EP0946517A1 - N-(imidazolylbutyl) benzenesulphonamide derivatives, their preparation and therapeutic application - Google Patents

N-(imidazolylbutyl) benzenesulphonamide derivatives, their preparation and therapeutic application

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EP0946517A1
EP0946517A1 EP97947089A EP97947089A EP0946517A1 EP 0946517 A1 EP0946517 A1 EP 0946517A1 EP 97947089 A EP97947089 A EP 97947089A EP 97947089 A EP97947089 A EP 97947089A EP 0946517 A1 EP0946517 A1 EP 0946517A1
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EP
European Patent Office
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group
formula
straight
mmol
compound
Prior art date
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Ceased
Application number
EP97947089A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Jean-Michel Altenburger
Gilbert Lassalle
Valérie Martin
Daniel Galtier
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Synthelabo SA
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Filing date
Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the subject of the present invention is derivatives of 5 N- (imidazolylbutyl) benzenesulfonamide, their preparation and their therapeutic use.
  • R ′ x each represent independently of one another, 0 either a hydrogen atom, or a halogen atom, or a (C -C j ) alkyl group
  • R 2 represents either a p ⁇ dozensr ⁇ dm-1-yl group optionally substituted in position 4 by one or more groups chosen from hydroxy groups, (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl, 5 hydroxy (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy (C 1 -C 4) alkyl,
  • a group NOCH 3 , or a spiro group ((C 3 -C 6 ) cycloalkane- 1, 4 '-piperidin] -1-yle, or a group 1, 2, 3, 6-tetrahydropy-ridin-1-yle optionally substituted in position 4 by a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group (optionally substituted by one or more halogen atoms) or
  • (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, or a hexahydro-1H-azepin-1-yl group optionally substituted in position 4 by a trifluoromethyl group or CF 2 , or a heptahydroazocin-1-yl group, or an octahydro-1H group -azonin- 1-yle,
  • A represents either a phenyl group optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and (C -C j ) straight or branched alkyl groups, (Cx-C ⁇ straight or branched alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, formyl, -CH 2 OR 10 , -CH 2 OCOR 10 , -CH 2 OCONR 10 R 1; L , -COOR 10 , -CONR 10 R 1: I , nitro, -NR 10 R 1: L , -NHCOR 10 , and -NH (CH 2 ) q OR 10 with R 10 and R l each being independently of one another a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group and q between 0 and 6, either a heterocycle chosen from pyridinyl, thienyl, furyl, pyrimidyl and thiazolyl groups, the said groups being
  • R x and R'i each independently of one another represent either a hydrogen atom or a halogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group
  • R 3 represents either a (C ⁇ -C ⁇ ) straight or branched alkyl group, or a -COR 5 group where R 5 is a (C x -C 4 ) straight or branched alkyl group, -CH 2 0 (C 2 H 4 0) n CH 3 , (CH 2 ) n 0H, (CH 2 ) n OCH 3 , i.e. a group -C0NHR 6 and
  • A represents either a phenyl group optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl, (C 1 -C 4 ) straight or branched alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and -NR 10 R ⁇ ;
  • the compounds of the invention may exist in the form of pure racemates or enantiomers or as a mixture of enantiomers. They can also exist in the form of free acid or base or of pharmaceutically acceptable addition salts. All these forms are part of the invention.
  • the -CPh 3 group represents the t ⁇ phenylmethyl group.
  • the compounds of formula (la) in which R 3 represents a group -COR 5 where R 5 is a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group or a group - (CH 2 ) n CF 3 ( n equal 1 to 4), can be synthesized according to scheme 1.
  • R 5 is a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group or a group - (CH 2 ) n CF 3 ( n equal 1 to 4
  • a compound of formula (II) can be reacted with a compound of formula (V) in which A represents either a substituted phenyl group as above, or a heterocycle chosen from the pyridmyl, thienyl, furyl, pynmidyl and thiazolyl groups, the said groups being able to be substituted as above, or a cyclo (C 5 -C 8 ) alkyl group, and R 4 and R 5 are as defined above, in an aprotic solvent such as dichloromethane in the presence of a base
  • the process illustrated in diagram 3 can also be used.
