EP1210340A1 - Substituierte piperazinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Substituierte piperazinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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EP1210340A1
EP1210340A1 EP00962322A EP00962322A EP1210340A1 EP 1210340 A1 EP1210340 A1 EP 1210340A1 EP 00962322 A EP00962322 A EP 00962322A EP 00962322 A EP00962322 A EP 00962322A EP 1210340 A1 EP1210340 A1 EP 1210340A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
phenyl
piperazin
methyl
alkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00962322A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thorsten Lehmann-Lintz
Armin Heckel
Leo Thomas
Michael Mark
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Filing date
Publication date
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Priority claimed from DE1999139745 external-priority patent/DE19939745A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
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    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
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    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
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    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to substituted piperazine derivatives of the general formula
  • the compounds of the general formula I above are valuable inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and are therefore suitable for lowering the plasma levels of the atherogenic lipoproteins.
  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • n is the number 3, 4 or 5
  • R a is a phenyl group substituted by the radicals R x and R 2 , where
  • R- L is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1 _ 3 alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, a hydroxy, C 1 _ 4 alkoxy, Phenyl-C- 3- alkoxy-, carboxy-, C 1 _ 3 -alkoxycarbonyl-, aminocarbonyl-, C ⁇ - j -Alkylaminocarbonyl-, N, N-Di- (C._ 3- alkyl) -aminocarbonyl - (. 1 C 3 alkyl), nitro, amino, c._ 3 alkylamino, di- -amino-, phenyl-C 1.
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C ⁇ j alkyl group or
  • R x and R 2 together represent a methylenedioxy group
  • a monocyclic heteroaryl or phenyl group each of which is substituted by a phenyl or monocyclic heteroaryl group
  • the above-mentioned phenyl parts each having a fluorine, chlorine or bromine atom
  • the above-mentioned phenyl parts and heteroaryl groups each having a C 1 -3 alkyl group , in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, by a hydroxy, C 1 _ 3 alkoxy, carboxy, C- L. j -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 _ 3 -alkylaminocarbonyl or N, N-di- (C ⁇ -alkyl) -aminocarbonyl group may be substituted,
  • R b represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R c is a hydrogen atom
  • R d one optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1 _ 3 alkyl group in which the hydrogen atoms can be replaced in whole or in part by fluorine atoms, by a hydroxy, C x .
  • R e is a carboxy group, a C .. 6 alkoxycarbonyl or C 3 _ 7 cycloalkoxycarbonyl group, the carbon atom of the alkoxycarbonyl group linked to the oxygen atom being a primary or secondary carbon atom and the alkyl or cycloalkyl part of both groups in each case from position 2 based on the oxygen atom can be substituted by a C ..
  • heteroaryl groups mentioned above are 6-membered heteroaryl groups containing one, two or three nitrogen atoms and 5-membered heteroaryl groups containing an imino group optionally substituted by a C. 3 alkyl group, an oxygen or sulfur atom or an optionally substituted by a C. 1 _ 3 alkyl group substituted imino group and an oxygen or sulfur atom or one or two nitrogen atoms.
  • R e is defined as mentioned at the beginning
  • n is the number 3, 4 or 5
  • R a is a phenyl group which is substituted by the radicals R 2 and R 2 , where
  • R ⁇ is a hydrogen, chlorine or bromine atom, a C ⁇ alkyl, C 1 _ 3 alkoxy, benzyloxy, carboxy, C ⁇ alkyloxycarbonyl, nitro, amino, acetamino or methanesulfonylamino group and
  • R 2 is a hydrogen, chlorine or bromine atom or a methyl group or
  • R x and R 2 together represent a methylenedioxy group
  • biphenyl group which can be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy or trifluoromethyl group,
  • R b is a hydrogen atom
  • R c a ⁇ . 2 alkyl or phenyl group
  • R d represents a phenyl group which is optionally substituted by a fluorine or chlorine atom, a methyl or methoxy group,
  • R e is defined as mentioned at the beginning
  • n is the number 3 or 4
  • R a is a phenyl group which is substituted by the radicals R x and R 2 , where
  • R x is a hydrogen, chlorine or bromine atom, a C ⁇ alkyl, C 1 _ 3 alkoxy or benzyloxy group and
  • R 2 represents a hydrogen, chlorine or bromine atom or a methyl group
  • biphenyl group which can be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy or trifluoromethyl group,
  • a pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl or thienyl group which is optionally substituted by a phenyl group or a phenyl group substituted by a thienyl, thiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyridyl or benzimidazolyl group,
  • R b is a hydrogen atom
  • R c is a C - ⁇ - alkyl group
  • R d represents a phenyl group which is optionally substituted by a fluorine atom
  • the new compounds are obtained by processes known from the literature, for example by the following processes:
  • R a and R b are defined as mentioned above, with a compound of the general formula
  • n and R c to R e are defined as mentioned at the beginning and
  • Z- L means a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine, bromine or iodine atom.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, acetone / water, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butoxide or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 60 ° C, performed.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, acetone / water, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butoxide or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 60 ° C, performed.
  • R a to R d are defined as mentioned above, or their reactive derivatives with an alcohol of the general formula
  • R- 1 is a C._ 6 alkoxy or C 3 _ 7 cycloalkoxy group, in which the alkyl or cycloalkyl part in each case from position 2, based on the oxygen atom, is replaced by a C 1-4 alkoxy, amino, C 1-4 alkyl group.
  • amino or di- (C ⁇ alkyl) amino group may be substituted, alkoxy, a phenyl-C 3 _-or heteroaryl-C ⁇ - j alkoxy, wherein the heteroaryl moiety is defined as mentioned above means, or Preparation of a tert-butyl ester, including 2, 2-dimethyl-ethene in the presence of an acid.
  • the reaction is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an excess of the alcohol of the general formula V used as solvent, optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate, trimethyl orthoacetic acid, 2, 2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride, phosphorus
  • reaction of a corresponding reactive compound of the general formula IV, such as its esters, imidazolides or halides, with an alcohol of the general formula V is preferably carried out in a corresponding alcohol as solvent, if appropriate in the presence of a further solvent such as methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
  • the tert. Butyl ester formation with 2, 2-dimethyl-ethene is preferably in a solvent such as diethyl ether, dioxane, methylene chloride or tert-butanol in the presence of an acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid or boron fluoride diethyl etherate at temperatures between -20 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • a solvent such as diethyl ether, dioxane, methylene chloride or tert-butanol
  • an acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid or boron fluoride diethyl etherate at temperatures between -20 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • n and R a to R d are defined as mentioned at the beginning and
  • R e represents a group which can be converted into a carboxy group, into a compound of the general formula I, in which R e is a
  • a group which can be converted into a carboxy group is, for example, a carboxyl group protected by a protective radical, such as its functional derivatives, e.g. B. their unsubstituted or substituted amides, esters, thioesters, trimethylsilyl esters, orthoesters or imino esters, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrolysis,
  • esters with tertiary alcohols e.g. the tert. Butyl esters which are expediently converted into a carboxyl group by treatment with an acid or thermolysis, and
  • esters with aralkanols e.g. the benzyl ester, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrogenolysis.
  • the hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol, Water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a suitable solvent such as water, water / methanol, water
  • R e "in a compound of the formula VI is, for example, the tert-butyloxycarbonyl group
  • this can also be obtained by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid, optionally in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform , Benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between 0 and 60 ° C, or also thermally, if appropriate, in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, Toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in the presence of a catalytic amount of an acid such as p-toluenesulfonic acid, sulfur
  • R e "in a compound of the formula VI is, for example, the benzyloxycarbonyl group
  • this can preferably also be hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide at temperatures between 0 and 50 ° C, for example at room temperature, and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide
  • the subsequent reduction of a nitro group is expediently hydrogenolytic, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as platinum, palladium / carbon or Raney nickel in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as Hydrochloric acid and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 1 to 5 bar, with metals such as iron, tin or zinc in the presence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid, with salts such as iron (II) sulfate, tin (II) chloride , Sodium sulfide, sodium hydrogen sulfite or sodium dithionite, or with hydrazine in the presence of Raney nickel at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C.
  • a catalyst such as platinum
  • the trimethylsilyl, tert.butyldimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert.butyl, trityl, benzyl or tetrahyropyryl group comes as a protective radical for a hydroxyl group
  • a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • a silyl group can also be split off using tetrabutylammonium fluoride as described above.
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, for example using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, Ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • cleavage of a tert-butyl or tert. -Butyloxycarbonyl- rest is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their ice and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be broken down into their ice and trans isomers by chromatography, the compounds of general formula I obtained, which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971) into their optical antipodes and compounds of the general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms on the basis of their physicochemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, to separate them into their diastereomers which, if they occur in racemic form, then subsequently, as mentioned above, into the antiomers can be separated.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separation of the diastereomeric salt mixture or derivative thus obtained, e.g. due to different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • a salt or derivative such as e.g. Optically active substance which forms esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • suitable optically active alcohols are (+) or (-) menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) or (-) menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use in their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfur Feic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of formula I thus obtained if they contain an acidic group such as a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • bases which can be used here are sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the compounds of the general formula I and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties. These are particularly valuable inhibitors of the microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and are therefore suitable for lowering the plasma levels of the atherogenic lipoproteins.
  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • Inhibitors of MTP were identified using a commercially available MTP activity kit (WAK-Chemie Medical GmbH, Sulzbacherstrasse 15-21, D-65812 Bad Soden, Germany). This test kit contains donor and acceptor particles.
  • the donor particles contain fluorescence-labeled triglycerides in one Concentration that is so high that the fluorescence is self-quenched.
  • fluorescence-labeled triglycerides were transferred from the donor to the acceptor particles. This led to an increase in the fluorescence in the sample.
  • Solubilized liver microsomes from different species eg rat
  • Inhibitors of MTP were identified as those substances which reduced the transfer of fluorescence-labeled triglycerides compared to a control batch without an inhibitor.
  • the compounds of the general formula I and their physiologically tolerable salts are particularly suitable for lowering the plasma concentration of atherogenic apolipoprotein B (apoB) -containing lipoproteins such as chylomicrons and / or very low density lipoproteins (VLDL) and their remains, such as low-density lipoproteins (LDL) and / or lipoprotein (a) (Lp (a)), for the treatment of hyperlipidemia, for the prevention and treatment of atherosclerosis and its clinical consequences, and for the prevention and treatment of related diseases such as diabetes mellitus, obesity and pancreatitis, with oral administration being preferred.
  • apoB apolipoprotein B
  • VLDL very low density lipoproteins
  • LDL low-density lipoproteins
  • Lp (a) lipoprotein
  • related diseases such as diabetes mellitus, obesity and pancreatitis
  • the daily dose required to achieve a corresponding effect in adults is between 0.5 and 500 mg, advantageously between 1 and 350 mg, but preferably between 5 and 200 mg.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances such as other lipid-lowering agents, for example with HMG-CoA reductase inhibitors, cholesterol biosynthesis inhibitors such as squalene synthase inhibitors and squalene cyclase inhibitors, bile acid-binding resins, fibrates, Cholesterol absorption inhibitors, niacin, probucol, CETP inhibitors and ACAT inhibitors together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g.
  • active substances such as other lipid-lowering agents, for example with HMG-CoA reductase inhibitors, cholesterol biosynthesis inhibitors such as squalene synthase inhibitors and squalene cyclase inhibitors, bile acid-binding resins, fibrates, Cholesterol absorption inhibitors, niacin, probucol, CETP inhibitors and ACAT inhibitors together with one or more inert
  • the present invention further relates to the intermediates of the general formula
  • R a and R b are defined as mentioned above, and their salts
  • the compounds of the general formula VII are obtained by processes known from the literature, for example by reacting a compound of the general formula
  • Z 2 is a protective group for an amino group, for example the tert. -Butoxycarbonyl- or benzyloxycarbonyl group, and R a ', for example a phenyl or monocyclic heteroaryl group substituted by a bromine or iodine atom means with a trifluoromethyl-substituted monocyclic aryl or heteroaryl group, which is additionally substituted by a boric acid residue, in the presence of a catalyst such as palladium acetate, a base such as potassium tert.
  • a catalyst such as palladium acetate
  • a base such as potassium tert.
  • the protective group is split off using processes known from the literature and leads to a compound of the general formula VII.
