DE10152306A1 - 2-acylindole derivatives with new therapeutically valuable properties - Google Patents

2-acylindole derivatives with new therapeutically valuable properties

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung der Indol- und Heteroindolderivate der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer.The invention relates to the use of the indole and heteroindole derivatives of the general formula I DOLLAR F1, their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their salts, for the manufacture of a medicament for the treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and / or as angiogenesis inhibitors.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Indol- und Heteroindolderivate der allgemeinen Formel I


The invention relates to the use of indole and heteroindole derivatives of the general formula I.


deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von arzneimittelresisten Tumoren, metastasierenden Tumoren und als Angiogenesehemmer. their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their salts for Manufacture of medicines for the treatment of drug-resistant tumors, metastatic tumors and as angiogenesis inhibitors.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Bereitstellung von neuen Wirkstoffen für die Tumorbehandlung in Säugetieren. The object of the present invention is to provide new ones Active substances for tumor treatment in mammals.

Die Chemotherapie und hier die Anwendung von anti-mitotischen Wirkstoffen, insbesondere Tubulininhibitoren, führt häufig nicht zu einer Heilung des Krebspatienten, da Resistenz gegen den Wirkstoff einerseits bzw. Metastasierung des Primärtumors anderseits eintritt. Viele Primärtumore setzen über das Blut- und Lymphgefäßsystem Tumorzellen frei, die zu Metastasen in entfernten Organen führen. Für Taxane ist die Bildung von Metastasen im Hirn eine häufige Komplikation, da Taxane im Zentralnervensystem nicht verfügbar sind, d. h. dorthin metastasierte Tumore nicht treffen können. Der Prozess der Tumorzellinvasion und Metastasierung ist abhängig von der Ausbildung neuer Blutgefäße (Neovaskularisierung), da ab einer bestimmten Tumorgröße eine ausreichende Sauerstoffversorgung nur über ein funktionsfähiges Blutgefäßsystem möglich ist. Eine Blutversorgung ohne Blutgefäße ist nur in einer Entfernung von < 100 µm möglich. Tumormetastasierung ist ein komplexer Vorgang, der nicht nur eine Neoangiogenese voraussetzt. Ein erhöhter Abbau der extrazelllulären Matrix, eine hohe Zellmotilität und veränderte Zelladhesion sind ebenfalls entscheidende Faktoren. Chemotherapy and here the use of anti-mitotic agents, especially tubulin inhibitors, often does not lead to a cure of the Cancer patients because of resistance to the active ingredient on the one hand or metastasis of the primary tumor on the other hand. Many primary tumors put on the blood and Lymphatic system tumor cells free, leading to metastases in distant organs to lead. The formation of metastases in the brain is common for taxanes Complication because taxanes are unavailable in the central nervous system. H. there cannot hit metastatic tumors. The process of tumor cell invasion and metastasis is dependent on the formation of new blood vessels (Neovascularization), because from a certain tumor size a sufficient Oxygen supply is only possible via a functional blood vessel system. A blood supply without blood vessels is only at a distance of <100 µm possible. Tumor metastasis is a complex process, not just one Neoangiogenesis requires. An increased breakdown of the extracellular matrix, a high cell motility and altered cell adhesion are also crucial Factors.

Für die Resistenzentwicklung gibt es verschiedene Konzepte, wobei insbesondere für natürliche Tubulinhemmstoffe wie Taxane und Vinca-Alkaloide eine Resistenz über Effluxpumpen wie das P-Glykoprotein gp170 erfolgt (Dumontet, C. and Sikic, B. I. Mechanisms of action of and resistance to antitubulin agents: microtubule dynamics, drug transport, and cell death. J. Clin. Oncol., 17: 1061-1070, 1999). Das "multi-drug-resistance" (MDR) Protein gp170 führt über Genamplifikation und damit verbundene Überexpression zu einer Arzneimittelresistenz, da der Wirkstoff effizient aus der Tumorzelle transportiert wird. Die intrazellulären Wirkstoffkonzentrationen sind für eine anti-mitotische Wirkung dann nicht mehr ausreichend. Außerdem wurden Veränderungen (Mutationen) im β-Tubulin selbst als ein weiterer Resistenzmechanismus beschrieben. In der humanen ovarialen Karzinomlinie 1A9 führten Mutationen im Klasse I/M40 β-Tubulin Isotyp zur Resistenz gegenüber Taxol (Giannakakou P, Sackett DL, Kang YK, Zhan Z, Buters JT, Fojo T, Poruchynsky MS. Paclitaxel-resistant human ovarian cancer cells have mutant beta-tubulins that exhibit impaired paclitaxel-driven polymerization. J Biol Chem 272: 17118-17125, 1997). There are various concepts for developing resistance, in particular resistance to natural tubulin inhibitors such as taxanes and vinca alkaloids via efflux pumps such as the P-glycoprotein gp170 (Dumontet, C. and Sikic, B. I. Mechanisms of action of and resistance to antitubulin agents: microtubule dynamics, drug transport, and cell death. J. Clin. Oncol., 17: 1061-1070, 1999). The "multi-drug-resistance" (MDR) protein gp170 leads via gene amplification and associated overexpression to drug resistance because of the active ingredient is efficiently transported out of the tumor cell. The intracellular Active substance concentrations are then no longer for an anti-mitotic effect sufficient. In addition, changes (mutations) in the β-tubulin itself described as another resistance mechanism. In the human ovary Carcinoma line 1A9 led to mutations in the class I / M40 β-tubulin isotype Resistance to Taxol (Giannakakou P, Sackett DL, Kang YK, Zhan Z, Buters JT, Fojo T, Poruchynsky MS. Paclitaxel-resistant human ovarian cancer cells have mutant beta-tubulins that exhibit impaired paclitaxel-driven polymerization. J Biol Chem 272: 17118-17125, 1997).

In der deutschen Offenlegungschrift Nr. DE 25 01 468 werden 1-Alkyl-2- pyridinylcarbonyl-substituierte Indolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Fibrinolytika oder Thrombolytika beschrieben. Eine Antitumorwirkung ist weder beschrieben noch nahegelegt. German Offenlegungsschrift No. DE 25 01 468 describes 1-alkyl-2- pyridinylcarbonyl-substituted indole compounds, their preparation and their Use described as fibrinolytics or thrombolytics. A Antitumor effects are neither described nor suggested.

In der belgischen Patentschrift Nr. BE 637355 werden 2-Benzoyl-substituierte Indolverbindungen als Zwischenprodukte in einer Grignard-Reaktion zu den entsprechenden 1-Amino-alkyl-1-Hydroxy-Derivaten (Phenylindolyl-alkanolamine) umgesetzt. Eine biologische Wirkung der Zwischenprodukte ist nicht beschrieben noch dem Durchschnittsfachmann nahegelegt. Belgian patent no. BE 637355 describes 2-benzoyl-substituted Indole compounds as intermediates in a Grignard reaction to the corresponding 1-amino-alkyl-1-hydroxy derivatives (phenylindolylalkanolamines) implemented. A biological effect of the intermediate products is not described still recommended to the average specialist.

In der deutschen Offenlegungsschrift Nr. DE 20 37 998 wird ein Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoyl-, 2-Acetyl, 2-Propionyl und 2-p-Toluoylindol beschrieben, wobei die Klasse der 2-Acylindole als "verhältnismäßig unzugänglich" beschrieben wird. Auf die Verwendung der 2-Acylindole als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Phenylindolyl-alkanolamine-Sedativa gemäß der vorstehend genannten belgischen Patentschrift Nr. 637 355 wird verwiesen. Die Verwendung der 2-Acylindole zur Herstellung von Farbstoffen, Alkaloiden, Pflanzenhormonen und Proteinen ist ohne nähere Angaben bloß erwähnt. Eine Verwendung der 2-Acylindole als Arzneimittel ist weder offenbart noch nahegelegt. In German Offenlegungsschrift No. DE 20 37 998 a method for Preparation of 2-benzoyl, 2-acetyl, 2-propionyl and 2-p-toluoylindole described, the class of 2-acylindoles as "relative inaccessible ". On the use of the 2-acylindole as Intermediates in the manufacture of phenylindolyl alkanolamine sedatives according to Belgian Patent No. 637 355 mentioned above directed. The use of 2-acylindoles for the production of dyes, Alkaloids, plant hormones and proteins are bare without further details mentioned. The use of the 2-acylindoles as medicaments is neither disclosed still suggested.

In der Publikation mit dem Titel "Nucleophilic Substitution of C-Hydrogen on the Five-membered Ring of Indoles" von John A. Joule in Progress in Heterocyclic Chemistry, 86VK, 7200.6-11, Seiten 45-65 wird auf Seite 50 die Herstellung von Hydroxy-2-indolyl-(2-Hydroxymethyl)phenyl-methan, auf Seite 54 die Herstellung von 2-Benzoylindol und auf Seite 55 die Herstellung von 2- Cyclopropycarbonylindol beschrieben. Eine medizinosche Verwendung der genannten Verbindungen ist weder offenbart noch nahegelegt. In the publication entitled "Nucleophilic Substitution of C-Hydrogen on the Five-membered Ring of Indoles "by John A. Joule in Progress in Heterocyclic Chemistry, 86VK, 7200.6-11, pages 45-65 on page 50 the manufacture of Hydroxy-2-indolyl- (2-hydroxymethyl) phenyl-methane, on page 54 the preparation of 2-benzoylindole and on page 55 the preparation of 2- Cyclopropycarbonylindol described. A medical use of the mentioned compounds is neither disclosed nor suggested.

In der Publikation von David St. C. Black et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, S. 425-426 wird die Herstellung von 2-(p-Chlorphenylcarbonyl-)-3-methyl- 4,6-dimethoxy-indol und dessen Verwendung als Zwischenprodukt bei der Synthese Indolhaltiger Makrocyclen beschrieben. In the publication by David St. C. Black et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, pp. 425-426 the production of 2- (p-chlorophenylcarbonyl -) - 3-methyl- 4,6-dimethoxy-indole and its use as an intermediate in the Synthesis of indole-containing macrocycles described.

In der am 02. Mai 19972 erteilten US Patentschrift Nr. 3,660,430 von Meier E. Freed et al. sind 3-Phenyl-substituierte 2-Benzoylindol-Verbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als ZNS Beruhigungsmittel beschrieben. In U.S. Patent No. 3,660,430 issued May 2, 19972 to Meier E. Freed et al. are 3-phenyl-substituted 2-benzoylindole compounds whose Manufacture and its use as a CNS sedative described.

In der am 24. September 1974 erteilten US Patentschrift Nr. 3,838,167 von Charles D. Jones ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Acyl-indolverbindungen beschrieben. Als einziges Beispiel für ein in 3-Position unsubstituiertes 2- Benzoylindol wird 2-(3-Bromobenzoyl)-7-trifluormethylindol genannt. Bezüglich der Verwendung als ZNS Beruhigungsmittel wird auf die vorstehend genannte US Patentschrift 3,660,430 verwiesen. U.S. Patent No. 3,838,167, issued September 24, 1974 to Charles D. Jones is a process for making 2-acyl-indole compounds described. As the only example of a 2-position unsubstituted 2- Benzoylindole is called 2- (3-bromobenzoyl) -7-trifluoromethylindole. Regarding the Use as a CNS sedative is suggested in the aforementioned US Reference 3,660,430.

In der Publikation von Michael D. Varney et al., J. Med. Chem. 1994, 37, Seiten 2274-2284 werden 2-Benzoyl- (meta-Position: H, Trifluormethyl oder Methyl) und 2-Cyclohexylcarbonyl-indolverbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von HIV-Proteaseinhibitoren beschrieben. Eine biologische Wirkung für die Zwischenprodukte ist weder offenbart noch nahegelegt. In the publication by Michael D. Varney et al., J. Med. Chem. 1994, 37, pages 2274-2284 are 2-benzoyl- (meta-position: H, trifluoromethyl or methyl) and 2-Cyclohexylcarbonyl-indole compounds as intermediates for the preparation described by HIV protease inhibitors. A biological effect for the Intermediates are neither disclosed nor suggested.

In der Publikation von Gordon W. Gribble et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 5891-5899 werden 2-(2-Carboxy)-benzoyl- und in 5-Position mit Wasserstoff oder Methoxy substituierte 2-(5-Carboxy-pyridin-4-yl-indolderivate als Zwischenprodukte für die Synthese von Benzo[b]carbazol bzw. 6H-Pyrido[4,3- b]carbazolen beschrieben. Eine biologische Wirkung für die Zwischenverbindungen ist weder offenbart noch nahegelegt. In the publication by Gordon W. Gribble et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 5891-5899 are 2- (2-carboxy) benzoyl and in the 5-position with hydrogen or Methoxy substituted 2- (5-carboxy-pyridin-4-yl-indole derivatives as Intermediates for the synthesis of benzo [b] carbazole or 6H-pyrido [4,3- b] carbazoles. A biological effect for the Interconnections are neither disclosed nor suggested.

In der Publikation von S. Cenini, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 111 (1996) 37-41, ist die Palladium oder Ruthenium katalysierte Synthese von im Indolring unsubstituierten 2-Benzoylindolen beschrieben, wobei der Phenylring in den Positionen 3, 4 oder 5 mit Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Methoxy substituiert ist. Eine biologische Wirkung für die hergestellten 2-Acylindole ist nicht offenbart. In the publication by S. Cenini, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 111 (1996) 37-41, is the palladium or ruthenium catalyzed synthesis of im Indole ring unsubstituted 2-benzoylindoles described, the phenyl ring in positions 3, 4 or 5 with hydrogen, halogen, methyl or methoxy is substituted. There is no biological effect for the 2-acylindoles produced disclosed.

In der Publikation von David St. C. Black und L. C. H. Wong, J. C. S. Comm. 1980, Seite 200 ist die Synthese von 2-Acylindolen beschrieben, welche in den Indolpositionen 4 bis 7 mit Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sind. Eine biologische Wirkung ist für die hergestellten 2-Acylindole ist weder offenbart noch nahegelegt. In the publication by David St. C. Black and L. C. H. Wong, J. C. S. Comm. 1980 Page 200 describes the synthesis of 2-acylindoles, which is described in the Indole positions 4 to 7 are substituted with chlorine, methyl or methoxy. A biological activity is produced for the 2-acylindoles is neither disclosed nor suggested.

In der Publikation von David St. C. Black et al., Tetrahedron Letters, Vol. 32, No. 12, Seiten 1587-1590, 1991 ist die Umsetzungsreaktion von 3-Methyl-4,7- dimethoxy-2-benzoylindol mit Methyliodid unter Bildung der entsprechenden Carbinolverbindung beschrieben. Eine biologische Wirkung für die Ausgangsverbindung ist weder offenbart noch nahegelegt. In the publication by David St. C. Black et al., Tetrahedron Letters, Vol. 32, No. 12, pages 1587-1590, 1991 is the reaction of 3-methyl-4,7- dimethoxy-2-benzoylindole with methyl iodide to form the corresponding Carbinol compound described. A biological effect for the Starting compound is neither disclosed nor suggested.

In der Publikation von Tetsuji Kametani et al., Yakugaku-zasshi, 91 (9) 1033-1036 (1971) ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung 2-Benzoyl-5,6- methylendioxy-indol aus β-(Benzoyl)-4,5-methylendioxy-2-nitro-styrol beschrieben. In the publication by Tetsuji Kametani et al., Yakugaku-zasshi, 91 (9) 1033-1036 (1971) is a process for the preparation of the compound 2-benzoyl-5,6- methylenedioxy-indole from β- (benzoyl) -4,5-methylenedioxy-2-nitro-styrene.

In der Publikation von Charles D. Jones and Tulio Suarez, J. Org. Chem., Vol. 37, No. 23, 1972, Seiten 3622-3623 wird ein Verfahren zur Herstellung von 2- Acylindolen beschrieben. Eine biologische Wirkung ist für die hergestellten Verbindungen weder offenbart noch nahegelegt. In the publication by Charles D. Jones and Tulio Suarez, J. Org. Chem., Vol. 37, No. 23, 1972, pages 3622-3623 a process for the preparation of 2- Acylindoles described. A biological effect is created for the Connections neither disclosed nor suggested.

In der Publikation von V. I. Gorgos et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, No. 11, pp. 1490-1492 (englische Übersetzung in UDC 547.756'757.07; S. 1179-1182) wird ein Verfahren zur Herstellung von in 5- oder 7-Position mit Brom oder Methoxy substituierten 2-Benzoylindolen beschrieben. Eine biologische Wirkung ist für die hergestellten Verbindungen nicht offenbart. Gleiches gilt für den sowjetischen Erfinderschein Nr. 696016, in dem die Autoren der vorstehend genannten Publikation als Erfinder benannt sind. In the publication by V. I. Gorgos et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, No. 11, pp. 1490-1492 (English translation in UDC 547.756'757.07; p. 1179-1182) is a process for producing in the 5- or 7-position with bromine or Methoxy substituted 2-benzoylindoles described. A biological effect is not disclosed for the compounds produced. The same applies to the Soviet Inventory No. 696016, in which the authors of the above mentioned publication are named as inventors.

In der von der Anmelderin am 28. April 2000 eingereichen deutschen Patentanmeldung Nr. DE 100 20 852.5, der am 20. Januar 2001 eingereichten deutschen Patentanmeldung Nr. DE 101 02 629.3 und am 27. April 2001 eingereichten internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/EP 01/04783 werden neue 2-Acyl-indolderivate und deren Verwendung als Antitumormittel beschrieben. In the German filed by the applicant on April 28, 2000 Patent application No. DE 100 20 852.5, filed on January 20, 2001 German patent application No. DE 101 02 629.3 and on April 27, 2001 international patent application No. PCT / EP 01/04783 described new 2-acyl-indole derivatives and their use as anti-tumor agents.

Die Verwendung von 2-Acylderivaten zur Behandlung von resistenten Tumoren ist dort weder beschrieben noch nahegelegt. The use of 2-acyl derivatives for the treatment of resistant tumors is there neither described nor suggested.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I


worin
R1 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, (C1-C6)-Alkyl, Mono-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkyl, Di-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkyl, wobei die beiden (C1-C6)-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S- Glieder aufweist, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)- alkoxy-(C1-C6)-alkyl bedeutet;
R2 ein Wasserstoffatom, Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiertes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiertes (C1- C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C6)- Alkylamino, Di-N,N-(C1-C6)-alkyl-amino, wobei die beiden (C1-C6)- Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)- alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, oder Hydroxyl bedeutet;
A, B, C, D unabhängig voneinander für ein Stickstoffatom (wobei R3, R4, R5 und R6 dann für das freie Elektronenpaar am Stickstoffatom stehen) oder ein mit einem der Reste R3-R6 substituiertes Kohlenstoffatom stehen;
R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander, wenn an Stickstoff gebunden, ein freies Elektronenpaar, oder, wenn an Kohlenstoff gebunden, Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1- C6)-Alkoxy, vorzugsweweise Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonyloxy, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1- C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxy-(C1-C6)-alkylester, Carboxamid, N-(C1-C4)-Alkyl-carboxamid, N,N-di-(C1-C4)-alkyl-carboxamid, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C6)-Alkylamino, N,N-di-(C1-C6)-alkyl-amino wobei die beiden C1-C6-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C14)- Aryl-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeuten;
Y unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C6-C14)-Aryl, vorzugsweise Phenyl oder 1- oder 2-Naphthyl, oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mindestens ein bis vier N, NH, N-(C1-C6)-alkyl, O und/oder S als Ringglieder aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C3-C8)- Cycloalkyl, wobei die gleichen oder verschiedenen Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod; Cyano; geradkettig oder verzweigtes Cyano-(C1-C6)-alkyl; Hydroxy; mit ein oder mehreren Hydroxy substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl; Carboxy; Carboxy-(C1-C6)-alkylester, Carboxamid; N-(C1-C6)-Alkylcarboxamid, N,N-di-(C1-C4)-alkyl-carboxamid, Nitro, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, Thio (- SH), geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylthio, ein oder mehrfach mit Halogen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylthio, vorzugsweise Trifluormethylthio (-SCF3) oder Difluormethylthio (-SCF2H), (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, geradkettig oder verzweigtes Mono-(C1-C6)-Alkylamino, geradkettig oder verzweigtes N,N-di-(C1-C6)-alkyl-amino wobei die beiden (C1-C6)- Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O und/oder S aufweisen kann, (C6- C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C14)-Aryl- (C1-C6)-alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)- Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonyloxy, geradkettig oder verzweigtes Mono- und N,N-di-(C1- C6)-Alkylcarbonyl-amino, geradkettig oder verzweigtes Mono- und N,N-di- (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, geradkettig oder verzweigtes N-(C1-C6)- alkylcarbonyl-N-(C1-C6)-alkyl-amino, geradkettig oder verzweigtes N-(C1- C6)-alkoxycarbonyl-N-(C1-C6)-alkyl-amino, Formylamino, Formyl, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeutet;
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, für NH, oder für eine geminal (am gleichen C-Atom) substituiertes Hydroxy und Wasserstoff (-CH(OH)-) steht;
deren Stereoisomere, deren Tautomere, deren Gemische sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, kein Substrat für das MDR Protein oder "multidrug-resistance protein" (MRP) darstellen. Tumorzellen, die diese Transporter überexprimieren sind sensibel auf die vorstehend genannten 2- Acylindole der allgemeinen Formel I. Surprisingly, it has now been found that the compounds of the general formula I


