EP1381462A1 - Polymergebundener katalysator für die enantioselektive aldol- bzw. mannich-reaktion - Google Patents

Polymergebundener katalysator für die enantioselektive aldol- bzw. mannich-reaktion

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EP1381462A1
EP1381462A1 EP02722246A EP02722246A EP1381462A1 EP 1381462 A1 EP1381462 A1 EP 1381462A1 EP 02722246 A EP02722246 A EP 02722246A EP 02722246 A EP02722246 A EP 02722246A EP 1381462 A1 EP1381462 A1 EP 1381462A1
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EP
European Patent Office
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polymer
active
catalyst
catalyst according
linker
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02722246A
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English (en)
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Jens WÖLTINGER
Hans-Peter Krimmer
Dietmar Reichert
Juan Jose Almena Perea
Karlheinz Drauz
Andreas Karau
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Evonik Operations GmbH
Original Assignee
Degussa GmbH
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Publication date
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    • B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
    • B01J2231/34—Other additions, e.g. Monsanto-type carbonylations, addition to 1,2-C=X or 1,2-C-X triplebonds, additions to 1,4-C=C-C=X or 1,4-C=-C-X triple bonds with X, e.g. O, S, NH/N
    • B01J2231/341—1,2-additions, e.g. aldol or Knoevenagel condensations
    • B01J2231/342—Aldol type reactions, i.e. nucleophilic addition of C-H acidic compounds, their R3Si- or metal complex analogues, to aldehydes or ketones
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    • B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
    • B01J2231/34—Other additions, e.g. Monsanto-type carbonylations, addition to 1,2-C=X or 1,2-C-X triplebonds, additions to 1,4-C=C-C=X or 1,4-C=-C-X triple bonds with X, e.g. O, S, NH/N
    • B01J2231/341—1,2-additions, e.g. aldol or Knoevenagel condensations
    • B01J2231/346—Mannich type reactions, i.e. nucleophilic addition of C-H acidic compounds, their R3Si- or metal complex analogues to aldimines or ketimines

Definitions

  • the present invention is directed to a catalyst for the enantioselective aldol or Mannich reaction.
  • the invention relates to catalysts which, on the one hand, have a molecular weight increase due to attachment to a polymer and, on the other hand, have an amino acid as the active unit which catalyzes the aldol or Mannich reaction enantioselectively.
  • compounds of the general formula (I) are meant here.
  • Polymer-enlarged chiral catalysts are important tools for the synthesis of enantiomerically enriched organic compounds, especially on an industrial scale, because on the one hand, because of their catalytic activity and their ability to recycle and reuse, they help to produce the desired products in an extremely cost-effective manner.
  • the object of the present invention was therefore to provide further polymer-enlarged catalysts which are able to catalyze the enantioselective aldol or Mannich reaction.
  • m, n independently represent 0.1, 2, 3.4 X represents CH 2 , 0, S, N, CHO, CH H, CHS, RH, (-C-C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 6 -C 18 ) aryl, (C 7 - C ⁇ g) aralkyl means, you get the opportunity to work in catalytically To use processes in which the desired products can be obtained in very excellent yields and with high enantiomeric excesses.
  • the catalysts can be separated very well from the low molecular weight compounds by the polymer connection, for example by filtration, and are thus accessible to the extremely simple, but no less advantageous, recycling desired by the invention.
  • a catalyst according to the invention is particularly preferred in which the active unit which determines the chiral induction has one or more of the structures of the general formula (II)
  • the polymer enlargement can be chosen freely within the scope of the invention. It is limited on the one hand by practicality and cost considerations, and on the other hand by technical framework conditions (retention, solubility, etc.).
  • Some polymer enlargements for catalysts are known from the prior art (Reetz et al., Angew. Chem. 1997, 109, 1559f .; Seebach et al. , Helv. Chim Acta 1996, 79, 1710f. ; Kragl et al. , Appl. Chem. 1996, 108, 684f. ; Schurig et al. , Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 879f .; Bolm et al. , Appl.
  • the polymer enlargement is preferably formed by polyacrylates, polyacrylamides, polyvinylpyrrolidinones, polysiloxanes, polybutadienes, polyisoprenes, polyalkanes, polystyrenes, polyoxazolines or polyethers or mixtures thereof.
  • polystyrenes are used to build up the polymer enlargement.
  • a linker can be installed between the actual active unit and the polymer enlargement.
  • Linker serves to build up a distance between the active unit and the polymer in order to reduce or eliminate mutual interactions which are disadvantageous for the reaction.
  • the linker can in principle be free by the expert to get voted. They are to be selected according to the criteria of how well they are to be coupled to the polymer / monomer on the one hand and to the active unit on the other. Suitable linkers can be found, inter alia, in the references mentioned above under the heading polymer enlargement.
  • R is H, (-C 8 -C) alkyl, (C 6 -C 8 ) aryl, (C 7 -C 19 ) aralkyl,
  • linkers such as e.g. B. 1,4'-biphenyl, 1,2-ethylene, 1,3-propylene, PEG- (2-10), oc, ⁇ -siloxanylene or 1,4-phenylene as well as ⁇ , (0-1,4- Bisethylene benzene or linker, which, starting from siloxanes of the general formula IV
  • Hydrosilylation conditions (overview of the hydrosilylation reaction by Ojima in The Chemistry of Organic Silicon Compounds, 1989 John Wiley & Sons Ltd., 1480 - 1526) easily bind to any double bonds present in the polymers and suitable functional groups of the active centers.
