Epothilone binden offensichtlich alle an ß-Tubulin, wobei im einzelnen die Bindungstellen nicht bekannt sind. Die Colchicin Bindungsstelle wurde basierend auf „Molecular Modelling" Experimenten im ß-Tubulin oder an der αß Interaktionsfläche lokalisiert (Bai R, Covell DG, Pei XF, Ewell JB, Nguyen NY, Brossi A, Hamel E. Mapping the binding site of colchicinoids on beta -tubulin. 2-Chloroacetyl-2- demethylthiocolchicine covalently reacts predominantly with cysteine 239 and secondarily with cysteine 354. J Biol Chem 275: 40443-40452, 2000). Für Taxotere, einem semi-synthetischen Taxolderivat, gibt es basierend auf der hochauflösenden Röntgenkristallstruktur von αß-Tubulin eine postulierte Bindungsstelle im ß-Tubulin (Nogales E, Wolf SG, Downing KH. Structure of the alpha beta tubulin dimer by electron crystallography. Nature 391:199-203, 1998). Basierend auf Kompetitionsbindungsanalysen unterscheidet man zwischen Bindungsstellen für Cholchicin, Vinca-Alkaloiden und Rhizoxin/Maytansine (Jordan, A, Hadfield, J.A., Lawrence, N.J., and McGown, A.T. Tubulin as a target for anticancer drugs: agents which interact with the mitotic spindle. Med.Res.Rev., 18: 259-296, 1998). Die meisten der bekannten Tubulinhemmstoffe binden an diese Bindungsstellen, d.h. kompetitieren mit entsprechenden Radioliganden.Rhizoxin, Maytansin, Combretastatin A4, Vinca alkaloids or Epothilone all obviously bind to ß-tubulin, although the binding sites are not known in detail. The colchicine binding site was based on “Molecular Modeling "experiments localized in ß-tubulin or on the αß interaction surface (Bai R, Covell DG, Pei XF, Ewell JB, Nguyen NY, Brossi A, Hamel E. Mapping the binding site of colchicinoids on beta -tubulin. 2-Chloroacetyl- 2- demethylthiocolchicine covalently reacts predominantly with cysteine 239 and secondarily with cysteine 354. J Biol Chem 275: 40443-40452, 2000.) For Taxotere, a semi-synthetic taxol derivative, there is a postulated binding site based on the high-resolution X-ray crystal structure of αß-tubulin in ß-tubulin (Nogales E, Wolf SG, Downing KH. Structure of the alpha beta tubulin dimer by electron crystallography. Nature 391: 199-203, 1998). Based on competition binding analyzes, a distinction is made between binding sites for cholchicine, vinca alkaloids and rhizoxin / Maytansine (Jordan, A, Hadfield, JA, Lawrence, NJ, and McGown, AT Tubulin as a target for anticancer drugs: agents which interact with the mitotic spindle. Med.Res.Rev., 18: 259-296, 1998). Most of the known tubulin inhibitors bind to these binding sites, ie compete with appropriate radioligands.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel ISurprisingly, it has now been found that compounds of the general formula I
(I) worin R1 , R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, trotz einer eventuell möglicherweise stattfindenden Kompetition mit 3H-Colchicin um die Bindung an αß-Tubulin, die Polymerisations-abhängige ß- Tubulin GTPase nur unwesentlich oder gar nicht beeinflußen. Dies unterscheidet die erfindungsgemäßen 2-Acylindol Derivate der allgemeinen Formel I wesentlich von Colchicin, aber auch von Vinca-Alkaloiden und Taxol. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der vorstehend genannten allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Tumorbehandlung bei Resistenz gegen Antitumormittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Anti-Metaboliten wie Gemcitabine, Folsäureantagonisten (z.B Methotrexat), Pyrimidin-Antagonisten (z.B. 5-Fluoruracil (5-FU)) oder Purin-Antagonisten (z.B. 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Fludarabin); Tubulininhibiltoren wie D-24851 , Taxanen (z.B. Taxol, Taxotere), Vinca-Alkaloiden (z.B. Vincristine, Vinblastine), Epothilonen, Combretastatinen, Cryptophycinen, Dolstatatine; Topoisomerase-Inhibitoren oder DNA-interkalierende Verbindungen wie SN38, Anthracyclinen (z.B. Doxorubicin), Podophyllotoxine (z.B. Etoposid), Camptothecin-Analoga (z.B. Topotecan); DNA-bindende oder-modifizierende Substanzen wie DNA-alkylierende oder -carbamylierende Substanzen (z.B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Mafosfamid, Glufosfamid, Thiotepa, Melphalan, Chloroetylnitrosourea (BCNU); DNA-reaktiven Verbindungen wie Platin-Analoga (z.B. Cisplatin, Carboplatin) und targetspezische Antitumorstoffe wie Herceptin, D- O-00037 (HER-2, Fa. Sugen), EGF-Rezeptor/R2-Antagonisten, C225, JRESSASB1839, bereitgestellt.(I) in which R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meaning given above, in spite of possible competition with 3 H-colchicine for binding to αβ- Tubulin, which influence the polymerization-dependent β-tubulin GTPase only insignificantly or not at all. This distinguishes the 2-acylindole derivatives according to the invention of the general formula I essentially from colchicine, but also from vinca alkaloids and taxol. According to a further aspect of the invention, the use of a compound of the aforementioned general formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of tumors with resistance to antitumor agents is selected from the group consisting of anti-metabolites such as gemcitabins, folic acid antagonists (eg methotrexate), pyrimidine antagonists (eg 5-fluorouracil (5-FU)) or purine antagonists (e.g. 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, fludarabine); Tubulin inhibitors such as D-24851, taxanes (eg Taxol, Taxotere), Vinca alkaloids (eg Vincristine, Vinblastine), epothilones, Combretastatinen, Cryptophycinen, Dolstatatine; Topoisomerase inhibitors or DNA intercalating compounds such as SN38, anthracyclines (eg doxorubicin), podophyllotoxins (eg etoposide), camptothecin analogs (eg topotecan); DNA binding or modifying substances such as DNA alkylating or carbamylating substances (e.g. cyclophosphamide, ifosfamide, mafosfamide, glufosfamide, thiotepa, melphalan, chloroetylnitrosourea (BCNU); DNA-reactive compounds such as platinum analogues (e.g. cisplatin, carboplatin) and target-specific Antitumor substances such as Herceptin, D-O-00037 (HER-2, from Sugen), EGF receptor / R2 antagonists, C225, JRESSASB1839 are provided.
Überraschenderweise wurde auch gefunden, daß die erfindungsgemäßen 2- Acylindole gemäß der allgemeinen Formel I, wie beispielsweise die Verbindung D- 68150 (Beispiel 116), die Bindung von 3H-Colchicin auch nur partiell beeinflussen können. Diese unerwarteten Ergebnisse belegen eine im Gegensatz zu komplexen Naturstoffen veränderte Bindung der erfindungsgemäßen 2-Acylindole gemäß der allgemeinen Formel I an Tubulin.Surprisingly, it was also found that the 2-acylindoles according to the invention according to the general formula I, such as, for example, the compound D-68150 (example 116), can only partially influence the binding of 3 H-colchicine. These unexpected results demonstrate that, in contrast to complex natural products, the binding of the 2-acylindoles according to the general formula I to tubulin has been changed.
Es gibt verschiedene Konzepte, die Tumorvaskularisierung zu beeinflußen (Ferrara N, Alitalo K.Clinical applications of angiogenic growth factors and their Inhibitors. Nat Med. 5:1359-1364, 1999). Zu nennen sind hier die Hemmung angiogener Rezeptoren wie KDRΛ/EGF-R2 durch Rezeptortyrosinkinase Hemmstoffe, anti-angiogene Proteine wie Angiostatin / Endostatin aber auch Interferone wie IFNα (wirkt über Hemmung von bFGF und wird zur Therapie bei Hämangiomen eingesetzt) sowie zytotoxische Wirkung auf Tumorendothelzellen selbst. Für das letztgenannte Konzept gibt es erste Hinweise für die Wirkung von Tubulinhemmstoffen. Beispielhaft ist es für Combretastatin A4 Phosphat gezeigt worden {Tozer GM, Prise VE, Wilson J, Locke RJ, Vojnovic B, Stratford MR, Dennis MF, Chaplin DJ. Combretastatin A-4 phosphate as a tumor vascular- targeting agent: early effects in tumors and normal tissues. Cancer Res. 59:1626- 34, 1999).There are various concepts for influencing tumor vascularization (Ferrara N, Alitalo K. Clinical applications of angiogenic growth factors and their Inhibitors. Nat Med. 5: 1359-1364, 1999). The inhibition of angiogenic receptors such as KDRΛ / EGF-R2 by receptor tyrosine kinase inhibitors, anti-angiogenic proteins such as angiostatin / endostatin but also interferons such as IFNα (acts via inhibition of bFGF and is used for therapy) Hemangiomas used) and cytotoxic effect on tumor endothelial cells themselves. For the latter concept, there are first indications of the effect of tubulin inhibitors. For example, it has been shown for Combretastatin A4 phosphate {Tozer GM, Prize VE, Wilson J, Locke RJ, Vojnovic B, Stratford MR, Dennis MF, Chaplin DJ. Combretastatin A-4 phosphate as a tumor vascular targeting agent: early effects in tumors and normal tissues. Cancer Res. 59: 1626-34, 1999).
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel ISurprisingly, it has now been found that compounds of the general formula I
(I) (I)
worin R1 , R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen, eine anti-angiogene Wirkung besitzen.wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meanings given above, have an anti-angiogenic effect.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung kann durch Verabreihung der 2-Acylindole der allgemeinen Formel I eine Hemmung der endothelzell-Proliferation und - Migration unmd somit eine Neoangiogenese bewirkt werden. Dadurch kann ein Hypoxie (Sauerstoffmangelzustand) und Nährstoffmangelzustand bei den Tumorzellen und die Zellnekrose von soliden Tumoren bewirkt werden. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung kann die Entstehung von Metastasen, die auf Sauerstoff- und Nährstoffzufuhr angewiesen sind, verhindert bzw. reduziert werden.According to one aspect of the invention, an order of the 2-acylindoles of the general formula I can inhibit endothelial cell proliferation and migration and thus neoangiogenesis. This can cause hypoxia (oxygen deficiency) and nutrient deficiency in the tumor cells and cell necrosis of solid tumors. According to a further aspect of the invention, the formation of metastases which are dependent on the supply of oxygen and nutrients can be prevented or reduced.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung können erfindungsgemäß die 2- Acylindole der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Metastasen, welche mit herkömmlichen Tubulininhibitoren nicht oder nur unzureichend behandelbar sind, verwendet werden. Beispielsweise ist die Behandlung von Hirn-, Rückenmarksund Lungentumoren möglich. Die erfindungsgemäßen 2-Acylindole weisen gegenüber den bekannten Tubulininhibitoren eine andersartige Verteilung im Körper und einen andersartigen Wirkmechanismus auf. Die Verteilung von Wirksubstanzen im Körper wird insbesondere durch die sog. Blu Himschranke und durch aktive Transportmechanismen gesteuert. Dadurch, daß die erfindungsgemäßen 2-Acylindole im Vergleich zu den bekannten Tubulininhibitoren über andere Transportmechanismen im Körper verteilt werden, ist die Behandlung von bislang nicht oder nur unzureichend behandelbaren Metastasen möglich.According to a further aspect of the invention, the 2-acylindoles of the general formula I for the treatment of metastases which are associated with conventional tubulin inhibitors cannot be used or can only be treated inadequately. For example, the treatment of brain, spinal cord and lung tumors is possible. Compared to the known tubulin inhibitors, the 2-acylindoles according to the invention have a different type of distribution in the body and a different type of mechanism of action. The distribution of active substances in the body is controlled in particular by the so-called Blu Him barrier and by active transport mechanisms. Because the 2-acylindoles according to the invention are distributed in the body via other transport mechanisms in comparison to the known tubulin inhibitors, the treatment of metastases that have hitherto not been able to be treated or can only be treated inadequately is possible.
Aufgabe der Erfindung ist es, Verbindungen der allgemeinen Formel IThe object of the invention is to provide compounds of the general formula I.
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worin R1 , R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von therapie-resistenten Tumorerkrankungen, metastasierenden Tumorerkrankungen und als Angiogenesehemmer bereitzustellen. Beispielsweise wird erfindungsgemäß die Behandlung von. Therapie-resistenten Tumorpatienten, Patienten mit Tumormetastasen oder Patienten mit pathophysiologisch veränderten angiogenen Prozessen bereitgestellt. Aufgrund der erfindungsgemäßen Verwendung der 2-AcyIindole der allgemeinen Formel I, deren oraler Bioverfügbarkeit und sehr guten Verträglichkeit kann die Behandlungsdauer verkürzt und/oder die Behandlung auf Therapie-resistente Tumorerkrankungen ausgedehnt werden. Weiterhin kann die Ausbildung von Rezidiven und/oder Tumormetastasen eingeschränkt bzw. verhindert und somit die Überlebensdauer der Patienten zusätzlich erhöht werden. Weiterhin kann durch die Verhinderung bzw. Einschränkung der Ausbildung von Rezidiven und/oder Tumormetastasen die Lebensqualität der behandelten Patienten verbessert werden.wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meanings given above, for the manufacture of medicaments for the treatment of therapy-resistant tumor diseases, metastatic tumor diseases and as angiogenesis inhibitors. For example, the treatment of. Therapy-resistant tumor patients, patients with tumor metastases or patients with pathophysiologically altered angiogenic processes are provided. Because of the use according to the invention of the 2-acylindoles of the general formula I, their oral bioavailability and very good tolerability, the duration of treatment can be shortened and / or the treatment can be extended to therapy-resistant tumor diseases. Furthermore, the training of Recurrences and / or tumor metastases are restricted or prevented and the survival of the patient is thus increased. Furthermore, by preventing or restricting the formation of recurrences and / or tumor metastases, the quality of life of the treated patients can be improved.
Die Erfindung umfaßt weiterhin die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel IThe invention further includes the use of compounds of general formula I.
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worin R1 , R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen bei denen funktioneil ein Angiogenese-Hemmeffekt erwünscht ist, wie beispielsweise bei okkularer Neovaskularisierung, Endometriose, Psoriasis oder Angiofibromen.wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meanings given above, for the production of medicaments for the treatment of diseases in which an angiogenesis inhibitory effect is functionally desired, such as for ocular neovascularization, endometriosis, psoriasis or angiofibromas.
Die Erfindung umfaßt weiterhin die fixe oder freie Kombination von Verbindungen der allgemeinen Formel IThe invention further includes the fixed or free combination of compounds of general formula I.
(I) 1. worin R1 , R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen, mit an sich bekannten Antitumormitteln. Die fixe oder freie Kombination kann beispielsweise mit Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Anti-Metaboliten wie Gemcitabine, Folsäureantagonisten (z.B Methotrexat), Pyrimidin-Antagonisten (z.B. 5-(I) 1. wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meanings given above, with antitumor agents known per se. The fixed or free combination can be selected, for example, with active substances selected from the group consisting of anti-metabolites such as gemcitabins, folic acid antagonists (eg methotrexate), pyrimidine antagonists (eg 5-
Fluoruracil (5-FU)) oder Purin-Antagonisten (z.B. 6-Mercaptopurin, 6- Thioguanin, Fludarabin); Tubulininhibiltoren wie D-24851 , Taxanen (z.B. Taxol, Taxotere), Vinca-Alkaloiden (z.B. Vincristine, Vinblastine), Epothilonen, Combretastatinen, Cryptophycinen, Dolstatatine; Topoisomerase-Inhibitoren oder DNA-interkalierende Verbindungen wie SN38, Anthracyclinen (z.B.Fluorouracil (5-FU)) or purine antagonists (e.g. 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, fludarabine); Tubulin inhibitors such as D-24851, taxanes (e.g. Taxol, Taxotere), Vinca alkaloids (e.g. Vincristine, Vinblastine), epothilones, Combretastatinen, Cryptophycinen, Dolstatatine; Topoisomerase inhibitors or DNA intercalating compounds such as SN38, anthracyclines (e.g.
Doxorubicin), Podophyllotoxine (z.B. Etoposid), Camptothecin-Analoga (z.B. Topotecan); DNA-bindende oder-modifizierende Substanzen wie DNA- alkylierende oder -carbamylierende Substanzen (z.B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Mafosfamid, Glufosfamid, Thiotepa, Melphalan, Chloroetylnitrosourea (BCNU); DNA-reaktiven Verbindungen wie Platin-Doxorubicin), podophyllotoxins (e.g. etoposide), camptothecin analogs (e.g. topotecan); DNA binding or modifying substances such as DNA alkylating or carbamylating substances (e.g. cyclophosphamide, ifosfamide, mafosfamide, glufosfamide, thiotepa, melphalan, chloroetylnitrosourea (BCNU); DNA-reactive compounds such as platinum
Analoga (z.B. Cisplatin, Carboplatin) und targetspezische Antitumorstoffe wie Herceptin, D-O-00037 (HER-2, Fa. Sugen), EGF-Rezeptor/R2-Antagonisten, C225, JRESSA SB1839 erfolgen.Analogs (e.g. cisplatin, carboplatin) and target-specific antitumor substances such as Herceptin, D-O-00037 (HER-2, from Sugen), EGF receptor / R2 antagonists, C225, JRESSA SB1839.
Die Erfindung umfaßt weiterhin die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel IThe invention further includes the use of compounds of general formula I.
