DE102004063223A1 - New quinoline derivatives are ephrin receptor kinase inhibitors useful for the treatment of e.g. blood vessels diseases, hyperproliferations, chronic or acute neurodegenerative diseases, psoriasis, eczema and scleroderma - Google Patents

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Abstract

Quinoline derivatives (A) and their N-oxides, solvate, hydrate, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts are new. Quinoline derivatives of formula (A) and their N-oxides, solvate, hydrate, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts are new. A : -6-12C aryl, -5-18C heteroaryl, -3-12C cycloalkyl or 3-12C heterocycloalkyl; either R 1>, R 2>H, OH, halo, NO 2, CN, -1-6C alkyl, -1-4C hydroxyalkyl, -2-6C alkenyl, -2-6C alkynyl, -3-10C cycloalkyl, 3-12C heterocycloalkyl, -6-12C aryl, -5-18C heteroaryl, -1-6C alkoxy, -1-6C alkoxy-1-6C alkoxy, -1-6C alkoxy-1-6C alkyl, -1-6C alkoxy-1-6C alkoxy-1-6C alkyl, -(CH 2) n-6-12C aryl, -(CH 2) n-5-18C-heteroaryl, -(CH 2) n-3-10C cycloalkyl, -(CH 2) n-3-12C heterocycloalkyl, -phenylene-(CH 2) p-R 6>, -(CH 2) pPO 3(R 6>) 2, -(CH 2) p-NR 5>R 6>, -(CH 2) p-NR 4>COR 5>, -(CH 2) p-NR 4>CSR 5>, -(CH 2) pNR 4>S(O)R 5>, -(CH 2) p-NR 4>S(O) 2R 5>, -(CH 2) p-NR 4>CONR 5>R 6>, -(CH 2) p-NR 4>COOR 5>,-(CH 2) p-NR 4>C(NH)NR 5>R 6>, -(CH 2) p-NR 4>CSNR 5>R 6>, -(CH 2) p-NR 4>S(O)NR 5>R 6>, -(CH 2) pNR 4>S(O) 2NR 5>R 6>, -(CH 2) p-COR 5>, -(CH 2) p-CSR 5>, -(CH 2) p-S(O)R 5>, -(CH 2) p-S(O)(NH)R 5>, -(CH 2) p-S(O) 2R 5>, -(CH 2) p-S(O) 2NR 5>R 6>, -(CH 2) p-SO 2OR 5>, -(CH 2) p-CO 2R 5>, -(CH 2) p-CONR 5>R 6>, -(CH 2) pCSNR 5>R 6>, -OR 5>, -(CH 2) p-SR 5> or -CR 5>(OH)-R 6>, where 1-6C alkyl, -2-6C alkenyl, -2-6C alkynyl, -3-10C cycloalkyl, -3-12C heterocycloalkyl, -6-12C aryl, -5-18C heteroaryl and/or -1-6C alkoxy are optionally substituted with OH, halo, NO 2, CN, phenyl, -NR 5>R 6>, alkyl and/or -OR 5>, where the carbon system of -3-10C cycloalkyl and -1-10C alkyl is replaced with N, O, S and/or C=O groups and contains one or more double bonds; or R 1>R 2>bridge of 3-10 methylene units, where up to two methyl units are optionally replaced with O, S and/or -NR 4>; X, Y 1>, Z : -CR 3>, -CR 3>R 4>-, -C(O)-, -N=, -S-, -O-, -NR 3>-, -S(O) 2-, -S(O)- or -S(O)NH- (single or double bond lies between X, Y 1> and Z); R 3>H, -1-10C alkyl or -1-10C alkanoyl; R 4>H or 1-10C alkyl; either R 5>, R 6>1-10C alkyl, 2-10C alkenyl, 2-10C alkynyl, 1-6C alkoxy, 3-10C cycloalkyl, 3-12C heterocycloalkyl, 6-12C aryl, 5-18C heteroaryl (all optionally substituted with OH, halo, CN, NO 2, -OR 7>, -NR 7>R 8>, -C(O)NR 7>R 8>, -C(O)OR 7> and/or -1-6C alkyl (optionally substituted with halo, OH, CN, -NR 7>R 8>, -OR 7> and/or phenyl)) or H; or R 5>R 6>a bridge of 3-10 methylene units, where up to two methyl units are optionally replaced with O, S and/or -NR 4>; either R 7>, R 8>1-4C alkyl, 6-12C aryl, 5-18C heteroaryl (optionally substituted with halo and/or alkoxy) or H; or R 7>R 8>a bridge of 3-10 methylene units, where up to two methyl units are optionally replaced with O, S and/or -NR 4>; l, m : 0-4; n : 1-6; and p : 0-6. Provided that when X, Y 1>, Z is 1-3 of N, then the skeleton in the part grouping X-Y 1>-Z is not N-CH-N, CH-N-N or N-N-N; and X is not NH when Y 1> and Z are simultaneously CH. Independent claims are also included for: (1) the preparation of (I); and (2) a medicament comprising (I), suitable formulation material and carrier materials. [Image] ACTIVITY : Vasotropic; Cytostatic; Neuroprotective; Antipsoriatic; Dermatological; Anticonvulsant; Nootropic; Antiparkinsonian; Anti-HIV. MECHANISM OF ACTION : Ephrin (Eph) receptor kinase inhibitor; EphB4 receptor kinase inhibitor. The ability of (I) to inhibit EphB4 kinase was tested using biological assays. The results showed that the median inhibitory concentration of 4-methyl-3-(2-methyl-thiazoIo[4,5-f]quinolin-9-ylamino)-phenol was 270 nM.

Description

Die Erfindung betrifft bestimmte Chinolinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Inhibitor von Proteinkinasen, insbesondere von Eph (erythropoetin-producing hepatoma amplified sequence) – Rezeptoren zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.The The invention relates to certain quinoline derivatives, their preparation and use as an inhibitor of protein kinases, in particular of Eph (erythropoietin-producing hepatoma amplified sequence) receptors for Treatment of various diseases.

Proteintyrosinkinasen katalysieren die Phosphorylierung spezifischer Tyrosinreste in verschiedenen Proteinen. Solche Phosphorylierungsreaktionen spielen bei einer Vielzahl von zellulären Prozessen eine Rolle, die in der Regulation des Wachstums und der Differenzierung von Zellen involviert sind. Proteintyrosinkinasen werden in Rezeptor- und Nicht-Rezeptortyrosinkinasen eingeteilt. Die Familie der Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) besteht aus 58 Kinasen (Manning G. et al. 2002, Science 298, 1912-1934). RTKs besitzen eine extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne, eine Transmembrandomäne und eine intrazelluläre Domäne, die in der Regel die Tyrosinkinaseaktivität enthält. RTKs vermitteln die Signalweiterleitung von extrazellulären Stimulatoren wie z.B. Wachstumsfaktoren. Die Ligandenbindung führt zur Dimerisierung der RTKs und der wechselseitigen Autophosphorylierung ihrer intrazellulären Domänen. In Abhängigkeit vom Zelltyp werden dadurch spezifische intrazelluläre Bindungsproteine rekrutiert (u.a. Nicht-Rezeptortyrosinkinasen), über die eine Signalverarbeitung in der Zelle erfolgt (Schlessinger J. 2000, Cell 103, 211-225). Zu diesen zählen Rezeptorfamilien von Wachstumsfaktoren wie EGF (epidermal growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), FGF (fibroblast growth factor), PDGF (platelet derived growth factor) und NGF (nerve growth factor), sowie der Insulinrezeptoren und die große Familie der Ephrinrezeptoren und andere.Protein tyrosine kinases catalyze the phosphorylation of specific tyrosine residues in various proteins. Such phosphorylation reactions play in a variety of cellular Processes play a role in the regulation of growth and the Differentiation of cells are involved. Be protein tyrosine kinases divided into receptor and non-receptor tyrosine kinases. The family receptor tyrosine kinases (RTKs) consists of 58 kinases (Manning G. et al. 2002, Science 298, 1912-1934). RTKs have an extracellular ligand binding domain, a Transmembrane domain and an intracellular Domain, which usually contains the tyrosine kinase activity. RTKs convey the signal forwarding of extracellular Stimulators such as e.g. Growth factors. The ligand binding leads to Dimerization of RTKs and mutual autophosphorylation their intracellular Domains. Dependent on the cell type thereby becomes specific intracellular binding proteins recruits (including non-receptor tyrosine kinases) via signal processing in the cell (Schlessinger J. 2000, Cell 103, 211-225). These include Receptor families of growth factors such as EGF (epidermal growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), FGF (fibroblast growth factor), platelet derived growth factor (PDGF) and NGF (nerve growth factor), as well as the insulin receptors and the large family Ephrin receptors and others.

Die größte Familie innerhalb der RTKs nehmen die Ephrin (Eph)-Rezeptoren ein. Sie teilen sich entsprechend ihrer sequenziellen Verwandtschaft und ihrer Ligandenspezifität in die Gruppe der EphA-Rezeptoren (9 Mitglieder) und der EphB-Rezeptoren (6 Mitglieder) auf (Kullander K. and Klein R. 2002, Nat.Rev.Mol.Cell Biol. 3, 475-486; Cheng N. et al. 2002, Cyt. and growth factor Rev. 13, 75-85.). Eph-Rezeptoren werden von membranständigen Liganden der EphrinA- bzw. EphrinB-Familie aktiviert. EphrinAs sind über Glykolipide (GPI) in der Zellmembran verankert, während EphrinBs eine Transmembranregion und eine intrazelluläre Domäne besitzen. Die Interaktion zwischen Ephrinen und den Eph-Rezeptoren führt zu einer bidirektionellen Signalübertragung in den ephrinexprimierenden und in den Eph-Rezeptor tragenden Zellen. Ephrine und Eph-Rezeptoren spielen in einer Vielzahl von morphogenetischen Prozessen in der Embryonalentwicklung und im adulten Organismus eine Rolle. Sie sind involviert in der embryonalen Musterbildung, in der Entwicklung des Blutgefäßsystems (Gerety S.S: et al 1999, Mol. Cell 4, 403-414) und in der Etablierung von neuronalen Verschaltungen (Flanagan, J.G. and Vanderhaeghen, P., 1998, Annu.Rev.Neurosci. 21, 306-354). Im adulten Organismus sind sie bei Neovascularisierungsprozesses z.B. bei der Tumorentstehung und bei der Endometriose, sowie bei der Morphogenese des Darmepithels beteiligt (Batlle E. et al. 2002, Cell 111: 251-63.). Auf zellulärer Ebene vermitteln sie Migration, Adhäsion und juxtacrine Zellkontakte. Erhöhte Expression von Eph-Rezeptoren, wie z.B. EphB2 und EphB4 wurde auch in verschiedenen Tumorgeweben, wie z.B. Brust- und Darmtumoren beobachtet (Nakamoto M. and Bergemann A.D. 2002, Mic.Res.Tech. 59, 58-67). Knock-out Mäuse von EphB2, EphB3 und EphB4 zeigen Defekte bei der Ausbildung des Blutgefäßsystems. Die embryonale Lethalität der EphB4 -/- Mäuse im Embryonalstadium d14, zeigt die besondere Rolle von EphB4 in diesem Prozeß (Gerety S.S: et al 1999, Mol. Cell 4, 403-414). Eine Modulation dieser Rezeptoren z.B. durch die Inhibition ihrer Kinaseaktivität führt beispielsweise dazu, dass das Tumorwachstum und/oder die Tumormetastasierung entweder durch eine direkte antitumorale oder durch eine indirekte antiangiogene Wirkung unterbunden wird.The biggest family within the RTKs, the ephrin (Eph) receptors are taking. they share according to their sequential relationship and their ligand specificity in the Group of EphA receptors (9 members) and EphB receptors (6 members) (Kullander K. and Klein R. 2002, Nat.Rev.Mol.Cell Biol. 3, 475-486; Cheng N. et al. 2002, Cyt. and growth factor Rev. 13, 75-85.). Eph receptors are derived from membrane-bound ligands of EphrinA- or EphrinB family activated. EphrinAs are via glycolipids (GPI) in the Cell membrane anchored while EphrinBs have a transmembrane region and an intracellular domain. The interaction between ephrins and the Eph receptors leads to a bidirectional signal transmission in the ephrin-expressing and in the Eph receptor-bearing cells. Ephrins and Eph receptors play in a variety of morphogenetic Processes in embryonic development and in the adult organism a role. You are involved in embryonic patterning, in the development of the blood vessel system (Gerety S.S: et al 1999, Mol. Cell 4, 403-414) and in the establishment of neural interconnections (Flanagan, J. G. and Vanderhaeghen, P., 1998, Annu.Rev.Neurosci. 21, 306-354). In the adult organism are at neovascularization process e.g. in tumorigenesis and in endometriosis, as well as in the morphogenesis of the intestinal epithelium (Batlle E. et al., 2002, Cell 111: 251-63.). At the cellular level they mediate migration, adhesion and juxtacrine cell contacts. Increased Expression of Eph receptors, e.g. EphB2 and EphB4 also became in different tumor tissues, e.g. Breast and colon tumors observed (Nakamoto M. and Bergemann A.D. 2002, Mic.Res.Tech. 59, 58-67). Knockout Mice of EphB2, EphB3 and EphB4 show defects in the formation of the blood vessel system. The embryonic lethality the EphB4 - / - mice in the embryonic stage d14, shows the special role of EphB4 in this process (Gerety S.S: et al 1999, Mol. Cell 4, 403-414). A modulation of these receptors e.g. for example, by inhibiting their kinase activity either tumor growth and / or tumor metastasis a direct antitumoral or by an indirect antiangiogenic Effect is prevented.

Nicht-Rezeptortyrosinkinasen kommen in löslicher Form intrazellulär vor und sind an der Verarbeitung von extrazellulären Signalen (z.B. von Wachstumsfaktoren, Cytokinen, Antikörpern, Adhäsionsmolekülen) innerhalb der Zelle beteiligt. Zu ihnen zählen u.a. die Familien der src(sarcoma)-Kinasen, der Tec(tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma)-Kinasen, der Abl(Abelson)-kinasen und der Brk(breast tumor kinase)-Kinasen, sowie die fokale Adhesionskinase (FAK).Non-receptor tyrosine come in more soluble Form intracellular and are involved in the processing of extracellular signals (e.g., growth factors, Cytokines, antibodies, Adhesion molecules) within involved in the cell. Count among them et al the families of src (sarcoma) kinases, the tec (tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma) kinases, the Abl (Abelson) kinases and the breast tumor kinase kinases, as well as the focal adhesion kinase (FAK).

