EP1332345A2 - Verfahren und vorrichtung zur evaluierung chemischer reaktionsabläufe - Google Patents

Verfahren und vorrichtung zur evaluierung chemischer reaktionsabläufe

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Publication number
EP1332345A2
EP1332345A2 EP01988859A EP01988859A EP1332345A2 EP 1332345 A2 EP1332345 A2 EP 1332345A2 EP 01988859 A EP01988859 A EP 01988859A EP 01988859 A EP01988859 A EP 01988859A EP 1332345 A2 EP1332345 A2 EP 1332345A2
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EP
European Patent Office
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reaction
heat radiation
sensor device
processes
chambers
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01988859A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Helmut Blum
Wolf-Dieter Herberg
Ludger Bütfering
Holger Wildt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Henkel AG and Co KGaA
Original Assignee
Henkel AG and Co KGaA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henkel AG and Co KGaA filed Critical Henkel AG and Co KGaA
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    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N35/1065—Multiple transfer devices

Definitions

  • the present invention relates to a system for monitoring chemical reaction sequences, in particular for detecting exothermic chemical reaction sequences, and the use of such a system or a heat radiation-sensitive sensor device and a method for monitoring a large number of chemical reaction mixtures.
  • the present invention relates to the field of combinatorial chemistry, in particular a method and a device for monitoring and possibly controlling exothermic reaction sequences, preferably in so-called screening methods.
  • screening This systematic screening of samples of natural or synthetic origin with suitable systems for the presence of low or high molecular weight substances with certain properties is referred to as "screening".
  • screening is an important instrument to gain access to new or improved products or production processes.
  • the criteria for success for the results obtained in a screening are the selection or test systems used. They have to be selective and as clear as possible in their informative value, easy to use, quick to implement and easy to reproduce. In the course of the steadily increasing number of test samples, e.g. B.
  • HTS high throughput screening
  • the object of the present invention is to provide an easy-to-use system for monitoring chemical reaction processes, in particular for detecting exothermic chemical reaction processes, and to provide a method for monitoring chemical reaction processes, in particular for a large number of chemical reaction mixtures.
  • a further object of the following invention is to check mass-accumulating substances, such as those that arise, for example, in the context of combinatorial techniques, in a short time unit, in particular thermographically, and in particular to specify a system, a use and a method that are relatively simple with relatively little effort , secure way to enable preferably automated monitoring, in particular for a large number of chemical reaction sequences, for the detection of exothermic energy.
  • mass-accumulating substances such as those that arise, for example, in the context of combinatorial techniques, in a short time unit, in particular thermographically, and in particular to specify a system, a use and a method that are relatively simple with relatively little effort , secure way to enable preferably automated monitoring, in particular for a large number of chemical reaction sequences, for the detection of exothermic energy.
  • such a system should be able to be used in the context of combinatorial techniques, in particular in automated screening processes, for the selective detection of active compounds or compositions.
  • a basic idea of the present invention is to provide a heat-sensitive sensor, in particular an IR camera or the like, in order to increase the heat radiation emitted by reaction mixtures to capture. Detection of exotherm is possible in a simple, inexpensive manner.
  • IR here means infrared radiation. Accordingly, an IR camera is to be understood as a camera sensitive to heat radiation. According to a further development, the camera can also deliver other optical signals, for example with regard to a color change of reaction mixtures, the appearance of bubbles (e.g. during boiling) or the like.
  • the term "detection of exothermic energy” is primarily to be understood to mean that the occurrence of exothermic energy, that is to say the exothermic course of chemical reactions, is recognized and accordingly can be displayed or relevant data can be output.
  • the term is preferably to be understood broadly, so that in particular the detection of the strength of the exothermic energy (intensity of the heat radiation) and / or the chronological sequence of the exothermic reactions can also be recorded.
  • the detection and evaluation is preferably carried out by means of the sensor device and an assigned evaluation device. However, some or all of the evaluation can optionally take place in the sensor device.
  • the sensor device or its IR camera delivers measurement signals which are processed by the evaluation, in particular taking into account the time course or sequence.
  • the processed signals which represent, for example, the time course of the exotherm or the temperature of the individual reaction mixtures, can preferably be displayed, printed and / or output for further processing or storage, for example via a standardized interface or the like.
  • the measurement signals can also include additional information, in particular with regard to optical parameters or changes in the monitored reaction mixtures. This additional information is preferably included evaluated and correspondingly output as prepared signals separately or with the signals with regard to exothermic energy.
  • the sensor device can monitor the individual reaction chambers or the reaction mixtures located therein individually or in groups sequentially - that is to say one after the other - for example by correspondingly moving the individual reaction chambers or groups of reaction chambers past the sensor device.
  • the sensor device is preferably designed for the simultaneous — that is, simultaneous — monitoring of a large number, in particular all of the reaction chambers and the reaction mixtures located therein, thus allowing identification and differentiation of the thermal radiation emitted by the individual reaction mixtures.
  • This spatial differentiation is possible in a very simple manner, in particular with the preferably provided IR camera, since a camera is fundamentally provided and suitable for the spatial differentiation of different areas and thus the different reaction mixtures.
  • the sensor device or its IR camera deliver, preferably in electrical form, in particular digital measurement signals which - as already explained - can be evaluated.
  • data processing devices with appropriate software can easily perform, in particular, automated evaluation, storage, display and the like.
  • the sensor device or the IR camera can produce recordings in the conventional sense - in particular photos - which are then used to detect exothermic reaction processes.
  • thermo-array a newly developed, automated and miniaturized system with a parallel array is described, which can be used as a highly sensitive array for the determination of exothermic reaction processes, such as polymerizations, addition reactions, condensation reactions, decomposition reactions etc., and all reactions or complex reaction processes, in which an exothermic reaction process predominates.
  • exothermic reaction processes such as polymerizations, addition reactions, condensation reactions, decomposition reactions etc.
  • all reactions or complex reaction processes in which an exothermic reaction process predominates.
  • the system is preferably constructed as a stand-alone system from three combined workstations.
  • a dosing system is also integrated.
  • the system consists of an IR camera (e.g. IR camera ThermoscanTM SC 500 from FLIR), a multidrop (e.g. Multidrop 384 from Labsystems), a thermomixer (e.g. Thermomixer comfort from Eppendorf) and an eight-channel pipetting system (e.g. dosing device MicroLab SD from Hamilton).
  • IR camera e.g. IR camera ThermoscanTM SC 500 from FLIR
  • a multidrop e.g. Multidrop 384 from Labsystems
  • thermomixer e.g. Thermomixer comfort from Eppendorf
  • an eight-channel pipetting system e.g. dosing device MicroLab SD from Hamilton.
  • Multidrop and Thermomixer are especially designed for the use of microtiter plates with a variable number of wells, so that a large number of samples can be processed side by side at the same time.
  • Fig. 1 is a schematic representation of a system according to the invention.
  • Fig. 2 is a diagram of the time course of the temperature of various reaction mixtures.
  • system 1 shows a system 1 according to the invention (“high-scan thermo-array”) for monitoring chemical reaction sequences, in particular for detecting exo- Thermer chemical reaction processes.
  • the system 1 can also be provided only for the detection of exotherm in general, for example when a limit value, in particular a predetermined temperature, is exceeded.
  • the system 1 according to the invention is preferably provided for recording the temporal, thermal course or course of at least one chemical reaction, in particular a large number of chemical reactions.
  • the system 1 has a reaction device 2 with a large number of spatially separated reaction chambers 3 for receiving reaction mixtures 4.
  • the reaction device 2 is shown in FIG. 1 in a schematic section.
  • the reaction device 2 also extends perpendicular to the plane of the drawing, the reaction chambers 3 being arranged, in particular, next to one another and one behind the other in rows and, for example, being open at the top, as shown.
  • the system 1 has at least one metering device 5, indicated schematically in FIG. 1, for filling the reaction chambers 3.