  • a suspension of 1 g (4.29 mmol) of 3-bromobiphenyl, 2.2 g (25.54 mmol) of piperazine and 2.499 g (26 mmol) of sodium tert-butoxide in 40 ml of toluene is brought to 80 ° C. under nitrogen heated. Then 0.01 g (0.011 mmol) of tris (dibenzylideneactone) dipalladium (O) and 0.02 g (0.032 mmol) of 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1, 1'-binaphthyl are added, Heated to 86 for 7 hours and stirred at room temperature for 14 hours.
  • Example 2a Prepared analogously to Example 2a from 1- (3 '-trifluoromethyl-biphenyl-3-yl) piperazine, 5-bromo-2-ethyl-2-phenyl-pentanecarboxylic acid methyl ester and dimethylformamide.
  • the reaction mixture was concentrated. The residue is filtered off and washed with water.
  • the active ingredient is mixed for 15 minutes together with lactose monohydrate, microcrystalline cellulose and carboxymethyl cellulose sodium in a suitable diffusion mixer. Magnesium stearate is added and mixed with the other substances for a further 3 minutes.
  • the finished mixture is compressed on a tablet press into round, flat tablets with a facet. Tablet diameter: 7 mm. Weight of one tablet: 120 mg
  • a starch paste is made by swelling part of the corn starch with an appropriate amount of hot water. The paste is then allowed to cool to room temperature.
  • the active ingredient is premixed in a suitable mixer with lactose monohydrate and corn starch for 15 minutes.
  • the starch paste is added and sufficient water is added to the mixture to obtain a homogeneous moist mass.
  • the moist mass is passed through a sieve with a mesh size of 1.6 mm.
  • the sieved granules are dried on trays at about 55 ° C for 12 hours.
  • the dried granulate is then passed through sieves with mesh sizes of 1.2 and 0.8 mm. Highly disperse silicon is mixed with the granules in a suitable mixer in 3 minutes. Then magnesium stearate is added and mixed for a further 3 minutes.
  • Example 40 The finished mixture is filled into empty capsule shells made of size 1 hard gelatin using a capsule filling machine.
  • Example 40
  • HPMC HPMC is dispersed in hot water. After cooling, the mixture gives a clear solution.
  • the active ingredient is premixed in a suitable mixer for 5 minutes with lactose monohydrate and microcrystalline cellulose.
  • the HPMC solution is added and mixing continued until a homogeneous moist mass is obtained.
  • the moist mass is passed through a sieve with a mesh size of 1.6 mm.
  • the sieved granules are dried on trays at about 55 ° C for 12 hours.
  • the dried granules are then passed through sieves with a mesh size of 1.2 and 0.8 mm.
  • Poly-l-vinyl-2-pyrrolidone is mixed with the granules in a suitable mixer for 3 minutes.
  • magnesium stearate is added and mixed for a further 3 minutes.
  • the finished mixture is compressed on a tablet press to oblong tablets (16.2 x 7.9 mm). Weight of one tablet: 480 mg

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel (I), in der Ra bis Re und n wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Isomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferproteins (MTP) darstellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie deren Herstellung.

Description

Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre
Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel
deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I stellen wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferprote- ins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine .
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
n die Zahl 3, 4 oder 5,
Ra eine durch die Reste Rx und R2 substituierte Phenylgruppe , wobei
R-L ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1_3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hy- droxy- , C1_4-Alkoxy- , Phenyl-C-_3-alkoxy- , Carboxy- , C1_3-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl - , C^-j-Alkylaminocar- bonyl-, N,N-Di- (C._3-Alkyl) -aminocarbonyl- , Nitro- , Amino-, C._3-Alkylamino- , Di- (C1.3-Alkyl) -amino- , Phenyl-C1.3-alkyl- amino-, N- (C-_3-Alkyl) -phenyl-C-.3-alkylamino- , C-_3-Alkyl- carbonylamino- , N- (C^-Alkyl) -C1-3-alkylcarbonylamino- , C^.-j-Alkylsulfonylamino- oder N- (C..3-Alkyl) -C^-alkyl- sulfonylaminogruppe und
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C^j-Alkylgruppe oder
Rx und R2 zusammem eine Methylendioxygruppe darstellen,
eine Heteroarylgruppe,
eine monocyclische Heteroaryl- oder Phenylgruppe, die jeweils durch eine Phenyl- oder monocyclische Heteroarylgruppe substituiert sind, wobei die vorstehend erwähnten Phenylteile jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und die vorstehend erwähnten Phenylteile und Heteroarylgruppen jeweils durch eine C1_3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy- , C1_3-Alkoxy- , Carboxy- , C-L.j-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C1_3-Alkylaminocarbonyl- oder N, N-Di- (C^-Al- kyl) -aminocarbonylgruppe substituierte sein können,
Rb ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe,
Rc ein Wasserstoffatom,
eine C^g-Alkyl- , C3.7-Cycloalkyl- oder C3.7-Cycloalkyl- C1_3-alkylgruppe, in denen jeweils die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1_3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, C^-Alkoxy- , Carboxy-, C1_3-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C1.3-Alkylaminocarbonyl- oder N,N-Di- (C1-3-Al- kyl) -aminocarbonylgruppe, durch eine 3- bis 7-gliedrige Cyclo- alkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- (C^-Alkyl) -iminogruppe ersetzt sein kann, durch eine Nitro-, Amino-, C-_3-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino-, C^-j-Alkylcarbonylamino- , N- (C1_3-Alkyl) -C1_3-alkyl- carbonylamino- , C1_3-Alkylsulfonylamino- oder N- (C^-Alkyl) - C1_3-alkylsulfonylaminogruppe substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe,
Rd eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1_3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, Cx.3-Alkoxy- , Carboxy-, Cj^^-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C1_3-Alkylaminocarbonyl- oder N, N-Di- (C1_3-Al- kyl) -aminocarbonylgruppe, durch eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- (C^-Alkyl) -iminogruppe ersetzt sein kann, durch eine Nitro-, Amino-, C^-Alkylamino- , Di- (C1_3-Al- kyl) -amino-, C^-Alkylcarbonylamino- , N- (C-_3-Alkyl) -C^-alkyl- carbonylamino- , C1_3-Alkylsulfonylamino- oder N- (C1_3-Alkyl) - C1_3-alkylsulfonylaminogruppe substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe, und
Re eine Carboxygruppe , eine C..6-Alkoxycarbonyl- oder C3_7-Cyclo- alkoxycarbonylgruppe , wobei das mit dem Sauerstoffatom verknüpfte Kohlenstoffatom der Alkoxycarbonylgruppe ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom ist und wobei der Alkyl- oder Cycloalkylteil beider Gruppen jeweils ab Position 2 bezogen auf das Sauerstoffatom durch eine C..3-Alkoxy- , Amino-, C1_3-Alkylamino- oder Di- (C-_3-alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, eine Phenyl-C-L.-j-alkoxycarbonyl- oder Heteroaryl -C1_3-alkoxycarbonylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen 6-gliedrige Heteroarylgruppen, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und 5-gliedrige Heteroarylgruppen darstellen, enthaltend eine gegebenenfalls durch eine C._3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1_3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome .
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Re wie eingangs erwähnt definiert ist,
n die Zahl 3 , 4 oder 5 ,
Ra eine Phenylgruppe, die durch die Reste R- und R2 substituiert ist, wobei
Rλ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine C^-Alkyl-, C1_3-Alkoxy- , Benzyloxy- , Carboxy-, C^-Alkyloxycarbonyl- , Nitro-, Amino-, Acetamino- oder Methansulfonylaminogruppe und
R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- gruppe oder
Rx und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen,
eine Biphenylgruppe , die durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Py- ridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Thienyl- gruppe oder eine durch eine Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyridylgruppe oder Benzimidazolylgruppe substituierte Phenylgruppe ,
Rb ein Wasserstoffatom,
Rc eine τ.2-Alkyl- oder Phenylgruppe und
Rd eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Re wie eingangs erwähnt definiert ist,
n die Zahl 3 oder 4,
Ra eine Phenylgruppe, die durch die Reste Rx und R2 substituiert ist, wobei
Rx ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine C^-Alkyl- , C1_3-Alkoxy- oder Benzyloxygruppe und
R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl - gruppe darstellen,
eine Biphenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Py- ridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Thienyl - gruppe oder eine durch eine Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyridyl- oder Benzimidazolylgruppe substituierte Phenylgruppe,
Rb ein Wasserstoffatom,
Rc eine C-^-Alkylgruppe und
Rd eine gegebenenfalls durch ein Fluoratom substituierte Phenylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
Als besonders wervolle Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt :
(a) 2-Ethyl-2-phenyl-5- [4- (4-chlor-phenyl) -piperazin-1-yl] - pentancarbonsäuremethylester,
(b) 5- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -2-ethyl-2-phenyl-pen- tansäuremethylester und
(c) 5- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-l-yl) -2-ethyl-2-phenyl-pen- tansäuremethylester,
deren Isomere und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren :
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Rb wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R„
Z_— (CH2) -C-Rd (III) R_
in der n und Rc bis Re wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z-L eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeutet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Aceton/- Wasser, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natrimhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert .butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 60°C, durchgeführt.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Re mit Ausnahme der Carboxygruppe die für Re eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist :
Veresterung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der n und Ra bis Rd wie eingangs erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivate mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
H - Rβ' , (V)
in der
R-1 eine C._6-Alkoxy- oder C3_7-Cycloalkoxygruppe, in denen der Alkyl- oder Cycloalkylteil jeweils ab Position 2 bezogen auf das Sauerstoffatom durch eine C^-Alkoxy- , Amino-, C^-Alkyl- amino- oder Di- (C^-alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, eine Phenyl-C-_3-alkoxy- oder Heteroaryl-C^-j-alkoxygruppe, wobei der Heteroarylteil wie vorstehend erwähnt definiert ist, bedeutet, oder zur Herstellung eines tert .Butylesters auch 2 , 2-Dimethyl-ethen in Gegegenwart einer Säure.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahy- drofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols der allgemeinen Formel V als Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2 , 2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trime- thylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Di- cyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxy- succinimid, N, N' -Dicyclohexylcarbodiimid/l-Hydroxy-benztriazol , 2- (IH-Benzotriazol-l-yl) -1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluor- borat , 2- (IH-Benzotriazol-l-yl) -1,1,3,3 -tetramethyluronium-te- trafluorborat/l-Hydroxy-benztriazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff , und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyri- din, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt. Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel IV wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem Alkohol der allgemeinen Formel V wird vorzugsweise in einem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro- pylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt .
Die tert .Butylesterbildung mit 2, 2-Dimethyl-ethen wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Diethylether, Dioxan, Methylenchlorid oder tert.Butanol in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, Salzsäure oder Borfluorid-diethyletherat bei Temperaturen zwischen -20 und 150 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C, durchgeführt.
c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Re eine Carboxygruppe darstellt :
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der n und Ra bis Rd wie eingangs erwähnt definiert sind und
Re" eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Re eine
Carboxygruppe darstellt. Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt beispielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubsti- tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl- silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert. Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und
deren Ester mit Aralkanolen, z.B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopro- panol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches , durchgeführt .
Bedeutet Re" in einer Verbindung der Formel VI beispielsweise die tert. Butyloxycarbonylgruppe, so kann diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure , Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Di- ethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60 °C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfon- säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden .
Bedeutet Re" in einer Verbindung der Formel VI beispielsweise die Benzyloxycarbonylgruppe, so kann diese auch hydrogenoly- tisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, so kann diese mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt werden .
Die anschließende Reduktion einer Nitrogruppe wird zweckmäßigerweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium/Kohle oder Raney- Nickel in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar, mit Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure oder Salzsäure, mit Salzen wie Eisen (II) sulfat , Zinn (II) chlorid, Natriumsulfid, Natriumhydrogensulfit oder Natriumdithionit , oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, durchgeführt. Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl- , tert .Butyl-dimethylsilyl- , Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahy- dropyranylgruppe ,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranyl- gruppe und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl- , Ethoxycarbonyl- , tert . -Butoxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl- , Benzyl-, Methoxy- benzyl- oder 2 , 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe Betracht .