Eine veränderte Aktivität dieser Proteintyrosinkinasen kann zu verschiedensten physiologischen Störungen im menschlichen Organismus führen und dadurch z.B. entzündliche, neurologische und onkologische Erkankungen verursachen.A changed activity This protein tyrosine kinase can be of a variety of physiological disorders in the human organism and thereby e.g. inflammatory, cause neurological and oncological disorders.

In WO 01/19828 A werden verschiedenste Kinaseinhibitoren offenbart.In WO 01/19828 A discloses various kinase inhibitors.

In US 2004116388 A werden Triazinverbindungen offenbart, die Rezeptortyrosinkinasen inhibieren.In US 2004116388 A Triazine compounds are disclosed which inhibit receptor tyrosine kinases.

In WO 03/089434 A werden Imidazo[1,2a]pyrazin-8-yl-amine und in WO 04/00820 A verschiedene aromatische Monozyklen offenbart, die Rezeptortyrosinkinasen inhibieren.In WO 03/089434 A imidazo [1,2a] pyrazine-8-yl-amines and in WO 04/00820 A discloses various aromatic monocycles, the receptor tyrosine kinases inhibit.

In EP 0 187 705 A2 werden Imidazo[4,5f]-chinoline beschrieben, welche eine immunmodulierende Wirkung bei Infektionskrankheiten aufweisen. Ebenso beschreibt US 5,506,235 A Imidazo[4,5f]-chinoline mit immunstimulierender Wirkung.In EP 0 187 705 A2 Imidazo [4,5f] -quinolines are described which have an immunomodulating effect on infectious diseases. Likewise describes US 5,506,235 A Imidazo [4,5f] quinoline with immunostimulating effect.

In WO 04/006846 A werden verschiedene Chinazolinderivate offenbart, die Rezeptortryrosinkinasen inhibieren.In WO 04/006846 A discloses various quinazoline derivatives, inhibit the receptor tryrosine kinases.

Unter den Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren sind jedoch keine Eph-Rezeptorinhibitoren beschrieben.Under However, the receptor tyrosine kinase inhibitors are not Eph receptor inhibitors described.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die Rezeptortyrosinkinasen, insbesondere Eph-Rezeptoren, inhibieren.It It is an object of the present invention to provide compounds the receptor tyrosine kinases, especially Eph receptors, inhibit.

Die Aufgabe wird gelöst durch Chinolinderivate mit der allgemeinen Formel A nach Anspruch 1, die Verwendungen des Chinolinderivats nach den Ansprüchen 10, 18 und 21, ein Verfahren zur Herstellung des Chinolinderivats nach Anspruch 23 sowie ein das Chinolinderivat enthaltendes Arzneimittel nach An spruch 24. Vorteilhafte Ausführungsformen sind in den Unteransprüchen angegeben.The Task is solved by quinoline derivatives having the general formula A according to claim 1, the uses of the quinoline derivative according to claims 10, 18 and 21, a process for the preparation of the quinoline derivative according to Claim 23 and a medicine containing the quinoline derivative According to claim 24. Advantageous embodiments are specified in the dependent claims.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Chinolinderivat mit der allgemeinen Formel A
Chinolinderivat mit der allgemeinen Formel A:

Figure 00040001
wobei
A ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C3-C12Cycloalkyl und -C3-C12Heterocycloalkyl,
R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)n-C6-C12-Aryl, -(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl, -(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CN2)n-C3-C12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH2)p-R6, -(CH2)pPO3(R6)2, -(CH2)p-NR5R6, -(CH2)p-NR4COR5, -(CH2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6, -(CH2)p-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p -S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, -(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH2)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6, -OR5, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl und/oder -C1-C6-Alkoxy unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl und/oder -OR5 substituiert sind, wobei das Kohlenstoffgerüst des -C3-C10-Cycloalkyls und des -C1-C10-Alkyls einfach oder mehrfach unabhängig voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome und/oder C=O-Gruppen und/oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und/oder R1 und R2 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S und/oder -NR4 optional ersetzt werden,
X, Y, Z gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend -CR3=, -CR3R4-, -C(O)-, -N=, -S-, -O-, -NR3-, -S(O)2-, -S(O)- und -S(O)NH-, und sich zwischen X, Y und Z Einfach- oder Doppelbindungen befinden,
R3 Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl oder -C1-C10-Alkanoyl ist,
R4 Wasserstoff oder -C1-C10-Alkyl,
R5 und R6 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl und -C5-C18-Heteroaryl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl und/oder -C5-C18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 und/oder -C1-C6-Alkyl, wobei -C1-C6-Alkyl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR7R8, -OR7 und/oder Phenyl; und/oder R5 und R6 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S und/oder NR4 optional ersetzt werden;
R7, R8 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6-C12-Aryl and -C5-C18-Heteroaryl, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen und/oder Alkoxy, oder R7 und R8 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S und/oder -NR4 optional ersetzt werden;
m', m'' = unabhängig voneinander 0-4,
n = 1-6,
p = 0-6, sowie
deren N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.The present invention relates to a quinoline derivative having the general formula A.
Quinoline derivative having the general formula A:
Figure 00040001
in which
A is selected from the group comprising C 6 -C 12 aryl, C 5 -C 18 heteroaryl, C 3 -C 12 cycloalkyl and C 3 -C 12 heterocycloalkyl,
R 1 and R 2 are the same or different and are singly or multiply independently selected from the group comprising hydrogen, hydroxyl, halogen, nitro, cyano, -C 1 -C 6 -alkyl, -C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, - C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 12 heterocycloalkyl, C 6 -C 12 aryl, C 5 -C 18 -Heteroaryl, -C 1 -C 6 -alkoxy, -C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy, -C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, -C 1 - C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, - (CH 2 ) n -C 6 -C 12 aryl, - (CH 2 ) n -C 5 -C 18 heteroaryl , - (CH 2 ) n -C 3 -C 10 -cycloalkyl, - (CN 2 ) n -C 3 -C 12 -heterocycloalkyl, -phenylene- (CH 2 ) p -R 6 , - (CH 2 ) p PO 3 (R 6 ) 2 , - (CH 2 ) p -NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 COR 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 CSR 5 , - (CH 2 ) p - NR 4 S (O) R 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 S (O) 2 R 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 CONR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 COOR 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 C (NH) NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 CSNR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 S (O) NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 S (O) 2 NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -COR 5 , - (CH 2 ) p -CSR 5 , - (CH 2 ) p -S (O) R 5 , - (CH 2 ) p -S (O) (NH) R 5 , - (CH 2 ) p -S (O) 2 R 5 , - (CH 2 ) p -S (O) 2 NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -SO 2 OR 5 , - (CH 2 ) p -CO 2 R 5 , - (CH 2 ) p -CONR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -CSNR 5 R 6 , -OR 5 , - (CH 2 ) p -SR 5 and -CR 5 ( OH) -R 6 , where -C 1 -C 6 -alkyl, -C 2 -C 6 -alkenyl, -C 2 -C 6 -alkynyl, -C 3 -C 10 -cycloalkyl, -C 3 -C 12 - Heterocycloalkyl, -C 6 -C 12 -aryl, -C 5 -C 18 -heteroaryl and / or -C 1 -C 6 -alkoxy unsubstituted or mono- or polysubstituted independently of one another with hydroxyl, halogen, nitro, cyano, phenyl, NR 5 R 6 , alkyl and / or -OR 5 are substituted, whereby the carbon skeleton of the -C 3 -C 10 -cycloalkyl and the -C 1 -C 10 -alkyl singly or multiply independently nitrogen, oxygen, sulfur atoms and or C = O groups and / or one or more double bonds, and / or R 1 and R 2 optionally together form a bridge of 3-10 methylene units, where up to two Methylene units with O, S and / or -NR 4 are optionally replaced,
X, Y, Z are the same or different and are independently selected from the group comprising -CR 3 =, -CR 3 R 4 -, -C (O) -, -N =, -S-, -O-, - NR 3 -, -S (O) 2 -, -S (O) - and -S (O) NH-, and there are single or double bonds between X, Y and Z,
R 3 is hydrogen, -C 1 -C 10 -alkyl or -C 1 -C 10 -alkanoyl,
R 4 is hydrogen or C 1 -C 10 -alkyl,
R 5 and R 6 are the same or different and are independently selected from the group comprising hydrogen, -C 1 -C 10 alkyl, -C 2 -C 10 alkenyl, -C 2 -C 10 alkynyl, -C 1 C 6 alkoxy, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 12 heterocycloalkyl, C 6 -C 12 aryl and C 5 -C 18 heteroaryl, wherein -C 1 -C 10 - Alkyl, -C 2 -C 10 alkenyl, -C 2 -C 10 alkynyl, -C 1 -C 6 alkoxy, -C 3 -C 10 cycloalkyl, -C 3 -C 12 heterocycloalkyl, -C 6 C 12 aryl and / or C 5 -C 18 heteroaryl are unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted independently of one another by hydroxy, halogen, cyano, nitro, -OR 7 , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -C (O) OR 7 and / or -C 1 -C 6 -alkyl, wherein -C 1 -C 6 -alkyl is unsubstituted or mono- or polysubstituted independently of one another by halogen, hydroxyl, cyano, -NR 7 R 8 , -OR 7 and / or phenyl; and / or R 5 and R 6 optionally together form a bridge of 3-10 methylene units, optionally replacing up to two methylene units with O, S and / or NR 4 ;
R 7 , R 8 are the same or different and are independently selected from the group comprising hydrogen, -C 1 -C 4 -alkyl, -C 6 -C 12 -aryl and -C 5 -C 18 -Heteroaryl, where alkyl, Aryl, heteroaryl is unsubstituted or mono- or polysubstituted independently of one another with halogen and / or alkoxy, or R 7 and R 8 optionally together form a bridge of 3-10 methylene units, where up to two methylene units with O, S and / or -NR 4 optionally replaced;
m ', m''= independently 0-4,
n = 1-6,
p = 0-6, as well
their N-oxides, solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Rezeptortyrosinkinasen, insbesondere Eph-Rezeptoren, inhibieren können.It it has been found that the compounds according to the invention have receptor tyrosine kinases, especially Eph receptors, can inhibit.

Sofern X, Y, Z unabhängig voneinander ein, zwei oder drei N bedeuten, gilt die Maßgabe, dass vorzugsweise

  • 1. das Skelett in der Teilgruppierung X-Y-Z nicht N-N-CH, N-CH-N, CH-N-N oder N-N-N ist und
  • 2. X nicht NH ist, wenn Y und Z gleichzeitig jeweils CH sind.
If X, Y, Z are independently one, two or three N, the proviso is that preferably
  • 1. the skeleton in the subset XYZ is not NN-CH, N-CH-N, CH-NN or NNN and
  • 2. X is not NH if Y and Z are both CH at the same time.

Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, zu verstehen.Under Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert-butyl, Pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl, to understand.

Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy zu verstehen.Under Alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, Butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, Heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy to understand.

Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But- 1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.The Alkenyl substituents are each straight-chain or branched, wherein For example, the following radicals are meant: vinyl, propen-1-yl, Propen-2-yl, but-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, but-2-en-1-yl, but-2-en-2-yl, 2-methylprop-2-en-1-yl, 2-methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, but-3-en-1-yl, allyl.

Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der zwei bis sechs, bevorzugt zwei bis vier C-Atome enthält. Beispielsweise sind die folgenden Reste geeignet: Ethinyl, Propin-1-yl, Propin-3-yl, But-1-in-1-yl, But-1-in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl.Under Alkynyl is in each case a straight-chain or branched alkynyl radical to understand the two to six, preferably two to four C-atoms contains. For example, the following radicals are suitable: ethynyl, propyn-1-yl, Propyn-3-yl, but-1-yn-1-yl, But-1-yn-4-yl, but-2-yn-1-yl, but-1-yn-3-yl.

Als Cycloalkyl, welches ein oder mehrere Heteroatome wie Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff enthalten kann, seien z.B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Chinuclidinyl.When Cycloalkyl having one or more heteroatoms such as sulfur, nitrogen or oxygen, may be e.g. called: oxiranyl, oxethanyl, Aziridinyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, dioxolanyl, Imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dioxanyl, piperidinyl, morpholinyl, Dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, trithianyl, quinuclidinyl.

Unter Cycloalkyl sind monocyclische C3-C10 Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl oder 1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-yl zu verstehen. Die Cycloalkylringe können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein.Cycloalkyl is to be understood as meaning monocyclic C 3 -C 10 -alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, but also bicyclic rings or tricyclic rings such as, for example, adamantanyl or 1,4-dioxaspiro [4.5] dec-8-yl. The cycloalkyl rings may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.

Ein Arylrest hat jeweils 6-12 Kohlenstoffatome. Der Rest kann mono- oder bicyclisch, beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl, sein.One Aryl radical has 6-12 carbon atoms each. The rest can be mono- or bicyclic, for example naphthyl, biphenyl and in particular Phenyl, be.

Der Heteroarylrest umfaßt jeweils 5-18 Ringatome und enthält anstelle des Kohlenstoffs ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel. Der Rest kann mono-, bi- oder tricyclisch und zusätzlich jeweils benzokondensiert sein. Es sind allerdings nur diejenigen Kombinationen gemeint, die aus Sicht eines Fachmanns sinnvoll sind, insbesondere in Bezug auf die Ringspannung.The heteroaryl radical comprises in each case 5-18 ring atoms and, instead of the carbon, contains one or more identical or different heteroatoms from the group consisting of oxygen, nitrogen or sulfur. The rest may be mono-, bi- or tricyclic and additionally each benzo-fused. However, only those combinations are meant that make sense from the perspective of a person skilled in the art, in particular with regard to the hoop stress.

Die Heteroarylringe können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Beispielhaft seien genannt: Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazo-lyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl sowie Benzoderivate dieser Reste, wie z. B. 1,3-Benzodioxolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl etc.The Heteroaryl rings can unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted. exemplary may be mentioned: thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, Imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, Thiadiazolyl, pyridyl, Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and benzo derivatives of these radicals, such as B. 1,3-benzodioxolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, Benzimidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, oxepinyl, azocinyl, Indolizinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, purinyl, Quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, Quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, Phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, xanthenyl etc.

Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.Under Halogen is to be understood in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Unter Isomeren sind chemische Verbindungen der gleichen Summenformel, aber unterschiedlicher chemischer Struktur, zu verstehen. Es werden im Allgemeinen Konstitutionsisomere und Stereoisomere unterschieden. Konstitutionsisomere besitzen die gleiche Summenformel, unterscheiden sich jedoch durch die Verknüpfungsweise ihrer Atome oder Atomgruppen. Hierzu zählen funktionelle Isomere, Stellungsisomere, Tautomere oder Valenzisomere. Stereoisomere haben grundsätzlich die gleiche Struktur (Konstitution) und damit auch die gleiche Summenformel, unterscheiden sich aber durch die räumliche Anordnung der Atome. Im Allgemeinen werden Konfigurationsisomere und Konformationsisomere unterschieden. Konfigurationsisomere sind Stereoisomere, die sich nur durch Bindungsbruch ineinander überführen lassen. Hierzu zählen Enantiomere, Diastereomere und E/Z (cis/trans) Isomere. Enantiomere sind Stereoisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten und keine Symmetrieebene aufweisen. Alle Stereoisomere, die keine Enantiomere sind, bezeichnet man als Diastereomere. Ein Spezialfall sind E/Z (cis/trans) Isomere an Doppelbindungen. Konformationsisomere sind Stereoisomere, die sich durch die Drehung von Einfachbindungen ineinander überführen lassen. Zur Abgrenzung der Isomerie-Arten voneinander siehe auch die IUPAC Regeln Sektion E (Pure Appl. Chem. 45, 11-30, 1976).Under Isomers are chemical compounds of the same molecular formula, but different chemical structure, to understand. It will in general, constitutional isomers and stereoisomers distinguished. Constitutional isomers have the same empirical formula However, by the way of linking their atoms or atomic groups. These include functional isomers, Positional isomers, tautomers or valence isomers. Have stereoisomers in principle the same structure (constitution) and thus also the same empirical formula, but differ by the spatial arrangement of the atoms. In general, configuration isomers and conformational isomers distinguished. Configuration isomers are stereoisomers that are can only be converted into each other by bond breakage. These include enantiomers, Diastereomers and E / Z (cis / trans) isomers. Enantiomers are stereoisomers, which behave like image and mirror image and none Have symmetry plane. All stereoisomers that are not enantiomers are referred to as diastereomers. A special case is E / Z (cis / trans) isomers on double bonds. Conformational isomers Stereoisomers, which can be converted into each other by the rotation of single bonds. For the differentiation of the isomerism types from each other see also the IUPAC Rules Section E (Pure Appl. Chem. 45, 11-30, 1976).

Die erfindungsgemäßen Chinolinderivate mit der allgemeinen Formel A beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren. Hierunter sind auch Doppelbindungsisomeren zu verstehen.The Quinoline derivatives of the invention with the general formula A also include the possible tautomers Forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, also the racemates and enantiomers. Below are Also to understand double bond isomers.

Die erfindungsgemäßen Chinolinderivate können auch in Form von Solvaten, insbesondere von Hydraten vorliegen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen demgemäß polare Lösungsmittel, insbesondere von Wasser, als Strukturelement des Kristallgitters der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Der Anteil an polarem Lösungsmittel, insbesondere Wasser kann in einem stöchiometrischen oder auch unstöchiometrischen Verhältnis vorliegen. Bei stöchiometrischen Solvaten, Hydraten spricht man auch von Hemi-, (Semi-), Mono-, Sesqui-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta-, usw. Solvaten oder Hydraten.The Quinoline derivatives of the invention can also in the form of solvates, in particular of hydrates, wherein the compounds of the invention accordingly polar Solvent, in particular of water, as a structural element of the crystal lattice the compounds of the invention contain. The proportion of polar solvent, especially water can be in a stoichiometric or unstoichiometric relationship available. At stoichiometric Solvates, hydrates are also called hemi, (semi-), mono-, sesqui-, Di-, tri-, tetra-, penta-, etc. solvates or hydrates.

N-Oxide bedeutet, dass mindestens ein Stickstoff der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel A oxidiert sein kann.N-oxides means that at least one nitrogen of the compounds of the invention of the general formula A can be oxidized.

Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie Salze von N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.is contain an acidic function, are as salts the physiological acceptable Salts of organic and inorganic bases suitable, such as the well soluble Alkali and alkaline earth salts and salts of N-methyl-glucamine, dimethyl-glucamine, Ethyl glucamine, lysine, 1,6-hexadiamine, ethanolamine, glucosamine, sarcosine, Serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak-base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.

Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u.a.is contain a basic function, are the physiologically acceptable Salts of organic and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid and the like are suitable.

Funktionelle Gruppen können gegebenenfalls durch Schutzgruppen während der Reaktionsequenz geschützt werden. Solche Schutzgruppen können unter anderem Ester, Amide, Ketale/Acetale, Nitrogruppen, Carbamate, Alkylether, Allylether, Benzylether oder Silylether sein. Als Bestandteil von Silylethern können unter anderem Verbindungen, wie z.B. Trimethylsilyl (TMS), tert-Butyl-dimethylsilyl (TBDMS), tert-Butyl-diphenylsilyl (TBDPS), Triethylsilyl (TES), etc., vorkommen. Deren Herstellung wird im experimentellen Teil beschrieben.functional Groups can optionally protected by protecting groups during the reaction sequence. Such protecting groups can esters, amides, ketals / acetals, nitro groups, carbamates, Alkyl ether, allyl ether, benzyl ether or silyl ether. As a component of silyl ethers including compounds such as e.g. Trimethylsilyl (TMS), tert-butyl-dimethylsilyl (TBDMS), tert-butyl-diphenylsilyl (TBDPS), triethylsilyl (TES), etc. occur. Their preparation is described in the experimental part.

Bevorzugt sind Chinolinderivate mit der vorgenannten allgemeinen Formel A, in denen:
R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C6-C12-Aryl, -C1-C6-Alkoxy, -NR5R6, -NR4COR5, -NR4S(O)R5, -NR4S(O)2R5, -NR4CONR5R6, -NR4S(O)NR5R6, -NR4S(O)2NR5R6, -COR5, -S(O)R5, -S(O)(NH)R5, -S(O)2R5, -S(O)2NR5R6, -CO2R5, -CONR5R6, -OR5 und -CR5(OH)-R6, und
m', m'' = unabhängig voneinander 0–3.Preference is given to quinoline derivatives having the abovementioned general formula A, in which:
R 1 and R 2 are the same or different and are singly or multiply independently selected from the group comprising hydrogen, hydroxyl, halogen, nitro, cyano, -C 1 -C 6 -alkyl, -C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, - C 6 -C 12 -aryl, -C 1 -C 6 -alkoxy, -NR 5 R 6 , -NR 4 COR 5 , -NR 4 S (O) R 5 , -NR 4 S (O) 2 R 5 , -NR 4 CONR 5 R 6 , -NR 4 S (O) NR 5 R 6 , -NR 4 S (O) 2 NR 5 R 6 , -COR 5 , -S (O) R 5 , -S (O) (NH) R 5 , -S (O) 2 R 5 , -S (O) 2 NR 5 R 6 , -CO 2 R 5 , -CONR 5 R 6 , -OR 5 and -CR 5 (OH) -R 6 , and
m ', m''= independently 0-3.

Vorzugsweise ist R3 in der allgemeinen Formel A Wasserstoff.Preferably, R 3 in the general formula A is hydrogen.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel A in den der Ring A Phenyl und R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C4-Alkyl-CO-NH-, -COOR5, -CR5(OH)-R6 und -CONH2, und
m', m'' = unabhängig voneinander 0-3.Particular preference is given to compounds of the general formula A in which the ring A is phenyl and R 1 and R 2 are identical or different and are singly or multiply independently selected from the group comprising hydrogen, hydroxyl, halogen, nitro, cyano, -C 1 - C 6 alkyl, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl-CO-NH-, -COOR 5 , -CR 5 (OH) -R 6 and -CONH 2 , and
m ', m''= independently 0-3.

Ganz besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen in denen R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -CH3, -C2H5, CH3O-, C2H5O-, HOCH2-, CH3CONH-, -COOH und -CONH2.Very particular preference is given to compounds in which R 1 and R 2 are identical or different and are singly or multiply independently selected from the group comprising hydrogen, hydroxyl, halogen, nitro, cyano, -CH 3 , -C 2 H 5 , CH 3 O-, C 2 H 5 O-, HIGH 2 -, CH 3 CONH-, -COOH and -CONH 2 .

Weiterhin sind Chinolinderivate mit der allgemeinen Formel A bevorzugt, bei denen X, Y und Z unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend -CR4=, -CR4R5-, -C(O)-, -N=, -S-, -O-, -NR4-, -S(O)2-, -S(O)- und -S(O)NH-, wobei N, S oder O im Ring nicht mehrfach vorkommen. In diesem Falle sind vorzugsweise der Ring A Phenyl und m' und m'' = 0-2.Also preferred are quinoline derivatives of general formula A in which X, Y and Z are independently selected from the group comprising -CR 4 =, -CR 4 R 5 -, -C (O) -, -N =, - S, -O-, -NR 4 -, -S (O) 2 -, -S (O) - and -S (O) NH-, where N, S or O do not occur multiple times in the ring. In this case, preferably the ring A is phenyl and m 'and m "= 0-2.

Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel A, bei denen X, Y und Z für -S(O)2-, -S-, -NH-, -CH=, -C(CH3)= und/oder -CH2-stehen.Preference is furthermore given to compounds of the general formula A in which X, Y and Z are -S (O) 2 -, -S-, -NH-, -CH =, -C (CH 3 ) = and / or -CH 2 -stand.

Das Skelett in der Teilgruppierung X-Y-Z in dem Chinolinderivat mit der allgemeinen Formel A ist ganz besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, umfassend -S-CH=CH-, -S-C(CH3)=N-, -S(O)2-CH2-CH2- und -CH=CH-S-.The skeleton in subgroup XYZ in the quinoline derivative of general formula A is most preferably selected from the group comprising -S-CH = CH-, -SC (CH 3 ) = N-, -S (O) 2 -CH 2 -CH 2 - and -CH = CH-S-.

Am meisten bevorzugt sind folgende Verbindungen:

  • 1) 4-Methyl-3-(thieno[3,2-f]chinolin-9-ylamino)-phenol
  • 2) 4-Methyl-3-(2-methyl-thiazolo[4,5-f]chinolin-9-ylamino)-phenol
  • 3) 4-Methyl-3-(thieno[2,3-f]chinolin-9-yl-amino)phenol
  • 4) 3-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-9-ylamino)-4-methylphenol
  • 5) 3-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]quinolin-9-ylamino)-phenol
  • 6) 4-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-9-ylamino)-3-methylphenol
  • 7) 2-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-9-ylamino)-phenol
  • 8) 4-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]quinolin-9-ylamino)-phenol
  • 9) [3-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]quinolin-9-ylamino)phenyl]-methanol
  • 10) 3-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-9-ylamino)-benzoesäure
  • 11) 3-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-9-ylamino)-benzamid
  • 12) (3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thienoj3,2-fjquinolin-9-yl)-(3-methoxyphenyl)amin
  • 13) N-[3-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-9-ylamino)-phenyl]-acetamid
  • 14) 3-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-9-ylamino)-5-methoxyphenol
  • 15) 5-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-9-ylamino)-2-methylphenol
  • 16) 3-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-9-ylamino)-2-methylphenol
Most preferred are the following compounds:
  • 1) 4-methyl-3- (thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) -phenol
  • 2) 4-methyl-3- (2-methyl-thiazolo [4,5-f] quinolin-9-ylamino) -phenol
  • 3) 4-methyl-3- (thieno [2,3-f] quinolin-9-ylamino) phenol
  • 4) 3- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) -4-methylphenol
  • 5) 3- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) -phenol
  • 6) 4- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) -3-methylphenol
  • 7) 2- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) -phenol
  • 8) 4- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) -phenol
  • 9) [3- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) phenyl] -methanol
  • 10) 3- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) benzoic acid
  • 11) 3- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) benzamide
  • 12) (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thienoj3,2-fjquinolin-9-yl) - (3-methoxyphenyl) amine
  • 13) N- [3- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) -phenyl] -acetamide
  • 14) 3- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) -5-methoxyphenol
  • 15) 5- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) -2-methylphenol
  • 16) 3- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) -2-methylphenol

Die erfindungsgemäßen Chinolinderivate mit der allgemeinen Formel A inhibieren Rezeptortyrosinkinasen, insbesondere Eph Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel bei der Behandlung von Erkrankungen, in denen die Angiogenese, Lymphangiogenese oder Vaskulogenese eine Rolle spielen, bei Erkrankungen der Blutgefäße, Erkrankungen, die durch eine Hyperproliferation von Körperzellen hervorgerufen werden oder chronischen oder akuten neurodegenerativen Erkrankungen.The Quinoline derivatives of the invention with the general formula A inhibit receptor tyrosine kinases, especially Eph kinases, which is what their effect for example in the treatment of diseases involving angiogenesis, lymphangiogenesis or vasculogenesis, in diseases of the blood vessels, diseases, which are caused by a hyperproliferation of body cells or chronic or acute neurodegenerative diseases.

Behandlungen werden bevorzugt am Menschen, aber auch an verwandten Säugetierspezies wie z.B. Hund und Katze durchgeführt.treatments are preferred in humans, but also in related mammalian species such as. Dog and cat performed.

Angiogene und/oder vaskulogene Erkrankungen können behandelt werden, indem das Wachstum der Blutgefäße inhibiert (antiangiogen) oder gefördert (proangiogen) wird. Antiangiogene Verwendungen erfolgen z.B. bei der Tumorangiogenese, der Endometriose, bei diabetisch-bedingten oder anderen Retinopathien oder bei altersbedingter Degeneration der Makula. Proangiogene Verwendungen erfolgen z.B. bei Herzinfarkt oder akut neurodegenerativen Erkrankungen durch Ischämien des Gehirns oder Neurotraumata.Angiogenic and / or vascular disease can be treated by inhibiting (antiangiogenic) or promoting (proangiogenic) blood vessel growth. Antiangiogenic uses take place eg in the case of tumor angiogenesis, endometriosis, diabetic-related or other retinopathies or age-related degeneration of the macula. Proangiogene uses occur, for example, in myocardial infarction or acute neurodegenerative diseases by brain ischemia or neurotrauma.

Unter Blutgefäßerkrankungen sind Stenosen, Arteriosklerosen, Restenosen oder Entzündungskrankheiten, wie rheumatische Arthritis, zu verstehen.Under blood vessel diseases are stenoses, atherosclerosis, restenosis or inflammatory diseases, like rheumatoid arthritis, to understand.