  • Reaction components 6, 7 can be supplied to the reaction chambers 3 by means of the metering device 5.
  • the reaction components 6, 7 can be fed to a reaction chamber 3 simultaneously or in succession.
  • the metering device 5 can fill individual reaction chambers 3 in succession or several or all reaction chambers 3 simultaneously.
  • the mixing of the reaction components 6, 7 can preferably be carried out beforehand in the respective reaction chamber 3 or as required.
  • reaction components 6, 7 or reaction mixtures 4 are supplied in the desired amounts, in particular with different proportions, in order, for example, to test different reaction mixtures 4 or to be able to record and evaluate their behavior.
  • different or further reaction components 6, 7 can completely form the individual reaction chambers 3 for formation different reaction mixtures 4 are supplied.
  • screening known from the prior art, in particular high-throughput screening (HTS).
  • the system 1 has at least one sensor device 8 which can detect heat radiation 9 emitted by the reaction mixtures 4, that is to say is sensitive to heat radiation.
  • the heat radiation 9 is infrared (IR) radiation.
  • the sensor device 8 is assigned to the reaction device 2 in such a way that the desired detection of the thermal radiation 9 is possible.
  • the sensor device 8 can be designed such that only a single reaction chamber 3 can be monitored or the thermal radiation 9 of a reaction mixture 4 located therein can be detected.
  • the sensor device 8 is designed in such a way that several, in particular all, reaction chambers 3 can be monitored simultaneously or in parallel, or the heat radiation 9 of reaction mixtures 4 located therein can be detected.
  • a plurality of sensor devices 8 are preferably provided for overall monitoring of all reaction chambers 3.
  • the sensor devices (EM) 8 and the reaction device 2 can be moved relative to one another in such a way that the reaction chambers 3 can be monitored individually or in groups one after the other.
  • the sensor device 8 can be arranged immediately adjacent or in the vicinity of the reaction chambers 3 to be monitored. In the example shown, however, the sensor device 8 is preferably arranged at a distance above the reaction device 2 and the reaction chambers 3, the sensor device 8 allowing simultaneous monitoring of all reaction chambers 3.
  • the sensor device 8 comprises an infrared (IR) camera 10. Accordingly, a multiplicity, in particular all the reaction chambers 3 or reaction mixtures 4 located therein, can be monitored simultaneously for exothermic or thermal radiation 9.
  • the sensor device 8 or camera 10 can also be sensitive or sensitive in the ultraviolet or, in particular, visible wavelength range and, accordingly, supply additional information about reaction processes or reaction mixtures 4 if required.
  • the sensor device 8 or camera 10 is preferably designed such that electrical measurement signals or heat radiation data are provided, which are evaluated as required.
  • an evaluation device 11 is directly connected to the sensor device 8 or camera 10.
  • the evaluation 8 can also be carried out partially or entirely in the sensor device 8 or camera 10.
  • the evaluation device 11 is in particular formed by an evaluation program (not explained in more detail) which runs on a computer, microprocessor or the like.
  • the evaluation and processing of the data is therefore computer-aided.
  • the measurement signals or heat radiation data also contain the information required to be able to assign the detected heat radiation 9 or corresponding temperatures to the respective reaction chambers 3 and thus to the respective reaction mixtures 4.
  • the measurement signals or heat radiation data provided by the sensor device 8 or camera 10 can, if necessary, be temporarily stored and only evaluated later.
  • a continuous evaluation is preferably carried out, in particular also the time course of the heat radiation or temperature of the individual reaction mixtures 4 - ie the respective exothermic reaction course, as exemplified in FIG. 2 for three different reaction processes - is recorded.
  • the reaction processes are, for example, continuously saved, printed out and / or displayed or output to devices (not shown) for further processing, for example via an interface (not shown).
  • the temperature or a value proportional to the respectively monitored reaction mixture 4 is recorded during the evaluation.
  • the conversion of the thermal radiation 9 detected by the sensor device 8 or camera 10 - in particular these are intensity values - can optionally already take place in the sensor device 8 or in the subsequent evaluation. In particular, a corresponding calibration is possible or is provided.
  • the conversion can be carried out, for example, by means of corresponding conversion parameters, value tables, interpolation or the like.
  • the system 1 has in particular a time base 12 or the like.
  • a time base 12 the internal clock of a computer or other device that carries out the evaluation and in particular forms the evaluation device 11 can also be used if necessary.
  • the reaction device 2 is preferably designed as a microtiter plate.
  • the reaction device 2 has reaction chambers 3 designed as recesses 13 - also referred to as “wells”, which are each separated from one another by webs 14 or the like.
  • the reaction chambers 3 are preferably designed to be open at the top. If necessary, however, the reaction chambers 3 can also be closed, in particular by one illustrated, heat radiation 9 permeable cover or the like can be closed.
  • the system 1 according to the invention is shown only schematically in FIG. 1.
  • the reaction components 6, 7 can be fed to the metering device 5, for example, via lines or channels 15, 16.
  • the metering device 5 can be of single or multi-channel design, for example the same reaction component 6 or 7 being able to be fed to a plurality of reaction chambers 3 at the same time and / or at least 2 different reaction components 6, 7 being able to be fed to at least one reaction chamber 3 at the same time.
  • the system 1 preferably has a mixing device 17 assigned to the reaction device 2.
  • the mixing device 17 can, for example, cause the reaction device 2 or its reaction chambers 3 to be shaken or shaken and / or ultrasound to act - for example by means of an ultrasound transducer (not shown) or the like.
  • the mixing device 17 can also have at least one agitator 18, preferably a plurality of agitators 18, each associated with a reaction chamber 3.
  • the agitators 18 - if provided - can be driven by an electric drive 19 or the like.
  • the mixing device 17 brings about a thorough mixing of the reaction mixtures 4 located in the reaction chambers 3 or their reaction components 6, 7.
  • the system 1 preferably has a heating device 20 assigned to the reaction device 2, for example in the form of a heating plate, a heating shock or an infrared radiator.
  • the heating device 20 serves for any desired heating or tempering of the reaction mixtures 4 located in the reaction chambers 3.
  • the system 1 preferably has a control device 21, which in particular has an automated sequence, that is to say in particular a automated screening of a large number of reaction mixtures 4 and their thermal monitoring, enables.
  • the control device 21 serves to control the metering device 5, the evaluation device 11 with the associated sensor device 8 or camera 10, the mixing device 17 and / or the heating device 20, as indicated by the dashed lines.
  • the evaluation device 11 and the time base 12 are integrated in the control device 21. However, this is not absolutely necessary. Rather, the evaluation device 11 can also be formed, for example, by a separate computer or the like.
  • the components or components of the proposed system 1 described above preferably form a device.
  • it can also be at least partially separate or independent devices.
  • a display device 22 is preferably assigned to the system 1 in order to display the thermal profiles of the reactions.
  • This display device 22 - in particular a screen or the like - is connected, for example, directly to the evaluation device 11 or to the control device 21.
  • the evaluation can also be switched to different modes if necessary. For example, it is possible to switch between continuously monitoring the thermal course of reactions and a warning function or identification function when a predeterminable temperature is exceeded.
  • the recorded thermal processes are preferably continuously displayed on the display device 22, for example in the form of a diagram corresponding to FIG. 2.
  • Monomers e.g. Methacrylates, initiators such as hydroperoxides, accelerators such as sulfonylamides and reducing agents such as tertiary amines.
  • These reactive components 6, 7 are optionally supplied in part in dilute form by means of a metering system 5 which fills the wells 3 of a 96-well microtiter plate.
  • a multichannel pipetting system (Hamilton MicroLab SD) is used as dosing system 5, which is characterized by the parallel handling of different liquids. In this way, substances can be transferred from a number of source vessels to a number of target vessels.
  • the filling of the individual wells of the microtiter plate with the microns of the educts or the composition of the individual formulations is controlled by a software program and takes place in the high-scan thermal array according to the invention.
