EP1423353A1 - Substituierte octahydrophenanthren-verbindungen und ihre verwendung als nmda-antagonsisten - Google Patents

Substituierte octahydrophenanthren-verbindungen und ihre verwendung als nmda-antagonsisten

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Publication number
EP1423353A1
EP1423353A1 EP02794708A EP02794708A EP1423353A1 EP 1423353 A1 EP1423353 A1 EP 1423353A1 EP 02794708 A EP02794708 A EP 02794708A EP 02794708 A EP02794708 A EP 02794708A EP 1423353 A1 EP1423353 A1 EP 1423353A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
radical
prophylaxis
treatment
compound
octahydrophenanthrene
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02794708A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Helmut Buschmann
Werner Englberger
Michael Przewosny
Hans Schick
Birgitta Henkel
Michael Sattelegger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Definitions

  • the present invention relates to substituted octahydrophenanthrene compounds, processes for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of these compounds for the preparation of medicaments.
  • Classic opioids such as morphine
  • Classic opioids are well-effective in the treatment of severe to severe pain. Their use, however, is limited by the known side effects, e.g. Respiratory depression, vomiting, sedation, constipation and tolerance development, limited. Besides, they are at
  • Opioids exert their analgesic effect by binding to membrane-bound receptors belonging to the family of so-called G-protein-coupled receptors.
  • G-protein-coupled receptors The biochemical and pharmacological characterization of subtypes of these receptors has now raised the hope that corresponding subtype-specific drugs have a different action / side-effect profile than eg morphine. Further Pharmacological studies have now made the existence of several subtypes of these opioid receptors likely.
  • NMDA ion channel through which a significant portion of the communication of synapses takes place. This channel controls calcium ion exchange between a neuronal cell and its environment.
  • the NMDA ion channels are each occluded by single magnesium ions that are inside the channel and can not pass through because of their size.
  • the smaller calcium and sodium ions can pass through the channel.
  • the (+) - MK801 binding site of the NMDA ion channel is also located inside this membrane protein. Substances such as MK801 have an affinity for this binding site and occlude the NMDA ion channel.
  • NMDA antagonists have an independent antinociceptive potential, e.g. Ketamine. It is important that the mechanism of action is a completely different one, as for example with opiates, because NMDA antagonists intervene directly in the crucial Caiciumhaushalt of the cells in the pain transmission. Thus, it is possible to successfully perform the treatment of neuropathic pain forms.
  • NMDA antagonists include pain therapy.
  • NMDA antagonists which are preferably suitable for the treatment of pain.
  • these active substances are also to be used for the treatment or prophylaxis of new rodegenerative diseases, in particular Alzheimer's disease, Parkinson's disease or Huntington's disease, migraine, stroke, cerebral ischemia, cerebral infarction, cerebral edema, schizophrenia, psychoses caused by increased amino acid levels, AIDS Dementia, Tourette syndrome, inflammatory and / or allergic reactions, undersupply conditions of the central nervous system, especially hypoxia and anoxia, perinatal asphyxia, depression, mental illness, epilepsy, urinary incontinence, itching, tinnitus aurium, diarrhea, for anxiolysis or for anesthesia.
  • substituted octahydrophenanthrene compounds of the following general formula I act as NMDA antagonists.
  • the compounds according to the invention have an affinity for the (+) - MK801 binding site of the NMDA ion channel. They are therefore suitable for controlling pain, in particular for controlling chronic or neuropathic pain, but also for the treatment or prophylaxis of neurodegenerative diseases, in particular Alzheimer's disease, Parkinson's disease or Huntington's disease, migraine, stroke, cerebral ischemia, cerebral
  • the present invention therefore relates to substituted octahydrophenanthrene compounds of the general formula I.
  • R 0, R 1 and R 1 identical or different, represent hydrogen, a linear or branched, saturated or unsaturated C 1 -C 12 -aliphatic radical, a cycloaliphatic saturated or unsaturated C 3 -C 7 radical, an optionally a C 1 -C 3 -alkylene radical connected aryl or
  • Heteroaryl radical a halogen or a group of the formula -CN, -OR, -SR,
  • R 3 and R 4 identical or different, represent hydrogen, a linear or branched, saturated or unsaturated C ⁇
  • R is a linear or branched, saturated or unsaturated C 1 -C 12 aliphatic radical or a C 3 -C 7 cycloaliphatic radical, an aryl or heteroaryl radical,
  • substituted octahydrophenanthrene compounds of the general formula I in which the radical R- 'is hydrogen, a C 1 -C 6 -alkyl radical, a methoxy, hydroxyl, benzyl or phenethyl radical or a halogen, preferably chlorine or fluorine.
  • substituted octahydrophenanthrene compounds of the general formula I in which the radical R 2 is a C 1 -C 6 -alkyl radical, a benzyl or phenethyl radical, preferably a tert-butyl radical.
  • substituted octahydrophenanthrene compounds of the general formula I in which the radical R 3 and / or R 4 is a C 1 -C 3 -alkyl radical, particularly preferably in each case a methyl radical.
  • substituted octahydrophenanthrene compounds of the general formula I in which the radical R 1 is a C 1 -C 3 -alkyl radical, more preferably a methyl radical.
  • the aliphatic radicals may be monosubstituted or polysubstituted. When the aliphatic radicals have more than one substituent, they may be the same or different and may be bonded to the same or different atoms of the aliphatic radical.
  • the aliphatic radical is preferably selected from the group consisting of optionally at least monosubstituted methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n Octyl, n-nonyl, n-decyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl and octynyl.
  • the substituents are preferably selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, NH 2 , SH and OH.
  • the cycloaliphatic radicals may be mono- or polysubstituted and / or optionally unsaturated or saturated. If the cycloaliphatic radicals have more than one substituent, they may be the same or different and be bonded to both the same and different atoms of the cycloaliphatic radical.
  • Preferred as the cycloaliphatic radical is an optionally at least monosubstituted, saturated or unsaturated cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl radical.
  • the substituents are preferably selected from the group consisting of halogen, NH 2, SH and OH.
  • an aryl radical is also understood as meaning those aromatic hydrocarbon radicals which are condensed with a saturated or at least one unsaturated hydrocarbon ring system.
  • aryl radical preference is given to an optionally monosubstituted or polysubstituted phenyl, naphthyl or anthracenyl radical, more preferably an optionally monosubstituted phenyl radical.
  • the aryl radical has more than one substituent, these may be the same or different.
  • the substituents are selected from the group consisting of halogen, NH 2 , SH, OH, CF 3 , CN, NO 2 , OR 5 ,
  • R 5 has the meaning already mentioned above.