  • a compound of formula (VII) is reacted in which R ⁇ and R'i each represent either a hydrogen atom or a group ( C 1 -C 4 ) alkyl and R 2 , R 4 and R 5 are as defined above with a compound of formula (VIII) in which R represents a group (Ci-C ⁇ alkyl and A is as defined Diagram 2
  • the corresponding compound of formula (la) in which R 4 is a hydrogen atom can be subjected to hydrogenolysis.
  • the corresponding compound of formula (la) in which R ⁇ and / or R'represent a halogen atom then the corresponding compound of formula (la) in which R ⁇ and / or R' x represent is treated a hydrogen atom by a halogenating agent such as, for example, N-bromosuccinimide or N-chlorosuccinimide in a solvent such as dimethyl ormamide.
  • a halogenating agent such as, for example, N-bromosuccinimide or N-chlorosuccinimide in a solvent such as dimethyl ormamide.
  • R 3 represents either a group -C0R 5d is a group -S0 2 R 6 or a group -C0 ⁇ HR 6 or a -S0 2 N (R 6) 2 , where R 5 is a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group, - (CH 2 ) n OCH 3 , -CH 2 0 (C 2 H 4 0) n CH 3; - (CH 2 ) n CF 3 , - (CH 2 ) n 0P, P protecting group (n equal to 1 to 4) and R 6 is as defined previously, the method illustrated in diagram 4 is used.
  • a compound of formula (II) is reacted with a compound of formula (X) in which A and R 4 are as defined above and a compound of formula (XI) is obtained which is reacted with a chloride of acid of formula R 5 C0C1 or an alkylisocyanate of formula R 6 NC0 or a sulfonyl chloride of formula R 6 S0 2 C1 or a sulfamoyl chloride of formula (R 6 ) 2 NS0 2 C1 and a compound of formula (XII is obtained) ) which are treated with a mixture of acetic acid: ethanol, acetic acid: water or acetic acid: tetrahydrofuran: water at reflux temperature.
  • the starting compounds are commercially available or described in the literature or can be prepared according to methods which are described therein or which are known to those skilled in the art.
  • N-cyclopentylformamide is described by Bossio R. et al., (1993), Synthesis, 8 . , 783-785.
  • Examples 1 to 11 which follow illustrate the preparation of a few compounds of formula (II); Examples 12 to 27 illustrate the preparation of some compounds of formula (I) according to the invention.
  • the reaction medium is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in 100 ml of ether and washed with 450 ml of an aqueous solution of 0.7 N hydrochloric acid.
  • the phases are separated, the pH of the aqueous phase at 8-9 with a solution of 1 sodium hydrogen carbonate and 500 ml of ethyl acetate are extracted twice.
  • the organic phases are combined, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature and stirring is continued at this temperature for 24 hours.
  • Evaporated under reduced pressure and the aqueous phase is acidified to pH 2 at 0 ° C with an aqueous solution of 1N hydrochloric acid before extracting twice with 300 ml of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, washed with 100 ml of a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is triturated in ether, filtered and dried under reduced pressure.
  • the temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature, stirring is continued at this temperature for 18 hours and the reaction medium is concentrated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed successively with 50 ml of an aqueous solution of 1N hydrochloric acid, 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate, 50 ml of a solution saturated with sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (2:98).
  • the reaction medium is poured onto 100 ml of a saturated ammonium chloride solution and extraction is carried out with 2 times 200 ml of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed successively with 100 ml of water and 100 ml of a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature, stirring is continued at this temperature for 18 hours and the reaction medium is concentrated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed successively with 50 ml of an aqueous solution of 0.5N hydrochloric acid, 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate, 50 ml of 'A saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (2:98). 1.05 g of product are obtained in the form of a viscous oil.
  • This compound is obtained from 4-methylenep ⁇ desperater ⁇ dme-l-carboxylate of 1, 1-dimethylethyl according to the method described in Example 3.1.3.
  • Hydrogenation is carried out at 50 ° C. in a Parr apparatus under a pressure of 0.35 MPa (50 psi) 13 g (109 mmol) of 4-cyclopropylpyridme in solution in 150 ml of acetic acid in the presence of 0.7 g of 'platinum oxide (IV).
  • the reaction medium is filtered on celite and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • the product is obtained in the form of a white powder.