  • the formulations are homogenized using a Thermomixer (Thermomixer comfort from Eppendorf).
  • Thermomixer comfort from Eppendorf.
  • the exothermic polymerization process is then started by metered addition of 1 to 10 ⁇ l of a metal salt solution. It is It is important that all 96 wells are filled within a maximum of five seconds. After renewed homogenization, the exothermic process begins, which is recorded by IR thermography for each well and visualized on a monitor.
  • FIG. 2 illustrates the thermographic course of three selected reaction samples.
  • 2 shows an example of a diagram of various reaction sequences.
  • Curve 23 corresponds, for example, to a rapidly curing adhesive, curve 24 to a moderately rapidly curing adhesive and curve 25 to a slowly curing adhesive. Accordingly, different temperature maxima and different curve profiles result at different times.
  • curves 23, 24 and 25 correlate with different reaction mixtures 4 in different reaction chambers 3.
  • thermal process of the editorial staff can be called up individually for each reaction mixture 4, if necessary, or several or all processes can be displayed one above the other or next to one another, with one another or in any other way combined.
  • another form of representation for example in the form of number tables, or a further evaluation, for example by reduction to temperature maxima and time, is possible.

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Abstract

Beschrieben wird ein System zur Überwachung chemischer Reaktionsabläufe, insbesondere zur Erfassung exothermer chemischer Reaktionsabläufe, mit einer eine Vielzahl räumlich getrennter Reaktionskammern zur Aufnahme von Reaktionsmischungen aufweisenden Reaktionseinrichtung und mit einer Dosiereinrichtung zum Zuführen von Reaktionskomponenten der Reaktionsmischungen in die Reaktionskammern, wobei dieses System mindestens eine wärmestrahlungssensitive Sensoreinrichtung zur Erfassung der von in den Reaktionskammern befindlichen Reaktionsmischungen abgegebenen Wärmestrahlung aufweist.

Description

Verfahren und Vorrichtung zur Evaluierung chemischer Reaktionsabläufe
Die vorliegende Erfindung betrifft ein System zur Überwachung chemischer Reaktionsabläufe, insbesondere zur Erfassung exothermer chemischer Reaktionsabläufe, und die Verwendung eines derartigen Systems bzw. einer wärmestrahlungssensitiven Sensoreinrichtung sowie ein Verfahren zum Überwachen einer Vielzahl chemischer Reaktionmischungen.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung das Gebiet der kombinatorischen Chemie, insbesondere ein Verfahren sowie eine Vorrichtung zur Kontrolle und gegebenenfalls Steuerung von exothermen Reaktionsabläufen, vorzugsweise in sogenannten Screening-Verfahren.
Hoher Wirkungsgrad, effiziente kostengünstige Inhaltsstoffe und schnelle Marktreife sind heutzutage die ergebnisorientierten Parameter für zentrale Forschungsprojekte. In der Forschung werden neue Techniken, Methoden, Formulierungen und Produktkonzepte für zukünftige Geschäftsfelder entwickelt. Eines dieser neuen Konzepte ist die sogenannte "kombinatorische Chemie" bzw. "kombinatorische Synthese". Hierbei laufen tagtäglich zahlreiche Versuchsreihen parallel und automatisiert, schnell und im Miniaturformat ab, so daß für die Versuche nur geringste Komponentenmengen erforderlich sind.
Während in der Vergangenheit insbesondere die organische Synthese innerhalb der Chemie bestrebt war, einzelne Zielverbindungen definierter Struktur möglichst selektiv und in hohen Ausbeuten herzustellen und dann einem Screening zu unterwerfen, stellt die kombinatorische Synthese dieses Prinzip auf den Kopf. Nun wird die Synthese von vielen Verbindungen definierter Struktur aus einer Anzahl strukturell ähnlicher Ausgangsverbindungen gleichzeitig angestrebt. Grundgedanke ist dabei, daß die konventionelle rationale Synthese im Hinblick auf die Herstellung von Leitsubstanzen mit der Leistungsfähigkeit der zur Verfügung stehenden Testsysteme, die Tausende von neuen Verbindungen pro Tag auf ihre Wirksamkeit und Effizienz überprüfen können, nicht mehr Schritt halten können. Während die kombinatorische Synthese zunächst Anwendung überwiegend im Bereich der pharmazeutisch-medizinischen Chemie fand, hat sie nunmehr auch weiten Eingang in anderen technischen Bereichen der Chemie gefunden. Mit den Verfahren der kombinatorischen Chemie gelingt es, einen Pool von durch kombinatorische Synthese erzeugten Mischungen von vielen Verbindungen mit Hilfe der modernen Testmethoden schnell zu überprüfen, wodurch die wirksamen Verbindungen relativ leicht herauszufiltern sind. Nachteilig kann allerdings sein, daß nur sehr aktive Substanzen erkannt werden können. Das Prinzip der kombinatorischen Synthese ist sehr einfach: Statt die Verbindung A mit der Verbindung B zu der neuen Verbindung AB umzusetzen, werden die Verbindungen A1-m mit B1-n unter Bildung von A1-nB1-m, wobei m und n ganze Zahlen darstellen, zur Reaktion gebracht, wobei alle Kombinationen hergestellt werden können.
Welche Dimensionen die Kombinatorik in der Chemie bei der Suche nach sogenannten "Hits" eröffnet, d. h. mit anderen Worten neuen, effizienten Verbindungen und Substanzkombinationen, die z. B. innerhalb einer Versuchsreihe auffällig werden, kann an einem einfachen Beispiel verdeutlicht werden: Von den auf der ganzen Welt vorkommenden Elementen Kohlenstoff (C), Sauerstoff (O), Wasserstoff (H), Schwefel (S) und Stickstoff (N) sind rund 20 Millionen organische Verbindungen bekannt. Aus bis zu dreißig Atomen dieser Elemente lassen sich theoretisch mit Hilfe der kombinatorischen Chemie 1063 Verbindungen herstellen. Würde von jeder Verbindung nur ein Gramm produziert, wäre sogar die Masse des Weltalls dagegen verschwindend gering. Dieses Beispiel macht deutlich, daß die Entwicklung und Entdeckung innovativer chemischer Verbindungen und Produkte allein durch Wissen oder Verstand unmöglich ist, will der Forscher alle sinnvollen Möglichkeiten in Betracht ziehen. Intuition, Glück, Versuch und Irrtum ebenso wie langwierige, kostspielige Versuchsreihen prägten die bisherige Forschungsarbeit. Dabei geht es nicht durchaus immer um völlig neue Verbindungen, sondern genauso um die Verbesserung bekannter Synthesen oder die Verringerung des Einsatzes teurer Rohstoffe bei gleicher Qualität des End- Produkts. Diese langwierige Routine- und Präzisionsarbeit übernimmt heute in den automatisierten Versuchsanordnungen ein Roboter.
Für weitere Einzelheiten zur kombinatorischen Chemie wird auf den folgenden Stand der Technik verwiesen, dessen Inhalt hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist: Römpp Lexikon Chemie, 10. Auflage, Band 3, 1997, S. 2217, Stichwort "kombinatorische Synthese" und Band 5, 1998, S. 4025, Stichwort "Screening" sowie Nachr. Chem. Tech. Lab. 44 (1996) Nr. 12, S. 1182 - 1188 und Nachr. Chem. Tech. Lab. 45 (1997) Nr. 2, S. 157 - 159; Chemical Reviews, Band 97, Nr. 2, März/April 1997, S. 347/348; Angew. Chem. 1996, 108, Nr. 11 , S. 1235 - 1237 und Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 8, S. 857 - 859.