  • a heteroaryl radical is also understood as meaning those heteroaromatic hydrocarbon radicals which are condensed with a saturated or at least monounsaturated hydrocarbon ring system.
  • the heteroaryl radical contains a heteroatom selected from the group consisting of sulfur, nitrogen and oxygen.
  • heteroaryl radical preference is given to an optionally at least monosubstituted thiophenyl, furanyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, phthalazinyl or quinazolinyl radical. If the heteroaryl radical has more than one substituent, these may be the same or different. Preferably, the substituents are selected from the group consisting of halogen, NH 2, SH, OH, CF 3, CN,
  • a physiologically acceptable salt preferably a hydrochloride.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the substituted octahydrophenanthrene compounds according to the invention, in which
  • reaction mixture is cooled, preferably to 10 to 30 ° C, and this reaction mixture with a compound of general formula III,
  • the compound IV is reacted with a suitable acid, preferably HBr or formic acid, in a suitable solvent, preferably water or formic acid, by heating, neutralized with a suitable base and, if appropriate, purified and / or isolated by customary methods,
  • a suitable acid preferably HBr or formic acid
  • a suitable solvent preferably water or formic acid
  • reaction components to be employed of the general formulas II, III and IV, of the magnesium and of the suitable acids and bases, the temperature during the reaction and the duration of the reaction may vary.
  • suitable amount for each reaction of the components to be used, the appropriate temperature and the appropriate duration of the reaction can be determined by a person skilled in the art by simple preliminary tests.
  • the duration of the reaction of the compounds of the general formulas II and III to give a compound of the general formula IV is preferably 0.1 to 5 hours, more preferably 0.5 to 2 hours.
  • the temperature in the reaction of the compound of the general formula IV with a suitable acid is preferably 50 to 150 ° C., particularly preferably 80 to 120 ° C.
  • reaction of the compound of general formula IV with a suitable acid over a period of 1 to 8 hours, more preferably over 3 to 6 hours.
  • reaction components of the general formulas II, III and magnesium metal, suitable acids and bases can be purchased on the market or prepared by customary methods known to the person skilled in the art.
  • the substituted octahydrophenanthrene compounds of the general formula I according to the invention can be isolated by the process according to the invention as free base or as salt.
  • the free base of the particular compound of the general formula I according to the invention can be prepared by customary methods known to those skilled in the art, for example by reaction with an inorganic or organic acid, preferably hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, carbonic, formic, Acetic, oxalic, succinic, tartaric, mandelic, fumaric, lactic, citric, glutamic or aspartic, are converted into the corresponding physiologically acceptable salt.
  • the free base of the particular compound of general formula I according to the invention can also be combined with the free acid or a salt of a sugar substitute, e.g. Saccharin, cyclamate or acesulfame are converted into the corresponding physiologically acceptable salt.
  • a sugar substitute e.g. Saccharin, cyclamate or acesulfame
  • the conversion of the free base of the particular compound of the general formula I according to the invention into the corresponding hydrochloride may preferably also be carried out by addition of the product in a suitable organic solvent, e.g. Butan-2-one (methyl ethyl ketone), dissolved inventive compound of general formula I as the free base with trimethylsilyl chloride (TMSCI) can be obtained.
  • a suitable organic solvent e.g. Butan-2-one (methyl ethyl ketone)
  • TMSCI trimethylsilyl chloride
  • the temperature of this reaction is preferably 0 to 50 ° C, particularly preferably 20 to 30 ° C.
  • substituted octohydrophenanthrene compounds of the general formula I according to the invention are obtained in the form of their racemates or other mixtures of their various enantiomers and / or diastereomers, these may, if necessary, be separated and optionally isolated by customary methods known to the person skilled in the art become. Examples which may be mentioned are chromatographic separation processes, in particular liquid chromatography processes under atmospheric pressure or under elevated pressure, preferably MPLC and HPLC processes, and also fractional crystallization processes. In particular, single enantiomers, e.g. be separated by chiral HPLC or by crystallization with chiral acids, such as (+) - tartaric acid, (-) - tartaric acid or (+) - 10-camphorsulfonic acid formed diastereomeric salts.
  • substituted octahydrophenanthrene compounds of the general formula I according to the invention are suitable as pharmaceutical active ingredients in medicaments.
  • Another object of the present invention are therefore medicaments containing at least one octahydrophenanthrene compound of the general formula I according to the invention and optionally physiologically acceptable excipients.
  • the medicaments according to the invention are preferably suitable for controlling pain, particularly preferably for controlling chronic or neuropathic pain.
  • the medicaments according to the invention are suitable for the treatment or prophylaxis of neurodegenerative diseases,
  • F ⁇ PN ⁇ PATENT ⁇ G3018 ⁇ protext_GRA3018.doc .j 2 in particular, from Alzheimer's disease, Parkinson's disease or Huntington's disease or for the treatment or prophylaxis of migraine, stroke, cerebral ischemia, cerebral infarction, cerebral edema, schizophrenia, psychosis due to increased levels of amino acids, AIDS dementia, Tourette's syndrome, inflammatory and / or allergic reactions , Central nervous system undersupply conditions, especially hypoxia and anoxia, perinatal asphyxia, depression, mental illness, epilepsy, urinary incontinence, itching, tinnitus aurium, diarrhea, anxiolysis or anesthesia.
  • neurodegenerative diseases in particular Alzheimer's disease, Parkinson's disease or Huntington's disease or Treatment or prophylaxis of migraine, stroke, cerebral isch
  • the medicaments according to the invention may also contain mixtures of different stereoisomers of one or more octohydrophenanthrene compounds according to the invention.
  • various enantiomers of an octohydrophenanthrene compound according to the invention may also be present in non-equimolar amounts.
  • the medicaments according to the invention usually contain further physiologically compatible auxiliaries which are preferred
  • the medicaments according to the invention can be used as liquid, semisolid or solid dosage forms, for example in the form of injection solutions, drops, juices, syrups, sprays, suspensions, tablets, patches, capsules, patches, suppositories, ointments, creams, lotions, gels, emulsions, aerosols or in multiparticulate form, for example in the form of pellets or granules, and are administered as such.
  • physiologically acceptable excipients and the amounts to be used depend on whether the drug is oral, peroral, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, buccal, rectal or topical, for example, on infections of the skin, mucous membranes and on the eyes, to be applied.
  • octahydrophenanthrene compounds according to the invention in a depot in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of skin penetration-promoting agents, are suitable percutaneous administration preparations. Orally or percutaneously applicable preparation forms can release the substituted octohydrophenanthrene compounds according to the invention with a delay.
  • the amount of the particular compound of the general formula I according to the invention to be administered to the patient may vary, for example as a function of the weight or the age of the patient as well as the mode of administration, the indication and the severity of the disease. Usually, 0.5 to 500 mg per kg of body weight of the patient of at least one erfi.ndungswashen connection of the general formula I are applied.