wherein
R1 is hydrogen, (C1-C6) -alkylcarbonyl, preferably acetyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, mono- (C 1 -C 6 ) -alkylamino- (C 1 -C 4 ) -alkyl, di- (C 1 -C 6 ) -Alkylamino- (C 1 -C 4 ) -alkyl, where the two (C 1 -C 6 ) -alkyl radicals can form a ring with one another, which optionally also has one or more NH, N- (C1-C6) -Alkyl, O or S- members, means (C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkyl or (C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkoxy- (C1-C6) -alkyl ;
R2 is a hydrogen atom, halogen, cyano, nitro, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkyl substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethyl, (C1-C6) alkoxy preferably substituted with one or more halogen atoms Trifluoromethoxy, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C1-C6) alkoxy, (C1-C6) alkoxycarbonyloxy, (C1-C6) alkylcarbonyloxy, (C1-C4) alkylthio, (C1-C4) alkylsulfinyl, (C1-C4) alkylsulfonyl, (C1-C6) alkoxy- (C1-C6) alkyl, amino, mono- (C1-C6) - Alkylamino, di-N, N- (C1-C6) -alkylamino, where the two (C1-C6) -alkyl radicals can form a ring with one another, which optionally also has one or more NH, N- (C1-C6) -alkyl , O or S, (C6-C14) aryl, (C6-C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C4) alkyl, (C6-C14) aryl (C1-C4 ) - alkoxy- (C1-C4) alkyl, (C1-C6) alkylcarbonyl, (C1-C6) alkoxycarbonyl, or hydroxyl;
A, B, C, D independently of one another represent a nitrogen atom (where R3, R4, R5 and R6 then represent the lone pair of electrons on the nitrogen atom) or a carbon atom substituted by one of the radicals R3-R6;
R3, R4, R5 and R6 independently of one another, if bound to nitrogen, a lone pair of electrons, or, if bound to carbon, hydrogen, halogen, cyano, nitro, straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, with one or more halogen atoms substituted straight-chain or branched (C1-C6) alkyl, preferably trifluoromethyl, substituted with one or more halogen atoms, straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably trifluoromethoxy, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl , (C3-C8) -cycloalkyl, straight-chain or branched (C1-C6) -alkoxy, preferably methoxy, straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy, preferably methylenedioxy, (C1-C6) -alkoxycarbonyl, (C1-C6) - Alkoxycarbonyloxy, (C1-C6) -alkylcarbonyl, (C1-C6) -alkylcarbonyloxy, (C1-C4) -alkylthio, (C1-C4) -alkylsulfinyl, (C1-C4) -alkylsulfonyl, carboxy, carboxy- (C1- C6) alkyl ester, carboxamide, N- (C1-C4) alkyl carboxamide, N, N-di- (C1-C4) alkyl carboxamide, (C1-C6) alkoxy- (C1-C6) alkyl , Amino, mono- (C1-C6) - Alkylamino, N, N-di- (C1-C6) -alkylamino where the two C1-C6-alkyl radicals can form a ring with one another, which optionally also has one or more NH, N- (C1-C6) -alkyl, O or S has (C6-C14) aryl, (C6-C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C4) alkyl, (C6-C14) aryl- (C1-C4) alkoxy - (C1-C4) alkyl, (C1-C6) alkylcarbonyl, (C1-C6) - alkoxycarbonyl, hydroxyl, where two directly adjacent radicals can be linked to one another;
Y unsubstituted or completely or partially identical or differently substituted (C6-C14) aryl, preferably phenyl or 1- or 2-naphthyl, or unsubstituted or completely or partially identical or different at least one to four N, NH, N- (C1- C6) -alkyl, O and / or S as ring members (C1-C13) heteroaryl or unsubstituted or completely or partially identical or differently substituted (C3-C8) cycloalkyl, the same or different substituents being selected independently of one another from the Group consisting of halogen, preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine; cyano; straight chain or branched cyano (C1-C6) alkyl; hydroxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl substituted with one or more hydroxy; carboxy; Carboxy (C1-C6) alkyl ester, carboxamide; N- (C1-C6) -alkylcarboxamide, N, N-di- (C1-C4) -alkyl-carboxamide, nitro, straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, straight-chain or branched (C1 -C6) alkyl, preferably trifluoromethyl, straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethoxy, straight-chain or branched (C2-C6) alkenyl, straight-chain or branched (C2-C6) alkynyl , (C3-C8) -cycloalkyl, straight-chain or branched (C1-C6) -alkoxy, preferably methoxy, straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy, preferably methylenedioxy, thio (- SH), straight-chain or branched (C1-C6 ) Alkylthio, one or more halogen-substituted straight-chain or branched (C1-C6) -alkylthio, preferably trifluoromethylthio (-SCF 3 ) or difluoromethylthio (-SCF 2 H), (C1-C6) -alkylsulfinyl, (C1-C6) -Alkylsulfonyl, (C1-C6) -alkoxy- (C1-C6) -alkyl, amino, straight-chain or branched mono- (C1-C6) -alkylamino, straight-chain ig or branched N, N-di- (C1-C6) -alkylamino, where the two (C1-C6) -alkyl radicals can form a ring with one another, which optionally also has one or more NH, N- (C1-C6) -alkyl , O and / or S, (C6-C14) -aryl, (C6-C14) -aryloxy, (C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkyl, (C6-C14) -aryl- ( C1-C6) -alkoxy, (C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkoxy- (C1-C6) -alkyl, (C1-C6) -alkylcarbonyl, (C1-C6) -alkylcarbonyloxy, (C1- C6) -alkoxycarbonyl, (C1-C6) -alkoxycarbonyloxy, straight-chain or branched mono- and N, N-di- (C1- C6) -alkylcarbonyl-amino, straight-chain or branched mono- and N, N-di- (C1- C6) -alkoxycarbonylamino, straight-chain or branched N- (C1-C6) -alkylcarbonyl-N- (C1-C6) -alkyl-amino, straight-chain or branched N- (C1- C6) -alkoxycarbonyl-N- (C1-C6) -alkyl-amino, formylamino, formyl, where two directly adjacent radicals can be connected to one another;
X stands for an oxygen or sulfur atom, for NH, or for a geminal (on the same C atom) substituted hydroxy and hydrogen (-CH (OH) -);
their stereoisomers, their tautomers, their mixtures and the pharmaceutically acceptable salts thereof do not constitute a substrate for the MDR protein or "multidrug-resistance protein" (MRP). Tumor cells that overexpress these transporters are sensitive to the above-mentioned 2-acylindoles of the general formula I.

Die erfindungsgemäßen 2-Acylindole der allgemeinen Formel sind als Antitumormittel und bei der Chemotherapie von Tumorpatienten einsetzbar. Die Verbindungen der Formel I inhibieren die Zellteilung (Anti-Mitose-Wirkung) und hierdurch das Tumorwachstum. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüberhinaus indirekt oder direkt die Tubulinpolymerisiation inhibieren. Die Inhibition der Zellteilung kann über eine Arretierung der Tumorzellen im Zellzyklus erfolgen, der dann zu einem Absterben der Zellen (Apoptose) führt. Weiterhin sind die. Verbindungen der Formel I zur Verhinderung bzw. Verringerung der Metastasenbildung und -verbreitung im Körper geeignet. Sie besitzen außerdem ein anti-angiogenes Potential und können so über Hemmung der Tumorvaskularisierung als Antitumorwirkstoffe anwendbar sein. The 2-acylindoles of the general formula according to the invention are as Antitumor agents and can be used in the chemotherapy of tumor patients. The Compounds of formula I inhibit cell division (anti-mitotic effect) and hereby the tumor growth. The compounds of the invention can inhibit tubulin polymerization indirectly or directly. The Inhibition of cell division can be achieved by arresting the tumor cells in the cell cycle take place, which then leads to cell death (apoptosis). Furthermore are the. Compounds of formula I for preventing or reducing the Suitable for metastasis formation and spread in the body. You also own an anti-angiogenic potential and can thus inhibit the Tumor vascularization can be used as antitumor agents.

Weiterhin wurde für die vorstehend genannten 2-Acylindole der allgemeinen Formel I keine Abhängigkeit der Wirkung vom p53 Status gefunden, d. h. Tumorzellen ohne funktionales p53 Protein werden ebenfalls arretiert und in die Apoptose getrieben. Furthermore, the general for the above-mentioned 2-acylindoles Formula I found no dependence of the effect on the p53 status, i. H. Tumor cells without functional p53 protein are also arrested and into the Apoptosis driven.

Weiterhin wurde für die vorstehend genannten 2-Acylindole der allgemeinen Formel I an diversen anderen Tumorzellen, die Resistenzen gegen Tumortherapeutika wie 5-Fluoruracil zeigen, keine Veränderung der Wirksamkeit gefunden. Furthermore, the general for the above-mentioned 2-acylindoles Formula I on various other tumor cells that are resistant to Tumor therapeutics such as 5-fluorouracil show no change in effectiveness found.

Die vorstehend genannten 2-Acylindole der allgemeinen Formel I weisen somit wertvolle therapeutische Eigenschaften für die Behandlung von Therapieresistenten Tumorerkrankungen auf. The above-mentioned 2-acylindoles of the general formula I thus have valuable therapeutic properties for the treatment of Therapy-resistant tumor diseases.

Der Begriff "Therapie-resistente Tumorerkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung umfaßt alle solchen Tumorerkrankungen, die mit herkömmlichen Wirkstoffen oder Wirkstoffkombinationen oder herkömmlichen Behandlungsschemata, Therapieplänen oder Dosieranweisungen unter Einsatz von herkömmlichen Wirkstoffen oder Wirkstoffkombinationen nicht oder nur unzureichend therapierbar sind. Gemäß einem Aspekt der Erfindung sind solche Tumorerktankungen behandelbar, bei denen der Patient auf die herkömmliche Chemotherapie zunächst ansprach, es aber dann zur erneuten Tumorbildung (Rezidiv) kam. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung sind solche Tumorerkrankungen behandelbar, die keine Empfindlichkeit bei den dem Fachmann bekannten Standardtherapieschemata aufweisen. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung sind erfindungsgemäß Tumorerkrankungen behandelbar, die nur eine eingeschränkte oder marginale Empfindlichkeit bei den dem Fachmann bekannten Standardtherapieschemata aufweisen. The term "therapy-resistant tumor diseases" in the sense of the present Invention encompasses all such tumor diseases with conventional ones Active ingredients or combinations of active ingredients or conventional Treatment regimens, therapy plans or dosing instructions using of conventional active substances or combinations of active substances not or only are insufficiently treatable. According to one aspect of the invention, there are Treatable tumors in which the patient is on the conventional Chemotherapy initially responded, but then it started again for tumor formation (Relapse) came. According to a further aspect of the invention, there are Treatable tumors that have no sensitivity to the Have standard therapy schemes known to those skilled in the art. According to one Another aspect of the invention is tumor diseases according to the invention treatable, which has only a limited or marginal sensitivity in the have standard therapy schemes known to those skilled in the art.

Die bisher bekannten natürlichen Tubulininhibitoren wie Taxane, Colchicinoide, Rhizoxin, Maytansin, Combretastatin A4, Vinca-Alkaloide oder Epothilone binden offensichtlich alle an β-Tubulin, wobei im einzelnen die Bindungstellen nicht bekannt sind. Die Colchicin Bindungsstelle wurde basierend auf "Molecular Modelling" Experimenten im β-Tubulin oder an der αβ Interaktionsfläche lokalisiert (Bai R, Covell DG, Pei XF, Ewell JB, Nguyen NY, Brossi A, Hamel E. Mapping the binding site of colchicinoids on beta-tubulin. 2-Chloroacetyl-2- demethylthiocolchicine covalently reacts predominantly with cysteine 239 and secondarily with cysteine 354. J Biol Chem 275: 40443-40452, 2000). Für Taxotere, einem semi-synthetischen Taxolderivat, gibt es basierend auf der hochauflösenden Röntgenkristallstruktur von αβ-Tubulin eine postulierte Bindungsstelle im β-Tubulin (Nogales E, Wolf SG, Downing KH. Structure of the alpha beta tubulin dimer by electron crystallography. Nature 391: 199-203, 1998). Basierend auf Kompetitionsbindungsanalysen unterscheidet man zwischen Bindungsstellen für Cholchicin, Vinca-Alkaloiden und Rhizoxin/Maytansine (Jordan, A., Hadfield, J. A., Lawrence, N. J, and McGown, A. T. Tubulin as a target for anticancer drugs: agents which interact with the mitotic spindle. Med. Res. Rev., 18: 259-296, 1998). Die meisten der bekannten Tubulinhemmstoffe binden an diese Bindungsstellen, d. h. kompetitieren mit entsprechenden Radioliganden. The natural tubulin inhibitors known to date, such as taxanes, colchicinoids, Bind rhizoxin, maytansin, combretastatin A4, vinca alkaloids or epothilones obviously all on β-tubulin, but the binding sites are not are known. The colchicine binding site was based on "Molecular Modeling "experiments localized in β-tubulin or on the αβ interaction surface (Bai R, Covell DG, Pei XF, Ewell JB, Nguyen NY, Brossi A, Hamel E. Mapping the binding site of colchicinoids on beta-tubulin. 2-chloroacetyl-2- demethylthiocolchicine covalently reacts predominantly with cysteine 239 and secondarily with cysteine 354. J Biol Chem 275: 40443-40452, 2000). For Taxotere, a semi-synthetic taxol derivative, is based on the high-resolution X-ray crystal structure of αβ-tubulin a postulated binding site in β-tubulin (Nogales E, Wolf SG, Downing KH. Structure of the alpha beta tubulin dimer by electron crystallography. Nature 391: 199-203, 1998). Based a distinction is made between binding sites on competition binding analyzes for cholchicine, vinca alkaloids and rhizoxin / maytansine (Jordan, A., Hadfield, J.A., Lawrence, N.J. and McGown, A.T. Tubulin as a target for anticancer drugs: agents which interact with the mitotic spindle. Med. Res. Rev., 18: 259-296, 1998). Most of the known tubulin inhibitors bind to these binding sites, d. H. compete with appropriate radio ligands.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I


worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, trotz einer eventuell möglicherweise stattfindenden Kompetition mit 3H-Colchicin um die Bindung an αβ-Tubulin, die Polymerisations-abhängige β- Tubulin GTPase nur unwesentlich oder gar nicht beeinflußen. Dies unterscheidet die erfindungsgemäßen 2-Acylindol Derivate der allgemeinen Formel I wesentlich von Colchicin, aber auch von Vinca-Alkaloiden und Taxol. Surprisingly, it has now been found that compounds of the general formula I


wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meaning given above, despite a possible competition with 3 H-colchicine for binding to αβ-tubulin, which Influence polymerization-dependent β-tubulin GTPase only insignificantly or not at all. This distinguishes the 2-acylindole derivatives according to the invention of the general formula I essentially from colchicine, but also from vinca alkaloids and taxol.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der vorstehend genannten allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Tumorbehandlung bei Resistenz gegen Antitumormittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Anti-Metaboliten wie Gemcitabine, Folsäureantagonisten (z. B. Methotrexat), Pyrimidin-Antagonisten (z. B. 5-Fluoruracil (5-FU)) oder Purin-Antagonisten (z. B. 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Fludarabin); Tubulininhibiltoren wie D-24851, Taxanen (z. B. Taxol, Taxotere), Vinca-Alkaloiden (z. B. Vincristine, Vinblastine), Epothilonen, Combretastatinen, Cryptophycinen, Dolstatatine; Topoisomerase-Inhibitoren oder DNA-interkalierende Verbindungen wie SN38, Anthracyclinen (z. B. Doxorubicin), Podophyllotoxine (z. B. Etoposid), Camptothecin-Analoga (z. B. Topotecan); DNA-bindende oder -modifizierende Substanzen wie DNA-alkylierende oder -carbamylierende Substanzen (z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Mafosfamid, Glufosfamid, Thiotepa, Melphalan, Chloroetylnitrosourea (BCNU); DNA-reaktiven Verbindungen wie Platin-Analoga (z. B. Cisplatin, Carboplatin) und targetspezische Antitumorstoffe wie Herceptin, D- 0-00037 (HER-2, Fa. Sugen), EGF-Rezeptor/R2-Antagonisten, C225, JRESSA/SB1839, bereitgestellt. According to a further aspect of the invention, the use of a Compound of the above general formula I for the preparation of a Medicament for tumor treatment with resistance to anti-tumor agents selected from the group consisting of anti-metabolites such as gemcitabine, Folic acid antagonists (e.g. methotrexate), pyrimidine antagonists (e.g. 5-fluorouracil (5-FU)) or purine antagonists (e.g. 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, fludarabine); Tubulin inhibitors such as D-24851, taxanes (e.g. taxol, taxotere), vinca alkaloids (e.g. Vincristine, Vinblastine), epothilones, Combretastatinen, Cryptophycinen, Dolstatatine; Topoisomerase inhibitors or DNA intercalating compounds such as SN38, anthracyclines (e.g. doxorubicin), podophyllotoxins (e.g. etoposide), Camptothecin analogs (e.g. topotecan); DNA binding or modifying Substances such as DNA alkylating or carbamylating substances (e.g. Cyclophosphamide, ifosfamide, mafosfamide, glufosfamide, thiotepa, melphalan, Chloroetylnitrosourea (BCNU); DNA reactive compounds such as platinum analogs (e.g. cisplatin, carboplatin) and target-specific antitumor substances such as Herceptin, D- 0-00037 (HER-2, Sugen), EGF receptor / R2 antagonists, C225, JRESSA / SB1839.

Überraschenderweise wurde auch gefunden, daß die erfindungsgemäßen 2- Acylindole gemäß der allgemeinen Formel I, wie beispielsweise die Verbindung D- 68150 (Beispiel 116), die Bindung von 3H-Colchicin auch nur partiell beeinflussen können. Diese unerwarteten Ergebnisse belegen eine im Gegensatz zu komplexen Naturstoffen veränderte Bindung der erfindungsgemäßen 2-Acylindole gemäß der allgemeinen Formel I an Tubulin. Surprisingly, it was also found that the 2-acylindoles according to the invention according to the general formula I, such as, for example, the compound D-68150 (Example 116), can only partially influence the binding of 3 H-colchicine. These unexpected results demonstrate that, in contrast to complex natural products, the binding of the 2-acylindoles according to the general formula I to tubulin has been changed.

Es gibt verschiedene Konzepte, die Tumorvaskularisierung zu beeinflußen (Ferrara N, Alitalo K. Clinical applications of angiogenic growth factors and their inhibitors. Nat Med. 5: 1359-1364, 1999). Zu nennen sind hier die Hemmung angiogener Rezeptoren wie KDRIVEGF-R2 durch Rezeptortyrosinkinase Hemmstoffe, anti-angiogene Proteine wie Angiostatin/Endostatin aber auch Interferone wie IFNα (wirkt über Hemmung von bFGF und wird zur Therapie bei Hämangiomen eingesetzt) sowie zytotoxische Wirkung auf Tumorendothelzellen selbst. Für das letztgenannte Konzept gibt es erste Hinweise für die Wirkung von Tubulinhemmstoffen. Beispielhaft ist es für Combretastatin A4 Phosphat gezeigt worden (Tozer GM, Prise VE, Wilson J, Locke RJ, Vojnovic 8, Stratford MR, Dennis MF, Chaplin DJ. Combretastatin A-4 phosphate as a tumor vasculartargeting agent: early effects in tumors and normal tissues. Cancer Res. 59: 1626-34, 1999). There are various concepts that influence tumor vascularization (Ferrara N, Alitalo K. Clinical applications of angiogenic growth factors and their inhibitors. Nat Med. 5: 1359-1364, 1999). The inhibition should be mentioned here angiogenic receptors such as KDRIVEGF-R2 by receptor tyrosine kinase Inhibitors, but also anti-angiogenic proteins such as angiostatin / endostatin Interferons like IFNα (works by inhibiting bFGF and is used for therapy Hemangiomas used) and cytotoxic effect on tumor endothelial cells itself. For the latter concept there are first indications for the effect of Tubulinhemmstoffen. As an example, it is shown for Combretastatin A4 phosphate (Tozer GM, Prize VE, Wilson J, Locke RJ, Vojnovic 8, Stratford MR, Dennis MF, Chaplin DJ. Combretastatin A-4 phosphate as a tumor vasculartargeting agent: early effects in tumors and normal tissues. Cancer Res. 59: 1626-34, 1999).

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I


worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen, eine anti-angiogene Wirkung besitzen. Surprisingly, it has now been found that compounds of the general formula I


wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meanings given above, have an anti-angiogenic effect.

Gemäß einem Aspekt der Erfindung kann durch Verabreihung der 2-Acylindole der allgemeinen Formel I eine Hemmung der endothelzell-Proliferation und - Migration unmd somit eine Neoangiogenese bewirkt werden. Dadurch kann ein Hypoxie (Sauerstoffmangelzustand) und Nährstoffmangelzustand bei den Tumorzellen und die Zellnekrose von soliden Tumoren bewirkt werden. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung kann die Entstehung von Metastasen, die auf Sauerstoff- und Nährstoffzufuhr angewiesen sind, verhindert bzw. reduziert werden. According to one aspect of the invention, by adding the 2-acylindoles general formula I inhibition of endothelial cell proliferation and Migration and neoangiogenesis are thus brought about. This can be a Hypoxia (oxygen deficiency) and nutrient deficiency in the Tumor cells and cell necrosis are caused by solid tumors. According to Another aspect of the invention may be the formation of metastases that are dependent on oxygen and nutrient supply, prevented or reduced become.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung können erfindungsgemäß die 2- Acylindole der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Metastasen, welche mit herkömmlichen Tubulininhibitoren nicht oder nur unzureichend behandelbar sind, verwendet werden. Beispielsweise ist die Behandlung von Hirn-, Rückenmarks- und Lungentumoren möglich. Die erfindungsgemäßen 2-Acylindole weisen gegenüber den bekannten Tubulininhibitoren eine andersartige Verteilung im Körper und einen andersartigen Wirkmechanismus auf. Die Verteilung von Wirksubstanzen im Körper wird insbesondere durch die sog. Blut-/Hirnschranke und durch aktive Transportmechanismen gesteuert. Dadurch, daß die erfindungsgemäßen 2-Acylindole im Vergleich zu den bekannten Tubulininhibitoren über andere Transportmechanismen im Körper verteilt werden, ist die Behandlung von bislang nicht oder nur unzureichend behandelbaren Metastasen möglich. According to a further aspect of the invention, the 2- Acylindoles of the general formula I for the treatment of metastases, which with conventional tubulin inhibitors cannot be treated or can only be treated inadequately, be used. For example, the treatment of brain, spinal cord and lung tumors possible. The 2-acylindoles according to the invention have a different distribution in the compared to the known tubulin inhibitors Body and a different mechanism of action. The distribution of Active substances in the body become especially through the so-called blood / brain barrier and controlled by active transport mechanisms. Because the 2-acylindoles according to the invention compared to the known Tubulin inhibitors are distributed in the body via other transport mechanisms, is the treatment of hitherto not or only insufficiently treatable Metastases possible.

Aufgabe der Erfindung ist es, Verbindungen der allgemeinen Formel I


worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von therapie-resistenten Tumorerkrankungen, metastasierenden Tumorerkrankungen und als Angiogenesehemmer bereitzustellen. Beispielsweise wird erfindungsgemäß die Behandlung von Therapie-resistenten Tumorpatienten, Patienten mit Tumormetastasen oder Patienten mit pathophysiologisch veränderten angiogenen Prozessen bereitgestellt. Aufgrund der erfindungsgemäßen Verwendung der 2-Acylindole der allgemeinen Formel I, deren oraler Bioverfügbarkeit und sehr guten Verträglichkeit kann die Behandlungsdauer verkürzt und/oder die Behandlung auf Therapie-resistente Tumorerkrankungen ausgedehnt werden. Weiterhin kann die Ausbildung von Rezidiven und/oder Tumormetastasen eingeschränkt bzw. verhindert und somit die Überlebensdauer der Patienten zusätzlich erhöht werden. Weiterhin kann durch die Verhinderung bzw. Einschränkung der Ausbildung von Rezidiven und/oder Tumormetastasen die Lebensqualität der behandelten Patienten verbessert werden. The object of the invention is to provide compounds of general formula I.


wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meanings given above, for the manufacture of medicaments for the treatment of therapy-resistant tumor diseases, metastatic tumor diseases and as angiogenesis inhibitors. For example, according to the invention, the treatment of therapy-resistant tumor patients, patients with tumor metastases or patients with pathophysiologically altered angiogenic processes is provided. Because of the use according to the invention of the 2-acylindoles of the general formula I, their oral bioavailability and very good tolerability, the duration of treatment can be shortened and / or the treatment can be extended to therapy-resistant tumor diseases. Furthermore, the formation of recurrences and / or tumor metastases can be restricted or prevented, and the survival of the patient can thus be increased further. Furthermore, by preventing or restricting the formation of recurrences and / or tumor metastases, the quality of life of the treated patients can be improved.

