EP1389135A1

EP1389135A1 - Medizinische vorrichtung

Info

Publication number: EP1389135A1
Application number: EP02740372A
Authority: EP
Inventors: Manfred GÜLCHER; Martina Nissl; Andreas Mucha
Original assignee: Qualimed Innovative Medizinprodukte GmbH
Current assignee: Qualimed Innovative Medizinprodukte GmbH
Priority date: 2001-05-21
Filing date: 2002-05-21
Publication date: 2004-02-18
Also published as: KR100613951B1; DE20220589U1; WO2002094332A1; DE10292142D2; KR20040011506A

Abstract

Die Erfindung betrifft eine medizinische Vorrichtung zur Plazierung im Körper, insbesondere in einem Körpergefäss eines Patienten, bestehend aus einem zur lang andauernden Plazierung geeigneten Substrats (1), dessen biokompatible Eigenschaften durch Beschuss seiner Oberfläche (2) mit Fremdionen (3) verändert worden sind. Die Fremdionen (3) sind dabei in das Substrat (1) eingelagert und bilden eine für Substrationen (4) diffusionshindernde Grenzschicht (5) zwischen der Oberfläche (2) und dem Inneren (6) des Substrats (1) aus.

Description

Medizinische Vorrichtung

Die Erfindung betrifft eine medizinische Vorrichtung zur Platzierung in einem Körpergefäß eines Patienten gemäß den Merkmalen im Oberbegriff des Patentanspruchs 1.

Im spezielleren steht die Erfindung im Zusammenhang mit vaskularen oder kardiovaskulären Stents.

In den Industrieländern gehören vaskulare Krankheiten zu den Hauptursachen für Behinderungen und Tod. In den Vereinigten Staaten sind mehr als die Hälfte aller Todesursachen kardiovaskuläre Krankheiten. Die bekannteste Form von vaskularen Krankheiten ist Arteriosklerose, die unzureichende Blutzufuhr von Organen verursacht. Herzinfarkt, Schlaganfall und Nierenversagen können die Folge sein. Arteriosklerose kann Folge einer vaskularen Verletzung sein, bei der die vaskularen glatten Muskelzellen einer Arterienwand einer Hyper- proliferation unterzogen werden, in die innere Gefäßschleimhaut eindringen und sich ausbreiten. Das kann zur Folge haben, dass die Gefäße im Falle einer lokalen Blutgerinnung vollständig verstopft werden. Dies kann zu einem Absterben des von dieser Arterie versorgten Gewebes führen. Wenn es sich dabei um eine Koronararterie handelt, kann diese Verstopfung Herzinfarkt und Tod zur Folge haben.

Eine Verstopfung der Koronararterie kann mit einem Koronararterien-Bypass und/oder Angioplastie behandelt werden. Beide Prozeduren können anfänglich erfolgsversprechend sein, sind aber praktisch nutzlos, falls nach einer solchen Behandlung eine Restenose auftritt. Es wird vermutet, dass auch bei einer Restenose eine Hyperproliferation von vaskularen glatten Muskelzelllen stattfindet. Bei einem Drittel der durch Angioplastie behandelten Patienten tritt innerhalb von sechs Monaten nach der Behandlung eine Restenose und Ver- schluss auf, wobei bewiesen ist, dass die Restenoserate bei einigen Patientengruppen (Diabetiker, Raucher) deutlich erhöht ist.

Während das Ergebnis der Restenose das gleiche ist (Verlust von intralumina- lem Raum), wird angenommen, dass der Mechanismus im Falle von perkutan- ter transluminaler koronaler Angioplastie (PTCA) und Stenting unterschiedlich ist. Eine Hauptursache für Restenose nach einer PTCA ist ein stenotischer Verschluss durch elastische Umgestaltung der Gefäßwand, wohingegen ein Lumenverlust durch Nicht-Wachstum der Gewebezellen in den intraluminalen Raum (Intimal-Hyperplasie) weniger dominierend ist. Im Falle von gestenteten Gefäßen ist die Restenose dominierend aufgrund der Intimal-Hyperplasie.