  • the chemicals and solvents used to prepare the octahydrophenanthrene compounds according to the invention were obtained commercially, for example from Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma or TCI, or prepared by customary methods known to the person skilled in the art.
  • the analysis was carried out by ESI mass spectroscopy or NMR spectroscopy.
  • ether means diethyl ether.
  • the work-up was carried out by introducing the reaction mixture in 5N HCl (80 ml, 0.4 mol) under ice cooling and the separation of all non-polar constituents by extraction with diethyl ether. From the aqueous phase basified with 5N sodium hydroxide solution, the tertiary alcohol (3) (60 mmol) was isolated by extraction with diethyl ether.
  • the phenanthrene (4) (0.8 g, 3.4 mmol) was dissolved in ethyl methyl ketone (4 mL), added with trimethylchlorosilane (0.64 mL, 5.1 mmol) and stirred at room temperature for 4.5 h.
  • the hydrochloride (5) was isolated as a white solid with a yield of 66% and a melting point of 225-229 ° C.
  • phenanthrene For the synthesis of phenanthrene, the alcohol (6) (0.45 g, 1.64 mmol) was heated with formic acid (1 ml) at 100 ° C. for 4.5 h. After alkalization with sodium hydroxide solution and extraction with diethyl ether, the free base (7) of phenanthrene was obtained. Then, to a solution of phenanthrene (7) (0.38 g, 1.38 mmol) in MeCOEt (20 mL) was added CISiMe ⁇ (0.26 mL, 2.08 mmol). After 2 h, the hydrochloride was obtained as a white solid. The compound (8) was isolated with a yield of 60% and a melting range of 220-223 ° C.
  • the membrane pellet for binding assay was taken up with binding assay buffer and homogenized (2,000 rpm for 1 minute).
  • a binding test buffer As a binding test buffer, a buffer of 5 mmol / l Tris / HCl (pH 7.7) supplemented with 30 ⁇ mol / l glycine and 100 ⁇ mol / l glutamic acid was used.
  • the radiolabelled ligand was 1 nmol / l ( 3 H) - (+) - MK801 ((5R, 10S) - (+) - 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo (a, d) cycloheptene). 5,10-imine).
  • mice Male mice weighing 25-30 g

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Octahydrophenanthren-Verbindungen der allgemeinen Formel I, Verfahren zu dieren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Patentanmeldung der Grünenthal GmbH, D-52078 Aachen (eigenes Zeichen G 3018)
SUBSTITUIERTE OCTAHYDROPHENANTHREN-VERBINDUNGEN UND IHRE VERWENDUNG ALS NMDA- ANTAGONSISTEN
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Octahydrophenanthren- Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von 10 Arzneimitteln.
Die Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien für eine patientengerechte und zielorientierte
15 Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist. Dies zeigt sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
20
Klassische Opioide, wie beispielsweise Morphin, sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen, wie z.B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung, limitiert. Außerdem sind sie bei
25 neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.
Opioide entfalten ihre analgetische Wirkung durch Bindung an membranständige Rezeptoren, die zur Familie der sogenannten G-Protein- 30 gekoppelten Rezeptoren gehören. Die biochemische und pharmakologische Charakterisierung von Subtypen dieser Rezeptoren hat nun die Hoffnung geweckt, daß entsprechende subtypenspezifische Wirkstoffe über ein anderes Wirkungs-/Nebenwirkungsprofil als z.B. Morphin verfügen. Weitere pharmakologische Untersuchungen haben inzwischen die Existenz mehrerer Subtypen dieser Opioidrezeptoren wahrscheinlich gemacht.
Daneben gibt es weitere Rezeptoren und lonenkanäle, die wesentlich an dem System der Schmerzentstehung und Schmerzweiterleitung beteiligt sind. Von besonderer Bedeutung ist dabei der NMDA-Ionenkanal, über den ein wesentlicher Teil der Kommunikation von Synapsen abläuft. Durch diesen Kanal wird der Calcium-Ionenaustausch zwischen einer neuronalen Zelle und ihrer Umgebung gesteuert.
Im nichtaktivierten Zustand sind die NMDA-Ionenkanäle jeweils durch einzelne Magnesiumionen verschlossen, die sich im Inneren des Kanals befinden und diesen aufgrund ihrer Größe nicht passieren können. Im aktivierten Zustand können die kleineren Calcium- und Natriumionen den Kanal passieren. Die (+)-MK801 -Bindungsstelle des NMDA-Ionenkanals befindet sich ebenfalls im Inneren dieses Membranproteins. Substanzen wie MK801 weisen eine Affinität zu dieser Bindungsstelle auf und verschließen den NMDA-Ionenkanal.
Kenntnisse über die physiologische Bedeutung von ionenkanalselektiven Substanzen sind durch die Entwicklung der patch-clamp-Technik gewonnen worden. So läßt sich eindeutig die Wirkung von NMDA-Antagonisten auf den Einfluß von Calcium-Ionen in das Zellinnere nachweisen. Es stellte sich heraus, daß diese Substanzen über ein eigenständiges antinociceptives Potential verfügen, wie z.B. Ketamin. Wichtig ist, daß der Wirkmechanismus ein ganz anderer ist, wie beispielsweise bei den Opiaten, denn durch NMDA- Antagonisten wird direkt in den entscheidenden Caiciumhaushalt der Zellen bei der Schmerzweiterleitung eingegriffen. Somit besteht die Möglichkeit, auch die Behandlung von neuropathischen Schmerzformen erfolgreich durchzuführen.
Verschiedene NMDA-Antagonisten aus der Gruppe der Tetrahydrochinolin- derivate wurden bereits in J. Med. Chem. (1992) 35, Seiten 1954-1968; J. Med. Chem. (1992) 35, Seiten 1942-1953 und Med. Chem. Res. (1991) 1; Seiten 64-
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc 73 sowie in der EP 0 386 839, WO 97/12879, WO 98/07704 und WO 98/42673 beschrieben.
Ferner wurde eine Vielzahl von Indikationen aufgefunden, die einer Behandlung mit NMDA-Antagonisten zugänglich sind, unter anderen auch die Schmerztherapie.
Darüber hinaus besteht aber noch weiterer Bedarf an wirksamen NMDA- Antagonisten, die sich vorzugsweise zur Schmerzbekämpfung eignen.