Die Erfindung umfaßt weiterhin die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I


worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen bei denen funktionell ein Angiogenese-Hemmeffekt erwünscht ist, wie beispielsweise bei okkularer Neovaskularisierung, Endometriose, Psoriasis oder Angiofibromen. The invention further includes the use of compounds of general formula I.


wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meanings given above, for the production of medicaments for the treatment of diseases in which an angiogenesis inhibitory effect is functionally desired, such as, for example for ocular neovascularization, endometriosis, psoriasis or angiofibromas.

Die Erfindung umfaßt weiterhin die fixe oder freie Kombination von Verbindungen der allgemeinen Formel I


  • 1. worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen, mit an sich bekannten Antitumormitteln. Die fixe oder freie Kombination kann beispielsweise mit Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Anti-Metaboliten wie Gemcitabine, Folsäureantagonisten (z. B. Methotrexat), Pyrimidin-Antagonisten (z. B. 5- Fluoruracil (5-FU)) oder Purin-Antagonisten (z. B. 6-Mercaptopurin, 6- Thioguanin, Fludarabin); Tubulininhibiltoren wie D-24851, Taxanen (z. B. Taxol, Taxotere), Vinca-Alkaloiden (z. B. Vincristine, Vinblastine), Epothilonen, Combretastatinen, Cryptophycinen, Dolstatatine; Topoisomerase-Inhibitoren oder DNA-interkalierende Verbindungen wie SN38, Anthracyclinen (z. B. Doxorubicin), Podophyllotoxine (z. B. Etoposid), Camptothecin-Analoga (z. B. Topotecan); DNA-bindende oder -modifizierende Substanzen wie DNA- alkylierende oder -carbamylierende Substanzen (z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Mafosfamid, Glufosfamid, Thiotepa, Melphalan, Chloroetylnitrosourea (BCNU); DNA-reaktiven Verbindungen wie Platin- Analoga (z. B. Cisplatin, Carboplatin) und targetspezische Antitumorstoffe wie Herceptin, D-0-00037 (HER-2, Fa. Sugen), EGF-Rezeptor/R2-Antagonisten, C225, JRESSA/SB1839 erfolgen.
The invention further includes the fixed or free combination of compounds of general formula I.


  • 1. wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meanings given above, with antitumor agents known per se. The fixed or free combination can be selected, for example, with active ingredients selected from the group consisting of anti-metabolites such as gemcitabins, folic acid antagonists (e.g. methotrexate), pyrimidine antagonists (e.g. 5-fluorouracil (5-FU)) or purine Antagonists (e.g. 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, fludarabine); Tubulin inhibitors such as D-24851, taxanes (e.g. Taxol, Taxotere), vinca alkaloids (e.g. Vincristine, Vinblastine), epothilones, Combretastatinen, Cryptophycinen, Dolstatatine; Topoisomerase inhibitors or DNA intercalating compounds such as SN38, anthracyclines (e.g. doxorubicin), podophyllotoxins (e.g. etoposide), camptothecin analogs (e.g. topotecan); DNA-binding or -modifying substances such as DNA-alkylating or -carbamylating substances (e.g. cyclophosphamide, ifosfamide, mafosfamide, glufosfamide, thiotepa, melphalan, chloroetylnitrosourea (BCNU); DNA-reactive compounds such as platinum analogues (e.g. Cisplatin, carboplatin) and target-specific antitumor substances such as Herceptin, D-0-00037 (HER-2, from Sugen), EGF receptor / R2 antagonists, C225, JRESSA / SB1839.

Die Erfindung umfaßt weiterhin die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I


worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen, zum teilweisen oder vollständigen Ersatz von infolge Resistenzentwicklung unwirksam gewordener Antitumormittel bei der Behandlung von Tumorerkrankungen in Säugetieren, insbesondere beim Menschen. The invention further includes the use of compounds of general formula I.


wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meanings given above, for the partial or complete replacement of antitumor agents which have become ineffective as a result of resistance development in the treatment of tumor diseases in mammals, in particular in humans.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer verwendet, in denen R1-R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R3-R6 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, Hydroxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl; Hydroxy; (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy; steht. According to a further aspect of the invention, compounds of general formula I according to claim 1 for the manufacture of a medicament for Treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and / or used as an angiogenesis inhibitor in which R1-R6, A, B, C, D, X and Y have the meaning given above, with the proviso that at least one of the radicals R3-R6 for straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy; straight chain or branched (C1-C6) alkyl, preferably Methyl; straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy, preferably Methylenedioxy, hydroxy; substituted with one or more halogen atoms straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably trifluoromethoxy; With one or more halogen atoms substituted straight or branched (C1-C6) alkyl, preferably trifluoromethyl; hydroxy; (C1-C6) alkylcarbonyloxy, (C1-C6) -alkoxycarbonyloxy; stands.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer verwendet, in denen R1, R2, R3, R5 und R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest R4 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy (wobei das zweite Sauerstoffatom wahlweise der Rest R4 oder R6 sein kann), vorzugsweise Methylendioxy, Hydroxy; (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl; steht. According to a further aspect of the invention, compounds of general formula I according to claim for the manufacture of a medicament for Treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and / or used as an angiogenesis inhibitor in which R1, R2, R3, R5 and R6, A, B, C, D, X and Y have the meaning given above, with the proviso that that the radical R4 for straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably methyl; straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy (the second Oxygen atom can optionally be the radical R4 or R6), preferably Methylenedioxy, hydroxy; (C1-C6) alkylcarbonyloxy, (C1-C6) alkoxycarbonyloxy; straight chain or substituted with one or more halogen atoms branched (C1-C6) alkoxy, preferably trifluoromethoxy; with one or straight-chain or branched (C1-C6) - substituted by several halogen atoms - Alkyl, preferably trifluoromethyl; stands.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer verwendet, in denen R1, R2, R3, R5 und R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest R4 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, steht. According to a further aspect of the invention, compounds of above general formula I for the manufacture of a medicament for Treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and / or used as an angiogenesis inhibitor in which R1, R2, R3, R5 and R6, A, B, C, D, X and Y have the meaning given above, with the proviso that that the radical R4 for straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably Methoxy.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer verwendet, in denen R1, R2, R3, R5 und R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest R4 für Methoxy steht. According to a further aspect of the invention, compounds of above general formula I for the manufacture of a medicament for Treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and / or used as an angiogenesis inhibitor in which R1, R2, R3, R5 and R6, A, B, C, D, X and Y have the meaning given above, with the proviso that that the radical R4 stands for methoxy.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer verwendet, in denen R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest Y für (C6-C14)-Aryl oder mindestens ein N, NH, O und/oder S als Ringglied aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl, welches mindestens mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; Hydroxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, substituiert ist, steht. According to a further aspect of the invention, compounds of above general formula I for the manufacture of a medicament for Treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and / or used as an angiogenesis inhibitor in which R1-R6, A, B, C, D and X have the meaning given above, with the proviso that the radical Y for (C6-C14) aryl or at least one N, NH, O and / or S as a ring member containing (C1-C13) heteroaryl, which has at least one residue selected from the group consisting of hydrogen, amino, halogen, nitro, Cyano, straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably methyl; hydroxy; With one or more halogen atoms substituted straight or branched (C1-C6) alkoxy, preferably trifluoromethoxy; with one or more Halogen atoms substituted straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably trifluoromethyl, is substituted.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer verwendet, in denen R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest Y für substituiertes oder unsubstituiertes (C6-C14)-Aryl oder mindestens ein bis vier N, NH, O und/oder S als Ringglied aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl steht. According to a further aspect of the invention, compounds of above general formula I for the manufacture of a medicament for Treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and / or used as an angiogenesis inhibitor in which R1-R6, A, B, C, D and X have the meaning given above, with the proviso that the radical Y for substituted or unsubstituted (C6-C14) aryl or at least one to four N, NH, O and / or S as ring member (C1-C13) heteroaryl.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer verwendet, in denen R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben und der Rest Y für (C6-C14)-Aryl oder mindestens ein N, NH, O und/oder S als Ringglied aufweisendes (C1-C13)- Heteroaryl, welches mindestens mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; Hydroxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, substituiert ist, steht. According to a further aspect of the invention, compounds of above general formula I for the manufacture of a medicament for Treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and / or used as an angiogenesis inhibitor in which R1-R6, A, B, C, D and X have the meaning given above and the radical Y for (C6-C14) aryl or at least one N, NH, O and / or S as ring member (C1-C13) - Heteroaryl, which has at least one residue selected from the group consisting of hydrogen, amino, halogen, nitro, cyano, straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy; straight chain or branched (C1-C6) alkyl, preferably methyl; hydroxy; with one or more Halogen atoms substituted straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably trifluoromethoxy; with one or more halogen atoms substituted straight or branched (C1-C6) alkyl, preferably Trifluoromethyl, is substituted.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer bereitgestellt, in denen R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, und der Rest Y für einen 1-Phenyl- Rest, welcher unsubstituiert oder mit Wasserstoff, 3,4-Dichlor, 2- oder 3-Methoxy, 2,4-Dimethoxy, 3-Nitro 3-Trifluormethyl, 2,3,4-Trimethoxy, 3,4,5-Trimethoxy substituiert ist, steht. According to a further aspect of the invention, compounds of above general formula I for the manufacture of a medicament for Treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and / or provided as an angiogenesis inhibitor in which R1-R6, A, B, C, D and X have the meaning given above, and the radical Y for a 1-phenyl Radical which is unsubstituted or with hydrogen, 3,4-dichloro, 2- or 3-methoxy, 2,4-dimethoxy, 3-nitro 3-trifluoromethyl, 2,3,4-trimethoxy, 3,4,5-trimethoxy is substituted.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen gemäß Formel I lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen, beispielsweise nach folgenden Verfahren:

  • a) Lithiierung der Indolderivate und Umsetzung zu den entsprechenden Methanonen:


  • b) Weitere Umsetzung der Methanone für R1 = 5-Benzyloxy:


The compounds of formula I used according to the invention can be prepared by processes known per se, for example by the following processes:
  • a) Lithiation of the indole derivatives and conversion to the corresponding methanones:


  • b) Further implementation of the methanones for R 1 = 5-benzyloxy:


Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen, welche teilweise im Handel erhältlich oder literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben. Die literaturbekannten Verfahren sind beispielsweise in L. and M. Fieser, Organische Chemie, 2. Auflage, 1979, Seiten 1417 bis 1483 sowie in der dort auf den Seiten 1481-1483 zitierten Literatur, Houben-Weyl-Müller, Methoden der organischen Chemie und Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie beschrieben. The compounds used as starting materials, some of which are commercially available are available or are known from the literature, are obtained by processes known from the literature, their preparation is further described in the examples. The Methods known from the literature are described, for example, in L. and M. Fieser, Organic Chemie, 2nd edition, 1979, pages 1417 to 1483 as well as in the pages there Literature cited 1481-1483, Houben-Weyl-Müller, Methods of Organic Chemistry and Ullmann's encyclopedia of technical chemistry are described.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche als Racemat auftreten, nach an sich bekannten Methoden in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren aufgetrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomere getrennt werden können. Furthermore, the compounds of general formula I obtained in their Enantiomers and / or diastereomers are separated. So you can for example the compounds of general formula I obtained, which as Racemate occur according to methods known per se in their optical Antipodes and compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical Differences according to known methods, e.g. B. by chromatography and / or fractional crystallization, separated into their diastereomers which, if they occur in racemic form, then as mentioned above in the Enantiomers can be separated.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz. The separation of enantiomers is preferably carried out by column separation chiral phases or by recrystallization from an optically active Solvent or by reacting with, with the racemic compound Salts or derivatives such as B. esters or amides forming optically active Substance.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre pharmakologisch und physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Furthermore, the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, especially for pharmaceutical use in their pharmacological and physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids be transferred. For example, hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, Succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid in Consideration.

Außerdem lassen sich die Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxylgruppe enthalten, gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht. In addition, the compounds of formula I, if they are acidic Contain group such as a carboxyl group, if desired in their salts inorganic or organic bases, especially for pharmaceutical Convert application into their physiologically acceptable salts. As bases come here, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, Cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine are considered.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So besitzen die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel I beispielsweise wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und als Angiogenesehemmer einsetzbar. As already mentioned at the beginning, those used according to the invention Compounds of general formula I and their salts have valuable properties on. Thus, the compounds of formula I used according to the invention for example valuable pharmacological properties. In particular, they are Compounds of the formula I for the treatment of therapy-resistant tumors, metastatic tumors and can be used as angiogenesis inhibitors.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken. The following examples illustrate the invention without restricting it.

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanoleGeneral instructions for the production of the invention 1-phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanols

Bei -78°C werden zu 2.23 ml (15.9 mmol) abs. Diisopropylamin in 15 ml abs. THF 9.9 ml (15.9 mmol) n-Butyllithium getropft. Nach 10 min rühren bei dieser Temperatur wird auf 0°C erwärmt und 30 min weitergerührt. Eine Lösung des entsprechenden 1-Phenylsulfonylindols (Komponente A) (14.0 mmol) in 22 ml abs. THF wird innerhalb 10 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 0°C gerührt und anschließend auf -78°C abgekühlt. Der entsprechende Aldehyd (Komponente B) (15.4 mmol) wird in 15 ml abs THF gelöst und tropfenweise zugegeben. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur (über Nacht) wird das Gemisch auf auf 100 ml 1% HCl gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, die Wasserphase drei mal mit je 50 ml Ethylacetrat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10% Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt oder aus Ethanol umkristallisiert. Beispiel 1 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: Benzaldehyd
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanol
Schmp.: 51-52°C Beispiel 2 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-methoxy-benzaldehyd
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-methoxyphenyl)-1-methanol
Schmp.: 75-76°C Beispiel 3 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-methoxy-benzaldehyd
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-methoxyphenyl)-1-methanol
Schmp.: 121-122°C Beispiel 4 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-methoxy-benzaldehyd
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(4-methoxyphenyl)-1-methanol
Schmp.: 78-79°C Beispiel 5 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzaldehyd
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanol
Schmp.: 119-120°C Beispiel 6 Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-pyridinyl-carbaldehyd
1-Phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-pyridinyl)-1-methanol
Schmp.: 146°C (Zers.). Beispiel 7 Komponente A: 4-Hydroxy(1-phenylsulfonyl-1H-2-indol)
Komponente B: 4-cyanobenzaldehyd
4-Hydroxy(1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl)methyl-1-benzenecarbonitril
Schmp.: 150°C (Zers.) Beispiel 8 Komponente A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-Isochinolinylcarbaldehyd
4-Isochinolinyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl)-1-methanol
Schmp.: 138-139°C Beispiel 9 Komponente A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 1-Isochinolinylcarbaldehyd
1-Isochinolinyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl)-1-methanol
Schmp.: 167-168°C At -78 ° C to 2.23 ml (15.9 mmol) abs. Diisopropylamine in 15 ml abs. THF 9.9 ml (15.9 mmol) of n-butyllithium was added dropwise. After stirring for 10 minutes at this temperature, the mixture is warmed to 0 ° C. and stirring is continued for 30 minutes. A solution of the corresponding 1-phenylsulfonylindole (component A) (14.0 mmol) in 22 ml abs. THF is added within 10 minutes. The reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 30 min and then cooled to -78 ° C. The corresponding aldehyde (component B) (15.4 mmol) is dissolved in 15 ml abs THF and added dropwise. After warming to room temperature (overnight) the mixture is poured onto 100 ml of 1% HCl. The organic phase is separated, the water phase extracted three times with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 10% sodium hydrogen carbonate solution and water and dried over sodium sulfate. After the solvent has been stripped off, the crude product is purified by column chromatography or recrystallized from ethanol. Example 1 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: benzaldehyde
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanol
Mp: 51-52 ° C Example 2 component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-methoxy-benzaldehyde
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanol
Mp: 75-76 ° C Example 3 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-methoxy-benzaldehyde
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanol
Mp: 121-122 ° C Example 4 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-methoxy-benzaldehyde
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-methoxyphenyl) -1-methanol
Mp: 78-79 ° C Example 5 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2,4-dimethoxy-benzaldehyde
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanol
Mp: 119-120 ° C Example 6 Component A: 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-pyridinyl-carbaldehyde
1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-pyridinyl) -1-methanol
Mp: 146 ° C (dec.). Example 7 Component A: 4-Hydroxy (1-phenylsulfonyl-1H-2-indole)
Component B: 4-cyanobenzaldehyde
4-hydroxy (1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl) methyl-1-benzenecarbonitril
Mp: 150 ° C (dec.) Example 8 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-isoquinolinyl carbaldehyde
4-isoquinolinyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl) -1-methanol
Mp: 138-139 ° C Example 9 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 1-isoquinolinyl carbaldehyde
1-isoquinolinyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl) -1-methanol
Mp: 167-168 ° C

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanoneGeneral instructions for the production of the invention 1-phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanone

Zu 4.01 ml (28.6 mmol) abs. Diisopropylamin in 30 ml abs. THF werden 17.8 ml (28.6 mmol) n-Butyllithium getropft. Nach 10 min rühren bei dieser Temperatur wird auf 0°C erwärmt. Eine Lösung des entsprechenden 1-Phenylsulfonylindols (Komponente A) (26.0 mmol) in 35 ml abs. THF wird innerhalb 10 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 60 min bei 0°C gerührt und anschließend auf -78°C abgekühlt. To 4.01 ml (28.6 mmol) abs. Diisopropylamine in 30 ml abs. THF become 17.8 ml (28.6 mmol) of n-butyllithium was added dropwise. After 10 minutes stir at this temperature is warmed to 0 ° C. A solution of the corresponding 1-phenylsulfonylindole (Component A) (26.0 mmol) in 35 ml abs. THF is added within 10 minutes. The reaction mixture is stirred for 60 min at 0 ° C and then to -78 ° C cooled.