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worin R1 , R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen, zum teilweisen oder vollständigen Ersatz von infolge Resistenzentwicklung unwirksam gewordener Antitumormittel bei der Behandlung von Tumorerkrankungen in Säugetieren, insbesondere beim Menschen.wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meanings given above, for partial or complete replacement of as a result Development of resistance of ineffective antitumor agents in the treatment of tumor diseases in mammals, especially in humans.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer verwendet, in denen R1-R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R3-R6 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, Hydroxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl; Hydroxy; (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1 -C6)-Alkoxycarbonyloxy; steht.According to a further aspect of the invention, compounds of the general formula I according to claim 1 are used for the production of a medicament for the treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and / or as angiogenesis inhibitors, in which R1-R6, A, B, C, D, X and Y have the meaning given above, with the proviso that at least one of the radicals R3-R6 is straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably methyl; straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy, preferably methylenedioxy, hydroxy; straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethyl; hydroxy; (C1-C6) alkylcarbonyloxy, (C1 -C6) alkoxycarbonyloxy; stands.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer verwendet, in denen R1 , R2, R3, R5 und R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest R4 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy (wobei das zweite Sauerstoffatom wahlweise der Rest R4 oder R6 sein kann), vorzugsweise Methylendioxy, Hydroxy; (C1 -C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl; steht. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer verwendet, in denen R1 , R2, R3, R5 und R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest R4 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, steht.According to a further aspect of the invention, compounds of general formula I according to claim for the manufacture of a medicament for the treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and / or as angiogenesis inhibitors are used, in which R1, R2, R3, R5 and R6, A, B , C, D, X and Y have the meaning given above, with the proviso that the radical R4 is straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably methyl; straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy (where the second oxygen atom can optionally be the radical R4 or R6), preferably methylenedioxy, hydroxy; (C1 -C6) alkylcarbonyloxy, (C1-C6) alkoxycarbonyloxy; straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethoxy; straight-chain or branched (C1-C6) - alkyl, preferably trifluoromethyl, substituted by one or more halogen atoms; stands. According to a further aspect of the invention, compounds of the above general formula I are used for the production of a medicament for the treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and / or as angiogenesis inhibitors, in which R1, R2, R3, R5 and R6, A, B, C, D, X and Y have the meaning given above, with the proviso that the radical R4 is straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer verwendet, in denen R1 , R2, R3, R5 und R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest R4 für Methoxy steht.According to a further aspect of the invention, compounds of the above general formula I are used for the production of a medicament for the treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and / or as angiogenesis inhibitors, in which R1, R2, R3, R5 and R6, A, B, C, D, X and Y have the meaning given above, with the proviso that the radical R4 is methoxy.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer verwendet, in denen R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest Y für (C6-C14)-Aryl oder mindestens ein N, NH, O und/oder S als Ringglied aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl, welches mindestens mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; Hydroxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, substituiert ist, steht. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer verwendet, in denen R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest Y für substituiertes oder unsubstituiertes (C6-C14)-Aryl oder mindestens ein bis vier N, NH, O und/oder S als Ringglied aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl steht.According to a further aspect of the invention, compounds of the above general formula I are used for the production of a medicament for the treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and / or as angiogenesis inhibitors, in which R1-R6, A, B, C, D and X are the have the abovementioned meaning, with the proviso that the radical Y for (C6-C14) aryl or at least one N, NH, O and / or S as ring member (C1-C13) heteroaryl, which is selected with at least one radical from the group consisting of hydrogen, amino, halogen, nitro, cyano, straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably methyl; hydroxy; straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably trifluoromethyl, substituted by one or more halogen atoms. According to a further aspect of the invention, compounds of the above general formula I are used for the production of a medicament for the treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and / or as angiogenesis inhibitors, in which R1-R6, A, B, C, D and X are the have the meaning given above, with the proviso that the radical Y is substituted or unsubstituted (C6-C14) aryl or at least one to four N, NH, O and / or S having a ring member (C1-C13) heteroaryl.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zurAccording to a further aspect of the invention, compounds of the above general formula I are used for the production of a medicament
Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer verwendet, in denen R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben und der Rest Y für (C6-C14)-Aryl oder mindestens ein N, NH, 0 und/oder S als Ringglied aufweisendes (C1-C13)- Heteroaryl, welches mindestens mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; geradkettig oder verzweigtesTreatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and / or used as angiogenesis inhibitors, in which R1-R6, A, B, C, D and X have the meaning given above and the rest Y for (C6-C14) -aryl or at least an (C1-C13) heteroaryl which has N, NH, 0 and / or S as the ring member and which has at least one radical selected from the group consisting of hydrogen, amino, halogen, nitro, cyano, straight-chain or branched (C1-C6) Alkoxy, preferably methoxy; straight chain or branched
(C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; Hydroxy; mit einem oder mehreren(C1-C6) alkyl, preferably methyl; hydroxy; with one or more
Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweiseHalogen atoms substituted straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably trifluoromethoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl substituted with one or more halogen atoms, preferably
Trifluormethyl, substituiert ist, steht.Trifluoromethyl, is substituted.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer bereitgestellt, in denen R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, und der Rest Y für einen 1-Phenyl- Rest, welcher unsubstituiert oder mit Wasserstoff, 3,4-DichIor, 2- oder 3-Methoxy, 2,4-Dimethoxy, 3-Nitro 3-Trifluormethyl, 2,3,4-Trimethoxy, 3,4,5-Trimethoxy substituiert ist, steht. Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen gemäß Formel I lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen, beispielsweise nach folgenden Verfahren:According to a further aspect of the invention, compounds of the above general formula I for the production of a medicament for the treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and / or as angiogenesis inhibitors are provided, in which R1-R6, A, B, C, D and X are the have the meaning given above, and the radical Y is a 1-phenyl radical which is unsubstituted or with hydrogen, 3,4-dichloro, 2- or 3-methoxy, 2,4-dimethoxy, 3-nitro 3-trifluoromethyl, 2 , 3,4-trimethoxy, 3,4,5-trimethoxy is substituted. The compounds of the formula I used according to the invention can be prepared by processes known per se, for example by the following processes:
a) Lithiierung der Indolderivate und Umsetzung zu den entsprechenden Methanonen:a) Lithiation of the indole derivatives and conversion to the corresponding methanones:
b) Entfernung der Phenylsulfonyl-Schutzgruppe:b) Removal of the phenylsulfonyl protective group:
c) Weitere Umsetzung der Methanone für R1 = 5-Benzyloxy: c) Further implementation of the methanones for R 1 = 5-benzyloxy:
R3-CI / Aceton / K2CO3 R 3 -CI / acetone / K 2 CO 3
Rückfluß reflux
R3-COCI / Essigester / r Pyridin / RT R 3 -COCI / ethyl acetate / r pyridine / RT
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen, welche teilweise im Handel erhältlich oder literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben. Die literaturbekannten Verfahren sind beispielsweise in L. and M. Fieser, Organische Chemie, 2. Auflage, 1979, Seiten 1417 bis 1483 sowie in der dort auf den Seiten 1481-1483 zitierten Literatur, Houben-Weyl-Müller, Methoden der organischen Chemie und Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie beschrieben.The compounds used as starting materials, some of which are commercially available or known from the literature, are obtained by processes known from the literature, and their preparation is also described in the examples. The methods known from the literature are described, for example, in L. and M. Fieser, Organic Chemistry, 2nd edition, 1979, pages 1417 to 1483 and in the literature cited there on pages 1481-1483, Houben-Weyl-Müller, Methods of Organic Chemistry and Ullmann's encyclopedia of technical chemistry is described.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche als Racemat auftreten, nach an sich bekannten Methoden in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren aufgetrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomere getrennt werden können. Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz.Furthermore, the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers. For example, the compounds of general formula I obtained which occur as a racemate can be converted into their optical antipodes according to methods known per se and compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms on the basis of their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, separated into their diastereomers which, if they are obtained in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above. The enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, with the racemic compound.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre pharmakologisch und physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.Furthermore, the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use, into their pharmacologically and physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids. Examples of suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
Außerdem lassen sich die Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxylgruppe enthalten, gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.In addition, if the compounds of the formula I contain an acidic group such as a carboxyl group, they can, if desired, be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts. Suitable bases here are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So besitzen die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel I beispielsweise wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und als Angiogenesehemmer einsetzbar.As already mentioned at the beginning, the compounds of general formula I and their salts used according to the invention have valuable properties. For example, the compounds of the formula I used according to the invention have valuable pharmacological properties. In particular, the compounds of the formula I can be used for the treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and as angiogenesis inhibitors.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken. Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1-Phenylsulfonyl-1f -2-indolylphenyl-1-methanoleThe following examples illustrate the invention without restricting it. General instructions for the preparation of the 1-phenylsulfonyl-1f-2-indolylphenyl-1-methanols according to the invention
Bei -78 °C werden zu 2.23 ml (15.9 mmol) abs. Diisopropylamin in 15 ml abs. THF 9.9 ml (15.9 mmol) n-Butyllithium getropft. Nach 10 min rühren bei dieser Temperatur wird auf 0 °C erwärmt und 30 min weitergerührt. Eine Lösung des entsprechenden 1-Phenylsulfonylindols (Komponente A) (14.0 mmol) in 22 ml abs. THF wird innerhalb 10 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 0 °C gerührt und anschließend auf -78 °C abgekühlt. Der entsprechende Aldehyd (Komponente B) (15.4 mmol) wird in 15 ml abs THF gelöst und tropfenweise zugegeben. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur (über Nacht) wird das Gemisch auf auf 100 ml 1 % HCI gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, die Wasserphase drei mal mit je 50 ml Ethylacetrat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10 % Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt oder aus Ethanol umkristallisiert.At -78 ° C to 2.23 ml (15.9 mmol) abs. Diisopropylamine in 15 ml abs. THF 9.9 ml (15.9 mmol) of n-butyllithium was added dropwise. After stirring for 10 minutes at this temperature, the mixture is warmed to 0 ° C. and stirring is continued for 30 minutes. A solution of the corresponding 1-phenylsulfonylindole (component A) (14.0 mmol) in 22 ml abs. THF is added within 10 minutes. The reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 30 min and then cooled to -78 ° C. The corresponding aldehyde (component B) (15.4 mmol) is dissolved in 15 ml abs THF and added dropwise. After warming to room temperature (overnight), the mixture is poured onto 100 ml of 1% HCl. The organic phase is separated off, the water phase is extracted three times with 50 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases are washed with 10% sodium hydrogen carbonate solution and water and dried over sodium sulfate. After the solvent has been stripped off, the crude product is purified by column chromatography or recrystallized from ethanol.
Beispiel 1 : Komponente A: 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B: BenzaldehydExample 1: Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indole Component B: Benzaldehyde
5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolylphenyl-l -methanol Schmp.: 51-52 °C5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolylphenyl-1-methanol, mp: 51-52 ° C
Beispiel 2:Example 2:
Komponente A: 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B: 2-methoxy-benzaldehydComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indole Component B: 2-methoxy-benzaldehyde
5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(2-methoxyphenyl)-1 -methanol Schmp.: 75-76 °C5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanol, mp: 75-76 ° C
Beispiel 3: Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 W-2-indol Komponente B: 3-methoxy-benzaldehydExample 3: Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 W-2-indole Component B: 3-methoxy-benzaldehyde
5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(3-methoxyphenyl)-1 -methanol Schmp.: 121-122 °C5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanol, mp: 121-122 ° C
Beispiel 4:Example 4:
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 4-methoxy-benzaIdehydComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 4-methoxy-benzaIdehyde
5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 - -2-indolyl(4-methoxyphenyl)-1 -methanol Schmp.: 78-79 °C5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 - -2-indolyl (4-methoxyphenyl) -1-methanol, mp: 78-79 ° C
Beispiel 5:Example 5:
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1/V-2-indol Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzaldehyd 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1 -methanol Schmp.: 119-120 °CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 / V-2-indole Component B: 2,4-dimethoxy-benzaldehyde 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) - 1-methanol mp: 119-120 ° C
Beispiel 6:Example 6:
Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 3-pyridinyl-carbaldehydComponent A: 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 3-pyridinyl-carbaldehyde
1 -Phenylsulfonyl-1 H-2-indoIyl(3-pyridinyl)-1 -methanol Schmp.: 146 °C (Zers.).1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-pyridinyl) -1-methanol mp: 146 ° C (dec.).
Beispiel 7: Komponente A: 4-Hydroxy(1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indol) Komponente B: 4-cyanobenzaldehydExample 7: Component A: 4-hydroxy (1-phenylsulfonyl-1H-2-indole) Component B: 4-cyanobenzaldehyde
4-Hydroxy(1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl)methyl-1 -benzenecarbonitril Schmp.: 150 °C (Zers.)4-hydroxy (1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl) methyl-1-benzene carbonitrile mp: 150 ° C (dec.)
Beispiel 8:Example 8:
Komponente A: 5-methoxy-i-phenylsulfonyl-1/V-2-indol Komponente B: 4-lsochinolinyl-carbaldehyd 4-lsochinolinyl(5-methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl)-1 -methanol Schmp.: 138-139 °CComponent A: 5-methoxy-i-phenylsulfonyl-1 / V-2-indole Component B: 4-isoquinolinyl-carbaldehyde 4-isoquinolinyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl) -1-methanol mp: 138-139 ° C
Beispiel 9:Example 9:
Komponente A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 1-lsochinolinylcarbaldehydComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 1-isoquinolinyl carbaldehyde
1 -lsochinolinyI(5-methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl)-1 -methanol Schmp.: 167-168 °C1-isoquinolinyI (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl) -1-methanol melting point: 167-168 ° C
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1 -Phenylsulfonyl-1 H-2-indolylphenyl-1 -methanoneGeneral instructions for the preparation of the 1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolylphenyl-1-methanone according to the invention
Zu 4.01 ml (28.6 mmol) abs. Diisopropylamin in 30 ml abs. THF werden 17.8 ml (28.6 mmol) n-Butyllithium getropft. Nach 10 min rühren bei dieser Temperatur wird auf 0 °C erwärmt. Eine Lösung des entsprechenden 1-PhenylsulfonylindolsTo 4.01 ml (28.6 mmol) abs. Diisopropylamine in 30 ml abs. 17.8 ml (28.6 mmol) of n-butyllithium are added dropwise to THF. After stirring for 10 min at this temperature, the mixture is warmed to 0.degree. A solution of the corresponding 1-phenylsulfonylindole
(Komponente A) (26.0 mmol) in 35 ml abs. THF wird innerhalb 10 min zugegeben.(Component A) (26.0 mmol) in 35 ml abs. THF is added within 10 minutes.
Das Reaktionsgemisch wird 60 min bei 0 °C gerührt und anschließend auf -78 °C abgekühlt. Dieses Gemisch wird zu einer auf -78 °C vorgekühlten Lösung des entsprechenden Carbonsäurechlorids (Komponente B) (30 mmol) in 40 ml abs.The reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 60 min and then cooled to -78 ° C. This mixture is a pre-cooled to -78 ° C solution of the corresponding carboxylic acid chloride (component B) (30 mmol) in 40 ml abs.
THF gegeben. Nach 60 min rühren bei dieser Temperatur wird der Ansatz auf 200 ml 5 % Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird in Ether gelöst und bis zur beginnenden Kristallisation mit Petrolether versetzt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und getrocknet.Given THF. After stirring at this temperature for 60 min, the mixture is poured onto 200 ml of 5% sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is stripped off. The residue is dissolved in ether and petroleum ether is added until crystallization begins. The product is filtered off, washed with petroleum ether and dried.
Beispiel 10: Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: Benzoesäurechlorid 1 -Phenylsulfonyl-1 -/-2-indolylphenyl-1 -methanon Schmp.: 142-143 °CExample 10: Component A: 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: benzoic acid chloride 1 -phenylsulfonyl-1 - / - 2-indolylphenyl-1-methanone mp: 142-143 ° C
Beispiel 11 : Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechlorid 1 -Phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(2-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 141-143 °CExample 11: Component A: 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride 1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone mp: 141-143 ° C
Beispiel 12:Example 12:
Komponente A: 1 -Phenylsulfonyl-1 H-2-indolComponent A: 1-phenylsulfonyl-1 H-2-indole
Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechloridComponent B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
1 -Phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(3-methoxyphenyl)-1 -methanon1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Schmp.: 101-103 °CMp: 101-103 ° C
Beispiel 13:Example 13:
Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzoesäurechlorid 1 -Phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 66-68 °CComponent A: 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride 1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone mp: 66-68 ° C
Beispiel 14:Example 14:
Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid 1 -Phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 152-153 °CComponent A: 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride 1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone 152-153 ° C
Beispiel 15:Example 15:
Komponente A: 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechloridComponent A: 3-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride
3-MethyI-1 -phenylsulfonyl-1 rY-2-indolyl(2-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 167-169 °C3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 rY-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone Mp: 167-169 ° C
Beispiel 16:Example 16:
Komponente A: 3-Methyl-1-phenylsulfonyI-1 H-2-indol Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechloridComponent A: 3-methyl-1-phenylsulfonyI-1 H-2-indole Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
3-Methyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(3-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 113 °C3-methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone mp: 113 ° C
Beispiel 17: Komponente A: 3-Methyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzoesäurechlorid 3-Methyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.:155-157 °CExample 17: Component A: 3-methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indole Component B: 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride 3-methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl ) -1-methanone mp: 155-157 ° C
Beispiel 18:Example 18:
Komponente A: 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid 3-Methyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1 -methanonComponent A: 3-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride 3-methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl ) -1-methanone
Beispiel 19:Example 19:
Komponente A: 5-MethyI-1-phenylsulfonyI-1H-2-indol Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechIorid 5-Methyl-1 -phenylsulfonyl-1 --2-indolyl(2-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 157-158 °CComponent A: 5-methyl-1-phenylsulfonyI-1H-2-indole Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride 5-methyl-1-phenylsulfonyl-1 - 2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1 -methanone 157-158 ° C
Beispiel 20:Example 20:
Komponente A: 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(3-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 124-127 °C Beispiel 21 :Component A: 5-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride 5-methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone 124-127 ° C Example 21:
Komponente A: 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolComponent A: 5-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzoesäurechloridComponent B: 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride
5-Methyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1 -methanon5-methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Beispiel 22:Example 22:
Komponente A: 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolComponent A: 5-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechloridComponent B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
5-Methyl-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1 -methanon5-methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Beispiel 23:Example 23:
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyI-1 /--2-indol Komponente B: Benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolylphenyl-1 -methanon Schmp.: 148 °CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfony I-1 / - 2-indole Component B: Benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolylphenyl-1-methanone mp: 148 ° C
Beispiel 24:Example 24:
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 r7-2-indolyl(2-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 179 °CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 r7-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone 179 ° C
Beispiel 25:Example 25:
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenyIsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechloridComponent A: 5-methoxy-1-phenyIsulfonyl-1H-2-indole Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(3-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 181 °C5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone mp: 181 ° C
Beispiel 26: Komponente A: 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B: 4-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 -2-indolyl(4-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 129-130 °CExample 26: Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indole Component B: 4-methoxy-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 -2-indolyl (4-methoxyphenyl) -1-methanone mp: 129-130 ° C
Beispiel 27: Komponente A: 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1 -phenylsuIfonyl-1 H-2-indoIyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 62-64 °CExample 27: Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indole Component B: 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indoIyl (2,4-dimethoxyphenyl ) -1-methanone mp: 62-64 ° C
Beispiel 27 A:Example 27 A:
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Komponente B: 3,4-DimethoxybenzoesäurechloridComponent B: 3,4-dimethoxybenzoic acid chloride
5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 rV-2-indolyl(3,4-dimethoxyphenyl)-1 -methanon5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 rV-2-indolyl (3,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Schmp.: 75 °C (Zers.)Mp: 75 ° C (dec.)