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C. - Die Abspaltung einer Silylgruppe kann jedoch auch mittels Te- trabutylammoniumfluorid wie vorstehend beschrieben erfolgen.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Di- methoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol .
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert . -Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di- ethylether .
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50 °C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome- ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Iso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemi- sche durch Chromatographie in ihre eis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die En- antiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfel- säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspara- ginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+) -oder ( - ) -Menthyloxycar- bonyl in Betracht .
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt -werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe- feisäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanol - amin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VI sind literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren bzw. werden in den Beispielen beschrieben. So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel III durch Veresterung einer entsprechenden disubstituierten Carbonsäure und anschlißende
Umsetzung mit einem α, ω-Dihaogelalkan in Gegenwart einer starken Base wie Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Natriumhydrid .
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Diese stellen insbesondere wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyzerid-Transferproteins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine .
Beispielsweise wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht :
Inhibitoren von MTP wurden durch einen kommerziell erhältlichen MTP-Aktivitäts-Kit identifiziert (WAK-Chemie Medical GmbH, Sulzbacherstrasse 15-21, D-65812 Bad Soden, Germany) . Dieser Testkit enthält Donor- und Akzeptorpartikel . Die Donor- partikel enthalten Fluoreszenz-markierte Triglyzeride in einer Konzentration, die so hoch ist, daß eine Eigenlöschung der Fluoreszenz erfolgt. Bei Inkubation der Donor- und Akzeptorpartikel mit einer MTP-Quelle wurden Fluoreszenz-markierte Triglyzeride von den Donor- zu den Akzeptorpartikeln übertragen. Dies führte zu einem Anstieg der Fluoreszenz in der Probe. Solubilisierte Lebermikrosomen aus verschiedenen Spezies (z.B. Ratte) konnten als MTP-Quelle benutzt werden. Inhibitoren von MTP wurden als diejenigen Substanzen identifiziert, welche den Transfer von Fluoreszenz-markierten Tri- glyzeriden im Vergleich zu einem Kontrollansatz ohne Inhibitor erniedrigten .
Auf Grund der vorstehend erwähnten biologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze insbesondere zur Senkung der Plasmakonzentration von atherogenen Apolipoprotein B (apoB) -haltigen Lipoproteinen wie Chylomikronen und/oder Lipo- proteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) sowie deren Überreste wie Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) und/oder Lipoprote- in(a) (Lp(a)), zur Behandlung von Hyperlipidämien, zur Vorbeugung und Behandlung der Atherosklerose und ihrer klinischen Folgen, und zur Vorbeugung und Behandlung verwandter Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Adipositas und Pankreatitis, wobei die orale Applikation bevorzugt ist.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Tagesdosis liegt beim Erwachsenen zwischen 0,5 und 500 mg, zweckmäßigerweise zwischen 1 und 350 mg, vorzugsweise jedoch zwischen 5 und 200 mg.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen wie anderen Lipidsenker, beispielsweise mit HMG-CoA-Reduktase- Inhibitoren, Cholesterolbiosynthese- Inhibitoren wie Squalensynthase- Inhibitoren und Squalenzyklase- Inhibitoren, Gallensäure-bindende Harze, Fibrate, Cholesterol-Re- sorptions- Inhibitoren, Niacin, Probucol , CETP Inhibitoren und ACAT Inhibitoren zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat , Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/ - Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstea- rylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
in der
Ra und Rb wie eingangs erwähnt definiert sind, und deren Salze
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII erhält man nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra
in der Rb wie eingangs erwähnt definiert ist, Z2 eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe, beispielsweise die tert . -Butoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, darstellt und Ra ' beispielsweise eine durch ein Brom- oder Jodatom substituierte Phenyl- oder monocyklische Heteroarylgruppe bedeutet, mit einer beispielsweise trifluormethyl- substituierten monocyklischen Aryl- oder Hetereoarylgruppe, die zusätzlich durch einen Borsäurerest substituiert ist, in Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Palladiumace- tat, einer Base wie Kalium tert . -butylat und eines Phasen- transferkatalysators wie Tetrabutylammoniumjodid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Wasser, DMF, Toluol oder deren Mischungen bei Temperaturen zwischen 20 und 130 °C. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt nach literaturbekannten Verfahren und führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Be i spi e l 1
2-Methyl-2-phenyl-5- (4-phenyl-piperazin-l-yl) -pentancarbon- säureme hyl es r
______ 2 -Phenyl propionsäin-emerhyl eπrer
50 g (0,3 Mol) 2-Phenylpropionsäure werden in 375 ml methanolischer Salzsäure gelöst und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt . Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand mit Essigsäureethylester und gesättigter Natriumhydrogencarbonat- lösung extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft . Ausbeute: 51 g (94,8% der Theorie).
]___ 5-T.-rom-2-me._hy1 - -phenyl -pen ancarbonsäiiremethy1 es er
Zu einer Lösung von 32,8 ml (0,234 Mol) Diisopropylamin in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -30°C 15 g n-Butyllithium (0,234 Mol) als 2, 5-molare Lösung in Hexan zugetropft und zehn Minuten bei -10°C gerührt. Bei -76°C werden 38,4 g (0,234 Mol) 2 -Phenylpropionsäuremethylester zugetropft und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden 26,3 ml (0,257 Mol) 1, 3-Dibrompropan zugesetzt, nach beendeter Zugabe das Kühlbad entfernt und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 1,2 1 Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Ausbeute: 42,7 g (64 % der Theorie), Siedepunkt: 113-118°C bei 0,2 mmbar
c. 2-Methyl-2-phenyl-5- (4 -phenyl-piperazin-1-yl) -pentancarbon- sanrf.mpt-.hy1 esfe
Eine Lösung von 1 g (0,006 Mol) 1-Phenylpiperazin, 1,71 g (0,006 Mol) 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethyl- ester und 0,836 ml (0,006 Mol) Triethylamin in 40 ml Methanol wird 42 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbo- natlösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet . Die Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol = 40:1). Ausbeute: 0,66 g (29,2 % der Theorie), C23H30N2°2 (M = 366,50) Ber. : Molpeak (M) + = 366 Gef.: Molpeak (M) + = 366
2 -Methyl -2 -phenyl-5 - (4 -pyridin-2 -yl -piperazin-1-yl ) -pentancar- bonπän-rennethyl es r
Eine Suspension von 0,185 g (0,001 Mol) l-Pyridin-2-yl-pipe- razin, 0,324 g (0,001 Mol) 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentan- carbonsäuremethylester, 0 , 1 ml Wasser und 0,2 g (0,001 Mol) Kaliumcarbonat in 20 ml Acetonitril wird 6 Stunden bei 60°C gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Ethanol = 20:1). Ausbeute: 0,21 g (52,3 % der Theorie), C22H29N3O2 (M = 367,49)
Ber.: Molpeak (M) + = 367 Gef.: Molpeak (M) + = 367
Beispiel 3
2 -Methyl-2 -phenyl -5 - (4 -pyrazin-2 -yl-piperazin-1-yl) -pentancar- bonsän-reme hyles er
Hergestellt analog Beispiel 2 aus l-Pyrazin-2-yl-piperazin und 5 -Brom-2 -methyl -2 -phenyl-pentancarbonsäuremethylester . Ausbeute: 0,1 g (23,9 % der Theorie), C21H28N4°2 <M = 368,48) Ber.: Molpeak (M) + = 368 Gef.: Molpeak (M) + = 368
Bei sp l
2 -Methyl-2 -phenyl-5- [4- (2 -chlor-phenyl) -piperazin-1-yl] -pen- ancarbonsäurfim t-hyl s er
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1- (2-Chlor-phenyl) -piperazin und 5-Brom-2-methyl -2 -phenyl-pentancarbonsäuremethylester . Ausbeute: 0,2 g (28,4 % der Theorie), C23H29C1N2°2 <M = 400,95) Ber.: Molpeak (M) + = 400/402 Gef.: Molpeak (M) + = 400/402
Reispi el 5.
2-Methyl-2-phenyl-5- [4- (3-chlor-phenyl) -piperazin-1-yl] -pen- t-.anf.arhnπsäιιrf.mpt-.hy1 es er
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1- (3-Chlor-phenyl) -piperazin und 5-Brom-2 -methyl-2 -phenyl-pentancarbonsäuremethylester . Ausbeute: 0,24 g (34,1 % der Theorie), C23H29C1N2°2 <M = 400,95) Ber.: Molpeak (M) + = 400/402 Gef.: Molpeak (M) + = 400/402
Bei spi el £
2-Methyl-2-phenyl-5- [4- (4-chlor-phenyl) -piperazin-1-yl] -pen- tancarbonsäiireme hyl es er
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1- (4-Chlor-phenyl) -piperazin und 5-Brom-2 -methyl-2 -phenyl -pentancarbonsäuremethylester . Ausbeute: 0,2 g (28,4 % der Theorie), C23H29C1N2°2 <M = 400,95) Ber.: Molpeak (M) + = 400/402 Gef.: Molpeak (M) + = 400/402
Beispiel 7
2 -Methyl-2 -phenyl-5- [4- (3 , 5-dichlor-phenyl) -piperazin-1-yl] - pf.nt-.anf.arhnnsaiirf.mst-.hy1 es er
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1- (3 , 5-Dichlor-phenyl) - piperazin und 5-Brom-2 -methyl-2 -phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,25 g (26,2 % der Theorie), C23H28CI2N2O2 (M = 435,39)
Ber.: Molpeak (M) + = 434/436/438 Gef.: Molpeak (M) + = 434/436/438
Bei spi el 8
2-Methyl-2-phenyl-5- [4- (2-brom-phenyl) -piperazin-1-yl] -pen- ancarbon än emp hyl ester
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1- (2-Brom-phenyl) -piperazin und 5-Brom-2 -methyl -2 -phenyl -pentancarbonsäuremethylester . Ausbeute: 0,3 g (38,4 % der Theorie), c23H29BrN2°2 <M = 445,40) Ber.: Molpeak (M) + = 444/446 Gef.: Molpeak (M) + = 444/446
Bei spi ei 9
2 -Methyl -2-phenyl-5- [4- (4-brom-phenyl) -piperazin-1-yl] -pen- t-.anf.arhnn_.anrpmpt-.hy1 es er
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1- (4-Brom-phenyl) -piperazin und 5 -Brom-2 -methyl-2 -phenyl -pentancarbonsäuremethylester . Ausbeute: 0,25 g (32 % der Theorie), C23H29BrN2°2 <M = 445,40) Ber.: Molpeak (M) + = 444/446 Gef.: Molpeak (M) + = 444/446
Beispiel 10
2-Methyl-2-phenyl-5- [4- (2-methyl-phenyl) -piperazin-1-yl] -pen- anc_arbon_.aurempt-.hy1 ester
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1- (2 -Methyl-phenyl) -piperazin und 5-Brom-2 -methyl-2 -phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,21 g (49,6 % der Theorie), C24H32N2°2 <M = 380,53) Ber.: Molpeak (M) + = 380 Gef.: Molpeak (M) + = 380
Bei spi ei Ll
2-Methyl-2-phenyl-5- [4- (3 -methyl-phenyl) -piperazin-1-yl] -pen- anc.arhnnsaurpmpt-.hy1 ester
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1- (3 -Methyl-phenyl) -piperazin und 5 -Brom-2 -methyl-2 -phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,2 g (30 % der Theorie), C24H32N2°2 (M = 380,53) Ber.: Molpeak (M) + = 380 Gef.: Molpeak (M) + = 380
Bei spi el 12
2-Methyl-2-phenyl-5- [4- (4 -methyl-phenyl) -piperazin-1-yl] -pen- ancarbonRäur me hylester
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1- (4 -Methyl-phenyl) -piperazin und 5-Brom-2-methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethyl- ester .
Ausbeute: 0,22 g (51,6 % der Theorie), C24H32N2°2 <M = 380,53) Ber.: Molpeak (M) + = 380 Gef.: Molpeak (M) + = 380
Bei spipl 13.