Dieses Gemisch wird zu einer auf -78°C vorgekühlten Lösung des entsprechenden Carbonsäurechlorids (Komponente B) (30 mmol) in 40 ml abs. THF gegeben. Nach 60 min rühren bei dieser Temperatur wird der Ansatz auf 200 ml 5% Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird in Ether gelöst und bis zur beginnenden Kristallisation mit Petrolether versetzt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und getrocknet. Beispiel 10 Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: Benzoesäurechlorid
1-Phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanon
Schmp.: 142-143°C Beispiel 11 Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechlorid
1-Phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 141-143°C Beispiel 12 Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechlorid
1-Phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 101-103°C Beispiel 13 Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzoesäurechlorid
1-Phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 66-68°C Beispiel 14 Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid
1-Phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 152-153°C Beispiel 15 Komponente A: 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechlorid
3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 167-169°C Beispiel 16 Komponente A: 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechlorid
3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 113°C Beispiel 17 Komponente A: 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzoesäurechlorid
3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 155-157°C Beispiel 18 Komponente A: 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid
3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 19 Komponente A: 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 157-158°C Beispiel 20 Komponente A: 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 124-127°C Beispiel 21 Komponente A: 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 22 Komponente A: 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 23 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: Benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanon
Schmp.: 148°C Beispiel 24 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 179°C Beispiel 25 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 181°C Beispiel 26 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(4-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 129-130°C Beispiel 27 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 62-64°C Beispiel 27A Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3,4-Dimethoxybenzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 75°C (Zers.) Beispiel 27B Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3,5-Dimethoxybenzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3,5-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 122-123°C Beispiel 28 Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-pyridinyl-carbonsäurechlorid
1-Phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-pyridinyl)-1-methanon
Schmp.: 124-125°C Beispiel 29 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-pyridinyl-carbonsäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-pyridinyl)-1-methanon
Schmp.: 207°C Beispiel 30 Komponente A: 4-(1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-Cyano-benzoesäurechlorid
4-(1-Phenylsulfonyl-1H-2-indolylcarbonyl)-1-benzolcarbonitril
Schmp.: 175-177°C Beispiel 31 Komponente A: 2-Fluorphenyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol)
Komponente B: 2-Fluor-benzoesäurechlorid
2-Fluorphenyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 199-205°C Beispiel 32 Komponente A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2,6-Difluor-benzoesäurechlorid
2,6-Difluorphenyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 124°C Beispiel 33 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-Methyl-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-methylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 149-153°C Beispiel 34 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-trifluormethylphenyl-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-trifluormethylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 175-177°C Beispiel 35 Komponente A: 4-Fluorphenyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-Fluor-benzoesäurechlorid
4-Fluorphenyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 123-128°C Beispiel 36 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3,4-dichloro-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3,4-dichlorophenyl)-1-methanon
Schmp.: 141-144°C Beispiel 37 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-chloro-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(4-chlorophenyl)-1-methanon
Schmp.: 146-148°C Beispiel 38 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-bromo-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(4-bromophenyl)-1-methanon
Schmp.: 145-148°C Beispiel 39 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 140-142°C Beispiel 40 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-pentyloxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(4-pentyloxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 118-120°C Beispiel 41 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 1-Naphthyl-carbonsäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(1-naphthalenyl)-1-methanon
Schmp.: 225-228°C Beispiel 42 Komponente A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-tert-Buty-benzoesäurechlorid
4-tert-Butylphenyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl-1-methanon)
Schmp.: 161-163°C Beispiel 43 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2,3-dimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2,3-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 128°C Beispiel 44 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2,3,4-trimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2,3,4-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 57-59°C Beispiel 45 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-methyl-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(4-methylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 126-127°C Beispiel 46 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-ethyl-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(4-ethylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 107-108°C Beispiel 47 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-propyl-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(4-propylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 112-114°C Beispiel 48 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-chloro-6-fluoro-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-chloro-6-fluorophenyl)-1-methanon
Schmp.: 130°C Beispiel 49 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2,5-dimethyl-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2,5-dimethylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 164°C Beispiel 50 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-nitro-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-nitrophenyl)-1-methanon
Schmp.: 190-191°C Beispiel 51 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-amino-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-aminophenyl)-1-methanon Beispiel 52 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-nitro-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-nitrophenyl)-1-methanon
Schmp.: 228-230°C Beispiel 53 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-amino-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-aminophenyl)-1-methanon
Schmp.: 188-189°C Beispiel 54 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-nitro-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(4-nitrophenyl)-1-methanon
Schmp.: 161-162°C Beispiel 55 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-amino-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(4-aminophenyl)-1-methanon Beispiel 56 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-methoxy-2-nitro-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-methoxy-2-nitrophenyl)-1-methanon
Schmp.: 180°C Beispiel 57 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-amino-3-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-amino-3-methoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 58 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-methyl-3-nitro-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-methyl-3-nitrophenyl)-1-methanon
Schmp.: 210-211°C Beispiel 59 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-amino-2-methyl-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-amino-2-methylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 206-207°C Beispiel 60 Komponente A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: Cyclopropylcarbonsäurechlorid
Cyclopropyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 118-120°C Beispiel 61 Komponente A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: Cyclobutylcarbonsäurechlorid
Cyclobutyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 146-147°C Beispiel 62 Komponente A: 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: Benzoesäurechlorid
5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanon
Schmp.: 205-207°C Beispiel 63 Komponente A: 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-chloro-benzoesäurechlorid
5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-chlorophenyl)-1-methanon
Schmp.: 150-152°C Beispiel 64 Komponente A: 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-chloro-benzoesäurechlorid
5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(4-chlorophenyl)-1-methanon
Schmp.: 63-65°C Beispiel 65 Komponente A: 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(4-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 70-72°C Beispiel 66 Komponente A: 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 150-152°C Beispiel 67 Komponente A: 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl-(2-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 115-116°C Beispiel 68 Komponente A: 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl-(3-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 129-131°C Beispiel 69 Komponente A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 4-Isochinolyl-carbonsäurechlorid
4-Isochinolinyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 189-190°C Beispiel 70 Komponente A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol
Komponente B: 1-Isochinolyl-carbonsäurechlorid
1-Isochinolinyl(5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 200°C Beispiel 71 Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechlorid
1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 124-125°C Beispiel 72 Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechlorid
1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 139-140°C Beispiel 73 Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid
1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 180-181°C Beispiel 74 Komponente A: 1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzoesäurechlorid
1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 190-195°C (Zers.) °C Beispiel 75 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2, 3-b]pyridin
Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl)-1- methanon Beispiel 76 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3-methoxyphenyl)-1- methanon Beispiel 77 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 78 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 79 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin
Komponente B: Benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-ylphenyl-1-methanon Beispiel 80 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin
Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 81 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2, 3-c]pyridin
Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(3-methoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 82 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin
Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 83 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin
Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 84 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin
Komponente B: 2-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl-1- methanone
Schmp.: 197-198°C Beispiel 85 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin
Komponente B: 3-methoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(3-methoxyphenyl-1-methanone
Schmp.: 147-149°C Beispiel 86 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin
Komponente B: 2,4-dimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyphenyl-1-methanone
Schmp.: 132°C Beispiel 87 Komponente A: 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin
Komponente B: 3,4,5-trimethoxy-benzoesäurechlorid
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl-1-methanone
Schmp.: 190-191°C This mixture is a pre-cooled to -78 ° C solution of the corresponding carboxylic acid chloride (component B) (30 mmol) in 40 ml abs. Given THF. After stirring for 60 min at this temperature, the mixture is poured onto 200 ml of 5% sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is stripped off. The residue is dissolved in ether and petroleum ether is added until crystallization begins. The product is filtered off, washed with petroleum ether and dried. Example 10 Component A: 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: benzoic acid chloride
1-phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanone
Mp: 142-143 ° C Example 11 Component A: 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride
1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 141-143 ° C Example 12 Component A: 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 101-103 ° C Example 13 Component A: 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride
1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 66-68 ° C Example 14 Component A: 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 152-153 ° C Example 15 Component A: 3-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride
3-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 167-169 ° C Example 16 Component A: 3-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
3-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 113 ° C. Example 17 component A: 3-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride
3-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 155-157 ° C Example 18 Component A: 3-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
3-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone Example 19 Component A: 5-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride
5-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 157-158 ° C Example 20 Component A: 5-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
5-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 124-127 ° C Example 21 Component A: 5-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride
5-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone Example 22 Component A: 5-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
5-methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone Example 23 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanone
Mp: 148 ° C Example 24 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 179 ° C. Example 25 component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 181 ° C. Example 26 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-methoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 129-130 ° C Example 27 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 62-64 ° C Example 27A Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3,4-dimethoxybenzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 75 ° C (dec.) Example 27B Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3,5-dimethoxybenzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3,5-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 122-123 ° C Example 28 Component A: 1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-pyridinyl-carboxylic acid chloride
1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-pyridinyl) -1-methanone
Mp: 124-125 ° C Example 29 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-pyridinyl-carboxylic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-pyridinyl) -1-methanone
Mp: 207 ° C Example 30 Component A: 4- (1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-cyano-benzoic acid chloride
4- (1-phenylsulfonyl-1H-2-indolylcarbonyl) -1-benzenecarbonitrile
Mp: 175-177 ° C. Example 31 component A: 2-fluorophenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole)
Component B: 2-fluoro-benzoic acid chloride
2-fluorophenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 199-205 ° C Example 32 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2,6-difluoro-benzoic acid chloride
2,6-difluorophenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 124 ° C Example 33 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-methyl-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-methylphenyl) -1-methanone
Mp: 149-153 ° C Example 34 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-trifluoromethylphenyl benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-trifluoromethylphenyl) -1-methanone
Mp: 175-177 ° C Example 35 Component A: 4-fluorophenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-fluoro-benzoic acid chloride
4-fluorophenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 123-128 ° C Example 36 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3,4-dichlorobenzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3,4-dichlorophenyl) -1-methanone
Mp: 141-144 ° C Example 37 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-chloro-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-chlorophenyl) -1-methanone
Mp: 146-148 ° C Example 38 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-bromo-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-bromophenyl) -1-methanone
Mp: 145-148 ° C Example 39 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 140-142 ° C Example 40 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-pentyloxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-pentyloxyphenyl) -1-methanone
Mp: 118-120 ° C Example 41 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 1-naphthyl carboxylic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (1-naphthalenyl) -1-methanone
Mp: 225-228 ° C Example 42 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-tert-butybenzoyl chloride
4-tert-butylphenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl-1-methanone)
Mp: 161-163 ° C Example 43 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2,3-dimethoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2,3-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 128 ° C Example 44 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2,3,4-trimethoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2,3,4-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 57-59 ° C Example 45 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-methyl-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-methylphenyl) -1-methanone
Mp: 126-127 ° C Example 46 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-ethylbenzoyl chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-ethylphenyl) -1-methanone
Mp: 107-108 ° C Example 47 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-propyl-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-propylphenyl) -1-methanone
Mp: 112-114 ° C Example 48 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-chloro-6-fluoro-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-chloro-6-fluorophenyl) -1-methanone
Mp: 130 ° C Example 49 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2,5-dimethyl-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2,5-dimethylphenyl) -1-methanone
Mp: 164 ° C Example 50 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-nitro-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-nitrophenyl) -1-methanone
Mp: 190-191 ° C Example 51 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-amino-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-aminophenyl) -1-methanone Example 52 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-nitro-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-nitrophenyl) -1-methanone
Mp: 228-230 ° C Example 53 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-amino-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-aminophenyl) -1-methanone
Mp: 188-189 ° C Example 54 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-nitro-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-nitrophenyl) -1-methanone
Mp: 161-162 ° C Example 55 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-amino-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-aminophenyl) -1-methanone Example 56 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-methoxy-2-nitro-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-methoxy-2-nitrophenyl) -1-methanone
Mp: 180 ° C. Example 57 component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-amino-3-methoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-amino-3-methoxyphenyl) -1-methanone Example 58 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-methyl-3-nitro-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-methyl-3-nitrophenyl) -1-methanone
Mp: 210-211 ° C Example 59 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-amino-2-methyl-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-amino-2-methylphenyl) -1-methanone
Mp: 206-207 ° C Example 60 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: cyclopropyl carboxylic acid chloride
Cyclopropyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 118-120 ° C Example 61 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: cyclobutyl carboxylic acid chloride
Cyclobutyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 146-147 ° C Example 62 Component A: 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: benzoic acid chloride
5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanone
Mp: 205-207 ° C Example 63 Component A: 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-chloro-benzoic acid chloride
5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-chlorophenyl) -1-methanone
Mp: 150-152 ° C Example 64 Component A: 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-chloro-benzoic acid chloride
5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-chlorophenyl) -1-methanone
Mp: 63-65 ° C Example 65 Component A: 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-methoxy-benzoic acid chloride
5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 70-72 ° C Example 66 Component A: 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 150-152 ° C Example 67 Component A: 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride
5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 115-116 ° C Example 68 Component A: 5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
5-benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 129-131 ° C Example 69 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 4-isoquinolyl-carboxylic acid chloride
4-isoquinolinyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 189-190 ° C Example 70 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indole
Component B: 1-isoquinolyl-carboxylic acid chloride
1-isoquinolinyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 200 ° C. Example 71 Component A: 1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine
Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride
1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 124-125 ° C Example 72 Component A: 1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine
Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 139-140 ° C Example 73 Component A: 1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine
Component B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 180-181 ° C Example 74 Component A: 1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine
Component B: 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride
1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 190-195 ° C (dec.) ° C Example 75 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine
Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl) -1-methanone Example 76 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2 , 3-b] pyridine
Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl) -1-methanone Example 77 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2 , 3-b] pyridine
Component B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone Example 78 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H -pyrrolo [2,3-b] pyridine
Component B: 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone Example 79 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine
Component B: benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-ylphenyl-1-methanone Example 80 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine
Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl) -1-methanone Example 81 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2 , 3-c] pyridine
Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl) -1-methanone Example 82 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2 , 3-c] pyridine
Component B: 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone Example 83 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine
Component B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone Example 84 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H -pyrrolo [3,2-b] pyridine
Component B: 2-methoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl-1-methanone
Mp: 197-198 ° C Example 85 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine
Component B: 3-methoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl-1-methanone
Mp: 147-149 ° C Example 86 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine
Component B: 2,4-dimethoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl-1-methanone
Mp: 132 ° C Example 87 Component A: 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine
Component B: 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid chloride
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl-1-methanone
Mp: 190-191 ° C

Allgemeine Vorschriften zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1H-2-indolylphenyl-1-methanoneGeneral regulations for the production of the invention 1H-2-indolylphenyl-1-methanone Methode AMethod A

Das entsprechende N-geschützte Methanon-Derivat (Ausgangskomponente) (1.8 mmol) wird in einer Mischung aus 10% Natriumhydroxid (20 ml) und Ethanol (40 ml) 2 bis 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt (DC-Kontrolle). Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung auf 100 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wird aus Ethylacetat umkristallisiert. The corresponding N-protected methanone derivative (Starting component) (1.8 mmol) is in a mixture of 10% Sodium hydroxide (20 ml) and ethanol (40 ml) at reflux for 2 to 15 hours heated (DC control). After cooling to room temperature, the solution is on Poured 100 ml of water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The Crude product is recrystallized from ethyl acetate.

Methode BMethod B

Eine Mischung des entsprechenden N-geschützten Methanon- Derivats (Ausgangskomponente) (1.8 mmol) und 0.79 g (2.5 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid Trihydrat wird in 20 ml THF/Methanol 1 : 1 zum Rückfluß erhitzt. Nach Reaktionsende (30 min-4 Stunden, DC-Kontrolle) wird abgekühlt und die Mischung auf 100 ml Wasser gegossen. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird langsam eingeengt, bis das Produkt auszukristallisieren beginnt. Beispiel 88 (D-68148) Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 10
Methode A oder B
1H-2-Indolylphenyl-1-methanon
Schmp.: 145-147°C Beispiel 89 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 11
Methode A oder B
1H-2-Indolyl(2-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 129-130°C Beispiel 90 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 12
Methode A oder B
1H-2-Indolyl(3-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 124-126°C Beispiel 91 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 13
Methode A oder B
1H-2-Indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 134-135°C Beispiel 92 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 14
Methode A oder B
1H-2-Indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 148-150°C Beispiel 93 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 15
Methode A oder B
3-Methyl-1H-2-indolyl(2-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 152-153°C Beispiel 94 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 16
Methode A oder B
3-Methyl-1H-2-indolyl(3-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 131°C Beispiel 95 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 17
Methode A oder B
3-Methyl-1H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 124-126°C Beispiel 96 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 18
Methode A oder B
3-Methyl-1H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 138-144°C Beispiel 97 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 19
Methode A oder B
5-Methyl-1H-2-indolyl(2-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 165-167°C Beispiel 98 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 20
Methode A oder B
5-Methyl-1H-2-indolyl(3-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 192-202°C Beispiel 99 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 21
Methode A oder B
5-Methyl-1H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 99A (D-70317) Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel XX
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 187°C Beispiel 99B Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel YY
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(3,5-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 141-142°C Beispiel 100 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 22
Methode A oder B
5-Methyl-1H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 202-203°C Beispiel 101 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 23
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolylphenyl-1-methanon
Schmp.: 162°C Beispiel 102 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 24
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(2-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 127°C Beispiel 103 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 25
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(3-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 147-148°C Beispiel 104 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 26
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(4-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 165°C Beispiel 105 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 27
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 160-161°C Beispiel 106 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 29
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(2-pyridinyl)-1-methanon
Schmp.: 201°C Beispiel 107 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 30 (?)
Methode A oder B
4-(1H-2-Indolylcarbonyl)-1-benzolcarbonsäure
Schmp.: > 220°C. Beispiel 108 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 31
Methode A oder B
2-Fluorphenyl(5-methoxy-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 145°C Beispiel 109 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel (?)
Methode A oder B
5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl(3-trifluormethylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 165°C Beispiel 110 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 33
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(2-methylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 120°C Beispiel 111 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 34
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(3-trifluormethylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 193-195°C Beispiel 112 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 35
Methode A oder B
4-Fluorphenyl(5-methoxy-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 168°C Beispiel 113 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 36
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(3,4-dichlorophenyl)-1-methanon
Schmp.: 190-192°C Beispiel 114 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 37
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(4-chlorophenyl)-1-methanon
Schmp.: 191-193°C Beispiel 115 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 38
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(4-bromophenyl)-1-methanon
Schmp.: 188-190°C Beispiel 116 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 39
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 210-211°C Beispiel 117 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 40
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(4-pentyloxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 139-141°C Beispiel 118 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 41
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(1-naphthalenyl)-1-methanon
Schmp.: 174-175°C Beispiel 119 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 42
Methode A oder B
4-tert-Butylphenyl(5-methoxy-1H-2-indolyl-1-methanon)
Schmp.: 204-207°C Beispiel 120 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 43
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(2,3-dimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 121 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 44
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(2,3,4-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 156°C Beispiel 122 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 45
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(4-methylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 200°C Beispiel 123 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 46
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(4-ethylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 154-155°C Beispiel 124 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 47
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(4-propylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 145-146°C Beispiel 125 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 48
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(2-chloro-6-fluorophenyl)-1-methanon
Schmp.: 168-170°C Beispiel 126 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 49
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(2,5-dimethylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 152-153°C Beispiel 127 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 50
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(2-nitrophenyl)-1-methanon
Schmp.: 185-187°C Beispiel 128 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 51
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(2-aminophenyl)-1-methanon
Schmp.: 144-145°C Beispiel 129 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 52
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(3-nitrophenyl)-1-methanon
Schmp.: 221-222°C Beispiel 130 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 53
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(3-aminophenyl)-1-methanon Beispiel 131 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 54
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(4-nitrophenyl)-1-methanon Beispiel 132 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 55
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(4-aminophenyl)-1-methanon Beispiel 133 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 56
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(3-methoxy-2-nitrophenyl)-1-methanon
Schmp.: 212°C (Zers.) Beispiel 134 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 57
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(2-amino-3-methoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 135 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 58
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(2-methyl-3-nitrophenyl)-1-methanon
Schmp.: 199-200°C Beispiel 136 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 59
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-2-indolyl(3-amino-2-methylphenyl)-1-methanon
Schmp.: 163-165°C Beispiel 137 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 60
Methode A oder B
Cyclopropyl(5-methoxy-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 205-207°C Beispiel 138 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 61
Methode A oder B
Cyclobutyl(5-methoxy-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 175-179°C Beispiel 139 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 62
Methode A oder B
5-Benzyloxy-1H-2-indolylphenyl-1-methanon
Schmp.: 187-188°C Beispiel 140 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 63
Methode A oder B
5-Benzyloxy-1H-2-indolyl(3-chlorophenyl)-1-methanon
Schmp.: 163-165°C Beispiel 141 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 64
Methode A oder B
5-Benzyloxy-1H-2-indolyl(4-chlorophenyl)-1-methanon
Schmp.: 188-190°C Beispiel 142 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 65
Methode A oder B
5-Benzyloxy-1H-2-indolyl(4-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 155-157°C Beispiel 143 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 66
Methode A oder B
5-Benzyloxy-1H-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 165-167°C Beispiel 144 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 67
Methode A oder B
5-Benzyloxy-1H-2-indolyl-(2-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 150-151°C Beispiel 145 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 68
Methode A oder B
5-Benzyloxy-1H-2-indolyl-(3-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 153-154°C Beispiel 146 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 69
Methode A oder B
4-Isoquinolinyl(5-methoxy-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 228-230°C Beispiel 147 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 70
Methode A oder B
1-Isoquinolinyl(5-methoxy-1H-2-indolyl)-1-methanon
Schmp.: 175°C Beispiel 148 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 71
Methode A oder B
1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 211-213°C Beispiel 149 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 72
Methode A oder B
1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3-methoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 166-168°C Beispiel 150 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 73
Methode A oder B
1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 205-206° Beispiel 151 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 74
Methode A oder B
1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 208-210°C (Zers.) Beispiel 152 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 75
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 153 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 76
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3-methoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 154 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 77
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 155 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 78
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 156 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 79
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-ylphenyl-1-methanon Beispiel 157 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 80
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 158 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 81
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(3-methoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 159 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 82
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(2.4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 160 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 83
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 161 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 84
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(2-methoxyphenyl-1-methanone
Schmp.: 190°C Beispiel 162 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 85
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(3-methoxyphenyl-1-methanone
Schmp.: 150°C Beispiel 163 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 86
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyphenyl-1-methanone
Schmp.: 100°C (Zers.) Beispiel 164 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 87
Methode A oder B
5-Methoxy-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl-1-methanone
Schmp.: 233°C A mixture of the corresponding N-protected methanone derivative (starting component) (1.8 mmol) and 0.79 g (2.5 mmol) of tetrabutylammonium fluoride trihydrate is heated to reflux in 20 ml of THF / methanol 1: 1. After the end of the reaction (30 min-4 hours, TLC control), the mixture is cooled and the mixture is poured onto 100 ml of water. It is extracted with ethyl acetate and the organic phase is dried over sodium sulfate. The solvent is slowly concentrated until the product begins to crystallize. Example 88 (D-68148) starting component : compound according to Example 10
Method A or B
1H-2-Indolylphenyl-methanone 1-
Mp: 145-147 ° C Example 89 starting component: compound according to Example 11
Method A or B
1H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 129-130 ° C Example 90 starting component: compound according to Example 12
Method A or B
1H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 124-126 ° C Example 91 Starting component: compound according to Example 13
Method A or B
1H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 134-135 ° C Example 92 Starting component: compound according to Example 14
Method A or B
1H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 148-150 ° C Example 93 starting component: compound according to Example 15
Method A or B
3-methyl-1H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 152-153 ° C. Example 94 starting component: compound according to Example 16
Method A or B
3-methyl-1H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 131 ° C. Example 95 starting component: compound according to Example 17
Method A or B
3-methyl-1H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 124-126 ° C Example 96 starting component: compound according to Example 18
Method A or B
3-methyl-1H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 138-144 ° C Example 97 starting component: compound according to Example 19
Method A or B
5-methyl-1H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 165-167 ° C. Example 98 starting component: compound according to Example 20
Method A or B
5-methyl-1H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 192-202 ° C Example 99 starting component: compound according to Example 21
Method A or B
5-methyl-1H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone Example 99A (D-70317) Starting component : compound according to Example XX
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (3,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 187 ° C Example 99B starting component: compound according to Example YY
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (3,5-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 141-142 ° C Example 100 starting component: compound according to Example 22
Method A or B
5-methyl-1H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 202-203 ° C Example 101 starting component: compound according to Example 23
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolylphenyl-1-methanone
Mp: 162 ° C Example 102 Starting component: compound according to Example 24
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 127 ° C. Example 103 starting component: compound according to Example 25
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 147-148 ° C Example 104 starting component: compound according to Example 26
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (4-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 165 ° C. Example 105 starting component: compound according to Example 27
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 160-161 ° C Example 106 Starting component: compound according to Example 29
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (2-pyridinyl) -1-methanone
Mp: 201 ° C Example 107 starting component: compound according to Example 30 (?)
Method A or B
4- (1H-2-indolylcarbonyl) -1-benzenecarboxylic acid
Mp:> 220 ° C. Example 108 Starting component: Connection according to Example 31
Method A or B
2-fluorophenyl (5-methoxy-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 145 ° C Example 109 starting component: connection according to example (?)
Method A or B
5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-trifluoromethylphenyl) -1-methanone
Mp: 165 ° C. Example 110 starting component: compound according to Example 33
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (2-methylphenyl) -1-methanone
Mp: 120 ° C. Example 111 starting component: compound according to Example 34
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (3-trifluoromethylphenyl) -1-methanone
Mp: 193-195 ° C Example 112 Starting component: compound according to Example 35
Method A or B
4-fluorophenyl (5-methoxy-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 168 ° C. Example 113 starting component: compound according to Example 36
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (3,4-dichlorophenyl) -1-methanone
Mp: 190-192 ° C Example 114 starting component: compound according to Example 37
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (4-chlorophenyl) -1-methanone
Mp: 191-193 ° C Example 115 starting component: compound according to Example 38
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (4-bromophenyl) -1-methanone
Mp: 188-190 ° C Example 116 Starting component: compound according to Example 39
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 210-211 ° C Example 117 Starting component: compound according to Example 40
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (4-pentyloxyphenyl) -1-methanone
Mp: 139-141 ° C Example 118 starting component: compound according to Example 41
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (1-naphthalenyl) -1-methanone
Mp: 174-175 ° C Example 119 starting component: compound according to Example 42
Method A or B
4-tert-butylphenyl (5-methoxy-1H-2-indolyl-1-methanone)
Mp: 204-207 ° C Example 120 starting component: compound according to Example 43
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (2,3-dimethoxyphenyl) -1-methanone Example 121 Starting component: compound according to Example 44
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (2,3,4-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 156 ° C. Example 122 starting component: compound according to Example 45
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (4-methylphenyl) -1-methanone
Mp: 200 ° C Example 123 starting component: compound according to Example 46
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (4-ethylphenyl) -1-methanone
Mp: 154-155 ° C Example 124 starting component: compound according to Example 47
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (4-propylphenyl) -1-methanone
Mp: 145-146 ° C Example 125 starting component: compound according to Example 48
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (2-chloro-6-fluorophenyl) -1-methanone
Mp: 168-170 ° C Example 126 Starting component: compound according to Example 49
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (2,5-dimethylphenyl) -1-methanone
Mp: 152-153 ° C Example 127 starting component: compound according to Example 50
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (2-nitrophenyl) -1-methanone
Mp: 185-187 ° C Example 128 starting component: compound according to Example 51
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (2-aminophenyl) -1-methanone
Mp: 144-145 ° C Example 129 starting component: compound according to Example 52
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (3-nitrophenyl) -1-methanone
Mp: 221-222 ° C Example 130 starting component: compound according to Example 53
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (3-aminophenyl) -1-methanone Example 131 Starting component: compound according to Example 54
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (4-nitrophenyl) -1-methanone Example 132 Starting component: compound according to Example 55
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (4-aminophenyl) -1-methanone Example 133 Starting component: compound according to Example 56
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (3-methoxy-2-nitrophenyl) -1-methanone
Mp: 212 ° C (dec.) Example 134 Starting component: compound according to Example 57
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (2-amino-3-methoxyphenyl) -1-methanone Example 135 Starting component: compound according to Example 58
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (2-methyl-3-nitrophenyl) -1-methanone
Mp: 199-200 ° C Example 136 Starting component: compound according to Example 59
Method A or B
5-methoxy-1H-2-indolyl (3-amino-2-methylphenyl) -1-methanone
Mp: 163-165 ° C Example 137 starting component: compound according to Example 60
Method A or B
Cyclopropyl (5-methoxy-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 205-207 ° C. Example 138 starting component: compound according to Example 61
Method A or B
Cyclobutyl (5-methoxy-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 175-179 ° C Example 139 starting component: compound according to Example 62
Method A or B
5-benzyloxy-1H-2-indolylphenyl-1-methanone
Mp: 187-188 ° C Example 140 starting component: compound according to Example 63
Method A or B
5-benzyloxy-1H-2-indolyl (3-chlorophenyl) -1-methanone
Mp: 163-165 ° C Example 141 Starting component: compound according to Example 64
Method A or B
5-benzyloxy-1H-2-indolyl (4-chlorophenyl) -1-methanone
Mp: 188-190 ° C Example 142 starting component: compound according to Example 65
Method A or B
5-benzyloxy-1H-2-indolyl (4-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 155-157 ° C Example 143 starting component: compound according to Example 66
Method A or B
5-benzyloxy-1H-2-indolyl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 165-167 ° C Example 144 starting component: compound according to Example 67
Method A or B
5-benzyloxy-1H-2-indolyl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 150-151 ° C. Example 145 starting component: compound according to Example 68
Method A or B
5-benzyloxy-1H-2-indolyl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 153-154 ° C. Example 146 starting component: compound according to Example 69
Method A or B
4-isoquinolinyl (5-methoxy-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 228-230 ° C Example 147 Starting component: compound according to Example 70
Method A or B
1-isoquinolinyl (5-methoxy-1H-2-indolyl) -1-methanone
Mp: 175 ° C Example 148 starting component: compound according to Example 71
Method A or B
1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 211-213 ° C Example 149 starting component: compound according to Example 72
Method A or B
1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 166-168 ° C Example 150 starting component: compound according to Example 73
Method A or B
1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 205-206 ° Example 151 starting component: compound according to Example 74
Method A or B
1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 208-210 ° C (dec.) Example 152 Starting component: compound according to Example 75
Method A or B
5-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl) -1-methanone Example 153 Starting component: Compound according to Example 76
Method A or B
5-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl) -1-methanone Example 154 Starting component: compound according to Example 77
Method A or B
5-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone Example 155 Starting component: Compound according to Example 78
Method A or B
5-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone Example 156 Starting component: Compound according to Example 79
Method A or B
5-methoxy-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-ylphenyl-1-methanone Example 157 Starting component: Compound according to Example 80
Method A or B
5-methoxy-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl) -1-methanone Example 158 Starting component: Compound according to Example 81
Method A or B
5-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl) -1-methanone Example 159 Starting component: Compound according to Example 82
Method A or B
5-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl) -1-methanone Example 160 Starting component: Compound according to Example 83
Method A or B
5-methoxy-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone Example 161 Starting component: Compound according to Example 84
Method A or B
5-Methoxy-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl-1-methanone
Mp: 190 ° C. Example 162 starting component: compound according to Example 85
Method A or B
5-Methoxy-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl-1-methanone
Mp: 150 ° C. Example 163 starting component: compound according to Example 86
Method A or B
5-Methoxy-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (2,4-dimethoxyphenyl-1-methanone
Mp: 100 ° C (dec.) Example 164 Starting component: compound according to Example 87
Method A or B
5-Methoxy-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl-1-methanone
Mp: 233 ° C

Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch Umsetzung eines N-geschützten substituierten Indolderivats mit einer entsprechenden Nitrilverbindung gemäß dem nachstehenden Vorschriftsbeispiel hergestellt werden. Alternatively, the compounds according to the invention can also be reacted of an N-protected substituted indole derivative with a corresponding one Nitrile compound prepared according to the example below become.

Beispiel 147 (nach alternativem Verfahren hergestellt)Example 147 (made by alternative method) Verbindungconnection 1-Isoquinolinyl(5-methoxy-1H-2-indolyl)-1-methanon1-isoquinolinyl (5-methoxy-1H-2-indolyl) -1-methanone

Zu einer auf -78°C gekühlten Lösung von 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-5- methoxyindol (5 mmol) in 10 ml trockenem THF tropfte man n-Butyllithium (5.5 mmol, 1.6 M in Hexan, Aldrich). Nach 30 Minuten bei -78°C tropfte man eine Lösung von 1-Cyanoisochinolin (7.5 mmol), in 2 ml THF gelöst, langsam zu. Man ließ über Nacht langsam auf Raumtemperatur erwärmen (16 Stunden). Zur dunkelbraunen Lösung fügte man 50 ml einer Mischung aus Trifluoressigsäure : Dichlormethan = 4 : 1, rührte 90 Minuten bei Raumtemperatur, extrahierte mit 30 ml Dichlormethan, wusch die organische Phase mit Wasser, gesättigter Kaliumcarbonatlösung und wieder Wasser (je 20 ml) und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Das resultierende braune Öl wurde in 10 ml Ethanol aufgeschlämmt und auf 300 ml Eiswasser gegossen. Der grün-braune Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und säulenchromatografisch unter Normaldruck an Kieselgel 60 (Laufmittel Diethylether : Hexan = 1 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 160 mg (10%), gelbe Nadeln N-Butyllithium (5.5 mmol, 1.6 M in hexane, Aldrich) was added dropwise to a solution of 1- (tert-butyloxycarbonyl) -5-methoxyindole (5 mmol) in 10 ml of dry THF, cooled to -78 ° C. After 30 minutes at -78 ° C., a solution of 1-cyanoisoquinoline (7.5 mmol), dissolved in 2 ml of THF, was slowly added dropwise. The mixture was allowed to slowly warm to room temperature overnight (16 hours). 50 ml of a mixture of trifluoroacetic acid: dichloromethane = 4: 1 were added to the dark brown solution, stirred for 90 minutes at room temperature, extracted with 30 ml of dichloromethane, the organic phase was washed with water, saturated potassium carbonate solution and again with water (20 ml each) and removed Solvent in a vacuum. The resulting brown oil was slurried in 10 ml of ethanol and poured onto 300 ml of ice water. The green-brown precipitate was isolated by filtration and purified by column chromatography on silica gel 60 under normal pressure (mobile phase diethyl ether: hexane = 1: 1).
Yield: 160 mg (10%), yellow needles

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von N-Oxiden der Azaindole und deren DerivatisierungGeneral instructions for the preparation of N-oxides of azaindoles and their derivatization Herstellung der N-OxideProduction of the N-oxides

1.00 mmol des Pyridinderivats werden in 20 ml Dichlormethan bei 0°C mit 2 mmol meta-Chlorperbenzoesäure versetzt. Man läßt auf R. T. erwärmen und rührt 24 h bei dieser Temp. Nach Zugabe von 10 ml konz. NaHCO3-Lsg. Wird die org. Phase abgetrennt und die wässrige Phase 10 mal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der verbleibende Rückstend wird mit wenig Diethylether versetzt, wobei das Produkt als pulveriger Niederschlag erhalten wird (Ausb.: 65%). Beispiel 164 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel 150
1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-N-oxid-2-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-methanon
Schmp.: 90 bis 92°C 1.00 mmol of the pyridine derivative are mixed in 20 ml of dichloromethane at 0 ° C. with 2 mmol of meta-chloroperbenzoic acid. The mixture is allowed to warm to RT and stirred at this temperature for 24 h. After adding 10 ml of conc. NaHCO 3 solution. Will the org. Phase separated and the aqueous phase extracted 10 times with 25 ml of dichloromethane. The united org. Phases are dried over MgSO 4 and the solvent is removed. A little diethyl ether is added to the remaining residue, the product being obtained as a powdery precipitate (yield: 65%). Example 164 Starting component: compound according to Example 150
1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-N-oxide-2-yl (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-methanone
Mp: 90 to 92 ° C

Umsetzung der N-Oxide mit AcetanhydridImplementation of the N-oxides with acetic anhydride

0.5 mmol des N-Oxids wird mit 15 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach Zugabe von einem Tropfen Wasser wird 12 h refluxiert. Sobald das Edukt laut DC- Kontrolle abreagiert hat wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit wenig Dichlormethan aufgenommen und mit NaHCO3-Lösung gewaschen. 0.5 mmol of the N-oxide is mixed with 15 ml of acetic anhydride. After adding a drop of water, the mixture is refluxed for 12 hours. As soon as the starting material has reacted according to the DC control, the solvent is stripped off and the residue is taken up with a little dichloromethane and washed with NaHCO 3 solution.

Entfernen des Lösungsmittels und Versetzen des Rückstands mit Diethylether lierfert das Produkt als pulverigen Niederschlag (60%) Beispiel 165 Ausgangskomponente: Verbindung gemäß Beispiel XXX
6-[2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-acetyl-1H-pyrrolo[2,3b]pyridin]ethanoat
Schmp.: 151-152°C Removal of the solvent and addition of the residue with diethyl ether yield the product as a powdery precipitate (60%). Example 165 Starting component: compound according to Example XXX
6- [2- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) -1-acetyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine] ethanoate
Mp: 151-152 ° C

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der erfindungsgemäßen N-substituierte 1H-2-Indolylphenyl-1-methanoneGeneral instructions for the production of the invention N-substituted 1H-2-indolylphenyl-1-methanone

Eine Mischung des entsprechenden 1H-2-Indolylphenyl-1-methanons (Ausgangsprodukt) (5.0 mol), dem Hydrochlorid des entsprechenden Aminoalkylchlorids (15.0 mmol) und 40.0 mmol Kaliumcarbonat wird in 50 ml abs. Aceton 14 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf 250 ml Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt. Beispiel 166 Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101
5-Methoxy-1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-2-indolylphenyl-1-methanon
Schmp.: 38-40°C Beispiel 167 Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101
5-Methoxy-1-(3-dimethylaminopropyl)-1H-2-indolylphenyl-1-methanon
Schmp.: 51-52°C Beispiel 168 Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101
5-Methoxy-1-(2-pyrrolidinoethyl)-1H-2-indolylphenyl-1-methanon
Schmp.: 68-71°C Beispiel 169 Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101
5-Methoxy-1-(2-piperidinoethyl)-1H-2-indolylphenyl-1-methanon
Schmp.: 55-57°C Beispiel 170 Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101
5-Methoxy-1-(2-morpholinoethyl)-1H-2-indolylphenyl-1-methanon
Schmp.: 66-68°C Beispiel 171 Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101
5-Methoxy-1-(2-phenylmethyloxyethyl)-1H-2-indolylphenyl-1-methanon
Schmp.: 95-97°C A mixture of the corresponding 1H-2-indolylphenyl-1-methanone (starting product) (5.0 mol), the hydrochloride of the corresponding aminoalkyl chloride (15.0 mmol) and 40.0 mmol of potassium carbonate is dissolved in 50 ml of abs. Acetone heated to reflux for 14 hours. After cooling, the reaction mixture is poured onto 250 ml of water and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate. After the solvent has been removed, the residue is purified by column chromatography. Example 166 Starting product according to Example 101
5-methoxy-1- (2-dimethylaminoethyl) -1H-2-indolylphenyl-1-methanone
Mp: 38-40 ° C. Example 167 starting product according to Example 101
5-Methoxy-1- (3-dimethylaminopropyl) -1H-2-indolylphenyl-1-methanone
Mp: 51-52 ° C Example 168 Starting product according to Example 101
5-methoxy-1- (2-pyrrolidinoethyl) -1H-2-indolylphenyl-1-methanone
Mp: 68-71 ° C. Example 169 starting product according to Example 101
5-methoxy-1- (2-piperidinoethyl) -1H-2-indolylphenyl-1-methanone
Mp: 55-57 ° C. Example 170 starting product according to Example 101
5-methoxy-1- (2-morpholinoethyl) -1H-2-indolylphenyl-1-methanone
Mp: 66-68 ° C. Example 171 starting product according to Example 101
5-methoxy-1- (2-phenylmethyloxyethyl) -1H-2-indolylphenyl-1-methanone
Mp: 95-97 ° C

Nachstehend sind weitere Beispiele für Verbindungen der allgemeimen Formel I zusammengestellt, die nach den genannten Verfahren hergestellt worden sind (wobei Ph = Phenyl bedeutet):


D-64131:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=Ph
D-68143:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=2-OCH3-Ph
D-68144:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=3-OCH3-Ph
D-68142:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=4-OCH3-Ph
D-81189:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=Di-2,3-(OCH3)2-Ph
D-68172:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=Di-2,4-(OCH3)2-Ph
D-70317:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=Di-3,4-(OCH3)2-Ph
D-70316:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=Di-3,5-(OCH3)2-Ph
D-70279:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=Tri-2,3,4-(OCH3)3-Ph
D-81757:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=Tri-2,3,5-(OCH3)3-Ph
D-68150:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=Tri-3,4,5-(OCH3)3-Ph
D-70038:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=2-CH3-Ph
D-68887:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=4-CH3-Ph
D-68906:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=Di-2,5-(CH3)2-Ph
D-81755:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=3-OH-Ph
D-81754:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=3-(OCH2Ph)-Ph
D-81194:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=3-OCF3-Ph
D-81197:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=3-SCF3-Ph
D-81196:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=3-SCF2H-Ph
D-68901:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=3-CF3-Ph
D-70045:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=2-NO2-Ph
D-70048:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=3-NO2-Ph
D-70047:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=2-NH2-Ph
D-81167:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=3-NH2Ph
D-68205:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=2-CH3-3-NO2-Ph
D-81168:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=2-CH3-3-NH2-Ph
D-70268:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=2-NO2-3-OCH3-Ph
D-68910:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=4-CH2CH3-Ph
D-68909:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=4-CH2CH2CH3-Ph
D-70030:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=4-C(CH3)3-Ph
D-68200:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=4-O(CH2)4CH3-Ph
D-65500:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=4-Cl-Ph
D-65499:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=4-Br-Ph
D-68888:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=2-F-Ph
D-81187:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=3-F-Ph
D-68902:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=4-F-Ph
D-68884:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=Di-2,6-(F)2- Ph
D-68907:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=2-Cl-6-F-Ph
D-70026:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=Di-3,4-(Cl)2-Ph
D-81756:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=2-O(CO)(CH2)2CH3-Ph
D-68148:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R4=R5=R6=H, X=O, Y=Ph
D-70278:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R4=R5=R6=H, X=O, Y=2-OCH3-Ph
D-70294:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R4=R5=R6=H, X=O, Y=Di-2,4-(OCH3)2-Ph
D-70277:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R4=R5=R6=H, X=O, Y=Tri-3,4,5-(OCH3)3-Ph
D-70306:
A=B=C=D=C, R1=R3=R4=R5=R6=H, R2=CH3, X=O, Y=2-OCH3-Ph
D-70304:
A=B=C=D=C, R1=R3=R4=R5=R6=H, R2=CH3, X=O, Y=3-OCH3-Ph
D-70303:
A=B=C=D=C, R1=R3=R4=R5=R6=H, R2=CH3, X=O, Y=Di-2,4-(OCH3)2- Ph
D-70305:
A=B=C=D=C, R1=R3=R4=R5=R6=H, R2=CH3, X=O, Y=Tri-3,4,5-(OCH3)3-Ph
D-81209:
A=B=C=D=C, R1=R2=R4=R5=R6=H, R3=OCH3, X=O, Y=3-OCH3-Ph
D-70289:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=CH3, X=O, Y=2-OCH3-Ph
D-70287:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=CH3, X=O, Y=3-OCH3-Ph
D-70288:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=CH3, X=O, Y=Tri-3,4,5-(OCH3)3-Ph
D-68198:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH2Ph, X=O, Y=Ph
D-70052:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH2Ph, X=O, Y=2-OCH3-Ph
D-70053:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH2Ph, X=O, Y=3-OCH3-Ph
D-70034:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH2Ph, X=O, Y=4-OCH3-Ph
D-70033:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH2Ph, X=O, Y=Tri-3,4,5-(OCH3)3-Ph
D-70025:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH2Ph, X=O, Y=3-Cl-Ph
D-70056:
A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH2Ph, X=O, Y=4-Cl-Ph
D-70067:
A=B=C=C, D=N, R1=R2=R3=R4=R5=H, X=O, Y=2-OCH3-Ph
D-70066:
A=B=C=C, D=N, R1=R2=R3=R4=R5=H, X=O, Y=3-OCH3-Ph
D-70065:
A=B=C=C, D=N, R1=R2=R3=R4=R5=H, X=O, Y=Di-2,4-(OCH3)2-Ph
D-70064:
A=B=C=C, D=N, R1=R2=R3=R4=R5=H, X=O, Y=Tri-3,4,5-(OCH3)3-Ph
D-70311:
A=N, B=C=D=C, R1=R2=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=2-OCH3-Ph
D-70285:
A=N, B=C=D=C, R1=R2=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=3-OCH3-Ph
D-81185:
A=N, B=C=D=C, R1=R2=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=Di-2,4-(OCH3)2- Ph
D-70309:
A=N, B=C=D=C, R1=R2=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=Tri-3,4,5-(OCH3)3-Ph Below are further examples of compounds of the general formula I which have been prepared by the processes mentioned (where Ph = phenyl):


D-64131:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = Ph
D-68143:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 2-OCH 3 -Ph
D-68144:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 3-OCH 3 -Ph
D-68142:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 4-OCH 3 -Ph
D-81189:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = Di-2,3- (OCH 3 ) 2 -Ph
D-68172:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = Di-2,4- (OCH 3 ) 2 -Ph
D-70317:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = Di-3,4- (OCH 3 ) 2 -Ph
D-70316:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = Di-3,5- (OCH 3 ) 2 -Ph
D-70279:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = Tri-2,3,4- (OCH 3 ) 3 -Ph
D-81757:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = Tri-2,3,5- (OCH 3 ) 3 -Ph
D-68150:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = Tri-3,4,5- (OCH 3 ) 3 -Ph
D-70038:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 2-CH 3 -Ph
D-68887:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 4-CH 3 -Ph
D-68906:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = Di-2,5- (CH 3 ) 2 -Ph
D-81755:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 3-OH-Ph
D-81754:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 3- (OCH 2 Ph) -Ph
D-81194:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 3-OCF 3 -Ph
D-81197:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 3-SCF 3 -Ph
D-81196:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 3-SCF 2 H-Ph
D-68901:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 3-CF 3 -Ph
D-70045:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 2-NO 2 -Ph
D-70048:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 3-NO 2 -Ph
D-70047:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 2-NH 2 -Ph
D-81167:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 3-NH 2 Ph
D-68205:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 2-CH 3 -3-NO 2 -Ph
D-81168:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 2-CH 3 -3-NH 2 -Ph
D-70268:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 2-NO 2 -3-OCH 3 -Ph
D-68910:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 4-CH 2 CH 3 -Ph
D-68909:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 4-CH 2 CH 2 CH 3 -Ph
D-70030:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 4-C (CH 3 ) 3 -Ph
D-68200:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 4-O (CH 2 ) 4 CH 3 -Ph
D-65500:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 4-Cl-Ph
D-65499:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 4-Br-Ph
D-68888:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 2-F-Ph
D-81187:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 3-F-Ph
D-68902:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 4-F-Ph
D-68884:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = Di-2,6- (F) 2 - Ph
D-68907:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 2-Cl-6-F-Ph
D-70026:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = Di-3,4- (Cl) 2 -Ph
D-81756:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 2-O (CO) (CH 2 ) 2 CH 3 -Ph
D-68148:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, X = O, Y = Ph
D-70278:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, X = O, Y = 2-OCH 3 -Ph
D-70294:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, X = O, Y = Di-2,4- (OCH 3 ) 2 -Ph
D-70277:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, X = O, Y = Tri-3,4,5- (OCH 3 ) 3 -Ph
D-70306:
A = B = C = D = C, R1 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, R2 = CH 3 , X = O, Y = 2-OCH 3 -Ph
D-70304:
A = B = C = D = C, R1 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, R2 = CH 3 , X = O, Y = 3-OCH 3 -Ph
D-70303:
A = B = C = D = C, R1 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, R2 = CH 3 , X = O, Y = Di-2,4- (OCH 3 ) 2 - Ph
D-70305:
A = B = C = D = C, R1 = R3 = R4 = R5 = R6 = H, R2 = CH 3 , X = O, Y = Tri-3,4,5- (OCH 3 ) 3 -Ph
D-81209:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R4 = R5 = R6 = H, R3 = OCH 3 , X = O, Y = 3-OCH 3 -Ph
D-70289:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = CH 3 , X = O, Y = 2-OCH 3 -Ph
D-70287:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = CH 3 , X = O, Y = 3-OCH 3 -Ph
D-70288:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = CH 3 , X = O, Y = Tri-3,4,5- (OCH 3 ) 3 -Ph
D-68198:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 2 Ph, X = O, Y = Ph
D-70052:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 2 Ph, X = O, Y = 2-OCH 3 -Ph
D-70053:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 2 Ph, X = O, Y = 3-OCH 3 -Ph
D-70034:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 2 Ph, X = O, Y = 4-OCH 3 -Ph
D-70033:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 2 Ph, X = O, Y = Tri-3,4,5- (OCH 3 ) 3 -Ph
D-70025:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 2 Ph, X = O, Y = 3-Cl-Ph
D-70056:
A = B = C = D = C, R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 2 Ph, X = O, Y = 4-Cl-Ph
D-70067:
A = B = C = C, D = N, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H, X = O, Y = 2-OCH 3 -Ph
D-70066:
A = B = C = C, D = N, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H, X = O, Y = 3-OCH 3 -Ph
D-70065:
A = B = C = C, D = N, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H, X = O, Y = Di-2,4- (OCH 3 ) 2 -Ph
D-70064:
A = B = C = C, D = N, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H, X = O, Y = Tri-3,4,5- (OCH 3 ) 3 -Ph
D-70311:
A = N, B = C = D = C, R1 = R2 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 2-OCH 3 -Ph
D-70285:
A = N, B = C = D = C, R1 = R2 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = 3-OCH 3 -Ph
D-81185:
A = N, B = C = D = C, R1 = R2 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = Di-2,4- (OCH 3 ) 2 - Ph
D-70309:
A = N, B = C = D = C, R1 = R2 = R5 = R6 = H, R4 = OCH 3 , X = O, Y = Tri-3,4,5- (OCH 3 ) 3 -Ph

Ergebnisse der pharmakologischen TestungResults of pharmacological testing

Die Verbindungen der allgemeinen Formel können erfindungsgemäß beispielsweise in Dosierungen ab etwa 20 mg bis zu etwa 500 mg oder mehr täglich oral verabreiicht werden. Bei intravenöser Gabe als Injektion oder als Infusion können beispielsweise bis zu etwa 250 mg/Tag oder mehr je nach Körpergewicht des Patienten und individueller Verträglichkeit verabreicht werden. Infolge der fehlenden Resistenzentwicklung und Unterdrückung der Metastasierung bzw. des Wachstums von Metastasen ist eine hohe Effektivität und breiter Einsatz der Arzneimittel auch bei Therapie-refraktären Patienten möglich. Der anti-angiogene Effekt wirkt synergistisch und ist geeignet die Ausbreitung des Tumors zusätzlich zu unterdrücken. The compounds of the general formula can be used according to the invention for example in doses from about 20 mg up to about 500 mg or more administered orally daily. With intravenous administration as an injection or as For example, infusion can vary up to about 250 mg / day or more Body weight of the patient and individual tolerance are administered. As a result of the lack of resistance development and suppression of the Metastasis or the growth of metastases is highly effective and widespread use of the drugs even in therapy-refractory patients possible. The anti-angiogenic effect works synergistically and is suitable Suppress the spread of the tumor.