Beispiel 27B:Example 27B
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B: 3,5-Dimethoxybenzoesäurechlorid 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(3,5-dimethoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 122-123 °CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indole Component B: 3,5-dimethoxybenzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3,5-dimethoxyphenyl) -1-methanone Mp: 122-123 ° C
Beispiel 28:Example 28:
Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 3-pyridinyl-carbonsäurechlorid 1 -Phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(3-pyridinyl)-1 -methanon Schmp.: 124-125 °CComponent A: 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 3-pyridinyl-carboxylic acid chloride 1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-pyridinyl) -1-methanone mp: 124-125 ° C
Beispiel 29:Example 29:
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 2-pyridinyl-carbonsäurechloridComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 2-pyridinyl-carboxylic acid chloride
5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(2-pyridinyl)-1 -methanon Schmp.: 207 °C5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-pyridinyl) -1-methanone Mp: 207 ° C
Beispiel 30:Example 30:
Komponente A: 4-(1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 4-Cyano-benzoesäurechloridComponent A: 4- (1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 4-cyano-benzoic acid chloride
4-(1 -Phenylsulfonyl-1 H-2-indolylcarbonyl)-1 -benzolcarbonitril Schmp.: 175-177 °C4- (1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolylcarbonyl) -1 -benzene carbonitrile mp: 175-177 ° C
Beispiel 31 : Komponente A: 2-Fluorphenyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1f7-2-indol) Komponente B: 2-Fluor-benzoesäurechloridExample 31: Component A: 2-fluorophenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1f7-2-indole) Component B: 2-fluoro-benzoic acid chloride
2-Fluorphenyl(5-methoxy-1 -phenylsulfonyI-1 H-2-indolyl)-1 -methanon Schmp.: 199-205 °C2-fluorophenyl (5-methoxy-1-phenylsulfony I-1 H-2-indolyl) -1-methanone mp: 199-205 ° C
Beispiel 32:Example 32:
Komponente A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Komponente B: 2,6-Difluor-benzoesäurechloridComponent B: 2,6-difluoro-benzoic acid chloride
2,6-DifluorphenyI(5-methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 -/-2-indolyl)-1 -methanon2,6-difluorophenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 - / - 2-indolyl) -1-methanone
Schmp.: 124 °C Beispiel 33:Mp: 124 ° C Example 33:
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Komponente B: 2-Methyl-benzoesäurechloridComponent B: 2-methyl-benzoic acid chloride
5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 fV-2-indolyl(2-methyIphenyl)-1 -methanon5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 fV-2-indolyl (2-methylphenyl) -1-methanone
Schmp.: 149-153 °CMp: 149-153 ° C
Beispiel 34:Example 34:
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 3-trifluormethylphenyl-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(3-trifluormethylphenyl)-1 -methanon Schmp.: 175-177 °C Beispiel 35:Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 3-trifluoromethylphenyl-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-trifluoromethylphenyl) -1-methanone 175-177 ° C Example 35:
Komponente A: 4-Fluorphenyl(5-methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B: 4-Fluor-benzoesäurechlorid 4-FluorphenyI(5-methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl)-1 -methanon Schmp.: 123-128 °CComponent A: 4-fluorophenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indole Component B: 4-fluoro-benzoic acid chloride 4-fluorophenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl) -1 -methanone mp: 123-128 ° C
Beispiel 36:Example 36:
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 3,4-dichloro-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3,4-dichlorophenyl)-1 -methanon Schmp.: 141-144 °CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 3,4-dichloro-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3,4-dichlorophenyl) -1-methanone Mp: 141-144 ° C
Beispiel 37:Example 37:
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 4-chloro-benzoesäurechloridComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 4-chloro-benzoic acid chloride
5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(4-chlorophenyl)-1 -methanon Schmp.: 146-148 °C5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-chlorophenyl) -1-methanone mp: 146-148 ° C
Beispiel 38: Komponente A: 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B: 4-bromo-benzoesäurechloridExample 38: Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 4-bromo-benzoic acid chloride
5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(4-bromophenyl)-1 -methanon Schmp.: 145-148 °C5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-bromophenyl) -1-methanone mp: 145-148 ° C
Beispiel 39:Example 39:
Komponente A: 5-Methoxy-1 -phenyIsuϊfonyl-1 H-2-indolComponent A: 5-methoxy-1-phenyIsuϊfonyl-1 H-2-indole
Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechIoridComponent B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1 -methanon5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Schmp.: 140-142 °CMp: 140-142 ° C
Beispiel 40: Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 -/-2-indol Komponente B: 4-pentyloxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(4-pentyloxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 118-120 °CExample 40: Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 - / - 2-indole Component B: 4-pentyloxy-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-pentyloxyphenyl) -1 -methanone mp .: 118-120 ° C
Beispiel 41 :Example 41:
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 --2-indol Komponente B: 1-Naphthyl-carbonsäurechlorid 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(1 -naphthalenyl)-1 -methanon Schmp.: 225-228 °CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 - 2-indole Component B: 1-naphthyl-carboxylic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (1-naphthalenyl) -1-methanone mp. : 225-228 ° C
Beispiel 42:Example 42:
Komponente A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 4-tert-Buty-benzoesäurechlorid 4-fe/f-Butylphenyl(5-methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 --2-indolyl-1 -methanon) Schmp.: 161-163 °CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 4-tert-buty-benzoic acid chloride 4-fe / f-butylphenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 - 2-indolyl-1 -methanone) mp: 161-163 ° C
Beispiel 43:Example 43:
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 2,3-dimethoxy-benzoesäurechIoridComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 2,3-dimethoxy-benzoic acid chloride
5-Methoxy-1 -phenylsuIfonyl-1 H-2-indolyl(2,3-dimethoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 128 °C5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2,3-dimethoxyphenyl) -1-methanone mp: 128 ° C
Beispiel 44: Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 2,3,4-trimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2,3,4-trimethoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 57-59 °CExample 44: Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 2,3,4-trimethoxy-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2,3,4 -trimethoxyphenyl) -1 -methanone mp: 57-59 ° C
Beispiel 45:Example 45:
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 4-methyl-benzoesäurechloridComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 4-methyl-benzoic acid chloride
5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(4-methylphenyl)-1 -methanon5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-methylphenyl) -1-methanone
Schmp.: 126-127 °CMp: 126-127 ° C
Beispiel 46:Example 46:
Komponente A: 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indole
Komponente B: 4-ethyl-benzoesäurechloridComponent B: 4-ethylbenzoyl chloride
5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(4-ethylphenyl)-1 -methanon5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-ethylphenyl) -1-methanone
Schmp.: 107-108 °CMp: 107-108 ° C
Beispiel 47:Example 47:
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1f/-2-indol Komponente B: 4-propyl-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(4-propylphenyl)-1 -methanon Schmp.: 112-114 °CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1f / -2-indole Component B: 4-propyl-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-propylphenyl) -1-methanone mp. : 112-114 ° C
Beispiel 48:Example 48:
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 2-chloro-6-fluoro-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(2-chloro-6-f luorophenyl)-1 -methanon Schmp.: 130 °CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 2-chloro-6-fluoro-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-chloro-6-f luorophenyl) -1-methanone mp: 130 ° C
Beispiel 49:Example 49:
Komponente A: 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B: 2,5-dimethyl-benzoesäurechloridComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indole Component B: 2,5-dimethyl-benzoic acid chloride
5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(2,5-dimethylphenyl)-1 -methanon Schmp.: 164 °C5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2,5-dimethylphenyl) -1-methanone mp: 164 ° C
Beispiel 50: Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 -/-2-indol Komponente B: 2-nitro-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(2-nitrophenyl)-1 -methanon Schmp.: 190-191 °CExample 50: Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 - / - 2-indole Component B: 2-nitro-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-nitrophenyl) -1-methanone mp: 190-191 ° C
Beispiel 51 : Komponente A: 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 /-/-2-indol Komponente B: 2-amino-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(2-aminophenyl)-1 -methanonExample 51: Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 / - / - 2-indole Component B: 2-amino-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-aminophenyl) - 1 -methanone
Beispiel 52:Example 52:
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 3-nitro-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(3-nitrophenyl)-1 -methanon Schmp.: 228-230 °CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 3-nitro-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-nitrophenyl) -1-methanone 228-230 ° C
Beispiel 53:Example 53:
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 3-amino-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(3-aminophenyl)-1 -methanon Schmp.: 188-189 °CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 3-amino-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-aminophenyl) -1-methanone 188-189 ° C
Beispiel 54:Example 54:
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 4-nitro-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(4-nitrophenyl)-1 -methanon Schmp.: 161-162 °CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 4-nitro-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-nitrophenyl) -1-methanone 161-162 ° C
Beispiel 55: Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 4-amino-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 -/-2-indolyl(4-aminophenyl)-1 -methanonExample 55: Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 4-amino-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 - / - 2-indolyl (4-aminophenyl) -1-methanone
Beispiel 56:Example 56:
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 -/-2-indol Komponente B: 3-methoxy-2-nitro-benzoesäurechloridComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 - / - 2-indole Component B: 3-methoxy-2-nitro-benzoic acid chloride
5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(3-methoxy-2-nitrophenyI)-1 -methanon Schmp.: 180 °C5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-methoxy-2-nitrophenyI) -1-methanone mp: 180 ° C
Beispiel 57: Komponente A: 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B: 2-amino-3-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1 -phenylsuIfonyl-1 H-2-indolyl(2-amino-3-methoxyphenyl)-1 -methanonExample 57: Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indole Component B: 2-amino-3-methoxy-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-amino -3-methoxyphenyl) -1-methanone
Beispiel 58:Example 58:
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1/-/-2-indolComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 / - / - 2-indole
Komponente B: 2-methyl-3-nitro-benzoesäurechloridComponent B: 2-methyl-3-nitro-benzoic acid chloride
5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(2-methyl-3-nitrophenyl)-1 -methanon5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-methyl-3-nitrophenyl) -1-methanone
Schmp.: 210-211 °CMp: 210-211 ° C
Beispiel 59:Example 59:
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 3-amino-2-methyl-benzoesäurechloridComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 3-amino-2-methyl-benzoic acid chloride
5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(3-amino-2-methylphenyl)-1 -methanon Schmp.: 206-207 °C5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-amino-2-methylphenyl) -1-methanone mp: 206-207 ° C
Beispiel 60:Example 60:
Komponente A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: Cyclopropylcarbonsäurechlorid Cyclopropyl(5-methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl)-1 -methanon Schmp.: 118-120 °C Beispiel 61 :Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: Cyclopropylcarboxylic acid chloride Cyclopropyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl) -1-methanone mp: 118-120 ° C Example 61:
Komponente A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: Cyclobutylcarbonsäurechlorid Cyclobutyl(5-methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl)-1 -methanon Schmp.: 146-147 °CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: Cyclobutylcarboxylic acid chloride cyclobutyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl) -1-methanone mp: 146-147 ° C
Beispiel 62:Example 62:
Komponente A: 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1 7-2-indol Komponente B: BenzoesäurechloridComponent A: 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1 7-2-indole Component B: benzoic acid chloride
5-Benzyloxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolylphenyl-1 -methanon Schmp.: 205-207 °C5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolylphenyl-1-methanone mp: 205-207 ° C
Beispiel 63: Komponente A: 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 3-chloro-benzoesäurechloridExample 63: Component A: 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 3-chloro-benzoic acid chloride
5-Benzyloxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(3-chlorophenyl)-1 -methanon Schmp.: 150-152 °C5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-chlorophenyl) -1-methanone mp: 150-152 ° C
Beispiel 64:Example 64:
Komponente A: 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 4-chloro-benzoesäurechloridComponent A: 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 4-chloro-benzoic acid chloride
5-Benzyloxy-1 -phenylsulfonyl-1 ry-2-indoϊyl(4-chlorophenyl)-1 -methanon Schmp.: 63-65 °C5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1 ry-2-indoϊyl (4-chlorophenyl) -1-methanone mp: 63-65 ° C
Beispiel 65:Example 65:
Komponente A: 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 4-methoxy-benzoesäurechloridComponent A: 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 4-methoxy-benzoic acid chloride
5-Benzyloxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(4-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 70-72 °C5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-methoxyphenyl) -1-methanone Mp: 70-72 ° C
Beispiel 66:Example 66:
Komponente A: 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechloridComponent A: 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 150-152 °C5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone mp: 150-152 ° C
Beispiel 67: Komponente A: 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechloridExample 67: Component A: 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride
5-Benzyloxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl-(2-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 115-116 °C5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl- (2-methoxyphenyl) -1 -methanone mp: 115-116 ° C
Beispiel 68:Example 68:
Komponente A: 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolComponent A: 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechloridComponent B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
5-Benzyloxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl-(3-methoxyphenyl)-1 -methanon5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl- (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Schmp.: 129-131 °CMp: 129-131 ° C
Beispiel 69:Example 69:
Komponente A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 4-lsochinolyl-carbonsäurechlorid 4-lsochinolinyl(5-methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl)-1 -methanon Schmp.: 189-190 °CComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 4-isoquinolyl-carboxylic acid chloride 4-isoquinolinyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl) -1-methanone 189-190 ° C
Beispiel 70:Example 70:
Komponente A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B: 1-lsochinolyl-carbonsäurechlorid 1-lsochinolinyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl)-1 -methanon Schmp.: 200 °C Beispiel 71 :Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole Component B: 1-isoquinolyl-carboxylic acid chloride 1-isoquinolinyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl) -1-methanone mp: 200 ° C Example 71:
Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1 /-pyrrolo[2,3-ö]pyridin Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechlorid 1 -PhenylsuIfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-i?]pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.:124-125 °CComponent A: 1-phenylsulfonyl-1 / -pyrrolo [2,3-ö] pyridine Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride 1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-i?] Pyridin-2-yl (2nd -methoxyphenyl) -1 -methanone mp: 124-125 ° C
Beispiel 72:Example 72:
Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1/-/-pyrrolo[2,3-jb]pyridin Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechloridComponent A: 1-phenylsulfonyl-1 / - / - pyrrolo [2,3-jb] pyridine Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-ib]pyridin-2-yl(3-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.:139-140 °C1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-ib] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl) -1-methanone mp: 139-140 ° C
Beispiel 73: Komponente A: 1-PhenylsulfonyI-1H-pyrrolo[2,3-ib]pyridin Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechloridExample 73: Component A: 1-phenylsulfony I-1H-pyrrolo [2,3-ib] pyridine Component B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-jb]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.:180-181 °C1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-jb] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone mp: 180-181 ° C
Beispiel 74:Example 74:
Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-ib]pyridinComponent A: 1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-ib] pyridine
Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzoesäurechloridComponent B: 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride
1 -PhenylsulfonyI-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyphenyl)-1 -methanon1-phenylsulfony I-1 H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Schmp.:190-195 °C (Zers.) °CMp: 190-195 ° C (dec.) ° C
Beispiel 75:Example 75:
Komponente A: 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-j ]pyridin Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechloridComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-j] pyridine Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride
5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-jb]pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl)-1 - methanon Beispiel 76:5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-jb] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl) -1-methanone Example 76:
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 --pyrrolo[2,3-/j]pyridin Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechloridComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 - pyrrolo [2,3- / j] pyridine Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-ib]pyridin-2-yl(3-methoxyphenyl)-1 - methanon5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-ib] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Beispiel 77:Example 77:
Komponente A: 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3- ?]pyridinComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-?] Pyridine
Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1r/-pyrrolo[2,3-jb]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanonComponent B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1r / -pyrrolo [2,3-jb] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Beispiel 78:Example 78:
Komponente A: 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 - -pyrrolo[2,3-ό]pyridinComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 - -pyrrolo [2,3-ό] pyridine
Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzoesäurechlorid 5- ethoxy-1 -phenylsulfonyl-1 f/-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyphenyl)-1 -methanonComponent B: 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride 5-ethoxy-1-phenylsulfonyl-1 f / -pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Beispiel 79:Example 79:
Komponente A: 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 --pyrrolo[3,2-<b]pyridin Komponente B: BenzoesäurechloridComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 - pyrrolo [3,2- <b] pyridine Component B: benzoic acid chloride
5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[3,2-/j]pyridin-2-ylphenyl-1 -methanon5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [3,2- / j] pyridin-2-ylphenyl-1-methanone
Beispiel 80:Example 80:
Komponente A: 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[3,2-ib]pyridin Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechloridComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [3,2-ib] pyridine Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride
5- ethoxy-1 -phenylsulfonyl-1 f/-pyrrolo[3,2-ιb]pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl)-1 -methanon5-ethoxy-1-phenylsulfonyl-1 f / -pyrrolo [3,2-ιb] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Beispiel 81 :Example 81:
Komponente A: 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 /-/-pyrrolo[2,3-c]pyridin Komponente B:3-methoxy-benzoesäurechloridComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 / - / - pyrrolo [2,3-c] pyridine Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 r/-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(3-methoxyphenyl)-1 -methanon Beispiel 82:5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 r / -pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl) -1-methanone Example 82:
Komponente A: 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-c]pyridinComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-c] pyridine
Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[2,3-φyridin-2-yl(2,4-dimethoxyphenyl)-1 -methanonComponent B: 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-φyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Beispiel 83:Example 83
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridinComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine
Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 r/-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1 -methanonComponent B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 r / -pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Beispiel 84:Example 84:
Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[3,2-ιb]pyridinComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [3,2-ιb] pyridine
Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1/-/-pyrrolo[3,2-jb]pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl-1- methanoneComponent B: 2-methoxy-benzoic acid chloride 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 / - / - pyrrolo [3,2-jb] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl-1-methanone
Schmp.: 197-198 °CMp: 197-198 ° C
Beispiel 85:Example 85:
Komponente A: 5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[3,2-j]pyridin Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechloridComponent A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [3,2-j] pyridine Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1r/-pyrrolo[3,2-ib]pyridin-2-yl(3-methoxyphenyl-1 -methanone5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1r / -pyrrolo [3,2-ib] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl-1-methanone
Schmp.: 147-149 °CMp: 147-149 ° C
Beispiel 86: Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-/j]pyridin Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzoesäurechloridExample 86: Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2- / j] pyridine Component B: 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride
5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 r/-pyrrolo[3,2-φyridin-2-yl(2,4-dimethoxyphenyl-1 -methanone Schmp.: 132 °C5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 r / -pyrrolo [3,2-φyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl-1-methanone, mp: 132 ° C
Beispiel 87:Example 87:
Komponente A: 5-Methoxy-1 -phenyIsulfonyl-1 H-pyrrolo[3,2-jb]pyridin Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechloridComponent A: 5-methoxy-1-phenyIsulfonyl-1 H-pyrrolo [3,2-jb] pyridine Component B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo[3,2-j ]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl-1 -methanone Schmp.: 190-191 °C5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [3,2-j] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl-1-methanone, mp: 190-191 ° C
Allgemeine Vorschriften zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1r/-2-indolylphenyl-1 -methanoneGeneral regulations for the preparation of the 1r / -2-indolylphenyl-1-methanones according to the invention
Methode A: Das entsprechende N-geschützte Methanon-Derivat (Ausgangskomponente) (1.8 mmol) wird in einer Mischung aus 10 % Natriumhydroxid (20 ml) und Ethanol (40 ml) 2 bis 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt (DC-Kontrolle). Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung auf 100 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wird aus Ethylacetat umkristallisiert.Method A: The corresponding N-protected methanone derivative (starting component) (1.8 mmol) is heated to reflux in a mixture of 10% sodium hydroxide (20 ml) and ethanol (40 ml) for 2 to 15 hours (TLC control). After cooling to room temperature, the solution is poured onto 100 ml of water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The crude product is recrystallized from ethyl acetate.
Methode B: Eine Mischung des entsprechenden N-geschützten Methanon- Derivats (Ausgangskomponente) (1.8 mmol) und 0.79 g (2.5 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid Trihydrat wird in 20 ml THF/Methanol 1 :1 zum Rückfluß erhitzt. Nach Reaktionsende (30 min - 4 Stunden, DC-Kontrolle) wird abgekühlt und die Mischung auf 100 ml Wasser gegossen. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird langsam eingeengt, bis das Produkt auszukristallisieren beginnt.Method B: A mixture of the corresponding N-protected methanone derivative (starting component) (1.8 mmol) and 0.79 g (2.5 mmol) of tetrabutylammonium fluoride trihydrate is heated to reflux in 20 ml of THF / methanol 1: 1. After the end of the reaction (30 min - 4 hours, TLC control), the mixture is cooled and the mixture is poured onto 100 ml of water. It is extracted with ethyl acetate and the organic phase is dried over sodium sulfate. The solvent is slowly concentrated until the product begins to crystallize.
Beispiel 88 (D-68148):Example 88 (D-68148):
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 10Starting component: Connection according to example 10
Methode A oder BMethod A or B
1 H-2-lndolylphenyl-1 -methanon1 H-2-indolylphenyl-1-methanone
Schmp.: 145-147 °CMp: 145-147 ° C
Beispiel 89 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 11 Methode A oder BExample 89 Starting component: compound according to Example 11 method A or B
1 H-2-lndolyl(2-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 129-130 °C1 H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone mp: 129-130 ° C
Beispiel 90:Example 90:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 12 Methode A oder BStarting component: compound according to example 12 method A or B
1 H-2-lndolyl(3-methoxyphenyI)-1 -methanon Schmp.: 124-126 °C1 H-2-Indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone mp: 124-126 ° C
Beispiel 91 :Example 91
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 13 Methode A oder BStarting component: compound according to example 13 method A or B
1 --2-lndolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 134-135 °C1 - 2-Indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone mp: 134-135 ° C
Beispiel 92: Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 14 Methode A oder BExample 92: Starting component: compound according to Example 14 method A or B
1 H-2-lndoIyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 148-150 °C1 H-2-Indol (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone mp: 148-150 ° C
Beispiel 93:Example 93:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 15 Methode A oder BStarting component: compound according to Example 15 method A or B
3-Methyl-1 H-2-indolyl(2-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 152-153 °C3-methyl-1 H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone mp: 152-153 ° C
Beispiel 94: Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 16 Methode A oder BExample 94: Starting component: compound according to Example 16 method A or B
3-Methyl-1 /-/-2-indolyl(3-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 131 °C3-methyl-1 / - / - 2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone mp: 131 ° C
Beispiel 95:Example 95:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 17 Methode A oder BStarting component: compound according to Example 17 method A or B
3-MethyI-1 H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 124-126 °C3-Methyl-1 H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone mp: 124-126 ° C
Beispiel 96:Example 96:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 18 Methode A oder B 3-Methyl-1H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 138-144 °CStarting component: compound according to Example 18 Method A or B 3-methyl-1H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone mp: 138-144 ° C.
Beispiel 97:Example 97:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 19 Methode A oder BStarting component: compound according to Example 19 method A or B
5-Methyl-1 H-2-indolyl(2-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 165-167 °C5-methyl-1 H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone mp: 165-167 ° C
Beispiel 98: Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 20 Methode A oder BExample 98: Starting component: compound according to Example 20 method A or B
5-Methyl-1 H-2-indolyl(3-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 192-202 °C5-methyl-1 H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone mp: 192-202 ° C
Beispiel 99:Example 99:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 21 Methode A oder B 5-Methyl-1H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1 -methanonStarting component: Connection according to Example 21 Method A or B 5-methyl-1H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Beispiel 99A (D-70317): Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel XX Methode A oder BExample 99A (D-70317): Starting component: compound according to Example XX method A or B
5-Methoxy-1 H-2-indolyl(3,4-dimethoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 187 °C5-methoxy-1 H-2-indolyl (3,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone mp: 187 ° C
Beispiel 99B:Example 99B
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel YY Methode A oder BStarting component: Connection according to example YY method A or B
5-Methoxy-1 H-2-indolyl(3,5-dimethoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 141-142 °C5-methoxy-1 H-2-indolyl (3,5-dimethoxyphenyl) -1-methanone mp: 141-142 ° C
Beispiel 100:Example 100:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 22 Methode A oder BStarting component: compound according to example 22 method A or B
5-Methyl-1 -/-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 202-203 °C5-methyl-1 - / - 2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone mp: 202-203 ° C
Beispiel 101 :Example 101:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 23 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolylphenyl-1 -methanon Schmp.: 162 °CStarting component: Compound according to Example 23, Method A or B 5-methoxy-1 H-2-indolylphenyl-1-methanone mp: 162 ° C.
Beispiel 102:Example 102:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 24 Methode A oder BStarting component: Connection according to Example 24, Method A or B
5-Methoxy-1 /-2-indolyl(2-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 127 °C5-methoxy-1 / -2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone Mp: 127 ° C
Beispiel 103:Example 103:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 25 Methode A oder BStarting component: compound according to Example 25 method A or B
5-Methoxy-1 H-2-indolyl(3-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 147-148 °C5-methoxy-1 H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone mp: 147-148 ° C
Beispiel 104: Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 26 Methode A oder BExample 104: Starting component: compound according to Example 26, method A or B
5-Methoxy-1 H-2-indolyl(4-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 165 °C5-methoxy-1 H-2-indolyl (4-methoxyphenyl) -1-methanone mp: 165 ° C
Beispiel 105:Example 105:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 27 Methode A oder BStarting component: compound according to example 27 method A or B
5-Methoxy-1 H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 160-161 °C5-methoxy-1 H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone mp: 160-161 ° C
Beispiel 106:Example 106:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 29 Methode A oder BStarting component: compound according to Example 29 method A or B
5-Methoxy-1 H-2-indolyl(2-pyridinyl)-1 -methanon Schmp.: 201 °C5-methoxy-1 H-2-indolyl (2-pyridinyl) -1-methanone mp: 201 ° C
Beispiel 107:Example 107:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 30 (?) Methode A oder B 4-(1 H-2-lndolylcarbonyl)-1 -benzolcarbonsäure Schmp.: > 220 °C. Beispiel 108:Starting component: compound according to Example 30 (?) Method A or B 4- (1 H-2-indolylcarbonyl) -1 -benzenecarboxylic acid, mp:> 220 ° C. Example 108:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 31 Methode A oder B 2-Fluorphenyl(5-methoxy-1 H-2-indoIyl)-1 -methanon Schmp.: 145 °CStarting component: compound according to Example 31 method A or B 2-fluorophenyl (5-methoxy-1 H-2-indolyl) -1-methanone mp: 145 ° C.