Bei der Vielzahl von in der kombinatorischen Synthese anfallenden Proben besteht die Notwendigkeit, diese systematisch zu untersuchen. Dieses systematische Durchmustern von Proben natürlichen oder synthetischen Ursprungs mit geeigneten Systemen auf die Anwesenheit von nieder- oder hochmolekularen Stoffen mit bestimmten Eigenschaften wird als "Screening" bezeichnet. Insbesondere in der industriellen Pharmaforschung, aber auch in der Landwirtschaft, der Lebensmitteltechnologie und der synthetischen Chemie auf anderen technischen Gebieten der Chemie ist das Screening ein wichtiges Instrumentarium, um Zugang zu neuen oder verbesserten Produkten oder Produktionsverfahren zu erhalten. Erfolgskriterium für die in einem Screening erzielten Ergebnisse sind die eingesetzten Auswahl- oder Testsysteme. Sie müssen selektiv und möglichst eindeutig in ihrer Aussagekraft sein, einfach in der Handhabung, schnell in der Durchführung und gut reproduzierbar. Im Zuge der stetig zunehmenden Testprobenzahl, die sich z. B. im Wirkstoffscreening mittlerweile auf etliche hunderttausend pro Test und Jahr beläuft - mit weiter steigender Tendenz - kommen der Automatisierung und der Miniaturisierung wachsende Bedeutung zu. Damit wird das Spektrum der Fachdisziplinen, die beim Screening zusammenwirken müssen, noch erweitert. Ein hoher Durchsatz an Testverbindungen und Testkombinationen und deren Auswertung wird auch mit dem Begriff "High-Throughput-Screening" (HTS) bezeichnet. Für weitere Einzelheiten kann auf die oben zitierte Literatur verwiesen werden. Eine Schwierigkeit bei den herkömmlichen Screening-Systemen des Standes der Technik besteht jedoch darin, geeignete Systeme, insbesondere Assay-Systeme, aufzufinden, die selektiv die wirksamen Verbindungen bzw. Zusammensetzungen aus einer Vielzahl von zu untersuchenden Proben herausfinden. Die Entwicklung eines geeigneten Assay-Systems ist oft sehr zeit- und kostenaufwendig.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein gut handhabbares System zur Überwachung chemischer Reaktionsabläufe, insbesondere zur Erfassung exothermer chemischer Reaktionsabläufe, bereitzustellen sowie ein Verfahren zur Überwachung chemischer Reaktionsabläufe, insbesondere für eine Vielzahl von chemischen Reaktionsmischungen, anzugeben.
Eine weitere Aufgabe der folgenden Erfindung besteht darin, massenweise anfallende Substanzen, wie sie beispielsweise im Rahmen kombinatorischer Techniken anfallen, in einer kurzen Zeiteinheit insbesondere thermographisch zu überprüfen sowie insbesondere ein System, eine Verwendung und ein Verfahren anzugeben, die bei relativ geringem Aufwand auf relativ einfache, sichere Weise eine vorzugsweise automatisierte Überwachung insbesondere für eine Vielzahl chemischer Reaktionsabläufe, zur Detektion von Exothermie ermöglichen. Insbesondere soll ein solches System dazu verwendet werden können, im Rahmen kombinatorischer Techniken, insbesondere in automatisierten Screening- Verfahren, zur selektiven Detektion wirksamer Verbindungen bzw. Zusammensetzungen verwendet zu werden.
Die obige Aufgabe wird vorschlagsgemäß durch ein System gemäß Anspruch 1 , eine Verwendung gemäß Anspruch 28 bzw. 35 oder ein Verfahren gemäß Anspruch 38 gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen sind Gegenstand der Unteransprüche.
Eine grundliegende Idee der vorliegenden Erfindung besteht darin, einen wärmesensitiven Sensor, insbesondere eine IR-Kamera oder dergleichen, vorzusehen, um die von Reaktionsmischungen abgegebene Wärmestrahlung zu erfassen. So ist auf einfache, kostengünstige Weise eine Detektion von Exo- thermie möglich.
Unter "IR" ist hier Infrarotstrahlung zu verstehen. Dementsprechend ist eine IR- Kamera als wärmestrahlungssensitive Kamera zu verstehen. Gemäß einer Weiterbildung kann die Kamera auch sonstige optische Signale, beispielsweise hinsichtlich einer Farbänderung von Reaktionsmischungen, das Auftreten von Blasen (z. B. beim Sieden) oder dergleichen liefern.
Unter dem Begriff "Detektion von Exothermie" ist primär zu verstehen, daß das Auftreten von Exothermie, also das exotherme Ablaufen von chemischen Reaktionen, erkannt und dementsprechend anzeigbar bzw. diesbezügliche Daten ausgebbar sind. Vorzugsweise ist der Begriff weit zu fassen, so daß insbesondere auch das Erfassen der Stärke der Exothermie (Intensität der Wärmestrahlung) und/oder des zeitlichen Ablaufs der exothermen Reaktionen erfaßbar ist bzw. sind. Die Erfassung und Auswertung erfolgt vorzugsweise mittels der Sensoreinrichtung und einer zugeordneten Auswerteeinrichtung. Jedoch kann die Auswertung wahlweise auch zum Teil oder insgesamt in der Sensoreinrichtung erfolgen.
Die Sensoreinrichtung bzw. deren IR-Kamera liefert in Abhängigkeit von der erfaßten Wärmestrahlung Meßsignale, die durch die Auswertung - insbesondere unter Berücksichtigung des zeitlichen Verlaufs bzw. Ablaufs - aufbereitet werden. Die aufbereiteten Signale, die beispielsweise den zeitlichen Verlauf der Exothermie bzw. der Temperatur der einzelnen Reaktionsmischungen darstellen, sind vorzugsweise anzeigbar, ausdruckbar und/oder zur Weiterverarbeitung oder Speicherung - beispielsweise über eine standardisierte Schnittstelle oder dergleichen - ausgebbar.
Die Meßsignale können, wie im Zusammenhang mit der IR-Kamera bereits angedeutet, auch zusätzliche Informationen, insbesondere bezüglich optischer Parameter bzw. Veränderungen der überwachten Reaktionsmischungen, umfassen. Vorzugsweise werden diese zusätzlichen Informationen mit ausgewertet und entsprechend als aufbereitete Signale separat oder mit den Signalen hinsichtlich Exothermie ausgegeben.
Grundsätzlich kann die Sensoreinrichtung die einzelnen Reaktionskammern bzw. die darin befindlichen Reaktionsmischungen einzeln oder gruppenweise sequentiell - also nacheinander - überwachen, beispielsweise indem die einzelnen Reaktionskammern bzw. Gruppen von Reaktionskammern entsprechend an der Sensoreinrichtung vorbeibewegt werden. Vorzugsweise ist die Sensoreinrichtung jedoch zur simultanen - also gleichzeitigen - Überwachung einer Vielzahl, insbesondere aller Reaktionskammern und der darin befindlichen Reaktionmischungen ausgebildet, gestattet also eine Identifizierung und Unterscheidung der von den einzelnen Reaktionsmischungen abgegebenen Wärmestrahlungen. Diese räumlich Differenzierung ist insbesondere mit der vorzugsweise vorgesehenen IR-Kamera sehr einfach möglich, da eine Kamera grundsätzlich zur räumlichen Unterscheidung verschiedener Bereiche und damit der unterschiedlichen Reaktionsmischungen vorgesehen und geeignet ist.
Die Sensoreinrichtung bzw. deren IR-Kamera liefern, vorzugsweise in elektrischer Form, insbesondere digitale Meßsignale, die - wie bereits erläutert - auswertbar sind. Entsprechend können Datenverarbeitungsgeräte mit entsprechender Software auf einfache Weise eine insbesondere automatisierte Auswertung, Speicherung, Darstellung und dergleichen ausführen.
Es ist jedoch auch möglich, daß die Sensoreinrichtung bzw. die IR-Kamera Aufnahmen im herkömmlichen Sinne - insbesondere Fotos - erzeugt, die dann zur Erkennung von exothermen Reaktionsabläufen verwendet werden.