2 -Methyl-2 -phenyl-5- [4- (3 , 4 -dimethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] - pe anr_arbonsänrpmpthyl ester
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1- (3 , 4 -Dimethyl-phenyl) - piperazin und 5-Brom-2 -methyl-2-phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,25 g (36,1 % der Theorie), C25H34N2°2 (M = 394,56) Ber.: Molpeak (M) + = 394 Gef.: Molpeak (M) + = 394
Beispi ei L_
2-Methyl-2-phenyl-5- [4- (4 -ethyl-phenyl) -piperazin-1-yl] -pen- t-anf.arhnnf.aurpmfit-.hy1 ester
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1- (4 -Ethyl-phenyl) -piperazin und 5 -Brom-2 -methyl-2 -phenyl-pentancarbonsäuremethylester . Ausbeute: 0,11 g (33,2 % der Theorie), C25H34N2°2 (M - 394,56) Ber.: Molpeak (M) + = 394 Gef.: Molpeak (M) + = 394
Beispiel 15
2 -Methyl -2 -phenyl -5- [4- (2-methoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] -pen- anc_arbnn-.anrpmpt.hy1 pst r
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1- (2 -Methoxy-phenyl) -piperazin und 5 -Brom-2 -methyl-2 -phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 1,45 g (69,7 % der Theorie), C24H32N2°3 (M = 396,53) Ber.: Molpeak (M) + = 396 Gef.: Molpeak (M) + = 396
Bei spi el !£.
2-Methyl-2-phenyl-5- [4- (3-methoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] -pen- nc rhonsäπremethylester
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1- (3 -Methoxy-phenyl) -piperazin und 5-Brom-2 -methyl-2 -phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 1,65 g (79,3 % der Theorie), C24H32N2°3 (M = 396,53) Ber.: Molpeak (M) + = 396 Gef.: Molpeak (M) + = 396
Bei spiel 12
2 -Methyl-2 -phenyl-5- [4- (4 -methoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] -pen- tancarbnnsäπremethyl ester
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1- (4 -Methoxy-phenyl) -piperazin und 5-Brom-2 -methyl -2 -phenyl -pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 1,67 g (80,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 62-65°C C24H32N2°3 (M = 396,53) Ber.: Molpeak (M) + = 396 Gef.: Molpeak (M) + = 396
Bei .spiel 1&
2-Methyl-2-phenyl-5- [4- (2-ethoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] -pen- tanoarbnnsäπremethyl ester
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1- (2-Ethoxy-phenyl) -piperazin und 5 -Brom-2 -methyl -2 -phenyl -pentancarbonsäuremethylester. Ausbeute: 1,54 g (64,5 % der Theorie), C25H34N2O3 (M = 410,56)
Ber.: Molpeak (M) + = 410 Gef.: Molpeak (M) + = 410
Bei spiel ä
2-Methyl-2-phenyl-5- [4- (4-benzyloxy-phenyl) -piperazin-1-yl] - pentancarbonsäπremethyl ester
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1- (4-Benzyloxy-phenyl) - piperazin und 5-Brom-2 -methyl-2 -phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,29 g (64,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 82-83°C C30H36N2°3 (M = 472,63) Ber.: Molpeak (M) + = 472 Gef.: Molpeak (M) + = 472
Bei spiel 2_Q
2-Methyl-2-phenyl-5- [4- (benzo [1,3] dioxol-5-yl) -piperazin-
1 -yl 1 -pentancarbonsäπremethyl este
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Benzo [1, 3] dioxol-5-yl- piperazin und 5 -Brom-2 -methyl-2 -phenyl-pentancarbonsäuremethylester. Ausbeute: 0,18 g (25 % der Theorie)
Bei spi l 2L
2-Methyl-2-phenyl-5- [4- (4-nitro-phenyl) -piperazin-1-yl] -pen- tanc_arbnnsäπremethyl ester
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1- (4-Nitro-phenyl) -piperazin und 5 -Brom-2 -methyl-2 -phenyl-pentancarbonsäuremethylester . Ausbeute: 5,3 g (73,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: 123-124°C C23H29N3O4 (M = 411,50) Ber.: Molpeak (M) + = 411 Gef.: Molpeak (M) + = 411
Beispiel ?X
2-Methyl-2-phenyl-5- [4- (4-amino-phenyl) -piperazin-1-yl] -pen- t-annarhon_.aurpmpt-.hy1 ester
Eine Suspension von 5 g (0,012 Mol) 2 -Methyl-2 -phenyl- 5- [4- (4-nitro-phenyl) -piperazin-1-yl] -pentancarbonsäuremethylester, 1 g Palladium (10%ig auf Kohle) in 200 ml Essigsäureethylester und 100 ml Methanol wird vier Stunden bei Raumtemperatur in einer Parr-Apperatur unter 50 psi Wasserstoffdruck gerührt . Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat mit Aktivkohle versetzt. Nach Abtrennen der Aktivkohle wird das Lösungsmittel abdestilliert. Ausbeute: 4,25 g (91,7 % der Theorie), C23H31N3°2 <M = 381,52) Ber.: Molpeak (M) + = 381 Gef.: Molpeak (M) + = 381
Bei spi P1 23.
2-Methyl-2-phenyl-5- [4- (4-acetylamino-phenyl) -piperazin-1-yl] - pentancrarbonsäπrempthyles er
Zu einer Lösung von 0,8 g (0,002 Mol) 2 -Methyl -2 -phenyl- 5- [4- (4-amino-phenyl) -piperazin-1-yl] -pentancarbonsäuremethylester in 40 ml Essigsäure werden 0,28 ml (0,003 Mol) Essigsäureanhydrid zugesetzt, bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt und anschließend 4 Stunden auf 70°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert. Ausbeute: 0,5 g (56,3% der Theorie), C25H33N3O3 (M = 423,56)
Ber.: Molpeak (M) + = 423 Gef.: Molpeak (M) + = 423 Beispiel 24
2-Methyl-2-phenyl-5- [4- (4-methansulfonylamino-phenyl) -pipera- τ: n-1 -yl 1 -pentannarhonsäπrempthyl ester
Zu einer Lösung von 0,5 g (0,001 Mol) 2 -Methyl-2 -phenyl- 5- [4- (4-amino-phenyl) -piperazin-1-yl] -pentancarbonsäuremethylester in 20 ml Tetrahydrofuran und 1 ml (0,007 Mol) Triethylamin werden unter Eiskühlung 0,25 g (0,001 Mol) Methansulfon- säureanhydrid zugesetzt und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen, mit Essigsäureethylester extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet . Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Essigsäuerethylester) . Ausbeute: 0,08 g (13,3% der Theorie), C24H33N3O4S (M = 459,61)
Ber.: Molpeak (M) + = 459 Gef.: Molpeak (M) + = 459
Bei spiel 25.
2-Methyl-2-phenyl-5- [4- (3 -ethoxycarbonyl-phenyl) -piperazin-
1 -yl 1 -pentanc_arhnnsäπremethyl ester
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1- (3 -Ethoxycarbonyl-phenyl) - piperazin und 5 -Brom-2 -methyl -2 -phenyl -pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,07 g (14,1 % der Theorie), C26H34N2°4 (M = 438,57) Ber.: Molpeak (M+H) + = 439 Gef.: Molpeak (M+H) + = 439 Beispiel 26
2-Methyl-2-phenyl-5- [4- (4 -methoxycarbonyl-phenyl) -piperazin-
1-yl 1 -ppntannarhnnsänremethylester
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1- (4 -Methoxycarbonyl-phenyl) -piperazin und 5-Brom-2 -methyl-2 -phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,08 g (20,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 121-122°C C25H32N2°4 (M = 424,54) Ber.: Molpeak (M+H) + = 425 Gef.: Molpeak (M+H) + = 425
Bpispi l 27
5- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -2 -methyl-2 -phenyl-pentan- -.äuremet.hylester
a__ 1 -Benzyl -4-hiphenyl -4-yl -piperazin
Zu einer Lösung von 8,81 g (0,05 Mol) 1-Benzylpiperazin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter Argon bei 0°C 1,6 ml (0,05 Mol) n-Butyllithiumlösung in n-Hexan zugetropft und eine Stunde gerührt. Anschließend werden 9,21 g (0,05 Mol) 4-Methoxybiphenyl zugesetzt und die Reaktionsmischung 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Anschluß abgedampft, der Rückstand nacheinander mit 150 ml 2N Salzsäure und Diethylether versetzt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wird mit Diethylether gewaschen, in 20%iger Natriumcarbonatlösung suspendiert und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Solvens entfernt und der Rückstand mit Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 12,5 g (85 % der Theorie), Schmelzpunkt: 146-148°C h. 1 -Biphenvl -4-yl -piperazin
Eine Suspension von 12,45 g (0,037 Mol) l-Benzyl-4-biphenyl- 4 -yl-piperazin und 4 g Palladiumhydroxid in 360 ml Methanol wird in einer Parr-Apperatur 6 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 50 psi gerührt. Der Katalysator wird abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 8,64 g (95,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 134-138°C
c . 5- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -2 -methyl-2 -phenyl -pen- tansänremethyl ester
Hergestellt analog Beispiel 2 aus l-Biphenyl-4-yl-piperazin und 5 -Brom-2 -methyl -2 -phenyl-pentancarbonsäuremethylester .