  • the size of the polymer enlargement should be such that the catalyst dissolves in the solvent to be used, so that one can work in a homogeneous phase.
  • the catalyst according to the invention is therefore preferably a homogeneously soluble one. Thereby it is possible to avoid negative effects that occur due to the phase changes of the substrates and products that would otherwise be necessary when using heterogeneous catalysts.
  • the polymer-enlarged catalysts can have an average molecular weight in the range from 1,000 to 1,000,000, preferably 5,000 to 500,000, particularly preferably 5,000 to 300,000, g / mol.
  • the linker / active unit can be attached to the polymer enlargement: a) the active unit which is responsible for the chiral induction is bound with a linked linker or directly to a monomer and this is copolymerized with further unmodified monomers, or b ) the active chiral induction unit is bound via a linker or directly to the finished polymer.
  • polymers can be prepared according to a) or b) and these can be block copolymerized with other polymers which likewise have the active units which determine the chiral induction or which do not have them.
  • Linker / active units per monomer in the polymer that as many such catalytically active units as possible should find space on a polymer, so that the conversion per polymer is thereby increased.
  • the units should be at such a distance from each other that a mutual negative influence on the reactivity (TOF, selectivity) is minimized or does not even take place.
  • the distance between the linker / active centers in the polymer should therefore preferably be in the range of 1-200 monomer units, preferably 5-25 monomer units.
  • those locations in the polymer or monomer to be polymerized are used to connect the linker / active unit that are easy to functionalize or allow existing functionality to be used for the connection.
  • linker / active unit that are easy to functionalize or allow existing functionality to be used for the connection.
  • heteroatoms or unsaturated carbon atoms are preferably suitable for establishing the bond.
  • the aromatics present can be used as connection points to the linkers / active units.
  • Functionalities can be linked well to these aromatics, preferably in the 3-, 4-, 5-position, particularly preferably the 4-position, via normal aromatic chemistry.
  • it is also advantageous to mix the mixture to be polymerized e.g. Mix in already functionalized monomer and, after the polymerization, bind the linker to the functionalities present in the polystyrene.
  • bind the linker to the functionalities present in the polystyrene e.g. para-hydroxy, para-chloromethyl or para-aminostyrene derivatives are suitable.
  • an acid group or ester group is present in the monomer component, to which the linker or the active unit can be attached preferably via an ester or amide bond before or after the polymerization.
  • Polysiloxanes as an increase in molecular weight (increase in polymer) are preferably built up in such a way that in addition to dimethylsilane units Hydromethylsilane units are present.
  • the linker / active units can then still be coupled via hydrosilylation.
  • These can preferably be linked to the functionalities envisaged in the polymer under hydrosilylation conditions (overview of the hydrosilylation reaction by Ojima in The Chemistry of Organic Silicon Compounds, 1989 John Wiley & Sons Ltd., 1480-1526).
  • Suitable polysiloxanes modified in this way are known in the literature ("Siloxane polymers and copolymers", White et al., In Ed. S. Patai "The Chemistry of Organic Silicon Compounds” Wiley, Chichester, 1989, 46, 2954; C. Wandrey et al. TH: Asymmetry 1997, 8, 1975).
  • the polymer enlargement may be linked. via the linker, preferably via the ring, although obviously a free nitrogen function in the 1-position and a free acid group are essential for the successful implementation of the substrates (List et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9336f; ibid , 2000, 122, 2395; Hajos et al. 1974, 39, 1615f.).
  • the link is preferably established via a C-C linkage, preferably so far from the points of the compound which are essential for the reaction that there are no negative influences on the reaction itself. If there is another nitrogen atom in the carbocycle, the connection to the polymer / linker is very particularly preferably carried out via this 3-bonded nitrogen atom. If a CHS or CHO or CHNH function is present, the connection to the polymer / linker can be carried out successfully and simply via the heteroatoms themselves.
  • the invention is directed to the use of the catalyst according to the invention for the enantioselective aldol or Mannich reaction, in particular in a homogeneous phase.
  • the regulations available in the literature are applied (e.g. List et. Al, JACS, 2000, 9336 and List et. Al., JACS, 2000, 2395).
  • a catalyst requirement of up to 20 equivalents should be used.
  • the reaction according to the invention is therefore preferably carried out in a membrane reactor.
  • the continuous mode of operation which is possible in this apparatus in addition to the batch and semi-continuous mode of operation can be carried out as desired in the cross-flow filtration mode (FIG. 2) or as dead-end filtration (FIG. 1). Both processes lead to in-situ recycling of the catalyst, so that an economical driving style is made possible despite the high catalyst requirement.
  • the catalyst is particularly preferably used to produce bioactive substances. Descriptions of the drawings:
  • the substrate 1 shows a membrane reactor with dead-end filtration.
  • the substrate 1 is transferred via a pump 2 into the reactor space 3, which has a membrane 5.
  • the stirrer-operated reactor room are located next to the
  • Solvent catalyst 4 product 6 and unreacted substrate 1. Mainly low molecular weight 6 is filtered off through membrane 5.
  • Fig. 2 shows a membrane reactor with cross-flow filtration.
  • the substrate 7 is transferred here via the pump 8 into the stirred reactor space, in which the solvent, catalyst 9 and product 14 are also located.