Darüberhinaus besteht auch die Möglichkeit, bei entsprechender, gegebenenfalls auch niedrigerer, Dosierung des erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffes in Kombination mit einem herkömmlich dosierten bekannten Chemotherapeutikum die Tumorvaskularität selektiv zu treffen. In addition, there is also the possibility, if appropriate, if necessary also lower, dosage of the active ingredient used according to the invention in Combination with a conventionally dosed known chemotherapy agent selectively target tumor vascularity.

Die gefundenen, therapeutisch wertvollen Eigenschaften der erfindungsgemäß verwendeten 2-Acylindol-Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehen sich im einzelnen auf die nachfolgenden Vorteile:

  • - Keine oder nur geringe bzw. verlangsamte Resistenzentwicklung bei der Tumorbehandlung;
  • - Die erfindungsgemäß verwendeten 2-Acylindole der allgemeinen Formel I besitzen einen zu komplexen Naturstoffen wie den Taxanen verschiedenen Wirkmechanismus;
  • - Die erfindungsgemäß verwendeten 2-Acylindole bewirken eine Hemmung der Gefäßneubildung, sie verfügen also über eine anti-angiogene Wirksamkeit.
The found therapeutically valuable properties of the 2-acylindole compounds of the general formula I used according to the invention relate in detail to the following advantages:
  • - No or only slight or slowed development of resistance in tumor treatment;
  • - The 2-acylindoles of general formula I used according to the invention have a different mechanism of action to complex natural substances such as taxanes;
  • - The 2-acylindoles used in accordance with the invention inhibit the formation of new vessels, that is to say they have an anti-angiogenic activity.

Diese neuen, therapeutisch wertvollen Eigenschaften wurden an nachfolgenden pharmakologischen Modellen bzw. Zeilsystemen gezeigt. Als Beispiele seien genannt:

  • 1. Die zytotoxische Aktivität von D-64131 und D-68144 in-vitro auf die MDR Leukämiezellinie der Maus L1210VCR wird im Gegensatz zu Vincristin, Doxorubicin, Taxol und Colchicin nicht beeinflußt.
  • 2. Die zytotoxische Aktivität von D-64131 in-vitro auf die MRP vermittelte Resistenz sowie auf Zellinien resistent gegen den Antimetaboliten 5- Floururacil, dem Thymidilat Synthase Inhibitor Raltitrexed und dem Topoisomerase Inhibitor SN-38 ist nicht verändert.
  • 3. Die zytotoxische Aktivität von D-64131 und D-68144 ist unabhängig vom p53 Status ("wild-type" oder "loss of function").
  • 4. 2-Acylindol Analoga beeinflußen die Polymerisations-abhängige GTPase von β-Tubulin trotz Bindung an Tubulin nicht signifikant.
  • 5. Die Ausbildung von Blutgefäßen im Chorioallantoinmembran (CAM) Assay wird gehemmt.
These new, therapeutically valuable properties were shown on the following pharmacological models or cell systems. Examples include:
  • 1. In contrast to vincristine, doxorubicin, taxol and colchicine, the cytotoxic activity of D-64131 and D-68144 in vitro on the MDR leukemia cell line of the mouse L1210 VCR is not influenced.
  • 2. The cytotoxic activity of D-64131 in vitro on MRP-mediated resistance and on cell lines is resistant to the antimetabolite 5-fluorouracil, the thymidilate synthase inhibitor raltitrexed and the topoisomerase inhibitor SN-38.
  • 3. The cytotoxic activity of D-64131 and D-68144 is independent of the p53 status ("wild-type" or "loss of function").
  • 4. 2-acylindole analogs do not significantly influence the polymerization-dependent GTPase of β-tubulin despite binding to tubulin.
  • 5. The formation of blood vessels in the chorioallantoic membrane (CAM) assay is inhibited.

Beschreibung der Abbildungen und TabellenDescription of the figures and tables

Fig. 1 Zytotoxizität im L1210VCR Tumor Modell mit Überexpression des MDR Proteins. Die murine Leukämie Zellinie L1210 sowie die Vincristin resistente Sublinie L1210VCR mit Überexpression des MDR Proteins (Bacher, G. B. Nickel, P. Emig, U. Vanhoefer, S. Seeber, A. Shandra, T. Klenner and 17 Beckers D-24851, a novel synthetic tubulin inhibitor, exerts curative antitumoral activity in vivo, efficacy towards multidrug resistant tumor cells, and lacks neurotoxicity Cancer Res. 61: 392-399, 2001) wurden mit Colchicin, den erfindungsgemäßen Acylindolen D-64131 und D-68144 behandelt. Die Proliferation wurde nach 48 h mittels XTT Assay bestimmt und entsprechende Dosis-Wirkungskurven aufgenommen. Die IC50 Daten für diese als auch andere Chemotherapeutika sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Fig. 1 cytotoxicity in the L1210 VCR tumor model with overexpression of the MDR protein. The murine leukemia cell line L1210 and the vincristine-resistant subline L1210 VCR with overexpression of the MDR protein (Bacher, GB Nickel, P. Emig, U. Vanhoefer, S. Seeber, A. Shandra, T. Klenner and 17 Beckers D-24851, a novel synthetic tubulin inhibitor, exerts curative antitumoral activity in vivo, efficacy towards multidrug resistant tumor cells, and lacks neurotoxicity Cancer Res. 61: 392-399, 2001) were treated with colchicine, the acylindoles D-64131 and D-68144 according to the invention. The proliferation was determined after 48 hours using the XTT assay and corresponding dose-response curves were recorded. The IC 50 data for these as well as other chemotherapeutic agents are summarized in Table 1.

Fig. 2 Inhibition der Tubulin Polymerisation und [3H] Colchicin Bindung. Die Inhibition der Polymerisation von Rinderhirntubulin durch ausgewählte 2-Acylindol Derivate ist in A, die Inhibition der [3H] Colchicin Binding an biotinyliertem Tubulin in B gezeigt. Mittelwerte der IC50 Einzelwerte unabhängiger Experimente sind gezeigt und in Tabelle 2 zusammengefaßt. Fig. 2 Inhibition of tubulin polymerization and [ 3 H] colchicine binding. The inhibition of the polymerization of bovine brain tubulin by selected 2-acylindole derivatives is shown in A, the inhibition of [ 3 H] colchicine binding to biotinylated tubulin in B. Average values of the IC 50 individual values from independent experiments are shown and summarized in Table 2.

Fig. 3 Beeinflußung der Polymerisation-abhängigen β-Tubulin GTPase Aktivität. Die GTPase Aktivität von Rinderhirntubulin mit und ohne Mikrotublus-assoziierte Proteine (MAPs) ist in A gezeigt. Die Menge an GDP und GTP wurde unter verschiedenen experimentellen Bedingungen (wie gezeigt) ermittelt. MAP-freies Tubulin wurde nachfolgend zur Bestimmung der Effekte von Colchicin, Vincristin, Taxol oder D-64131 auf die Polymerisation-abhängige β-Tubulin GTPase eingesetzt. Die Polymerisation des Tubulin wurde durch Zugabe von 4.5% (v : v) Glycerin (B) oder 1 M Glutamat (C) und Inkubation bei 37°C für 2 h induziert. Die GTPase Aktivität ist als der Quotient der GDP/GTP Konzentrationen angegeben, die durch Phosphorimager Analyse bestimmt wurden. Die Hintergrund Aktivität bei 0°C ist als gepunktete Linie gezeigt. Fig. 3 Influencing the polymerization-dependent β-tubulin GTPase activity. The GTPase activity of bovine brain tubulin with and without microtublus-associated proteins (MAPs) is shown in A. The amount of GDP and GTP was determined under various experimental conditions (as shown). MAP-free tubulin was subsequently used to determine the effects of colchicine, vincristine, taxol or D-64131 on the polymerization-dependent β-tubulin GTPase. The polymerization of the tubulin was induced by adding 4.5% (v: v) glycerol (B) or 1 M glutamate (C) and incubation at 37 ° C for 2 h. GTPase activity is given as the quotient of GDP / GTP concentrations determined by phosphorimager analysis. The background activity at 0 ° C is shown as a dotted line.

Fig. 4 Anti-angiogene Potenz ausgewählter Verbindungen im CAM Assay Fig. 4 Anti-angiogenic potency of selected compounds in the CAM assay

Für die Bewertung der anti-angiogenen Potenz wurde ein Score-System verwendet. Dieses ist wie folgt:


A score system was used to evaluate the anti-angiogenic potency. This is as follows:


Als Negativkontrolle wurden CAMs mit Agarose-Puffer behandelt. Als Positivkontrolle wurde Suramin A (50 µg/Pellet) eingesetzt. Jedes Experioment wurde mindestens einmal reproduziert. Alle Testsubstanzen wurden in der Konzentration 50 µg/Pellet eingesetzt. As a negative control, CAMs were treated with agarose buffer. As Suramin A (50 µg / pellet) was used for the positive control. Every experiment has been reproduced at least once. All test substances were in the Concentration 50 µg / pellet used.

Tabelle 1Table 1

Anti-proliferativer Effekt/Zytotoxizität an L1210 und L1210VCR Leukämiezellen mit Überexpression des MDR gp170 Transporterproteines. Der anti-proliferative Effekt von D-64131 und D-68144 auf die parentale L1210 und Vincristin resistente Sublinie L1210VCR wurde im Vergleich zu Standard- Chemotherapeutika bestimmt. Alle Experimente wurde in Duplikaten durchgeführt und IC50 Werte aus Dosis-Wirkungskurven mittels nicht linearer Regressionsanalyse bestimmt. Mittelwerte von unabhängigen Experimenten sind gezeigt. Der Resistenzfaktor (in Klammer) berechnet sich aus dem Verhältnis der IC50's für die L1210VCR und die parentale L1210 Zellinie. Anti-proliferative effect / cytotoxicity on L1210 and L1210 VCR leukemia cells with overexpression of the MDR gp170 transporter protein. The anti-proliferative effect of D-64131 and D-68144 on the parental L1210 and vincristine-resistant subline L1210 VCR was determined in comparison to standard chemotherapeutic agents. All experiments were carried out in duplicates and IC 50 values from dose-response curves were determined using non-linear regression analysis. Averages from independent experiments are shown. The resistance factor (in brackets) is calculated from the ratio of the IC 50 's for the L1210 VCR and the parental L1210 cell line.

Tabelle 2Table 2

Anti-proliferativer Effekt/Zytotoxizität an Tumorzellinien mit verschiedenen Resistenzphänotypen. Der anti-proliferative Effekt von D-64131, Vincristine und Paclitaxel auf die jeweils parentale und resistente Linie L1210VCR wurde mittels XTT Assay bestimmt. Alle Experimente wurde in Replikaten durchgeführt und IC50 Werte aus Dosis-Wirkungskurven mittels nicht linearer Regressionsanalyse bestimmt. Mittelwerte von unabhängigen Experimenten sind gezeigt. Der Resistenzfaktor (in Klammer) berechnet sich aus dem Verhältnis der IC50's für die resistente und die parentale Tumorlinie. Anti-proliferative effect / cytotoxicity on tumor cell lines with different resistance phenotypes. The anti-proliferative effect of D-64131, Vincristine and Paclitaxel on the respective parental and resistant line L1210 VCR was determined by means of the XTT assay. All experiments were carried out in replicates and IC 50 values from dose-response curves were determined using non-linear regression analysis. Averages from independent experiments are shown. The resistance factor (in brackets) is calculated from the ratio of the IC 50 's for the resistant and the parental tumor line.

Tabelle 3Table 3

Die Zytotoxizität von D-64131 und D-68144 im Vergleich zu Taxol auf Tumorzellinien mit Wildtyp und mutantem p53 Protein ist dargestellt. Die Tumorzellinien wurden entsprechend dem p53 Status (http:/ / dtp.nci.nih.gov/servlet/displayTargetData) ausgewählt. The cytotoxicity of D-64131 and D-68144 compared to Taxol Tumor cell lines with wild type and mutant p53 protein are shown. The Tumor cell lines were classified according to the p53 status (http: / / dtp.nci.nih.gov/servlet/displayTargetData) selected.

Tabelle 4Table 4

Anti-proliferative Aktivität, Inhibition der Tubulin Polymerisation und Binding an Tubulin. Der anti-proliferative Effekt ausgewählter 2-Acylindol Analoga auf HeLa/KB Zervix-Karzinom und U373 Astrocytoma Zellinien wurde mittels XTT Assay bestimmt. Die Inhibition der Tubulinpolymerisation wurde mit Tubulin aufgereinigt aus Rinderhirn bestimmt. Die Binding an Tubulin erfolgte mittels Kompetitionsbindingsassay mit [3H] Colchicin als Radioligand. Die IC50 Werte wurden von Dosis-Wirkungskurven mittels nicht linearer Regressionsanalyse bestimmt. Alle Experimente wurden in zumindest zwei Replikaten durchgeführt und Mittelwerte sind gezeigt. *IC50 = 0.29 µM bei 26% maximaler Hemmung. Tabelle 1

Tabelle 2

Tabelle 3 Zytotoxizität p53 Wildtyp (wt)/mutiert (mt)

Tabelle 4

Anti-proliferative activity, inhibition of tubulin polymerization and binding to tubulin. The anti-proliferative effect of selected 2-acylindole analogues on HeLa / KB cervical carcinoma and U373 astrocytoma cell lines was determined using the XTT assay. The inhibition of tubulin polymerization was determined with tubulin purified from bovine brain. Binding to tubulin was carried out using a competition binding assay with [ 3 H] colchicine as the radioligand. The IC 50 values were determined from dose-response curves using non-linear regression analysis. All experiments were carried out in at least two replicates and mean values are shown. * IC 50 = 0.29 µM with 26% maximum inhibition. Table 1

Table 2

Table 3 Cytotoxicity p53 wild type (wt) / mutated (mt)

Table 4

Verwendete MethodenMethods used CAM-Assay zur Bestimmung der anti-angiocjenen WirkungCAM assay to determine the anti-angiogenic effects

Alle vorbereitenden Arbeitsschritte wurden bei 60°C durchgeführt. Die zu testenden Verbindungen wurden in einer 2.5% Agarose-Lösung in der finalen Konzentration von 1-20 mg/ml gelöst. Zur Herstellung der Pellets wurden je 10 µl dieser Lösung Tropfenweise auf runde Teflonblättchen von 3 mm Durchmesser gegeben und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Inkubation für 65-70 min bei 37°C und einer relativen Luftfeuchte von 80% wurden befruchtete Hühnereier in einer horizontalen Lage positioniert und mehrere Male rotiert. Vor Öffnung wurden 10 ml Albumin an einer markierten Position abgesaugt. Auf etwa 2/3 Höhe relativ zu dieser markierten Position wurden die Eier mit einem Skalpell behandelt und die Schale abgenommen. Die Aperture (Hohlraum) wurde abgedeckt und die Eier bei 37°C und einer relativen Luftfeuchte von 80% für 75 h inkubiert. Nach Bildung der Chorioallantoinmembran (CAM) mit einer Größe von etwa 2 cm Durchmesser, wurde ein Pellet je Ei hierauf plaziert. Die Eier wurden für einen weiteren Tag inkubiert und nachfolgend unter dem Stereomikroskop analysiert. Für jede Testsubstanz wurden 15-20 Eier eingesetzt. Zur Bestimmung des anti-angiogen Effektes wurde ein "score system", wie in der Legende zu Abb. 4 eingesetzt. All preparatory steps were carried out at 60 ° C. The compounds to be tested were dissolved in a 2.5% agarose solution in the final concentration of 1-20 mg / ml. To prepare the pellets, 10 μl of this solution were added dropwise to round Teflon sheets of 3 mm in diameter and cooled to room temperature. After incubation for 65-70 min at 37 ° C and a relative air humidity of 80%, fertilized chicken eggs were positioned in a horizontal position and rotated several times. Before opening, 10 ml of albumin were aspirated at a marked position. At about 2/3 height relative to this marked position, the eggs were treated with a scalpel and the shell was removed. The aperture (cavity) was covered and the eggs were incubated at 37 ° C. and a relative atmospheric humidity of 80% for 75 h. After the formation of the chorioallantoic membrane (CAM) with a size of approximately 2 cm in diameter, one pellet per egg was placed on it. The eggs were incubated for another day and then analyzed under the stereomicroscope. 15-20 eggs were used for each test substance. To determine the anti-angiogenic effect, a "score system" was used, as in the legend to Fig. 4.

Rindertubulin PolymerisationsassayBovine tubulin polymerization assay

Das Assay verwendet Tubulin isoliert durch Zyklen von Polymerisation und Depolymerisation aus Rinderhirn. Zuerst werden 85 µl Mix bestehend aus 80 µl PEM Puffer pH 6.6 (0.1 M Pipes, 1 mM EGTA, 1 mM MgSO4 p. H6.6) und 5 µl 20 mM GTP Stammlösung pro weil in die Filterplatte Typ MultiScreen (0.22 µM hydrophilic, low protein binding-Durapore Membrane, Fa. Millipore) vorgelegt. Dazu wird die Testsubstanz, gelöst in 100% DMSO, in der entsprechenden Menge pipettiert. Danach erfolgt die Zugabe von 10 µl aufgereinigtem Rindertubulin (je well 50-6 µg Tubulin). Die Filterplatte wird bei Raumtemperatur 20 min mit 400 rpm geschüttelt und nachfolgend 50 µl/well Färbelösung (45% MeOH, 10% Essigsäure, 0.1% Naphthol Blue Black/Sigma) pipettiert. Nach einer Inkubationszeit von 2 Minuten wird die Färbelösung abgesaugt (Eppendorf Event 4160) und nachfolgend zweimal mit einer 90% Methanol/2% Essigsäure Lösung gewaschen. Abschließend werden 200 µl/well Entfärbelösung (25 mM NaOH, 50% Ethanol, 0.05 mM EDTA) pipettiert. Nach einer Inkubation von 20 Minuten bei Raumtemperatur auf einem Schüttler (400 rpm), wird im Photometer bei einer Absorption von 600 nM gemessen. Berechnet wird die prozentuale Hemmung bezogen auf den 100% Wert einer Positivkontrolle (keine Testsubstanz enthalten) bzw. der IC50 Wert bei Aufnahme einer Konzentrationswirkungskurve. The assay uses tubulin isolated by cycles of polymerization and depolymerization from bovine brain. First, 85 µl mix consisting of 80 µl PEM buffer pH 6.6 (0.1 M pipes, 1 mM EGTA, 1 mM MgSO 4 p. H6.6) and 5 µl 20 mM GTP stock solution per because into the filter plate type MultiScreen (0.22 µM hydrophilic , low protein binding-Durapore membrane, Millipore) presented. For this purpose, the test substance, dissolved in 100% DMSO, is pipetted in the appropriate amount. Then add 10 µl of purified beef tubulin (50-6 µg of tubulin per well). The filter plate is shaken at room temperature for 20 min at 400 rpm and then 50 .mu.l / well staining solution (45% MeOH, 10% acetic acid, 0.1% naphthol blue black / Sigma) is pipetted. After an incubation period of 2 minutes, the staining solution is suctioned off (Eppendorf Event 4160) and then washed twice with a 90% methanol / 2% acetic acid solution. Finally, 200 µl / well decolorizing solution (25 mM NaOH, 50% ethanol, 0.05 mM EDTA) are pipetted. After an incubation of 20 minutes at room temperature on a shaker (400 rpm), measurements are taken in the photometer with an absorption of 600 nM. The percentage inhibition is calculated based on the 100% value of a positive control (no test substance included) or the IC 50 value when a concentration-effect curve is recorded.

Tubulin BindungsassayTubulin binding assay

Das Tubulin Bindingsassay wurde modifiziert nach Tahit et al. (Tahit, SK, Kovar, P, Rosenberg, SH, Ng, SC. Rapid colchicine competition-binding scintillation proximity assay using biotin-labeled tubulin. BioTechniques 29: 156-160, 2000) mit Biotin-markiertem Tubulin, Streptavidin-beschichteten Yyttrium SPA beads und [3H] colchicine (1 mCi/ml; spezifische Aktivität 76.5 Ci/mmol) durchgeführt. Die Bindungsmischung beinhaltet 0.08 µM [3H] Colchicine, 1 mM GTP und 0.5 µg Biotin- Tubulin in G-PEM Puffer pH 6.9 (80 mM Pipes, 1 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 5% Glycerin) in 100 µl Gesamtvolumen. Die Testverbindung und [3H] Colchicine weden vor der Zugabe von Tubulin zugegeben. Nach Inkubation bei 37°C für 2 h, werden 20 µl SPA beads (80 µg in P-GEM Puffer) zugegeben. Nach einer weiteren Inkubation für 30 min unter Bewegung bei Raumtemperatur, werden die SPA beads abgesetzt für 45 min und die Scintillationszählung mittels MicroBeta™ Trilux (PerkinElmer Wallac, Freiburg) durchgeführt. The tubulin binding assay was modified according to Tahit et al. (Tahit, SK, Kovar, P, Rosenberg, SH, Ng, SC. Rapid colchicine competition-binding scintillation proximity assay using biotin-labeled tubulin. BioTechniques 29: 156-160, 2000) with biotin-labeled tubulin, streptavidin-coated yyttrium SPA beads and [ 3 H] colchicine (1 mCi / ml; specific activity 76.5 Ci / mmol) were carried out. The binding mixture contains 0.08 µM [ 3 H] colchicine, 1 mM GTP and 0.5 µg biotin tubulin in G-PEM buffer pH 6.9 (80 mM pipes, 1 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 5% glycerol) in 100 µl total volume. The test compound and [ 3 H] colchicine are added before the addition of tubulin. After incubation at 37 ° C for 2 h, 20 µl SPA beads (80 µg in P-GEM buffer) are added. After a further incubation for 30 min with movement at room temperature, the SPA beads are deposited for 45 min and the scintillation counting is carried out using MicroBeta ™ Trilux (PerkinElmer Wallac, Freiburg).