Unter hyperproliferativen Erkrankungen, sind solide Tumore, nicht-solide Tumore oder nicht-cancerogene Zellhyperproliferation in der Haut zu verstehen, wobei unter soliden Tumoren unter anderen Mamma-, Colon-, Nieren-, Lungen- und/oder Gehirntumore zu verstehen sind. Unter nicht-soliden Tumoren sind unter anderem Leukämien zu verstehen und unter nicht-cancerogener Zellhyperproliferation in der Haut unter anderem Psoriasis, Ekzeme, Skleroderma oder benigne Hypertrophie der Prostata.Under hyperproliferative disorders, are solid tumors, non-solid Tumors or non-carcinogenic cell hyperproliferation in the skin Under solid tumors among other mamma, colon, Kidney, lung and / or Brain tumors are to be understood. Among non-solid tumors are including leukemia understand and under non-carcinogenic cell hyperproliferation in the skin among other things psoriasis, eczema, scleroderma or benign Hypertrophy of the prostate.

Unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen sind u.a. Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS induzierte Dementia oder Alzheimer'sche Erkrankung zu verstehen.Under Chronic neurodegenerative diseases include i.a. Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS-induced dementia or Alzheimer's disease.

Verwendung der Chinolinderivate mit der allgemeinen Formel A können ebenfalls für diagnostische Zwecke in vitro oder in vivo zur Identifizierung von Re zeptoren in Geweben mittels Autoradioagraphie und/oder PET verwendet werden.use the quinoline derivatives of the general formula A can also for diagnostic purposes in vitro or in vivo for the identification of receptors in tissues by means of car radiography and / or PET.

Insbesondere können die Substanzen für diagnostische Zwecke auch radiomarkiert sein.Especially can the substances for also be radiolabeled for diagnostic purposes.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Chinolinderivate als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.to Use of the quinoline derivatives according to the invention As medicines, these are in the form of a pharmaceutical preparation brought in addition to the active ingredient for enteral or parenteral Application suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, water, gelatin, gum arabic, lactose, Strength, Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc. contains. The pharmaceutical preparations can in solid form, for example as tablets, dragees, suppositories, Capsules or in liquid Shape, for example as solutions, Suspensions or emulsions are present. If necessary included her about it In addition, adjuvants, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers; Salts for change osmotic pressure or buffer.

Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.These pharmaceutical preparations are also the subject of the present invention.

Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.For the parenteral In particular, use is made of injection solutions or suspensions, in particular aqueous solutions the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil.

Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.When carrier systems can also surface-active Excipients such as salts of bile acids or animal or vegetable Phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their Components are used.

Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.For the oral In particular, tablets, dragees or capsules are used Talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as Lactose, corn or potato starch, suitable. The application can also be done in liquid form, such as Example as juice, which may be accompanied by a sweetener.

Die enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The enteral, parenteral and oral applications are also Subject of the present invention.

Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1.000 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in zwei oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.The Dosage of active ingredients may vary depending on the route of administration, age and Weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar Factors vary. The daily Dose is 0.5-1000 mg, where the dose is to be administered as a single dose or once divided into two or more daily doses can be given.

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungen, die mindestens ein Chinolinderivat mit der allgemeinen Formel A enthalten, wobei die Arzneimittel gegebenenfalls geeignete Formulierungs- und Trägerstoffen enthalten können.Also The present invention relates to medicaments for treatment the above listed Diseases involving at least one quinoline derivative with the general Formula A, wherein the medicaments are suitable if appropriate Formulation and excipients can contain.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese dem Fachmann bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen.Unless the preparation of the starting compounds is described, these are known to the skilled worker or can be prepared analogously to known compounds or processes described herein. It is just if possible, carry out all reactions described here in parallel reactors or by combinatorial techniques.

Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.The Isomer mixtures can according to usual Methods such as crystallization, chromatography or Salt formation are separated into the enantiomers or E / Z isomers.

Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung mit der allgemeinen Formel A mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuss einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.The Preparation of the salts is carried out in the usual manner by adding a solution the compound having the general formula A with the equivalent Amount or a surplus a base or acid, optionally in solution is, offset and the precipitate separates or in the ordinary Way the solution worked up.

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Chinolinderivate.Also The present invention is the process for the preparation the quinoline derivatives according to the invention.

Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Chinolinderivate mit der allgemeinen Formel A vorzugsweise verwendeten Zwischenprodukte sind folgende Verbindungen mit den allgemeinen Formeln I bis VI.The for the Preparation of Quinoline Derivatives of the Invention with the general formula A preferably used intermediates are the following compounds having the general formulas I to VI.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungenmanufacturing the compounds of the invention

Verfahrensvariante 1

Figure 00150001
Schema 1 Process variant 1
Figure 00150001
Scheme 1

Erfindungsgemäße Chinolinderivate mit der allgemeinen Formel A können zum Beispiel auf dem im Schema 1 gezeigten Weg hergestellt werden, worin der Rest K beispielsweise Halogen oder -OS(O)2CnF2n+1 mit n = 1-3 und der Rest R Methyl oder Ethyl sein kann und die Reste X, Y und Z dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel A. Die benötigten Ausgangsmaterialien sind entweder kommerziell erhältlich oder werden nach in der Literatur bekannten Verfahren bzw. in Analogie zu in der Literatur bekannten Verfahren hergestellt. Durch Addition einer Verbindung mit der allgemeinen Formel I an ein Dialkylalkoxymethylenmalonat, z.B. Diethylethoxymethylenmalonat, werden Verbindungen mit der allgemeinen Formel II gebildet. Diese Verbindungen werden dann vorzugsweise unter thermischen Bedingungen zu Verbindungen mit der allgemeinen Formel III zyklisiert. Bei diesen Zyklisierungen können auch Säuren o der Lewis-Säuren zum Einsatz kommen. Anschließend wird der Ester verseift, wobei Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV erhalten werden, die dann vorzugsweise unter thermischen Bedingungen decarboxyliert werden, wobei Verbindungen mit der allgemeinen Formel V entstehen. Alternativ kann auch eine direkte Decarboxylierung der Alkylester mit der allgemeinen Formel III durchgeführt werden. Neben den erwähnten thermischen Bedingungen können auch andere in der Literatur bekannte Verfahren zur Decarboxylierung sowohl ausgehend von Verbindungen mit der allgemeinen Formel III sowie ausgehend von Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV zum Einsatz kommen. Verbindungen mit der allgemeinen Formel VI werden dann z.B durch Umsetzung mit Thionylchlorid (für K=Cl) oder Perfluoralkylsulfonsäureanhydriden (für K=Perfluoralkylsulfonyl) hergestellt. Verbindungen mit der allgemeinen Formel A können dann durch Addition von Aminen ((R1)m',(R2)m''ArNR3H) aus Verbindungen der allgemeinen Formel VI hergestellt werden, wobei die Reste X, Y und Z gegebenenfalls weiter modifiziert werden können. In den Zwischenstufen evtl. enthaltene funktionelle Gruppen, wie Carbonylgruppen, Hydroxygruppen oder Aminogruppen können zwischenzeitlich nach bekannten Verfahren mit Schutzgruppen geschützt werden.Quinoline derivatives according to the invention having the general formula A can be prepared, for example, by the route shown in Scheme 1, in which the radical K, for example, halogen or -OS (O) 2 C n F 2n + 1 with n = 1-3 and R is methyl or ethyl can be and the radicals X, Y and Z have the same meaning as in the general formula A. The starting materials required are either commercially available or are prepared by methods known in the literature or in analogy to known in the literature method. By addition of a compound of the general formula I to a dialkylalkoxymethylenemalonate, eg diethylethoxymethylenemalonate, compounds having the general formula II are formed. These compounds are then cyclized preferably under thermal conditions to compounds of general formula III. In these Zyklisierungen acids or the Lewis acids can be used. The ester is then saponified to give compounds of general formula IV, which are then preferably decarboxylated under thermal conditions to give compounds of general formula V. Alternatively, a direct decarboxylation of the alkyl esters with the general formula III can be carried out. In addition to the thermal conditions mentioned, other methods of decarboxylation known in the literature can also be used both starting from compounds of general formula III and starting from compounds of general formula IV. Compounds of general formula VI are then prepared, for example, by reaction with thionyl chloride (for K = Cl) or perfluoroalkylsulfonic anhydrides (for K = perfluoroalkylsulfonyl). Compounds of the general formula A can then be prepared by addition of amines ((R 1 ) m ' , (R 2 ) m " ArNR 3 H) from compounds of the general formula VI, where the radicals X, Y and Z are optionally further can be modified. Functional groups possibly contained in the intermediates, such as carbonyl groups, hydroxy groups or amino groups, can in the meantime be obtained by known methods with protective groups to be protected.

Im Folgenden werden Beispiele für erfindungsgemäße Ringsysteme entsprechend der allgemeinen Formel A angegeben:

Figure 00170001
Figure 00180001
Figure 00190001
The following are examples of ring systems according to the invention corresponding to the general formula A:
Figure 00170001
Figure 00180001
Figure 00190001

Entsprechend der allgemeinen Formel A kann an Stelle von -N= und -NH- in den vorgenannten Beispielen auch -NR4- im füngliedrigen Heterozyklus stehen, wobei R4 beispielsweise C1-C10-Alkyl oder C1-C10-Alkanoyl ist. Im Falle von -N= würde die von N ausgehende Doppelbindung dann entfallen.In accordance with the general formula A, in place of -N = and -NH- in the abovementioned examples, -NR 4 - may also be in the five-membered heterocycle, R 4 being, for example, C 1 -C 10 -alkyl or C 1 -C 10 -alkl kanoyl is. In the case of -N =, the double bond originating from N would then be omitted.

Sofern X, Y und/oder Z in dem füngliedrigen Ring Kohlenstoff ist, können diese ebenfalls einfach oder mehrfach substituiert sein, beispielsweise Alkyl als Rest aufweisen.Provided X, Y and / or Z in the five-membered Ring is carbon, can these also be monosubstituted or polysubstituted, for example Have alkyl as the radical.

Sofern X, Y, Z unabhängig voneinander ein, zwei oder drei N bedeuten, gilt die Maßgabe, dass

  • 1. das Skelett in der Teilgruppierung X-Y-Z nicht N-N-CH, N-CH-N, CH-N-N oder N-N-N ist und
  • 2. X nicht NH ist, wenn Y und Z gleichzeitig jeweils CH sind.
If X, Y, Z independently of one another mean one, two or three N, the proviso is that
  • 1. the skeleton in the subset XYZ is not NN-CH, N-CH-N, CH-NN or NNN and
  • 2. X is not NH if Y and Z are both CH at the same time.

Beispiel 1: Herstellung von 4-Methyl-3-(thieno[3,2-f]chinolin-9-ylamino)-phenolExample 1: Preparation of 4-methyl-3- (thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) -phenol

Beispiel 1a) Herstellung von 2-(Benzo[b]thiophen-5-ylaminomethylen)-malonsäurediethylester

Figure 00200001
Example 1a) Preparation of diethyl 2- (benzo [b] thiophene-5-ylaminomethylene) malonate
Figure 00200001

Eine Lösung von 540 mg Benzo[b]thiophen-5-ylamin in 5 ml Diethylethoxymethylenmalonat wird 1,5 Stunden lang bei 130 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt. Man wäscht mit gesättigter wässriger Natriumchioridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie ein Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 1,88 g Produkt.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,30-1,45 (6H); 4,20-4,38 (4H); 7,16 (1H); 7,30 (1H); 7,51 (1H); 7,58 (1H); 7,86 (1H); 8,60 (1H) 11,12 (1H) ppm.A solution of 540 mg of benzo [b] thiophen-5-ylamine in 5 ml of diethylethoxymethylenemalonate is stirred for 1.5 hours at 130 ° C. Then the reaction mixture is diluted with ethyl acetate. It is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by column chromatography on a silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. This gives 1.88 g of product.
1 H-NMR (CDCl 3): δ = 1.30-1.45 (6H); 4,20-4,38 (4H); 7.16 (1H); 7.30 (1H); 7.51 (1H); 7.58 (1H); 7.86 (1H); 8.60 (1H) 11.12 (1H) ppm.

Beispiel 1b) Herstellung von 9-Oxo-6,9-dihydro-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäure

Figure 00210001
Example 1b) Preparation of 9-oxo-6,9-dihydro-thieno [3,2-f] quinoline-8-carboxylic acid
Figure 00210001

Eine Lösung von 315 mg der unter 1a beschriebenen Verbindung in 2 ml Diphenylether wird 35 Minuten lang bei 240 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Cyclohexan versetzt und eine Stunde lang bei 23 °C nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und aus einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (95:5) umkristallisiert. Man erhält 159 mg Produkt.
H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,30 (3H); 4,23 (2H); 7,61 (1H); 8,02 (1H); 8,34 (1H); 8,56 (1H); 8,94 (1H); 12,50 (1H) ppm.A solution of 315 mg of the compound described under 1a in 2 ml of diphenyl ether is stirred at 240 ° C for 35 minutes. After cooling, cyclohexane is added and stirring is continued for one hour at 23.degree. The precipitated product is filtered off with suction and recrystallized from a mixture of dichloromethane and methanol (95: 5). This gives 159 mg of product.
H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.30 (3H); 4.23 (2H); 7.61 (1H); 8.02 (1H); 8.34 (1H); 8.56 (1H); 8.94 (1H); 12.50 (1H) ppm.

Beispiel 1c) Herstellung von 9-Oxo-6,9-dihydro-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäure

Figure 00210002
Example 1c) Preparation of 9-oxo-6,9-dihydro-thieno [3,2-f] quinoline-8-carboxylic acid
Figure 00210002

Zu einer Lösung von 1 g der unter Beispiel 1b beschriebenen Verbindung in 15 ml Ethanol wird eine Lösung von 500 mg Natriumhydroxid in Wasser addiert. Man kocht 2 Stunden lang unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird mit 2 normaler Salzsäure angesäuert. Dann wird eine Stunde lang bei 23 °C nachgerührt. Anschließend wird abgesaugt. Man erhält 902 mg Produkt.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 7,80 (1H); 8,18 (1H); 8,53 (1H); 8,84 (1H); 8,96 (1H); 13,67 (1H); 15,93 (1H) ppm.To a solution of 1 g of the compound described in Example 1b in 15 ml of ethanol, a solution of 500 mg of sodium hydroxide in water is added. It is refluxed for 2 hours. After cooling, acidified with 2 normal hydrochloric acid. The mixture is then stirred for one hour at 23 ° C. Then it is sucked off. 902 mg of product are obtained.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 7.80 (1H); 8.18 (1H); 8.53 (1H); 8.84 (1H); 8.96 (1H); 13.67 (1H); 15.93 (1H) ppm.