Insbesondere wird ein neu entwickeltes, automatisiertes und miniaturisiertes System mit einem Parallel-Array beschrieben, das als hochempfindliches Array für die Bestimmung von exothermen Reaktionsabläufen, wie Polymerisationen, Additionsreaktionen, Kondensationsreaktionen, Zerfallsreaktionen etc., sowie allen Reaktionen bzw. komplexen Reaktionsverläufen eingesetzt werden kann, bei denen ein exothermer Reaktionsvorgang überwiegt. Wegen der Möglichkeit, innerhalb kürzester Zeit eine Vielzahl von Proben bzw. Reaktionsabläufe auf Exothermie zu untersuchen, wird das erfindungsgemäße System im folgenden gelegentlich auch synonym als "High-Scan-Thermo-Array" bezeichnet.
Vorzugsweise ist das System als Stand-Alone-Anlage aus drei kombinierten Arbeitsstationen aufgebaut. Zusätzlich ist eine Dosieranlage integriert. Im Ausführungsbeispiel besteht das System aus einer IR-Kamera (z. B. IR-Kamera ThermoscanTM SC 500 von der Fa. FLIR), einem Multidrop (z. B. Multidrop 384 von der Fa. Labsystems), einem Thermomixer (z. B. Thermomixer comfort von der Fa. Eppendorf) und einem Achtkanalpipettiersystem (z. B. Dosiervorrichtung MicroLab SD von der Fa. Hamilton).
Multidrop und Thermomixer sind insbesondere ausgelegt auf die Verwendung von Mikrotiterplatten variabler Well-Anzahl, so daß eine Vielzahl von Proben zeitgleich nebeneinander bearbeitet werden kann.
Die Exothermie der einzelnen Mikroreaktionen in den Reaktionskammern (Wells) wird vorzugsweise online verfolgt und auf einem Monitor visualisiert. Eine entsprechende Software ermöglicht die quantitative Auswertung der Temperaturänderung innerhalb der Wells bzw. der darin befindlichen Reaktionsmischungen in Abhängigkeit von der Zeit.
Weitere Vorteile, Eigenschaften, Aspekte und Merkmale der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung eines in der Zeichnung dargestellten, bevorzugten Ausführungsbeispiels. Es zeigt:
Fig. 1 eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen Systems; und
Fig. 2 ein Diagramm des zeitlichen Verlaufs der Temperatur verschiedener Reaktionsmischungen.
Fig. 1 zeigt ein erfindungsgemäßes System 1 ("High-Scan-Thermo-Array") zur Überwachung chemischer Reaktionsabläufe, insbesondere zur Erfassung exo- thermer chemischer Reaktionsabläufe. Grundsätzlich kann das System 1 auch nur zur Erfassung von Exothermie im allgemeinen, beispielsweise des Überschreitens eines Grenzwertes, insbesondere einer vorbestimmten Temperatur, vorgesehen sein. Vorzugsweise ist das erfindungsgemäße System 1 zur Erfassung des zeitlichen, thermischen Verlaufs bzw. Ablaufs von mindestens einer chemischen Reaktion, insbesondere einer Vielzahl von chemischen Reaktionen, vorgesehen.
Das System 1 weist beim Darstellungsbeispiel eine Reaktionseinrichtung 2 mit einer Vielzahl räumlich getrennter Reaktionskammern 3 zur Aufnahme von Reaktionsmischungen 4 auf. Die Reaktionseinrichtung 2 ist in Fig. 1 in einem schematischen Schnitt dargestellt. Insbesondere erstreckt sich die Reaktionseinrichtung 2 auch senkrecht zur Zeichenebene, wobei die Reaktionskammern 3 insbesondere nebeneinander und hintereinander in Reihen angeordnet und beispielsweise nach oben offen, wie dargestellt, ausgebildet sind.
Das System 1 weist zum Befüllen der Reaktionskammern 3 mindestens eine, in Fig. 1 schematisch angedeutete Dosiereinrichtung 5 auf. Mittels der Dosiereinrichtung 5 sind den Reaktionskammern 3 Reaktionskomponenten 6, 7 zuführbar. Je nach Ausführung können die Reaktionskomponenten 6, 7 gleichzeitig oder nacheinander einer Reaktionskammer 3 zugeführt werden. Außerdem kann die Dosiereinrichtung 5 je nach Ausführung einzelne Reaktionskammern 3 nacheinander oder mehrere oder alle Reaktionskammern 3 gleichzeitig befüllen.
Das Mischen der Reaktionskomponenten 6, 7 kann vorzugsweise erst in der jeweiligen Reaktionskammer 3 oder Bedarf auch vorher erfolgen.
Selbstverständlich erfolgt das Zuführen der Reaktionskomponenten 6, 7 bzw. von Reaktionsmischungen 4 in gewünschten Mengen, bei insbesondere unterschiedlichen Mengenverhältnissen, um beispielsweise verschiedene Reaktionsmischungen 4 testen bzw. deren Verhalten erfassen und auswerten zu können. Selbstverständlich können auch verschiedene oder weitere Reaktionskomponenten 6, 7 den einzelnen Reaktionskammern 3 zur Bildung völlig unterschiedlicher Reaktionsmischungen 4 zugeführt werden. Auch diesbezüglich wird insbesondere auf das aus dem Stand der Technik bekannte, sogenannte Screening, insbesondere das High-Throughput-Screening (HTS), verwiesen.
Wesentlich ist, daß das System 1 mindestens eine Sensoreinrichtung 8 aufweist, die von den Reaktionsmischungen 4 abgegebene Wärmestrahlung 9 detektieren kann, also wärmestrahlungssensitiv ist. Bei der Wärmestrahlung 9 handelt es sich um Infrarot- (IR) - Strahlung.
Die Sensoreinrichtung 8 ist der Reaktionseinrichtung 2 derart zugeordnet, daß die gewünschte Erfassung der Wärmestrahlung 9 möglich ist.
Grundsätzlich kann die Sensoreinrichtung 8 derart ausgebildet sein, daß nur jeweils eine einzelne Reaktionskammer 3 überwachbar bzw. die Wärmestrahlung 9 einer darin befindlichen Reaktionsmischung 4 erfaßbar ist. Vorzugsweise ist die Sensoreinrichtung 8 jedoch derart ausgebildet, daß gleichzeitig bzw. parallel mehrere, insbesondere alle Reaktionskammern 3 überwachbar bzw. die Wärmestrahlungen 9 darin befindlicher Reaktionsmischungen 4 erfaßbar sind.
Sofern in der Sensoreinrichtung 8 keine gleichzeitige Überwachung aller Reaktionskammern 3 der Reaktionseinrichtung 2 erfolgt, sind vorzugsweise mehrere - nicht dargestellte - Sensoreinrichtungen 8 zur insgesamt vollständigen Überwachung aller Reaktionskammern 3 vorgesehen. Alternativ oder zusätzlich sind die Sensoreinrichtungen (EM) 8 und die Reaktionseinrichtung 2 derart relative zueinander bewegbar, daß die Reaktionskammern 3 einzeln oder gruppenweise nacheinander überwachbar sind.
Grundsätzlich kann die Sensoreinrichtung 8 unmittelbar benachbart bzw. in der Nähe von zu überwachenden Reaktionskammern 3 angeordnet sein. Beim Darstellungsbeispiel ist die Sensoreinrichtung 8 vorzugsweise jedoch beabstandet oberhalb der Reaktionseinrichtung 2 und der Reaktionskammern 3 angeordnet, wobei die Sensoreinrichtung 8 eine gleichzeitige Überwachung aller Reaktionskammern 3 ermöglicht. Beim bevorzugten und dargestellten Ausführungsbeispiel umfaßt die Sensoreinrichtung 8 eine lnfrarot-(IR)-Kamera 10. Dementsprechend sind gleichzeitig eine Vielzahl, insbesondere alle Reaktionskammern 3 bzw. darin befindliche Reaktionsmischungen 4 auf Exothermie bzw. Wärmestrahlung 9 gleichzeitig überwachbar.
