EP1268406A1 - Verfahren zur oximierung organischer carbonylverbindungen und/oder ch/acider verbindungen - Google Patents

Verfahren zur oximierung organischer carbonylverbindungen und/oder ch/acider verbindungen

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Publication number
EP1268406A1
EP1268406A1 EP01915317A EP01915317A EP1268406A1 EP 1268406 A1 EP1268406 A1 EP 1268406A1 EP 01915317 A EP01915317 A EP 01915317A EP 01915317 A EP01915317 A EP 01915317A EP 1268406 A1 EP1268406 A1 EP 1268406A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
microreactor
compounds
organic
oximation
particularly preferably
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01915317A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hanns Wurziger
Joeran Stoldt
Guido Pieper
Norbert Schwesinger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1268406A1 publication Critical patent/EP1268406A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • C07C249/08—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reaction of hydroxylamines with carbonyl compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/0095—Control aspects
    • B01J2219/00984—Residence time

Definitions

  • the present invention relates to a process for the oximation of organic carbonyl compounds and / or CH-acidic compounds.
  • the object of the present invention is therefore a process for the oximation of organic carbonyl compounds and / or CH-acidic
  • This process should in particular be able to be carried out in a simple, reproducible manner with increased safety for people and the environment and with good yields, and the reaction conditions should be very easy to control.
  • This object is surprisingly achieved by the process according to the invention for the oximation of organic carbonyl compounds and / or CH-acidic compounds, in which at least one organic carbonyl compound and / or CH-acidic compound in liquid or dissolved form with at least one oximation agent in liquid or dissolved form is mixed at least one microreactor, reacts during a residence time and the organic oxime formed is optionally isolated from the reaction mixture.
  • individual organic carbonyl compounds, CH-acidic compounds or mixtures of these compounds are oximized by the claimed process.
  • only one organic carbonyl compound or CH-acidic compound is used in the process according to the invention.
  • a microreactor in the sense of the invention is a reactor with a volume ⁇ 1000 ⁇ l in which the liquids and / or solutions are intimately mixed at least once.
  • the volume of the reactor is preferably ⁇ 100 ⁇ l, particularly preferably ⁇ 50 ⁇ l.
  • the microreactor is preferably produced from thin, interconnected silicon structures.
  • the microreactor is preferably a miniaturized flow reactor, particularly preferably a static micromixer.
  • the microreactor is very particularly preferably a static micromixer, as described in the patent application with the international publication number WO 96/301 13 which is hereby introduced as a reference and is considered part of the disclosure
  • Such a microreactor has small channels in which liquids and / or chemical compounds present in solutions are mixed with one another by the kinetic energy of the flowing liquids and / or solutions
  • the channels of the microreactor preferably have a diameter of 10 to 1000 ⁇ m, particularly preferably 20 to 800 ⁇ m and very particularly preferably 30 to 400 ⁇ m
  • the liquids and / or solutions are preferably pumped into the microreactor in such a way that they flow through it at a flow rate of 0.01 ⁇ l / min to 100 ml / min, particularly preferably 1 ⁇ l / min to 1 ml / min
  • the microreactor can preferably be tempered
  • the microreactor is preferably connected via an outlet to at least one residence zone, preferably a capillary, particularly preferably a temperature-controllable capillary.
  • the liquids and / or solutions are fed into this residence zone or capillary after they have been mixed in the microreactor to extend their residence time
  • the residence time in the sense of the invention is the time between the mixing of the starting materials and the working up of the resulting reaction solution for the analysis or isolation of the desired product (s).
  • the required residence time in the process according to the invention depends on various parameters, such as, for example, the temperature or the reactivity of the starting materials. It is possible for the person skilled in the art to adapt the residence time to these various parameters and thus to achieve an optimal reaction course
  • the residence time of the reaction solution in the system used can also be set by selecting the flow rate of the liquids and / or solutions used
  • the reaction mixture is also preferably passed through two or more microreactors connected in series. This ensures that the residence time is extended even at an increased flow rate and the components of the oximation reaction used are reacted in such a way that an optimal product yield of the desired organic oxime (oximes) ) is reached
  • reaction mixture is passed through two or more microreactors arranged in parallel in order to increase the throughput
  • the number and arrangement of the channels in one or more micro-reactor (s) is varied so that the residence time is lengthened, so that here, too, with an increased flow rate, an optimal yield of the desired organic (s) Ox ⁇ m (e ⁇ ) is reached
  • the residence time of the reaction solution in the microreactor is preferably ⁇ 15 hours, particularly preferably ⁇ 3 hours and very particularly preferably ⁇ 1 hour
  • the process according to the invention can be carried out in a very wide temperature range, which is essentially due to the temperature resistance of the materials used for the construction of the microreactor, if appropriate the residence zone, and further constituents, such as, for example, connections and seals, and the physical properties of the solutions used and / or liquids is limited.
  • the process according to the invention is preferably carried out at a temperature of from -100 to +250 ° C., particularly preferably from -78 to +150 ° C. and very particularly preferably from 0 to +40 ° C.
  • the process according to the invention can be carried out either continuously or batchwise. It is preferably carried out continuously.