Tubulin GTPase assayTubulin GTPase assay

Das Tubulin GTPase Assay wurde mit Modifikationen gemäß Roychowdhury et al. (Roychowdhury S, Panda D, Wilson L, Rasenick MM. G protein alpha subunits activate tubulin GTPase and modulate microtubule polymerization dynamics. J Biol Chem 274: 13485-13490, 1999) durchgeführt. Hochreines, lyophilisiertes und MAP-freies Rinderhirntubulin wurde in PEM (100 mM PIPES, 1 mM EGTA, 1 mM MgCl2) Puffer pH 6.6 rekonstituiert und Aliquots bei -80°C gelagert. Die Reaktionsmischung für das GTPase Assay beinhaltet 1 mg/ml Tubulin, 1 mM MgCl2, 100 µM α[32P]GTP (specifische Aktivität 3000 Ci/mmol) und 1 M Mononatriumglutamat in PEM Puffer. Alternativ wurden 4.5% (v : v) Glycerin zur Induktion der Tubulin Polymerization verwendet. Die Testverbindungen, in 10% v : v DMSO gelöst, wurden vor der Zugabe von Glutamat und α[32P]GTP (final 1% DMSO) zugegeben. Die Tubulin Polymerisation wurde durch Inkubation bei 37°C für 1 h gestartet und durch Zugabe von Natriumdodecylsulfat in 1%iger Endkonzentration gestopt. Die GTP Hydrolyse wurde mittels Dünnschichtchromatograohie der Reaktionsmischung auf Polyethyleneimin Cellulose Platten bestimmt. Die Chromatograme wurden mit 0.35 M NH4CO3 entwickelt. Die Chromatographieplatten wurden auf Röntgenfilmen exponiert und mittels Phosphorimager Analysis (Fuji BAS-1800II) quantifiziert. The Tubulin GTPase assay was modified with modifications according to Roychowdhury et al. (Roychowdhury S, Panda D, Wilson L, Rasenick MM. G protein alpha subunits activate tubulin GTPase and modulate microtubule polymerization dynamics. J Biol Chem 274: 13485-13490, 1999). Highly pure, lyophilized and MAP-free bovine brain tubulin was reconstituted in PEM (100 mM PIPES, 1 mM EGTA, 1 mM MgCl 2 ) buffer pH 6.6 and aliquots were stored at -80 ° C. The reaction mixture for the GTPase assay contains 1 mg / ml tubulin, 1 mM MgCl 2 , 100 µM α [ 32 P] GTP (specific activity 3000 Ci / mmol) and 1 M monosodium glutamate in PEM buffer. Alternatively, 4.5% (v: v) glycerin was used to induce tubulin polymerization. The test compounds, dissolved in 10% v: v DMSO, were added before the addition of glutamate and α [ 32 P] GTP (final 1% DMSO). The tubulin polymerization was started by incubation at 37 ° C. for 1 h and stopped by adding sodium dodecyl sulfate in a 1% final concentration. The GTP hydrolysis was determined by means of thin layer chromatography of the reaction mixture on polyethyleneimine cellulose plates. The chromatograms were developed with 0.35 M NH 4 CO 3 . The chromatography plates were exposed on X-ray films and quantified by means of phosphor imager analysis (Fuji BAS-1800II).

XTT-Proliferationstest auf zelluläre Dehydrogenase-AktivitätXTT proliferation test for cellular dehydrogenase activity

Für die Proliferationsexperimente wurden folgende Tumorzellinien eingesetzt:
U373 (Astrozytom/HTB-17), KB/HeLa (Zervixkarzinom/CCL-17), L1210 (murine Leukämie/CCL 219), Saos-2 (osteogenes Sarkom/HTB-85), RKO (Kolon Adenokarzinom; Schmidt et al. 2000), PC3 (Prostataadenokarzinom/CRL-1435), MDA-MB 231 (Brustadenokarzinom/HTB-26), HT29 (Kolonadenokarzinom/HTB- 38) und A549 (Lungenkarzinom/CCL 185). Das XTT Proliferationsassay wurde nach Scudiero et al. (Scudiero, D. A., Shoemaker, R. H., Paull, K. D., Monks, A., Tierney, S., Nofziger, T. H., Currens, M. J., Seniff, D., and Boyd, M. R. Evaluation of a soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines. Cancer Res 48: 4827-4833, 1988) durchgeführt. Die adherent wachsenden Tumorzellinien wurden unter Standardbedingungen im Begasungsbrutschrank bei 37°C, 5% CO2 und 95% Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Versuchstag 1 werden die Zellen mit Trypsin/EDTA abgelöst und durch Zentrifugation pelletiert. Nachfolgend wird das Zellpellet in dem jeweiligen Kulturmedium in der entsprechenden Zellzahl resuspendiert und in eine 96-well Mikrotiterplatte umgesetzt. Die Platten werden dann über Nacht im Begasungsbrutschrank kultiviert. Die Testsubstanzen werden als 10 mM Stammlösungen in DMSO angesetzt und am Versuchstag 2 mit Kulturmedium in den entsprechenden Konzentrationen verdünnt. Die Substanzen in Kulturmedium werden dann zu den Zellen gegeben und für 45 h im Begasungsbrutschrank inkubiert. Als Kontrolle dienen Zellen, die nicht mit Testsubstanz behandelt werden. Für das XTT-Assay werden 1 mg/ml XTT (Natrium 3'-[1- (phenylaminocarbonyl)-3,4-tetrazolium]-bis(4-methoxy-6-nitro)benzensulfonsäure) in RPMI-1640 Medium ohne Phenolrot gelöst. Zusätzlich wird eine 0,383 mg/ml PMS (N-Methyl Dibenzopyrazine Methylsulfat) Lösung in Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) hergestellt. Am Versuchstag 4 wird auf die Zellplatten, die inzwischen 45 h mit den Testsubstanzen inkubiert wurden, 75 µl/well XTT-PMS- Mischung pipettiert. Dazu wird kurz vor Gebrauch die XTT-Lösung mit der PMS- Lösung im Verhältnis 50 : 1 (Vol : Vol) gemischt. Anschließend werden die Zellplatten im Begasungsbrutschrank für weitere 3 h inkubiert und im Photometer die optische Dichte (OD490nm) bestimmt. Mittels der bestimmten OD490nm wird die prozentuale Hemmung relativ zur Kontrolle berechnet und in Form einer Konzentrations-Wirkungskurve halblogarithmisch aufgetragen. Die IC50 wird mittels einer Regressionsanalyse aus der Konzentrations-Wirkungskurve mit dem Programm Graphpad berechnet. The following tumor cell lines were used for the proliferation experiments:
U373 (astrocytoma / HTB-17), KB / HeLa (cervical cancer / CCL-17), L1210 (murine leukemia / CCL 219), Saos-2 (osteogenic sarcoma / HTB-85), RKO (colon adenocarcinoma; Schmidt et al. 2000), PC3 (prostate adenocarcinoma / CRL-1435), MDA-MB 231 (breast adenocarcinoma / HTB-26), HT29 (colon adenocarcinoma / HTB-38) and A549 (lung carcinoma / CCL 185). The XTT proliferation assay was carried out according to Scudiero et al. (Scudiero, DA, Shoemaker, RH, Paull, KD, Monks, A., Tierney, S., Nofziger, TH, Currens, MJ, Seniff, D., and Boyd, MR Evaluation of a soluble tetrazolium / formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines. Cancer Res 48: 4827-4833, 1988). The adherent growing tumor cell lines were cultivated under standard conditions in a gas incubator at 37 ° C, 5% CO 2 and 95% humidity. On test day 1, the cells are detached with trypsin / EDTA and pelleted by centrifugation. The cell pellet is then resuspended in the respective culture medium in the appropriate cell number and converted into a 96-well microtiter plate. The plates are then cultivated overnight in the fumigation incubator. The test substances are prepared as 10 mM stock solutions in DMSO and diluted with the appropriate concentrations on culture day 2. The substances in culture medium are then added to the cells and incubated for 45 h in the fumigation incubator. Cells that are not treated with test substance serve as a control. For the XTT assay, 1 mg / ml XTT (sodium 3 '- [1- (phenylaminocarbonyl) -3,4-tetrazolium] bis (4-methoxy-6-nitro) benzenesulfonic acid) is dissolved in RPMI-1640 medium without phenol red , In addition, a 0.383 mg / ml PMS (N-methyl dibenzopyrazine methyl sulfate) solution in phosphate-buffered saline (PBS) is prepared. On test day 4, 75 .mu.l / well XTT-PMS mixture is pipetted onto the cell plates, which have meanwhile been incubated with the test substances for 45 h. For this purpose, the XTT solution is mixed with the PMS solution in a ratio of 50: 1 (vol: vol) shortly before use. The cell plates are then incubated in the gassing incubator for a further 3 h and the optical density (OD 490nm ) is determined in the photometer. Using the determined OD 490nm , the percent inhibition is calculated relative to the control and plotted in the form of a concentration-effect curve using half log . The IC 50 is calculated by means of a regression analysis from the concentration-effect curve using the Graphpad program.

ErgebnisseResults Test 1Test 1 Zytotoxische Aktivität im MDR L1210VCR ZellmodellCytotoxic activity in the MDR L1210 VCR cell model

Wie in Fig. 1 und zusammengefasst in Tabelle 1 gezeigt, sind D-64131 und D- 68144 unabhängig vom MDR Status der L1210 Leukämiezellinie anti-proliferativ aktiv. Diese Eigenschaft ist überraschend, da die in der Tumortherapie eingesetzten Tubulinhemmstoffe Taxol und Vincristine sowie das Zytostatikum Doxorubicin einen Resistenzfaktor von 59 bis 109 aufweisen, d. h. die MDR überexprimierenden Zellinien nur sehr ineffektiv treffen. As shown in Figure 1 and summarized in Table 1, D-64131 and D-68144 are anti-proliferatively active regardless of the MDR status of the L1210 leukemia cell line. This property is surprising since the tubulin inhibitors taxol and vincristine used in tumor therapy and the cytostatic agent doxorubicin have a resistance factor of 59 to 109, ie they only very ineffectively affect the MDR overexpressing cell lines.

Test 2Test 2 Resistenzüberwindung an diversen TumorzellinienResistance overcoming on various tumor cell lines

In Tabelle 2 sind die Ergebnisse für D-64131 gezeigt. Eingesetzt wurden in Proliferationsexperimenten parentale und resistente Tumorzellinien. Der Resistenzphänotyp ist ebenfalls gezeigt (Antimetabolit 5-Floururacil/5-FU, Thymidilat Synthase Inhibitor Raltitrexed, Topoisomerase Inhibitor SN-38 und Adriamycin). Die Wirksamkeit von D-64131 ist überraschenderweise unabhängig vom Resistenzphänotyp. Im Gegensatz hierzu ist im Falle der Zellinien A2780/Dx5, HT1080/DR4 und HCT-8/SN38 eine partielle oder starke Resistenz gegenüber Vincristin und Taxol messbar. Damit zeigt sich wie schon in Beispiel 1, dass 2-Acylindole im Gegensatz zu Standard Chemotherapeutika eine Resistenz durchbrechen können. Table 2 shows the results for D-64131. Were used in Proliferation experiments parental and resistant tumor cell lines. The Resistance phenotype is also shown (antimetabolite 5-fluorouracil / 5-FU, Thymidilate synthase inhibitor raltitrexed, topoisomerase inhibitor SN-38 and Adriamycin). The effectiveness of D-64131 is surprisingly independent of the resistance phenotype. In contrast, in the case of cell lines A2780 / Dx5, HT1080 / DR4 and HCT-8 / SN38 a partial or strong resistance measurable against vincristine and taxol. As shown in Example 1, that 2-acylindole is resistant to standard chemotherapy drugs can break through.

Test 3Test 3 Inhibition der Polymerisation von Rindertubulin und Kompetition mit Colchicin um die Bindung an TubulinInhibition of polymerization of bovine tubulin and competition with Colchicine for binding to tubulin

In Fig. 2 sind die Ergebnisse von Polymerisations- und Bindungsexperimenten an Rindertubulin gezeigt. Die Polymerisation von Rindertubulin wird durch Erwärmung und Zugabe von GTP gestartet; Die erfindungsgemäßen 2-Acylindole hemmen die Tubulinpolymerisation Dosis-abhängig (Fig. 2A). Diese Hemmung der Polymerisation korrelliert mit der Bindung an Tubulin. Dies ist in Fig. 2B gezeigt; in einem Bindungsassay wird 3H-Colchicin eingesetzt. Gemessen wird die Kompetition mit der Bindung von 3H-Colchicin durch die jeweilige Testsubstanz. In Tabelle 4 sind die IC50 Werte für die 2-Acylindole D-64131, D-68143, D-68144, D- 68148, D-68150, D-68172, D-70316 und D-81187 gezeigt. Die nicht zytotoxische Substanz D-68148 wurde als Negativkontrolle mit einbezogen und zeigt, wie zu erwarten, keine Bindung an Tubulin oder Hemmung der Tubulinpolymerisation. Überraschend ist, dass einzelne Derivate wie D-68150 die Bindung von 3H- Colchicin nur partiell hemmen (partielle Antagonisten). Dies ist ein Hinweis auf einen im Vergleich zu den Tubulinbindern Colchicin, Taxol oder Vincristin verschiedenen Wirkmechanismus. Figure 2 shows the results of polymerization and binding experiments on bovine tubulin. The polymerization of bovine tubulin is started by heating and adding GTP; The 2-acylindoles according to the invention inhibit tubulin polymerization in a dose-dependent manner ( FIG. 2A). This inhibition of polymerization correlates with the binding to tubulin. This is shown in Figure 2B; 3 H-colchicine is used in a binding assay. The competition with the binding of 3 H-colchicine is measured by the respective test substance. Table 4 shows the IC 50 values for the 2-acylindoles D-64131, D-68143, D-68144, D-68148, D-68150, D-68172, D-70316 and D-81187. The non-cytotoxic substance D-68148 was included as a negative control and, as expected, shows no binding to tubulin or inhibition of tubulin polymerization. It is surprising that individual derivatives such as D-68150 only partially inhibit the binding of 3 H-colchicine (partial antagonists). This is an indication of a different mechanism of action compared to the tubulin binders colchicine, taxol or vincristine.

Test 4Test 4 Beeinflußung der β-Tubulin GTPase AktivitätInfluencing β-tubulin GTPase activity

Der neue Wirkmechanismus der erfindungsgemäßen 2-Acylindole, der sich in den Bindungsexperimenten andeutete, wird durch Experimente zur Messung der GTPase Aktivität von β-Tubulin bestätigt. Wie in Fig. 3B und 3C gezeigt, beeinflusst D-64131 im Gegensatz zu Vincristine, Colchicine oder Taxol die durch Glutamat oder Glycerin induzierte GTPase Aktivität von MAP-freiem Rundertubulin nicht. MAP-freies Rindertubulin wurde in diesen Experimenten eingesetzt, um die GTPase Hintergrundaktivität der Tubulin-assoziierten Proteine auszuschließen (siehe Fig. 3A). The new mechanism of action of the 2-acylindoles according to the invention, which was indicated in the binding experiments, is confirmed by experiments to measure the GTPase activity of β-tubulin. As shown in Figures 3B and 3C, unlike vincristine, colchicine or taxol, D-64131 does not affect the GTPase activity of MAP-free round tubulin induced by glutamate or glycerol. MAP-free bovine tubulin was used in these experiments to exclude the background GTPase activity of the tubulin-associated proteins (see Figure 3A).

Test 5Test 5 Anti-proliferative Aktivität an humanen Tumorzellinien mit Wildtyp und mutantem p53 StatusAnti-proliferative activity on human tumor cell lines with wild type and mutant p53 status

In Tabelle 3 sind die anti-proliferative Aktivität von D-64131, D-68144 im Vergleich zu Taxol auf ausgewählte humane Tumorzellinen zusammengefasst. Hier zeigt sich, dass die erfindungsgemäßen 2-Acylindole unabhängig vom p53 Status antiproliferativ wirken. Somit ist eine Tumortherapie mit den erfindungsgemäßen 2- Acylindolen unabhängig vom p53 Status möglich. In Table 3 the anti-proliferative activity of D-64131, D-68144 are compared summarized to taxol on selected human tumor cells. Here shows that the 2-acylindoles of the invention are independent of the p53 status have an antiproliferative effect. Tumor therapy with the inventive 2- Acylindoles possible regardless of the p53 status.

Test 6Test 6 Anti-angiogene Aktivität der erfindungsgemäßen 2-AcylindoleAnti-angiogenic activity of the 2-acylindoles according to the invention

Die anti-angiogene Aktivität der erfindungsgemäßen 2-Acylindolen wurde im Chorioallantoinmembran (CAM) Assay untersucht. Die Ergebnisse sind in Fig. 4 zusammengefaßt und zeigen eine signifikante anti-angiogene Aktivität am Beispiel der Verbindungen D-81167, D-70316 und D-81754. Diese anti-angiogene Potenz im CAM Assay belegt die Möglichkeit, die erfindungsgemäßen 2-Acylindole zur Therapie von Erkrankungen, die auf einer gestörten Vaskularisierung beruhen, einzusetzen. Ganz besonders sind die erfindungsgemäßen 2-Acylindole zur Unterdrückung der Neovaskularisierung bei Tumorerkrankungen geeignet. Tabelle 5 Strukturen beispielhaft ausgewählter 2-Acylderivate gemäß der vorliegenden Erfindung















The anti-angiogenic activity of the 2-acylindoles according to the invention was investigated in the chorioallantoin membrane (CAM) assay. The results are summarized in FIG. 4 and show a significant anti-angiogenic activity using the example of the compounds D-81167, D-70316 and D-81754. This anti-angiogenic potency in the CAM assay demonstrates the possibility of using the 2-acylindoles according to the invention for the therapy of diseases which are based on disturbed vascularization. The 2-acylindoles according to the invention are particularly suitable for suppressing neovascularization in tumor diseases. Table 5 Structures of exemplary 2-acyl derivatives according to the present invention















Orale Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen 2-Acylindole am Beispiel der Verbindung D-64131Oral bioavailability of the 2-acylindoles according to the invention using the example of Compound D-64131

D-64131 wurde zunächst in vitro an 12 permanenten humanen Tumorzellinien auf seine Antitumoraktivität untersucht. Die Zelllinien umfaßten Darm- (2), Magen- (1), Lunge- (3), Brust- (2), Melanom- (2), Ovarien- (1), Nieren (1) und Uterus- (1) Tumorzelllinien. Der mittlere IC50 von D-64131 über alle untersuchten Zelllinien unter Verwendung eines auf Propidiumiodid basierenden Zytotoxitätsassays betrug 0,34 µM. Melanom-, Darm- und Nieren-Tumorzellen waren dabei am empfindlichsten (IC50 = 4 nM). Für die untersuchten Lungen- und Magentumorzelllinien war der IC50 etwa 4 µM. D-64131 wirkte dabei als zellzyklus-spezifischer Wirkstoff durch Wechselwirkung mit Tubulin. D-64131 inhibierte die Polymerisation von Kälberhirntubulin mit einem IC50 von 2,2 µM. Die maximale tolerierte Dosis bei intraperitonealer (i. p.) Injektion bei Nacktmäusen war 400 mg/kg bei wöchentlicher Verabreichung. Zur peroralen (p. o.) Verabreichung wurden 100 und 200 mg/kg D-64131 mit der Dosierung "Qdx5" (1× täglich für 5 aufeinanderfolgende Tage) über 2 Wochen verabreicht. Beide p. o. Dosierungen wurden sehr gut vertragen und zeigten keine Anzeichen von Toxizität oder Körpergewichtsverlust. Das letztere Dosierungsschema wurde zur Testung der Wirksamkeit von D-64131 im humanen Melanom-Xenograftmodel MEXF 989 verwendet. Die orale Behandlung mit D-64131 führte zu einer 81%igen Wachstumsinhibierung gegenüber Kontrolle bei 200 mg/kg/d und 66% Wachstumsinhibierung bei 100 mg/kg/d. Im Rhabdomyosarcoma-Xenograftmodel SXF 463 wurde eine 83%ige Wachstumsinhibierung bei 200 mg/kg/d gefunden. Die gefundenen Daten belegen, daß die erfindungsgemäßen Indol-Verbindungen potente cytotoxische Wirkstoffe darstellen, die in Zellzyklusspezifischer Weise durch Interferenz mit dem mitotischen Spindelapparat wirken. Hervorzuheben ist weiterhin die orale Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Indolverbindungen. Basierend auf der gefundenen Wirksamkeit und Verträglichkeit des oral bioverfügbaren niedermolekularen Tubulininhibitors D-64131 ist dieser ein Kandidat für weitergehende klinische Prüfungen in den Phasen I und II. D-64131 was first established in vitro on 12 permanent human tumor cell lines examined its antitumor activity. The cell lines included intestinal (2), gastric (1), Lung (3), Breast (2), Melanoma (2), Ovarian (1), Kidney (1) and Uterus (1) Tumor cell lines. The mean IC50 of D-64131 across all cell lines examined using a cytotoxicity assay based on propidium iodide was 0.34 µM. Melanoma, intestine and kidney tumor cells were on most sensitive (IC50 = 4 nM). For the examined lung and The gastric tumor cell line was about 4 µM in IC50. D-64131 acted as cell cycle-specific drug through interaction with tubulin. D-64131 inhibited the polymerization of calf brain tubulin with an IC50 of 2.2 µM. The maximum tolerated dose was intraperitoneal (i.p.) injection in nude mice 400 mg / kg given weekly. For oral (p.o.) administration 100 and 200 mg / kg D-64131 with the dosage "Qdx5" (1 × daily for 5 consecutive days) administered over 2 weeks. Both p. doses were very well tolerated and showed no signs of toxicity or Body weight loss. The latter dosing schedule was used to test the Effectiveness of D-64131 in the human melanoma xenograft model MEXF 989 used. Oral treatment with D-64131 resulted in an 81% Growth inhibition compared to control at 200 mg / kg / d and 66% Growth inhibition at 100 mg / kg / d. In the rhabdomyosarcoma xenograft model SXF 463 was found to have 83% growth inhibition at 200 mg / kg / d. The data found prove that the indole compounds according to the invention represent potent cytotoxic agents that are specific to the cell cycle by interference with the mitotic spindle apparatus. It should be emphasized furthermore the oral bioavailability of the indole compounds according to the invention. Based on the found effectiveness and tolerability of the oral bioavailable low molecular weight tubulin inhibitor D-64131 is this one Candidate for advanced clinical trials in phases I and II.

In gleicher Weise sind die erfindungsgemäßen 2-Acylindole der allgemeinen Formel I auch zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumorerkrankungen, metastasierenden Tu,orerkrankungen und als Angiogenesehemmer oral bioverfügbar. In the same way, the 2-acylindoles according to the invention are general Formula I also for the treatment of therapy-resistant tumor diseases, metastatic Tu, or diseases and as an angiogenesis inhibitor oral bioavailable.

Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen der erfindungsgemäßen Indolverbindungen und deren Herstellung aufgeführt. Beispiel I Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung (1) Wirkstoff 50,0 mg (2) Milchzucker 98,0 mg (3) Maisstärke 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg (5) Magnesiumstearat 2,0 mg Summe: 215,0 mg Examples of pharmaceutical preparations of the indole compounds according to the invention and their preparation are listed below. Example I Tablet with 50 mg active ingredient composition (1) Active ingredient 50.0 mg (2) milk sugar 98.0 mg (3) corn starch 50.0 mg (4) polyvinyl pyrrolidone 15.0 mg (5) Magnesium stearate 2.0 mg Total: 215.0 mg

Herstellungmanufacturing

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt. Beispiel II Kapsel mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung (1) Wirkstoff 50,0 mg (2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg (4) Magnesiumstearat 2,0 mg Summe: 160,0 mg (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture. Example II Capsule with 50 mg active ingredient composition (1) Active ingredient 50.0 mg (2) Dried corn starch 58.0 mg (3) powdered milk sugar 50.0 mg (4) Magnesium stearate 2.0 mg Total: 160.0 mg

Herstellungmanufacturing

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt. (1) is triturated with (3). This trituration is the mixture of (2) and (4) added with intensive mixing. This powder mixture is on a Capsule filling machine filled into size 3 hard gelatin capsules.