Eine der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich insbesondere als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln, vorzugsweise als Arzneimittel zur Schmerzbekämpfung, insbesondere für die Therapie von chronischen oder neuropathischen Schmerzen eignen. Des weiteren sollen sich diese Wirkstoffe auch zur Behandlung oder Prophylaxe von neu rodegenerativen Erkrankungen, insbesondere von Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder Morbus Huntington, von Migräne, Schlaganfall, cerebraler Ischämie, cerebralem Infarkt, Hirnödem, Schizophrenie, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demenz, Tourette-Syndrom, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vor allem Hypoxie und Anoxie, perinatale Asphyxie, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Epilepsie, Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium, Diarrhöe, zur Anxiolyse oder zur Anästhesie eignen.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß substituierte Octahydro- phenanthren-Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel I als NMDA-Antagonisten wirken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen überraschenderweise eine Affinität zur (+)-MK801 -Bindungsstelle des NMDA- lonenkanals auf. Sie eignen sich daher zur Bekämpfung von Schmerz, insbesondere zur Bekämpfung von chronischem oder neuropathischem Schmerz, aber auch zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere von Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder Morbus Huntington, von Migräne, Schlaganfall, cerebraler Ischämie, cerebralem
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc 3 Infarkt, Hirnödem, Schizophrenie, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demenz, Tourette-Syndrom, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vor allem Hypoxie und Anoxie, perinatale Asphyxie, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Epilepsie, Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium, Diarrhöe, zur Anxiolyse oder zur Anästhesie.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher substituierte Octahydrophenanthren-Verbindungen der allgemeinen Formel I
[i] worin
R0, R1 und R^, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C-j-C-i 2-aliphatischen Rest, einen cycloaliphatischen gesättigten oder ungesättigten C3~C7-Rest, einen gegebenenfalls über einen C-|-C3-Alkylenrest verbundenen Aryl- oder
Heteroaryl-Rest, ein Halogen oder für eine Gruppe der Formel -CN, -OR , -SR ,
-CHF2, -CF3, -NHR5, -N(R5)2, -NO2, -SO2R5 steht, oder R2 für einen Oxo-Rest steht,
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc 4 R3 und R4, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C<|-C-j2-aliphat'scr,en Rest, einen cycloaliphatischen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Rest, einen gegebenenfalls über einen C-j-C3-Alkylenrest verbundenen Aryl- oder
Heteroaryl-Rest steht oder R3 und R4 zusammen einen (CH2)2-7 -Ring bilden und
R für einen einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C-j-C-12-aliphatischen oder einen C3-C7-cycloaliphatischen Rest, einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
in Form ihrer Racemate, Diastereomere oder Enantiomere sowie in Form entsprechender Basen oder eines entsprechenden physiologisch verträglichen Salzes.
Bevorzugt sind substituierte Octahydrophenanthren-Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest R-' für Wasserstoff, einen Ci-Cβ-Alkylrest, einen Methoxy-, Hydroxyl-, Benzyl- oder Phenethyl-Rest oder ein Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor steht.
Weiterhin bevorzugt sind substituierte Octahydrophenanthren-Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest R2 für einen Ci-Cβ-Alkylrest, einen Benzyl- oder Phenethyl-Rest, vorzugsweise für einen tert-Butyl-Rest steht.
Bevorzugt sind auch substituierte Octahydrophenanthren-Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest R3 und/oder R4 für einen Cι-C3-Alkylrest steht, besonders bevorzugt für jeweils einen Methylrest stehen.
Des weiteren sind substituierte Octahydrophenanthren-Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, worin der Rest R^ für einen Cι-C3-Alkylrest steht, besonders bevorzugt für einen Methylrest steht.
F:\PN\PATEN7\G3018\pritext_GRA3018.doc c Die aliphatischen Reste können einfach oder mehrfach substituiert sein. Sofern die aliphatischen Reste mehr als einen Substituenten aufweisen, können diese gleich oder verschieden sein und sowohl an dem selben wie auch an verschiedenen Atomen des aliphatischen Restes gebunden sein. Bevorzugt ist der aliphatische Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls wenigstens einfach substituiertem Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl und Octinyl. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, NH2, SH und OH.
Die cycloaliphatischen Reste können einfach oder mehrfach substituiert und/oder gegebenenfalls ungesättigt öder gesättigt sein. Sofern die cycloaliphatischen Reste mehr als einen Substituenten aufweisen, können diese gleich oder verschieden sein und sowohl an dem selben wie auch an verschiedenen Atomen des cycloaliphatischen Restes gebunden sein. Bevorzugt ist als cycloaliphatischer Rest ein gegebenenfalls wenigstens einfach substituierter, gesättigter oder ungesättigter Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenyl-Rest. Die Substituenten sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, SH und OH.
Unter einem Aryl-Rest werden im Sinne der vorliegenden Erfindung auch solche aromatischen Kohlenwasserstoffreste verstanden, die mit einem gesättigten oder zumindest einmal ungesättigten Kohlenwasserstoff- Ringsystem kondensiert sind.
Bevorzugt ist als Aryl-Rest ein gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierter Phenyl-, Naphthyl- oder Anthracenyl-Rest, besonders bevorzugt ein gegebenenfalls einfach substituierter Phenyl-Rest.
Sofern der Aryl-Rest mehr als einen Substituenten aufweist, können diese gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind die Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, SH, OH, CF3, CN, N02, OR5,
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc Q SR5, NR5R5 und einem unsubstituierten oder wenigstens einfach mit einem Halogen, NH2, SH, OH, CF3, CN oder N02 substituierten C.j_6-Alkyl-, C^g-
Alkoxy-, C2_8-Alkenyl-, C2_8-Alkinyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder Benzyloxy-Rest,
wobei R5, die bereits oben aufgeführte Bedeutung hat.
Unter einem Heteroaryl-Rest werden im Sinne der vorliegenden Erfindung auch solche heteroaromatischen Kohlenwasserstoffreste verstanden, die mit einem gesättigten oder zumindest einfach ungesättigten Kohlenwasserstoff- Ringsystem kondensiert sind. Vorzugsweise enthält der Heteroaryl-Rest ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff.
Bevorzugt ist als Heteroaryl-Rest ein gegebenenfalls wenigstens einfach substituierter Thiophenyl-, Furanyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Phthalazinyl- oder Chinazolinyl-Rest. Sofern der Heteroaryl-Rest mehr als einen Substituenten aufweist, können diese gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind die Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, NH2, SH, OH, CF3, CN,
NO2, OR5, SR^, NR5R5 und unsubstituiertem oder wenigstens einfach mit F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, CF3, CN oder N02 substituiertem C-j^-Alkyl-, C.|_6- Alkoxy-, C2_8-Alkenyl-, C2_8"Alkinyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder Benzyloxy-Rest,
wobei der Rest R5 die oben angegebene Bedeutung hat.