Nach einer Ballon-Verletzung durch Angioplastie oder Stenting liegt das Gefäß bloß - freigelegt von der endothelialen Schicht. Dies führt zu erhöhter Leukozyten-Proliferation, getrennt in Neutrophile und Mononukleozyten, um die Zellulartrümmer zu beseitigen (scavenge). Die Aktivierung dieser Zellen führt zu einer Freigabe von verschiedenen vermittelnden Faktoren (Zytokine), von denen gezeigt wurde, dass sie eine Proliferation von glatten Muskelzellen einlei- ten. Eine Senkung dieser Faktoren stoppt die Proliferation. Bei anhaltender Verletzung jedoch tritt keine Senkung auf, was zu vaskularer Hyperplasie und Restenose führt. Das Ausmaß und die Art der Entzündung korrelieren daher direkt mit dem Ausmaß und der Schwere der Restenose durch Zellular-Hy- perplasie (glatte Muskelzellen-Proliferation).

In Gefäßen, bei denen nur PTCA alleine angewandt wurde, wurden nur Neutrophile wahrgenommen, jedoch keine Makrophagen. Dies ist ein klares Anzeichen dafür, dass keine Fremdkörper-Reaktion involviert ist.

Andere Studien haben bewiesen, dass die PTCA im Vergleich zum Stenting keine chronische Verletzung einleitet. Allerdings kamen bei gestenteten Gefäßen zahlreiche Fremdkörperreaktionen vor. Es wurden hohe Konzentrationen von Makrophagen sowie Gewebegranulation festgestellt. Das deutet darauf hin, dass zusätzlich zur Wundheilung eine Fremd körperreaktion stattgefunden hat. Ursache kann das Stentmaterial sein.

Eine Studie fand eine enge Korrelation zwischen der In-Stent Restenose und Kontaktallergien gegen Metalle. Angesichts dieser Erkenntnisse wird die Wahl des für Stents verwendeten Materials und dessen negative Eigenschaft, sowohl eine lokale entzündliche Reaktion als auch eine systemische allergische Reaktion hervorzurufen, sehr wichtig. Zum Beispiel verursachen Stents, die mit einer biokompatiblen Schicht bezogen sind, viel häufiger entzündliche Reaktionen und Hyperplasien als unbeschichtete Stents.

Die meisten derzeit verwendeten Stentprodukte bestehen aus Edelstahl oder Nitinol. Umfangreiche In-Vivo und In-Vitro-Studien bestätigten eine gute Biokompatibilität dieser Metalllegierungen. Umgekehrt sind aber entzündliche und allergische Reaktionen, die in Verbindung mit diesen Metallimplantaten stehen, ausreichend dokumentiert. Gesammelte Daten über Patienten mit einem Metall-Hüftimplantat haben eine direkte Korrelation zwischen einerseits erhöhter Menge von Chrom- und Nickelionen gezeigt, andererseits eine Verringerung von weißen Blutkörperchen. Das gesamte Immunsystem wurde geschwächt. Noch 3 Jahre nach einer Arthroplastie fand man bei Patienten sowohl im Blutserum als auch im Urin signifikant erhöhte Konzentrationen von Metallionen.

Nitinol enthält eine hohe Konzentration an Nickel. Edelstahl enthält Nickel, Chrom und Molybdän. Akute Toxizität und Zytotoxizität von Ionen dieser Metalle wurden bewiesen. Mehrere Studien, die durchgeführt wurden, um die Wirkung von austretenden Metallionen aus Nitinol und Edelstahl zu bewerten, bestätigten die toxische Wirkung von hohen ionischen Konzentrationen auf verschiedene In-Vitro-Zellkulturen, einschließlich Fibroblasten, Epithel- und glatte Muskelzellen. Untersuchungen zeigen, dass, während geringe Konzentrationen von austretenden Ni-Ionen keine Aktivierung von ICAM (Improved Chemical Agent Monitor / interzellulare Adhäsionsmoleküle) auf der Oberfläche von En- dothelzellen hervorrufen, sind diese Werte jedoch ausreichend, um die Freisetzung von IL-6 aus Monozyten zu verursachen, und dies wiederum führt indirekt zu einer Aktivierung von ICAM. Diese Tatsache ist sehr wichtig, da aktivierte Endothelzellen verantwortlich für eine Vermehrung der entzündlichen Blutzellen sind. Folglich bleibt eine erhöhte Menge an Entzündungszellen im Stentbereich und ermöglicht weitere Neointima-Proliferation.