Ausbeute: 0,14 g (37,7 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 103°C
C29H34N2°2 <M = 442,60)
Ber.: Molpeak (M) + = 442
Gef.: Molpeak (M) + = 442
5- (4-Biphenyl-3 -yl-piperazin-1-yl) -2-methyl-2-phenyl-pentan- äure ethyl ster
£___ 1 -Bi phenyl -3-yl -pi perazi n-di hydrnchl nri r_
Eine Suspension von l g (4,29 mmol) 3-Brombiphenyl , 2,2 g (25,54 mMol) Piperazin und 2,499 g (26 mMol) Natrium-tert .bu- tylat in 40 ml Toluol wird unter Stickstoff auf 80°C erhitzt. Im Anschluß werden 0,01 g (0,011 mMol) Tris (dibenzylidenace- ton) dipalladium(O) und 0,02 g (0,032 mMol) 2 , 2 ' -Bis (diphenyl- phosphino) -1, 1 ' -binaphthyl zugefügt, 7 Stunden auf 86 erhitzt und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nacheinander werden Wasser und Essigsäureethylester zugegeben, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit einer etherischen Salzsäurelösung und Diisopropylether versetzt und der entstandene Niederschlag abfiltriert . Ausbeute: 1,05 g (78,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 219-221°C C16H18N2 (M = 238,34)
Ber.: Molpeak (M+H) + = 239 Gef.: Molpeak (M+H) + = 239
b. 5- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-l-yl) -2 -methyl-2-phenyl-pen- ansänremethyl ester
Hergestellt analog Beispiel 2 aus l-Biphenyl-3-yl-piperazin- dihydrochlorid und 5-Brom-2 -methyl-2 -phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,18 g (63,2 % der Theorie), C29H34N2°2 (M = 442,60) Ber.: Molpeak (M+H) + = 443 Gef.: Molpeak (M+H) + = 443
Folgende Verbindungen können analog der unter Beispiel 32 beschriebenen Vorschrift hergestellt werden:
(1) 5- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -2 -methyl-2-phenyl-pen- tansäureethylester
(2) 5- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -2 -methyl-2 -phenyl-pen- tansäurepropylester
(3) 5- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -2 -methyl-2 -phenyl-pen- tansäureisopropylester
(4) 5- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-l-yl) -2 -methyl-2 -phenyl-pen- tansäureethylester
(5) 5- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-l-yl) -2 -methyl-2 -phenyl-pen- tansäurepropylester
(6) 5- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-l-yl) -2 -methyl-2-phenyl-pen- tansäureisopropylester (7) 5- [4- (4 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl -pentansäuremethylester
(8) 5- [4- (4 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl - -phenyl-pentansäureethylester
(9) 5- [4- (4 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(10) 5- [4- (4 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureisopropylester
(11) 5- [4- (3 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl - -phenyl-pentansäuremethylester
(12) 5- [4- (3 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl -pentansäureethylester
(13) 5- [4- (3 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(14) 5- [4- (3 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl - -phenyl-pentansäureisopropylester
(15) 5- [4- (2 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäuremethylester
(16) 5- [4- (2 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureethylester
(17) 5- [4- (2 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(18) 5- [4- (2 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- 2 -phenyl -pentansäureisopropylester (19) 5- [4- (4 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäuremethylester
(20) 5- [4- (4 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl -pentansäureethylester
(21) 5- [4- (4 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(22) 5- [4- (4 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureisopropylester
(23 ) 5- [4- (3 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl - -phenyl-pentansäuremethylester
(24) 5- [4- (3 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureethylester
(25) 5- [4- (3 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl - -phenyl -pentansäurepropylester
(26) 5- [4- (3 ■ -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureisopropylester
(27) 5- [4- (2 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäuremethylester
(28) 5- [4- (2 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureethylester
(29) 5- [4- (2 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(30) 5- [4- (2 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- 2 -phenyl -pentansäureisopropylester (31) 5- [4- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -methyl-2 -phenyl-pentansäuremethylester
(32) 5- [4- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -methyl-2 -phenyl-pentansäureethylester
(33) 5- [4- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -methyl-2 -phenyl-pentansäurepropylester
(34) 5- [4- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -methyl-2 -phenyl-pentansäureisopropylester
(35) 5- [4- (3 ' -Trifluormethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -methyl-2 -phenyl-pentansäuremethylester
(36) 5- [4- (3 ' -Trifluormethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -methyl-2 -phenyl-pentansäureethylester
(37) 5- [4- (3 ' -Trifluormethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -methyl-2 -phenyl-pentansäurepropylester
(38) 5- [4- (3 ' -Trifluormethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -methyl-2 -phenyl -pentansäureisopropylester
(39) 5- [4- (2 ' -Trifluormethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -methyl -2 -phenyl-pentansäuremethylester
(40) 5- [4- (2 ' -Trifluormethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -methyl-2 -phenyl-pentansäureethylester
(41) 5- [4- (2 ' -Trifluormethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] 2 -methyl -2 -phenyl-pentansäurepropylester
(42) 5- [4- (2 ' -Trifluormethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] 2 -methyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester (43) 5- [4- (4 ' -Methyl-biphenyl-4 -yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl -pentansäuremethylester
(44) 5- [4- (4 ' -Methyl-biphenyl-4 -yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureethylester
(45) 5- [4- (4 ' -Methyl-biphenyl-4 -yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(46) 5- [4- (4 ' -Methyl-biphenyl-4 -yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureisopropylester
(47) 5- [4- (3 ' -Methyl-biphenyl -4 -yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl - -phenyl-pentansäuremethylester
(48) 5- [4- (3 ' -Methyl-biphenyl-4 -yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureethylester
(49) 5- [4- (3 ' -Methyl-biphenyl -4 -yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(50) 5- [4- (3 ' -Methyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureisopropylester
(51) 5- [4- (2 ' -Methyl-biphenyl-4 -yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäuremethylester
(52) 5- [4- (2 ' -Methyl-biphenyl-4 -yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureethylester
(53) 5- [4- (2 ' -Methyl -biphenyl -4 -yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl - 2 -phenyl -pentansäurepropylester
(54) 5- [4- (2 ' -Methyl -biphenyl-4 -yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- 2-phenyl-pentansäureisopropylester (55) 5- [4- (4 ' -Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäuremethylester
(56) 5- [4- (4 ' -Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl - -phenyl-pentansäureethylester
(57) 5- [4- (4 ' -Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(58) 5- [4- (4 ' -Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureisopropylester
(59) 5- [4- (3 ' -Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäuremethylester
(60) 5- [4- (3 ' -Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl - -phenyl-pentansäureethylester
(61) 5- [4- (3 ' -Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(62) 5- [4- (3 ' -Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl - -phenyl-pentansäureisopropylester
(63) 5- [4- (2' -Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2 -methyl - -phenyl-pentansäuremethylester
(64) 5- [4- (2 ' -Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl - -phenyl-pentansäureethylester
(65) 5- [4- (2 ' -Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl - 2 -phenyl -pentansäurepropylester
(66) 5- [4- (2 ' -Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-1-yl] -2 -methyl- 2 -phenyl-pentansäureisopropylester (67) 5- [4- (4 • -Fluor-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl -pentansäuremethylester
(68) 5- [4- (4 ' -Fluor-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureethylester
(69) 5- [4- (4 ' -Fluor-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyi- -phenyl-pentansäurepropylester
(70) 5- [4- (4 ' -Fluor-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureisopropylester
(71) 5- [4- (3 ' -Fluor-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl -pentansäuremethylester
(72) 5- [4- (3 ' -Fluor-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureethylester
(73) 5- [4- (3 ' -Fluor-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(74) 5- [4- (3 ' -Fluor-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureisopropylester
(75) 5- [4- (2 ' -Fluor-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureme hylester
(76) 5- [4- (2 ' -Fluor-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureethylester
(77) 5- [4- (2 ' -Fluor-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- 2 -phenyl -pentansäurepropylester
(78) 5- [4- (2 ' -Fluor-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- 2 -phenyl -pentansäureisopropylester (79) 5- [4- (4 ' -Chlor-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäuremethylester
(80) 5- [4- (4 ' -Chlor-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureethylester
(81) 5- [4- (4 ' -Chlor-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl -pentansäurepropylester
(82) 5- [4- (4 ' -Chlor-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl - -phenyl-pentansäureisopropylester
(83) 5- [4- (3 ' -Chlor-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl - -phenyl-pentansäuremethylester
(84) 5- [4- (3 ' -Chlor-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl - -phenyl-pentansäureethylester
(85) 5- [4- (3 * -Chlor-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl - -phenyl-pentansäurepropylester
(86) 5- [4- (3 ' -Chlor-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureisopropylester
(87) 5- [4- (2 ' -Chlor-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl - -phenyl -pentansäuremethylester
(88) 5- [4- (2 ' -Chlor-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureethylester
(89) 5- [4- (2 ' -Chlor-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- 2-phenyl-pentansäurepropylester
(90) 5- [4- (2 ' -Chlor-biphenyl-3-yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- 2 -phenyl-pentansäureisopropylester (91) 5- [4- (4 ' -Trifluormethyl -biphenyl-3 -yl) -piperazin-1-yl] - -methyl-2 -phenyl-pentansäuremethylester
(92) 5- [4- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-1-yl] - -methyl-2 -phenyl-pentansäureethylester
(93) 5- [4- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin- 1-yl] - -methyl-2 -phenyl-pentansäurepropylester
(94) 5- [4- (4 ' -Trifluormethyl -biphenyl-3 -yl) -piperazin-1-yl] - -methyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(95) 5- [4- (3 ' -Trifluormethyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-1-yl] - -methyl -2 -phenyl-pentansäuremethylester
(96) 5- [4- (3 ' -Trifluormethyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-1-yl] - -methyl-2 -phenyl-pentansäureethylester
(97) 5- [4- (3 ' -Trifluormethyl -biphenyl-3 -yl) -piperazin-1-yl] - -methyl-2 -phenyl-pentansäurepropylester
(98) 5- [4- (3 ' -Trifluormethyl -biphenyl-3 -yl) -piperazin-1-yl] - -methyl-2 -phenyl-pentansäureisopropylester
(99) 5- [4- (2 ' -Trifluormethyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-1-yl] - -methyl -2 -phenyl-pentansäuremethylester
(100) 5- [4- (2 ' -Trifluormethyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-1-yl] -methyl -2 -phenyl-pentansäureethylester
(101) 5- [4- (2 ' -Trifluormethyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-1-yl] 2 -methyl -2 -phenyl-pentansäurepropylester
(102) 5- [4- (2 ' -Trifluormethyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-1-yl] 2 -methyl -2 -phenyl-pentansäureisopropylester (103) 5- [4- (4 ' -Methyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäuremethylester
(104) 5- [4- (4 ' -Methyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureethylester
(105) 5- [4- (4 ' -Methyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(106) 5- [4- (4 ' -Methyl -biphenyl-3 -yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl - -phenyl -pentansäureisopropylester
(107) 5- [4- (3 ' -Methyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäuremethylester
(108) 5- [4- (3 ' -Methyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureethylester
(109) 5- [4- (3 ' -Methyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(110) 5- [4- (3 ' -Methyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-1-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureisopropylester
(111) 5- [4- (2 ■ -Methyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäuremethylester
(112) 5- [4- (2 ' -Methyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] -2-methyl- -phenyl-pentansäureethylester
(113) 5- [4- (2 ' -Methyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] -2 -methyl- -phenyl -pentansäurepropylester
(114) 5- [4- (2 ■ -Methyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] -2-methyl- 2 -phenyl-pentansäureisopropylester (115) 5- [4- (4 ' -Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-methyl-2 -phenyl-pentansäuremethylester
(116) 5- [4- (4 ' -Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-methyl-2 -phenyl-pentansäureethylester
(117) 5- [4- (4 ' -Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-methyl-2-phenyl-pen ansäurepropylester
(118) 5- [4- (4 ' -Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-methyl-2 -phenyl-pentansäureisopropylester
(119) 5- [4- (3 ' -Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(120) 5- [4- (3 ' -Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-methyl-2 -phenyl-pentansäureethylester
(121) 5- [4- (3 ' -Methoxy-biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] -2-methyl-2 -phenyl-pentansäurepropylester
(122) 5- [4- (3 ' -Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-methyl-2 -phenyl-pentansäureisopropylester
(123) 5- [4- (2 ' -Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-methyl-2 -phenyl-pentansäuremethylester
(124) 5- [4- (2 ' -Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-methyl-2 -phenyl-pentansäureethylester
(125) 5- [4- (2 ' -Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-methyl-2 -phenyl-pentansäurepropylester
(126) 5- [4- (2 ' -Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-methyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester (127) 5- [4- (3-Thiazol-2-yl-phenyl) -piperazin-l-yl] -2-methyl- 2 -phenyl-pentansäuremethylester
(128) 5- [4- (3-Thiophen-3-yl-phenyl) -piperazin-l-yl] -2-methyl- 2 -phenyl -pentansäuremethylester
(129) 5-{4-[3- (lH-Imidazol-4-yl) -phenyl] -piperazin-l-yl) -2 -methyl-2 -phenyl -pentansäuremethylester
(130) 5- {4- [3- (lH-pyrrol-2-yl) -phenyl] -piperazin-l-yl) -2-methyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(131) 5- {4- [3- (lH-Benzoimidazol-2-yl) -phenyl] -piperazin-l-yl) - 2 -methyl -2 -phenyl-pentansäuremethylester
(132) 5- [4- (4-Thiazol-2-yl-phenyl) -piperazin-l-yl] -2-methyl- 2 -phenyl-pentansäuremethylester
(133) 5- [4- (4-Thiophen-3-yl-phenyl) -piperazin-l-yl] -2-methyl- 2 -phenyl -pentansäuremethylester
(134) 5- {4- [4- (lH-Imidazol-4-yl) -phenyl] -piperazin-l-yl) -2-methyl-2 -phenyl-pentansäuremethylester
(135) 5- {4- [4- (lH-pyrrol-2-yl) -phenyl] -piperazin-l-yl) -2-methyl -2 -phenyl -pentansäuremethylester
(136) 5- {4- [4- (lH-Benzoimidazol-2-yl) -phenyl] -piperazin-l-yl) - 2 -methyl-2 -phenyl-pentansäuremethylester
(137) 5- [4- (4 -Pyridin-2-yl-phenyl) -piperazin-l-yl] -2-methyl- 2 -phenyl -pentansäuremethylester
(138) 5- [4- (4 -Pyridin-2-yl-phenyl) -piperazin-l-yl] -2-methyl- 2 -phenyl-pentansäuremethylester (139) 5- [4- (6-phenyl-pyridin-2-yl) -piperazin-l-yl] -2-methyl- 2 -phenyl-pentansäuremethylester
(140) 5- [4- (4-phenyl-pyrimidin-2-yl) -piperazin-l-yl] -2-methyl- 2 -phenyl-pentansäuremethylester
(141) 5- [4- (2-phenyl-pyrimidin-5-yl) -piperazin-l-yl] -2-methyl- 2 -phenyl-pentansäuremethylester
(142) 5- [4- (5-phenyl-pyridin-2-yl) -piperazin-l-yl] -2-methyl- 2 -phenyl-pentansäuremethylester
(143) 5- [4- (5-phenyl-thiophen-2-yl) -piperazin-l-yl] -2-methyl - 2 -phenyl-pentansäuremethylester
(144) 5- [4- (5-phenyl-oxazol-2-yl) -piperazin-l-yl] -2-methyl- 2 -phenyl-pentansäuremethylester
(145) 5- (4- [2 , 2 ' ] Bipyridinyl-6-yl-piperazin-l-yl) -2-methyl- 2 -phenyl-pentansäuremethylester
(146) 5- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -2-methyl-2- (4-fluor- phenyl) -pentansäuremethylester
(147) 5- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-l-yl) -2 -methyl-2- (4-fluor- phenyl) -pentansäuremethylester
Bei s i l 29
2-Ethyl-2-phenyl-5- (4-phenyl-piperazin-l-yl) -pentancarbon- sänremethyl ester
a___ 2-Phpnylbutanoarhonsänrpmpthyl ester
15 g (0,091 Mol) 2-Phenylbutancarbonsäure werden in 150 ml methanolischer Salzsäure gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand mit Essigsäureethylester und gesättigter Natriumhydro- gencarbonatlösung extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 14,4 g (88,8 % der Theorie), C11H1402 (M = 178,23)
Ber.: Molpeak (M+Na) + = 201 Gef.: Molpeak (M+Na) + = 201
___. 5 -Brom-2 -ethyl -2 -phenyl -pentancarbonsäuremethylester
Zu einer Lösung von 11,35 ml (0,081 Mol) Diisopropylamin in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -30°C 15 g n-Butyllithium (0,081 Mol) als 2, 5-molare Lösung in Hexan zugetropft und zehn Minuten bei -10°C gerührt. Bei -76°C werden 14,4 g (0,081 Mol) 2-Phenylbutancarbonsäuremethylester zugetropft und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden 8,62 ml (0,085 Mol) 1, 3 -Dibrompropan zugesetzt, nach beendeter Zugabe das Kühlbad entfernt und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 1,2 1 Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Ausbeute: 10,1 g (41,7 % der Theorie), Siedepunkt: 127°C bei 0,22 mmbar
c. 2 -Ethyl-2 -phenyl-5- (4-phenyl-piperazin-l-yl) -pentancarbon- äuremethyl estpr
0,2 g (1,23 mMol) 1-Phenylpiperazin, 0,33 g (1,1 mMol) 5-Brom- 2 -ethyl-2 -phenyl-pentancarbonsäureethylester und 0,166 g (1,2 mMol) Kaliumcarbonat werden in 20 ml Acetonitril gelöst. Es wird 8 Stunden bei 60°C und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluß wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens : Dichlormethan/Methanol = 20:1) verbleibt ein gelbes Öl. Ausbeute: 0,336 g (71,6 % der Theorie), C24H32N2°2 (M = 380,53) Ber.: Molpeak (M+H) + = 381 Gef.: Molpeak (M+H) + = 381
Beispiel __ü
2-Ethyl-2-phenyl-5- [4- (4-chlor-phenyl) -piperazin-l-yl] -pentan- carbonsäiire ethyl est r
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1- (4-Chlor-phenyl) -piperazin und 5-Brom-2 -ethyl-2 -phenyl-pentancarbonsäuremethylester . Ausbeute: 0,76 g (45,8 % der Theorie), C24H31C1N2°2 (M = 414,98) Ber.: Molpeak (M) + = 414/416 Gef.: Molpeak (M) + = 414/416
Bei spi ei 31
5- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -2-ethyl-2 -phenyl-pentan- sänremethyl pster
Hergestellt analog Beispiel 2 aus l-Biphenyl-4-yl-piperazin und 5 -Brom-2 -ethyl-2 -phenyl-pentancarbonsäuremethylester .