Beispiel 1d) Herstellung von 6H-Thieno[3,2-f]chinolin-9-on

Figure 00210003
Example 1d) Preparation of 6H-thieno [3,2-f] quinolin-9-one
Figure 00210003

Eine Lösung von 100 mg der unter Beispiel 1 c beschriebenen Verbindung in 3 ml Diphenylether wird bei 270 °C 1 Stunde lang gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Cyclohexan verdünnt und 8 Stunden lang bei 23 °C nachgerührt. Man filtriert und erhält 74 mg Produkt.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 6,19 (1H); 7,55 (1H); 7,90-8,03 (2H); 8,26 (1H); 8,94 (1H); 11,99 (1H) ppm.A solution of 100 mg of the compound described under Example 1 c in 3 ml of diphenyl ether is stirred at 270 ° C for 1 hour. After cooling, it is diluted with cyclohexane and stirred at 23 ° C for 8 hours. It is filtered and receives 74 mg of product.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 6.19 (1H); 7.55 (1H); 7.90-8.03 (2H); 8.26 (1H); 8.94 (1H); 11.99 (1H) ppm.

Beispiel 1e) Herstellung von 9-Chlorthieno[3,2-f]chinolin

Figure 00220001
Example 1e) Preparation of 9-chlorothieno [3,2-f] quinoline
Figure 00220001

Eine Lösung von 150 mg der unter Beispiel 1d beschriebenen Verbindung in 1,5 ml Thionylchlorid wird mit einem Tropfen N,N-Dimethylformamid versetzt und dann eine Stunde lang bei 100 °C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Es wird 3mal in Toluol gelöst und im Vakuum eingeengt. Dann wird das Produkt 20 Minuten lang mit 2 normaler Natronlauge gerührt. Man saugt ab, wäscht den Rückstand mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 50 °C. Es werden 138 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 7,85 (1H); 8,00 (1H); 8,12 (1H); 8,46 (1H); 8,76-8,92 (2H) ppm.A solution of 150 mg of the compound described in Example 1d in 1.5 ml of thionyl chloride is treated with a drop of N, N-dimethylformamide and then stirred at 100 ° C for one hour. Subsequently, the reaction mixture is concentrated in vacuo. It is dissolved 3 times in toluene and concentrated in vacuo. Then the product is stirred for 20 minutes with 2 normal sodium hydroxide solution. It is suctioned off, the residue is washed with water and dried in vacuo at 50 ° C. There are obtained 138 mg of product.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 7.85 (1H); 8.00 (1H); 8.12 (1H); 8.46 (1H); 8.76-8.92 (2H) ppm.

Beispiel 1f) Herstellung von 4-Methyl-3-(thieno[3,2-f]chinolin-9-ylamino)-phenol

Figure 00220002
Example 1f) Preparation of 4-methyl-3- (thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) phenol
Figure 00220002

Ein Lösung von 130 mg der unter Beispiel 1e beschriebenen Verbindung sowie 85 mg 3-Hydroxy-6-methylanilin in 3 ml Acetonitril wird im Bombenrohr auf 160 °C erwärmt. Man belässt 24 Stunden lang bei dieser Temperatur, lässt dann abkühlen und engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein. Es wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat chromatographiert. Man erhält 54 mg Produkt.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,08 (3H); 6,47 (1H); 6,50-6,61 (2H); 7,10 (1H); 7,85 (1H); 7,96 (1H); 8,10 (1H); 8,29 (1H); 8,40 (1H); 8,54 (1H); 9,20 (1H) ppm.A solution of 130 mg of the compound described under Example 1e and 85 mg of 3-hydroxy-6-methylaniline in 3 ml of acetonitrile is heated to 160 ° C. in a bomb tube. The mixture is left for 24 hours at this temperature, then allowed to cool and the reaction mixture is concentrated in vacuo. It is chromatographed on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. This gives 54 mg of product.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.08 (3H); 6.47 (1H); 6.50-6.61 (2H); 7,10 (1H); 7.85 (1H); 7.96 (1H); 8.10 (1H); 8.29 (1H); 8.40 (1H); 8.54 (1H); 9.20 (1H) ppm.

Beispiel 2: Herstellung von 4-Methyl-3-(2-methyl-thiazolo[4,5-f]chinolin-9-ylamino)-phenolExample 2: Preparation of 4-methyl-3- (2-methylthiazolo [4,5-f] quinolin-9-ylamino) -phenol

Beispiel 2a) Herstellung von 2-[(2-Methylbenzothiazol-5-ylamino)-methylen]-malonsäure-diethylester

Figure 00230001
Example 2a) Preparation of diethyl 2 - [(2-methylbenzothiazol-5-ylamino) methylene] malonate
Figure 00230001

Analog zu Beispiel 1a werden aus 1 g 5-Amino-2-methylbenzothiazol in Diethylethoxymethylenmalonat 1,31 g Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,30-1,45 (6H); 2,84 (3H); 4,20-4,38 (4H); 7,15 (1H); 7,71 (1H); 7,78 (1H); 8,60 (1H); 11,13 (1H) ppm.Analogously to Example 1a, 1.31 g of product are obtained from 1 g of 5-amino-2-methylbenzothiazole in diethylethoxymethylenemalonate.
1 H-NMR (CDCl 3): δ = 1.30-1.45 (6H); 2.84 (3H); 4,20-4,38 (4H); 7.15 (1H); 7.71 (1H); 7.78 (1H); 8.60 (1H); 11.13 (1H) ppm.

Beispiel 2b) Herstellung von 2-Methyl-9-oxo-6,9-dihydrothiazolo[4,5-f]chinolin-8-carbonsäureethylester

Figure 00230002
Example 2b) Preparation of ethyl 2-methyl-9-oxo-6,9-dihydrothiazolo [4,5-f] quinoline-8-carboxylate
Figure 00230002

Analog zu Beispiel 1b werden aus 1,31 g der unter 2a beschriebenen Verbindung in Diphenylether 1,09 g Produkt erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,46 (3H); 3,00 (3H); 4,50 (2H); 8,01 (1H); 8,13 (1H); 9,28 (1H); 13,11 (1H) ppm.Analogously to Example 1b, 1.09 g of product are obtained from 1.31 g of the compound described under 2a in diphenyl ether.
1 H-NMR (CDCl 3): δ = 1.46 (3H); 3.00 (3H); 4.50 (2H); 8.01 (1H); 8.13 (1H); 9.28 (1H); 13.11 (1H) ppm.

Beispiel 2c) Herstellung von 2-Methyl-9-oxo-6,9-dihydro-thiazolo[4,5-f]chinolin-8-carbonsäure

Figure 00230003
Example 2c) Preparation of 2-methyl-9-oxo-6,9-dihydro-thiazolo [4,5-f] quinoline-8-carboxylic acid
Figure 00230003

Analog zu Beispiel 1c werden aus 1,05 g der unter Beispiel 2b beschriebenen Verbindung 788 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,92 (3H); 7,80 (1H); 8,53 (1H); 8,91 (1H); 13,55 (1H) ppm.Analogously to Example 1c, from 1.05 g of the compound described under Example 2b, 788 mg of product are obtained.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.92 (3H); 7.80 (1H); 8.53 (1H); 8.91 (1H); 13.55 (1H) ppm.

Beispiel 2d) Herstellung von 2-Methyl-6H-thiazolo[4,5-f]chinolin-9-on

Figure 00240001
Example 2d) Preparation of 2-methyl-6H-thiazolo [4,5-f] quinolin-9-one
Figure 00240001

Analog zu Beispiel 1d werden aus 150 mg der unter Beispiel 2c) beschriebenen Verbindung in Diphenylether 55 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,92 (3H); 6,17 (1H); 7,61 (1H); 7,90 (1H); 8,28 (1H); 11,81 (1H) ppm.Analogously to Example 1d, 55 mg of product are obtained from 150 mg of the compound described under Example 2c) in diphenyl ether.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.92 (3H); 6.17 (1H); 7.61 (1H); 7.90 (1H); 8.28 (1H); 11.81 (1H) ppm.

Beispiel 2e) Herstellung von 9-Chloro-2-methyl-thiazolo[4,5-f]chinolin

Figure 00240002
Example 2e) Preparation of 9-chloro-2-methylthiazolo [4,5-f] quinoline
Figure 00240002

Analog zu Beispiel 1e werden aus 160 mg der unter Beispiel 2d beschriebenen Verbindung in Thionylchlorid 128 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,96 (3H); 7,92 (1H); 8,11 (1H); 8,56 (1H); 8,91 (1H) ppm.Analogously to Example 1e, from 160 mg of the compound described under Example 2d in thionyl chloride, 128 mg of product are obtained.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.96 (3H); 7.92 (1H); 8.11 (1H); 8.56 (1H); 8.91 (1H) ppm.

Beispiel 2f) Herstellung von 4-Methyl-3-(2-methyl-thiazolo[4,5-f]chinolin-9-yl-amino)-phenol

Figure 00240003
Example 2f) Preparation of 4-methyl-3- (2-methylthiazolo [4,5-f] quinolin-9-yl-amino) -phenol
Figure 00240003

Analog zu Beispiel 1f werden aus 50 mg der unter Beispiel 2e beschriebenen Verbindung sowie 32 mg 3-Hydroxy-6-methylanilin in Acetonitril 41 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,24 (3H); 3,00 (3H); 6,60 (3H); 6,92 (1H); 6,99 (1H); 7,19 (1H); 7,88 (1H); 8,32 (1H); 8,51 (1H); 9,40 (1H); 10,95 (1H) ppm.Analogously to Example 1f, 41 mg of product are obtained from 50 mg of the compound described under Example 2e and 32 mg of 3-hydroxy-6-methylaniline in acetonitrile.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.24 (3H); 3.00 (3H); 6.60 (3H); 6.92 (1H); 6.99 (1H); 7.19 (1H); 7.88 (1H); 8.32 (1H); 8.51 (1H); 9.40 (1H); 10.95 (1H) ppm.

Beispiel 3: Herstellung von 4-Methyl-3-(thieno[2,3-f]chinolin-9-ylamino)-phenolExample 3: Production of 4-methyl-3- (thieno [2,3-f] quinolin-9-ylamino) -phenol

Beispiel 3a) Herstellung von 2-(Benzo[b]thiophen-6-ylaminomethylen)malonsäure-diethylester

Figure 00250001
Example 3a) Preparation of 2- (benzo [b] thiophene-6-ylaminomethylene) malonic acid diethyl ester
Figure 00250001

Analog zu Beispiel 1a werden aus 1 g 5-Amino-2-methylbenzothiazol in Diethylethoxymethylenmalonat 1,31 g Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,20-1,35 (6H); 4,08-4,30 (4H); 7,43 (2H); 7,70 (1H); 7,89 (1H); 8,10 (1H); 8,50 (1H); 10,86 (1H) ppm.Analogously to Example 1a, 1.31 g of product are obtained from 1 g of 5-amino-2-methylbenzothiazole in diethylethoxymethylenemalonate.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.20-1.35 (6H); 4.08-4.30 (4H); 7.43 (2H); 7.70 (1H); 7.89 (1H); 8.10 (1H); 8.50 (1H); 10.86 (1H) ppm.

Beispiel 3b) Herstellung von 9-Oxo-6,9-dihydro-thieno[2,3-f]chinolin-8-carbon-säureethylester

Figure 00250002
Example 3b) Preparation of 9-oxo-6,9-dihydro-thieno [2,3-f] quinoline-8-carboxylic acid ethyl ester
Figure 00250002

Analog zu Beispiel 1b werden aus 1,31 g der unter 3a beschriebenen Verbindung in Diphenylether 1,09 g Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,33 (3H); 4,38 (2H); 7,62 (1H); 7,89 (1H); 8,24 (1H); 8,67 (1H); 12,76 (1H) ppm.Analogously to Example 1b, 1.09 g of product are obtained from 1.31 g of the compound described under 3a in diphenyl ether.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.33 (3H); 4.38 (2H); 7.62 (1H); 7.89 (1H); 8.24 (1H); 8.67 (1H); 12.76 (1H) ppm.

Beispiel 3c) Herstellung von 9-Oxo-6,9-dihydro-thieno[2,3-f]chinolin-8-carbonsäure

Figure 00260001
Example 3c) Preparation of 9-oxo-6,9-dihydro-thieno [2,3-f] quinoline-8-carboxylic acid
Figure 00260001

Analog zu Beispiel 2c werden aus 1,05 g der unter Beispiel 3b beschriebenen Verbindung 788 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 7,72 (1H); 7,84 (1H); 8,04 (1H); 8,41 (1H); 8,98 (1H); 13,78 (1H) ppm.Analogously to Example 2c, from 1.05 g of the compound described under Example 3b, 788 mg of product are obtained.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 7.72 (1H); 7.84 (1H); 8.04 (1H); 8.41 (1H); 8.98 (1H); 13.78 (1H) ppm.

Beispiel 3d) Herstellung von 6H-Thieno[2,3-f]chinolin-9-on

Figure 00260002
Example 3d) Preparation of 6H-thieno [2,3-f] quinolin-9-one
Figure 00260002

Analog zu Beispiel 1d werden aus 640 mg der unter Beispiel 3c beschriebenen Verbindung in Diphenylether 483 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 6,30 (1H); 7,55-7,66 (2H); 7,80 (1H); 8,03 (1H); 8,18 (1H); 12,23 (1H) ppm.Analogously to Example 1d, 483 mg of product are obtained from 640 mg of the compound described under Example 3c in diphenyl ether.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 6.30 (1H); 7.55-7.66 (2H); 7.80 (1H); 8.03 (1H); 8.18 (1H); 12.23 (1H) ppm.

Beispiel 3e) Herstellung von Trifluormethanesulfonsäure-thieno[2,3-f]chinolin-9-yl-ester

Figure 00260003
Example 3e) Preparation of trifluoromethanesulfonic acid thieno [2,3-f] quinolin-9-yl ester
Figure 00260003

Zu einer Lösung von 100 mg der unter Beispiel 3d beschriebenen Substanz in 2 ml Pyridin werden bei 0 °C 250 μl Trifluormethansulfonsäureanhydrid addiert. Man lässt auf 21 °C kommen und rührt 45 Minuten lang bei dieser Temperatur nach. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Natriumchloridlösung gegossen. Man lässt 2 Stunden lang nachrühren und saugt dann ab. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethyacetat gereinigt. Man erhält 106 mg Produkt.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 6,68 (1H); 7,68 (1H); 7,75 (1H); 7,94 (1H); 8,28-8,40 (1H) ppm.250 ml of trifluoromethanesulfonic anhydride are added at 0 ° C. to a solution of 100 mg of the substance described under Example 3d in 2 ml of pyridine. It is allowed to come to 21 ° C and stirred for 45 minutes at this temperature. Subsequently, the reaction mixture is poured onto saturated aqueous sodium chloride solution. The mixture is stirred for 2 hours and then sucked off. The residue is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. 106 mg of product are obtained.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 6.68 (1H); 7.68 (1H); 7.75 (1H); 7.94 (1H); 8.28-8.40 (1H) ppm.