  • the course of the oximation reaction in the process according to the invention can be followed and, if necessary, regulated using various analytical methods known to the person skilled in the art.
  • the course of the reaction is preferably followed by chromatography, particularly preferably by high-pressure liquid chromatography, and, if necessary, regulated.
  • the control of the reaction is significantly improved in the process according to the invention compared to known processes.
  • the organic oximes formed are optionally isolated.
  • the product (s) formed are preferably isolated from the reaction mixture by extraction and / or precipitation
  • Organic carbonyl compounds or CH-acidic compounds which can be used are all organic compounds of the substance classes mentioned above which are known to the person skilled in the art and are suitable as substrates for oximation.
  • the organic carbonyl compounds or CH-acidic compounds made from aliphatic, aromatic or heteroaromatic aldehydes, ketones or CH are preferred -acid compounds selected
  • aliphatic (s) aldehyde, ketone or CH-acidic compound all aliphatic compounds of the substance classes listed above which are known to the person skilled in the art and which are suitable as substrates for oximation can be used.
  • Straight-chain, branched, cyclic, saturated and unsaturated compounds are also included
  • aromatic aldehyde ketone or CH-acidic compound all aromatic compounds of the substance classes listed above which are known to the person skilled in the art and which are suitable as substrates for oximation can be used within the meaning of the invention.
  • Compounds and / or derivatives which comprise a monocyclic and / or polycyclic homoaromatic basic structure or a corresponding partial structure, for example in the form of substituents
  • heteroaromatic compounds of the substance classes listed above which are known to the person skilled in the art and are suitable as substrates for oximation and which have at least one heteroatom can be used as the heteroaromatic aldehyde, ketone or CH-acidic compound contain.
  • Heteroaromatic compounds for the purposes of the invention include heteroaromatic compounds and / or their derivatives which have at least one monocyclic and / or polycyclic heteroaromatic backbone or a corresponding partial structure, for example in the form of substituents.
  • Heteroaromatic basic structures or partial structures preferably comprise at least one oxygen, nitrogen and / or sulfur atom.
  • Oximation agents or a mixture of at least two components can be used. Preferably only one oximation agent is used at a time.
  • Oximation agents selected from hydroxyamine, hydroxylamine 0-ether, salts of nitrous acid, organic nitrites or a mixture of at least two of these oximation agents.
  • Examples of preferred organic nitrites include tert-butyl nitrite, n-
  • the molar ratio of the organic carbonyl compound and / or CH-acidic compound used to the oximation agent used in the process according to the invention depends on the reactivity of the organic carbonyl compounds, CH-acidic compounds and the oximation agents used.
  • the molar ratio of oximation agent to organic carbonyl compound and / or CH-acidic compound is preferably equimolar.
  • the oximation agent is in a 1.2 to 2-fold molar excess, particularly preferably used in a 1.3 times to 19 times very particularly preferably in a 1.4 times to 1.8 times excess based on the organic carbonyl compound and / or the CH-acidic compound
  • the selectivity of the reaction itself depends not only on the concentration of the reagents used but also on a number of other parameters such as the temperature, the type of oximation agent used or the residence time.
  • the person skilled in the art can adapt the various parameters to the respective oximation reaction in such a way that that the desired oxidized product (s) will be obtained
  • the organic carbonyl compounds, CH-acidic compounds and oximating agents used are either themselves liquid or are in dissolved form. If these compounds are not already in liquid form, they must therefore be carried out before the process according to the invention is carried out a suitable solvent, water, ether, particularly preferably diethyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, aromatic solvents, particularly preferably toluene xylene, ligroin or phenyl ether, halogenated solvents, particularly preferably dichloromethane, chloroform 1, 2-dichloroethane or 1 , 1, 2,2-tetrachloroethane or mixtures thereof
  • dipolarophiles known to the person skilled in the art which are suitable for 1 3-dipolar cycloadditions can be implemented as dipolarophiles
  • all organic carbonyl compounds and / or CH-acidic compounds known to the person skilled in the art can be converted to nit ⁇ loxides, which contain at least one dipolarophilic functional group which can react in 1,3-dipolar cycloadditions dipolarophilic group or 1,3-dipolar group or a combination of at least two dipolarophilic or dipolarophilic groups, which may each be the same or different, may be present in the organic compound in question.
  • Oxidizing agents for converting the oximes into nit ⁇ loxides include all compounds known to the person skilled in the art which can be used as oxidizing agents in the above-mentioned reaction.
  • the oxidizing agents can be used both in pure form and in the form of mixtures. Only one oxidizing agent is preferred in each case Process used according to the invention
  • the oxidants of the oximes are N-halogenated succimmides, particularly preferably those succinimides which are substituted by Cl, Br or J atoms, free halogens, particularly preferably Cl 2 , Br 2 or J 2 or salts of the lower halogen acids, particularly preferably sodium hypochlorite or a mixture of the above-mentioned compounds.
  • microreactor (s) in which the oximation reaction was carried out can be connected directly to at least one microreactor in which the oxidation of the oxime formed to the corresponding nit ⁇ l oxide and the 1,3-dipolar cycloaddition with formation the heterocycles are carried out without isolating the intermediate oxime
  • the risk to humans and the environment from escaping chemicals is considerably reduced, so that safety when handling hazardous substances is increased.