Ausbeute: 0,4 g (54,7 % der Theorie),
C30H36 2O2 (M = 456,63)
Schmelzpunkt: 84-87°C
Ber.: Molpeak (M) + = 456
Gef.: Molpeak (M) + = 456
Beispiel 12.
5- [4- (3 ' -Trifluormethyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] - 2 -ethyl -2-phpnyl -pentancarbonsäuremethylester
a. 4- (3 -Brn -phenyl. ) -pi prazin-1 -rarhnnsäure-tert .hntyl ester Zu einer Lösung von 5,1 g (0,021 Mol) 1- (3-Brom-phenyl) -piperazin in 80 ml Tetrahydrofuran werden 6 ml (0,043 Mol) Tri- ethylamin und 5 g (0,023 Mol) Pivalincarbonsäureanhydrid gegeben. Die Reaktionslösung wird 3 Stunden bei 60°C gerührt. Anschließend wird auf Wasser gegossen, mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet . Es verbleibt ein gelbes Öl .
b. 4 - (3 ' -Trifluormethyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-1-carbon- sänre-tert .hntyl ester
Eine Suspension von 1,5 g (4,39 mMol) 4- (3-Brom-phenyl) -pipe- razin-1-carbonsäure-tert .butylester, 0,93 g (4,89 mMol) 3-Tri- fluorboronsäure, 0,05 g (0,22 mMol) Palladiumacetat , 1,64 g (4,4 mMol) Tetrabutylammoniumjodid und 1,2 g (10,71 mMol) Kalium-tert .butylat in 15 ml Wasser wird unter Stickstoff 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Eluens: Cyclohexan/Essigsäuerethyl- ester = 4:1).
Ausbeute: 0,75 g (42 % der Theorie), C22H25F3N2°2 (M= 406,45) Schmelzpunkt: 104°C Ber.: Molpeak (M+H) + = 407 Gef.: Molpeak (M+H) + = 407
£__. 1 - .3 ' -Tri luormethyl -biphenyl - -yl ) -pipera n
Eine Lösung von 0,7 g (1,72 mMol) 4- (3 ' -Trifluormethyl-biphe- nyl-3-yl) -piperazin-1-carbonsäure-tert .butylester und 3 ml Trifluoressigsäure in 70 ml Dichlormethan wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Solvens abdestilliert, der Rückstand mit 2N Natronlauge alkalisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Ausbeute: 0,31 g (58,5 % der Theorie), C17H17F3N2 (M = 306,34) Schmelzpunkt: 87°C Ber.: Molpeak (M+H) + = 307 Gef.: Molpeak (M+H) + = 307 d. 5- [4- (3 ' -Trifluormethyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] -
2 -ethyl - -phenyl -pentannarhnnsäiirpmpthyl pstpr
Hergestellt analog Beispiel 2a aus 1- (3 ' -Trifluormethyl-biphe- nyl-3-yl) -piperazin, 5-Brom-2-ethyl-2-phenyl-pentancarbon- säuremethylester und Dimethylformamid.
Ausbeute: 0,13 g (24,7 % der Theorie),
C31H35F3N2°2 (M= 524,63)
Ber.: Molpeak (M+H) + = 525
Gef.: Molpeak (M+H) + = 525
Beispie] 3_3.
5- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-l-yl) -2-ethyl-2-phenyl-pentan- säure ethyl ester
Hergestellt analog Beispiel 2 aus l-Biphenyl-3-yl-piperazin- dihydrochlorid und 5-Brom-2 -ethyl-2 -phenyl-pentancarbonsäuremethylester.
Ausbeute: 0,6 g (81,8 % der Theorie), C30H36N2°2 <M = 456,63) Ber.: Molpeak (M) + = 456 Gef.: Molpeak (M) + = 456
Folgende Verbindungen können analog der unter Beispiel 32 beschriebenen Vorschrift hergestellt werden:
(1) 5- [4- (4-Chlor-phenyl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl-2 -phenyl - pentancarbonsäureethylester
(2) 5- [4- (4-Chlor-phenyl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl-2-phenyl- pentancarbonsäurepropylester
(3) 5- [4- (4-Chlor-phenyl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl-2-phenyl- pentancarbonsäureisopropylester (4) 5- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -2 -ethyl-2-phenyl-pentansäureethylester
(5) 5- (4 -Biphenyl-4 -yl -piperazin-l-yl) -2 -ethyl-2 -phenyl-pentansäurepropylester
(6) 5- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -2-ethyl-2-phenyl-pen- tansäureisopropylester
(7) 5- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-l-yl) -2-ethyl-2-phenyl-pen- tansäureethylester
(8) 5- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-l-yl) -2-ethyl-2-phenyl-pen- tansäurepropylester
(9) 5- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-l-yl) -2-ethyl-2-phenyl-pen- tansäureisopropylester
(10) 5- [4- (4 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2 -ethyl- 2 -phenyl-pentansäuremethylester
(11) 5- [4- (4 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- 2 -phenyl -pentansäureethylester
(12) 5- [4- (4 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2 -ethyl- 2 -phenyl-pentansäurepropylester
(13) 5- [4- (4 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2 -ethyl- 2 -phenyl-pentansäureisopropylester
(14) 5- [4- (3 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2 -ethyl- 2 -phenyl -pentansäuremethylester
(15) 5- [4- (3 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2 -ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester (16) 5- [4- (3 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(17) 5- [4- (3 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäureisopropylester
(18) 5- [4- (2 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl - -phenyl-pentansäuremethylester
(19) 5- [4- (2 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäureethylester
(20) 5- [4- (2 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(21) 5- [4- (2 ' -Fluor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl -pentansäureisopropylester
(22) 5- [4- (4 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl -pentansäuremethylester
(23) 5- [4- (4 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl -pentansäureethylester
(24) 5- [4- (4 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(25) 5- [4- (4 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäureisopropylester
(26) 5- [4- (3 ■ -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- 2 -phenyl -pentansäuremethylester
(27) 5- [4- (3 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester (28) 5- [4- (3 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(29) 5- [4- (3 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäureisopropylester
(30) 5- [4- (2 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäuremethylester
(31) 5- [4- (2 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl - -phenyl-pentansäureethylester
(32) 5- [4- (2 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(33) 5- [4- (2 ' -Chlor-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl - -phenyl-pentansäureisopropylester
(34) 5- [4- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-4 -yl) -piperazin-l-yl] - -ethyl -2 -phenyl-pentansäuremethylester
(35) 5- [4- (4 ' -Trifluormethyl -biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] - -ethyl-2 -phenyl-pentansäureethylester
(36) 5- [4- (4 ' -Trifluormethyl -biphenyl-4 -yl) -piperazin-l-yl] - -ethyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(37) 5- [4- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-4 -yl) -piperazin-l-yl] - -ethyl -2-phenyl-pentansäureisopropylester
(38) 5- [4- (3 ■ -Trifluormethyl -biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] - -ethyl -2 -phenyl-pentansäuremethylester
(39) 5- [4- (3 ' -Trifluormethyl -biphenyl-4 -yl) -piperazin-l-yl] - 2 -ethyl-2 -phenyl-pentansäureethylester (40) 5- [4- (3 ■ -Trifluormethyl-biphenyl-4 -yl) -piperazin-l-yl] - -ethyl-2-phenyl-pentansäurepropylester
(41) 5- [4- (3 ' -Trifluormethyl-biphenyl-4 -yl) -piperazin-l-yl] - -ethyl-2 -phenyl-pentansäureisopropylester
(42) 5- [4- (2 ' -Trifluormethyl-biphenyl-4 -yl) -piperazin-l-yl] - -ethyl-2 -phenyl-pentansäuremethylester
(43) 5- [4- (2 ' -Trifluormethyl-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] - -ethyl -2 -phenyl-pentansäureethylester
(44) 5- [4- (2 ' -Trifluormethyl-biphenyl -4 -yl) -piperazin-l-yl] - -ethyl-2 -phenyl-pentansäurepropylester
(45) 5- [4- (2 ' -Trifluormethyl-biphenyl-4 -yl) -piperazin-l-yl] - -ethyl -2 -phenyl-pentansäureisopropylester
(46) 5- [4- (4 ' -Methyl-biphenyl -4 -yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäuremethylester
(47) 5- [4- (4 ' -Methyl-biphenyl-4 -yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäureethylester
(48) 5- [4- (4 ' -Methyl-biphenyl- -yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl -pentansäurepropylester
(49) 5- [4- (4 ' -Methyl -biphenyl-4 -yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäureisopropylester
(50) 5- [4- (3 ' -Methyl-biphenyl-4 -yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- 2 -phenyl-pentansäuremethylester
(51) 5- [4- (3 ' -Methyl-biphenyl-4 -yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- 2 -phenyl-pentansäureethylester (52) 5- [4- (3 ' -Methyl-biphenyl-4 -yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(53) 5- [4- (3 ' -Methyl-biphenyl-4 -yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäureisopropylester
(54) 5- [4- (2 ' -Methyl-biphenyl -4 -yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäuremethylester
(55) 5- [4- (2 ' -Methyl -biphenyl -4 -yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäureethylester
(56) 5- [4- (2 ' -Methyl-biphenyl-4 -yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl - -phenyl-pentansäurepropylester
(57) 5- [4- (2 ' -Methyl-biphenyl-4 -yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl - -phenyl-pentansäureisopropylester
(58) 5- [4- (4 ' -Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl -pentansäuremethylester
(59) 5- [4- (4 ' -Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäureethylester
(60) 5- [4- (4 ' -Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl - -phenyl-pentansäurepropylester
(61) 5- [4- (4 ' -Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- 2 -phenyl -pentansäureisopropylester
(62) 5- [4- (3 ' -Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- 2 -phenyl-pentansäuremethylester
(63) 5- [4- (3 ' -Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- 2 -phenyl-pentansäureethylester (64) 5- [4- (3 ' -Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(65) 5- [4- (3 ' -Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl -pentansäureisopropylester
(66) 5- [4- (2 ' -Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäuremethylester
(67) 5- [4- (2 ■ -Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl -pentansäureethylester
(68) 5- [4- (2 ' -Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(69) 5- [4- (2 ' -Methoxy-biphenyl-4-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäureisopropylester
(70) 5- [4- (4 ' -Fluor-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl - -phenyl -pentansäuremethylester
(71) 5- [4- (4 ' -Fluor-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2 -ethyl - -phenyl-pentansäureethylester