Während all diese Studien mit verschiedenen toxischen Konzentrationsmengen für Ni-Ionen und Cr-Ionen durchgeführt werden, kommen sie jedoch alle zu dem gleichen Ergebnis, dass die Ursache für diese Ionen eine Art von Korro- sionsprozess ist, der zur Auswaschung aus der Legierung führt. Daher ist die Frage der Langzeit Korrosionsresistenz des Stentmaterials ein wichtiger Punkt für die Senkung von In-Stent-Restenose.

Die Korrosionsresistenz von Metallimplantaten beruht auf deren Passivierung durch eine dünne Oxidschicht. Mehrere Oberflächen-Passivierungstechniken wurden für den Stentgebrauch in Erwägung gezogen. Die allgemeine Schluss- folgerung all dieser Studien ist, dass eine bessere Oberflächenpassivierung das Austreten von Metallionen signifikant beeinträchtigt/reduziert.

Eine weitere Möglichkeit, das Wachstum der Zellen in das Gefäßlumen hinein kontrollieren zu können, besteht darin, den Stent radioaktiv zu machen. Hierzu werden Radioisotope mit hoher Zerfallsenergie verwendet, damit die Wirkung der Strahlung auf die unmittelbare Umgebung des Stent beschränkt ist. Allerdings ist die Problematik bekannt, dass die Restenose zwar innerhalb des radioaktiven Stents fast vollständig unterdrückt werden kann, aber an den Enden des Stents noch eine starke Gewebewucherung auftritt. Für das negative Verhalten der radioaktiven Stents könnte eine aufgrund der kurzen Reichweite der ß-Strahlung zu geringe Strahlungsdosis an den Stentenden sein. Dieses Problem lässt sich nur durch eine höhere Aktivität an den Stentenden lösen. Ferner ist ein üblicherweise verwendeter Ballimplantations-Katheder ca. 2 - 3 mm auf beiden Enden länger als der Stent, damit dieser beim Einführen in die Stenose nicht verloren geht. Dies kann zu einer Verletzung der Arterienwand in relativ großem Abstand vom Stent führen.

Weitere Ansätze zur Vermeidung von Restenosen sind das Einbringen von Radioaktivität vor oder nach der Ballondillatation. Es zeigte sich, dass durch die Bestrahlung der Gefäßwand das Zellwachstum nach einer Ballondillatation deutlich vermindert werden kann. Nachteilig ist hieran, dass eine starke radioaktive Quelle in den Körper des Patienten eingebracht werden muss, um in kurzer Zeit eine entsprechend hohe Strahlendosis auf die Gefäßwand zu bringen. Operationsteam und Patienten sind bei dieser Vorgehensweise einer höheren Strahlungsbelastung ausgesetzt, als bei der Verwendung eines radioaktiven Stents mit geringerer Aktivität.

Radioaktive Stents können durch das Verfahren der Ionenimplantation hergestellt werden, bei welchem aus einer speziellen lonenquelle Ionen in das Material des Stents hinein geschossen werden. Die Radioaktivität befindet sich unter der Oberfläche des Stentmaterials. Es ist auch bekannt, dass Stents durch Auftragen von Schichten passivieren. Gewisse Metalle, wie Eisen, Chrom, Nickel und gegebenenfalls ihre Legierungen reagieren in Gegenwart eines als Korrosionsschutz wirkenden Oberflächenfilms sehr langsam. Edelstahl zum Beispiel wird durch die dünne schützende Chromschicht veredelt. Die Art des passiven Films hängt hauptsächlich von dem Metall und den Bedingungen ab, unter welchen der Film hergestellt ist.