Beispiel 109:Example 109:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel (?) Methode A oder BStarting component: Connection according to example (?) Method A or B
5-Methoxy-1 -phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl(3-trifluormethylphenyl)-1 -methanon Schmp.: 165 °C5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-trifluoromethylphenyl) -1-methanone mp: 165 ° C
Beispiel 110: Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 33 Methode A oder BExample 110: Starting component: compound according to Example 33 method A or B
5-Methoxy-1 - -2-indolyl(2-methylphenyl)-1 -methanon Schmp.: 120 °C5-methoxy-1 - -2-indolyl (2-methylphenyl) -1-methanone mp: 120 ° C
Beispiel 111 :Example 111:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 34 Methode A oder BStarting component: compound according to example 34 method A or B
5-Methoxy-1 H-2-indolyl(3-trifluormethylphenyl)-1 -methanon Schmp.: 193-195 °C5-methoxy-1 H-2-indolyl (3-trifluoromethylphenyl) -1-methanone mp: 193-195 ° C
Beispiel 112:Example 112:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 35 Methode A oder BStarting component: compound according to Example 35 method A or B
4-Fluorphenyl(5-methoxy-1 H-2-indolyl)-1 -methanon Schmp.: 168 °C Beispiel 113:4-fluorophenyl (5-methoxy-1 H-2-indolyl) -1-methanone mp: 168 ° C Example 113:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 36 Methode A oder BStarting component: compound according to example 36 method A or B
5-Methoxy-1/-/-2-indolyl(3,4-dichlorophenyl)-1 -methanon Schmp.: 190-192 °C5-methoxy-1 / - / - 2-indolyl (3,4-dichlorophenyl) -1-methanone mp: 190-192 ° C
Beispiel 114:Example 114:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 37 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl(4-chlorophenyl)-1 -methanon Schmp.: 191-193 °CStarting component: Compound according to Example 37 Method A or B 5-methoxy-1 H-2-indolyl (4-chlorophenyl) -1-methanone mp: 191-193 ° C
Beispiel 115:Example 115:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 38 Methode A oder BStarting component: compound according to Example 38 Method A or B
5-Methoxy-1 H-2-indolyl(4-bromophenyl)-1 -methanon5-methoxy-1H-2-indolyl (4-bromophenyl) -1-methanone
Schmp.: 188-190 °CMp: 188-190 ° C
Beispiel 116:Example 116:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 39 Methode A oder BStarting component: compound according to example 39 method A or B
5-Methoxy-1 H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1 -methanon5-methoxy-1 H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Schmp.: 210-211 °CMp: 210-211 ° C
Beispiel 117: Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 40 Methode A oder BExample 117: Starting component: compound according to Example 40 method A or B
5-Methoxy-1 H-2-indolyl(4-pentyloxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 139-141 °C5-methoxy-1 H-2-indolyl (4-pentyloxyphenyl) -1-methanone mp: 139-141 ° C
Beispiel 118:Example 118:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 41 Methode A oder BStarting component: Connection according to Example 41 Method A or B
5-Methoxy-1 /-/-2-indolyl(1 -naphthalenyl)-1 -methanon5-methoxy-1 / - / - 2-indolyl (1-naphthalenyl) -1-methanone
Schmp.: 174-175 °CMp: 174-175 ° C
Beispiel 119:Example 119:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 42 Methode A oder BStarting component: compound according to example 42 method A or B
4-fe/τ-Butylphenyl(5-methoxy-1 H-2-indolyl-1 -methanon) Schmp.: 204-207 °C4-fe / τ-butylphenyl (5-methoxy-1 H-2-indolyl-1-methanone) mp: 204-207 ° C
Beispiel 120:Example 120:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 43Starting component: Connection according to example 43
Methode A oder BMethod A or B
5-Methoxy-1 H-2-indolyl(2,3-dimethoxyphenyl)-1 -methanon5-methoxy-1 H-2-indolyl (2,3-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Beispiel 121 :Example 121:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 44 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl(2,3,4-trimethoxyphenyI)-1 -methanon Schmp.: 156 °CStarting component: Compound according to Example 44 Method A or B 5-methoxy-1 H-2-indolyl (2,3,4-trimethoxyphenyl) -1-methanone mp: 156 ° C.
Beispiel 122:Example 122:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 45 Methode A oder BStarting component: compound according to example 45 method A or B
5-Methoxy-1 H-2-indolyl(4-methylphenyl)-1 -methanon Schmp.: 200 °C5-methoxy-1 H-2-indolyl (4-methylphenyl) -1-methanone mp: 200 ° C
Beispiel 123: Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 46 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl(4-ethylphenyl)-1 -methanon Schmp.: 154-155 °CExample 123: Starting component: compound according to Example 46 method A or B 5-methoxy-1 H-2-indolyl (4-ethylphenyl) -1-methanone mp: 154-155 ° C
Beispiel 124: Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 47 Methode A oder BExample 124: Starting component: compound according to Example 47 method A or B
5-Methoxy-1 H-2-indolyl(4-propylphenyl)-1 -methanon Schmp.: 145-146 °C5-methoxy-1 H-2-indolyl (4-propylphenyl) -1-methanone mp: 145-146 ° C
Beispiel 125:Example 125:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 48 Methode A oder BStarting component: compound according to Example 48, method A or B
5-Methoxy-1 H-2-indolyl(2-chloro-6-fluorophenyl)-1 -methanon Schmp.: 168-170 °C5-methoxy-1 H-2-indolyl (2-chloro-6-fluorophenyl) -1-methanone mp: 168-170 ° C
Beispiel 126:Example 126:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 49 Methode A oder BStarting component: compound according to example 49 method A or B
5-Methoxy-1 H-2-indolyl(2,5-dimethylphenyl)-1 -methanon Schmp.: 152-153 °C5-methoxy-1 H-2-indolyl (2,5-dimethylphenyl) -1-methanone mp: 152-153 ° C
Beispiel 127: Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 50 Methode A oder BExample 127: Starting component: compound according to Example 50 method A or B
5-Methoxy-1 H-2-indolyl(2-nitrophenyl)-1 -methanon Schmp.: 185-187 °C5-methoxy-1 H-2-indolyl (2-nitrophenyl) -1-methanone mp: 185-187 ° C
Beispiel 128:Example 128:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 51 Methode A oder BStarting component: Connection according to Example 51 Method A or B
5-Methoxy-1 H-2-indolyl(2-aminophenyl)-1 -methanon5-methoxy-1H-2-indolyl (2-aminophenyl) -1-methanone
Schmp.: 144-145 °CMp: 144-145 ° C
Beispiel 129:Example 129:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 52Starting component: Connection according to example 52
Methode A oder BMethod A or B
5-Methoxy-1 H-2-indolyl(3-nitrophenyl)-1 -methanon5-methoxy-1H-2-indolyl (3-nitrophenyl) -1-methanone
Schmp.: 221-222 °CMp: 221-222 ° C
Beispiel 130:Example 130:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 53Starting component: compound according to Example 53
Methode A oder BMethod A or B
5-Methoxy-1 - -2-indolyl(3-aminophenyl)-1 -methanon5-methoxy-1 - -2-indolyl (3-aminophenyl) -1-methanone
Beispiel 131 :Example 131:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 54 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl(4-nitrophenyl)-1 -methanonStarting component: Compound according to Example 54 Method A or B 5-methoxy-1 H-2-indolyl (4-nitrophenyl) -1-methanone
Beispiel 132:Example 132:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 55 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl(4-aminophenyl)-1 -methanonStarting component: Compound according to Example 55, Method A or B 5-methoxy-1 H-2-indolyl (4-aminophenyl) -1-methanone
Beispiel 133:Example 133:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 56 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl(3-methoxy-2-nitrophenyl)-1 -methanon Schmp.: 212 °C (Zers.) Beispiel 134:Starting component: Compound according to Example 56 Method A or B 5-methoxy-1 H-2-indolyl (3-methoxy-2-nitrophenyl) -1-methanone mp: 212 ° C. (dec.) Example 134:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 57 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl(2-amino-3-methoxyphenyl)-1 -methanonStarting component: Compound according to Example 57, Method A or B 5-methoxy-1 H-2-indolyl (2-amino-3-methoxyphenyl) -1-methanone
Beispiel 135:Example 135:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 58 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl(2-methyl-3-nitrophenyl)-1 -methanon Schmp.: 199-200 °CStarting component: Compound according to Example 58 Method A or B 5-methoxy-1 H-2-indolyl (2-methyl-3-nitrophenyl) -1-methanone mp: 199-200 ° C
Beispiel 136:Example 136:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 59 Methode A oder BStarting component: compound according to Example 59 method A or B
5-Methoxy-1 H-2-indolyl(3-amino-2-methylphenyl)-1 -methanon5-methoxy-1H-2-indolyl (3-amino-2-methylphenyl) -1-methanone
Schmp.: 163-165 °CMp: 163-165 ° C
Beispiel 137:Example 137:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 60 Methode A oder BStarting component: compound according to example 60 method A or B
Cyclopropyl(5-methoxy-1 H-2-indolyl)-1 -methanonCyclopropyl (5-methoxy-1H-2-indolyl) -1-methanone
Schmp.: 205-207 °CMp: 205-207 ° C
Beispiel 138: Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 61 Methode A oder BExample 138: Starting component: compound according to Example 61 method A or B
Cyclobutyl(5-methoxy-1 H-2-indolyl)-1 -methanon Schmp.: 175-179 °CCyclobutyl (5-methoxy-1 H-2-indolyl) -1-methanone mp: 175-179 ° C
Beispiel 139:Example 139:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 62 Methode A oder BStarting component: Connection according to example 62 Method A or B
5-Benzyloxy-1 H-2-indolylphenyl-1 -methanon5-benzyloxy-1 H-2-indolylphenyl-1-methanone
Schmp.: 187-188 °CMp: 187-188 ° C
Beispiel 140:Example 140:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 63 Methode A oder BStarting component: compound according to example 63 method A or B
5-Benzyloxy-1 H-2-indolyl(3-chlorophenyl)-1 -methanon Schmp.: 163-165 °C5-Benzyloxy-1 H-2-indolyl (3-chlorophenyl) -1-methanone mp: 163-165 ° C
Beispiel 141 :Example 141:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 64 Methode A oder BStarting component: Connection according to example 64, method A or B
5-Benzyloxy-1 H-2-indolyl(4-chlorophenyl)-1 -methanon Schmp.: 188-190 °C5-Benzyloxy-1 H-2-indolyl (4-chlorophenyl) -1-methanone mp: 188-190 ° C
Beispiel 142:Example 142:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 65 Methode A oder B 5-Benzyloxy-1 H-2-indolyl(4-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 155-157 °CStarting component: Compound according to Example 65, Method A or B 5-benzyloxy-1 H-2-indolyl (4-methoxyphenyl) -1-methanone, mp: 155-157 ° C.
Beispiel 143:Example 143:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 66 Methode A oder BStarting component: compound according to Example 66 method A or B
5-Benzyloxy-1 H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 165-167 °C5-benzyloxy-1 H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone mp: 165-167 ° C
Beispiel 144: Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 67 Methode A oder B 5-Benzyloxy-1 H-2-indolyl-(2-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 150-151 °CExample 144: Starting component: compound according to Example 67 method A or B 5-Benzyloxy-1 H-2-indolyl- (2-methoxyphenyl) -1-methanone mp: 150-151 ° C
Beispiel 145: Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 68 Methode A oder BExample 145: Starting component: compound according to Example 68, method A or B
5-Benzyloxy-1 H-2-indolyl-(3-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 153-154 °C5-Benzyloxy-1 H-2-indolyl- (3-methoxyphenyl) -1-methanone mp: 153-154 ° C
Beispiel 146:Example 146:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 69 Methode A oder BStarting component: compound according to example 69 method A or B
4-lsoquinolinyl(5-methoxy-1 H-2-indolyl)-1 -methanon Schmp.: 228-230 °C4-isoquinolinyl (5-methoxy-1 H-2-indolyl) -1-methanone mp: 228-230 ° C
Beispiel 147:Example 147:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 70 Methode A oder BStarting component: compound according to example 70 method A or B
1 -lsoquinolinyl(5-methoxy-1 H-2-indolyl)-1 -methanon Schmp.: 175 °C1-isoquinolinyl (5-methoxy-1 H-2-indolyl) -1-methanone mp: 175 ° C
Beispiel 148:Example 148:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 71 Methode A oder B 1 H-Pyrrolo[2,3-J]pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.:211-213 °CStarting component: Compound according to Example 71 Method A or B 1 H-pyrrolo [2,3-J] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl) -1-methanone mp: 211-213 ° C.
Beispiel 149:Example 149:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 72 Methode A oder BStarting component: Connection according to example 72, method A or B
1 H-Pyrrolo[2,3-ö]pyridin-2-yl(3-methoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 166-168 °C1 H-pyrrolo [2,3-ö] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl) -1-methanone Mp: 166-168 ° C
Beispiel 150:Example 150:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 73 Methode A oder BStarting component: Connection according to example 73 method A or B
1H-Pyrrolo[2,3-ό]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.:205-206 °1H-pyrrolo [2,3-ό] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone mp: 205-206 °
Beispiel 151 :Example 151:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 74Starting component: Connection according to Example 74
Methode A oder BMethod A or B
1 H-Pyrrolo[2,3-jb]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyphenyl)-1 -methanon1 H-pyrrolo [2,3-jb] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Schmp.:208-210 °C (Zers.)Mp: 208-210 ° C (decomp.)
Beispiel 152:Example 152:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 75 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo[2,3-ö]pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl)-1 -methanonStarting component: Compound according to Example 75, Method A or B 5-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-ö] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Beispiel 153:Example 153:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 76 Methode A oder BStarting component: compound according to example 76 method A or B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3- ?]pyridin-2-yl(3-methoxyphenyl)-1-methanon5-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-?] Pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Beispiel 154: Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 77 Methode A oder B 5-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-jb]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1 -methanonExample 154: Starting component: compound according to Example 77 method A or B 5-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-jb] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Beispiel 155:Example 155:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 78 Methode A oder BStarting component: compound according to example 78 method A or B
5-Methoxy-1 -/-pyrrolo[2,3-ό]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon5-methoxy-1 - / - pyrrolo [2,3-ό] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Beispiel 156:Example 156:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 79 Methode A oder BStarting component: compound according to example 79 method A or B
5-Methoxy-1 H-pyrrolo[3,2-jb]pyridin-2-ylphenyl-1 -methanon5-methoxy-1H-pyrrolo [3,2-jb] pyridin-2-ylphenyl-1-methanone
Beispiel 157: Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 80 Methode A oder B 5-Methoxy-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl)-1 -methanonExample 157: Starting component: Compound according to Example 80 Method A or B 5-methoxy-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Beispiel 158: Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 81 Methode A oder B 5-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(3-methoxyphenyl)-1-methanonExample 158: Starting component: Compound according to Example 81 Method A or B 5-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Beispiel 159:Example 159:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 82Starting component: Connection according to example 82
Methode A oder BMethod A or B
5-Methoxy-1ry-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(2.4-dimethoxyphenyl)-1-methanon5-methoxy-1RY-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Beispiel 160: Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 83 Methode A oder B 5-Methoxy-1 /V-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1 -methanonExample 160: Starting component: Compound according to Example 83, Method A or B 5-methoxy-1 / V-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Beispiel 161 :Example 161:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 84 Methode A oder BStarting component: Connection according to example 84, method A or B
5-Methoxy-1 H-pyrrolo[3,2-jb]pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl-1 -methanone Schmp.: 190 °C5-methoxy-1 H-pyrrolo [3,2-jb] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl-1-methanone, mp: 190 ° C
Beispiel 162:Example 162:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 85 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(3-methoxyphenyI-1 -methanone Schmp.: 150 °CStarting component: Compound according to Example 85, Method A or B 5-methoxy-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl-1-methanone, mp: 150 ° C.
Beispiel 163:Example 163:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 86 Methode A oder BStarting component: compound according to example 86, method A or B
5-Methoxy-1 H-pyrrolo[3,2- )]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyphenyl-1 -methanone Schmp.: 100 °C (Zers.)5-methoxy-1 H-pyrrolo [3,2-)] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl-1-methanone mp: 100 ° C (dec.)
Beispiel 164:Example 164:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 87Starting component: Connection according to example 87
Methode A oder BMethod A or B
5-Methoxy-1 H-pyrrolo[3, 2-b]pyridin-2-yl(3, 4, 5-trimethoxyphenyl-1 -methanone5-methoxy-1 H-pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl (3, 4, 5-trimethoxyphenyl-1-methanone
Schmp.: 233 °C Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch Umsetzung eines N-geschützten substituierten Indolderivats mit einer entsprechenden Nitrilverbindung gemäß dem nachstehenden Vorschriftsbeispiel hergestellt werden.Mp: 233 ° C Alternatively, the compounds according to the invention can also be prepared by reacting an N-protected substituted indole derivative with a corresponding nitrile compound in accordance with the example below.
Beispiel 147 (nach alternativem Verfahren hergestellt): Verbindung: 1 -lsoquinolinyl(5-methoxy-1 H-2-indolyl)-1 -methanonExample 147 (prepared by an alternative method): Compound: 1-isoquinolinyl (5-methoxy-1 H-2-indolyl) -1-methanone
Zu einer auf -78 °C gekühlten Lösung von 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-5- methoxyindol (5 mmol) in 10 ml trockenem THF tropfte man n-Butyllithium (5.5 mmol, 1.6 M in Hexan, Aldrich). Nach 30 Minuten bei -78 °C tropfte man eine Lösung von 1-Cyanoisochinolin (7.5 mmol), in 2 ml THF gelöst, langsam zu. Man ließ über Nacht langsam auf Raumtemperatur erwärmen (16 Stunden). Zur dunkelbraunen Lösung fügte man 50 ml einer Mischung aus Trifluoressigsäure:Dichlormethan = 4:1 , rührte 90 Minuten bei Raumtemperatur, extrahierte mit 30 ml Dichlormethan, wusch die organische Phase mit Wasser, gesättigter Kaliumcarbonatlösung und wieder Wasser Ge 20 ml) und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Das resultierende braune Öl wurde in 10 ml Ethanol aufgeschlämmt und auf 300 ml Eiswasser gegossen. Der grün-braune Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und säulenchromatografisch unter Normaldruck an Kieselgel 60 (Laufmittel Diethylether: Hexan = 1 :1) gereinigt. Ausbeute: 160 mg (10 %), gelbe NadelnN-Butyllithium (5.5 mmol, 1.6 M in hexane, Aldrich) was added dropwise to a solution of 1- (tert-butyloxycarbonyl) -5-methoxyindole (5 mmol) in 10 ml of dry THF, cooled to -78 ° C. After 30 minutes at -78 ° C., a solution of 1-cyanoisoquinoline (7.5 mmol), dissolved in 2 ml of THF, was slowly added dropwise. The mixture was allowed to slowly warm to room temperature overnight (16 hours). 50 ml of a mixture of trifluoroacetic acid: dichloromethane = 4: 1 were added to the dark brown solution, stirred for 90 minutes at room temperature, extracted with 30 ml of dichloromethane, the organic phase was washed with water, saturated potassium carbonate solution and again water (Ge 20 ml) and the solvent was removed in a vacuum. The resulting brown oil was slurried in 10 ml of ethanol and poured onto 300 ml of ice water. The green-brown precipitate was isolated by filtration and purified by column chromatography under normal pressure on silica gel 60 (mobile phase diethyl ether: hexane = 1: 1). Yield: 160 mg (10%), yellow needles
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von N-Oxiden der Azaindole und deren DerivatisierungGeneral instructions for the preparation of N-oxides of azaindoles and their derivatization
Herstellung der N-Oxide:Production of the N-oxides:
1.00 mmol des Pyridinderivats werden in 20 ml Dichlormethan bei 0 °C mit 2 mmol meta-Chlorperbenzoesäure versetzt. Man läßt auf R.T. erwärmen und rührt 24 h bei dieser Temp. Nach Zugabe von 10 ml konz. NaHC03-Lsg. Wird die org. Phase abgetrennt und die wässrige Phase 10 mal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der verbleibende Rückstend wird mit wenig Diethylether versetzt, wobei das Produkt als pulveriger Niederschlag erhalten wird (Ausb.: 65 %).1.00 mmol of the pyridine derivative are mixed in 20 ml of dichloromethane at 0 ° C. with 2 mmol of meta-chloroperbenzoic acid. The mixture is allowed to warm to RT and stirred at this temperature for 24 h. After adding 10 ml of conc. NaHC0 3 solution. If the org. phase separated and the aqueous phase extracted 10 times with 25 ml of dichloromethane. The united org. Phases are dried over MgS0 4 and the solvent is removed. A little diethyl ether is added to the remaining residue, the product being obtained as a powdery precipitate (yield: 65%).
Beispiel 164:Example 164:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 150 1H-pyrrolo[2,3- 3]pyridin-N-oxid-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1 -methanon Schmp.: 90 bis 92 °CStarting component: compound according to Example 150 1H-pyrrolo [2,3-3] pyridin-N-oxid-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone mp: 90 to 92 ° C.