  • a solvent flow is set via the pump 16, which leads into the cross-flow filtration cell 15 via a heat exchanger 12 which may be present.
  • the low molecular weight product 14 is separated off via the membrane 13.
  • High molecular weight catalyst 9 is then passed back into the reactor 10 with the solvent flow, if necessary again via a heat exchanger 12 and possibly via the valve 11.
  • mixtures of polymer-enlarged polymers are understood to mean the fact that individual polymers of different provenance are polymerized together to form block polymers. Statistical mixtures of the monomers in the polymer are also possible.
  • polymer enlargement is understood to mean the fact that one or more active units which are responsible for the chiral induction are copolymerized in a suitable form with further monomers, or that these units are coupled to an already existing polymer by methods known to the person skilled in the art.
  • the procedure is such that the molecule under consideration, depending on the type of copolymerization Groups capable of copolymerization derivatize, for example, in the case of copolymerization with (meth) acrylates by coupling to acrylate molecules.
  • the (Ci-Cs) -alkyl can be regarded as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl together with all binding isomers.
  • a (C ⁇ -cis) aryl radical is understood to mean an aromatic radical having 6 to 18 carbon atoms.
  • these include compounds such as phenyl, naphthyl, anthryl,
  • Phenanthryl biphenyl residues. These can be substituted one or more times with (-CC 8 ) alkoxy, (-CC 8 ) haloalkyl, OH, Cl, NH 2 / NO 2 . In addition, the rest can have one or more heteroatoms such as N, 0, S.
  • (Ci-Cs) -alkoxy is a bonded via an oxygen atom to the molecule under consideration (-C-C 8 ) alkyl radical.
  • a (C-C ⁇ 9) -aralkyl radical is a a (C ⁇ -C8) - bound to the molecule alkyl (C 6 -C ⁇ 8) aryl.
  • acrylate is also understood to mean the term methacrylate.
  • (-C ⁇ C 8 ) haloalkyl is a (C 1 -C 8 ) alkyl radical substituted with one or more halogen atoms. Chlorine and fluorine are particularly suitable as halogen atoms.
  • a (C 3 -C 8 ) heteroaryl radical in the context of the invention denotes a five-, six- or seven-membered aromatic ring system of 3 to 18 carbon atoms, which heteroatoms such as, for. B. has nitrogen, oxygen or sulfur in the ring.
  • heteroaromatics are in particular radicals, such as 1-, 2-, 3-furyl, such as 1-,
  • (-C 8 ) alkylene chain is to be understood as a (-C 8 ) alkyl radical which is bonded to the molecule in question via two different C atoms. This can be substituted one or more times with (-CC 8 ) alkoxy, (C ⁇ -C 8 ) haloalkyl, OH, halogen, NH 2 , NO 2 , SH, S- (C ⁇ -C 8 ) alkyl.
  • Cycloalkyl means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl or cyclooctyl radicals.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • membrane reactor is understood to mean any reaction vessel in which the catalyst is enclosed in a reactor while low-molecular substances are fed to the reactor or can leave it.
  • the membrane can be integrated directly into the reaction space or installed outside in a separate filtration module, in which the reaction solution flows continuously or intermittently through the filtration module and the retentate is returned to the reactor.
  • Suitable embodiments are inter alia in W098 / 22415 and in Wandrey et al. in yearbook 1998, process engineering and chemical engineering, VDI p. 151ff .; Wandrey et al. in Applied Ho ogeneous Catalysis with Organometallic Compounds, Vol.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Katalysatoren für die enantioselektive Aldol- bzw. Mannichreaktion, welche zum einen durch Anbindung an eine Polymer molekulargewichtsvergrößert sind und zum anderen als aktive die Aldol- bzw. Mannichreaktion enantioselektiv katalysierende Einheit eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) aufweisen. Verfahren zur Herstellung und Verwendung.

Description

Polymergebundener Katalysator für die enantiosele tive
Aldol-/ annichreaktion
Die vorliegende Erfindung ist auf einen Katalysator für die enantioselektive Aldol- bzw. Mannichreaktion gerichtet. Insbesondere betrifft die Erfindung Katalysatoren, welche zum einen durch Anbindung an ein Polymer molekulargewichtsvergrößert sind und zum anderen als aktive die Aldol- bzw. Mannichreaktion enantioselektiv katalysierende Einheit eine Aminosäure besitzen. Insbesondere sind hierbei Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemeint .
Polymervergrößerte chirale Katalysatoren sind wichtige Hilfsmittel zur Synthese enantiomerenangereicherter organischer Verbindungen gerade auch im technischen Maßstab, helfen sie doch aufgrund der katalytischen Aktivität einerseits und der Fähigkeit zur Recyclierung und Wiederbenutzung andererseits die Herstellung der gewünschten Produkte in äußerst kostengünstiger Weise bewerkstelligen zu können.
In der Literatur sind zahlreiche auch chirale Katalysatoren für die asymmetrische Aldol- bzw. Mannichreaktion beschrieben worden. Einige davon betreffen auch polymervergrößerte Lewis-Säuren, welche in der sogenannten Mukaiyama-Reaktion eingesetzt werden können. Die so erreichten Ausbeuten und ee-Werte bleiben z.T. jedoch deutlich unter denen der monomer katalysierten Variante (A. Mandoli et al . , Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1479f) zurück. Aus dem Stand der Technik ist die Eignung von Prolin zur enantioselektiven Katalyse von Aldol- bzw. Mannich- Reaktionen hinlänglich bekannt (List et al . J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9336f; ibid, 2000, 122, 2395; Hajos et al . 1974, 39, 1615f.; Wiechert et al . Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1971, 10, 496). Bisher ist über den erfolgreichen Einsatz von derart polymervergrößerten Katalysatoren noch nicht berichtet worden.