In der Praxis hat sich gezeigt, dass auf eine implantierte medizinische Vorrichtung, wie z.B. einen im Körper des Patienten platzierten Stent, aufgetragene Beschichtungen, nicht in jedem Fall die gewünschte Haftung zum Substrat des Stents besitzt, so dass sich die Oberfläche des Stents verändert und es bei freiliegendem Substrat des Stents zu Auswaschungen von Metalllegierungen kommen kann, mit den oben beschriebenen nachteiligen Folgen.

Das Aufbringen von passivierenden Schichten bei Stents ist insbesondere deshalb problematisch, weil die Stents bei der Platzierung in dem Körperlumen eine erhebliche mechanische Belastung erfahren. Aufgrund unterschiedlicher Materialeigenschaften der Beschichtung und des Substrats ist nicht auszuschließen, dass Risse in der Beschichtung auftreten oder es gar zu Abplatzungen der Beschichtung kommt.

Hiervon ausgehend liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine medizinische Vorrichtung zur Platzierung im Körper eines Patienten bereitzustellen, welche hinsichtlich der Passivierung der Oberfläche seines Substrats verbessert und damit günstigere biokompatible/hämokompatible Eigenschaften aufweist.

Die Erfindung löst diese Aufgabe durch die Bereitstellung einer medizinischen Vorrichtung mit den Merkmalen des Patentanspruchs 1.

Der Kern der Erfindung ist, dass in das Substrat der medizinischen Vorrichtung Fremdionen eingelagert sind, welche eine für Substrationen diffusionshin- dernde Grenzschicht zwischen der Oberfläche und dem Inneren des Substrats ausbilden.

Die Ionenimplantation ist ein Vakuumverfahren, bei dem die geladenen Elementarteilchen (Ionen) mit hoher Energie auf Festkörperoberflächen geschossen werden. Die Ionen dringen dabei in Form von Metallionen, Edelgasionen oder wie hier in Form von Reaktivionen in die oberflächennahen Bereiche des Substrats ein. Im Unterschied zum lonenstrahlbeschichten, der Plasma-Immer- sions-lonenimplantation, wird bei der Ionenimplantation keine zusätzliche Schicht auf das Substrat "aufgebracht", sondern atomare Bausteine werden unter die Substratoberfläche "eingebracht". Ein Vorteil dabei ist eine ausgezeichnete Maßhaltigkeit der vergüteten Oberflächen. Insbesondere bestehen keine Probleme der Haftfestigkeit, wie sie von anderen Beschichtungsverfahren her bekannt sind.

Besondere Vorzüge, mit denen sich die Ionenimplantation von anderen Dünnschichttechnologien abgrenzt, sind ferner die Beibehaltung der Finish-Bearbeitung, die niedrige Prozesstemperatur sowie die Variabilität der Substratmaterialien (Metalle, Kunststoffe, Keramik) und der Art der Fremdionen. Legierungen können auch bei hoher Reproduzierbarkeit außerhalb des thermodynamischen Gleichgewichts hergestellt werden. Die Finish-Bearbeitung kann zum Beispiel eine Glättung der Oberfläche durch elektrische oder mechanische Politur sein.

Bei der Ionenimplantation handelt es sich zudem um ein umweltverträgliches Verfahren, das insbesondere hinsichtlich strahlungstechnischer Probleme, wie sie bei radioaktivierten Stents auftreten können, unbedenklich ist. Ein weiterer Vorteil ist die extrem geringe Eindringtiefe der eingebrachten Fremdionen in das Substrat, so dass die mechanischen Eigenschaften des Substrats weitgehend unverändert bleiben.

Bei der beanspruchten medizinischen Vorrichtung werden Fremdionen mit relativ hoher Energie unter Vakuum auf die gesamte Oberfläche des Substrats geschossen und dringen in diese ein. Das heißt, die Fremdionen ersetzen entwe- der freie Plätze in der Gitterstruktur des Substrats oder verdrängen andere Atome von den oberflächennahen Plätzen des Substrats und ersetzen diese Plätze. Eine wesentliche Anreicherung der Fremdionenkonzentration findet nicht statt, da lediglich freie und frei gewordene Gitterplätze durch Fremdionen ersetzt werden.