  • the oximation of aliphatic, aromatic or heteroaromatic organic carbonyl compounds and / or CH-acidic compounds by the process according to the invention also enables better control of the reaction conditions, such as reaction time and reaction temperature, than is possible in the conventional processes.
  • the risk of explosions in very strongly exothermic oximation reactions when using the method according to the invention is significantly reduced.
  • the temperature can be individually selected and kept constant in each volume element of the system.
  • the course of the oximation reactions can be regulated very quickly and precisely in the method according to the invention can be obtained in very good and reproducible yields It is also particularly advantageous that the process according to the invention can be carried out continuously. This makes it faster and cheaper in comparison to conventional processes and it is possible to produce any amount of the oximated organic compounds without great expenditure on measurement and control.
  • the oximes can be prepared in at least one other one Micromixers converted very effectively and with high purity into heterocycles either after isolation of the oxime formed in the first reaction step or by direct reaction of this oxime without intermediate isolation. Various of these heterocycles are important precursors for the synthesis of compounds which are very good for the search for new active ingredients using combinatorial chemistry
  • the static micromixer was through an outlet and an omnifit
  • Example 1 The 5-bromo-2-allyloxybenzaldoxime prepared in Example 1 was oxidized in a microreactor with the characteristics given in Example 1 at room temperature, 10 ° C. and 0 ° C. with a sodium hypochlorite solution and implemented in an intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition. At the latter two temperatures, the static micromixer and the Teflon capillary were tempered in a double jacket vessel filled with ethanol and thermostated to 10 ° C. or 0 ° C.
  • a 2 ml disposable injection syringe was filled with part of a solution of 0.5 g (2 mmol) of 5-bromo-2-allyloxybenzaldoxime and 10 ml dichloromethane and a further 2 ml syringe with an approximately 10% aqueous sodium hypochlorite solution.
  • the contents of both syringes were then transferred to the static micromixer using a metering pump (Harvard Apparatus Inc., Pump 22, South Natick, Massachussets, USA). It was not possible to determine the yield as a function of the residence time in the case of the present reaction, since the oxidation of the aldoxime to the corresponding nitrile oxide was extremely rapid.
  • the yield and the purity of the desired product were determined by means of HPLC on a Merck Hitachi LaChrom HPLC instrument.
  • Example 2 The oximation was carried out as indicated in Example 1 at room temperature. The pumping rate was adjusted so that a residence time of 25 minutes resulted.
  • the outlet capillary connected to the reactor was connected to the first inlet of a second static micromixer.
  • the second inlet was connected to a syringe filled with sodium hypochorite solution as described in Example 2. This solution was fed into the second reactor with another pump of the type mentioned above Converts their pumping rate to a value that is one

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Oximierung organischer Carbonylverbindungen und/oder CH-acider Verbindungen, bei dem wenigstens eine organische Carbonylverbindung und/oder CH-acide Verbindung in flüssiger oder gelöster Form mit wenigstens einem Oximierungsmittel in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikroreaktor vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und das gebildete organische Oxim gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.

Description

Verfahren zur Oximierung organischer Carbonylverbindunqen und/oder
CH-acider Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Oximierung organischer Carbonylverbindungen und/oder CH-acider Verbindungen.
Die Oximierung organischer Carbonylverbindungen und/oder CH-acider Verbindungen ist ein in der chemischen Industrie sehr häufig durchgeführtes Verfahren, dessen große Bedeutung sich auch in zahlreichen Veröffentlichungen zu diesem Thema widerspiegelt.
Die Durchführung von Oximierungen organischer Carbonylverbindungen und/oder CH-acider Verbindungen im technischen Maßstab bringt jedoch Sicherheitsprobleme und Gefahren mit sich. Zum einen werden häufig größere Mengen hochgiftige chemische Substanzen eingesetzt, die für sich allein bereits ein erhebliches Risiko für Mensch und Umwelt darstellen und zum anderen verlaufen Oximierungen häufig sehr stark exotherm, so daß bei der Durchführung dieser Reaktionen im technischen Maßstab eine erhöhte Explosionsgefahr besteht. Die Erlangung einer behördlichen Genehmigung nach dem BimschG für das Betreiben von Anlagen zur Oximierung organischer Carbonylverbindungen und/oder CH-acider Verbindungen im technischen Maßstab ist daher mit einem beträchtlichen Aufwand verbunden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Oximierung organischer Carbonylverbindungen und/oder CH-acider
Verbindungen zur Verfügung zu stellen, das die oben genannten Nachteile vermeidet. Dieses Verfahren soll insbesondere in einfacher, reproduzierbarer Weise mit erhöhter Sicherheit für Mensch und Umweit sowie mit guten Ausbeuten durchführbar sein und die Reaktionsbedingungen sollen sehr gut kontrollierbar sein. Die Lösung dieser Aufgabe gelingt überraschenderweise durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Oximierung organischer Carbonylverbindungen und/oder CH-acider Verbindungen, bei dem wenigstens eine organische Carbonylverbindung und/oder CH-acide Verbindung in flüssiger oder gelöster Form mit wenigstens einem Oximierungsmittel in flüssiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikroreaktor vermischt wird, während einer Verweilzeit reagiert und das gebildete organische Oxim gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
Vorteilhafte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind in den Unteransprüchen beschrieben.