Ganz besonders bevorzugt sind folgende substituierte Octahydrophenanthren- Verbindungen:
8-Dimethylaminomethyl-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydrophenanthren,
8-Dimethylaminomethyl— 3-methoxy-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro- phenanthren,
8-Dimethylaminomethyl-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydrophenanthren-3-ol,
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc 7 8-Dimethylaminomethyl-2-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-phenanthren,
8-Dimethylaminomethyl-3-chlor,6,7,8,8a,9,10-octahydro-phenanthren, und
6-fet -Butyl-8-dimethylaminomethyl-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-phenanthren>
sowie ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz, vorzugsweise ein Hydrochlorid.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten Octahydrophenanthren- Verbindungen, bei dem man
eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
[II]
mit Mg in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem ehtherhaltigen organischen Lösungsmittel, besonders bevorzugt in Diethylether oder Tetrahydrofuran, und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre, vorzugsweise unter Argongas, in die entsprechende Grignard-Verbindung überführt, anschließend die Reaktionsmischung abkühlt, vorzugsweise auf 10 bis 30 °C, und diese Reaktionsmischung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc g
[III].
gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel gelöst, umsetzt und die so erhaltene Verbindung IV
IV
gegebenenfalls nach üblichen Methoden reinigt und/oder isoliert,
die Verbindung IV mit einer geeigneten Säure, vorzugsweise HBr oder Ameisensäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser oder Ameisensäure, durch Erhitzen umsetzt, mit einer geeigneten Base neutralisiert und gebenenfalls nach üblichen Methoden reinigt und/oder isoliert,
,o worin die Reste R -R die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
F:\PN\PATEN7\G3018\pritext_GRA3018.doc g Verbindungen der allgemeinen Formel II und IM sind am Markt erhältlich oder können durch dem Fachmann bekannte Herstellverfahren aus käuflichen Vorprodukten ohne weiteres hergestellt werden.
Der allgemeine Reaktionsmechanismus der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III ist dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese geläufig. Dem Fachmann ist die Umsetzung einer Verbindung III mit R°= H mit einer Verbindung II als „Mannich-Reaktionstyp" und die Umsetzung einer Verbindung III mit R° ≠ H als Reaktionstyp „ Mannich Variante nach Risch" bekannt.
Die Mengen der einzusetzenden Reaktionskomponenten der allgemeinen Formeln II, IM und IV, des Magnesiums sowie der geeigneten Säuren und Basen, die Temperatur während der Umsetzung und die Dauer der Umsetzung können variieren. Die für die jeweilige Umsetzung geeignete Menge der einzusetzenden Komponenten, die geeignete Temperatur sowie die geeignete Dauer der Umsetzung können vom Fachman durch einfach Vorversuche ermittelt werden.
Vorzugsweise beträgt die Dauer der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IM zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV 0,1 bis 5 Stunden, besonders bevorzugt 0,5 bis 2 Stunden.
Vorzugsweise beträgt die Temperatur bei der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer geeigneten Säure 50 bis 150°C, besonders bevorzugt 80 bis 120°C.
Weiterhin bevorzugt ist, daß die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer geeigneten Säure über einen Zeitraum von 1 bis 8 Stunden, besonders bevorzugt über 3 bis 6 Stunden erfolgt.
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc -j Q Bevorzugt erfolgt die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I zu einem entsprechendem Hydrochlorid mit Trimethylchlorsilan in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Ethylmethylketon.
Die jeweiligen Reaktionskomponenten der allgemeinen Formeln II, III sowie Magnesiummetall, geeignete Säuren und Basen können käuflich am Markt erworben oder nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen substituierten Octahydrophenanthren-Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren als freie Base oder als Salz isoliert werden. Die freie Base der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in das entsprechende, physiologisch verträgliche Salz übergeführt werden.
Die freie Base der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I kann auch mit der freien Säure oder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z.B. Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam, in das entsprechende physiologisch verträgliche Salz übergeführt werden.
Die Überführung der freien Base der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I in das entsprechende Hydrochlorid kann bevorzugt auch durch Versetzen der in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Butan-2-on (Methylethylketon), gelösten erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I als freie Base mit Trimethylsilylchlorid (TMSCI) erhalten werden.
Die Umsetung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit Trimethylchlorsilan zu einem entsprechendem Hydrochlorid erfolgt
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc .j -j vorzugsweise unter Rühren über einen Zeitraum von 2 bis 8 Stunden, besonders bevorzugt über 3 bis 6 Stunden.
Die Temperatur dieser Umsetzung beträgt vorzugsweise 0 bis 50 °C, besonders bevorzugt 20 bis 30°C.
Sofern die erfindungsgemäßen substituierten Octohydrophenanthren- Verbindungen der allgemeinen Formel I nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese, sofern erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC- und HPLC- Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren, z.B. mittels HPLC an chiraler Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (-)- Weinsäure oder (+)-10-Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden.
Die erfindungsgemäßen substituierten Octahydrophenanthren-Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, die wenigstens eine erfindungsgemäße Octahydrophenanthren-Verbindung der allgemeinen Formel I sowie gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Bekämpfung von Schmerz, besonders bevorzugt zur Bekämpfung von chronischem oder neuropathischem Schmerz.
Ebenfalls bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen,
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc .j 2 insbesondere von Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder Morbus Huntington oder zur Behandlung oder Prophylaxe von Migräne, Schlaganfall, cerebraler Ischämie, cerebralem Infarkt, Hirnödem, Schizophrenie, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demenz, Tourette-Syndrom, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vor allem Hypoxie und Anoxie, perinatale Asphyxie, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Epilepsie, Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium, Diarrhöe, zur Anxiolyse oder zur Anästhesie.
Die Verwendung wenigstens einer substituierten Octohydrophenanthren- Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schmerz, insbesondere zur Bekämpfung von chronischem oder neuropathischem Schmerz, zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere von Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder Morbus Huntington oder zur Behandlung oder Prophylaxe von Migräne, Schlaganfall, cerebraler Ischämie, cerebralem Infarkt, Hirnödem, Schizophrenie, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demenz, Tourette-Syndrom, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vor allem Hypoxie und Anoxie, perinatale Asphyxie, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Epilepsie, Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium, Diarrhöe, zur Anxiolyse oder Anästhesie ist daher ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch Mischungen verschiedener Stereoisomere einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Octohydrophenanthren- Verbindungen enthalten. So können beispielsweise auch verschiedene Enantiomeren einer erfindungsgemäßen Octohydrophenanthren-Verbindung in nicht äquimolaren Mengen vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einer erfindungsgemäßen substituierten Octohydrophenanthren-Verbindung üblicherweise weitere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe, die bevorzugt
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc -| ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, Farbstoffen und Bindemitteln. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiformen, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.
Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees,
Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte Octahydrophenanthren-Verbindungen in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen substituierten Octohydrophenanthren-Verbindungen verzögert freisetzen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, dem Fachmann bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in "Remington's Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc <j 4 Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I kann variieren, beispielsweise in Abhängigkeit vom Gewicht oder dem Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,5 bis 500 mg pro kg Körpergewicht des Patienten wenigstens einer erfi.ndungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I appliziert.
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc -j 5 Im folgenden wird die vorliegende Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Beispiele:
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Octahydrophenanthren- Verbindungen eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell, beispielsweise von Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma oder TCI, erworben oder nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt.
Die dünschichtchromatographischen Untersuchungen wurden mit HPLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen wurden nicht optimiert.
Alle Schmelztemperaturen sind unkorrigiert.
Die Analytik erfolgte über ESI-Massenspektroskopie oder NMR-Spektroskopie.
Soweit nicht anders angegeben, wurde Petrolether mit dem Siedebereich von 50-70 °C, benutzt. Die Angabe Ether bedeutet Diethylether.
Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mmm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
Beispiel 1 :
8-Dimethylaminomethyl-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydrophenanthren hydrochlorid, Verbindung (1)
I .Stufe
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc -| Q
(1) (2) (S)
Aus Magnesium (128 mmol) und Phenethylbromid (2) (128 mmol) wurde unter Argon, zunächst durch Zusatz von 20 % des Reagenz (2), die Grignard- Reaktion in Diethylether (15 ml) zum Anspringen gebracht. Unter Sieden wurden die restlichen 80 % des Reagenz (2) in Diethylether (40 ml) innerhalb von 30 Minuten hinzugefügt. Nach einstündigem Sieden wurde auf 0 °C abgekühlt und innerhalb von 10 Minuten das Keton (1) (32 mmol), gelöst in Diethylether (10 ml), hinzugegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur erfolgte das Aufarbeiten durch Eintragen des Reaktionsgemisches in 5N HCI (80 ml, 0,4 mol) unter Eiskühlung und die Abtrennung aller unpolaren Bestandteile durch Extraktion mit Diethylether. Aus der mit 5N Natronlauge alkalisierten wäßrigen Phase wurde durch Extraktion mit Diethylether der tertiäre Alkohol (3) (60 mmol) isoliert.
2.Stufe
(3) (4)
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc 17 Der Alkohol (3) (1 ,5 g, 5,7 mmol) wurde mit 48% HBr (17 ml, 136 mmol) 4 h auf 100 °C erhitzt. Nach der Neutralisation mit Natronlauge (pH 8-9) und Ausschütteln mit Diethylether wurde das Phenanthren (4) als gelbes Öl mit einer Ausbeute von 98 % Diastereomeren rein erhalten.
3.Stufe
Cl
( ) (5)
Das Phenanthren (4) (0,8 g, 3,4 mmol) wurde in Ethylmethylketon (4 ml) gelöst, mit Trimethylchlorsilan (0,64 ml, 5,1 mmol) versetzt und 4,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Hydrochlorid (5) wurde als weißer Feststoff mit einer Ausbeute von 66 % und einem Schmelzpunkt von 225-229 °C isoliert.
Beispiel 2:
8-Dimethylaminomethyl-3-methoxy-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-phenanthren hydrochlorid, Verbindung (2)
Die Darstellung der Verbindung (2) wurde im ersten Schritt analog zu Beispiel 1 durchgeführt. Anstelle von Phenethylbromid wurde 4-Methoxy-phenethylbromid verwendet. Nach der Grignardreaktion wurde die Cyclisierung von (6) mit Ameisensäure durchgeführt.
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc 18
(Z)
Zur Synthese des Phenanthrens wurde der Alkohol (6) (0,45 g, 1 ,64 mmol) mit Ameisensäure (1 ml) 4,5 h auf 100 °C erwärmt. Nach Alkalisierung mit Natronlauge und Extraktion mit Diethylether wurde die freie Base (7) des Phenanthrens erhalten. Dann wurde zu einer Lösung des Phenanthrens (7) (0,38 g, 1 ,38 mmol) in MeCOEt (20 ml) CISiMeβ (0,26 ml, 2,08 mmol) gegeben. Nach 2 h wurde das Hydrochlorid als weißer Feststoff erhalten. Die Verbindung (8) wurde mit einer Ausbeute von 60 % und einem Schmelzbereich von 220- 223 °C isoliert.
Beispiel 3:
8-Dimethylaminomethyl-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-phenanthren-3-ol hydrochlorid, Verbindung (3)
Die Darstellung der Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 durchgeführt. Anstelle von Phenethylbromid wurde 4-Methoxyphenethylbromid verwendet. Nach der Fällung als Hydrochlorid wurde die Verbindung (3) als weißer Feststoff mit einem Schmelzbereich von 250-253°C erhalten. Die Ausbeute betrug 265 mg.
Beispiel 4:
8-Dimethylaminomethyl-2-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-phenanthren hydrochlorid, Verbindung (4)
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc -| g Die Darstellung der Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 durchgeführt. Anstelle von Phenethylbromid wurde 3-Fluorphenethylbromid verwendet. Nach der Fällung als Hydrochlorid wurde die Verbindung 4 als weißer Feststoff erhalten, der sich ab 270°C zersetzt. Die Ausbeute betrug 113 mg.
Beispiel 5:
8-Dimethylaminomethyl-3-chlor,6,7,8,8a,9,10-octahydro-phenanthren hydrochlorid, Verbindung (5)
Die Darstellung der Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 durchgeführt. Anstelle von Phenethylbromid wurde 4-Chlorphenethylbromid verwendet. Nach der Fällung als Hydrochlorid wurde die Verbindung (5) als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 240-243 °C erhalten. Die Ausbeute betrug 343 mg.
Beispiel 6:
6-.ert-Butyl-8-dimethylaminomethyl-4b,5,6,7,8,8a,9,10,-octahydro-phenanthren hydrochlorid, Verbindung (6)
Die Darstellung der Verbindung wurde analog zu Beispiel 1 durchgeführt. Anstelle von 2-Dimethylaminohexanon wurde 4-tert-Butyl-2-dimethyl- aminomethyl-cyclohexanon verwendet. Nach der Fällung als Hydrochlorid wurde Verbindung (6) als farbloser Feststoff erhalten, der einen Schmelzbereich von 267-270°C besitzt. Die Ausbeute betrug 301 mg.