Je nach Höhe der Energiedosis sind Substrationen, insbesondere Nickelionen, mehr oder weniger weit in Richtung des Inneren des Substrats zurückgedrängt. Die diffusionshindemde Grenzschicht kann daher auch im Abstand von der Substratoberfläche weiter im Inneren des Substrats ausgebildet sein. Die diffusionshindemde Grenzschicht befindet sich folglich nicht notwendigerweise direkt an bzw. unterhalb der Oberfläche. Vorzugsweise wird eine hohe Energiedosis gewählt, damit Substrationen, insbesondere des Elements Nickel, in ausreichend tiefe Schichten verlagert sind.

Durch die Variation der Implantationsenergie ist es ferner möglich, zusätzlich zur im Inneren des Substrats ausgebildeten Grenzschicht die äußere Oberfläche des Substrats derart mit Fremdionen anzureichern, dass die Konzentration der Fremdionen an der Oberfläche bzw. in unmittelbar oberfächennahen Bereichen größer als 90 % ist. Die Konzentration kann sogar größer als 95 % sein. Durch die Wahl geeigneter Fremdionen wird die Biokompatibilität des Substrats entscheidend verbessert. Besonders vorteilhaft ist hierbei die Kombination aus diffusionshindernder Grenzschicht im tiefer liegenden Inneren des Substrats mit einer unmittelbar unter der Oberfläche eingebrachten biokompatiblen Schicht.

Versuche mit Kohlenstoffionen als Fremdionen, d.h. einer Karbonisierung eines Substrats insbesondere eines Stents haben gezeigt, dass bevorzugt Schwermetalle, insbesondere Nickel, verdrängt und durch den körpereigenen und damit sehr biokompatiblen Kohlenstoff ersetzt werden.

Die Eindringtiefe des Karbons beträgt je nach Substrat zwischen zwischen wenigen Nanometem und bis zu ca. 20 Mikrometern, was gegenüber der Materialstärke eines üblichen Stents eine sehr geringe Eindringtiefe darstellt, so dass das Substrat als Ganzes betrachtet seine mechanischen Eigenschaften beibehält. Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann daher auch ein Substrat mit sehr spezifischen physikalischen Eigenschaften besitzen, wie beispielsweise Nitinol.

Fremdionen können sowohl Ionen eines einzigen Elements sein wie beispielsweise Kohlenstoff, Sauerstoff, Stickstoff oder Tantal, wobei mit letzterem zugleich die Röntgensichtbarkeit verbessert wird. Ionen der genannten Elemente haben die positive Eigenschaft, Metallionen, insbesondere Schwermetallionen zu verdrängen.

Vorteilhafte Ausgestaltungen des Erfindungsgedankens ergeben sich aus den Unteransprüchen.

Nach Anspruch 2 können die Fremdionen dabei auch ein Gemisch aus Ionen mehrerer Elemente sein, beispielsweise aus Kohlenstoff und Sauerstoff. Entscheidend dabei ist, dass dieses Gemisch aus Fremdionen eine spezifische Beeinflussung der Zusammensetzung der diffusionshindernden Grenzschicht ermöglicht. Würden zunächst Fremdionen eines ersten Elements durch Ionenimplantation in die medizinische Vorrichtung eingebracht werden und anschließend Fremdionen eines zweiten Elements, dann hätte dies zur Folge, dass die Fremdionen des zweiten Elements die Fremdionen des ersten Elements in tiefere Schichten verdrängen, so dass die gewünschten Eigenschaften der medizinischen Vorrichtung unter Umständen nicht erreicht werden können. Entscheidend ist also, dass Ionen der gewünschten Elemente gleichzeitig und nicht nacheinander implantiert werden.