  • the residue is taken up in 200 ml of ethyl acetate and washed successively with twice 100 ml of an aqueous solution of 1N hydrochloric acid, 100 ml of water and 100 ml of a saturated solution of chloride sodium. It is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica gel column, eluting with ethyl acetate.
  • the product is obtained in the form of an amorphous powder.
  • the residue is taken up in 200 ml of ethyl acetate and washed successively with twice 100 ml of an aqueous solution of 0.1N hydrochloric acid, 100 ml of water and 100 ml of a saturated solution. in sodium chloride. It is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 100 ml of toluene and 15 ml of triethylamine, the mixture is heated for 18 hours at reflux temperature and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with an n-hexane: ether mixture (95: 5).
  • the residue is taken up in 200 ml of ethyl acetate and washed successively with 3 times 30 ml of an aqueous solution of hydrochloric acid 1 ⁇ , 2 times 20 ml of a saturated solution of sodium hydrogenocarbonate then 20 ml saturated sodium chloride solution. It is dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol gradient (98: 2 to 97: 3).
  • Example 12 (compound No. 67) ⁇ S) -N- [3- [[[4- (5-ethyl-1H- ⁇ m ⁇ dazol-4-yl) -1) hydrochloride -1- [(4-ethylp ⁇ dozensr ⁇ dm-1-yl) carbonyl] butyl] am o] sulfonyl] [1,1 '-biphenyl] -2-yl] propanamide (1: 1)
  • the residue is taken up in 150 ml of ethyl acetate, washed successively with 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and with 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (4:96). 0.44 g of product is obtained in the form of the base, which is taken up in 10 ml of a solution of 0.1 ⁇ hydrochloric acid in isopropanol and concentrated under reduced pressure.
  • Example 14 hydrochloride of (S) -N- [2 - [[[1- [(4-methoxypiperidin-1-yl) carbonyl] -4- (5-methyl-1H-imidazol -4- yl) butyl] amino] sulfonyl] - 6-thien-2-ylphenyl] propanamide (1: 1)
  • the temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature, stirring is continued for 18 hours at this temperature and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed successively with 50 ml of an aqueous solution of 1N hydrochloric acid, 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 50 ml of a saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 150 ml of ethyl acetate, washed successively with 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (5:95). 0.43 g of product is obtained in the form of the base, which is taken up in 12 ml of a solution of 0.1N hydrochloric acid in isopropanol and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a RP 18 column, eluting with an acetonitrile: water mixture (3: 7).
  • Example 15 hydrochloride of (S) -N- [2- [[[4- (5-methyl-1H- ⁇ m ⁇ dazol-4-yl) -1- [(4-methylenep ⁇ peridm-1-yl) carbonyl] butyl] ammo] sulfonyl] -6- th ⁇ enyl-2-ylphenyl] propanamide (1: 1)
  • Example 17 hydrochloride of (S) -N- [3 '- (ethylammo) -3 - [[[1- [(4-ethylp ⁇ - per ⁇ dm-1-yl) carbonyl] -4- (5 -methyl-1H- ⁇ m ⁇ dazol-4-yl) butyl] ammo] sulfonyl] [1, 1 '-biphenyl] -2 -yl] propanamide (2: 1)
  • the residue is used as is in the next step.
  • reaction medium is filtered on celite and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed with 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 18 hydrochloride of (S) -N- [3 - [[[1- [(4 -ethylp ⁇ dozensr ⁇ dm-1-yl) carbonyl] -4- (5-methyl-1H- ⁇ m ⁇ dazol-4- yl) butyl] ammo] sulfonyl] [1,1 '-biphenyl] -2-yl] -2- (2-methoxyethoxy) acetamide (1: 1)
  • reaction medium is left under stirring at this temperature for 0.5 hour and then cooled by an ice bath.
  • 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of an aqueous hydrochloric acid solution 1 ⁇ are added and the organic phase is recovered. It is washed successively with 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 50 ml of a saturated solution of sodium chloride and then concentrated in vacuo.
  • the residue is taken up in an acetic acid: water: tetrahydrofuran mixture (2: 1: 1), the mixture is heated for 3 hours at 80 ° C. and concentrated in vacuo.