(72) 5- [4- (4 ' -Fluor-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(73) 5- [4- (4 ' -Fluor-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl - -phenyl-pentansäureisopropylester
(74) 5- [4- (3 ' -Fluor-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl - 2 -phenyl -pentansäuremethylester
(75) 5- [4- (3 ' -Fluor-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- 2-phenyl-pentansäureethylester (76) 5- [4- (3 ' -Fluor-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(77) 5- [4- (3 ' -Fluor-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäureisopropylester
(78) 5- [4- (2 ' -Fluor-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl -pentansäuremethylester
(79) 5- [4- (2 ' -Fluor-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäureethylester
(80) 5- [4- (2 ' -Fluor-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(81) 5- [4- (2 ' -Fluor-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl - -phenyl-pentansäureisopropylester
(82) 5- [4- (4 ' -Chlor-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl - -phenyl-pentansäuremethylester
(83) 5- [4- (4 ' -Chlor-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl -pentansäureethylester
(84) 5- [4- (4 ' -Chlor-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(85) 5- [4- (4 ■ -Chlor-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäureisopropylester
(86) 5- [4- (3 ' -Chlor-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäuremethyles er
(87) 5- [4- (3 ' -Chlor-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- 2 -phenyl -pentansäureethylester (88) 5- [4- (3 ' -Chlor-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(89) 5- [4- (3 ' -Chlor-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäureisopropylester
(90) 5- [4- (2 ■ -Chlor-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäuremethylester
(91) 5- [4- (2 ' -Chlor-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäureethylester
(92) 5- [4- (2 ' -Chlor-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(93) 5- [4- (2 ' -Chlor-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäureisopropylester
(94) 5- [4- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -ethyl-2 -phenyl-pentansäuremethylester
(95) 5- [4- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] -ethyl-2 -phenyl -pentansäureethylester
(96) 5- [4- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] -ethyl-2 -phenyl-pentansäurepropylester
(97) 5- [4- (4 ' -Trifluormethyl-biphenyl -3 -yl) -piperazin-l-yl] -ethyl-2 -phenyl-pen ansäureisopropylester
(98) 5- [4- (3 ' -Trifluormethyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] 2-ethyl-2 -phenyl -pentansäureethylester
(99) 5- [4- (3 ' -Trifluormethyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] 2-ethyl -2 -phenyl-pentansäurepropylester (100) 5- [4- (3 ' -Trifluormethyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] - -ethyl-2 -phenyl -pentansäureisopropylester
(101) 5- [4- (2 ' -Trifluormethyl -biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] - -ethyl-2 -phenyl -pentansäuremethylester
(102) 5- [4- (2 ' -Trifluormethyl-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] - -ethyl-2 -phenyl-pentansäureethylester
(103) 5- [4- (2 ' -Trifluormethyl -biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] - -ethyl -2 -phenyl-pentansäurepropylester
(104) 5- [4- (2 ' -Trifluormethyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] - -ethyl-2-phenyl-pentansäureisopropylester
(105) 5- [4- (4 ' -Methyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäuremethylester
(106) 5- [4- (4 ' -Methyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäureethylester
(107) 5- [4- (4 ' -Methyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(108) 5- [4- (4 ' -Methyl -biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl -pentansäureisopropylester
(109) 5- [4- (3 ' -Methyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- 2-phenyl-pentansäuremethylester
(110) 5- [4- (3 * -Methyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl - 2 -phenyl-pentansäureethylester
(111) 5- [4- (3 ' -Methyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- 2 -phenyl-pentansäurepropylester (112) 5- [4- (3 ■ -Methyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäureisopropylester
(113) 5- [4- (2 ' -Methyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäuremethylester
(114) 5- [4- (2 ' -Methyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäureethylester
(115) 5- [4- (2 ' -Methyl -biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(116) 5- [4- (2 ' -Methyl-biphenyl-3 -yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäureisopropylester
(117) 5- [4- (4 ■ -Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäuremethylester
(118) 5- [4- ( ' -Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2 -ethyl- -phenyl-pentansäureethylester
(119) 5- [4- (4 ' -Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäurepropylester
(120) 5- [4- (4 ' -Methoxyτbiphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäureisopropylester
(121) 5- [4- (3 ' -Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäuremethylester
(122) 5- [4- (3 ' -Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- 2 -phenyl-pentansäureethylester
(123) 5- [4- (3 ' -Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- 2 -phenyl-pentansäurepropylester (124) 5- [4- ( ' -Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäureisopropylester
(125) 5- [4- (2 ' -Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl - -phenyl-pentansäuremethylester
(126) 5- [4- (2 ' -Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäureethylester
(127) 5- [4- (2 * -Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl -pentansäurepropylester
(128) 5- [4- (2 ' -Methoxy-biphenyl-3-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl -pentansäureisopropylester
(129) 5- [4- (3-Thiazol-2-yl-phenyl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- -phenyl-pentansäuremethylester
(130) 5- [4- (3-Thiophen-3-yl-phenyl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl - -phenyl -pentansäuremethylester
(131) 5- {4- [3- (lH-Imidazol-4-yl) -phenyl] -piperazin-l-yl) - -ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(132) 5- {4- [3- (lH-pyrrol-2-yl) -phenyl] -piperazin-l-yl) - -ethyl-2 -phenyl-pentansäurem thylester
(133) 5- (4- [3- (lH-Benzoimidazol-2-yl) -phenyl] -piperazin-l-yl) ■ -ethyl-2 -phenyl -pentansäuremethylester
(134) 5- [4- (4-Thiazol-2-yl-phenyl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl - -phenyl-pentansäuremethylester
(135) 5- [4- (4-Thiophen-3-yl-phenyl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl - 2-phenyl-pentansäuremethylester (136) 5- {4- [4- (lH-Imidazol-4-yl) -phenyl] -piperazin-l-yl) - 2 -ethyl-2 -phenyl-pentansäuremethylester
(137) 5- {4- [4- (lH-pyrrol-2-yl) -phenyl] -piperazin-l-yl) - 2 -ethyl-2 -phenyl-pentansäuremethylester
(138) 5- {4- [4- (lH-Benzoimidazol-2-yl) -phenyl] -piperazin-l-yl) 2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethylester
(139) 5- [4- (4-Pyridin-2-yl-phenyl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- 2 -phenyl-pentansäuremethylester
(140) 5- [4- (6-phenyl-pyridin-2-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- 2 -phenyl-pentansäuremethylester
(141) 5- [4- (4-phenyl-pyrimidin-2-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl - 2 -phenyl-pentansäuremethylester
(142) 5- [4- (2-phenyl-pyrimidin-5-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl - 2 -phenyl-pentansäuremethylester
(143) 5- [4- (5-phenyl-pyridin-2-yl) -piperazin-l-yl] -2 -ethyl- -.
2 -phenyl-pentansäuremethylester
(144) 5- [4- (5-phenyl-thiophen-2-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl - 2 -phenyl-pentansäuremethylester
(145) 5- [4- (5-phenyl-oxazol-2-yl) -piperazin-l-yl] -2-ethyl- 2 -phenyl-pentansäuremethylester
(146) 5- (4- [2, 2 ' ]Bipyridinyl-6-yl-piperazin-1-yl) -2 -ethyl- 2 -phenyl -pentansäuremethylester
(147) 5- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -2-ethyl-2- (4-fluor- phenyl) -pentansäuremethylester (148) 5- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-l-yl) -2-ethyl-2- (4-fluor- phenyl) -pentansäuremethylester
2, 2-Diphenyl-5- (4-phenyl-piperazin-l-yl) -pentancarbonsäure- met.hylest.er
a_ 3 , 3-Diphenyl-tPtrahydrn-pyran-2-nn
Zu einer Lösung von 5 g (0,024 Mol) Diphenylessigsäure in
50 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff bei -10°C 33 ml
0,053 Mol) einer 1,6-molaren n-Butyllithiumlösung in Hexan langsam zugetropft und 30 Minuten bei 0°C gerührt. Im Anschluß werden 3 ml (0,03 Mol) 1, 3-Dibrompropan bei 0°C zugesetzt,
30 Minuten bei 0°C und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Der Reaktionsmischung werden 10 ml Wasser zugesetzt und die
Reaktionsmischung eingeengt. Der Rückstand wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 4,11 g (67,9 % der Theorie),
Schmelzpunkt: 110-113°C
C17H1602 (M = 252,31)
Ber. : Molpeak (M+) = 252 Gef.: Molpeak (M+) = 252
h__ 5 -Brom- 2 , 2-diphenyl -pentan arbonsäure
Eine Suspension von 2,8 g (0,011 Mol) 3 , 3-Diphenyl-tetrahydro- pyran-2-on in 30 ml (0,267 Mol) Bromwasserstofflösung wird 3 Stunden auf 160°C erhitzt und die Bromwasserstoffsäurelösung bei dieser Temperatur im Wasserstrahl akuum abdestilliert. Ausbeute: 3,5 g (95,5 % der Theorie)
c. . 5-Brom-2 , 2-di phenyl -pentannarbnnsänremethylester Eine Suspension von 3 g (0,009 Mol) 5-Brom-2 , 2-diphenyl- pentancarbonsäure in 30 ml Thionylchlorid wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, woraufhin eine Lösung entsteht. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Wasserstrahl akuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 90 ml Methanol versetzt und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Im Anschluß wird bis zur
Trockne eingedampft .
Ausbeute: 2,14 g (68,5 % der Theorie)
d. 2, 2-Diphenyl-5- (4-phenyl-piperazin-l-yl) -pentancarbonsäure- fithy1.fi_. er
Eine Lösung von 0,3 g (0,002 Mol) 1-Phenylpiperazin, 0,32 g (0,001 Mol) 5-Brom-2 , 2 -diphenyl-pentancarbonsäuremethylester und 1 ml (0,007 Mol) Triethylamin in 10 ml Acetonitril werden 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird anschließend eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet .
Ausbeute: 0,33 g (77 % der Theorie), C28H32N2O2 (M = 428,57)
Ber.: Molpeak (M+H) + = 429 Gef.: Molpeak (M+H) + = 429
Beispi l 15.