Es besteht daher weiterhin ein Bedarf an polymervergrößerten Katalysatoren für den Einsatz in der organischen katalytischen Aldol- bzw. Mannichreaktion zur Synthese chiraler Verbindungen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war deshalb die Angabe weiterer polymervergrößerter Katalysatoren, welche im Stande sind, die enantioselektive Aldol- bzw. Mannich- Reaktion zu katalysieren.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Erfindung mit den Merkmalen des vorliegenden Anspruchs 1. Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind in den von Anspruch 1 abhängigen Unteransprüchen geschützt. Anspruch 7 betrifft ein bevorzugtes Herstellungsverfahren und Ansprüche 8 bis 10 die Verwendung der erfindungsgemäßen Katalysatoren.
Dadurch, daß man polymervergrößerte Katalysatoren aufweisend als aktive die chirale Induktion bedingende Einheit eine oder mehrere der Strukturen der allgemeinen Formel (I)
bereitstellt, worin m, n unabhängig voneinander bedeuten 0,1, 2, 3,4 X bedeutet CH2, 0, S, N, CHO, CH H, CHS, R H, (Cι-C8)-Alkyl, (C3-C8) -Cycloalkyl, (C6-C18) -Aryl, (C7- Cιg)-Aralkyl bedeutet, erlangt man die Möglichkeit, diese in katalytisch arbeitende Verfahren einzusetzen, wobei die gewünschten Produkte in ganz ausgezeichneten Ausbeuten und mit hohen Enantiomerenüberschüssen erhalten werden können. Die Katalysatoren sind dabei durch die Polymeranbindung z.B. durch Filtration sehr gut von den niedermolekularen Verbindungen zu trennen und so der überaus einfachen damit aber nicht minder vorteilhaften erfindungsseits erwünschten Recyclierung zugänglich.
Weiterhin bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, in denen n = 2 und m = 1 ist, wobei X ein Sauerstoffatom darstellt.
Besonders bevorzugt ist ein erfindungsgemäßer Katalysator, bei dem die aktive die chirale Induktion bedingende Einheit eine oder mehrere der Strukturen der allgemeinen Formel (II)
aufweist, wobei die freie Valenz am Alkoholsauerstoffatom die Anbindung an ein Polymer symbolisiert.
Polymervergrößerung:
Die Polymervergrößerung kann im Rahmen der Erfindung frei gewählt werden. Sie wird einerseits durch Praktikabilitäts- und Kostenerwägungen, andererseits durch technische Rahmenbedingungen (Rückhaltevermögen, Löslichkeit etc.) begrenzt. Aus dem Stand der Technik sind einige Polymervergrößerungen für Katalysatoren bekannt (Reetz et al., Angew. Chem. 1997, 109, 1559f.; Seebach et al . , Helv. Chim Acta 1996, 79, 1710f.; Kragl et al . , Angew. Chem. 1996, 108, 684f.; Schurig et al . , Chem. Ber./Recueil 1997, 130, 879f.; Bolm et al . , Angew. Chem. 1997, 109, 113 f . ; Bolm et al . Eur. J. Org. Chem. 1998, 21f.; Baystone et al . in Speciality Chemicals 224f.; Salvadori et al . , Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1479; Wandrey et al . , Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1529f.; ibid. 1997, 8, 1975f.; Togni et al . J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 10274f., Salvadori et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3375f; WO
98/22415; insbesondere DE 19910691.6; Janda et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9481f.; Andersson et al . , Chem. Commun. 1996, 1135f.; Janda et al . , Soluble Polymers 1999, 1, 1; Janda et al . , Chem. Rev. 1997, 97, 489; Geckler et al., Adv. Polym. Sei. 1995, 121, 31; White et al . , in „The Chemistry of Organic Silicon Conpounds" Wiley, Chichester, 1989, 1289; Schuberth et al . , Macromol . Rapid Commun. 1998, 19, 309; Sharma et al . , Synthesis 1997, 1217; „Functional Polymers" Ed. : R. Arshady, ASC, Washington, 1996; „Praktikum der Makromolekularen Stoffe", D. Braun et al . , VCH-Wiley, Weinheim 1999) .
Bevorzugt wird die Polymervergrößerung durch Polyacrylate, Polyacrylamide, Polyvinylpyrrolidinone, Polysiloxane, Polybutadiene, Polyisoprene, Polyalkane, Polystyrole, Polyoxazoline oder Polyether oder Mischungen derselben gebildet. In einer ganz besonders bevorzugten Ausgestaltung benutzt man Polystyrole zum Aufbau der Polymervergrößerung.
Linker:
Zwischen eigentlicher aktiver Einheit und der Polymervergrößerung kann ein Linker eingebaut sein. Der
Linker dient dazu, einen Abstand zwischen aktiver Einheit und Polymer aufzubauen, um gegenseitige für die Reaktion nachteilige Wechselwirkungen abzumildern bzw. auszuschalten. Die Linker können durch den Fachmann im Prinzip frei gewählt werden. Sie sind nach den Gesichtspunkten auszuwählen, wie gut sie einerseits an das Polymer/Monomer, andererseits an die aktive Einheit anzukoppeln sind. Geeignete Linker sind unter anderem den oben unter der Rubrik Polymervergrößerung erwähnten Literaturstellen zu entnehmen .