Die Sensoreinrichtung 8 bzw. Kamera 10 kann bedarfsweise auch zusätzlich im ultravioletten oder insbesondere sichtbaren Wellenlängenbereich sensitiv bzw. empfindlich sein und dementsprechend bei Bedarf zusätzliche Informationen über Reaktionsabläufe bzw. Reaktionsmischungen 4 liefern.
Die Sensoreinrichtung 8 bzw. Kamera 10 ist vorzugsweise derart ausgebildet, daß elektrische Meßsignale bzw. Wärmestrahlungsdaten bereitgestellt werden, die bedarfsgerecht ausgewertet werden. Insbesondere ist hierzu beim Darstellungsbeispiel eine Auswerteeinrichtung 11 unmittelbar an die Sensoreinrichtung 8 bzw. Kamera 10 angeschlossen. Die Auswertung 8 kann jedoch bei Bedarf auch teilweise oder insgesamt bereits in der Sensoreinrichtung 8 bzw. Kamera 10 erfolgen.
Die Auswerteeinrichtung 11 ist insbesondere durch ein nicht näher erläutertes Auswerteprogramm gebildet, das auf einem Computer, Mikroprozessor oder dergleichen abläuft. Die Auswertung bzw. Verarbeitung der Daten erfolgt also rechnergestützt. Jedoch ist auch eine von dem System 1 getrennte, beispielsweise spätere Auswertung der Meßsignale bzw. Wärmestrahlungsdaten möglich.
Selbstverständlich beinhalten die Meßsignale bzw. Wärmestrahlungsdaten auch die erforderlichen Informationen, um die erfaßten Wärmestrahlungen 9 bzw. dazu korrespondierende Temperaturen den jeweiligen Reaktionskammern 3 und damit den jeweiligen Reaktionsmischungen 4 zuordnen zu können. Die von der Sensoreinrichtung 8 bzw. Kamera 10 bereitgestellten Meßsignale bzw. Wärmestrahlungsdaten können bedarfsweise zwischengespeichert und erst später ausgewertet werden. Vorzugsweise erfolgt jedoch eine fortlaufende Auswertung, wobei insbesondere auch der zeitliche Verlauf der Wärmeab- strahlung bzw. Temperatur der einzelnen Reaktionsmischungen 4 - also der jeweilige exotherme Reaktionsverlauf, wie beispielhaft in Fig. 2 für drei verschiedene Reaktionsabläufe dargestellt - erfaßt wird. Die Reaktionsverläufe werden beispielsweise fortlaufend gespeichert, ausgedruckt und/oder angezeigt bzw. an nicht dargestellte Vorrichtungen zur Weiterverarbeitung - beispielsweise über eine nicht dargestellte Schnittstelle - ausgegeben.
Insbesondere wird bei der Auswertung die Temperatur oder ein dazu proportionaler Wert der jeweils überwachten Reaktionsmischung 4 erfaßt. Die Umwandlung der von der Sensoreinrichtung 8 bzw. Kamera 10 erfaßten Wärmestrahlung 9 - insbesondere handelt es sich hierbei um Intensitätswerte - kann wahlweise bereits in der Sensoreinrichtung 8 oder in der nachfolgenden Auswertung erfolgen. Insbesondere ist eine entsprechende Kalibrierung möglich bzw. vorgesehen. Die Umrechnung kann beispielsweise mittels entsprechender Umrechnungsparameter, Wertetabellen, Interpolation oder dergleichen erfolgen.
Zur zeitlichen Korrelation der von der Sensoreinrichtung 8 bzw. Kamera 10 bereitgestellten Meßsignale bzw. Wärmestrahlungsdaten weist das System 1 insbesondere eine Zeitbasis 12 oder dergleichen auf. Anstelle einer separaten Zeitbasis 12 kann hierzu jedoch bedarfsweise auch die interne Uhr eines Computers oder einer sonstigen Einrichtung, die die Auswertung durchführt und insbesondere die Auswerteeinrichtung 11 bildet, verwendet werden.
Die Reaktionseinrichtung 2 ist vorzugsweise als Mikrotiterplatte ausgebildet. Insbesondere weist die Reaktionseinrichtung 2 als Vertiefungen 13 - auch als "Wells" bezeichnet - ausgebildete Reaktionskammern 3 auf, die durch Stege 14 oder dergleichen jeweils voneinander getrennt sind. Vorzugsweise sind die Reaktionskammern 3 nach oben offen ausgebildet. Bedarfsweise können die Reaktionskammern 3 jedoch auch verschlossen, insbesondere durch einen nicht dargestellten, Wärmestrahlung 9 durchlassenden Deckel oder dergleichen verschließbar sein.
Das erfindungsgemäße System 1 ist in Fig. 1 nur schematisch dargestellt. Die Reaktionskomponenten 6, 7 sind beispielsweise über Leitungen bzw. Kanäle 15, 16 der Dosiereinrichtung 5 zuführbar. Je nach Ausgestaltung kann die Dosiereinrichtung 5 ein- oder mehrkanalig ausgebildet sein, wobei beispielsweise gleichzeitig mehreren Reaktionskammern 3 die gleiche Reaktionskomponente 6 oder 7 zuführbar ist und/oder mindestens einer Reaktionskammer 3 gleichzeitig mindestens 2 verschiedene Reaktionskomponenten 6, 7 zuführbar sind.
Das System 1 weist vorzugsweise eine der Reaktionseinrichtung 2 zugeordnete Mischeinrichtung 17 auf. Die Mischeinrichtung 17 kann beispielsweise ein Rütteln bzw. Schütteln der Reaktionseinrichtung 2 bzw. deren Reaktionskammern 3 und/oder ein Einwirken von Ultraschall - beispielsweise mittels eines nicht dargestellten Ultraschallwandlers oder dergleichen - bewirken. Alternativ oder zusätzlich kann die Mischeinrichtung 17 auch mindestens ein Rührwerk 18, vorzugsweise mehrere, jeweils einer Reaktionskammer 3 zugeordnete Rührwerke 18 aufweisen. Insbesondere sind die Rührwerke 18 - sofern vorgesehen - von einem elektrischen Antrieb 19 oder dergleichen antreibbar.
Wesentlich ist, daß die Mischeinrichtung 17 eine gute Durchmischung der in den Reaktionskammern 3 befindlichen Reaktionsmischungen 4 bzw. deren Reaktionskomponenten 6, 7 bewirkt.
Weiter weist das System 1 vorzugsweise eine der Reaktionseinrichtung 2 zugeordnete Heizeinrichtung 20 - beispielsweise in der Art einer Heizplatte, einer Heizschlage oder eines Infrarotstrahlers - auf. Die Heizeinrichtung 20 dient einer gegebenenfalls gewünschten Erwärmung bzw. Temperierung der in den Reaktionskammern 3 befindlichen Reaktionsmischungen 4.
Das erfindungsgemäße System 1 weist vorzugsweise eine Steuereinrichtung 21 auf, die insbesondere einen automatisierten Ablauf, also insbesondere ein automatisiertes Screening einer Vielzahl von Reaktionsmischungen 4 und deren thermischer Überwachung, ermöglicht. Insbesondere dient die Steuereinrichtung 21 einer Steuerung der Dosiereinrichtung 5, der Auswerteeinrichtung 11 mit der zugeordneten Sensoreinrichtung 8 bzw. Kamera 10, der Mischeinrichtung 17 und/oder der Heizeinrichtung 20, wie durch die gestrichelten Linien angedeutet.
Beim Darstellungsbeispiel sind die Auswerteeinrichtung 11 und die Zeitbasis 12 in die Steuereinrichtung 21 integriert. Dies ist jedoch nicht zwingend erforderlich. Vielmehr kann die Auswerteeinrichtung 11 beispielsweise auch durch einen separaten Computer oder dergleichen gebildet sein.