Erfindungsgemäß werden einzelne organische Carbonylverbindungen, CH- acide Verbindungen oder Gemische dieser Verbindungen nach dem beanspruchten Verfahren oximiert. In einer bevorzugten Ausführungsform wird jeweils nur eine organische Carbonylverbindung oder CH-acide Verbindung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt.
Ein Mikroreaktor im Sinne der Erfindung ist ein Reaktor mit einem Volumen < 1000 μl in dem die Flüssigkeiten und/oder Lösungen wenigstens einmal innig vermischt werden. Vorzugsweise beträgt das Volumen des Reaktors < 100 μl, besonders bevorzugt < 50 μl.
Der Mikroreaktor wird bevorzugt aus dünnen, miteinander verbundenen Siliziumstrukturen hergestellt.
Vorzugsweise ist der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor, besonders bevorzugt ein statischer Mikromischer. Ganz besonders bevorzugt ist der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer, wie er in der Patentanmeldung mit der internationalen Veröffentlichungsnummer WO 96/301 13 beschrieben ist die hiermit als Referenz eingeführt wird und als Teil der Offenbarung gilt
Ein solcher Mikroreaktor weist kleine Kanäle auf, in denen Flüssigkeiten und/oder in Losungen vorliegende chemische Verbindungen durch die kinetische Energie der stromenden Flüssigkeiten und/oder Losungen miteinander vermischt werden
Die Kanäle des Mikroreaktors weisen vorzugsweise einen Durchmesser von 10 bis 1000 μm, besonders bevorzugt 20 bis 800 μm und ganz besonders bevorzugt 30 bis 400 μm auf
Vorzugsweise werden die Flüssigkeiten und/oder Losungen so in den Mikroreaktor gepumpt, daß sie diesen mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,01 μl/rnin bis 100 ml/min, besonders bevorzugt 1 μl/min bis 1 ml/min durchströmen
Der Mikroreaktor ist erfindungsgemaß vorzugsweise temperierbar
Erfindungsgemaß ist der Mikroreaktor vorzugsweise über einen Auslaß mit wenigstens einer Verweilstrecke, vorzugsweise einer Kapillare, besonders bevorzugt einer temperierbaren Kapillare verbunden In diese Verweilstrecke bzw Kapillare werden die Flüssigkeiten und/oder Losungen nach ihrer Durchmischung im Mikroreaktor zur Verlängerung ihrer Verweilzeit gefuhrt
Die Verweilzeit im Sinne der Erfindung ist die Zeit zwischen der Durchmischung der Edukte und der Aufarbeitung der resultierenden Reaktionslosung zur Analyse bzw Isolierung der (des) gewünschten Produkte(s) Die erforderliche Verweilzeit bei dem erfindungsgemaßen Verfahren hangt von verschiedenen Parametern ab, wie z B der Temperatur oder der Reaktivität der Edukte Dem Fachmann ist es möglich, die Verweilzeit an diese verschiedenen Parameter anzupassen und so einen optimalen Reaktionsverlauf zu erzielen
Die Verweilzeit der Reaktionslosung in dem zum Einsatz kommenden System aus wenigstens einem Mikroreaktor und gegebenenfalls einer Verweilstrecke kann auch durch die Wahl der Durchflußgeschwindigkeit der eingesetzten Flüssigkeiten und/oder Losungen eingestellt werden
Ebenfalls bevorzugt wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr in Reihe geschaltete Mikroreaktoren gefuhrt Hierdurch wird erreicht, daß auch bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit die Verweilzeit verlängert wird und die eingesetzten Komponenten der Oximierungsreaktion so umgesetzt werden, daß eine optimale Produktausbeute des (der) gewünschten organischen Oxims (Oxime) erreicht wird
In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform wird das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehr parallel angeordnete Mikroreaktoren geleitet, um den Durchsatz zu erhohen
In einer anderen bevorzugten Ausfuhrungsform des erfindungsgemaßen Verfahrens wird die Zahl und die Anordnung der Kanäle in einem oder mehreren Mιkroreaktor(en) so variiert, daß die Verweilzeit verlängert wird, so daß auch hier bei erhöhter Durchflußgeschwindigkeit eine optimale Ausbeute an dem (den) gewünschten organischen Oxιm(eπ) erreicht wird
Vorzugsweise betragt die Verweilzeit der Reaktionslosung im Mikroreaktor gegebenfalls im Mikroreaktor und der Verweilstrecke < 15 Stunden, besonders bevorzugt < 3 Stunden und ganz besonders bevorzugt < 1 Stunde Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einem sehr breiten Temperaturbereich durchgeführt werden, der im wesentlichen durch die Temperaturbeständigkeit der zum Bau des Mikroreaktors, gegebenenfalls der Verweilstrecke, sowie weiterer Bestandteile, wie z.B. Anschlüsse und Dichtungen, eingesetzten Materialien und durch die physikalischen Eigenschaften der eingesetzten Lösungen und/oder Flüssigkeiten beschränkt ist. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren bei einer Temperatur von -100 bis +250 °C, besonders bevorzugt von -78 bis +150 °C und ganz besonders bevorzugt von 0 bis +40 °C durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich durchgeführt werden. Vorzugsweise wird es kontinuierlich durchgeführt.
Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Oximierung organischer Carbonylverbindungen und/oder CH-acider Verbindungen ist es erforderlich, daß die Oximierungsreaktion möglichst in homogener flüssiger Phase, die keine oder nur sehr kleine Feststoffpartikel aufweist, durchgeführt wird, da sonst die in den Mikroreaktoren vorhandenen Kanäle verstopft werden.
Der Reaktionsverlauf der Oximierung in dem erfindungsgemäßen Verfahren kann mit verschiedenen dem Fachmann bekannten analytischen Methoden verfolgt und gegebenenfalls geregelt werden. Vorzugsweise wird der Reaktionsverlauf chromatographisch, besonders bevorzugt durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie verfolgt und gegebenenfalls geregelt. Die Kontrolle der Reaktion ist dabei bei dem erfindungsgemäßen Verfahren im Vergleich zu bekannten Verfahren deutlich verbessert. Nach der Reaktion werden die gebildeten organischen Oxime gegebenenfalls isoliert Vorzugsweise wird (werden) das (die) gebιldete(n) Produkt(e) durch Extraktion und/oder Fallung aus dem Reaktionsgemisch isoliert
Als organische Carbonylverbindungen oder CH-acide Verbindungen können alle dem Fachmann bekannten organischen Verbindungen der vorstehend genannten Substanzklassen eingesetzt werden, die sich als Substrat für Oximierungen eignen Vorzugsweise werden die organischen Carbonylverbindungen oder CH-aciden Verbindungen aus aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyden, Ketonen oder CH-aciden Verbindungen ausgewählt
Als alιphatιsche(s) Aldehyd, Keton oder CH-acide Verbindung können alle dem Fachmann bekannten aliphatischen Verbindungen der vorstehend aufgeführten Substanzklassen eingesetzt werden, die sich als Substrat für Oximierungen eignen Dabei sind auch geradkettige, verzweigte, cyc sche, gesattigte und ungesättigte Verbindungen umfaßt
Als aromattsche(s) Aldehyd Keton oder CH-acide Verbindung können alle dem Fachmann bekannten aromatischen Verbindungen der vorstehend aufgeführten Substanzklassen eingesetzt werden, die sich als Substrat für Oximierungen eignen Im Sinne der Erfindung werden damit Verbindungen und/oder Derivate umfaßt, die ein monocyclisches und/oder polycyclisches homoaromatisches Grundgerust oder eine entsprechende Teilstruktur, z B in Form von Substituenten, aufweisen
Als heteraromatιsche(s) Aldehyd, Keton oder CH-acide Verbindung können alle dem Fachmann bekannten heteroaromatischen Verbindungen der vorstehend aufgeführten Substanzklassen eingesetzt werden die sich als Substrat für Oximierungen eignen und die wenigstens ein Heteroatom enthalten. Heteroaromatische Verbindungen im Sinne der Erfindung umfassen heteroaromatische Verbindungen und/oder deren Derivate, die wenigstens ein monocyclisches und/oder polycyclisches heteroaromatisches Grundgerüst oder eine entsprechende Teilstruktur, z.B. in Form von Substituenten, aufweisen. Heteroaromatische Grundgerüste oder Teilstrukturen umfassen bevorzugt wenigstens ein Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatom.
Als Oximierungsmittel können in dem erfindungsgemäßen Verfahren sämtliche, dem Fachmann bekannten, für Oximierungen von organischen Carbonylverbindungen und/oder CH-aciden Verbindungen geeigneten
Oximierungsmittel oder eine Mischung aus mindestens zwei Komponenten eingesetzt werden. Vorzugsweise wird jeweils nur ein Oximierungsmittel eingesetzt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird wenigstens ein
Oximierungsmittel ausgewählt aus Hydroxyiamin, Hydroxylamin-0-Ethem, Salzen der salpetrigen Säure, organischen Nitriten oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Oximierungsmittel eingesetzt.
Beispiele für bevorzugte organische Nitrite umfassen tert.-Butylnitrit, n-
Pentylnitrit, iso-Pentyinitrit, iso-Propylnitrit oder ein Gemisch aus wenigstens zwei dieser Nitrite.