Im Rahmen der Erfindung sind diese aktiven Einheiten der Formeln (I) bzw. (II) vorteilhafterweise also direkt oder bevorzugt über einen Linker ausgewählt aus der Gruppe a) -Si(R2)- b) -(SiR2-0)n- n=l-10000 c) -(CHR-CHR-O)n- n=l-10000 d) -(X)n- n=l-20 e) Z-(X)n- n=0-20 f) -(X)n-W n=0-20 g) Z-(X)n-W n=0-20 wobei
R bedeutet H, (Cι-C8) -Alkyl, (C6-Cι8) -Aryl, (C7-C19) -Aralkyl,
((Cι-C8)-Alkyl)ι-3-(C6-C18)-Aryl, X bedeutet (C6-Cι8) -Arylen, (Cι-C8) -Alkylen, (Cι-C8)-
Alkenylen, ( (Cι-C8) -Alkyl) ι_3- (C6-Cι8) -Arylen, (C7-Cι9)-
Aralkylen,
Z, W bedeuten unabhängig voneinander -C(=0)0-,
-C(=0) H-, -C(=0)-, NR, 0, CHR, CH2, C=S, S, PR, an die Polymervergrößerung gebunden.
Weitere bevorzugte Verbindungen, die als Linker eingesetzt werden können, sind in folgendem Schema dargestellt:
Ganz besonders bevorzugt sind jedoch Linker wie z. B. 1 , 4 ' -Biphenyl , 1,2-Ethylen, 1, 3-Propylen, PEG-(2-10), oc,ω-Siloxanylen oder 1,4-Phenylen sowie α, (0-1,4- Bisethylenbenzol oder Linker, welche ausgehend von Siloxanen der allgemeinen Formel IV
R:Me, Et n=0-10
erhältlich sind. Diese lassen sich unter
Hydrosilylierungsbedingungen (Übersicht über die Hydrosilylierungsreaktion von Ojima in The Chemistry of Organic Silicon Compounds, 1989 John Wiley & Sons Ltd., 1480 - 1526) leicht an evt. vorhandene Doppelbindungen in den Polymeren und geeignete funktioneile Gruppen der aktiven Zentren binden.
Die Größe der Polymervergrößerung sollte so bemessen sein, daß der Katalysator sich in dem zu verwendenden Lösungsmittel löst, man also in homogener Phase arbeiten kann. Es handelt sich bei dem erfindungsgemäßen Katalysator also vorzugsweise um einen homogen löslichen. Dadurch lassen sich negative Effekte, die durch die ansonsten bei Einsatz von heterogenen Katalysatoren notwendigen Phasenwechsel der Substrate und Produkte auftreten, vermeiden. Die polymervergrößerten Katalysatoren können ein mittleres Molekulargewicht im Bereich von 1.000 - 1.000.000, vorzugsweise 5.000 - 500.000, besonders bevorzugt 5.000 - 300.000, g/mol aufweisen.
Es liegt im Rahmen der Erfindung, daß nach Maßgabe des Wissens eines Fachmanns die oben genannten Bestandteile der polymervergrößerten Katalysatoren (I) (Polymer, Linker, aktives Zentrum/Einheit) im Hinblick auf eine optimale Reaktionsführung beliebig kombiniert werden können.
Kombination von Polymervergrößerung zu Linker/aktiver Einheit:
Im Prinzip gibt es zwei Vorgehensweisen, wie die Linker/aktive Einheit an die Polymervergrößerung angehängt werden können: a) die aktive die chirale Induktion bedingende Einheit wird mit angebundenem Linker oder direkt an ein Monomer gebunden und dieses mit weiteren nicht modifizierten Monomeren copolymerisiert, oder b) die aktive die chirale Induktion bedingende Einheit wird über einen Linker oder direkt an das fertige Polymer gebunden.
Ggf. können Polymere nach a) oder b) erstellt und diese mit anderen Polymeren blockcopolymerisiert werden, welche ebenfalls die aktiven die chirale Induktion bedingenden Einheiten aufweisen oder welche diese nicht aufweisen.
Weiterhin gilt prinzipiell für die Anzahl der
Linker/aktiven Einheiten pro Monomer im Polymer, daß möglichst viele derartige katalytisch aktive Einheiten auf einem Polymer Platz finden sollten, so daß der Umsatz pro Polymer dadurch gesteigert ist. Auf der anderen Seite sollten die Einheiten jedoch einen solchen Abstand voneinander einnehmen, daß eine gegenseitige negative Beeinflussung der Reaktivität (TOF, Selektivität) minimiert wird bzw. gar nicht erst stattfindet. Vorzugsweise sollte daher der Abstand der Linker/aktiven Zentren im Polymer voneinander im Bereich von 1-200 Monomereinheit, vorzugsweise 5-25 Monomereinheiten, liegen.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung werden dabei solche Stellen im Polymer oder zu polymerisierendem Monomer zur Anbindung des Linkers/aktiven Einheit herangezogen, welche sich leicht funktionalisieren lassen bzw. es erlauben, schon eine vorhandene Funktionalität zur Anbindung zu benutzen. So eignen sich bevorzugt Heteroatome oder ungesättigte Kohlenstoffatome zum Aufbau der Anbindung.