Umsetzung der N-Oxide mit Acetanhydrid:Reaction of the N-oxides with acetic anhydride:
0.5 mmol des N-Oxids wird mit 15 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach Zugabe von einem Tropfen Wasser wird 12 h refluxiert. Sobald das Edukt laut DC- Kontrolle abreagiert hat wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit wenig Dichlormethan aufgenommen und mit NaHC03-Lösung gewaschen. Entfernen des Lösungsmittels und Versetzen des Rückstands mit Diethylether lierfert das Produkt als pulverigen Niederschlag (60 %)0.5 mmol of the N-oxide is mixed with 15 ml of acetic anhydride. After adding a drop of water, the mixture is refluxed for 12 h. As soon as the starting material has reacted according to the DC control, the solvent is stripped off and the residue is taken up in a little dichloromethane and washed with NaHC0 3 solution. Removal of the solvent and addition of the residue with diethyl ether yield the product as a powdery precipitate (60%)
Beispiel 165:Example 165:
Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel XXXStarting component: Connection according to Example XXX
6-[2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-acetyl-1H-pyrrolo[2,3b]pyridin]ethanoat6- [2- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) -1-acetyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine] ethanoate
Schmp.: 151-152 °CMp: 151-152 ° C
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der erfindungsgemäßen N-substituierte 1 f/-2-lndolylphenyl-1 -methanoneGeneral instructions for the preparation of the N-substituted 1 f / -2-indolylphenyl-1-methanones according to the invention
Eine Mischung des entsprechenden 1H-2-lndolylphenyl-1-methanons (Ausgangsprodukt) (5.0 mol), dem Hydrochlorid des entsprechenden Aminoalkylchlorids (15.0 mmol) und 40.0 mmol Kaliumcarbonat wird in 50 ml abs. Aceton 14 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf 250 ml Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt.A mixture of the corresponding 1H-2-indolylphenyl-1-methanone (starting product) (5.0 mol), the hydrochloride of the corresponding Aminoalkylchlorids (15.0 mmol) and 40.0 mmol potassium carbonate is abs in 50 ml. Acetone heated to reflux for 14 hours. After cooling, the reaction mixture is poured onto 250 ml of water and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate. After the solvent has been removed, the residue is purified by column chromatography.
Beispiel 166:Example 166:
Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101Starting product according to Example 101
5-Methoxy-1 -(2-dimethylaminoethyl)-1 H-2-indolylphenyl-1 -methanon Schmp.: 38-40 °C5-methoxy-1 - (2-dimethylaminoethyl) -1 H-2-indolylphenyl-1-methanone mp: 38-40 ° C
Beispiel 167:Example 167:
Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101Starting product according to Example 101
5-Methoxy-1 -(3-dimethylaminopropyl)-1 H-2-indolylphenyl-1 -methanon Schmp.: 51-52 °C5-methoxy-1 - (3-dimethylaminopropyl) -1 H-2-indolylphenyl-1-methanone mp: 51-52 ° C
Beispiel 168:Example 168:
Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101Starting product according to Example 101
5-Methoxy-1 -(2-pyrrolidinoethyl)-1 - -2-indolylphenyl-1 -methanon Schmp.: 68-71 °C5-methoxy-1 - (2-pyrrolidinoethyl) -1 - -2-indolylphenyl-1-methanone mp: 68-71 ° C
Beispiel 169:Example 169:
Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101Starting product according to Example 101
5-Methoxy-1 -(2-piperidinoethyl)-1 H-2-indolylphenyl-1 -methanon Schmp.: 55-57 °C5-methoxy-1 - (2-piperidinoethyl) -1 H-2-indolylphenyl-1-methanone mp: 55-57 ° C
Beispiel 170:Example 170:
Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101Starting product according to Example 101
5-Methoxy-1 -(2-morpholinoethyl)-1 H-2-indolylphenyl-1 -methanon Schmp.: 66-68 °C Beispiel 171 :5-methoxy-1 - (2-morpholinoethyl) -1 H-2-indolylphenyl-1-methanone mp: 66-68 ° C Example 171:
Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101Starting product according to Example 101
5-Methoxy-1-(2-phenylmethyloxyethyl)-1fY-2-indolylphenyl-1 -methanon Schmp.: 95-97 °C5-methoxy-1- (2-phenylmethyloxyethyl) -1fY-2-indolylphenyl-1-methanone mp: 95-97 ° C
Nachstehend sind weitere Beispiele für Verbindungen der allgemeimen Formel I zusammengestellt, die nach den genannten Verfahren hergestellt worden sind (wobei Ph = Phenyl bedeutet):Below are further examples of compounds of the general formula I which have been prepared by the processes mentioned (where Ph = phenyl):
(l)(L)
D-64131 : A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= PhD-64131: A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = Ph
D-68143:D-68143:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= 2-0CH3-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = 2-0CH 3 -Ph
D-68144:D-68144:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=0CH3, X=0,Y= 3-0CH3-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = 0CH 3 , X = 0, Y = 3-0CH 3 -Ph
D-68142:D-68142:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=0CH3, X=0,Y= 4-0CH3-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = 0CH 3 , X = 0, Y = 4-0CH 3 -Ph
D-81189:D-81189:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=0CH3, X=0,Y= Di-2,3-(0CH3)2-Ph D-68172:A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = 0CH 3 , X = 0, Y = Di-2,3- (0CH 3 ) 2 -Ph D-68172:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= Di-2,4-(OCH3)2-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = Di-2,4- (OCH 3 ) 2 -Ph
D-70317: A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= Di-3,4-(OCH3)2-PhD-70317: A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = Di-3,4- (OCH 3 ) 2 -Ph
D-70316:D-70316:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= Di-3,5-(OCH3) -PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = Di-3,5- (OCH 3 ) -Ph
D-70279:D-70279:
A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R5=R6=H, R4=0CH3, X=0,Y= Tri-2,3,4-(0CH3)3-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = 0CH 3 , X = 0, Y = Tri-2,3,4- (0CH 3 ) 3 -Ph
D-81757:D-81757:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=0CH3, X=0,Y= Tri-2,3,5-(OCH3)3-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = 0CH 3 , X = 0, Y = Tri-2,3,5- (OCH 3 ) 3 -Ph
D-68150:D-68150:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= Tri-3,4,5-(OCH3)3-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = Tri-3,4,5- (OCH 3 ) 3 -Ph
D-70038: A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= 2-CH3-PhD-70038: A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = 2-CH 3 -Ph
D-68887:D-68887:
A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= 4-CH3-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = 4-CH 3 -Ph
D-68906:D-68906:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=ON= Di-2,5-(CH3)2-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = ON = Di-2,5- (CH 3 ) 2 -Ph
D-81755:D-81755:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3> X=0,Y= 3-OH-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3> X = 0, Y = 3-OH-Ph
D-81754: A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= 3-(OCH2Ph)-PhD-81754: A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = 3- (OCH 2 Ph) -Ph
D-81194:D-81194:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Υ= 3-OCF3-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Υ = 3-OCF 3 -Ph
D-81197:D-81197:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= 3-SCF3-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = 3-SCF 3 -Ph
D-81196: A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= 3-SCF2H-PhD-81196: A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = 3-SCF 2 H-Ph
D-68901 :D-68901:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= 3-CF3-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = 3-CF 3 -Ph
D-70045:D-70045:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= 2-N02-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = 2-N0 2 -Ph
D-70048:D-70048:
A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= 3-N02-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = 3-N0 2 -Ph
D-70047:D-70047:
A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3; X=0,Y= 2-NH2-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3; X = 0, Y = 2-NH 2 -Ph
D-81167: A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= 3-NH2-PhD-81167: A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = 3-NH 2 -Ph
D-68205:D-68205:
A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= 2-CH3-3-N02-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = 2-CH 3 -3-N0 2 -Ph
D-81168:D-81168:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= 2-CH3-3-NH2-Ph D-70268:A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = 2-CH 3 -3-NH 2 -Ph D-70268:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=0CH3, X=0,Y= 2-N02-3-OCH3-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = 0CH 3 , X = 0, Y = 2-N0 2 -3-OCH 3 -Ph
D-68910:D-68910:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O.Y= 4-CH2CH3-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = OY = 4-CH 2 CH 3 -Ph
D-68909:D-68909:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= 4-CH2CH2CH3-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = 4-CH 2 CH 2 CH 3 -Ph
D-70030:D-70030:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O.Y= 4-C(CH3)3-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = OY = 4-C (CH 3 ) 3 -Ph
D-68200: A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O.Y= 4-0(CH2)4CH3-PhD-68200: A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = OY = 4-0 (CH 2 ) 4 CH 3 -Ph
D-65500:D-65500:
A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O.Y= 4-CI-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = OY = 4-CI-Ph
D-65499:D-65499:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=ON= 4-Br-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = ON = 4-Br-Ph
D-68888:D-68888:
A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= 2-F-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = 2-F-Ph
D-81187:D-81187:
A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=ON= 3-F-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = ON = 3-F-Ph
D-68902: A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= 4-F-Ph D-68884:D-68902: A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = 4-F-Ph D-68884:
A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= Di-2,6-(F)2-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = Di-2,6- (F) 2 -Ph
D-68907: A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= 2-CI-6-F-PhD-68907: A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = 2-CI-6-F-Ph
D-70026:D-70026:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= Di-3,4-(CI)2-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = Di-3,4- (CI) 2 -Ph
D-81756:D-81756:
A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= 2-0(CO)(CH2)2CH3-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = 2-0 (CO) (CH 2 ) 2 CH 3 -Ph
D-68148:D-68148:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R4=R5=R6=H, X=0,Y= PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, X = 0, Y = Ph
D-70278:D-70278:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R4=R5=R6=H, X=0,Y= 2-OCH3-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, X = 0, Y = 2-OCH 3 -Ph
D-70294: A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R4=R5=R6=H, X=0,Y= Di-2,4-(OCH3)2-PhD-70294: A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, X = 0, Y = Di-2,4- (OCH 3 ) 2 -Ph
D-70277:D-70277:
A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R4=R5=R6=H, X=0,Y= Tri-3,4,5-(OCH3)3-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, X = 0, Y = Tri-3,4,5- (OCH 3 ) 3 -Ph
D-70306:D-70306:
A=B=C=D=C, R1 =R3=R4=R5=R6=H, R2=CH3, X=ON= 2-OCH3-PhA = B = C = D = C, R1 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, R2 = CH 3 , X = ON = 2-OCH 3 -Ph
D-70304:D-70304:
A=B=C=D=C, R1 =R3=R4=R5=R6=H, R2=CH3, X=0,Y= 3-OCH3-PhA = B = C = D = C, R1 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, R2 = CH 3 , X = 0, Y = 3-OCH 3 -Ph
D-70303: A=B=C=D=C, R1=R3=R4=R5=R6=H, R2=CH3, X=0,Y= Di-2,4-(0CH3)2-PhD-70303: A = B = C = D = C, R1 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, R2 = CH 3 , X = 0, Y = Di-2,4- (0CH 3 ) 2 -Ph
D-70305:D-70305:
A=B=C=D=C, R1 =R3=R4=R5=R6=H, R2=CH3, X=0,Y= Tri-3,4,5-(OCH3)3-PhA = B = C = D = C, R1 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, R2 = CH 3 , X = 0, Y = Tri-3,4,5- (OCH 3 ) 3 -Ph
D-81209:D-81209:
A=B=C=D=C, R1 =R2=R4=R5=R6=H, R3=0CH3, X=0,Y= 3-0CH3-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R4 = R5 = R6 = H, R3 = 0CH 3 , X = 0, Y = 3-0CH 3 -Ph
D-70289: A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=CH3, X=0,Y= 2-0CH3-PhD-70289: A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = CH 3 , X = 0, Y = 2-0CH 3 -Ph
D-70287:D-70287:
A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R5=R6=H, R4=CH3, X=0,Y= 3-0CH3-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = CH 3 , X = 0, Y = 3-0CH 3 -Ph
D-70288:D-70288:
A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R5=R6=H, R4=CH3, X=0,Y= Tri-3,4,5-(0CH3)3-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = CH 3 , X = 0, Y = Tri-3,4,5- (0CH 3 ) 3 -Ph
D-68198:D-68198:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=0CH2Ph, X=ON= PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = 0CH 2 Ph, X = ON = Ph
D-70052:D-70052:
A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R5=R6=H, R4=0CH2Ph, X=0,Y= 2-OCH3-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = 0CH 2 Ph, X = 0, Y = 2-OCH 3 -Ph
D-70053: A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R5=R6=H, R4=0CH2Ph, X=0,Y= 3-OCH3-PhD-70053: A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = 0CH 2 Ph, X = 0, Y = 3-OCH 3 -Ph
D-70034:D-70034:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=0CH2Ph, X=0,Y= 4-0CH3-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = 0CH 2 Ph, X = 0, Y = 4-0CH 3 -Ph
D-70033:D-70033:
A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R5=R6=H, R4=0CH2Ph, X=0,Y= Tri-3,4,5-(OCH3)3-Ph D-70025:A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = 0CH 2 Ph, X = 0, Y = Tri-3,4,5- (OCH 3 ) 3 -Ph D-70025:
A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R5=R6=H, R4=0CH2Ph, X=0,Y= 3-CI-Ph D-70056: A=B=C=D=C, R1 =R2=R3=R5=R6=H, R4=0CH2Ph, X=0,Y= 4-CI-PhA = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = 0CH 2 Ph, X = 0, Y = 3-CI-Ph D-70056: A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = 0CH 2 Ph, X = 0, Y = 4-CI-Ph
D-70067:D-70067:
A=B=C=C, D=N, R1=R2=R3=R4=R5=H, X=0,Y= 2-0CH3-PhA = B = C = C, D = N, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H, X = 0, Y = 2-0CH 3 -Ph
D-70066:D-70066:
A=B=C=C, D=N, R1=R2=R3=R4=R5=H, X=ON= 3-OCH3-PhA = B = C = C, D = N, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H, X = ON = 3-OCH 3 -Ph
D-70065:D-70065:
A=B=C=C, D=N, R1=R2=R3=R4=R5=H, X=0,Y= Di-2,4-(0CH3)2-PhA = B = C = C, D = N, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H, X = 0, Y = Di-2,4- (0CH 3 ) 2 -Ph
D-70064:D-70064:
A=B=C=C, D=N, R1=R2=R3=R4=R5=H, X=0,Y= Tri-3,4,5-(OCH3)3-PhA = B = C = C, D = N, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H, X = 0, Y = Tri-3,4,5- (OCH 3 ) 3 -Ph
D-70311 : A=N, B=C=D=C, R1 =R2=R5=R6=H, R4=0CH3, X=0,Y= 2-0CH3-PhD-70311: A = N, B = C = D = C, R1 = R2 = R5 = R6 = H, R4 = 0CH 3 , X = 0, Y = 2-0CH 3 -Ph
D-70285:D-70285:
A=N, B=C=D=C, R1=R2=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= 3-0CH3-PhA = N, B = C = D = C, R1 = R2 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = 3-0CH 3 -Ph
D-81185:D-81185:
A=N, B=C=D=C, R1 =R2=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= Di-2,4-(0CH3)2-PhA = N, B = C = D = C, R1 = R2 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = Di-2,4- (0CH 3 ) 2 -Ph
D-70309:D-70309:
A=N, B=C=D=C, R1=R2=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0,Y= Tri-3,4,5-(OCH3)3-Ph Ergebnisse der pharmakologischen TestungA = N, B = C = D = C, R1 = R2 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = 0, Y = Tri-3,4,5- (OCH 3 ) 3 -Ph Results of pharmacological testing
Die Verbindungen der allgemeinen Formel können erfindungsgemäß beispielsweise in Dosierungen ab etwa 20 mg bis zu etwa 500 mg oder mehr täglich oral verabreiicht werden. Bei intravenöser Gabe als Injektion oder als Infusion können beispielsweise bis zu etwa 250 mg/Tag oder mehr je nach Körpergewicht des Patienten und individueller Verträglichkeit verabreicht werden. Infolge der fehlenden Resistenzentwicklung und Unterdrückung der Metastasierung bzw. des Wachstums von Metastasen ist eine hohe Effektivität und breiter Einsatz der Arzneimittel auch bei Therapie-refraktären Patienten möglich. Der anti-angiogene Effekt wirkt synergistisch und ist geeignet die Ausbreitung des Tumors zusätzlich zu unterdrücken.According to the invention, the compounds of the general formula can be administered orally daily in doses from about 20 mg to about 500 mg or more. When administered intravenously as an injection or as an infusion, for example, up to about 250 mg / day or more can be administered depending on the patient's body weight and individual tolerance. As a result of the lack of resistance development and suppression of metastasis or the growth of metastases, high effectiveness and widespread use of the medicinal products is also possible in therapy-refractory patients. The anti-angiogenic effect works synergistically and is suitable for additionally suppressing the spread of the tumor.
Darüberhinaus besteht auch die Möglichkeit, bei entsprechender, gegebenenfalls auch niedrigerer, Dosierung des erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffes in Kombination mit einem herkömmlich dosierten bekannten Chemotherapeutikum die Tumorvaskularität selektiv zu treffen.In addition, there is also the possibility of selectively targeting the tumor vascularity with a corresponding, possibly also lower, dosage of the active ingredient used according to the invention in combination with a conventionally dosed known chemotherapeutic agent.
Die gefundenen, therapeutisch wertvollen Eigenschaften der erfindungsgemäß verwendeten 2-Acylindol-Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehen sich im einzelnen auf die nachfolgenden Vorteile:The found therapeutically valuable properties of the 2-acylindole compounds of the general formula I used according to the invention relate in detail to the following advantages:
- Keine oder nur geringe bzw. verlangsamte Resistenzentwicklung bei der Tumorbehandlung;- No or only slight or slowed development of resistance in tumor treatment;
Die erfindungsgemäß verwendeten 2-Acylindole der allgemeinen Formel I besitzen einen zu komplexen Naturstoffen wie den Taxanen verschiedenen Wirkmechanismus; - Die erfindungsgemäß verwendeten 2-Acylindole bewirken eine Hemmung der Gefäßneubildung, sie verfügen also über eine anti-angiogene Wirksamkeit.The 2-acylindoles of general formula I used according to the invention have a mechanism of action which differs from that of complex natural substances such as taxanes; - The 2-acylindoles used according to the invention inhibit the formation of new vessels, so they have an anti-angiogenic activity.
Diese neuen, therapeutisch wertvollen Eigenschaften wurden an nachfolgenden pharmakologischen Modellen bzw. Zellsystemen gezeigt. AlsThese new, therapeutically valuable properties were shown on the following pharmacological models and cell systems. As
Beispiele seien genannt: 1. Die zytotoxische Aktivität von D-64131 und D-68144 in-vitro auf die MDR Leukämiezellinie der Maus L1210VCR wird im Gegensatz zu Vincristin, Doxorubicin, Taxol und Colchicin nicht beeinflußt. 2. Die zytotoxische Aktivität von D-64131 in-vitro auf die MRP vermittelte Resistenz sowie auf Zellinien resistent gegen den Antimetaboliten 5- Floururacil, dem Thymidilat Synthase Inhibitor Raltitrexed und dem Topoisomerase Inhibitor SN-38 ist nicht verändert.Examples include: 1. In contrast to vincristine, doxorubicin, taxol and colchicine, the cytotoxic activity of D-64131 and D-68144 in vitro on the MDR leukemia cell line of the mouse L1210 VCR is not influenced. 2. The cytotoxic activity of D-64131 in vitro on MRP-mediated resistance and on cell lines is resistant to the antimetabolite 5-fluorouracil, the thymidilate synthase inhibitor raltitrexed and the topoisomerase inhibitor SN-38.
3. Die zytotoxische Aktivität von D-64131 und D-68144 ist unabhängig vom p53 Status („wild-type" oder „loss of function").3. The cytotoxic activity of D-64131 and D-68144 is independent of the p53 status ("wild-type" or "loss of function").
4. 2-Acylindol Analoga beeinflußen die Polymerisations-abhängige GTPase von ß-Tubulin trotz Bindung an Tubulin nicht signifikant.4. 2-acylindole analogues do not significantly influence the polymerization-dependent GTPase of ß-tubulin despite binding to tubulin.
5. Die Ausbildung von Blutgefäßen im Chorioallantoinmembran (CAM) Assay wird gehemmt. 5. The formation of blood vessels in the chorioallantoic membrane (CAM) assay is inhibited.
Beschreibunα der Abbildungen und Tabellen.Description of the figures and tables.
Fig. 1 : Zytotoxizität im L1210VCR Tumor Modell mit Überexpression des MDR Proteins. Die murine Leukämie Zellinie L1210 sowie die Vincristin resistente Sublinie L1210VCR mit Überexpression des MDR Proteins (Bacher, G. B. Nickel, P. Emig, U. Vanhoefer, S. Seeber, A. Shandra, T. Kienner and T. Beckers D-24851, a novel synthetic tubulin inhibitor, exerts curative antitumoral activity in vivo, efficacy towards multidrug resistant tumor cells, and lacks neurotoxicity Cancer Res. 61: 392-399, 2001) wurden mit Colchicin, den erfindungsgemäßen Acylindolen D-64131 und D-68144 behandelt. Die Proliferation wurde nach 48h mittels XTT Assay bestimmt und entsprechende Dosis-Wirkungskuπten aufgenommen. Die IC50 Daten für diese als auch andere Chemotherapeutika sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.Fig. 1: Cytotoxicity in the L1210 VCR tumor model with overexpression of the MDR protein. The murine leukemia cell line L1210 and the vincristine-resistant subline L1210 VCR with overexpression of the MDR protein (Bacher, GB Nickel, P. Emig, U. Vanhoefer, S. Seeber, A. Shandra, T. Kienner and T. Beckers D-24851, a novel synthetic tubulin inhibitor, exerts curative antitumoral activity in vivo, efficacy towards multidrug resistant tumor cells, and lacks neurotoxicity Cancer Res. 61: 392-399, 2001) were treated with colchicine, the acylindoles D-64131 and D-68144 according to the invention. The proliferation was determined after 48 hours by means of the XTT assay and the corresponding dose-response factors were recorded. The IC 50 data for these as well as other chemotherapeutic agents are summarized in Table 1.