Das molare Verhältnis von eingesetzter organischer Carbonylverbindung und/oder CH-acider Verbindung zu eingesetztem Oximierungsmittel hängt in dem erfindungsgemaßen Verfahren von der Reaktivität der eingesetzten organischen Carbonylverbindungen, CH-aciden Verbindungen und der Oximierungsmittel ab. Vorzugsweise IST das molare Verhältnis von Oximierungsmittel zu organischer Carbonylverbindung und/oder CH-acider Verbindung äquimolar. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Oximierungsmittel in einem 1 ,2fachen bis 2fachen molaren Überschuß, besonders bevorzugt in einem 1 ,3fachen bis 1 9fachen ganz besonders bevorzugt in einem 1 ,4fachen bis 1 ,8fachen Überschuß bezogen auf die organische Carbonylverbindung und/oder die CH-acide Verbindung verwendet
Die Selektivität der Reaktion selbst hangt außer von der Konzentration der eingesetzten Reagenzien von einer Reihe weiterer Parameter wie z B der Temperatur, der Art des verwendeten Oximierungsmittels oder der Verweilzeit, ab Dem Fachmann ist es möglich, die verschiedenen Parameter auf die jeweilige Oximierungsreaktion so abzustimmen, daß das (die) gewunschte(n) oxιmιerte(n) Produkt(e) erhalten wird (werden)
Für das erfindungsgemäße Verfahren ist es wesentlich, daß die eingesetzten organischen Carbonylverbindungen, CH-aciden Verbindungen und Oximierungsmittel entweder selbst flussig sind oder in gelöster Form vorliegen Sofern diese Verbindungen nicht schon selbst in flussiger Form vorliegen, müssen sie daher vor der Durchfuhrung des erfindungsgemaßen Verfahrens in einem geeigneten Losungsmittel gelost werden Als Losungsmittel werden bevorzugt Wasser, Ether, besonders bevorzugt Diethylether, Methyl-tert - butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Losungsmittel, besonders bevorzugt Toluol Xylole Ligroin oder Phenylether halogenierte Losungsmittel besonders bevorzugt Dichlormethan Chloroform 1 ,2- Dichlorethan oder 1 ,1 ,2,2-Tetrachlorethan oder deren Gemische eingesetzt
Es ist auch möglich, die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Oxime in wenigstens einem Mikroreaktor zu Nitπloxiden zu oxidieren, die in situ in intra- oder intermolekularen 1 ,3-dιpolaren Cycloadditionen mit geeigneten Dipolarophilen oder dipolarophilen Gruppen unter Bildung von Heterocyclen weiterreagieren
Als Dipolarophile können alle dem Fachmann bekannten Dipolarophile, die sich für 1 3-dιpolare Cycloadditionen eignen umgesetzt werden Im erfindungsgemaßen Sinne ist auch umfaßt, daß sämtliche dem Fachmann bekannten organischen Carbonylverbindungen und/oder CH-aciden Verbindungen zu Nitπloxiden umgesetzt werden können, die wenigstens eine dipolarophile funktioneile Gruppe, die in 1 ,3-dιpolaren Cycloadditionen reagieren kann, enthalten Dabei kann nur eine dipolarophile Gruppe bzw 1 ,3- dipolare Gruppe oder eine Kombination aus mindestens zwei dipolarophilen bzw dipolarophilen Gruppen, die jeweils gleich oder verschieden sein können, in der betreffenden organischen Verbindung vorhanden sein Vorzugsweise ist nur eine 1 ,3-dιpolare und nur eine dipolarophile funktionelle Gruppe vorhanden
Diese Gruppen können in intramolekularen 1 ,3-dιpolaren Cycloadditionen oder falls die intramolekulare Reaktion z B aus steπschen Gründen nicht möglich ist, in intermolekularen Cycloadditionen unter Bildung von Heterocyclen reagieren
Verschiedene der auf diesem Weg gebildeten Heterocyclen können in der Synthese organischer Verbindungen die sich sehr gut als Ausgangsstoffe für die Suche nach neuen pharmazeutischen Wirkstoffen mittels kombinatorischer Chemie eignen, eingesetzt werden
Als Oxidationsmitteln zur Überführung der Oxime in Nitπloxide sind alle dem Fachmann bekannten Verbindungen die als Oxidationsmittel in der vorstehend genannten Reaktion verwendet werden können, umfaßt Die Oxidationsmittel können sowohl in reiner Form als auch in Form von Gemischen eingesetzt werden Bevorzugt wird jeweils nur ein Oxidationsmittel bei dem erfindungsgemaßen Verfahren verwendet In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform werden als Oxidationsmittel der Oxime N-halogenierte Succimmide, besonders bevorzugt solche Succinimide, die mit Cl-, Br- oder J-Atomen substituiert sind, freie Halogene, besonders bevorzugt Cl2, Br2 oder J2 oder Salze der unterhalogenigen Säuren, besonders bevorzugt Natriumhypochlorit oder ein Gemisch der vorstehend genannten Verbindungen eingesetzt.