Z.B. können im Falle von Styrol/Polystyrol die vorhanden Aromaten als Verbindungspunkte zu den Linkern/aktiven Einheiten herangezogen werden. An diese Aromaten können, vorzugsweise in 3-, 4-, 5-Stellung, besonders bevorzugt ist die 4-Stellung, über die normale Aromatenchemie Funktionalitäten gut angeknüpft werden. Vorteilhaft ist aber auch, der zu polymerisierenden Mischung z.B. bereits funktionalisiertes Monomer zuzumischen und nach der Polymerisation an die im Polystyrol vorhandenen Funktionalitäten den Linker zu binden. Vorteilhaft für diesen Zweck sind z.B. para-Hydroxy- , para-Chlormethyl- oder para-Aminostyrolderivate geeignet.
Im Falle der Polyacrylate ist im Monomerbestandteil jeweils eine Säuregruppe oder Estergruppe vorhanden, an der vor oder nach der Polymerisation der Linker oder die aktive Einheit vorzugsweise über eine Ester- oder Amidbindung angebunden werden kann.
Polysiloxane als Molekulargewichtsvergrößerung (Polymervergrößerung) werden vorzugsweise gleich so aufgebaut, daß neben Dimethylsilaneinheiten auch Hydromethylsilaneinheiten vorliegen. An diesen Stellen können dann weiterhin die Linker/aktiven Einheiten über eine Hydrosilylierung angekoppelt werden. Vorzugsweise lassen sich diese unter Hydrosilylierungsbedingungen (Übersicht über die Hydrosilylierungsreaktion von Ojima in The Chemistry of Organic Silicon Compounds , 1989 John Wiley & Sons Ltd., 1480 - 1526) an die ins Auge gefaßten Funktionalitäten im Polymer anbinden.
Geeignete derart modifizierte Polysiloxane sind in der Literatur bekannt („Siloxane polymers and copolymers,, White et al., in Ed. S. Patai „The Chemistry of Organic Silicon Compounds" Wiley, Chichester, 1989, 46, 2954; C. Wandrey et al. TH: Asymmetry 1997, 8, 1975).
Kombination von Linker/Polymer zu aktiver Einheit:
Für die erfindungsgemäßen aktiven Einheiten erfolgt die Anbindung der Polymervergrößerung ggf . über den Linker vorzugsweise über den Ring, wobei jedoch offensichtlich eine freie Stickstofffunktion in 1-Stellung und eine freie Säuregruppe für die erfolgreiche Umsetzung der Substrate essentiell ist (List et al . J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9336f; ibid, 2000, 122, 2395; Hajos et al . 1974, 39, 1615f .) .
Bei einem carbozyklischen Ring erfolgt die Anbindung vorzugsweise über eine C-C-Verknüpfung, bevorzugt so weit von den zur Reaktion essentiellen Stellen der Verbindung entfernt, daß keine negativen Einflüsse auf die Reaktion selbst auftreten. Ist ein weiteres Stickstoffatom im Carbozyklus vorhanden, so ist ganz besonders bevorzugt die Anbindung an das Polymer/Linker über dieses 3-bindige Stickstoffatom zu vollziehen. Im Falle des Vorhandenseins einer CHS- oder CHO- oder CHNH-Funktion kann die Anbindung an das Polymer/Linker erfolgreich und einfach über die Heteroatome selbst durchgeführt werden.
Ganz besonders bevorzugt ist im Falle der Verbindung (II) als aktiver Einheit dessen Verbindung mit der Polymervergrößerung über die freie Hydroxylgruppe. Das Ausgangsmaterial hierzu - Hydroxyprolin - ist enantiomerenangereichert kommerziell erhältlich und kann so über eine Ether oder Esterbindung leicht an die Polymervergrößerung ansynthetisiert werden.
In einer nächsten Ausgestaltung richtet sich die Erfindung auf die Verwendung des erfindungsgemäßen Katalysators zur enantioselektiven Aldol- bzw. Mannich-Reaktion, insbesondere in homogener Phase . Dazu werden die in der Literatur vorhandenen Vorschriften angewandt (z.B. List et. al, JACS, 2000, 9336 und List et. al . , JACS, 2000, 2395). Um zu einer geringen Reaktionszeit (<5 h; bevorzugt ist eine Reaktionszeit von lh um einen quantitativen Umsatz, bei hohem ee, zu erreichen) sollte mit einem Katalysatorbedarf von bis zu 20 Äquivalenten gearbeitet werden.
Vorzugsweise führt man die erfindungsgemäße Reaktion deshalb in einem Membranreaktor durch. Die in dieser Apparatur neben der batch und semikontinuierlichen Fahrweise mögliche kontinuierliche Fahrweise kann dabei wie gewünscht im Cross-Flow-Filtrationsmodus (Fig. 2) oder als Dead-End-Filtration (Fig. 1) durchgeführt werden. Durch beide Verfahren kommt es zu einer in-situ-Recyclierung des Katalysators, so daß eine wirtschaftliche Fahrweise trotz hohem Katalysatorbedarf möglich gemacht wird.
Beide Verfahrensvarianten sind prinzipiell im Stand der Technik beschrieben (Engineering Processes for Bioseparations, Ed. : L.R. Weatherley, Heinemann, 1994, 135- 165; Wandrey et al . , Tetrahedron Asymmetry 1999, 10, 923-928) .