Beim Darstellungsbeispiel bilden die voranstehend beschriebenen Komponenten bzw. Bauteile des vorschlagsgemäßen Systems 1 vorzugsweise ein Gerät. Wahlweise kann es sich jedoch auch um zumindest teilweise getrennte bzw. voneinander unabhängige Geräte handeln.
Zur Anzeige der thermischen Verläufe der Reaktionen ist dem System 1 vorzugsweise eine Anzeigeeinrichtung 22 zugeordnet. Diese Anzeigeeinrichtung 22 - insbesondere ein Bildschirm oder dergleichen - ist beispielsweise unmittelbar an die Auswerteeinrichtung 11 oder an die Steuereinrichtung 21 angeschlossen.
Es ist zu erwähnen, daß die Auswertung auch bedarfsweise in verschiedene Modi umschaltbar ist. Beispielsweise kann zwischen einem kontinuierlichen Verfolgen des thermischen Ablaufs von Reaktionen und einer Warnfunktion bzw. Identifikationsfunktion das Überschreiten einer vorgebbaren Temperatur umgeschaltet werden.
Vorzugsweise werden die erfaßten thermischen Abläufe kontinuierlich auf der Anzeigeeinrichtung 22 dargestellt, beispielsweise in Form eines Diagramms entsprechend Fig. 2.
Das folgende Ausführungsbeispiel verdeutlicht die vorliegende Erfindung, ohne sie jedoch hierauf zu beschränken. Weitere Ausgestaltungen, Abwandlungen und Variation der vorliegenden Erfindung sind dem Fachmann beim Lesen der vorliegenden Beschreibung ohne weiteres geläufig, ohne daß er hierbei den Rahmen der vorliegenden Erfindung verläßt.
Das Verfahren zur Evaluierung von exothermen Reaktionsabläufen mit Hilfe des erfindungsgemäßen Systems 1 wird im einzelnen am nachfolgenden Beispiel der Bewertung anaerober Klebstofformulierungen beschrieben.
Ausführungsbeispiel:
Herstellung anaerober Klebstoffrezepturen, bestehend aus zehn bis zu fünfzehn verschiedenen reaktiven und inaktiven Inhaltsstoffen.
Für die Verklebung von Bedeutung sind insbesondere Monomere, z.B. Me- thacrylate, Initiatoren wie Hydroperoxide, Acceleratoren wie Sulfonylamide und Reduktionsmittel wie beispielsweise tert.-Amine. Die Zufuhr dieser reaktiven Komponenten 6, 7 erfolgt gegebenenfalls zum Teil in verdünnter Form mittels einer Dosieranlage 5, die die Wells 3 einer 96er Mikrotiterplatte befüllt. Als Dosieranlage 5 wird ein Mehrkanal-Pipettiersystem (Hamilton MicroLab SD) verwendet, das sich durch die parallele Handhabung verschiedener Flüssigkeiten auszeichnet. Auf diese Weise können Substanzen aus einer Anzahl von Ausgangsgefäßen in eine Anzahl von Zielgefäßen transferiert werden.
Im Fall des zuvor beschriebenen Arrays genügt es, wenn zwischen 10 bis 100 μl, vorzugsweise 20 bis 50 μl, der Reaktionsmischung pro Well vorliegen.
Die Befüllung der einzelnen Wells der Mikrotiterplatte mit den Mikromengen der Edukte bzw. der Zusammensetzung der einzelnen Formulierungen wird über ein Softwareprogramm gesteuert und erfolgt in dem erfindungsgemäßen High-Scan- Thermo-Array. Das Homogenisieren der Formulierungen erfolgt mittels eines Thermomixers (Thermomixer comfort von der Fa. Eppendorf). Anschließend wird im beschriebenen Beispiel der exotherme Polymerisationsvorgang durch dosierte Zugabe von 1 bis 10 μl einer Metallsalzlösung in Gang gesetzt. Dabei ist es wichtig, daß die Befüllung aller 96 Wells innerhalb einer Zeit von bis maximal fünf Sekunden erfolgt. Nach erneutem Homogenisieren setzt der exotherme Prozeß ein, der für jedes Well IR-thermographisch erfaßt und auf einem Monitor sichtbar gemacht wird.
Die Fig. 2 verdeutlicht den thermographischen Verlauf von drei ausgewählten Reaktionsproben. Fig. 2 zeigt beispielhaft ein Diagramm verschiedener Reaktionsabläufe. Kurve 23 entspricht beispielsweise einem schnell aushärtenden Klebstoff, Kurve 24 einem mäßig schnell aushärtenden Klebstoff und Kurve 25 einem langsam aushärtenden Klebstoff. Dementsprechend ergeben sich zu unterschiedlichen Zeiten unterschiedliche Temperaturmaxima und unterschiedliche Kurvenverläufe. Die Kurven 23, 24 und 25 korrelieren dementsprechend mit unterschiedlichen Reaktionsmischungen 4 in unterschiedlichen Reaktionskammern 3.
Selbstverständlich sind hier verschiedene Anzeigeformen bzw. Darstellungsformen realisierbar. Beispielsweise kann der thermische Verlauf der Redaktion für jede Reaktionsmischung 4 bedarfsweise einzeln aufgerufen werden oder mehrere oder alle Verläufe übereinander bzw. nebeneinander, untereinander oder in sonstiger Weise kombiniert dargestellt werden. Bedarfsweise ist auch eine andere Darstellungsform, beispielsweise in Form von Zahlentabellen, oder eine weitere Auswertung, beispielsweise durch Reduktion auf Temperaturmaxima und Zeit, möglich.

Claims

Patentansprüche:
1. System (1 ) zur Überwachung chemischer Reaktionsabläufe, insbesondere zur Erfassung exothermer chemischer Reaktionsabläufe, mit einer Reaktionseinrichtung (2), die eine Vielzahl räumlich getrennter Reaktionskammern (3) zur Aufnahme von Reaktionsmischungen (4) aufweist, und mit einer Dosiereinrichtung (5) zum Zuführen von Reaktionskomponenten (6, 7) der Reaktionsmischungen (4) in die Reaktionskammern (3),
dadurch gekennzeichnet,
daß das System (1 ) mindestens eine wärmestrahlungssensitive Sensoreinrichtung (8) zur Erfassung der von in den Reaktionskammern (3) befindlichen Reaktionsmischungen (4) abgegebenen Wärmestrahlung (9) aufweist.
2. System nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Sensoreinrichtung (8) eine IR-Kamera (10) umfaßt.
3. System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Sensoreinrichtung (8) ein IR-Spektrometer umfaßt.
4. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Sensoreinrichtung (8) derart ausgebildet ist, daß die Wärmestrahlungen (9) mehrerer, insbesondere aller Reaktionsmischungen (4) gleichzeitig erfaßbar bzw. daß mehrere, vorzugsweise alle Reaktionskammern (3) gleichzeitig überwachbar sind.
5. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß elektrische Meßsignale bzw. Wärmeabstrahlungsdaten, insbesondere in digitaler Form, von der Sensoreinrichtung (8) ausgebbar sind.
6. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das System (1) derart ausgebildet ist, daß die Reaktionsabläufe, vorzugsweise alle gleichzeitig, kontinuierlich überwachbar sind.
7. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das System (1) derart ausgebildet ist, daß der zeitliche Verlauf von exothermen Reaktionsabläufen und/oder das Überschreiten eines Schwellwerts, insbesondere einer Temperatur, und/oder die Zeit bis zum Erreichen einer maximalen Wärmeabstrahlung bzw. Temperatur erfaßbar und insbesondere anzeigbar ist.
8. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das System (1 ) eine Auswerteeinrichtung (11 ) zur Auswertung der von der Sensoreinrichtung (8) bereitgestellten Meßsignalen bzw. Wärmestrahlungsdaten aufweist.