Molekularpharmakologische Untersuchungen:
F:\PN\PATENTλG3018\pritext_GRA3018.doc 20 Die Untersuchungen zur Bestimmung der Affinität der erfindungsgemäßen Octahydrophenanthren-Verbindungen der allgemeinen Formel I zur (+)-MK801- Bindungsstelle des ionotropen NMDA-Rezeptors wurde an Himmembran- homogenaten (Homogenat von Rattenhirn ohne Cerebellum, Pons und Medulla oblongata von männlichen Ratten, Stamm Wistar, Charles River, WIGA GmbH, Sulzbach, Deutschland) durchgeführt, wie in B.M. Baron et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 279, Seiten 62-68, 1996 beschrieben. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
Hierzu wurden frisch präparierte Rattengehirne nach Abtrennen von Cerebellum, Pons und Medulla oblongata in 50 mmol/l Tris/HCI (pH 7,7) mit einem Polytron-Homogenisator bei 6:000 UPM für 1 Minute unter Eiskühlung aufgeschlossen und anschließend für 15 min bei 4 °C und 60.000 g zentrifugiert. Nach Dekantieren und Verwerfen des Überstandes, erneutem Aufnehmen in 50 mmol/l Tris/HCI (pH 7,7) und Aufschluß des Membranpellets mit einem Homogenisator bei 2.000 UPM für 1 Minute wurde erneut für 15 min bei 4 °C und 60.000 g zentrifugiert. Der Überstand wurde wiederum verworfen und das Membranpellet in 50 mmol/l Tris/HCI (pH 7,7) homogenisiert (2.000 UPM für 1 Minute) und aliquotiert bei -70 °C eingefroren.
Für den Rezeptorbindungstest wurden jeweils Aliquote aufgetaut und anschließend für 15 min bei 4 °C und 60.000 g zentrifugiert. Nach Dekantieren und Verwerfen des Überstandes wurde das Membranpellet für den Bindungstest mit Bindungstest-Puffer aufgenommen und homogenisiert (2.000 UPM für 1 Minute).
Als Bindungstest-Puffer wurde ein Puffer von 5 mmol/l Tris/HCI (pH 7,7), supplementiert mit 30 μmol/l Glycin und 100 μmol/l Glutaminsäure, verwendet.
Als radioaktiv markierter Ligand wurde 1 nmol/l (3H)-(+)-MK801 ((5R,10S)-(+)- 5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5,10-imin) eingesetzt. Der
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc 21 Anteil an unspezifischer Bindung wurde in Anwesenheit von 10 μmol/l nicht radioaktiv markiertem (+)-MK801 bestimmt.
In weiteren Ansätzen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen der oben genannten Beispiele
(1 ) 8-Dimethylaminomethyl-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydrophenanthren,
(2) 8-Dimethylaminomethyl— 3-methoxy-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro- phenanthren,
(3) 8-Dimethylaminomethyl-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydrophenanthren-3-ol,
(4) 8-Dimethylaminomethyl-2-fluor^4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro- phenanthren,
(5) 8-Dimethylaminomethyl-3-chlor,6,7,8,8a,9,10-octahydro-phenanthren,
(6) 6-fert-Butyl-8-dimethylaminomethyl-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro- phenanthren»
in Konzentrationsreihen zugegeben und die Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner spezifischen Bindung am NMDA-Rezeptor ermittelt. Die jeweiligen Dreifachansätze wurden für 40 Minuten bei 25 °C im Wasserbad inkubiert und anschließend zur Bestimmung des an das Hirnmembranhomogenat gebundenen radioaktiven Liganden mittels Filtration durch Glasfaserfilter (GF/B) geerntet. Die durch die Glasfaserfilterscheiben zurückgehaltene Radioaktivität wurde nach Zugabe von Szintillatorflüssigkeit im ß-Counter vermessen.
Die aus Dreifachansätzen resultierende prozentuale Hemmung der spezifischen
Bindung des Liganden (3H)-(+)-MK801 in Gegenwart von je 10 μmol/l der substituierten Octahydrophenanthren-Verbindungen der allgemeinen Formel I
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc 22 ist in der Tabelle 1 angegeben und dient als Maß für die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zu der (+)-MK801- Bindungsstelle des ionotropen NMDA-Rezeptors.
Von jeder dieser Verbindungen (1) bis (6) wurde gemäß den angegebenen molekularpharmakologischen Untersuchungen die Affinität zu der (+)-MK801- Bindungsstelle des ionotropen NMDA-Rezeptors bestimmt. Die entsprechende prozentuale Hemmung der spezifischen Bindung des Liganden (3H)-(+)-MK801 sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben.
Tabelle 1:
Pharmakologische Untersuchungen:
Writhing-Test an der Maus
Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen im Phenylchinon-induzierten Writhing-Test, modifiziert nach I. C. Hendershot, J. Forsaith in J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959), an der Maus untersucht. Hierzu wurden männliche Mäuse mit einem Gewicht von 25-30 g
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc 23 verwendet. Gruppen von jeweils 10 Tieren pro Substanzdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der Prüfsubstanzen 0,3 ml/Maus einer 0,02 %igen wässrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 % Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45 °C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden anschließend einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mit Hilfe eines Drucktastenzähler wurde die Anzahl der Schmerz-induzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhing-Reaktionen= Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5-20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die nur physiologische Kochsalzlösung mit Phenylchinon erhielten.
Alle Substanzen wurden in der Standarddosis von 10 mg/kg getestet. Die prozentuale Hemmung (% Hemmung) der Writhingreaktionen durch eine Substanz wurde nach folgender Formel berechnet:
Writhingreaktion behan. Tiere
% Hemmung = 100 X 100
Writhingreaktion Kontrolle
Alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine mittelstarke bis starke analgetische Wirkung.
Die Zuordnung der Verbindungen in Tabelle 2 ist identisch mit der Zuordnung der vorstehenden Tabelle 1.
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc 24 Tabelle 2:
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc 25

Claims

e:
1. Substituierte Octahydrophenanthren-Verbindungen der allgemeinen Formel I
[l] worin
Rθ, R^und R^, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C-i-C-^-aüphatischen
Rest, einen cycloaliphatischen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Rest, einen gegebenenfalls über einen Cι-C3-Alkylenrest verbundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, ein Halogen oder für eine Gruppe der Formel -CN, O ORR55,, --SSRR55,, --CCHHFF22,, --CCFF33,, --NNHHR5, -N(R5)2, -NO2, S02R5-Rest steht, oder
R2 für einen Oxo-Rest steht,
R3 und R4, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, einen linearen oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Rest, einen cycloaliphatischen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Rest, einen gegebenenfalls über einen C-j-C3-Alkylenrest verbundenen Aryl-
F:\PN\PATENTVG3018\pritext_GRA3018.doc 26 oder Heteroaryl-Rest steht oder R3 und R4 zusammen einen (CH2)2-7 - Ring bilden und
R^ für einen einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder einen cycloaliphatischen C3-C7-
Rest, einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest steht,
in Form ihrer Racemate, Diastereomere oder Enantiomere sowie in Form entsprechender Basen oder eines entsprechenden physiologisch verträglichen Salzes.