Der Katalysator dient besonders bevorzugt zur Herstellung von bioaktiven Wirkstoffen. Beschreibungen der Zeichnungen:
Fig. 1 zeigt einen Membranreaktor mit Dead-End-Filtration. Das Substrat 1 wird über eine Pumpe 2 in den Reaktorraum 3 überführt, der eine Membran 5 aufweist. Im rührerbetriebenen Reaktorraum befinden sich neben dem
Lösungsmittel der Katalysator 4, das Produkt 6 und nicht umgesetztes Substrat 1. Über die Membran 5 wird hauptsächlich niedermolekulares 6 abfiltriert.
Fig. 2 zeigt einen Membranreaktor mit Cross-Flow- Filtration. Das Substrat 7 wird hier über die Pumpe 8 in den gerührten Reaktorraum überführt, in dem sich auch Lösungsmittel, Katalysator 9 und Produkt 14 befindet. Über die Pumpe 16 wird ein Lösungsmittelfluß eingestellt, der über einen ggf. vorhandenen Wärmetauscher 12 in die Cross- Flow-Filtrationszelle 15 führt. Hier wird das niedermolekulare Produkt 14 über die Membran 13 abgetrennt. Hochmolekularer Katalysator 9 wird anschließend mit dem Lösungsmittelfluß ggf. wieder über einen Wärmetauscher 12 ggf. über das Ventil 11 zurück in den Reaktor 10 geleitet.
Unter Mischungen von polymervergrößerten Polymeren wird im Rahmen der Erfindung die Tatsache verstanden, daß einzelne Polymere verschiedener Provenienz zu Blockpolymeren zusammenpolymerisiert werden. Auch statistische Mischungen der Monomere im Polymer sind möglich.
Unter Polymervergrößerung wird im Rahmen der Erfindung die Tatsache verstanden, daß ein oder mehrere aktive die chirale Induktion bedingende Einheiten in dazu geeigneter Form mit weiteren Monomeren copolymerisiert werden oder daß diese Einheit/en an ein schon vorhandenes Polymer nach dem Fachmann bekannten Methoden angekoppelt werden. Zur
Copolymerisation geeignete Formen der Einheiten sind dem Fachmann wohl bekannt und von ihm frei wählbar. Vorzugsweise geht man dabei so vor, daß man das betrachtete Molekül je nach Art der Copolymerisation mit zur Copolymerisation befähigten Gruppen derivatisiert z.B. bei der Copolymerisation mit (Meth) acrylaten durch Ankopplung an Acrylatmoleküle.
Als (Ci-Cs) -Alkyl sind anzusehen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl samt aller Bindungsisomeren.
Unter einem (Cβ-Cis) -Arylrest wird ein aromatischer Rest mit 6 bis 18 C-Atomen verstanden. Insbesondere zählen hierzu Verbindungen wie Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl-,
Phenanthryl-, Biphenylreste. Diese können einfach oder mehrfach mit (Cι-C8) -Alkoxy, (Cι-C8) -Haloalkyl, OH, Cl, NH2/ N02 substituiert sein. Außerdem kann der Rest ein oder mehrere Heteroatome wie N, 0, S aufweisen.
(Ci-Cs) -Alkoxy ist ein über ein Sauerstoffatom an das betrachtete Molekül gebundener (Cι-C8) -Alkyl-Rest .
Ein (C-Cι9) -Aralkylrest ist ein über einen (Cι-C8)- Alkylrest an das Molekül gebundener (C6-Cι8) -Arylrest .
Unter dem Begriff Acrylat wird im Rahmen der Erfindung auch der Begriff Methacrylat verstanden.
(Cι~C8) -Haloalkyl ist ein mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierter (Cι-C8) -Alkyl-Rest . Als Halogenatome kommen insbesondere Chlor und Fluor in Betracht .
Ein (C3-Cι8) -Heteroarylrest bezeichnet im Rahmen der Erfindung ein fünf-, sechs- oder siebengliedriges aromatisches Ringsystem aus 3 bis 18 C-Atomen, welches Heteroatome wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel im Ring aufweist. Als solche Heteroaromaten werden insbesondere Rest angesehen, wie 1-, 2-, 3-Furyl, wie 1-,
2-, 3-Pyrrolyl, 1- , 2-, 3-Thienyl, 2-, 3-, 4-Pyridyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indolyl, 3-, 4-, 5-Pyrazolyl, 2-, 4-, 5-Imidazolyl, Acridinyl, Chinolinyl, Phenanthridinyl, 2-, 4-, 5-, 6-Pyrimidinyl. Dieses kann einfach oder mehrfach mit (Cι-C8) -Alkoxy, (Cι-C8) -Haloalkyl, OH, Halogen, NH2, N02, SH, S- (Cι-C8) -Alkyl substituiert sein.
Unter einem (C-Cιg) -Heteroaralkyl wird ein dem
(C7-Cι9) -Aralkylrest entsprechendes heteroaromatisches System verstanden.
Unter dem Begriff (Cι-C8) -Alkylen-Kette ist ein (Cι-C8)- Alkylrest zu verstehen, der über zwei verschiedene C-Atome an das betreffende Molekül gebunden ist. Dieser kann einfach oder mehrfach mit (Cι-C8) -Alkoxy, (Cχ-C8) -Haloalkyl, OH, Halogen, NH2, N02, SH, S- (Cχ-C8) -Alkyl substituiert sein.