Fig. 2: Inhibition der Tubulin Polymerisation und [3H] Colchicin Bindung. DieFig. 2: Inhibition of tubulin polymerization and [ 3 H] colchicine binding. The
Inhibition der Polymerisation von Rinderhirntubulin durch ausgewählte 2-AcylindolInhibition of the polymerization of bovine brain tubulin by selected 2-acylindole
Derivate ist in A, die Inhibition der [3H] Colchicin Binding an biotinyliertem Tubulin in B gezeigt. Mittelwerte der IC50 Einzelwerte unabhängiger Experimente sind gezeigt und in Tabelle 2 zusammengefaßt.Derivatives are shown in A, inhibition of [ 3 H] colchicine binding to biotinylated tubulin in B. Average values of the IC50 individual values from independent experiments are shown and summarized in Table 2.
Fig. 3: Beeinflußung der Polymerisation-abhängigen ß-Tubulin GTPase Aktivität.Fig. 3: Influence of the polymerization-dependent β-tubulin GTPase activity.
Die GTPase Aktivität von Rinderhirntubulin mit und ohne Mikrotublus-assoziierteThe GTPase activity of bovine brain tubulin with and without microtublus-associated
Proteine (MAPs) ist in A gezeigt. Die Menge an GDP und GTP wurde unter verschiedenen experimentellen Bedingungen (wie gezeigt) ermittelt. MAP-freies Tubulin wurde nachfolgend zur Bestimmung der Effekte von Colchicin, Vincristin,Proteins (MAPs) is shown in A. The amount of GDP and GTP was determined under various experimental conditions (as shown). MAP-free tubulin was subsequently used to determine the effects of colchicine, vincristine,
Taxol oder D-64131 auf die Polymerisation-abhängige ß-Tubulin GTPase eingesetzt. Die Polymerisation des Tubulin wurde durch Zugabe von 4.5 % (v:v) Glycerin (B) oder 1M Glutamat (C) und Inkubation bei 37°C für 2h induziert. Die GTPase Aktivität ist als der Quotient der GDP/GTP Konzentrationen angegeben, die durch Phosphorimager Analyse bestimmt wurden. Die Hintergrund Aktivität bei 0°C ist als gepunktete Linie gezeigt.Taxol or D-64131 are used on the polymerization-dependent β-tubulin GTPase. The polymerization of the tubulin was increased by adding 4.5% (v: v) Glycerin (B) or 1M glutamate (C) and incubation at 37 ° C for 2h induced. The GTPase activity is given as the quotient of the GDP / GTP concentrations, which were determined by phosphorimager analysis. The background activity at 0 ° C is shown as a dotted line.
Fig. 4: Anti-angiogene Potenz ausgewählter Verbindungen im CAM AssayFig. 4: Anti-angiogenic potency of selected compounds in the CAM assay
Für die Bewertung der anti-angiogenen Potenz wurde ein Score-System verwendet. Dieses ist wie folgt:A score system was used to evaluate the anti-angiogenic potency. This is as follows:
Score Beobachtete EffekteScore observed effects
0: Kein Effekt - keine0: No effect - none
0.5: Sehr schwacher Effekt - keine Kapillar-freier Bereich0.5: Very weak effect - no capillary-free area
- Bereiche mit reduzierter Kapillardichte um das Pellet nicht größer als das Pellet selbst.- Areas with reduced capillary density around the pellet no larger than the pellet itself.
1 : Schwacher bis mäßiger - kleine Kapillar-freie Bereiche oder Bereiche mit Effekt signifikant reduzierter Kapillardichte1: Weak to moderate - small capillary-free areas or areas with an effect of significantly reduced capillary density
- Effekte nicht größer als doppelte Größe des Pellets- Effects no larger than double the size of the pellet
2- Starker Effekt " Kapillar-freie Bereiche um das Pellet mindestens doppelt so groß wie das Pellet selbst2- Strong effect "Capillary-free areas around the pellet at least twice as large as the pellet itself
Als Negativkontrolle wurden CAMs mit Agarose-Puffer behandelt. Als Positivkontrolle wurde Suramin A (50 μg / Pellet) eingesetzt. Jedes Experioment wurde mindestens einmal reproduziert. Alle Testsubstanzen wurden in der Konzentration 50 μg/Pellet eingesetzt.As a negative control, CAMs were treated with agarose buffer. Suramin A (50 μg / pellet) was used as a positive control. Each experiment was reproduced at least once. All test substances were used in a concentration of 50 μg / pellet.
Tabelle 1 : Anti-proliferativer Effekt / Zytotoxizität an L1210 und L1210VCR Leukämiezellen mit Überexpression des MDR gp170 Transporterproteines. Der anti-proliferative Effekt von D-64131 und D-68144 auf die parentale L1210 und Vincristin-resistente Sublinie L1210VCR wurde im Vergleich zu Standard- Chemotherapeutika bestimmt. Alle Experimente wurde in Duplikaten durchgeführt und IC50 Werte aus Dosis-Wirkungskurven mittels nicht linearer Regressionsanalyse bestimmt. Mittelwerte von unabhängigen Experimenten sind gezeigt. Der Resistenzfaktor (in Klammer) berechnet sich aus dem Verhältnis der IC50 's für die L1210VCR und die parentale L1210 Zellinie.Table 1: Anti-proliferative effect / cytotoxicity on L1210 and L1210 VCR leukemia cells with overexpression of the MDR gp170 transporter protein. The Anti-proliferative effect of D-64131 and D-68144 on the parental L1210 and vincristine-resistant subline L1210 VCR was determined in comparison to standard chemotherapeutic agents. All experiments were carried out in duplicates and IC 50 values from dose-response curves were determined using non-linear regression analysis. Averages from independent experiments are shown. The resistance factor (in brackets) is calculated from the ratio of the IC 50 's for the L1210 VCR and the parental L1210 cell line.
Tabelle 2: Anti-proliferativer Effekt / Zytotoxizität an Tumorzellinien mit verschiedenenTable 2: Anti-proliferative effect / cytotoxicity on tumor cell lines with different
Resistenzphänotypen. Der anti-proliferative Effekt von D-64131 , Vincristine undResistance phenotypes. The anti-proliferative effect of D-64131, Vincristine and
Paclitaxel auf die jeweils parentale und resistente Linie L1210VCR wurde mittelsPaclitaxel on the parental and resistant line L1210 VCR was determined using
XTT Assay bestimmt. Alle Experimente wurde in Replikaten durchgeführt und IC50 XTT assay determined. All experiments were carried out in replicates and IC5 0
Werte aus Dosis-Wirkungskurven mittels nicht-linearer Regressionsanalyse bestimmt. Mittelwerte von unabhängigen Experimenten sind gezeigt. DerValues from dose-response curves determined using non-linear regression analysis. Averages from independent experiments are shown. The
Resistenzfaktor (in Klammer) berechnet sich aus dem Verhältnis der IC5o's für die resistente und die parentale Tumorlinie.Resistance factor (in brackets) is calculated from the ratio of the IC 5 o ' s for the resistant and the parental tumor line.
Tabelle 3: Die Zytotoxizität von D-64131 und D-68144 im Vergleich zu Taxol auf Tumorzellinien mit Wildtyp und mutantem p53 Protein ist dargestellt. Die Tumorzellinien wurden entsprechend dem p53 StatusTable 3: The cytotoxicity of D-64131 and D-68144 compared to Taxol on tumor cell lines with wild type and mutant p53 protein is shown. The tumor cell lines were according to the p53 status
(http://dtp.nci.nih.gov/serylet/displavTargetData) ausgewählt. Tabelle 4:(http://dtp.nci.nih.gov/serylet/displavTargetData) selected. Table 4:
Anti-proliferative Aktivität, Inhibition der Tubulin Polymerisation und Binding an Tubulin. Der anti-proliferative Effekt ausgewählter 2-Acylindol Analoga auf HeLa / KB Zervix-Karzinom und U373 Astrocytoma Zellinien wurde mittels XTT Assay bestimmt. Die Inhibition der Tubulinpolymerisation wurde mit Tubulin aufgereinigt aus Rinderhirn bestimmt. Die Binding an Tubulin erfolgte mittelsAnti-proliferative activity, inhibition of tubulin polymerization and binding to tubulin. The anti-proliferative effect of selected 2-acylindole analogues on HeLa / KB cervical carcinoma and U373 astrocytoma cell lines was determined using the XTT assay. The inhibition of tubulin polymerization was determined with tubulin purified from bovine brain. The binding to tubulin was carried out using
Kompetitionsbindingsassay mit [3H] Colchicin als Radioligand. Die IC50 WerteCompetition binding assay with [ 3 H] colchicine as the radioligand. The IC 50 values
wurden von Dosis-Wirkungskurven mittels nicht-linearer Regressionsanalyse bestimmt. Alle Experimente wurden in zumindest zwei Replikaten durchgeführtwere determined from dose-response curves using non-linear regression analysis. All experiments were carried out in at least two replicas
und Mittelwerte sind gezeigt. * IC50 = 0.29μM bei 26% maximaler Hemmung.and averages are shown. * IC 50 = 0.29μM at 26% maximum inhibition.
Tabelle 1 :Table 1 :
Tabelle 2: Table 2:
Tabelle 3: Zytotoxizität p53 Wildtyp (wt) / mutiert (mt)Table 3: Cytotoxicity p53 wild type (wt) / mutated (mt)
Tabelle 4:Table 4:
Verwendete Methoden:Methods used:
CAM-Assay zur Bestimmung der anti-angiogenen Wirkung. Alle vorbereitenden Arbeitsschritte wurden bei 60 °C durchgeführt. Die zu testenden Verbindungen wurden in einer 2.5% Agarose-Lösung in der finalen Konzentration von 1-20 mg/ml gelöst. Zur Herstellung der Pellets wurden je 10 μl dieser Lösung Tropfenweise auf runde Teflonblättchen von 3 mm Durchmesser gegeben und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Inkubation für 65-70min bei 37 °C und einer relativen Luftfeuchte von 80% wurden befruchtete Hühnereier in einer horizontalen Lage positioniert und mehrere Male rotiert. Vor Öffnung wurden 10 ml Albumin an einer markierten Position abgesaugt. Auf etwa 2/3 Höhe relativ zu dieser markierten Position wurden die Eier mit einem Skalpell behandelt und die Schale abgenommen. Die Aperture (Hohlraum) wurde abgedeckt und die Eier bei 37 °C und einer relativen Luftfeuchte von 80% für 75 h inkubiert. Nach Bildung der Chorioallantoinmembran (CAM) mit einer Größe von etwa 2cm Durchmesser, wurde ein Pellet je Ei hierauf plaziert. Die Eier wurden für einen weiteren Tag inkubiert und nachfolgend unter dem Stereomikroskop analysiert. Für jede Testsubstanz wurden 15-20 Eier eingesetzt. Zur Bestimmung des anti-angiogen Effektes wurde ein „score System", wie in der Legende zu Abbildung 4 eingesetzt.CAM assay to determine the anti-angiogenic effect. All preparatory steps were carried out at 60 ° C. The compounds to be tested were dissolved in a 2.5% agarose solution in the final concentration of 1-20 mg / ml. To prepare the pellets, 10 μl of this solution were added dropwise to round Teflon sheets of 3 mm in diameter and cooled to room temperature. After incubation for 65-70min at 37 ° C and a relative humidity of 80%, fertilized chicken eggs were positioned in a horizontal position and rotated several times. Before opening, 10 ml of albumin were aspirated at a marked position. At about 2/3 height relative to this marked position, the eggs were treated with a scalpel and the shell was removed. The aperture (cavity) was covered and the eggs incubated at 37 ° C and a relative humidity of 80% for 75 h. After the formation of the chorioallantoic membrane (CAM) with a size of approximately 2 cm in diameter, one pellet per egg was placed on it. The eggs were incubated for another day and then analyzed under the stereomicroscope. 15-20 eggs were used for each test substance. To determine the anti-angiogenic effect, a "score system" was used, as in the legend to Figure 4.
Rindertubulin PolymerisationsassavBovine tubulin polymerization ass
Das Assay verwendet Tubulin isoliert durch Zyklen von Polymerisation und Depolymerisation aus Rinderhirn. Zuerst werden 85μl Mix bestehend aus 80μl PEM Puffer pH 6.6 (0.1 M Pipes, 1 mM EGTA,1mM MgS04 p.H6.6) und 5μl 20mM GTP Stammlösung pro well in die Filterplatte Typ MultiScreen (0.22μM hydrophilic, low protein binding-Durapore Membrane, Fa. Millipore) vorgelegt. Dazu wird die Testsubstanz, gelöst in 100% DMSO, in der entsprechenden Menge pipettiert. Danach erfolgt die Zugabe von 10μl aufgereinigtem Rindertubulin (je well 50-60μg Tubulin). Die Filterplatte wird bei Raumtemperatur 20min mit 400rpm geschüttelt und nachfolgend 50μl / well Färbelösung (45% MeOH, 10% Essigsäure, 0.1 % Naphthol Blue Black / Sigma) pipettiert. Nach einer Inkubationszeit von 2 Minuten wird die Färbelösung abgesaugt (Eppendorf Event 4160) und nachfolgend zweimal mit einer 90% Methanol / 2% Essigsäure Lösung gewaschen. Abschließend werden 200μl / well Entfärbelösung (25mM NaOH, 50% Ethanol, 0.05mM EDTA) pipettiert. Nach einer Inkubation von 20 Minuten bei Raumtemperatur auf einem Schüttler (400rpm), wird im Photometer bei einer Absorption von 600 nM gemessen. Berechnet wird die prozentuale Hemmung bezogen auf den 100% Wert einer Positivkontrolle (keine Testsubstanz enthalten) bzw. der IC50 Wert bei Aufnahme einer Konzentrationswirkungskurve.The assay uses tubulin isolated from cycles of bovine brain polymerization and depolymerization. First, 85μl mix consisting of 80μl PEM buffer pH 6.6 (0.1 M pipes, 1mM EGTA, 1mM MgS0 4 p.H6.6) and 5μl 20mM GTP stock solution per well in the filter plate type MultiScreen (0.22μM hydrophilic, low protein binding- Durapore membrane, Millipore) submitted. For this purpose, the test substance, dissolved in 100% DMSO, is pipetted in the appropriate amount. Then add 10μl purified beef tubulin (50-60μg tubulin per well). The filter plate is shaken at room temperature for 20 minutes at 400 rpm and then 50 μl / well staining solution (45% MeOH, 10% acetic acid, 0.1% naphthol blue black / Sigma) is pipetted. After an incubation period of 2 minutes the staining solution is suctioned off (Eppendorf Event 4160) and then washed twice with a 90% methanol / 2% acetic acid solution. Finally, 200μl / well decolorizing solution (25mM NaOH, 50% ethanol, 0.05mM EDTA) are pipetted. After an incubation of 20 minutes at room temperature on a shaker (400rpm), measurements are taken in the photometer with an absorption of 600 nM. The percentage inhibition is calculated based on the 100% value of a positive control (no test substance included) or the IC 50 value when a concentration-effect curve is recorded.
Tubulin Bindungsassay.Tubulin binding assay.
Das Tubulin Bindingsassay wurde modifiziert nach Tahit et al. (Tahit, SK, Kovar, P, Rosenberg, SH, Ng, SC. Rapid colchicine competition-binding scintillation proximity assay using biotin-labeled tubulin. BioTechniques 29: 156-160, 2000) mit Biotin-markiertem Tubulin, Streptavidin-beschichteten Yyttrium SPA beads und [3H] colchicine (1mCi/ml; spezifische Aktivität 76.5 Ci/mmol) durchgeführt. Die Bindungsmischung beinhaltet 0.08μM[3H] Colchicine, 1 mM GTP und 0.5μg Biotin- Tubulin in G-PEM Puffer pH 6.9 (80mM Pipes, 1 mM MgCI2, 1mM EGTA, 5% Giycerin) in 100μl Gesamtvolumen. Die Testverbindung und [3H] Colchicine weden vor der Zugabe von Tubulin zugegeben. Nach Inkubation bei 37°C für 2h, werden 20μl SPA beads (80μg in P-GEM Puffer) zugegeben. Nach einer weiteren Inkubation für 30min unter Bewegung bei Raumtemperatur, werden die SPA beads abgesetzt für 45min und die Scintillationszählung mittels MicroBeta™ Trilux (PerkinElmer Wallac, Freiburg) durchgeführt.The tubulin binding assay was modified according to Tahit et al. (Tahit, SK, Kovar, P, Rosenberg, SH, Ng, SC. Rapid colchicine competition-binding scintillation proximity assay using biotin-labeled tubulin. BioTechniques 29: 156-160, 2000) with biotin-labeled tubulin, streptavidin-coated yyttrium SPA beads and [ 3 H] colchicine (1mCi / ml; specific activity 76.5 Ci / mmol) were carried out. The binding mixture contains 0.08μM [ 3 H] colchicine, 1 mM GTP and 0.5μg biotin tubulin in G-PEM buffer pH 6.9 (80mM pipes, 1mM MgCl 2 , 1mM EGTA, 5% glycerol) in 100μl total volume. The test compound and [ 3 H] colchicine are added before the addition of tubulin. After incubation at 37 ° C for 2h, 20μl SPA beads (80μg in P-GEM buffer) are added. After a further incubation for 30 minutes under agitation at room temperature, the SPA beads are deposited for 45 minutes and the scintillation counting is carried out using MicroBeta ™ Trilux (PerkinElmer Wallac, Freiburg).
Tubulin GTPase assay.Tubulin GTPase assay.
Das Tubulin GTPase Assay wurde mit Modifikationen gemäß Roychowdhury et al. (Roychowdhury S, Panda D, Wilson L, Rasenick MM. G protein alpha subunits activate tubulin GTPase and modulate microtubule polymerization dynamics. J Biol Chem 274: 13485-13490, 1999) durchgeführt. Hochreines, lyophilisiertes und MAP-freies Rinderhirntubulin wurde in PEM (100 mM PIPES, 1 mM EGTA, 1 mM MgCI2) Puffer pH 6.6 rekonstituiert und Aliquots bei -80 °C gelagert. Die Reaktionsmischung für das GTPase Assay beinhaltet 1 mg/ml Tubulin, 1 mM MgCI2, 100μM α[32P]GTP (specifische Aktivität 3000 Ci/mmol) und 1 M Mononatriumglutamat in PEM Puffer. Alternativ wurden 4.5% (v:v) Glycerin zur Induktion der Tubulin Polymerization verwendet. Die Testverbindungen, in 10% v:v DMSO gelöst, wurden vor der Zugabe von Glutamat und α[32P]GTP (final 1 % DMSO) zugegeben. Die Tubulin Polymerisation wurde durch Inkubation bei 37°C für 1 h gestartet und durch Zugabe von Natriumdodecylsulfat in 1%iger Endkonzentration gestopt. Die GTP Hydrolyse wurde mittels Dünnschichtchromatograohie der Reaktionsmischung auf Polyethyleneimin Cellulose Platten bestimmt. Die Chromatograme wurden mit 0.35 M NH4CO3 entwickelt. Die Chromatographieplatten wurden auf Röntgenfilmen exponiert und mittels Phosphorimager Analysis (Fuji BAS-1800II) quantifiziert.The Tubulin GTPase assay was carried out with modifications according to Roychowdhury et al. (Roychowdhury S, Panda D, Wilson L, Rasenick MM. G protein alpha subunits activate tubulin GTPase and modulate microtubule polymerization dynamics. J Biol Chem 274: 13485-13490, 1999). Highly pure, lyophilized and MAP-free bovine brain tubulin was reconstituted in PEM (100 mM PIPES, 1 mM EGTA, 1 mM MgCl 2 ) buffer pH 6.6 and aliquots were stored at -80 ° C. The Reaction mixture for the GTPase assay contains 1 mg / ml tubulin, 1 mM MgCl 2 , 100 μM α [ 32 P] GTP (specific activity 3000 Ci / mmol) and 1 M monosodium glutamate in PEM buffer. Alternatively, 4.5% (v: v) glycerol was used to induce tubulin polymerization. The test compounds, dissolved in 10% v: v DMSO, were added before the addition of glutamate and α [ 32 P] GTP (final 1% DMSO). The tubulin polymerization was started by incubation at 37 ° C. for 1 h and stopped by adding sodium dodecyl sulfate in a 1% final concentration. The GTP hydrolysis was determined by means of thin layer chromatography of the reaction mixture on polyethyleneimine cellulose plates. The chromatograms were developed with 0.35 M NH 4 CO 3 . The chromatography plates were exposed on X-ray films and quantified by means of phosphor imager analysis (Fuji BAS-1800II).