Als besonders vorteilhaft haben sich als Fremdionen Kohlenstoffionen bzw. Kohlenstoff, Analoge und/oder Derivate davon gezeigt ebenso wie Sauerstoffionen, die aufgrund ihrer Fähigkeit, Schwermetallionen zu verdrängen, im Sinne der Erfindung als Metallionen-Verdränger bezeichnet werden können. Zwar können je nach Substrat Fremdionen bis zu einer Tiefe von etwa 20 μm implantiert werden, es können aber auch deutlich geringere Eindringtiefen genügen, um eine ausreichend diffusionshindemde Grenzschicht zwischen der Oberfläche und dem Inneren des Substrats auszubilden.

Wesentlich für die Funktion der Grenzschicht ist, dass die Oberfläche für Ionen von Metallen mit einer höheren Dichte als 4,5 g/cm³ (Schwermetalle) undurchlässig ist, und zwar unabhängig von der Lage der Grenzschicht. Metalle mit einer höheren Dichte als 4,5 g/cm³ (z.B. Eisen, Zink, Kupfer, Mangan, Zinn, Chrom, Kadmium, Blei, Quecksilber, Nickel) können, wie anfangs beschrieben, in bestimmter Dosierung entzündungsfördernd und gegebenenfalls toxisch auf den menschlichen Organismus wirken.

Während Schwermetalle im Sinne des Patentanspruchs 6 grundsätzlich in verschiedenen Substraten medizinischer Vorrichtungen vorkommen können, ist dies insbesondere der Fall, wenn das Substrat ein Metall ist. Als Metalle insbesondere für Stents, kommen medizinische Edelstahle, Nitinol aber auch Kobaltlegierungen mit hohem Nickelanteil in Frage.

Als zusätzliche Maßnahme zur Reduzierung der Proliferation im Bereich der in dem Körper des Patienten eingebrachten Vorrichtung können therapeutische Mittel eingesetzt eingesetzt werden.

Das Zytostatikum Paclitaxel ist als besonderes effektiv bekannt, um einige Krebsarten zu hemmen und gegebenenfalls Restenose effektiv bekämpfen zu können. Systematische Verabreichung von Paclitaxel kann unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen. Dies macht die lokale Anwendung zur bevorzugten Behandlungsart. Eine lokale Behandlung mit Paclitaxel kann effektiver sein, wenn es über einen längeren Zeitraum verabreicht wird. Vorzugsweise ist dieser Zeitraum zumindest so lang wie die normale Reaktionszeit des Körpers nach einer Angioplastie. Versuche haben gezeigt, dass eine lokale Verabreichung von Paclitaxel über einen Zeitraum von Tagen oder sogar Monaten eine Restenose höchst effektiv verhindern kann. Solch eine lange Zeitspanne kann durch eine aus dem Stent zeitgesteuerte Freisetzung ersetzt werden.

Wenn sich ein Stent allerdings sich über einen längeren Zeitraum in Kontakt mit dem Blutstrom befindet, kann dies eine Thrombusbildung verursachen, die ebenfalls den inneren Gefäßdurchmesser verengen kann. Eine Substratoberfläche, die ein therapeutisches Mittel wie Paclitaxel freisetzt, kann daher zwar Restenosen, nicht aber eine Thrombusbildung verhindern. Wünschenswert ist daher ein Stent mit Restenose hemmenden Eigenschaften, der über einen längeren Zeitraum im Körper bleiben kann, ohne dass sich an dieser Stelle ein Thrombus bilden kann.

Indem eine Restenose hemmende Substanz im Gegensatz zu einer auf den Stent aufgetragenen Beschichtung in einen Stent imprägniert ist, d.h. unter die Oberfläche eingebracht wird, werden die Probleme Bruch, Abblättern und mangelhafte Adhäsion der Beschichtung und damit Verlust der Restenose hemmenden Substanz umgangen. Gleichzeitig kann an dem Substrat ein Bindungsmittel vorgesehen sein, welches die Bindung von Anticoagulanzien, wie z.B. Heparin, an das Bindungsmittel und damit an das Substrat ermöglicht. Durch diese Kombination von Restenose hemmenden Substanzen und über ein Bindungsmittel dem Substrat zugeordnete Anticoagulanzien ist es möglich, sowohl eine Restenose als auch eine Thrombusbildung wirkungsvoll zu verhindern. Selbstverständlich ist es im Rahmen der Erfindung auch möglich, andere therapeutische Mittel über ein Bindungsmittel dem Substrat zuzuordnen, wie beispielsweise Zytostatika wie Paclitaxel, wenn dies aus therapeutischer Sicht sinnvoll ist.