Desweiteren kann (können) der (die) Mikroreaktor(en), in dem die Oximierungsreaktion durchgeführt wurde, direkt mit wenigstens einem Mikroreaktor verbunden werden, in dem die Oxidation des gebildeten Oxims zu dem entsprechenden Nitπloxid und die 1 ,3-dιpolare Cycloaddition unter Bildung der Heterocyclen erfolgt ohne daß das intermediär gebildete Oxim isoliert wird
Bei dem erfindungsgemaßen Verfahren ist die Gefahr für Mensch und Umwelt durch austretende Chemikalien erheblich verringert, so daß die Sicherheit beim Umgang mit Gefahrstoffen erhöht wird. Die Oximierung aliphatischer, aromatischer oder heteroaromatischer organischer Carbonylverbindungen und/oder CH-acider Verbindungen nach dem erfindungsgemaßen Verfahren ermöglicht ferner eine bessere Kontrolle der Reaktionsbedingungeπ, wie z.B Reaktionsdauer und Reaktionstemperatur, als dies in den herkömmlichen Verfahren möglich ist. Weiterhin ist die Gefahr von Explosionen bei sehr stark exothermen Oximierungsreaktionen bei Anwendung des erfindungsgemaßen Verfahrens deutlich vermindert Die Temperatur kann in jedem Volumenelement des Systems individuell gewählt und konstant gehalten werden Der Reaktionsverlauf der Oximierungen ist in dem erfindungsgemaßen Verfahren sehr schnell und genau regelbar Die resultierenden oximierten Produkte lassen sich so in sehr guten und reproduzierbaren Ausbeuten erhalten Besonders vorteilhaft ist auch, daß das erfindungsgemäße Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden kann Hierdurch ist es im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren schneller und kostengünstiger und es ist ohne großen Meß- und Regelungsaufwand möglich, beliebige Mengen der oximierten organischen Verbindungen herzustellen Die Oxime lassen sich in wenigstens einem weiteren Mikromischer entweder nach Isolierung des im ersten Reaktionsschritt gebildeten Oxims oder durch direkte Umsetzung dieses Oxims ohne zwischenzeitliche Isolierung sehr effektiv und mit hoher Reinheit in Heterocyclen überfuhren Verschiedene dieser Heterocyclen sind wichtige Vorstufen für die Synthesen von Verbindungen, die sich sehr gut für die Suche nach neuen Wirkstoffen mittels kombinatorischer Chemie eignen
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert Diese Beispiele dienen lediglich der Erläuterung der Erfindung und schranken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein
Beispiele
Beispiel 1
Oximierung von 5-Brom-2-allyloxybenzaldehvd zu 5-Brom-2- allyloxybenzaldoxim
Die Oximierung von 5-Brom-2-allyloxybenzaldehyd mittels Hydroxylaminhydrochloπd erfolgte in einem statischen Mikromischer
(Technische Universität Ilmenau, Fakultät Maschinenbau, Dr -Ing Norbert Schwesinger, Postfach 100565, D-98684, Ilmenau) mit einer Baugroße von 40 mm x 25 mm x 1 mm, der insgesamt 11 Mischstufen mit einem Volumen von jeweils 0,125 μl aufwies Der Gesamtdruckverlust betrug circa 1000 Pa
Der statische Mikromischer war über einen Auslaß und eine Omnifit
n Mitteldruck-HPLC-Verbindungskompoπente (Omnifit, Großbritannien) an eine Teflon-Kapillare mit einem Innendurchmesser von 0,49 mm und einer Länge von 0,5 m verbunden. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt oder bei 10 °C. Im letzteren Fall wurde der statische Mikromischer und die Teflon-Kapillare in einem mit Ethanol gefüllten auf 10 °C thermostatisierten Doppelmantelgefäß temperiert.
Es wurde eine 2 ml Einweginjektionsspritze mit einem Teil einer Lösung aus 0,8 g (12 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und 75 ml 1 N Natriumhydroxidlösung und eine weitere 2 ml Spritze mit einem Teil einer Lösung von 2,2 g (9 mmol) 5-Brom-2-allyloxybenzaldehyd in 75 ml Dioxan befüllt. Anschließend wurde der Inhalt beider Spritzen mit einer Dosierpumpe (Harvard Apparatus Inc., Pump 22, South Natick, Massachussets, USA) in den statischen Mikromischer überführt. Die Versuchsanordnuπg wurde vor der Durchführung der Reaktion in Bezug auf die Abhängigkeit der Verweilzeit von der Pumpenflußrate kalibriert. Die Pumprate wurde so eingestellt, daß eine Verweilzeit von 5, 10 oder 20 Minuten erreicht wurde. Die Reaktionen wurden mit Hilfe eines Merck Hitachi LaChrom HPLC-Instruments verfolgt. Das durch diese Reaktion erhaltene Verhältnis von Edukt zu Produkt wurde ebenfalls mit Hilfe der HPLC auf dem vorstehenden Gerät bestimmt.
Beispiel 2
Oxidation von 5-Brom-2-allyloxybenzaldoxim zu 5-Brom-2-allyloxy- benzonitriloxid und 1.3-dipolare Cvcloaddition zu 8-Brom-3α,4-dihvdro-3H-Ml- benzopyrano- 4,3-c1isoxazol
Das in Beispiel 1 hergestellte 5-Brom-2-allyloxybenzaldoxim wurde in einem Mikroreaktor mit den in Beispiel 1 angegebenen Charakteristika jeweils bei Raumtemperatur, 10 °C und 0 °C mit einer Natriumhypochloritiösung oxidiert und in einer intramolekularen 1 ,3-dipolaren Cycloaddition umgesetzt. Bei den beiden letzteren Temperaturen wurde der statische Mikromischer und die Teflon-Kapillare in einem mit Ethanol gefüllten, auf 10 °C oder 0°C thermostatisierten Doppelmantelgefäß temperiert.