Unter (C3-C8) -Cycloalkyl versteht man Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl bzw. Cycloheptyl oder Cyclooctylreste .
Halogen ist Fluor, Chlor, Brom, Iod.
Im Rahmen der Erfindung wird unter Membranreaktor jedwedes Reaktionsgefäß verstanden, bei dem der Katalysator in einem Reaktor eingeschlossen wird, während niedermolekulare Stoffe dem Reaktor zugeführt werden oder ihn verlassen können. Dabei kann die Membran direkt in den Reaktionsraum integriert werden oder außerhalb in einem separaten Filtrationsmodul eingebaut sein, bei der die Reaktionslösung kontinuierlich oder intermittierend durch das Filtrationsmodul strömt und das Retentat in den Reaktor zurückgeführt wird. Geeignete Ausführungsformen sind u.a. in der W098/22415 und in Wandrey et al . in Jahrbuch 1998, Verfahrenstechnik und Chemieingenieurwesen, VDI S. 151ff.; Wandrey et al . in Applied Ho ogeneous Catalysis with Organometallic Compounds, Vol. 2, VCH 1996, S.832 ff.; Kragl et al . , Angew. Chem. 1996, 6, 684f. beschrieben. Die dargestellten chemischen Strukuren beziehen sich auf alle möglichen Stereoisomeren, die durch Abänderung der Konfiguration der einzelnen chiralen Zentren, Achsen oder Ebenen erreicht werden können, also alle möglichen Diastereomere, sowie alle darunter fallenden optischen Isomere (Enantiomere) . Es sei jedoch klargestellt, daß innerhalb eines polymervergrößerten Katalysators alle vorhandenen aktiven Einheiten gemäß der Erfindung von gleicher Chiralität sein sollten.

Claims

Patentansprüche :
1. Polymervergrößerte Katalysatoren aufweisend als aktive die chirale Induktion bedingende Einheit eine oder mehrere der Strukturen der allgemeinen Formel (I)
worin m, n unabhängig voneinander bedeuten 0,1, 2, 3,4 X bedeutet CH2, 0, N, S, CHO- , CHNH-, CHSH- , R H, (Cx-Cs) -Alkyl, (C3-C8) -Cycloalkyl, (C6-Cι8) -Aryl, (C7-Cι9) -Aralkyl bedeutet.
2. Katalysator nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dieser als aktive die chirale Induktion bedingende Einheit eine oder mehrere der Strukturen der allgemeinen Formel (II)
aufweist, wobei die freie Valenz am Akoholsauerstoffatom die Anbindung an ein Polymer symbolisiert.
3. Katalysator nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymervergrößerung durch Polyacrylate, Polyacrylamide, Polyvinylpyrrolidinone, Polysiloxane, Polybutadiene, Polyisoprene, Polyalkane, Polystyrole, Polyoxazoline oder Polyether oder Mischungen derselben gebildet wird.
4. Katalysator nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive die chirale Induktion bedingende Einheit über einen Linker ausgewählt aus der Gruppe a) -Si(R2)- b) -(SiR2-0)n- n=l-10000 c) -(CHR-CHR-0)n- n=l-10000 d) -(X)n- n=l-20 e) Z-(X)n- n=0-20 f) -(X)n-W n=0-20 g) Z-(X)n-W n=0-20 wobei
R bedeutet H, (Cι-C8) -Alkyl, (C6-Cι8) -Aryl, (C7-Cι9)- Aralkyl, ( (Cι-C8) -Alkyl) !-3- (C6-Cι8) -Aryl, X bedeutet (C6-Cι8) -Arylen, (Cι-C8) -Alkylen, (Cι-C8)- Alkenylen, ( (Cι-C8) -Alkyl) ι_3- (C6-Cι8) -Arylen, (C7-Cι9)- Aralkylen,
Z, W bedeuten unabhängig voneinander -C(=0)0-, -C(=0)NH-, -C(=0)-, NR, 0, CHR, CH2, C=S, S, PR, an das Polymer gebunden ist .
5. Katalysator nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das es sich um einen homogen löslichen Katalysator handelt.
6. Katalysator nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das mittlere Molekulargewicht des Katalysators im Bereich von 5.000 - 300.000 g/mol liegt.
7. Verfahren zur Herstellung von Katalysatoren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) die aktive die chirale Induktion bedingende Einheit mit angebundenem Linker oder direkt an ein Monomer bindet und dieses mit weiteren nicht modifizierten Monomeren copolymerisiert, b) die aktive die chirale Induktion bedingende Einheit über einen Linker oder direkt an das fertige Polymer bindet, oder c) Polymere nach a) oder b) erstellt und diese mit anderen Polymeren blockcopolymerisiert, welche ebenfalls die aktiven die chirale Induktion bedingenden Einheiten aufweisen oder welche diese nicht aufweisen.
8. Verwendung des Katalysators gemäß Anspruch 1 zur enantioselektiven Aldol- bzw. Mannich-Reaktion, insbesondere in homogener Phase .
9. Verwendung nach Anspruch 8 , dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem Membranreaktor durchführt .
10. Verwendung des Katalysators nach Anspruch 1 zur Synthese von bioaktiven Wirkstoffen.
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Inventor name: DRAUZ, KARLHEINZ

Inventor name: ALMENA PEREA, JUAN, JOSE

Inventor name: REICHERT, DIETMAR

Inventor name: KRIMMER, HANS-PETER

Inventor name: WOELTINGER, JENS

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