2-Kthyl -2-phenyl -5- .4 -phenyl -pi peraz n-1 -yl ) -ppn ancarhonsänre Eine Suspension von 0,5 g (1,78 mmol) 2 -Ethyl -2 -phenyl - 5- (4-phenyl-piperazin-l-yl) -pentancarbonsäuremethylester in 50 ml 6N Salzsäure wird 14 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, mit Essigsäureethylester extrahiert und eingeengt. Es verbleiben farblose Kristalle. Ausbeute: 0,19 g (51,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 219-222°C C23H30N2°2 <M = 366,50) Ber.: Molpeak (M) + = 366 Gef.: Molpeak (M) + = 366 Beispie.1 3__L
5 - (4 -Biphenyl -3 -yl -piperazin-l -yl ) -2 -methyl-2 -phenyl -pentan- säurp-dihydroπhl nri d
Eine Suspension von 0,6 g (1,35 mMol) 5- (4-Biphenyl-3-yl- piperazin-1-yl) -2 -methyl -2 -phenyl-pentansäuremethylester in 50 ml 6N Salzsäure wird 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es verbleiben beigefarbige Kristalle. Ausbeute: 0,4 g (58,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 225-227°C 28H32N2°2 <M = 428,57) Ber.: Molpeak (M+H) + = 429 Gef.: Molpeak (M+H) + = 429
Beispiel 37
2 -Methyl -2 -phenyl-5- (4-phenyl-piperazin-l-yl) -hexancarbon- säuremethylester
ä_ 6-Brnm-2-pthyl -2-phenyl -heyancarbon äuremethyl psfpr
Zu einer Lösung von 14 ml (0,1 Mol) Diisopropylamin in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden bei -30°C 40 ml (0,1 Mol) n-Butyllithium als 2, 5 -molare Lösung in Hexan zugetropft und zehn Minuten bei -10°C gerührt. Bei -76°C werden 16,4 g (0,1 Mol) 2-Phenylbutancarbonsäuremethylester zugetropft und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden 12,12 ml (0,101 Mol) 1 , 3 -Dibrombutan zugesetzt, nach beendeter Zugabe das Kühlbad entfernt und 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 1,2 1 Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert . Die organischen Phasen werden mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert .
Ausbeute: 15,8 g (52,8 % der Theorie), Siedepunkt: 100-117°C bei 0,17 mmbar C14H19Br02 (M = 299,21)
Ber.: Molpeak (M+Na) + = 321/23 Gef.: Molpeak (M+Na) + = 321/23
b. 2 -Methyl-2-phenyl-5- (4-phenyl-piperazin-l-yl) -hexancarbon- sänremethyl ester
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Phenyl-piperazin und 6-Brom-2-methyl-2-phenyl-hexancarbonsäuremethyleste . Ausbeute: 0,17 g (36,2 % der Theorie), C24H32N2°2 <M = 380,53) Ber.: Molpeak (M+H) + = 381 Gef.: Molpeak (M+H) + = 381
Beispi el 38
Tabl ett en mi 5 mg Wi kstof f prn Tabi fittfi
Zusammensetzung :
Wirkstoff 5,0 mg
Lactose-monohydrat 70,8 mg
Mikrokristalline Cellulose 40,0 mg
Carboxymethylcellulose-Natrium, unlöslich quervernetzt 3,0 mg
Magnesiumstearat 1,2 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird für 15 Minuten zusammen mit Lactose-monohydrat, mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose- Natrium in einem geeigneten Diffusionsmischer gemischt. Magnesiumstearat wird zugesetzt und für weitere 3 Minuten mit den übrigen Stoffen vermischt.
Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu runden, flachen Tabletten mit Facette verpreßt. Durchmesser der Tablette : 7 mm Gewicht einer Tablette: 120 mg
Bei spi P1 39
Kapspln mi 50 mg W rkstoff prn Kapspl
Zusammensetzung :
Wirkstoff 50,0 mg
Lactose-monohydrat 130,0 mg
Maisstärke 65,0 mg
Siliciumdioxid hochdispers 2,5 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
Herstellung:
Eine Stärkepaste wird hergestellt, indem ein Teil der Maisstärke mit einer geeigneten Menge heißen Wassers angequollen wird. Die Paste läßt man danach auf Zimmertemperatur abkühlen.
Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer mit Lactose- monohydrat und Maisstärke für 15 Minuten vorgemischt. Die Stärkepaste wird zugefügt und die Mischung wird ausreichend mit Wasser versetzt, um eine homogene feuchte Masse zu erhalten. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe mit den Maschenweiten 1,2 und 0,8 mm gegeben. Hochdisperses Silicium wird in einem geeigneten Mischer in 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für wie- tere 3 Minuten gemischt .
Die fertige Mischung wird mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in leere Kapselhüllen aus Hartgelatine der Größe 1 gefüllt. Beispiel 40
Tabletten mit. 200 mg Wirkstoff pro Tahlprt-P
Zusammensetzung :
Wirkstoff 200,0 mg
Lactose-mMonohydrat 167,0 mg
Microkristalline Cellulose 80,0 mg
Hydroxypropyl-methylcellulose, Typ 2910 10,0 mg
Poly-l-vinyl-2-pyrrolidon, unlöslich quervernetzt 20,0 mg
Magnesiumstearat 3 , 0 mg
Herstellung:
HPMC wird in heißem Wasser dispergiert . Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.
Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorgemischt. Die HPMC- Lösung wird hinzugefügt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet .
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschenweite 1,2 und 0,8 mm gegeben. Poly-l-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.
Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblong- förmigen Tabletten verpreßt (16,2 x 7,9 mm) . Gewicht einer Tablette: 480 mg

Claims

Patentansprmhp
1. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel
in der
n die Zahl 3, 4 oder 5,
Ra eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
Rx ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C^-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Hydroxy-, C1_4-Alkoxy- , Phenyl-C1_3-alkoxy- , Carboxy-, bonyl-, N, N-Di- (C1-3-Alkyl) -aminocarbonyl- , Nitro-, Amino-, amino-, N- (C^-Alkyl) -phenyl-Cx.3-alkylamino- , C^-Alkyl- carbonylamino- , N- (C^-Alkyl) -C-_3-alkylcarbonylamino- , C1_3-Alkylsulfonylamino- oder N- (C1_3-Alkyl) -C-_3-alkyl- sulfonylaminogruppe und
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1_3-Alkylgruppe oder
R1 und R2 zusammem eine Methylendioxygruppe darstellen, eine Heteroarylgruppe,
eine monocyclische Heteroaryl- oder Phenylgruppe, die jeweils durch eine Phenyl- oder monocyclische Heteroarylgruppe substituiert sind, wobei die vorstehend erwähnten Phenylteile jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und die vorstehend erwähnten Phenylteile und Heteroarylgruppen jeweils durch eine C1_3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, C1_3-Alkoxy-, Carboxy-, C-_3-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C1_3-Alkylaminocarbonyl- oder N, N-Di- (C1-3-Al- kyl) -aminocarbonylgruppe substituierte sein können,
Rb ein Wasserstoffatom oder eine C1_3-Alkylgruppe,
Rc ein Wasserstoffatom,
eine C1-:L0-Alkyl- , C3_7-Cycloalkyl- oder C3_7-Cycloalkyl- C^-alkylgruppe, in denen jeweils die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C..3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, C1_3-Alkoxy- , Carboxy-, C1-3-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C1_3-Alkylaminocarbonyl- oder N, N-Di- (C1-3-Al- kyl) -aminocarbonylgruppe, durch eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- (C1_3-Alkyl) -iminogruppe ersetzt sein kann, durch eine Nitro-, Amino-, C^.,-Alkylamino- , Di- (C1_3-Al- kyl) -amino-, C1-3-Alkylcarbonylamino- , N- (C1_3-Alkyl) -C1_3-alkyl- carbonylamino- , C._3-Alkylsulfonylamino- oder N- (C^-Alkyl) - C^-alkylsulfonylaminogruppe substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe, Rd eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1.3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, C._3-Alkoxy- , Carboxy-, C1_3-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C^-j-Alkylaminocarbonyl- oder N,N-Di- (C1-3-Al- kyl) -aminocarbonylgruppe, durch eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- (C._3-Alkyl) -iminogruppe ersetzt sein kann, durch eine Nitro-, Amino-, G,^-Alkylamino- , Di- (C^-Alkyl) -amino-, C-_3-Alkylcarbonylamino- , N- (Cx.3-Alkyl) -C1.3-alkyl- carbonylamino- , C1_3-Alkylsulfonylamino- oder N- (C-_3-Alkyl) - C1_3-alkylsulfonylaminogruppe substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Heteroarylgruppe, und
Re eine Carboxygruppe, eine CjL.g-Alkoxycarbonyl- oder C3_7-Cyclo- alkoxycarbonylgruppe , wobei das mit dem Sauerstoffatom verknüpfte Kohlenstoffatom der Alkoxycarbonylgruppe ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom ist und wobei der Alkyl- oder Cycloalkylteil beider Gruppen jeweils ab Position 2 bezogen auf das Sauerstoffatom durch eine C1_3-Alkoxy- , Amino-, C1_3-Alkylamino- oder Di- (C._3-alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, eine Phenyl-C1_3-alkoxycarbonyl- oder Heteroaryl -Cx_3-alkoxycarbonylgruppe bedeuten,
wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen 6-gliedrige Heteroarylgruppen, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, und 5-gliedrige Heteroarylgruppen darstellen, enthaltend eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome,
deren Isomere und deren Salze.
2 . Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
Re wie im Anspruch 1 erwähnt definiert ist,
n die Zahl 3, 4 oder 5,
Ra eine Phenylgruppe, die durch die Reste R. und R2 substituiert ist, wobei
R-L ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine C^-Alkyl- , Ci.-j-Alkoxy-, Benzyloxy- , Carboxy-, C1_3-Alkyloxycarbonyl- , Nitro-, Amino-, Acetamino- oder Methansulfonylaminogruppe und
R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe oder
Rx und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen,
eine Biphenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Thienyl- gruppe oder
eine durch eine Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyridyl- oder Benzimidazolylgruppe substituierte Phenylgruppe,
Rb ein Wasserstoffatom,
Rc eine Cx_3-Alkyl- oder Phenylgruppe und Rd eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
3. Substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
Re wie im Anspruch 1 oder 2 erwähnt definiert ist,
n die Zahl 3 oder 4,
Ra eine Phenylgruppe, die durch die Reste Rx und R2 substituiert ist, wobei
R-L ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine C^-Alkyl-, C-_3~Alkoxy- oder Benzyloxygruppe und
R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe darstellen,
eine Biphenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Thienyl- gruppe oder
eine durch eine Thienyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyridyl- oder Benzimidazolylgruppe substituierte Phenylgruppe,
Rb ein Wasserstoffatom,
Rc eine C^-Alkylgruppe und Rd eine gegebenenfalls durch ein Fluoratom substituierte Phenylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
4. Folgende substituierte Piperazinderivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(a) 2-Ethyl-2-phenyl-5- [4- (4-chlor-phenyl) -piperazin-l-yl] - pentancarbonsäuremethylester,
(b) 5- (4-Biphenyl-4-yl-piperazin-l-yl) -2-ethyl-2-phenyl-pen- tansäuremethylester und
(c) 5- (4-Biphenyl-3-yl-piperazin-l-yl) -2-ethyl-2-phenyl-pen- tansäuremethylester,
deren Isomere und deren Salze.
5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer senkenden Wirkung auf die Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine .
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Salz gemäß Anspruch 5 in einen oder mehrere inerte Ttägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra und Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R.
Z_— (CH2)n-C-Rd (III) R_
in der n und Rc bis Re wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind und
Z eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Re mit Ausnahme der Carboxygruppe die für Re in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Bedeutungen aufweist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der n und Ra bis Rd wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivate mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
H , (V)
in der
R.1 eine oder C3_7-Cycloalkoxygruppe, in denen der Alkyl- oder Cycloalkylteil jeweils ab Position 2 bezogen auf das Sauerstoffatom durch eine C1.3-Alkoxy- , Amino-, C1_3-Alkyl- amino- oder Di- (Cx.3-alkyl ) -aminogruppe substituiert sein kann, eine Phenyl -C1_3-alkoxy- oder Heteroaryl-C-_3-alkoxygruppe, wobei der Heteroarylteil wie vorstehend erwähnt definiert ist, bedeutet, umgesetzt oder
ein tert .Butylester durch Umsetzung mit 2 , 2 -Dimethyl -ethen in Gegegenwart einer Säure hergestellt wird oder
c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Re eine Carboxygruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der n und Ra bis Rd wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind und
Re" eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe darstellt, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Re eine
Carboxygruppe darstellt, übergeführt wird und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Nitrogruppe enthält, mittels Reduktion in eine entsprechende Aminoverbindung übergeführt wird und/oder
ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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