Beispiel 3f) Herstellung von 4-Methyl-3-(thieno[2,3-f]chinolin-9-ylamino)phenol

Figure 00270001
Example 3f) Preparation of 4-methyl-3- (thieno [2,3-f] quinolin-9-ylamino) phenol
Figure 00270001

Eine Lösung von 100 mg der unter 3e beschriebenen Verbindung und 75 mg 3-Hydroxy-6-methylanilin in 5 ml Acetonitril wird 24 Stunden lang bei 50 °C gerührt. Anschließend wird das ausgefallene Reaktionsprodukt abgesaugt und durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethyacetat gereinigt. Man erhält 75 mg Produkt.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,06 (3H); 6,60 (1H); 6,78-6,90 (2H); 7,26 (1H); 7,91 (1H); 8,08 (1H); 8,21 (1H); 8,52-8,65 (2H); 9,38 (1H) ppm.A solution of 100 mg of the compound described under 3e and 75 mg of 3-hydroxy-6-methylaniline in 5 ml of acetonitrile is stirred for 24 hours at 50 ° C. Subsequently, the precipitated reaction product is filtered off with suction and purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. 75 mg of product are obtained.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.06 (3H); 6.60 (1H); 6.78-6.90 (2H); 7.26 (1H); 7.91 (1H); 8.08 (1H); 8.21 (1H); 8,52-8,65 (2H); 9.38 (1H) ppm.

Beispiel 4: Herstellung von 3-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-9-ylamino)-4-methyl-phenolExample 4: Preparation of 3- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) -4-methyl-phenol

Beispiel 4a) Herstellung von 2-[(1,1-Dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ6-benzo[b]thiophen-5-ylamino)-methylen]malonsäurediethylester

Figure 00270002
Example 4a) Preparation of diethyl 2 - [(1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ 6 -benzo [b] thiophene-5-ylamino) -methylene] malonate
Figure 00270002

Analog zu Beispiel 1a werden aus 340 mg 1,1-Dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ6 -benzo[b]thiophen-5-ylamin in Diethylethoxymethylenmalonat 613 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,25 (6H); 3,32 (2H); 3,59 (2H); 4,18 (2H); 7,50 (1H); 7,54 (1H); 7,72 (1H); 8,42 (1H); 10,72 (1H) ppm.Analogously to Example 1a, 340 mg of 1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ 6 -benzo [b] thiophen-5-ylamine in diethyl ethoxymethylenemalonate give 613 mg of product.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.25 (6H); 3.32 (2H); 3.59 (2H); 4.18 (2H); 7.50 (1H); 7.54 (1H); 7.72 (1H); 8.42 (1H); 10.72 (1H) ppm.

Beispiel 4b) Herstellung von 3,3,9-Trioxo-2,3,6,9-tetrahydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäureethylester

Figure 00280001
Example 4b) Preparation of 3,3,9-trioxo-2,3,6,9-tetrahydro-1H-3λ 6 thieno [3,2-f] quinoline-8-carboxylic acid ethyl ester
Figure 00280001

Analog zu Beispiel 1b werden aus 100 mg der unter 4a beschriebenen Verbindung in Diphenylether 162 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1,28 (3H); 3,62 (2H); 3,96 (2H); 4,22 (2H); 7,72 (1H); 7,96 (1H); 8,56 (1H); 12,60 (1H) ppm.Analogously to Example 1b, 162 mg of product are obtained from 100 mg of the compound described under 4a in diphenyl ether.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.28 (3H); 3.62 (2H); 3.96 (2H); 4.22 (2H); 7.72 (1H); 7.96 (1H); 8.56 (1H); 12.60 (1H) ppm.

Beispiel 4c) Herstellung von 3,3,9-Trioxo-2,3,6,9-tetrahydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-8-carbonsäüre

Figure 00280002
Example 4c) Preparation of 3,3,9-trioxo-2,3,6,9-tetrahydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinoline-8-carboxylic acid
Figure 00280002

Analog zu Beispiel 1c werden aus 444 mg der unter Beispiel 4b beschriebenen Verbindung 382 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3,69 (2H); 4,00 (2H); 7,90 (1H); 8,12 (1H); 8,97 (1H); 13,66 (1H); 14,98 (1H) ppm. Beispiel 4d) Herstellung von 3,3-Dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-9-on

Figure 00280003
Analog zu Beispiel 1 d werden aus 380 mg der unter Beispiel 4c beschriebenen Verbindung in Diphenylether 280 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3,59 (2H); 3,95 (2H); 6,11 (1H); 7,63 (1H); 7,85-8,02 (2H); 12,09 (1H) ppm.Analogously to Example 1c, 384 mg of product are obtained from 444 mg of the compound described under Example 4b.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 3.69 (2H); 4.00 (2H); 7.90 (1H); 8.12 (1H); 8.97 (1H); 13.66 (1H); 14.98 (1H) ppm. Example 4d) Preparation of 3,3-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-one
Figure 00280003
Analogously to Example 1d, 380 mg of the compound described under Example 4c in diphenyl ether give 280 mg of product.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 3.59 (2H); 3.95 (2H); 6.11 (1H); 7.63 (1H); 7.85-8.02 (2H); 12.09 (1H) ppm.

Beispiel 4e) Herstellung von 9-Chloro-1,2-dihydro-thieno[3,2-f]chinolin 3,3-dioxid

Figure 00290001
Example 4e) Preparation of 9-chloro-1,2-dihydro-thieno [3,2-f] quinoline 3,3-dioxide
Figure 00290001

Analog zu Beispiel 1e werden aus 500 mg der unter Beispiel 4d beschriebenen Verbindung in Thionylchlorid 512 mg Produkt erhalten.
H-NMR (d6-DMSO): δ = 3,77 (2H); 4,16 (2H); 7,90 (1H); 8,06 (1H); 8,21 (1H); 8,95 (1H) ppm.Analogously to Example 1e, from 500 mg of the compound described under Example 4d in thionyl chloride, 512 mg of product are obtained.
H-NMR (d6-DMSO): δ = 3.77 (2H); 4.16 (2H); 7.90 (1H); 8.06 (1H); 8.21 (1H); 8.95 (1H) ppm.

Beispiel 4f) Herstellung von 3-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-9-ylamino)-4-methyl-phenol

Figure 00290002
Example 4f) Preparation of 3- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) -4-methyl-phenol
Figure 00290002

Analog zu Beispiel 1f werden aus 83 mg der unter Beispiel 4e beschriebenen Verbindung sowie 80 mg 3-Hydroxy-6-methylanilin in Acetonitril 51 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,10 (3H); 3,80 (2H); 4,24 (2H); 6,49 (1H); 6,79 (1H); 6,84 (1H); 7,26 (1H); 8,19 (1H); 8,28 (1H); 8,52 (1H); 9,61 (1H); 9,89 (1H) ppm.Analogously to Example 1f, 83 mg of the compound described under Example 4e and 80 mg of 3-hydroxy-6-methylaniline in acetonitrile give 51 mg of product.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.10 (3H); 3.80 (2H); 4.24 (2H); 6.49 (1H); 6.79 (1H); 6.84 (1H); 7.26 (1H); 8.19 (1H); 8.28 (1H); 8.52 (1H); 9.61 (1H); 9.89 (1H) ppm.

Beispiel 5: Herstellung von 3-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]quinolin-9-ylamino)-phenol

Figure 00290003
Example 5: Preparation of 3- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) -phenol
Figure 00290003

Analog zu Beispiel 4f werden aus 90 mg der unter Beispiel 4e beschriebenen Verbindung sowie 80 mg 3-Aminophenol in Acetonitril 73 mg Produkt erhalten.
H-NMR (d6-DMSO): δ = 3,76 (2H); 4,22 (2H); 6,82 (1H); 6,90 (2H); 7,02 (1H); 8,18 (1H); 8,28 (1H); 8,58 (1H); 9,80 (1H); 9,98 (1H) ppm.Analogously to Example 4f, 90 mg of the compound described under Example 4e and 80 mg of 3-aminophenol in acetonitrile give 73 mg of product.
H-NMR (d6-DMSO): δ = 3.76 (2H); 4.22 (2H); 6.82 (1H); 6.90 (2H); 7.02 (1H); 8.18 (1H); 8.28 (1H); 8.58 (1H); 9.80 (1H); 9.98 (1H) ppm.

Beispiel 6: Herstellung von 4-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-9-ylamino)-3-methyl-phenol

Figure 00300001
Example 6: Preparation of 4- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) -3-methyl-phenol
Figure 00300001

Analog zu Beispiel 4f werden aus 90 mg der unter Beispiel 4e beschriebenen Verbindung sowie 90 mg 4-Amino-3-methyl-phenol in Acetonitril 37 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3,78 (2H); 4,26 (2H); 6,34 (1H); 6,80 (1H); 6,88 (1H); 7,12 (1H); 8,15 (1H); 8,28 (1H); 8,48 (1H); 9,43 (1H); 9,84 (1H) ppm.Analogously to Example 4f, 37 mg of product are obtained from 90 mg of the compound described under Example 4e and 90 mg of 4-amino-3-methylphenol in acetonitrile.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 3.78 (2H); 4.26 (2H); 6.34 (1H); 6.80 (1H); 6.88 (1H); 7.12 (1H); 8.15 (1H); 8.28 (1H); 8.48 (1H); 9.43 (1H); 9.84 (1H) ppm.

Beispiel 7: Herstellung von 2-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-9-ylamino)-phenol

Figure 00300002
Example 7: Preparation of 2- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) -phenol
Figure 00300002

Analog zu Beispiel 4f werden aus 90 mg der unter Beispiel 4e beschriebenen Verbindung sowie 80 mg 2-Aminophenol in Acetonitril 59 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3,80 (2H); 4,22 (2H); 6,52 (1H); 6,99 (1H); 7,12 (1H); 7,28-7,40 (2H); 8,16 (1H); 8,28 (1H); 8,54 (1H); 9,48 (1H); 10,20 (1H) ppm.Analogously to Example 4f, 90 mg of the compound described under Example 4e and 80 mg of 2-aminophenol in acetonitrile give 59 mg of product.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 3.80 (2H); 4.22 (2H); 6.52 (1H); 6.99 (1H); 7.12 (1H); 7.28-7.40 (2H); 8.16 (1H); 8.28 (1H); 8.54 (1H); 9.48 (1H); 10.20 (1H) ppm.

Beispiel 8: Herstellung von 4-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]quinolin-9-ylamino)-phenol

Figure 00310001
Example 8: Preparation of 4- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) -phenol
Figure 00310001

Analog zu Beispiel 4f werden aus 90 mg der unter Beispiel 4e beschriebenen Verbindung sowie 80 mg 4-Aminophenol in Acetonitril 47 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3,74 (2H); 4,22 (2H); 6,78 (1H); 6,95 (2H); 7,28 (2H); 8,12 (1H); 8,24 (1H); 8,50 (1H); 9,65 (1H); 9,91 (1H) ppm.Analogously to Example 4f, 47 mg of product are obtained from 90 mg of the compound described under Example 4e and 80 mg of 4-aminophenol in acetonitrile.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 3.74 (2H); 4.22 (2H); 6.78 (1H); 6.95 (2H); 7.28 (2H); 8.12 (1H); 8.24 (1H); 8.50 (1H); 9.65 (1H); 9.91 (1H) ppm.

Beispiel 9: Herstellung von [3-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]quinolin-9-ylamino)phenyl]-methanol

Figure 00310002
Example 9: Preparation of [3- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) phenyl] -methanol
Figure 00310002

Analog zu Beispiel 4f werden aus 90 mg der unter Beispiel 4e beschriebenen Verbindung sowie 90 mg 3-Aminobenzylalkohol in Acetonitril 88 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3,76 (2H); 4,25 (2H); 4,58 (2H); 7,00 (1H); 7,35 (2H); 7,46 (1H); 7,53 (1H); 8,18 (1H); 8,39 (1H); 8,59 (1H); 9,99 (1H) ppm.Analogously to Example 4f, 88 mg of product are obtained from 90 mg of the compound described under Example 4e and 90 mg of 3-aminobenzyl alcohol in acetonitrile.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 3.76 (2H); 4.25 (2H); 4.58 (2H); 7.00 (1H); 7.35 (2H); 7.46 (1H); 7.53 (1H); 8.18 (1H); 8.39 (1H); 8.59 (1H); 9.99 (1H) ppm.

Beispiel 10: Herstellung von 3-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-9-ylamino)-benzoesäure

Figure 00320001
Example 10: Preparation of 3- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) benzoic acid
Figure 00320001

Analog zu Beispiel 4f werden aus 90 mg der unter Beispiel 4e beschriebenen Verbindung sowie 100 mg 3-Aminobenzoesäure in Acetonitril 65 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3,73(2H); 4,28 (2H); 7,06 (1H); 7,66-7,83 (2H); 7,95 (1H); 8,06 (1H); 8,20 (1H); 8,30 (1H); 8,61 (1H); 10,00 (1H); 13,28 (1H) ppm.Analogously to Example 4f, 65 mg of product are obtained from 90 mg of the compound described under Example 4e and 100 mg of 3-aminobenzoic acid in acetonitrile.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 3.73 (2H); 4.28 (2H); 7.06 (1H); 7.66-7.83 (2H); 7.95 (1H); 8.06 (1H); 8.20 (1H); 8.30 (1H); 8.61 (1H); 10.00 (1H); 13.28 (1H) ppm.

Beispiel 11: Herstellung von 3-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-9-ylamino)-benzamid

Figure 00320002
Example 11: Preparation of 3- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) benzamide
Figure 00320002

Analog zu Beispiel 4f werden aus 90 mg der unter Beispiel 4e beschriebenen Verbindung sowie 100 mg 3-Aminobenzamidin Acetonitril 54 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3,78 (2H); 4,28 (2H); 7,03 (1H); 7,52 (1H); 7,67 (2H); 7,90 (1H); 7,99 (1H); 8,12 (1H); 8,21 (1H); 8,29 (1H); 8,60 (1H); 9,98 (1H) ppm.Analogously to Example 4f, 54 mg of product are obtained from 90 mg of the compound described under Example 4e and 100 mg of 3-aminobenzamidine in acetonitrile.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 3.78 (2H); 4.28 (2H); 7.03 (1H); 7.52 (1H); 7.67 (2H); 7.90 (1H); 7.99 (1H); 8.12 (1H); 8.21 (1H); 8.29 (1H); 8.60 (1H); 9.98 (1H) ppm.