Claims (16)

1. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I


worin
R1 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, (C1-C6)-Alkyl, Mono- (C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkyl, Di-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkyl, wobei die beiden (C1-C6)-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S-Glieder aufweist, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl oder (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1- C6)-alkyl bedeutet;
R2 ein Wasserstoffatom, Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiertes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiertes (C1-C6)- Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3- C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy, (C1-C6)- Alkylcarbonyloxy, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C6)- Alkylamino, Di-N,N-(C1-C6)-alkyl-amino, wobei die beiden (C1-C6)-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)- Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)- alkyl, (C1-C6)-alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, oder Hydroxyl bedeutet;
A, B, C, D unabhängig voneinander für ein Stickstoffatom (wobei R3, R4, R5 und R6 dann für das freie Elektronenpaar am Stickstoffatom stehen) oder ein mit einem der Reste R3-R6 substituiertes Kohlenstoffatom stehen;
R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander, wenn an Stickstoff gebunden, ein freies Elektronenpaar, oder, wenn an Kohlenstoff gebunden, Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1- C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweweise Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1- C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxy- (C1-C6)-alkylester, Carboxamid, N-(C1-C4)-Alkyl-carboxamid, N,N-di-(C1-C4)- alkyl-carboxamid, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C6)- Alkylamino, N,N-di-(C1-C6)-alkyl-amino wobei die beiden C1-C6-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)- Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)- alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeuten;
Y unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C6-C14)-Aryl, vorzugsweise Phenyl oder 1- oder 2-Naphthyl, oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mindestens ein bis vier N, NH, N-(C1-C6)-alkyl, O und/oder S als Ringglieder aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei die gleichen oder verschiedenen Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod; Cyano; geradkettig oder verzweigtes Cyano-(C1-C6)- alkyl; Hydroxy; mit ein oder mehreren Hydroxy substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl; Carboxy; Carboxy-(C1-C6)-alkylester, Carboxamid; N-(C1-C6)-Alkyl-carboxamid, N,N-di-(C1-C4)-alkyl-carboxamid, Nitro, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, Thio (-SH), geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylthio, ein oder mehrfach mit Halogen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylthio, vorzugsweise Trifluormethylthio (-SCF3) oder Difluormethylthio (-SCF2H), (C1- C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, geradkettig oder verzweigtes Mono-(C1-C6)-Alkylamino, geradkettig oder verzweigtes N,N-di-(C1-C6)-alkyl-amino wobei die beiden (C1-C6)-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O und/oder S aufweisen kann, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)- Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy, geradkettig oder verzweigtes Mono- und N,N-di-(C1-C6)-Alkylcarbonyl-amino, geradkettig oder verzweigtes Mono- und N,N-di-(C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, geradkettig oder verzweigtes N-(C1-C6)-alkylcarbonyl- N-(C1-C6)-alkyl-amino, geradkettig oder verzweigtes N-(C1-C6)- alkoxycarbonyl-N-(C1-C6)-alkyl-amino, Formylamino, Formyl, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeutet;
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, für NH, oder für eine geminal (am gleichen C-Atom) substituiertes Hydroxy und Wasserstoff (-CH(OH)-) steht;
deren Stereoisomere, deren Tautomere, deren Gemische sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumorerkrankungen, metastasierenden Tumorerkrankungen und/oder als Angiogenesehemmer in Säugetieren. 1. Use of at least one compound of the general formula I


wherein
R1 is hydrogen, (C1-C6) -alkylcarbonyl, preferably acetyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, mono- (C 1 -C 6 ) -alkylamino- (C 1 -C 4 ) -alkyl, di- (C 1 -C 6 ) -Alkylamino- (C 1 -C 4 ) -alkyl, where the two (C 1 -C 6 ) -alkyl radicals can form a ring with one another, which optionally also has one or more NH, N- (C1-C6) -Alkyl, O or S-links, means (C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkyl or (C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkoxy- (C1-C6) -alkyl ;
R2 is a hydrogen atom, halogen, cyano, nitro, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkyl substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethyl, (C1-C6) alkoxy preferably substituted with one or more halogen atoms Trifluoromethoxy, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C1-C6) alkoxy, (C1-C6) alkoxycarbonyloxy, (C1-C6) alkylcarbonyloxy, (C1-C4) alkylthio, (C1-C4) alkylsulfinyl, (C1-C4) alkylsulfonyl, (C1-C6) alkoxy- (C1-C6) alkyl, amino, mono- (C1-C6) - Alkylamino, Di-N, N- (C1-C6) -alkylamino, where the two (C1-C6) -alkyl radicals can form a ring with one another, which optionally also has one or more NH, N- (C1-C6) -alkyl , O or S, (C6-C14) aryl, (C6-C14) aryloxy, (C6-C14) aryl (C1-C4) alkyl, (C6-C14) aryl (C1-C4 ) -alkoxy- (C1-C4) -alkyl, (C1-C6) -alkylcarbonyl, (C1-C6) -alkoxycarbonyl, or hydroxyl;
A, B, C, D independently of one another represent a nitrogen atom (where R3, R4, R5 and R6 then represent the lone pair of electrons on the nitrogen atom) or a carbon atom substituted by one of the radicals R3-R6;
R3, R4, R5 and R6 independently of one another, if bound to nitrogen, a lone pair of electrons, or, if bound to carbon, hydrogen, halogen, cyano, nitro, straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, with one or more halogen atoms substituted straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably trifluoromethyl, substituted with one or more halogen atoms, straight-chain or branched (C1-C6) -alkoxy, preferably trifluoromethoxy, (C2-C6) -alkenyl, (C2-C6) -alkynyl , (C3-C8) - cycloalkyl, straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy, straight-chain or branched (C1-C6) alkylenedioxy, preferably methylenedioxy, (C1-C6) alkoxycarbonyloxy, (C1-C6) -Alkylcarbonyloxy, (C1-C4) -alkylthio, (C1-C4) -alkylsulfinyl, (C1-C4) -alkylsulfonyl, carboxy, carboxy- (C1-C6) -alkyl esters, carboxamide, N- (C1-C4) -alkyl -carboxamide, N, N-di- (C1-C4) -alkyl-carboxamide, (C1-C6) -alkoxy- (C1-C6) -alkyl, amino, mono- (C1-C6) -alkylamino, N, N -di- (C1-C6) alkylamino where the two C1-C6-alkyl radicals can form a ring with one another, which optionally also has one or more NH, N- (C1-C6) -alkyl, O or S, (C6-C14) -aryl, (C6-C14) -aryloxy , (C6-C14) -aryl- (C1-C4) -alkyl, (C6-C14) -aryl- (C1-C4) -alkoxy- (C1-C4) -alkyl, (C1-C6) -alkylcarbonyl, ( C1-C6) -alkylcarbonyloxy, (C1-C6) -alkoxycarbonyl, hydroxyl, where two directly adjacent radicals can be connected to one another;
Y unsubstituted or completely or partially identical or differently substituted (C6-C14) aryl, preferably phenyl or 1- or 2-naphthyl, or unsubstituted or completely or partially identical or different at least one to four N, NH, N- (C1- C6) -alkyl, O and / or S having (C1-C13) -heteroaryl as ring members or unsubstituted or completely or partially identical or differently substituted (C3-C8) -cycloalkyl, the same or different substituents being selected independently of one another from the Group consisting of halogen, preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine; cyano; straight chain or branched cyano- (C1-C6) alkyl; hydroxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl substituted with one or more hydroxy; carboxy; Carboxy (C1-C6) alkyl ester, carboxamide; N- (C1-C6) -alkyl-carboxamide, N, N-di- (C1-C4) -alkyl-carboxamide, nitro, straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, straight-chain or branched substituted with one or more halogen atoms (C1-C6) alkyl, preferably trifluoromethyl, straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy substituted with one or more halogen atoms, preferably trifluoromethoxy, straight-chain or branched (C2-C6) alkenyl, straight-chain or branched (C2-C6) -Alkynyl, (C3-C8) -cycloalkyl, straight-chain or branched (C1-C6) -alkoxy, preferably methoxy, straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy, preferably methylenedioxy, thio (-SH), straight-chain or branched (C1 -C6) alkylthio, one or more halogen-substituted straight-chain or branched (C1-C6) -alkylthio, preferably trifluoromethylthio (-SCF3) or difluoromethylthio (-SCF 2 H), (C1-C6) -alkylsulfinyl, (C1-C6 ) -Alkylsulfonyl, (C1-C6) -alkoxy- (C1-C6) -alkyl, amino, straight-chain or branched mono- (C1-C6) -alkylamino, straight-chain g or branched N, N-di- (C1-C6) -alkylamino, where the two (C1-C6) -alkyl radicals can form a ring with one another, which optionally also has one or more NH, N- (C1-C6) -alkyl , O and / or S, (C6-C14) -aryl, (C6-C14) -aryloxy, (C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkyl, (C6-C14) -aryl- ( C1-C6) -alkoxy, (C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkoxy- (C1-C6) -alkyl, (C1-C6) -alkylcarbonyl, (C1-C6) -alkylcarbonyloxy, (C1- C6) -alkoxycarbonyl, (C1-C6) -alkoxycarbonyloxy, straight-chain or branched mono- and N, N-di- (C1-C6) -alkylcarbonyl-amino, straight-chain or branched mono- and N, N-di- (C1- C6) - alkoxycarbonylamino, straight-chain or branched N- (C1-C6) -alkylcarbonyl- N- (C1-C6) -alkyl-amino, straight-chain or branched N- (C1-C6) -alkoxycarbonyl-N- (C1-C6) -alkyl-amino, formylamino, formyl, where two directly adjacent radicals can be connected to one another;
X stands for an oxygen or sulfur atom, for NH, or for a geminal (on the same C atom) substituted hydroxy and hydrogen (-CH (OH) -);
their stereoisomers, their tautomers, their mixtures and the pharmaceutically acceptable salts thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of therapy-resistant tumor diseases, metastatic tumor diseases and / or as angiogenesis inhibitors in mammals. 2. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1-R6, A, B, C, D, X und Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R3-R6 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, Hydroxyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl; steht. 2. Use of at least one compound of the general formula I according to Claim 1, characterized in that R1-R6, A, B, C, D, X and Y the in Claim 1 have meaning, with the proviso that at least one the radicals R3-R6 for straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably methyl; straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy, preferably methylenedioxy, hydroxyl; straight chain substituted with one or more halogen atoms or branched (C1-C6) alkoxy, preferably trifluoromethoxy; with one or straight-chain or branched (C1-C6) - substituted by several halogen atoms - Alkyl, preferably trifluoromethyl; stands. 3. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß daß R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest R4 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy (wobei das zweite Sauerstoffatom wahlweise der Rest R4 oder R6 sein kann), vorzugsweise Methylendioxy, Hydroxyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl; steht. 3. Use of at least one compound of the general formula I according to Claim 1, characterized in that that R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meaning given above, with the proviso that the Radical R4 for straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably methyl; straight or branched (C1-C6) alkylenedioxy (where the second oxygen atom optionally the radical R4 or R6 can be), preferably methylenedioxy, hydroxyl; straight chain substituted with one or more halogen atoms or branched (C1-C6) alkoxy, preferably trifluoromethoxy; with one or straight-chain or branched (C1-C6) - substituted by several halogen atoms - Alkyl, preferably trifluoromethyl; stands. 4. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß daß R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest R4 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, steht. 4. Use of at least one compound of the general formula I according to Claim 1, characterized in that that R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meaning given above, with the proviso that the Radical R4 for straight-chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy, stands. 5. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest R4 für Methoxy steht. 5. Use of at least one compound of the general formula I according to one of the preceding claims, characterized in that R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X and Y have the meaning given above with which Provided that the radical R4 stands for methoxy. 6. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest Y für substituiertes oder unsubstituiertes (C6-C14)-Aryl oder mindestens ein bis vier N, NH, O und/oder S als Ringglied aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl steht. 6. Use of at least one compound of the general formula I according to one of the preceding claims, characterized in that R1-R6, A, B, C, D and X have the meaning given above, with the proviso that the radical Y is substituted or unsubstituted (C6-C14) aryl or at least one to four N, NH, O and / or S as a ring member (C1-C13) heteroaryl stands. 7. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest Y für (C6-C14)-Aryl oder mindestens ein N, NH, O und/oder S als Ringglied aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl, welches mindestens mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl; Hydroxy; (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)- Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, substituiert ist, steht. 7. Use of at least one compound of the general formula I according to one of the preceding claims, characterized in that R1-R6, A, B, C, D and X have the meaning given above, with the proviso that the radical Y for (C6-C14) aryl or at least one N, NH, O and / or S as (C1-C13) heteroaryl which has a ring member and which has at least one Balance selected from the group consisting of hydrogen, amino, halogen, Nitro, cyano, straight chain or branched (C1-C6) alkoxy, preferably methoxy; straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, preferably methyl; hydroxy; (C1-C6) alkylcarbonyloxy, (C1-C6) alkoxycarbonyloxy; with one or straight-chain or branched (C1-C6) - substituted by several halogen atoms - Alkoxy, preferably trifluoromethoxy; with one or more halogen atoms substituted straight or branched (C1-C6) alkyl, preferably Trifluoromethyl, is substituted. 8. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß Rest Y für einen 1-Phenyl-Rest, welcher unsubstituiert oder mit Wasserstoff, 3,4-Dichlor, 2- oder 3-Methoxy, 2,4-Dimethoxy, 3-Nitro 3-Trifluormethyl, 2,3,4- Trimethoxy, 3,4,5-Trimethoxy substituiert ist, steht. 8. Use of at least one compound of the general formula I according to one of the preceding claims, characterized in that R1-R6, A, B, C, D and X have the meaning given above, characterized in that that Y is a 1-phenyl residue which is unsubstituted or with hydrogen, 3,4-dichloro, 2- or 3-methoxy, 2,4-dimethoxy, 3-nitro 3-trifluoromethyl, 2,3,4- Trimethoxy, 3,4,5-trimethoxy is substituted. 9. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Tumorbehandlung bei Arzneimittelresistenz basierend auf Überexpression des MDR/MRP Proteins oder anderer fehlregulierter aktive transportprozesse. 9. Use of a compound of general formula I according to one of the Claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament for tumor treatment Drug resistance based on overexpression of the MDR / MRP protein or other misregulated active transport processes. 10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Tumorbehandlung bei Arzneimittelresistenz basierend auf Mutationen von Tubulinisotypen oder Veränderungen der Tubulinisotyp-Expression. 10. Use of a compound of general formula I according to one of the Claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament for tumor treatment Drug resistance based on mutations of tubulin isotypes or Changes in tubulin isotype expression. 11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Tumorbehandlung bei Resistenz gegen herkömmliche Antitumormittel. 11. Use of a compound of general formula I according to one of the Claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament for tumor treatment Resistance to conventional anti-tumor agents. 12. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Tumorbehandlung bei Resistenz gegen Antitumormittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Anti- Metaboliten wie Gemcitabine, Folsäureantagonisten (z. B. Methotrexat), Pyrimidin- Antagonisten (z. B. 5-Fluoruracil (5-FU)) oder Purin-Antagonisten (z. B. 6- Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Fludarabin); Tubulininhibiltoren wie D-24851, Taxanen (z. B. Taxol, Taxotere), Vinca-Alkaloiden (z. B. Vincristine, Vinblastine), Epothilonen, Combretastatinen, Cryptophycinen, Dolstatatine; Topoisomerase- Inhibitoren oder DNA-interkalierende Verbindungen wie SN38, Anthracyclinen (z. B. Doxorubicin), Podophyllotoxine (z. B. Etoposid), Camptothecin-Analoga (z. B. Topotecan); DNA-bindende oder -modifizierende Substanzen wie DNA- alkylierende oder -carbamylierende Substanzen (z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Mafosfamid, Glufosfamid, Thiotepa, Melphalan, Chloroetylnitrosourea (BCNU); DNA-reaktiven Verbindungen wie Platin-Analoga (z. B. Cisplatin, Carboplatin) und targetspezische Antitumorstoffe wie Herceptin, D-O-00037 (HER-2, Fa. Sugen), EGF-Rezeptor/R2-Antagonisten, C225, JRESSA/SB1839. 12. Use of a compound of general formula I according to one of the Claims 1 to 8 for the manufacture of a medicament for tumor treatment Resistance to anti-tumor agents selected from the group consisting of anti Metabolites such as gemcitabins, folic acid antagonists (e.g. methotrexate), pyrimidine Antagonists (e.g. 5-fluorouracil (5-FU)) or purine antagonists (e.g. 6- Mercaptopurine, 6-thioguanine, fludarabine); Tubulin inhibitors such as D-24851, Taxanes (e.g. taxol, taxotere), vinca alkaloids (e.g. vincristine, vinblastine), Epothilones, Combretastatinen, Cryptophycinen, Dolstatatine; topoisomerase Inhibitors or DNA intercalating compounds such as SN38, anthracyclines (e.g. doxorubicin), podophyllotoxins (e.g. etoposide), camptothecin analogues (e.g. Topotecan); DNA binding or modifying substances such as DNA alkylating or carbamylating substances (e.g. cyclophosphamide, Ifosfamide, Mafosfamide, Glufosfamide, Thiotepa, Melphalan, Chloroetylnitrosourea (BCNU); DNA-reactive compounds such as platinum analogues (e.g. cisplatin, Carboplatin) and target-specific antitumor substances such as Herceptin, D-O-00037 (HER-2, Sugen), EGF receptor / R2 antagonists, C225, JRESSA / SB1839. 13. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und zur Verwendung als Angiogenesehemmer, enthaltend eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen. 13. Pharmaceutical composition for the treatment of therapy-resistant Tumors, metastatic tumors and for use as Angiogenesis inhibitors containing an effective amount of at least one Compound of the general formula according to one of Claims 1 to 10, optionally together with conventional pharmaceutical auxiliaries and / or Excipients. 14. Arzneimittel gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es oral, peroral oder topisch einem Säugetier verabreicht werden kann. 14. Medicament according to claim 11, characterized in that it is oral, peroral or can be administered topically to a mammal. 15. Fixe oder frei Kombination umfassend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, deren Stereoisomere, deren Tautomere, deren Gemische sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, und mindestens ein herkömmliches Antitumormittel. 15. Fixed or free combination comprising at least one compound of general formula I according to claims 1 to 8, the stereoisomers thereof, their tautomers, their mixtures and the pharmaceutically acceptable salts thereof, and at least one conventional anti-tumor agent. 16. Kombination nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das herkömmliche Antitumormittel aus der Gruppe bestehend aus Anti-Metaboliten wie Gemcitabine, Folsäureantagonisten (z. B. Methotrexat), Pyrimidin-Antagonisten (z. B. 5- Fluoruracil (5-FU)) oder Purin-Antagonisten (z. B. 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Fludarabin); Tubulininhibiltoren wie D-24851, Taxanen (z. B. Taxol, Taxotere), Vinca-Alkaloiden (z. B. Vincristine, Vinblastine), Epothilonen, Combretastatinen, Cryptophycinen, Dolstatatine; Topoisomerase-Inhibitoren oder DNA- interkalierende Verbindungen wie SN38, Anthracyclinen (z. B. Doxorubicin), Podophyllotoxine (z. B. Etoposid), Camptothecin-Analoga (z. B. Topotecan); DNA- bindende oder -modifizierende Substanzen wie DNA-alkylierende oder - carbamylierende Substanzen (z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Mafosfamid, Glufosfamid, Thiotepa, Melphalan, Chloroetylnitrosourea (BCNU); DNA-reaktiven Verbindungen wie Platin-Analoga (z. B. Cisplatin, Carboplatin) und targetspezische Antitumorstoffe wie Herceptin, D-O-00037 (HER-2, Fa. Sugen), EGF-Rezeptor/R2-Antagonisten, C225, JRESSA/SB1839 ausgewählt ist. 16. Combination according to claim 12, characterized in that the conventional Antitumor agents from the group consisting of anti-metabolites such as gemcitabine, Folic acid antagonists (e.g. methotrexate), pyrimidine antagonists (e.g. 5- Fluorouracil (5-FU)) or purine antagonists (e.g. 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, Fludarabine); Tubulin inhibitor such as D-24851, taxanes (e.g. taxol, taxotere), Vinca alkaloids (e.g. Vincristine, Vinblastine), epothilones, Combretastatinen, Cryptophycins, dolstatatins; Topoisomerase inhibitors or DNA intercalating compounds such as SN38, anthracyclines (e.g. doxorubicin), Podophyllotoxins (e.g. etoposide), camptothecin analogs (e.g. topotecan); DNA binding or modifying substances such as DNA alkylating or - carbamylating substances (e.g. cyclophosphamide, ifosfamide, mafosfamide, Glufosfamide, thiotepa, melphalan, chloroetylnitrosourea (BCNU); DNA-reactive Compounds such as platinum analogs (e.g. cisplatin, carboplatin) and target-specific antitumor substances such as Herceptin, D-O-00037 (HER-2, from Sugen), EGF receptor / R2 antagonist, C225, JRESSA / SB1839 is selected.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200503738A (en) * 2003-07-16 2005-02-01 Tzu Chi Buddhist General Hospital Method for extracting antineoplastic components from bupleurum scorzonerifolium
FR2857966A1 (en) * 2003-07-24 2005-01-28 Aventis Pharma Sa New piperazine and tetrahydropyridine derivatives are tubulin polymerization inhibitors used for treating cancer and disaggregating cell masses derived from vascular tissue
GB0330042D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
GB0330043D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO2005097129A2 (en) * 2004-04-05 2005-10-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited 6-azaindole compound
KR20070034049A (en) 2004-06-09 2007-03-27 글락소 그룹 리미티드 Pyrrolopyridine derivatives
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
DE102009049211A1 (en) * 2009-10-13 2011-04-28 Merck Patent Gmbh sulfoxides
WO2013112878A1 (en) * 2012-01-26 2013-08-01 The Penn State Research Foundation Mcl-1 modulating compositions
US9738637B2 (en) * 2013-03-12 2017-08-22 Celgene Quantical Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
JP6820854B2 (en) * 2015-01-18 2021-01-27 エスアールアイ インターナショナルＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ MAP4K4 (HGK) inhibitor

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3838167A (en) * 1972-08-01 1974-09-24 Lilly Co Eli Process for preparing indoles
GB1472342A (en) * 1974-01-25 1977-05-04 Ciba Geigy Ag Derivatives of 2-2-pyridylcarbonyl-indole
GB2283745A (en) * 1993-11-12 1995-05-17 Merck Frosst Canada Inc Pharmaceutically active N-acylindoles
WO1999005104A1 (en) * 1997-07-23 1999-02-04 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Indole compounds as cox-2 inhibitors
WO2001082909A2 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 Baxter Healthcare Sa 2-acyl indol derivatives and their use as anti-tumour agents

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3838167A (en) * 1972-08-01 1974-09-24 Lilly Co Eli Process for preparing indoles
GB1472342A (en) * 1974-01-25 1977-05-04 Ciba Geigy Ag Derivatives of 2-2-pyridylcarbonyl-indole
GB2283745A (en) * 1993-11-12 1995-05-17 Merck Frosst Canada Inc Pharmaceutically active N-acylindoles
WO1999005104A1 (en) * 1997-07-23 1999-02-04 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Indole compounds as cox-2 inhibitors
WO2001082909A2 (en) * 2000-04-28 2001-11-08 Baxter Healthcare Sa 2-acyl indol derivatives and their use as anti-tumour agents

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