9. System nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Auswerteeinrichtung (11 ) unmittelbar an die Sensoreinrichtung (8) angeschlossen ist, wobei insbesondere die Sensoreinrichtung (8) von der Auswerteeinrichtung (11) steuerbar ist.
10. System nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Auswerteeinrichtung (11 ) zur Aufbereitung und/oder Analyse und/oder Darstellung der Exothermie von chemischen Reaktionen der Reaktionsmischungen (4), insbesondere der zeitlichen Abläufe, ausgebildet ist.
11. System nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Auswerteeinrichtung (11) einen Computer bzw. Mikroprozessor umfaßt.
12. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine Auswerteeinrichtung (11 ) oder das System (1 ) eine Zeitbasis (12) zur zeitkorrelierten Überwachung und insbesondere Auswertung der Reaktionsabläufe aufweist.
13. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionseinrichtung (2) flächig und/oder plattenförmig ausgebildet ist, wobei die Reaktionskammern (3) insbesondere als Vertiefungen (13) ausgebildet sind.
14. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Vertiefungen (13) durch Stege (14) räumlich getrennt sind.
15. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionseinrichtung (2) mindestens 10, insbesondere mindestens 100 bis 200, vorzugsweise bis zu 100 Reaktionskammern (3), insbesondere in Form von Vertiefungen (13), aufweist und/oder daß die Reaktionskammern (3) ein Volumen von jeweils 5 bis 100 μl, insbesondere 10 bis 50 μl, vorzugsweise 10 bis 20 μl, aufweisen und/oder nach oben offen und gegebenenfalls verschließbar sind und/oder daß die Reaktionskammern (3) im horizontalen bzw. vertikalen Querschnitt vorzugsweise rund bzw. U-förmig ausgebildet sind.
16. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionseinrichtung (2) aus nichtmetallischem Werkstoff, insbesondere Kunststoff, besteht.
17. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionseinrichtung (2) als Mikrotiterplatte ausgebildet ist.
18. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosiereinrichtung (5) als Ein- oder Mehrkanalzuführsystem zum insbesondere jeweils gleichzeitigen Zuführen von Reaktionskomponenten (6, 7) in die Reaktionskammern (3) und/oder gleichzeitigen Zuführen in mehrere Reaktionskammern (3) ausgebildet ist, wobei vorzugsweise jeweils ein Kanal (15, 16) zur Zufuhr einer Reaktionskomponente (6, 7) vorgesehen ist.
19. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das System (1 ) mindestens eine weitere Dosiervorrichtung (5) aufweist, so daß den Reaktionskammern (3) unterschiedliche Reaktionskomponenten (6, 7) unabhängig voneinander zuführbar sind.
20. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das System (1 ) eine Mischeinrichtung (17) zur Durchmischung von in den Reaktionskammern (3) befindlichen Reaktionsmischungen (4) aufweist.
21. System nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischeinrichtung (17) eine Rüttel- oder Schüttelvorrichtung umfaßt, die eine intensive Durchmischung von in den Reaktionskammern (3) befindlichen Reaktionsmischungen (4) gewährleistet, insbesondere durch Hin- und Herbewegungen und/oder wippende, taumelnde und/oder rotierende Bewegungen.
22. System nach Anspruch 20 oder 21 , dadurch gekennzeichnet, daß die Mischeinrichtung (17) ein Ultraschallgerät und/oder Rührwerke (18), die jeweils einer Reaktionskammer (3) zugeordnet sind, umfaßt.
23. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das System (1) eine Heizeinrichtung (20) zum Aufheizen der in den Reaktionskammern (3) befindlichen Reaktionsmischungen (4) aufweist.
24. System nach einem der Ansprüche 20 bis 22 und nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Heizeinrichtung (20) der Mischeinrichtung (17) zugeordnet ist und/oder in die Mischeinrichtung (17) integriert ist.
25. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das System (1 ) eine Steuereinrichtung (21 ) zur selbsttätigen Ablaufsteuerung aufweist, insbesondere zur Steuerung der Dosiereinrichtung (5), der Sensoreinrichtung (8), einer Mischeinrichtung (17) einer Heizeinrichtung (20) und/oder einer Auswerteeinrichtung (11 ).
26. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das System (1 ) eine Anzeigeeinrichtung (22), insbesondere einen Bildschirm, aufweist, wobei insbesondere die Anzeigeeinrichtung (22) an eine Auswerteeinrichtung (11 ) oder eine Steuereinrichtung (21 ) des Systems (1) angeschlossen ist.
27. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das System (1 ) in automatisierten Screening-Verfahren, insbesondere im High-Throughput-Screening, einsetzbar ist.
28. Verwendung eines Systems (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche zum Überwachen und/oder Erfassen und/oder Kontrollieren und/oder Steuern chemischer Reaktionsabläufe, insbesondere exothermer chemischer Reaktionsabläufe.
29. Verwendung nach Anspruch 28 zum Überwachen und/oder Erfassen und/oder Kontrollieren und/oder Steuern von Polymerisations-, Poly- kondensations-, Polyadditions- und Zerfallsreaktionen, hierunter biologische oder rein chemische Zerfallsreaktionen.
30. Verwendung nach Anspruch 28 oder 29 in automatisierten Screening- Verfahren, insbesondere im High-Throughput-Screening.
31. Verwendung nach einem der Ansprüche 28 bis 30 zur Materialprüfung, insbesondere zur Qualitätskontrolle.
32. Verwendung nach einem der Ansprüche 28 bis 31 zur Prüfung auf Wirkstoffe oder Wirkstoffsysteme, insbesondere Wirkstoffe und Wirkstoffsysteme, die unter exothermen Reaktionsbedingungen gebildet werden.
33. Verwendung nach einem der Ansprüche 28 bis 32 bei der Entwicklung von Klebstoffsystemen, insbesondere anaeroben Klebstoffrezepturen.
34. Verwendung nach einem der Ansprüche 28 bis 33 zur Prozeßkontrolle und/oder zur Kontrolle und/oder Erfassung des Verfahrensablaufs.
35. Verwendung einer wärmestrahlungssensitiven Sensoreinrichtung (8),
dadurch gekennzeichnet,
daß die Sensoreinrichtung (8) chemische Reaktionsabläufe von Reaktionsmischungen (4) auf Exothermie überwacht und/oder kontrolliert, indem die von den Reaktionsmischungen (4) abgegebene Wärmestrahlung (9) erfaßt werden.
36. Verwendung nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß eine Sensoreinrichtung (8) verwendet wird, die insbesondere eine IR-Kamera (10) aufweist, um mehrere, insbesondere alle Reaktionsabläufe gleichzeitig zu überwachen.
37. Verwendung nach einem der Ansprüche 28 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß der zeitliche Verlauf der Exothermie der Reaktionsabläufe detektiert und insbesondere angezeigt wird.
38. Verfahren zum Überwachen einer Vielzahl von chemischen Reaktionsmischungen (4), wobei einzelne Reaktionskomponenten (6, 7) der Reaktionsmischungen (4) vereinigt und vorzugsweise gegebenenfalls homogen durchmischt werden,
dadurch gekennzeichnet,
daß auftretende Wärmestrahlung (9) erfaßt wird, um die Exothermie der die Wärmestrahlung (9) abgebenden Reaktionsmischungen (4) zu detektieren.
39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß die Wärmestrahlung (9) mittels einer IR-Kamera (10) erfaßt wird.
40. Verfahren nach Anspruch 38 oder 39, dadurch gekennzeichnet, daß die Wärmestrahlung (9) fortlaufend und insbesondere zeitlich korreliert erfaßt und insbesondere angezeigt, gespeichert oder ausgedruckt wird.
41. Verfahren nach einem der Ansprüche 38 bis 40, dadurch gekennzeichnet, daß die Wärmestrahlung (9) von einer Vielzahl von Reaktionsmischungen (4) bzw. gleichzeitig, unabhängig voneinander erfaßt und ausgewertet wird.
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