Vorteilhaft ist nicht nur das therapeutische Mittel dem Bindungsmittel lösbar zugeordnet. Es kann auch das Bindungsmittel lösbar dem Substrat zugeordnet sein. Es ist im Rahmen der Erfindung daher möglich, dass sich dass Bindung- mittel entweder nach der Freisetzung des therapeutischen Mittels oder gleichzeitig mit der Freisetzung des therapeutischen Mittels selbsttätig von dem Substrat löst. Nach dem Ablösen des Bindungsmittels, z.B. im Anschluss an das Abklingen einer Körperreaktion auf eine z. B. durch Stenting hervorgerufene lokale Verletzung, kommt es primär darauf an, allergische Reaktionen des Körpers auf das Substrat, insbesondere Restenosen zu vermeiden. Diese Funktion erfüllt die erfindungsgemäße Vorrichtung allein durch die implantierte diffusionshindemde Grenzschicht. Ein Bindungsmittel, wie z.B. eine polymere Beschichtung, hat die ihr zugedachte Aufgabe mit der vollständigen Abgabe des therapeutischen Mittels erfüllt. Der Vorgang des Ablösens oder auch Auflösens ist nicht auf einen bestimmten Zeitraum beschränkt sondern kann auch langfristig erfolgen.

Ein bevorzugtes Gebiet zur Verwendung einer medizinischen Vorrichtung, die mit einer Restenose hemmenden Substanz versehen ist, sind Stents für korro- nare Arterien, hergestellt aus einem metallischen Material wie beispielsweise Nitinol oder Edelstahl.

Nachfolgend wird anhand der schematischen Darstellung der Figuren 1a und 1b der Unterschied zwischen einem Beschichtungsprozess und einer Ionen- Implantation erläutert.

Bei einer Beschichtung (Figur 1a) werden beispielsweise C-Atome der Oberfläche zusätzlich zugeführt. Der Pfeil P kennzeichnet dabei die ursprüngliche Oberfläche. Da es sich bei dem Substrat 1 und der Beschichtung B um zwei unterschiedliche Werkstoffe mit voneinander abweichenden physikalischen Eigenschaften handelt, kann es zu Problemen hinsichtlich der Haftfähigkeit der Beschichtung B kommen. Dies kann bedeuten, dass ein karbonisierter Stent aus Edelstahl bei der Ballondillatation im Übergangsbereich zwischen der Beschichtung B und dem Substrat 1 Beschädigungen erleidet, wobei die Beschichtung B rissig werden kann oder eventuell sogar absplittert. Dahingegen werden während der Ionenimplantation (Figur 1b) Fremdionen 3 (z.B. C-Ionen) direkt in eine Oberfläche 2 eines Substrats 1 (z.B. Edelstahl) implantiert. Zu einem Problem hinsichtlich der Haftfähigkeit kann es nicht kommen, wenn das Substrat 1 bzw. der Stent durch das vorbeschriebene Verfahren der Ionenimplantation karbonisiert ist. Mit dem vorbeschriebenen Verfahren wird durch festes Einbinden der Fremdionen 3 eine inerte Oberfläche 2 geschaffen, die eine Diffusion von Substrationen 4, insbesondere von Schwermetallionen, verhindern. Dies stellt einen Schutz gegen Allergien und entzündliche Reaktionen dar und trägt dazu bei, Restenosen zu vermeiden.

Figur 2 zeigt die relative Konzentration K von implantierten Fremdionen 3 (C- lonen) sowie die relative Konzentration von Fe-Ionen und Ni-Ionen in Abhängigkeit von der Tiefe T. Die Tiefe T wird ausgehend von der Oberfläche 2 des Substrats 1 gemessen.