Es wurde eine 2 ml Einweginjektionsspritze mit einem Teil einer Lösung aus 0,5 g (2 mmol) 5-Brom-2-allyloxybenzaldoxim und 10 ml Dichlormethan und eine weitere 2 ml Spritze mit einer circa 10 %-igen wäßrigen Natriumhypochloritlösung befüllt. Anschließend wurde der Inhalt beider Spritzen mit einer Dosierpumpe (Harvard Apparatus Inc., Pump 22, South Natick, Massachussets, USA) in den statischen Mikromischer überführt. Eine Bestimmung der Ausbeute in Abhängigkeit von der Verweilzeit war im Falle der vorliegenden Reaktion nicht möglich, da die Oxidation des Aldoxims zu dem entsprechenden Nitriloxid extrem schnell verlief. Die Ausbeute und die Reinheit des gewünschten Produktes wurde mittels HPLC auf einem Merck Hitachi LaChrom HPLC-Instrument bestimmt.
Beispiel 3
Kombinierte Oximierung von 5-Brom-2-allyloxybenzaldehyd zu 5-Brom-2- allyloxybenzaldoxim. Oxidation zu 5-Brom-2-allyloxybenzonitriloxid und 1 .3- dipolare Cycloaddition zu 8-Brom-3α.4-dihydro-3H-[π-benzopyranof4.3c1-2- isoxazolin
Die Oximierung wurde wie in Beispiel 1 angegeben bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Pumprate wurde so eingestellt, daß eine Verweilzeit von 25 Minuten resultierte. Die mit dem Reaktor verbundene Auslaßkapillare wurde mit dem ersten Einlaß eines zweiten statischen Mikromischers verbunden. Der zweite Einlaß wurde mit einer Spritze verbunden, die wie in Beispiel 2 beschrieben mit Natriumhypochoritlösung befüllt war. Diese Lösung wurde mit einer weiteren Pumpe vom vorstehend genannten Typ in den zweiten Reaktor überfuhrt Deren Pumprate wurde auf einen Wert eingestellt, der um einen
Faktor zwei hoher war als die Pumprate der ersten Pumpe Die technischen
Daten der beiden hintereinandergeschalteten Reaktoren waren wie in Beispiel
1
Die Ausbeute und die Reinheit des gewünschten Produktes wurde mittels
HPLC auf einem Merck Hitachi LaChrom HPLC-Instrument bestimmt

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
Verfahren zur Oximierung organischer Carbonylverbindungen und/oder CH-acider Verbindungen dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eine organische Carbonylverbindung und/oder wenigstens eine CH-acide
Verbindung in flussiger oder gelöster Form mit wenigstens einem Oximierungsmittel in flussiger oder gelöster Form in wenigstens einem Mikroreaktor vermischt wird, wahrend einer Verweilzeit reagiert und das gebildete organische Oxim gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird
Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor ein miniaturisierter Durchflußreaktor ist
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor ein statischer Mikromischer ist
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor über einen Auslaß mit einer Kapillare vorzugsweise einer temperierbaren Kapillare verbunden ist
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Volumen des Mikroreaktors < 100 μl, vorzugsweise < 50 μl betragt
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor temperierbar ist Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroreaktor Kanäle mit einem Durchmesser von 10 bis 1000 μm, bevorzugt 20 bis 800 μm, besonders bevorzugt 30 bis 400 μm aufweist
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgemisch den Mikroreaktor mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,01 μl/mιn bis 100 ml/mm, vorzugsweise 1 μl/min bis 1 ml/min durchströmt
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verweilzeit der eingesetzten Verbindungen im Mikroreaktor, gegebenenfalls im Mikroreaktor und der Kapillaren < 15 Stunden, vorzugsweise < 3 Stunden, besonders bevorzugt <1 Stunde betragt
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von -100 bis +250 °C, vorzugsweise von -78 bis +150 °C, besonders bevorzugt von 0 bis +40 °C durchgeführt wird
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10 dadurch gekennzeichnet daß der Reaktionsverlauf chromatographisch vorzugsweise durch Hochdruckflussigkeitschromatographie verfolgt und gegebenenfalls geregelt wird
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11 dadurch gekennzeichnet daß die organischen Carbonylverbindungen aus aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyden oder Ketonen ausgewählt werden Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12 dadurch gekennzeichnet daß die CH-aciden Verbindungen aus aliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Verbindungen ausgewählt werden
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Oximierungsmittel wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus Hydroxylamin, Hydroxylamιn-0-Ethern, Salzen der salpetrigen Saure, organischen Nitriten oder ein Gemisch dieser Oximierungsmittel verwendet
Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Nitrit teil -Butyinitnt n-Pentylnitπt, iso-Pentylnitπt, iso- Propylnitπt oder ein Gemisch daraus verwendet wird
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis von Oximierungsmittel zu organischer Carbonylverbindung und/oder CH-acider Verbindung äquimolar ist, oder daß das Oximierungsmittel in einem 1 ,2fachen bis 2fachen molaren Überschuß, besonders bevorzugt in einem 1 ,3facheπ bis 1 ,9fachen, ganz besonders bevorzugt in einem 1 4fachen bis 1 δfachen Überschuß bezogen auf die organische Carbonylverbindung und/oder die CH-acide Verbindung eingesetzt wird
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