2. Substituierte Octahydrophenanthren-Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R^ für Wasserstoff, einen Ci-Cβ-Alkylrest, einen Methoxy-, Hydroxyl-, Benzyl-, Phenethyl-Rest oder ein Halogen, vorzugsweise Chlor oder Fluor steht.
3. Substituierte Octahydrophenanthren-Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für einen Ci-Cβ-Alkylrest, einen Benzyl- oder Phenethyl-Rest, vorzugsweise für einen tert-Butyl-Rest steht.
4. Substituierte Octahydrophenanthren-Verbindungen gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R3 und/oder R4 für einen Cι-C3-Alkylrest steht, vorzugsweise für jeweils einen Methylrest stehen.
5. Substituierte Octahydrophenanthren-Verbindungen gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R5 für einen C1-C3- Alkylrest steht, vorzugsweise für einen Methylrest steht.
6. Eine substituierte Octahydrophenanthren-Verbindung aus der Gruppe umfassend:
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc 27 8-Dimethylaminomethyl-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydrophenanthren,
8-Dimethylaminomethyl — 3-methoxy-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro- phenanthren,
8-Dimethylaminomethyl-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydrophenanthren-3-ol,
8-Dimethylaminomethyl-2-fluor-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-phenanthren,
8-Dimethylaminomethyl-3-chlor,6,7,8,8a,9,10-octahydro-phenanthren,
6-ferf-Butyl-8-dimethylaminomethyl-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro- phenanthren»
sowie ein entsprechendes physiologisch verträgliches Salz, vorzugsweise ein Hydrochlorid.
7. Verfahren zur Herstellung von substituierten Octahydrophenanthren- Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc 28 mit Mg in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem ehtherhaltigen organischen Lösungsmittel, besonders bevorzugt in Diethylether oder Tetrahydrofuran, und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre, vorzugsweise unter Argongas, in die entsprechende Grignard-Verbindung überführt, anschließend die Reaktionsmischung abkühlt, vorzugsweise auf 10 bis 30 °C, und diese Reaktionsmischung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel gelöst, umsetzt und die so erhaltene Verbindung IV
IV
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc 29 gegebenenfalls nach üblichen Methoden reinigt und/oder isoliert,
die Verbindung IV mit einer geeigneten Säure, vorzugsweise HBr oder Ameisensäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser oder Ameisensäure, durch Erhitzen umsetzt, mit einer geeigneten Base neutralisiert und gebenenfalls nach üblichen Methoden reinigt und/oder isoliert,
worin die Reste R°-R5 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und I zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV innerhalb von 0,1 bis 5 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 2 Stunden erfolgt.
9. Verfahren gemäß Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer geeigneten Säure durch Erhitzen auf 50 bis 150°C, vorzugsweise auf 80 bis 120°C, erfolgt.
10. Verfahren gemäß Anspruch 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer geeigneten Säure über 1 bis 8 Stunden, vorzugsweise für 3 bis 6 Stunden erfolgt.
11. Verfahren zur Herstellung des Hydrochlorids einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Ethylmethylketon, mit
Trimethylchlorsilan umgesetzt wird.
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc 3Q
12. Verfahren gemäß Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß die
Umsetzung gegebenenfalls unter Rühren über einen Zeitraum von 2 bis 8 Stunden, vorzugsweise über 3 bis 6 Stunden erfolgt
13. Verfahren gemäß Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung gegebenenfalls unter Rühren bei 0 bis 50 °C, vorzugsweise bei 20 bis 30°C erfolgt.
14. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine substituierte Octahydro- phenanthren-Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe.
15. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 enthaltend wenigstens ein Gemisch der Enantiomeren einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die beiden Enantiomeren nicht in äquimolaren Mengen vorliegen.
16. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 enthaltend wenigstens ein Gemisch der Enantiomeren einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei eines der Enantiomere einen relativen Anteil zwischen 5 und 45 Massenprozent am Enantiomerengemisch hat.
17. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 zur Bekämpfung von Schmerz.
18. Arzneimittel gemäß Anspruch 17 zur Bekämpfung von chronischem Schmerz.
19. Arzneimittel gemäß Anspruch 17 zur Bekämpfung von neuropathischem Schmerz.
20. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 zur Behandlung oder Prophylaxe von neu rodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise von Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder Morbus Huntington.
F:\PN\PATENTVG3018\pritext_GRA3018.doc 3 -|
21. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 zur Behandlung oder Prophylaxe von Schlaganfall.
22. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 zur Behandlung oder Prophylaxe von cerebraler Ischämie.
23. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 zur Behandlung oder Prophylaxe von cerebralem Infarkt.
24. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 zur Behandlung oder Prophylaxe von Hirnödem.
25. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 zur Anxiolyse.
26. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 zur Anästhesie.
27. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 zur Behandlung oder Prophylaxe von Schizophrenie.
28. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 zur Behandlung oder Prophylaxe von Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel.
29. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 zur Behandlung oder Prophylaxe von AIDS-Demenz.
30. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 zur Behandlung oder Prophylaxe des Tou rette-Synd roms.
31. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 zur Behandlung oder Prophylaxe von inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen.
32. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 zur Behandlung oder Prophylaxe von Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vorzugsweise Hypoxie oder Anoxie.
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc 32
33. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 zur Behandlung oder Prophylaxe von perinataler Asphyxie.
34. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 zur Behandlung oder Prophylaxe von Depressionen.
35. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 zur Behandlung oder Prophylaxe von seelischen Erkrankungen.
36. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 zur Behandlung oder Prophylaxe von Epilepsie.
37. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 zur Behandlung oder Prophylaxe von Harninkontinenz.
38. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 zur Behandlung oder Prophylaxe von Juckreiz.
39. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 zur Behandlung oder Prophylaxe von Tinnitus aurium.
40. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 zur Behandlung oder Prophylaxe von Diarrhöe.
41. Verwendung wenigstens eines substituierten Octahydrophenanthrens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schmerz, vorzugsweise von chronischem oder neuropathischem Schmerz.
42. Verwendung wenigstens eines substituierten Octahydrophenanthrens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise von Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder Morbus
F:\PN\PATEN7\G3018\pritext_GRA3018.doc 33 Huntington, zur Behandlung oder Prophylaxe von Migräne, Schlaganfall, cerebraler Ischämie, cerebralem Infarkt, Hirnödem, Schizophrenie, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demenz, Tourette-Syndrom, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, insbesondere
Hypoxie und Anoxie, perinatale Asphyxie, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Epilepsie, Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium, Diarrhöe, zur Anxiolyse oder zur Anästhesie.+
F:\PN\PATENT\G3018\pritext_GRA3018.doc 34
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