Es ist zu erkennen, dass die Konzentration K der Fremdionen 3 in geringem Abstand von der Oberfläche 2 zunächst bis zu einem Maximum zunimmt und im weiteren Verlauf abnimmt. Auffällig ist, dass die Konzentration von Ni-Ionen in oberflächennahen Bereichen gegen Null geht. Die Konzentration von Ni- Ionen strebt sogar im Abstand von der Oberfläche gegen Null, so dass bis auf eine schmale Überlappungszone zwischen C-Ionen und Ni-Ionen eine durch die erhöhte C-Ionen-Konzentration gebildete Grenzschicht 5 eine Diffusionsbarriere für Ni-Ionen darstellt. Ni-Ionen können zwar bis zu einem bestimmten Grenzwert der Konzentration an Fremdionen 3 in die Grenzschicht eindringen, diese jedoch nicht durchdringen, so dass zumindest ein Teil der Substrationen, nämlich die Ni-Ionen, die stellvertretend für alle Schwermetallionen genannt sind, nicht durch die Grenschicht hindurch zur Oberfläche 2 des Substrats 1 diffundieren können. Die Verfahrensparameter für die Ionenimplantation sind dabei in jedem Fall derart gewählt, dass eine Diffusion von bestimmten Substrationen vermieden wird. Wesentlich dabei ist eine hinreichende Anreicherung der Grenzschicht mit Fremdionen und eine gewisse Mindestdicke der Grenzschicht. Unmittelbar an der Oberfläche 2 befinden sich bei diesem Beispiel nur Fe-Ionen und C-Ionen in etwa gleicher Verteilung. Mit zunehmender Tiefe steigt dann die Fe-Ionen-Konzentration an und im Anschluss an die Grenzschicht steigt auch die Konzentration der Ni-Ionen auf die im Inneren 6 des Substrats 1 herrschenden Konzentrationsverhältnisse an.

Bezugszeichenaufstellung

1 - Substrat

2 - Oberfläche v. 1

3 - Fremdionen

4 - Substrationen

5 - Grenzschicht

6 - Inneres v. 1

B - Beschichtung

K - relative Konzentration

T - Tiefe

Claims

Patentansprüche

1. Medizinische Vorrichtung zur Platzierung im Körper, insbesondere in einem Körpergefäß eines Patienten, bestehend aus einem zur langandauernden Platzierung geeigneten Substrat (1), dessen biokompatiblen Eigenschaften durch Beschuss seiner Oberfläche (2) mit Fremdionen (3) verändert worden sind, dadurch gekennzeichnet, dass die Fremdionen (3) in das Substrat (1) eingelagert sind und eine für Substrationen (4) diffusionshindemde Grenzschicht (5) zwischen der Oberfläche (2) und dem Inneren (6) des Substrats (1) ausbilden.

2. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Fremdionen ein Gemisch aus Ionen mehrerer Elemente sind.

3. Medizinische Vorrichtung nach Anpruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Fremdionen (3) zumindest teilweise Kohlenstoffionen sind.

4. Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, d ad u rch gekennzeichnet, dass die Fremdionen zumindest teilweise Sauerstoffionen sind.

5. Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, d a d u r c h gekennzeichnet, dass Fremdionen (3) bis zu einer Tiefe von ca. 20μm in die Oberfläche (2) des Substrats (1) eingebracht sind.

6. Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, d a d u r c h gekennzeichnet, dass die Oberfläche (2) für Ionen von Metallen mit einer höheren Dichte als 4,5 g/cm³ (Schwermetalle) undurchlässig ist.

7. Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, d a d u r c h gekennzeichnet, dass das Substrat (1 ) ein Metall ist.

8. Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, d a d u r c h gekennzeichnet, dass die Oberfläche (2) poliert ist.

9. Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass auf der Oberfläche (2) des Substrats (1) ein Bindungsmittel vorgesehen ist, welchem ein medizinischer Wirkstoff lösbar zugeordnet ist.

10. Medizinsiche Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindungsmittel dem Substrat (1) lösbar zugeordnet ist.

11. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichne t, dass der medizinische Wirkstoff ein Anticoagulanzium ist

12. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichne t, dass der medizinische Wirkstoff ein Zytostatikum ist.