Beispiel 12: Herstellung von (3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]quinolin-9-yl)-(3-methoxyphenyl)amin

Figure 00330001
Example 12: Preparation of (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-yl) - (3-methoxyphenyl) amine
Figure 00330001

Analog zu Beispiel 4f werden aus 90 mg der unter Beispiel 4e beschriebenen Verbindung sowie 100 mg 3-Methoxyphenylamin in Acetonitril 106 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3,70-3,88 (5H); 4,26 (2H); 6,95-7,16 (4H); 7,50 (1H); 8,19 (1H); 8,28 (1H); 8,58 (1H); 9,90 (1H) ppm.Analogously to Example 4f, 106 mg of product are obtained from 90 mg of the compound described under Example 4e and 100 mg of 3-methoxyphenylamine in acetonitrile.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 3.70-3.88 (5H); 4.26 (2H); 6.95-7.16 (4H); 7.50 (1H); 8.19 (1H); 8.28 (1H); 8.58 (1H); 9.90 (1H) ppm.

Beispiel 13: Herstellung von N-[3-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-9-ylamino)-phenyl]-acetamid

Figure 00330002
Example 13: Preparation of N- [3- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) -phenyl] -acetamide
Figure 00330002

Analog zu Beispiel 4f werden aus 150 mg der unter Beispiel 4e beschriebenen Verbindung sowie 180 mg N-(3-Aminophenyl)-acetamid in Acetonitril 146 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,08 (3H); 3,74 (2H); 4,23 (2H); 7,02 (1H); 7,16 (1H); 7,40-7,55 (2H); 7,96 (1H); 8,18 (1H); 8,28 (1H); 8,59 (1H); 9,90 (1H); 10,32 (1H) ppm.Analogously to Example 4f, 150 mg of the compound described under Example 4e and 180 mg of N- (3-aminophenyl) -acetamide in acetonitrile give 146 mg of product.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.08 (3H); 3.74 (2H); 4.23 (2H); 7.02 (1H); 7.16 (1H); 7.40-7.55 (2H); 7.96 (1H); 8.18 (1H); 8.28 (1H); 8.59 (1H); 9.90 (1H); 10.32 (1H) ppm.

Beispiel 14: Herstellung von 3-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-9-ylamino)-5-methoxyphenolExample 14: Preparation of 3- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) -5-methoxyphenol

Beispiel 14a)Herstellung von Trifluoromethanesulfonsäure-3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-9-yl-ester

Figure 00340001
Example 14a) Preparation of trifluoromethanesulfonic acid 3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-yl ester
Figure 00340001

Analog zu Beispiel 3e werden aus 300 mg der unter Beispiel 4d beschriebenen Verbindung und 645 μl Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Pyridin 348 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3,78 (2H); 3,90 (2H); 7,86 (1H); 8,17 (1H); 8,30 (1H); 9,20 (1H) ppm.Analogously to Example 3e, 348 mg of product are obtained from 300 mg of the compound described under Example 4d and 645 μl of trifluoromethanesulfonic anhydride in pyridine.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 3.78 (2H); 3.90 (2H); 7.86 (1H); 8.17 (1H); 8.30 (1H); 9.20 (1H) ppm.

Beispiel 14b) Herstellung von 3-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-9-ylamino)-5-methoxyphenol

Figure 00340002
Example 14b) Preparation of 3- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) -5-methoxyphenol
Figure 00340002

Analog zu Beispiel 3f werden aus 100 mg der unter 14a beschriebenen Verbindung und 85 mg 3-Amino-5-methoxyphenol in Acetonitril 59 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 3,60-3,75 (5H); 4,07 (2H); 6,06 (1H); 6,28 (2H); 7,35 (1H); 7,89 (1H); 8,00 (1H); 8,27 (1H); 8,66 (1H); 9,50 (1H) ppm.Analogously to Example 3f, 59 mg of product are obtained from 100 mg of the compound described under 14a and 85 mg of 3-amino-5-methoxyphenol in acetonitrile.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 3.60-3.75 (5H); 4.07 (2H); 6.06 (1H); 6.28 (2H); 7.35 (1H); 7.89 (1H); 8.00 (1H); 8.27 (1H); 8.66 (1H); 9.50 (1H) ppm.

Beispiel 15: Herstellung von 5-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-9-ylamino)-2-methylphenol

Figure 00350001
Example 15: Preparation of 5- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) -2-methylphenol
Figure 00350001

Analog zu Beispiel 14b werden aus 120 mg der unter Beispiel 14a beschriebenen Verbindung und 80 mg 5-Amino-2-methylphenol in Acetonitril 58 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,10 (3H); 3,67 (2H); 4,10 (2H); 6,62 (1H); 6,74 (1H); 7,06 (1H); 7,17 (1H); 7,87 (1H); 7,98 (1H); 8,18 (1H); 8,59 (1H); 9,40 (1H) ppm.Analogously to Example 14b, 120 mg of the compound described under Example 14a and 80 mg of 5-amino-2-methylphenol in acetonitrile give 58 mg of product.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.10 (3H); 3.67 (2H); 4,10 (2H); 6.62 (1H); 6.74 (1H); 7.06 (1H); 7.17 (1H); 7.87 (1H); 7.98 (1H); 8.18 (1H); 8.59 (1H); 9.40 (1H) ppm.

Beispiel 16: Herstellung von 3-(3,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ6-thieno[3,2-f]chinolin-9-ylamino)-2-methylphenol

Figure 00350002
Example 16: Preparation of 3- (3,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-3λ 6 -thieno [3,2-f] quinolin-9-ylamino) -2-methylphenol
Figure 00350002

Analog zu Beispiel 14b werden aus 120 mg der unter Beispiel 14a beschriebenen Verbindung und 80 mg 3-Amino-2-methylphenol in Acetonitril 32 mg Produkt erhalten.
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2,00 (3H); 3,75 (2H); 4,27 (2H); 6,35 (1H); 6,71 (1H) 7,00 (1H); 7,18 (1H); 8,48 (1H) ppm.Analogously to Example 14b are obtained from 120 mg of the compound described in Example 14a and 80 mg of 3-amino-2-methylphenol in acetonitrile 32 mg of product.
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.00 (3H); 3.75 (2H); 4.27 (2H); 6.35 (1H); 6.71 (1H) 7.00 (1H); 7.18 (1H); 8.48 (1H) ppm.

Biologische Tests der Verbindungenbiological Tests of the compounds

Testsystem für EphB4Test system for EphB4

Eine Mischung aus 20 ng/ml rekombinanter EphB4 kinase (ProQinase GmbH, Freiburg, Germany), 2.67 μg/ml polyGluAlaTyr, 2 μM ATP, 25 mM HEPES (pH 7.3), 5 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 2 mM DTT, 0.1 mM NaVO4, 1% (v/v) Glycerin, 0.02% NP40, EDTA-freie Protease Inhibitoren (Complete Fa. Roche, 1 Tablette in 50 ml) wird bei 20 °C 10 min lang inkubiert. Testsubstanzen werden in 100% DMSO gelöst und in 0.017 fachem Volumen vor dem Start der Reaktion vorgelegt. 60 Minuten nach Zugabe von 1.7 fachem Volumen einer Lösung 50mM Hepes pH 7.0, 0.2% BSA, 0.14 μg/ml PT66-Europium, 3.84 μg/ml SA-XL665, 75 mM EDTA wird der Ansatz in einem Discovery HTRF-Messgerät der Firma PerkinElmer vermessen.A mixture of 20 ng / ml recombinant EphB4 kinase (ProQinase GmbH, Freiburg, Germany), 2.67 μg / ml polyGluAlaTyr, 2 μM ATP, 25 mM HEPES (pH 7.3), 5 mM MgCl 2 , 1 mM MnCl 2 , 2 mM DTT , 0.1 mM NaVO 4 , 1% (v / v) glycerol, 0.02% NP40, EDTA-free protease inhibitors (Complete Fa. Roche, 1 tablet in 50 ml) is incubated at 20 ° C for 10 min. Test substances are dissolved in 100% DMSO and presented in 0.017 times the volume before the start of the reaction. 60 minutes after the addition of 1.7 times the volume of a solution 50mM Hepes pH 7.0, 0.2% BSA, 0.14 μg / ml PT66-europium, 3.84 μg / ml SA-XL665, 75 mM EDTA is the approach in a Discovery HTRF meter from PerkinElmer measured.

Unter anderen hemmen folgende Verbindungen die EphB4 Kinase mit einer IC50, die kleiner als 25 μM ist: Erfindungsgemäße Beispiele 1, 2, 3, 4, 5 und 15 der Beschreibung.Among others, the following compounds inhibit EphB4 kinase with an IC 50 less than 25 μM: Examples 1, 2, 3, 4, 5 and 15 of the invention.

Dies verdeutlicht, dass die erfindungsgemäßen Substanzen Rezeptortyrosinkinasen, insbesondere Eph Rezeptoren und hier insbesondere EphB4 inhibieren.This clarifies that the substances according to the invention have receptor tyrosine kinases, especially Eph receptors and in particular EphB4 inhibit.

Claims (24)