XTT-Proliferationstest auf zelluläre Dehydrogenase-Aktivität Für die Proliferationsexperimente wurden folgende Tumorzellinien eingesetzt:XTT proliferation test for cellular dehydrogenase activity The following tumor cell lines were used for the proliferation experiments:
U373 (Astrozytom / HTB-17), KB/HeLa (Zeπtixkarzinom / CCL-17), L1210 (murine Leukämie / CCL 219), Saos-2 (osteogenes Sarkom / HTB-85), RKO (Kolon Adenokarzinom; Schmidt et al. 2000), PC3 (Prostataadenokarzinom / CRL-1435 ), MDA-MB 231 (Brustadenokarzinom / HTB-26), HT29 (Kolonadenokarzinom / HTB- 38) und A549 (Lungenkarzinom / CCL 185). Das XTT Proliferationsassay wurde nach Scudiero et al. (Scudiero, D.A., Shoemaker, R.H., Pauli, K.D., Monks, A., Tierney, S., Nofziger, T.H., Currens, M.J., Seniff, D., and Boyd, M.R. Evaluation of a soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines. Cancer Res 48: 4827-4833, 1988) durchgeführt. Die adherent wachsenden Tumorzellinien wurden unter Standardbedingungen im Begasungsbrutschrank bei 37°C, 5% C02 und 95% Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Versuchstag 1 werden die Zellen mit Trypsin / EDTA abgelöst und durch Zentrifugation pelletiert. Nachfolgend wird das Zellpellet in dem jeweiligen Kulturmedium in der entsprechenden Zellzahl resuspendiert und in eine 96-well Mikrotiterplatte umgesetzt. Die Platten werden dann über Nacht im Begasungsbrutschrank kultiviert. Die Testsubstan∑en werden als 10mM Stammlösungen in DMSO angesetzt und am Versuchstag 2 mit Kulturmedium in den entsprechenden Konzentrationen verdünnt. Die Substanzen in Kulturmedium werden dann zu den Zellen gegeben und für 45h im Begasungsbrutschrank inkubiert. Als Kontrolle dienen Zellen, die nicht mit Testsubstanz behandelt werden. Für das XTT-Assay werden 1 mg/ml XTT (Natrium 3'-[1- (phenylaminocarbonyl)-3,4-tetrazolium]-bis(4-methoxy-6-nitro) benzensulfonsäure) in RPMI-1640 Medium ohne Phenolrot gelöst. Zusätzlich wird eine 0,383 mg/ml PMS (N-Methyl Dibenzopyrazine Methylsulfat) Lösung in Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) hergestellt. Am Versuchstag 4 wird auf die Zellplatten, die inzwischen 45 h mit den Testsubstanzen inkubiert wurden, 75μl/well XTT-PMS- Mischung pipettiert. Dazu wird kurz vor Gebrauch die XTT-Lösung mit der PMS- Lösung im Verhältnis 50:1 (VokVol) gemischt. Anschließend werden die Zellplatten im Begasungsbrutschrank für weitere 3h inkubiert und im Photometer die optische Dichte (OD490nm) bestimmt. Mittels der bestimmten OD49onm wird die prozentuale Hemmung relativ zur Kontrolle berechnet und in Form einer Konzentrations-Wirkungskurve halblogarithmisch aufgetragen. Die IC50 wird mittels einer Regressionsanalyse aus der Konzentrations-Wirkungskurve mit dem Programm Graphpad berechnet . U373 (astrocytoma / HTB-17), KB / HeLa (cytical carcinoma / CCL-17), L1210 (murine leukemia / CCL 219), Saos-2 (osteogenic sarcoma / HTB-85), RKO (colon adenocarcinoma; Schmidt et al. 2000), PC3 (prostate adenocarcinoma / CRL-1435), MDA-MB 231 (breast adenocarcinoma / HTB-26), HT29 (colon adenocarcinoma / HTB-38) and A549 (lung carcinoma / CCL 185). The XTT proliferation assay was carried out according to Scudiero et al. (Scudiero, DA, Shoemaker, RH, Pauli, KD, Monks, A., Tierney, S., Nofziger, TH, Currens, MJ, Seniff, D., and Boyd, MR Evaluation of a soluble tetrazolium / formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines. Cancer Res 48: 4827-4833, 1988). The adherent growing tumor cell lines were cultivated under standard conditions in the gassing incubator at 37 ° C, 5% C0 2 and 95% humidity. On test day 1, the cells are detached with trypsin / EDTA and pelleted by centrifugation. The cell pellet is then resuspended in the respective culture medium in the corresponding cell number and converted into a 96-well microtiter plate. The plates are then cultivated overnight in the fumigation incubator. The test substances are called 10mM Prepare stock solutions in DMSO and dilute on culture day 2 with the appropriate concentrations in culture medium. The substances in culture medium are then added to the cells and incubated for 45 hours in the fumigation incubator. Cells that are not treated with test substance serve as a control. For the XTT assay, 1 mg / ml XTT (sodium 3 '- [1- (phenylaminocarbonyl) -3,4-tetrazolium] bis (4-methoxy-6-nitro) benzenesulfonic acid) is dissolved in RPMI-1640 medium without phenol red , In addition, a 0.383 mg / ml PMS (N-methyl dibenzopyrazine methyl sulfate) solution in phosphate-buffered saline (PBS) is prepared. On test day 4, 75 .mu.l / well XTT-PMS mixture is pipetted onto the cell plates, which have meanwhile been incubated with the test substances for 45 h. For this purpose, the XTT solution is mixed with the PMS solution in a ratio of 50: 1 (VokVol) shortly before use. The cell plates are then incubated in the fumigation incubator for a further 3 hours and the optical density (OD 4 90 nm) is determined in the photometer. By means of the specific OD 4 9o n m, the percent inhibition is calculated relative to the control, and a concentration response curve plotted semi-logarithmically in shape. The IC 5 0 is calculated by a regression analysis from the concentration-action curve using the program Graphpad.
Ergebnisse:Results:
Test 1 - Zytotoxische Aktivität im MDR L1210VCR Zellmodell Wie in Fig. 1 und zusammengefasst in Tabelle 1 gezeigt, sind D-64131 und D- 68144 unabhängig vom MDR Status der L1210 Leukämiezellinie anti-proliferativ aktiv. Diese Eigenschaft ist überraschend, da die in der Tumortherapie eingesetzten Tubulinhemmstoffe Taxol und Vincristine sowie das Zytostatikum Doxorubicin einen Resistenzfaktor von 59 bis 109 aufweisen, d.h. die MDR überexprimierenden Zellinien nur sehr ineffektiv treffen.Test 1 - Cytotoxic Activity in the MDR L1210 VCR Cell Model As shown in Figure 1 and summarized in Table 1, D-64131 and D-68144 are anti-proliferatively active regardless of the MDR status of the L1210 leukemia cell line. This property is surprising since the tubulin inhibitors taxol and vincristine used in tumor therapy and the cytostatic drug doxorubicin have a resistance factor of 59 to 109, ie they only very ineffectively affect the MDR overexpressing cell lines.
Test 2 - Resistenzüberwindung an diversen TumorzellinienTest 2 - Overcoming resistance on various tumor cell lines
In Tabelle 2 sind die Ergebnisse für D-64131 gezeigt. Eingesetzt wurden in Proliferationsexperimenten parentale und resistente' Tumorzellinien. Der Resistenzphänotyp ist ebenfalls gezeigt (Antimetabolit 5-Floururacil / 5-FU, Thymidilat Synthase Inhibitor Raltitrexed, Topoisomerase Inhibitor SN-38 und Adriamycin). Die Wirksamkeit von D-64131 ist überraschenderweise unabhängig vom Resistenzphänotyp. Im Gegensatz hierzu ist im Falle der Zellinien A2780/Dx5, HT1080/DR4 und HCT-8/SN38 eine partielle oder starke Resistenz gegenüber Vincristin und Taxol messbar. Damit zeigt sich wie schon in Beispiel 1 , dass 2-Acylindole im Gegensatz zu Standard Chemotherapeutika eine Resistenz durchbrechen können.Table 2 shows the results for D-64131. Parental and resistant tumor cell lines were used in proliferation experiments. The resistance phenotype is also shown (antimetabolite 5-fluorouracil / 5-FU, thymidilate synthase inhibitor raltitrexed, topoisomerase inhibitor SN-38 and adriamycin). The effectiveness of D-64131 is surprisingly independent of the resistance phenotype. In contrast to this, in the case of the cell lines A2780 / Dx5, HT1080 / DR4 and HCT-8 / SN38, a partial or strong resistance to vincristine and taxol can be measured. As already shown in Example 1, this shows that, in contrast to standard chemotherapeutic agents, 2-acylindoles can break through resistance.
Test 3 - Inhibition der Polymerisation von Rindertubulin und Kompetition mitTest 3 - Inhibition of polymerization of bovine tubulin and competition with
Colchicin um die Bindung an Tubulin.Colchicine for binding to tubulin.
In Fig. 2 sind die Ergebnisse von Polymerisations- und Bindungsexperimenten an Rindertubulin gezeigt. Die Polymerisation von Rindertubulin wird durch Erwärmung und Zugabe von GTP gestartet; Die erfindungsgemäßen 2-Acylindole hemmen die Tubulinpolymerisation Dosis-abhängig (Fig. 2A). Diese Hemmung der Polymerisation korrelliert mit der Bindung an Tubulin. Dies ist in Fig. 2B gezeigt; in einem Bindungsassay wird 3H-Colchicin eingesetzt. Gemessen wird die Kompetition mit der Bindung von 3H-Colchicin durch die jeweilige Testsubstanz. In Tabelle 4 sind die IC5o Werte für die 2-Acylindole D-64131 , D-68143, D-68144, D- 68148, D-68150, D-68172, D-70316 und D-81187 gezeigt. Die nicht zytotoxische Substanz D-68148 wurde als Negativkontrolle mit einbezogen und zeigt, wie zu erwarten, keine Bindung an Tubulin oder Hemmung der Tubulinpolymerisation. Überraschend ist, dass einzelne Derivate wie D-68150 die Bindung von 3H- Colchicin nur partiell hemmen (partielle Antagonisten). Dies ist ein Hinweis auf einen im Vergleich zu den Tubulinbindern Colchicin, Taxol oder Vincristin verschiedenen Wirkmechanismus.In Fig. 2 the results of polymerization and binding experiments on bovine tubulin are shown. The polymerization of bovine tubulin is started by heating and adding GTP; The 2-acylindoles according to the invention inhibit tubulin polymerization in a dose-dependent manner (FIG. 2A). This inhibition of polymerization correlates with the binding to tubulin. This is shown in Figure 2B; 3 H-colchicine is used in a binding assay. The competition with the binding of 3 H-colchicine is measured by the respective test substance. In Table 4, the IC 5 o are values for the 2-Acylindole D-64131, D-68143, D-68144, D 68148, D-68150, D-68172, D-70316 and D-81187. The non-cytotoxic substance D-68148 was included as a negative control and, as expected, shows no binding to tubulin or inhibition of tubulin polymerization. It is surprising that individual derivatives such as D-68150 only partially inhibit the binding of 3 H-colchicine (partial antagonists). This is an indication of a different mechanism of action compared to the tubulin binders colchicine, taxol or vincristine.
Test 4 - Beeinflußung der ß-Tubulin GTPase Aktivität Der neue Wirkmechanismus der erfindungsgemäßen 2-Acylindole, der sich in den Bindungsexperimenten andeutete, wird durch Experimente zur Messung der GTPase Aktivität von ß-Tubulin bestätigt. Wie in Fig. 3B und 3C gezeigt, beeinflusst D-64131 im Gegensatz zu Vincristine, Colchicine oder Taxol die durch Glutamat oder Glycerin induzierte GTPase Aktivität von MAP-freiem Rundertubulin nicht. MAP-freies Rindertubulin wurde in diesen Experimenten eingesetzt, um die GTPase Hintergrundaktivität der Tubulin-assoziierten Proteine auszuschließen (siehe Fig. 3A).Test 4 - Influence of the β-Tubulin GTPase Activity The new mechanism of action of the 2-acylindoles according to the invention, which was indicated in the binding experiments, is confirmed by experiments to measure the GTPase activity of β-tubulin. As shown in Figures 3B and 3C, D-64131, unlike vincristine, colchicine or taxol, does not affect the GTPase activity of MAP-free round tubulin induced by glutamate or glycerol. MAP-free bovine tubulin was used in these experiments to exclude the background GTPase activity of the tubulin-associated proteins (see Figure 3A).
Test 5 - Anti-proliferative Aktivität an humanen Tumorzellinien mit Wildtyp und mutantem p53 StatusTest 5 - Anti-proliferative activity on human tumor cell lines with wild type and mutant p53 status
In Tabelle 3 sind die anti-proliferative Aktivität von D-64131 , D-68144 im Vergleich zu Taxol auf ausgewählte humane Tumorzellinen zusammengefasst. Hier zeigt sich, dass die erfindungsgemäßen 2-Acylindole unabhängig vom p53 Status anti- proliferativ wirken. Somit ist eine Tumortherapie mit den erfindungsgemäßen 2- Acylindolen unabhängig vom p53 Status möglich.Table 3 summarizes the anti-proliferative activity of D-64131, D-68144 compared to taxol on selected human tumor cells. This shows that the 2-acylindoles according to the invention have an anti-proliferative effect regardless of the p53 status. Tumor therapy with the 2-acylindoles according to the invention is therefore possible regardless of the p53 status.
Test 6 Anti-angiogene Aktivität der erfindungsgemäßen 2-Acylindole Die anti-angiogene Aktivität der erfindungsgemäßen 2-Acylindolen wurde im Chorioallantoinmembran (CAM) Assay untersucht. Die Ergebnisse sind in Fig. 4 zusammengefaßt und zeigen eine signifikante anti-angiogene Aktivität am Beispiel der Verbindungen D-81167, D-70316 und D-81754. Diese anti-angiogene Potenz im CAM Assay belegt die Möglichkeit, die erfindungsgemäßen 2-Acylindole zur Therapie von Erkrankungen, die auf einer gestörten Vaskularisierung beruhen, einzusetzen. Ganz besonders sind die erfindungsgemäßen 2-Acylindole zur Unterdrückung der Neovaskularisierung bei Tumorerkrankungen geeignet. Test 6 Anti-angiogenic activity of the 2-acylindoles according to the invention The anti-angiogenic activity of the 2-acylindoles according to the invention was investigated in the chorioallantoin membrane (CAM) assay. The results are summarized in FIG. 4 and show a significant anti-angiogenic activity using the example of the compounds D-81167, D-70316 and D-81754. This anti-angiogenic potency the possibility of using the 2-acylindoles according to the invention for the therapy of diseases based on disturbed vascularization is proven in the CAM assay. The 2-acylindoles according to the invention are particularly suitable for suppressing neovascularization in tumor diseases.
Tabelle 5:Table 5:
Strukturen beispielhaft ausgewählter 2-Acylderivate gemäß der vorliegenden ErfindungStructures of exemplary 2-acyl derivatives according to the present invention
Orale Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen 2-Acylindole am Beispiel der Verbindung D-64131 : Oral bioavailability of the 2-acylindoles according to the invention using the example of the compound D-64131:
D-64131 wurde zunächst in vitro an 12 permanenten humanen Tumorzellinien auf seine Antitumoraktivität untersucht. Die Zelllinien umfaßten Darm- (2), Magen- (1 ), Lunge- (3), Brust- (2), Melanom- (2), Ovarien- (1 ), Nieren (1) und Uterus- (1 ) Tumorzelllinien. Der mittlere IC50 von D-64131 über alle untersuchten Zelllinien unter Verwendung eines auf Propidiumiodid basierenden Zytotoxitätsassays betrug 0,34 μM. Melanom-, Darm- und Nieren-Tumorzellen waren dabei am empfindlichsten (IC50 = 4 nM). Für die untersuchten Lungen- und Magentumorzelllinien war der IC50 etwa 4 μM. D-64131 wirkte dabei als zellzyklus-spezifischer Wirkstoff durch Wechselwirkung mit Tubulin. D-64131 inhibierte die Polymerisation von Kälberhirntubulin mit einem IC50 von 2,2 μM. Die maximale tolerierte Dosis bei intraperitonealer (i.p.) Injektion bei Nacktmäusen war 400 mg/kg bei wöchentlicher Verabreichung. Zur peroralen (p.o.) Verabreichung wurden 100 und 200 mg/kg D-64131 mit der Dosierung „Qdx5" (1x täglich für 5 aufeinanderfolgende Tage) über 2 Wochen verabreicht. Beide p. o. Dosierungen wurden sehr gut vertragen und zeigten keine Anzeichen von Toxizität oder Körpergewichtsverlust. Das letztere Dosierungsschema wurde zur Testung der Wirksamkeit von D-64131 im humanen Melanom-Xenograftmodel MEXF 989 verwendet. Die orale Behandlung mit D-64131 führte zu einer 81%igen Wachstumsinhibierung gegenüber Kontrolle bei 200 mg/kg/d und 66 % Wachstumsinhibierung bei 100 mg/kg/d. Im Rhabdomyosarcoma-Xenograftmodel SXF 463 wurde eine 83 %ige Wachstumsinhibierung bei 200 mg/kg/d gefunden. Die gefundenen Daten belegen, daß die erfindungsgemäßen Indol-Verbindungen potente cytotoxische Wirkstoffe darstellen, die in Zellzyklusspezifischer Weise durch Interferenz mit dem mitotischen Spindelapparat wirken. Hervorzuheben ist weiterhin die orale Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Indolverbindungen. Basierend auf der gefundenen Wirksamkeit und Verträglichkeit des oral bioverfügbaren niedermolekularen Tubulininhibitors D-64131 ist dieser ein Kandidat für weitergehende klinische Prüfungen in den Phasen I und II. In gleicher Weise sind die erfindungsgemäßen 2-Acylindole der allgemeinen Formel I auch zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumorerkrankungen, metastasierenden Tu,orerkrankungen und als Angiogenesehemmer oral bioverfügbar.D-64131 was first tested in vitro on 12 permanent human tumor cell lines for its antitumor activity. The cell lines included colon (2), stomach (1), lung (3), breast (2), melanoma (2), ovary (1), kidney (1) and uterus (1) tumor cell lines , The mean IC50 of D-64131 across all cell lines examined using a propidium iodide-based cytotoxicity assay was 0.34 μM. Melanoma, intestine and kidney tumor cells were the most sensitive (IC50 = 4 nM). The IC50 was approximately 4 μM for the examined lung and stomach tumor cell lines. D-64131 acted as a cell cycle-specific agent through interaction with tubulin. D-64131 inhibited the polymerization of calf brain tubulin with an IC50 of 2.2 μM. The maximum tolerated dose for intraperitoneal (ip) injection in nude mice was 400 mg / kg when administered weekly. For oral (po) administration, 100 and 200 mg / kg D-64131 were administered with the dose "Qdx5" (once a day for 5 consecutive days) for 2 weeks. Both po doses were very well tolerated and showed no signs of toxicity or body weight loss The latter dosing schedule was used to test the efficacy of D-64131 in human melanoma xenograft model MEXF 989. Oral treatment with D-64131 resulted in 81% growth inhibition versus control at 200 mg / kg / d and 66% growth inhibition 100 mg / kg / d 83% growth inhibition was found at 200 mg / kg / d in the rhabdomyosarcoma xenograft model SXF 463. The data found prove that the indole compounds according to the invention are potent cytotoxic active substances which are specific to cell cycles by interference with the mitotic spindle apparatus, the oral bioavailability of the indole compound according to the invention should also be emphasized Based on the found effectiveness and tolerability of the orally bioavailable small molecule tubulin inhibitor D-64131, this is a candidate for further clinical trials in phases I and II. In the same way, the 2-acylindoles according to the invention of the general formula I are also bioavailable orally for the treatment of therapy-resistant tumor diseases, metastatic tumor diseases and as angiogenesis inhibitors.
Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen der erfindungsgemäßen Indolverbindungen und deren Herstellung aufgeführt.Examples of pharmaceutical preparations of the indole compounds according to the invention and their preparation are listed below.
Beispiel lExample 1
Tablette mit 50 mg WirkstoffTablet with 50 mg of active ingredient
Zusammensetzung:Composition:
(1) Wirkstoff 50,0 mg(1) Active ingredient 50.0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg(2) milk sugar 98.0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg(3) corn starch 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg(4) Polyvinylpyrrolidone 15.0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg(5) Magnesium stearate 2.0 mg
Summe: 215,0 mgTotal: 215.0 mg
Herstellung: (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt.Preparation: (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture.
Beispiel IIExample II
Kapsel mit 50 mg WirkstoffCapsule with 50 mg of active ingredient
Zusammensetzung:Composition:
(1 ) Wirkstoff 50,0 mg(1) Active ingredient 50.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg(2) Dried corn starch 58.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg(3) Milk sugar powdered 50.0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg(4) Magnesium stearate 2.0 mg
Summe: 160,0 mg Herstellung:Total: 160.0 mg production:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt. (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing. This powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.