Chinolinderivat mit der allgemeinen Formel A:
Figure 00370001
wobei A ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C3-C12Cycloalkyl und -C3-C12-Heterocycloalkyl, R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, -C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, -(CH2)n-C6-C12-Aryl, -(CH2)n-C5-C18-Heteroaryl, -(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C12-Heterocycloalkyl, -Phenylen-(CH2)p-R6, -(CH2)pPO3(R6)2, -(CH2)p-NR5R6, -(CN2)p-NR4COR5, -(CN2)p-NR4CSR5, -(CH2)p-NR4S(O)R5, -(CH2)p-NR4S(O)2R5, -(CH2)p-NR4CONR5R6, -(CH2)p-NR4COOR5, -(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6, -(CH2)p-NR4CSNR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)NR5R6, -(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6, -(CH2)p-COR5, -(CH2)p-CSR5, -(CH2)p-S(O)R5, -(CH2)p -S(O)(NH)R5, -(CH2)p-S(O)2R5, -(CH2)p-S(O)2NR5R6, -(CH2)p-SO2OR5, -(CH2)p-CO2R5, -(CH2)p-CONR5R6, -(CH2)p-CSNR5R6, -OR5, -(CH2)p-SR5 und -CR5(OH)-R6, wobei -C1-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl, -C2-C6-Alkinyl, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl, -C5-C18-Heteroaryl und/oder -C1- C6-Alkoxy unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Phenyl, -NR5R6, Alkyl und/oder -OR5 substituiert sind, wobei das Kohlenstoffgerüst des -C3-C10-Cycloalkyls und des -C1-C10-Alkyls einfach oder mehrfach unabhängig voneinander Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefelatome und/oder C=O-Gruppen und/oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und/oder R1 und R2 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S und/oder -NR4 optional ersetzt werden, X, Y, Z gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend -CR3=, -CR3R4-, -C(O)-, -N=, -S-, -O-, -NR3-, -S(O)2-, -S(O)- und -S(O)NH-, und sich zwischen X, Y und Z Einfach- oder Doppelbindungen befinden, R3 Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl oder -C1-C10-Alkanoyl ist, R4 Wasserstoff oder -C1-C10-Alkyl, R5 und R6 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, -C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C18-Aryl und -C5-C18-Heteroaryl, wobei -C1-C10-Alkyl, -C2-C10-Alkenyl, -C2-C10-Alkinyl, -C1-C6-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, -C3-C12-Heterocycloalkyl, -C6-C12-Aryl und/oder -C5-C18-Heteroaryl unsubstituiert sind oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -OR7, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -C(O)OR7 und/oder -C1-C6-Alkyl, wobei -C1-C6-Alkyl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinander mit Halogen, Hydroxy, Cyano, -NR7R8, -OR7 und/oder Phenyl; und/oder R5 und R6 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S und/oder NR4 optional ersetzt werden; R7, R8 gleich oder verschieden und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -C1-C4-Alkyl, -C6-C12-Aryl and -C5-C18-Heteroaryl, wobei Alkyl, Aryl, Heteroaryl unsubstituiert ist oder einfach oder mehrfach unabhängig voneinan der mit Halogen und/oder Alkoxy, oder R7 und R8 optional miteinander eine Brücke aus 3-10 Methyleneinheiten bilden, wobei bis zu zwei Methyleneinheiten mit O, S und/oder -NR4 optional ersetzt werden; m', m'' = unabhängig voneinander 0-4, n = 1-6, p = 0-6, sowie deren N-Oxide, Solvate, Hydrate, Stereoisomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.Quinoline derivative having the general formula A:
Figure 00370001
wherein A is selected from the group comprising -C 6 -C 12 aryl, -C 5 -C 18 heteroaryl, -C 3 -C 12 cycloalkyl and -C 3 -C 12 heterocycloalkyl, R 1 and R 2 or different and singly or multiply independently selected from the group comprising hydrogen, hydroxy, halogen, nitro, cyano, -C 1 -C 6 -alkyl, -C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, -C 2 -C 6 - Alkenyl, -C 2 -C 6 alkynyl, -C 3 -C 10 cycloalkyl, -C 3 -C 12 heterocycloalkyl, -C 6 -C 12 aryl, -C 5 -C 18 heteroaryl, -C 1 -C 6 alkoxy, -C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkoxy, -C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, -C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, - (CH 2 ) n -C 6 -C 12 -aryl, - (CH 2 ) n -C 5 -C 18 -heteroaryl, - (CH 2 ) n -C 3 -C 10 -cycloalkyl, - (CH 2 ) n -C 3 -C 12 -heterocycloalkyl, -phenylene- (CH 2 ) p -R 6 , - (CH 2 ) p PO 3 (R 6 ) 2 , - (CH 2 ) p -NR 5 R 6 , - (CN 2 ) p -NR 4 COR 5 , - (CN 2 ) p -NR 4 CSR 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 S (O) R 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 S (O) 2 R 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 CONR 5 R 6 , - (C H 2 ) p -NR 4 COOR 5 , - (CH 2 ) p -NR 4 C (NH) NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 CSNR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -NR 4 S (O) NR 5 R 6, - (CH 2) p -NR 4 S (O) 2 NR 5 R 6, - (CH 2) p -COR 5, - (CH 2) p -CSR 5, - (CH 2 ) p -S (O) R 5 , - (CH 2 ) p -S (O) (NH) R 5 , - (CH 2 ) p -S (O) 2 R 5 , - (CH 2 ) p -S (O) 2 NR 5 R 6 , - (CH 2 ) p -SO 2 OR 5 , - (CH 2 ) p -CO 2 R 5 , - (CH 2 ) p -CONR 5 R 6 , - ( CH 2 ) p -CSNR 5 R 6 , -OR 5 , - (CH 2 ) p -SR 5 and -CR 5 (OH) -R 6 , wherein -C 1 -C 6 alkyl, -C 2 -C 6 Alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 12 heterocycloalkyl, C 6 -C 12 aryl, C 5 -C 18 heteroaryl and / or -C 1 -C 6 alkoxy are unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted independently of one another with hydroxy, halogen, nitro, cyano, phenyl, -NR 5 R 6 , alkyl and / or -OR 5 , wherein the carbon skeleton of -C 3 C 1 -C 10 -cycloalkyl and C 1 -C 10 -alkyl are mono- or polysubstituted, independently of one another, of nitrogen, oxygen, sulfur and / or C =O groups and / or an od it may contain a plurality of double bonds, and / or R 1 and R 2 optionally together form a bridge of 3-10 methylene units, wherein up to two methylene units with O, S and / or -NR 4 are optionally replaced, X, Y, Z the same or different and independently selected from the group comprising -CR 3 =, -CR 3 R 4 -, -C (O) -, -N =, -S-, -O-, -NR 3 -, -S (O) 2 -, -S (O) - and -S (O) NH-, and between X, Y and Z are single or double bonds, R 3 is hydrogen, -C 1 -C 10 alkyl or -C C 1 -C 10 alkanoyl, R 4 is hydrogen or C 1 -C 10 alkyl, R 5 and R 6 are the same or different and are independently selected from the group comprising Hydrogen, -C 1 -C 10 -alkyl, -C 2 -C 10 -alkenyl, -C 2 -C 10 -alkynyl, -C 1 -C 6 -alkoxy, -C 3 -C 10 -cycloalkyl, -C 3 -C 12 -heterocycloalkyl, -C 6 -C 18 -aryl and -C 5 -C 18 -heteroaryl, where -C 1 -C 10 -alkyl, -C 2 -C 10 -alkenyl, -C 2 -C 10 - Alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 12 heterocycloalkyl, C 6 -C 12 aryl and / or C 5 -C 18 heteroaryl are unsubstituted or mono- or polysubstituted independently of one another with hydroxyl, halogen, cyano, nitro, -OR 7 , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 , -C (O) OR 7 and / or -C 1 -C 6 -Alkyl, wherein -C 1 -C 6 -alkyl is unsubstituted or mono- or polysubstituted independently of one another by halogen, hydroxyl, cyano, -NR 7 R 8 , -OR 7 and / or phenyl; and / or R 5 and R 6 optionally together form a bridge of 3-10 methylene units, optionally replacing up to two methylene units with O, S and / or NR 4 ; R 7 , R 8 are the same or different and are independently selected from the group comprising hydrogen, -C 1 -C 4 -alkyl, -C 6 -C 12 -aryl and -C 5 -C 18 -Heteroaryl, where alkyl, Aryl, heteroaryl is unsubstituted or mono- or polysubstituted independently of each other with halogen and / or alkoxy, or R 7 and R 8 optionally together form a bridge of 3-10 methylene units, wherein up to two methylene units with O, S and / or -NR 4 optionally be replaced; m ', m''= independently 0-4, n = 1-6, p = 0-6, as well as their N-oxides, solvates, hydrates, stereoisomers, diastereomers, enantiomers and salts. Chinolinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A Phenyl ist.Quinoline derivative according to claim 1, characterized in that that A is phenyl. Chinolinderivat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C6-C12-Aryl, -C1-C6-Alkoxy, -NR5R6, -NR4COR5, -NR4S(O)R5, -NR4S(O)2R5, -NR4CONR5R6, -NR4S(O)NR5R6, -NR4S(O)2NR5R6, -COR5, -S(O)R5, -S(O)(NH)R5, -S(O)2R5, -S(O)2NR5R6, -CO2R5, -CONR5R6, -OR5 und -CR5(OH)-R6, und m', m'' = unabhängig voneinander 0-3.Quinoline derivative according to claim 2, characterized in that R 1 and R 2 are the same or different and are singly or multiply independently selected from the group comprising hydrogen, hydroxyl, halogen, nitro, cyano, -C 1 -C 6 -alkyl, - C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, -C 6 -C 12 -aryl, -C 1 -C 6 -alkoxy, -NR 5 R 6 , -NR 4 COR 5 , -NR 4 S (O) R 5 , -NR 4 S (O) 2 R 5 , -NR 4 CONR 5 R 6 , -NR 4 S (O) NR 5 R 6 , -NR 4 S (O) 2 NR 5 R 6 , -COR 5 , -S (O) R 5, -S (O) (NH) R 5, -S (O) 2 R 5, -S (O) 2 NR5R 6, -CO 2 R 5, -CONR 5 R 6, -OR 5 and -CR 5 (OH) -R 6 , and m ', m''= independently 0-3. Chinolinderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X, Y und Z unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend -CR4=, -CR4R5-, -C(O)-, -N=, -S-, -O-, -NR4-, -S(O)2-, -S(O)- und -S(O)NH-, wobei N, S oder O im Ring nicht mehrfach vorkommen.Quinoline derivative according to one of the preceding claims, characterized in that X, Y and Z are independently selected from the group comprising -CR 4 =, -CR 4 R 5 -, -C (O) -, -N =, -S -, -O-, -NR 4 -, -S (O) 2 -, -S (O) - and -S (O) NH-, where N, S or O do not occur multiple times in the ring. Chinolinderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X, Y und Z für -S(O)2-, -S-, -NH-, -CH=, -C(CH3)=, und/oder -CH2- stehen.Quinoline derivative according to one of the preceding claims, characterized in that X, Y and Z for -S (O) 2 -, -S-, -NH-, -CH =, -C (CH 3 ) =, and / or -CH 2 - stand. Chinolinderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Skelett in der Teilgruppierung X-Y-Z ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend -S-CH=CH-, -S-C(CH3)=N-, -S(O)2-CH2-CH2-und -CH=CH-S-.Quinoline derivative according to one of the preceding claims, characterized in that the skeleton in the sub-grouping XYZ is selected from the group comprising -S-CH = CH-, -SC (CH 3 ) = N-, -S (O) 2 -CH 2 -CH 2 and -CH = CH-S-. Chinolinderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Wasserstoff ist.Quinoline derivative according to one of the preceding claims, characterized in that R 3 is hydrogen. Chinolinderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass A Phenyl, R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -C1-C6-Alkyl, -C1-C4-Hydroxyalkyl, -C1-C6-Alkoxy, -C1-C4-Alkyl-CO-NH-, -COOR5, -CR5(OH)-R6 und -CONH2, und m', m'' unabhängig voneinander 0-3.Quinoline derivative according to one of the preceding claims, characterized in that A phenyl, R 1 and R 2 are the same or different and singly or multiply independently selected from the group comprising hydrogen, hydroxy, halogen, nitro, cyano, -C 1 -C 6- alkyl, -C 1 -C 4 -hydroxyalkyl, -C 1 -C 6 -alkoxy, -C 1 -C 4 -alkyl-CO-NH-, -COOR 5 , -CR 5 (OH) -R 6 and -CONH 2 , and m ', m''independently 0-3. Chinolinderivat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 gleich oder verschieden und einfach oder mehrfach unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, -CH3, -C2H5, CH3O-, C2H5O-, HOCH2-, CH3CONH-, -COOH und -CONH2.Quinoline derivative according to claim 8, characterized in that R 1 and R 2 are the same or different and are singly or multiply independently selected from the group comprising hydrogen, hydroxyl, halogen, nitro, cyano, -CH 3 , -C 2 H 5 , CH 3 O-, C 2 H 5 O-, HIGH 2 -, CH 3 CONH-, -COOH and -CONH 2 . Verwendung des Chinolinderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, in denen die Angiogenese, Lymphangiogenese oder Vaskulogenese eine Rolle spielen, von Erkrankungen der Blutgefäße, von Erkrankungen, die durch eine Hyperproliferation von Körperzellen hervorgerufen werden, sowie von chronischen oder akuten neurodegenerativen Erkrankungen.Use of the quinoline derivative according to any one of claims 1 to 9 for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases, in which angiogenesis, lymphangiogenesis or vasculogenesis one Play a role, from diseases of the blood vessels, from diseases caused by a hyperproliferation of body cells as well as chronic or acute neurodegenerative Diseases. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass angiogene oder vasculoangiogene Erkrankungen antiangiogen oder proangiogen behandelt werden.Use according to claim 10, characterized in that angiogenic or vasculoangiogene Er Treated with antiangiogenic or proangiogenic agents. Verwendung nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass antiangiogene Verwendungen bei der Tumorangiogenese, der Endometriose, sowie bei diabetisch-bedingten oder anderen Retinopathien oder bei altersbedingter Degeneration der Makula erfolgen.Use according to claim 10 or 11, characterized that antiangiogenic uses in tumor angiogenesis, endometriosis, as well as in diabetic-related or other retinopathies or in age-related macular degeneration. Verwendung nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass proangiogene Verwendungen bei Herzinfarkt oder akut neurodegenerativen Erkrankungen durch Ischämien des Gehirns oder Neurotraumata erfolgen.Use according to claim 10 or 11, characterized that proangiogenic uses in heart attack or acute neurodegenerative Illnesses by ischemia of the brain or neurotraumata. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass Blutgefäßerkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen, Restenosen oder Entzündungskrankheiten sind.Use according to claim 10, characterized that blood vessel diseases Stenosis, atherosclerosis, restenosis or inflammatory diseases are. Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass Entzündungskrankheiten rheumatische Arthritis ist.Use according to claim 14, characterized that inflammatory diseases Rheumatoid arthritis is. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass hyperproliferative Erkrankungen solide Tumore, nicht-solide Tumore oder nichtcancerogene Zellhyperproliferation in der Haut sind.Use according to claim 10, characterized that hyperproliferative disorders are solid tumors, not solid Tumors or noncancerogenic cell hyperproliferation in the skin are. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass solide Tumore Mamma-, Colon-, Nieren-, Lungen- und/oder Gehirntumore und nichtsolide Tumore Leukämien sind und dass nicht-cancerogene Zellhyperproliferation in der Haut Psoriasis, Ekzeme, Skleroderma oder benigne Hypertrophie der Prostata sind.Use according to claim 16, characterized that solid tumors are breast, colon, kidney, lung and / or brain tumors and non-solid tumors leukemia are and that non-carcinogenic cell hyperproliferation in the skin Psoriasis, eczema, scleroderma or benign hypertrophy of the prostate are. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS induzierte Dementia oder Alzheimer'sche Erkrankung sind.Use according to claim 10, characterized that chronic neurodegenerative diseases are Huntington's disease, amyotrophic Lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS-induced dementia or Alzheimer's Illness are. Verwendung des Chinolinderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 9 für diagnostische Zwecke in vitro oder in vivo zur Identifizierung von Rezeptoren in Geweben mittels Autoradiographie oder PET.Use of the quinoline derivative according to any one of claims 1 to 9 for diagnostic Purposes in vitro or in vivo for the identification of receptors in tissues by autoradiography or PET. Verwendung des Chinolinderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 9 als Inhibitor der Eph-Rezeptor Kinasen.Use of the quinoline derivative according to any one of claims 1 to 9 as an inhibitor of Eph receptor kinases. Verwendung gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass der Eph-Rezeptor Eph B4 Proteintyrosinkinase ist.Use according to claim 20, characterized in that the Eph receptor Eph B4 protein tyrosine kinase is. Verwendung des Chinolinderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in Form eines pharmazeutischen Präparates für die enterale, parenterale und orale Applikation.Use of the quinoline derivative according to any one of claims 1 to 9 in the form of a pharmaceutical preparation for enteral, parenteral and oral administration. Verfahren zur Herstellung des Chinolinderivats nach einem der Ansprüche 1-9 mit folgenden Verfahrensschritten gemäß nachstehendem Schema:
Figure 00420001
worin K aus der Gruppe ausgewählt ist, umfassend Halogen und -OS(O)2CnF2n+1, mit n = 1-3, R Methyl oder Ethyl ist und X, Y und Z dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel A a) Addieren einer Verbindung mit der allgemeinen Formel I an ein Dialkyloxymethylenmalonat unter Bildung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel II, b) Zyklisieren der Verbindung mit der allgemeinen Formel II zur Verbindung mit der allgemeinen Formel III, c) Verseifen der Verbindung mit der allgemeinen Formel III unter Bildung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel IV, d) Decarboxylieren der Verbindung mit der allgemeinen Formel IV unter Bildung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel V, e) Umsetzen der Verbindung mit allgemeinen Formel V mit Thionylchlorid oder einem Perfluorsulfonsäureanhydrid unter Bildung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel VI, f) Addieren eines Amins mit der allgemeinen Formel (R1)m',(R2)m''ArNR3H, worin R1, R2, R3, m' und m'' dieselben Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel A haben, an die Verbindung mit der allgemeinen Formel VI unter Bildung des Chinolinderivats mit der allgemeinen Formel A.A process for the preparation of the quinoline derivative according to any one of claims 1-9 with the following process steps according to the following scheme:
Figure 00420001
wherein K is selected from the group comprising halogen and -OS (O) 2 C n F 2n + 1 , where n = 1-3, R is methyl or ethyl and X, Y and Z have the same meaning as in the general formula A. a) adding a compound of general formula I to a dialkyloxymethylene malonate to give a compound of general formula II, b) cyclizing the compound of general formula II to the compound of general formula III, c) saponifying the compound of general formula III to give a compound of general formula IV, d) decarboxylating the compound of general formula IV to give a compound of general formula V, e) reacting the compound of general formula V with thionyl chloride or a perfluorosulfonic anhydride to form a compound of the general formula VI, f) adding an amine having the general formula (R 1 ) m ' , (R 2 ) m " ArNR 3 H, where R 1 , R 2 , R 3 , m' and m" are the same ments as in general formula A, to the compound of general formula VI to form the quinoline derivative of general formula A. Arzneimittel, die mindestens ein Chinolinderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 9 sowie geeignete Formulierungs- und Trägerstoffe enthalten.Medicines containing at least one quinoline derivative according to one of the claims 1 to 9 and suitable formulation and excipients.
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