Claims

Patentansprüche: claims:
1. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel1. Use of at least one compound of the general formula
(l) worin(l) in what
R1 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, (C C6)-Alkyl, Mono-(Cι-C6)-Alkylamino-(Cι-C4)-alkyl, DKC Ce Alkylamino- C^y-alkyl, wobei die beiden (Cι-Ce)-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S- Glieder aufweist, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl oder (C6-C14)-Aryl-(C1 -C6)- alkoxy-(C1-C6)-alkyl bedeutet;R1 is hydrogen, (C1-C6) -alkylcarbonyl, preferably acetyl, (CC 6 ) -alkyl, mono- (-C-C 6 ) -alkylamino- (Cι-C 4 ) -alkyl, DKC Ce alkylamino- C ^ y-alkyl , where the two (-CC) -alkyl radicals can form a ring with one another, which may also have one or more NH, N- (C1-C6) -alkyl, O or S-members, (C6-C14) -aryl- ( C1-C6) alkyl or (C6-C14) aryl- (C1-C6) alkoxy- (C1-C6) alkyl;
R2 ein Wasserstoffatom, Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiertes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiertes (C1- C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-R2 is a hydrogen atom, halogen, cyano, nitro, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkyl substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethyl, (C1-C6) alkoxy substituted with one or more halogen atoms, preferably Trifluoromethoxy, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) -
Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C6)- Alkylamino, Di-N,N-(C1-C6)-alkyl-amino, wobei die beiden (C1-C6)- Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, 0 oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1 -C4)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1 -C4)- alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, oder Hydroxyl bedeutet;Alkynyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C1-C6) alkoxy, (C1-C6) alkoxycarbonyloxy, (C1-C6) alkylcarbonyloxy, (C1-C4) alkylthio, (C1-C4) alkylsulfinyl, (C1-C4) alkylsulfonyl, (C1-C6) alkoxy- (C1-C6) alkyl, amino, mono- (C1-C6) alkylamino, di-N, N- (C1-C6) alkyl- amino, where the two (C1-C6) alkyl radicals can form a ring with one another, which optionally has one or more NH, N- (C1-C6) -alkyl, 0 or S, (C6-C14) -aryl, (C6 -C14) aryloxy, (C6-C14) aryl- (C1 -C4) alkyl, (C6-C14) aryl- (C1 -C4) - alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C6) alkylcarbonyl, (C1-C6) alkoxycarbonyl, or hydroxyl;
A, B, C, D unabhängig voneinander für ein Stickstoffatom (wobei R3, R4, R5 und R6 dann für das freie Elektronenpaar am Stickstoffatom stehen) oder ein mit einem der Reste R3-R6 substituiertes Kohlenstoffatom stehen;A, B, C, D independently of one another represent a nitrogen atom (where R3, R4, R5 and R6 then represent the lone pair of electrons on the nitrogen atom) or a carbon atom substituted by one of the radicals R3-R6;
R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander, wenn an Stickstoff gebunden, ein freies Elektronenpaar, oder, wenn an Kohlenstoff gebunden, Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1- C6)-Alkoxy, vorzugsweweise Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy, (C1-C6)- Alkylcarbonyloxy, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxy-(C1-C6)-alkylester, Carboxamid, N-(C1- C4)-Alkyl-carboxamid, N,N-di-(C1-C4)-alkyl-carboxamid, (C1-C6)-Alkoxy-R3, R4, R5 and R6 independently of one another, when bound to nitrogen, a lone pair of electrons, or, when bound to carbon, hydrogen, halogen, cyano, nitro, straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, with one or more halogen atoms substituted straight or branched (C1-C6) alkyl, preferably trifluoromethyl, substituted with one or more halogen atoms straight or branched (C1-C6) alkoxy, preferably trifluoromethoxy, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl , (C3-C8) -cycloalkyl, straight-chain or branched (C1-C6) -alkoxy, preferably methoxy, straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy, preferably methylenedioxy, (C1-C6) -alkoxycarbonyloxy, (C1-C6) - Alkylcarbonyloxy, (C1-C4) alkylthio, (C1-C4) alkylsulfinyl, (C1-C4) - alkylsulfonyl, carboxy, carboxy- (C1-C6) alkyl esters, carboxamide, N- (C1-C4) alkyl -carboxamide, N, N-di- (C1-C4) -alkyl-carboxamide, (C1-C6) -alkoxy-
(C1-C6)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, N,N-di-(C1~C6)-alkyl- amino wobei die beiden C1 -C6-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)- alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl,(C1-C6) -alkyl, amino, mono- (C1-C6) -alkylamino, N, N-di- (C1 ~ C6) -alkylamino, where the two C1-C6-alkyl radicals can form a ring with one another, which optionally also has one or more NH, N- (C1-C6) -alkyl, O or S, (C6-C14) -aryl, (C6-C14) -aryloxy, (C6-C14) -aryl- (C1-C4) - alkyl, (C6-C14) aryl- (C1-C4) alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C6) alkylcarbonyl,
(C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeuten;Mean (C1-C6) -alkylcarbonyloxy, (C1-C6) -alkoxycarbonyl, hydroxyl, where two directly adjacent radicals can be connected to one another;
Y unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C6-C14)-Aryl, vorzugsweise Phenyl oder 1- oder 2-Naphthyl, oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mindestens ein bis vier N, NH, N-(C1-C6)-alkyl, O und/oder S als Ringglieder aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C3-C8)- Cycloalkyl, wobei die gleichen oder verschiedenen Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend ausY is unsubstituted or completely or partially identical or differently substituted (C6-C14) aryl, preferably phenyl or 1- or 2-naphthyl, or unsubstituted or completely or partially identical or different at least one to four N, NH, N- (C1-C6) -alkyl, O and / or S having (C1-C13) -heteroaryl as ring members or unsubstituted or completely or partially identical or differently substituted (C3-C8) -cycloalkyl , wherein the same or different substituents are independently selected from the group consisting of
Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod; Cyano; geradkettig oder verzweigtes Cyano-(C1-C6)-alkyl; Hydroxy; mit ein oder mehreren Hydroxy substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl; Carboxy; Carboxy-(C1-C6)-alkylester, Carboxamid; N-(C1 -C6)-Alkyl- carboxamid, N,N-di-(C1-C4)-alkyl-carboxamid, Nitro, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, Thio (- SH), geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylthio, ein oder mehrfach mit Halogen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylthio, vorzugsweise Trifluormethylthio (-SCF3) oder Difluormethylthio (-SCF2H), (C1 -C6)-Alkylsulfinyl, (C1 -C6)-Alkylsulfonyl, (C1 -C6)-Alkoxy-(C1 -C6)-alkyl, Amino, geradkettig oder verzweigtes Mono-(C1-C6)-Alkylamino, geradkettig oder verzweigtes N,N-di-(C1-C6)-alkyl-amino wobei die beiden (C1-C6)- Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O und/oder S aufweisen kann, (C6- C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C14)-Aryl- (C1 -C6)-alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1 -C6)-alkoxy-(C1 -C6)-alkyl, (C1 -C6)- Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonyloxy, geradkettig oder verzweigtes Mono- und N,N-di-(C1-Halogen, preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine; cyano; straight chain or branched cyano (C1-C6) alkyl; hydroxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl substituted with one or more hydroxy; carboxy; Carboxy (C1-C6) alkyl ester, carboxamide; N- (C1-C6) -alkyl-carboxamide, N, N-di- (C1-C4) -alkyl-carboxamide, nitro, straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, straight-chain or branched substituted with one or more halogen atoms (C1-C6) -alkyl, preferably trifluoromethyl, straight-chain or branched (C1-C6) -alkoxy substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethoxy, straight-chain or branched (C2-C6) -alkenyl, straight-chain or branched (C2-C6) -Alkynyl, (C3-C8) -cycloalkyl, straight-chain or branched (C1-C6) -alkoxy, preferably methoxy, straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy, preferably methylenedioxy, thio (- SH), straight-chain or branched (C1 -C6) alkylthio, one or more halogen-substituted straight-chain or branched (C1-C6) alkylthio, preferably trifluoromethylthio (-SCF 3 ) or difluoromethylthio (-SCF 2 H), (C1 -C6) alkylsulfinyl, (C1 - C6) -alkylsulfonyl, (C1-C6) -alkoxy- (C1-C6) -alkyl, amino, straight-chain or branched mono- (C1-C6) -alkylamino, ge wheel-chain or branched N, N-di- (C1-C6) -alkylamino where the two (C1-C6) -alkyl radicals can form a ring with one another, which optionally also has one or more NH, N- (C1-C6) -alkyl , O and / or S, (C6-C14) -aryl, (C6-C14) -aryloxy, (C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkyl, (C6-C14) -aryl- ( C1-C6) -alkoxy, (C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkoxy- (C1-C6) -alkyl, (C1-C6) -alkylcarbonyl, (C1-C6) -alkylcarbonyloxy, (C1- C6) alkoxycarbonyl, (C1-C6) - alkoxycarbonyloxy, straight-chain or branched mono- and N, N-di- (C1-
C6)-Alkylcarbonyl-amino, geradkettig oder verzweigtes Mono- und N,N-di- (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, geradkettig oder verzweigtes N-(C1-C6)- alkylcarbonyl-N-(C1-C6)-alkyl-amino, geradkettig oder verzweigtes N-(C1- C6)-alkoxycarbonyl-N-(C1-C6)-alkyl-amino, Formylamino, Formyl, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeutet;C6) -alkylcarbonylamino, straight-chain or branched mono- and N, N-di- (C1-C6) alkoxycarbonylamino, straight-chain or branched N- (C1-C6) -alkylcarbonyl-N- (C1-C6) -alkyl-amino, straight-chain or branched N- (C1-C6) -alkoxycarbonyl-N- (C1 -C6) alkylamino, formylamino, formyl, where two directly adjacent radicals can be linked to one another;
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, für NH, oder für eine geminal (am gleichen C-Atom) substituiertes Hydroxy und Wasserstoff (-CH(OH)-)steht;X stands for an oxygen or sulfur atom, for NH, or for a geminal (on the same C atom) substituted hydroxy and hydrogen (-CH (OH) -);
deren Stereoisomere, deren Tautomere, deren Gemische sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistententheir stereoisomers, their tautomers, their mixtures and the pharmaceutically acceptable salts thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of therapy-resistant
Tumorerkrankungen, metastasierenden Tumorerkrankungen und/oder als Angiogenesehemmer in Säugetieren.Tumor diseases, metastatic tumor diseases and / or as angiogenesis inhibitors in mammals.
2. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R1-R6, A, B, C, D, X und Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R3-R6 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyi, vorzugsweise Methyl; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, Hydroxyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise2. Use of at least one compound of general formula I according to claim 1, characterized in that R1-R6, A, B, C, D, X and Y have the meaning given in claim 1, with the proviso that at least one of the R3-R6 radicals for straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably methyl; straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy, preferably methylenedioxy, hydroxyl; straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl substituted with one or more halogen atoms, preferably
Trifluormethyl; steht.trifluoromethyl; stands.
3. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß daß R1 , R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest R4 für geradkettig oder verzweigtes (C1 -C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy (wobei das zweite Sauerstoffatom wahlweise der Rest R4 oder R6 sein kann), vorzugsweise Methylendioxy, Hydroxyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise3. Use of at least one compound of general formula I according to claim 1, characterized in that that R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meaning given above, with the proviso that the radical R4 for straight-chain or branched (C1 -C6) alkoxy, preferably methoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably methyl; straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy (where the second oxygen atom can optionally be the radical R4 or R6), preferably methylenedioxy, hydroxyl; straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy substituted with one or more halogen atoms, preferably
Trifluormethoxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl; steht.trifluoromethoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethyl; stands.
4. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß daß R1 , R2, R3, R5, R6, A, B, C,4. Use of at least one compound of general formula I according to claim 1, characterized in that that R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C,
D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest R4 für geradkettig oder verzweigtes (C1 -C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, steht.D, X and Y have the meaning given above, with the proviso that the radical R4 is straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy.
5. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R1 , R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest R4 für Methoxy steht.5. Use of at least one compound of general formula I according to any one of the preceding claims, characterized in that R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meaning given above, with the Provided that the radical R4 stands for methoxy.
6. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest Y für substituiertes oder unsubstituiertes (C6-C14)~Aryl oder mindestens ein bis vier N, NH, O und/oder S als Ringglied aufweisendes (C1- C13)-Heteroaryl steht.6. Use of at least one compound of general formula I according to any one of the preceding claims, characterized in that R1-R6, A, B, C, D and X have the meaning given above, with the proviso that the radical Y is substituted or unsubstituted (C6-C14) ~ aryl or at least one to four N, NH, O and / or S as a ring member (C1-C13) heteroaryl.
7. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest Y für (C6-C14)-Aryl oder mindestens ein N, NH, O und/oder S als7. Use of at least one compound of general formula I according to any one of the preceding claims, characterized in that R1-R6, A, B, C, D and X have the meaning given above, with the proviso that the radical Y for ( C6-C14) aryl or at least one N, NH, O and / or S as
Ringglied aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl, welches mindestens mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; Hydroxy; (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtesRing member (C1-C13) heteroaryl, which at least with one Radical selected from the group consisting of hydrogen, amino, halogen, nitro, cyano, straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably methyl; hydroxy; (C1-C6) alkylcarbonyloxy, (C1-C6) alkoxycarbonyloxy; straight-chain or branched substituted with one or more halogen atoms
(C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, substituiert ist, steht.(C1-C6) alkoxy, preferably trifluoromethoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably trifluoromethyl, substituted by one or more halogen atoms.
8. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß Rest Y für einen 1-Phenyl-Rest, welcher unsubstituiert oder mit Wasserstoff, 3,4-Dichlor, 2- oder 3-Methoxy, 2,4-Dimethoxy, 3-Nitro 3- Trifluormethyl, 2,3,4-Trimethoxy, 3,4,5-Trimethoxy substituiert ist, steht.8. Use of at least one compound of general formula I according to any one of the preceding claims, characterized in that R1-R6, A, B, C, D and X have the meaning given above, characterized in that radical Y for a 1- Phenyl radical which is unsubstituted or with hydrogen, 3,4-dichloro, 2- or 3-methoxy, 2,4-dimethoxy, 3-nitro-3-trifluoromethyl, 2,3,4-trimethoxy, 3,4,5- Trimethoxy is substituted.
9. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Tumorbehandlung bei Arzneimittelresistenz basierend auf Überexpression des MDR/MRP Proteins oder anderer fehlregulierter aktive transportprozesse.9. Use of a compound of general formula I according to one of claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament for tumor treatment in drug resistance based on overexpression of the MDR / MRP protein or other misregulated active transport processes.
10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Tumorbehandlung bei Arzneimittelresistenz basierend auf Mutationen von Tubulinisotypen oder Veränderungen der Tubulinisotyp-Expression.10. Use of a compound of general formula I according to one of claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament for the treatment of tumors in drug resistance based on mutations of tubulin isotypes or changes in tubulin isotype expression.
11.Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Tumorbehandlung bei Resistenz gegen herkömmliche Antitumormittel. 11.Use of a compound of general formula I according to one of claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament for the treatment of tumors with resistance to conventional antitumor agents.
12. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Tumorbehandlung bei Resistenz gegen Antitumormittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Anti-Metaboliten wie Gemcitabine, Folsäureantagonisten (z.B12. Use of a compound of general formula I according to one of claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament for the treatment of tumors with resistance to antitumor agents selected from the group consisting of anti-metabolites such as gemcitabins, folic acid antagonists (e.g.
Methotrexat), Pyrimidin-Antagonisten (z.B. 5-Fluoruracil (5-FU)) oder Purin- Antagonisten (z.B. 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Fludarabin); Tubulininhibiltoren wie D-24851 , Taxanen (z.B. Taxol, Taxotere), Vinca- Alkaloiden (z.B. Vincristine, Vinblastine), Epothilonen, Combretastatinen, Cryptophycinen, Dolstatatine; Topoisomerase-Inhibitoren oder DNA- interkalierende Verbindungen wie SN38, Anthracyclinen (z.B. Doxorubicin), Podophyllotoxine (z.B. Etoposid), Camptothecin-Analoga (z.B. Topotecan); DNA-bindende oder-modifizierende Substanzen wie DNA-alkylierende oder - carbamylierende Substanzen (z.B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Mafosfamid, Glufosfamid, Thiotepa, Melphalan, Chloroetylnitrosourea (BCNU); DNA- reaktiven Verbindungen wie Platin-Analoga (z.B. Cisplatin, Carboplatin) und targetspezische Antitumorstoffe wie Herceptin, D-O-00037 (HER-2, Fa. Sugen), EGF-Rezeptor/R2-Antagonisten, C225, JRESSA/SB1839.Methotrexate), pyrimidine antagonists (e.g. 5-fluorouracil (5-FU)) or purine antagonists (e.g. 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, fludarabine); Tubulin inhibitors such as D-24851, taxanes (e.g. Taxol, Taxotere), vinca alkaloids (e.g. Vincristine, Vinblastine), epothilones, Combretastatinen, Cryptophycinen, Dolstatatine; Topoisomerase inhibitors or DNA intercalating compounds such as SN38, anthracyclines (e.g. doxorubicin), podophyllotoxins (e.g. etoposide), camptothecin analogs (e.g. topotecan); DNA binding or modifying substances such as DNA alkylating or carbamylating substances (e.g. cyclophosphamide, ifosfamide, mafosfamide, glufosfamide, thiotepa, melphalan, chloroetylnitrosourea (BCNU); DNA reactive compounds such as platinum analogues (e.g. cisplatin, carboplatin) and target-specific Antitumor substances such as Herceptin, DO-00037 (HER-2, from Sugen), EGF receptor / R2 antagonists, C225, JRESSA / SB1839.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und zur Verwendung als Angiogenesehemmer, enthaltend eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.13. Pharmaceutical composition for the treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and for use as angiogenesis inhibitors, containing an effective amount of at least one compound of the general formula according to one of claims 1 to 10, optionally together with conventional pharmaceutical auxiliaries and / or carriers ,
14. Arzneimittel gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es oral, peroral oder topisch einem Säugetier verabreicht werden kann.14. Medicament according to claim 13, characterized in that it can be administered orally, orally or topically to a mammal.
15. Fixe oder frei Kombination umfassend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, deren Stereoisomere, deren Tautomere, deren Gemische sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, und mindestens ein herkömmliches Antitumormittel.15. Fixed or free combination comprising at least one compound of general formula I according to claims 1 to 8, the stereoisomers thereof, their tautomers, their mixtures and the pharmaceutically acceptable salts thereof, and at least one conventional antitumor agent.
16. Kombination nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das herkömmliche Antitumormittel aus der Gruppe bestehend aus Anti-Metaboliten wie Gemcitabine, Folsäureantagonisten (z.B Methotrexat), Pyrimidin- Antagonisten (z.B. 5-FIuoruracil (5-FU)) oder Purin-Antagonisten (z.B. 6- Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Fludarabin); Tubulininhibiltoren wie D-24851 , Taxanen (z.B. Taxol, Taxotere), Vinca-Alkaloiden (z.B. Vincristine, Vinblastine), Epothilonen, Combretastatinen, Cryptophycinen, Dolstatatine; Topoisomerase-16. Combination according to claim 15, characterized in that the conventional antitumor agent from the group consisting of anti-metabolites such as gemcitabins, folic acid antagonists (eg methotrexate), pyrimidine antagonists (eg 5-fluororacil (5-FU)) or purine antagonists ( e.g. 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, fludarabine); Tubulin inhibitors such as D-24851, taxanes (e.g. Taxol, Taxotere), Vinca alkaloids (e.g. Vincristine, Vinblastine), epothilones, Combretastatinen, Cryptophycinen, Dolstatatine; topoisomerase
Inhibitoren oder DNA-interkalierende Verbindungen wie SN38, Anthracyclinen (z.B. Doxorubicin), Podophyllotoxine (z.B. Etoposid), Camptothecin-Analoga (z.B. Topotecan); DNA-bindende oder-modifizierende Substanzen wie DNA- alkylierende oder -carbamylierende Substanzen (z.B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Mafosfamid, Glufosfamid, Thiotepa, Melphalan,Inhibitors or DNA intercalating compounds such as SN38, anthracyclines (e.g. doxorubicin), podophyllotoxins (e.g. etoposide), camptothecin analogs (e.g. topotecan); DNA binding or modifying substances such as DNA alkylating or carbamylating substances (e.g. cyclophosphamide, ifosfamide, mafosfamide, glufosfamide, thiotepa, melphalan,
Chloroetylnitrosourea (BCNU); DNA-reaktiven Verbindungen wie Platin- Analoga (z.B. Cisplatin, Carboplatin) und targetspezische Antitumorstoffe wie Herceptin, D-O-00037 (HER-2, Fa. Sugen), EGF-Rezeptor/R2-Antagonisten, C225, JRESSA/SB1839 ausgewählt ist. Chloroetylnitrosourea (BCNU); DNA-reactive compounds such as platinum analogs (e.g. cisplatin, carboplatin) and target-specific antitumor substances such as Herceptin, D-O-00037 (HER-2, from Sugen), EGF receptor / R2 antagonists, C225, JRESSA / SB1839 is selected.
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