  • the residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed successively with 50 ml of a 1 ⁇ hydrochloric acid solution, 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 50 ml of a solution saturated with sodium chloride and then dried over magnesium sulfate. Finally, it is filtered and concentrated under vacuum. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (98: 2 then 90:10).
  • the hydrochloride is prepared in 10 ml of a solution of 0.1N hydrochloric acid in isopropanol. 0.57 g of product is obtained after lyophilization.
  • Example 19 (compound no. 30) ⁇ S) -N- [2-cyclopentyl-6- [[[[1- [(4-ethylp ⁇ pec- ⁇ dm-1-yl) carbonyl) -4- (5-methyl-) hydrochloride 1H-imidazol -4 -yl) butyl] ammo] sulfonyl] phenyl] -N '-ethylurea (1: 1)
  • the reaction medium is left under stirring for 5 hours at this temperature and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed successively with 50 ml of a 1 ⁇ hydrochloric acid solution, 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 50 ml of a solution saturated with sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 200 ml of ethyl acetate, washed successively with 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (5:95).
  • the base is taken up in 15 ml of a solution of hydrochloric acid 0.1 ⁇ in isopropanol and concentrated under reduced pressure.
  • the residue thus obtained is purified on a RP 18 column, eluting with an acetonitrile: water mixture (6: 4).
  • the reaction medium is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 150 ml of ethyl acetate. It is washed successively with 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogenocarbonate and 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (5:95).
  • the base is taken up in 25 ml of a solution of hydrochloric acid 0.1 ⁇ in isopropanol and concentrated under reduced pressure.
  • the residue thus obtained is purified on a RP 18 column, eluting with an acetonitrile: water mixture (6: 4).
  • Example 22 (compound No. 22) ⁇ S) -N- [2 - [[[1- [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl) hydrochloride] -4- (5-methyl-1H-imidazol-4 - yl) butyl] amino] sulfonyl] - 4-fluoro-6-thien-2 -ylphenyl] propanamide (1: 1)
  • the temperature of the reaction medium is allowed to slowly return to ambient temperature, stirring is continued at this temperature for 15 hours and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 300 ml of ethyl acetate and washed successively with 300 ml of an aqueous solution of hydrochloric acid 1 ⁇ , 300 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate then 300 ml of a saturated sodium chloride solution. It is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is heated for 12 hours in 225 ml of an acetic acid: water mixture (2: 1) and concentrated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 400 ml of dichloromethane and washed successively with 200 ml of a saturated solution of sodium hydrogenocarbonate then 200 ml of a saturated solution of sodium chloride. It is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the residue thus obtained is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (96: 4).
  • the hydrochloride is prepared by adding 45.1 ml of a solution of 0.1 ⁇ hydrochloric acid in isopropanol to 2.5 g (4.5 mmol) of base.
  • This product is prepared according to the procedure described in Example 19 from 0.81 g (1.36 mmol) of (S) -5-methyl- ⁇ - [[4- (difluoromethylene) piperidin-1 hydrochloride -yl] carbonyl] -1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4 -butanamine and 0.47 g (1.36 mmol) of 2- [(1 -ehloropropylidene) amino] -3-thien-2 chloride -ylbenzenesulfonyl.
  • Example 24 hydrochloride of (S) -N- [6-cyclopentyl-2- [[[[1- [(4 -ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -4- (5-methyl- 1H-imidazol-4 -yl) butyl] amino] sulfonyl] phenyl] propanamide (1: 1)
  • Example 25 hydrochloride of (S) -N- [2- [[[4- (5-methyl-1H- ⁇ m ⁇ dazol-4-yl) -1- [(5-oxohexahydro-1H-1, 4-d ⁇ azépm-l-yl) carbonyl] butyl] ammo] sulfonyl] -6-thien-2 -ylphenyl] propanamide (1: 1)
  • the mixture is heated overnight at 50 ° C., the medium is evaporated to dryness and the residue is taken up in 100 ml of dichloromethane. Wash with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and dry over magnesium sulfate. The residue is filtered and purified by chromatography on a column of silica gel in eluting with a dichloromethane: methanol mixture (90:10). The base is dissolved in a solution of 0.1N hydrochloric acid in isopropanol and the product is purified by chromatography on a RP 18 silica column, eluting with an acetonitrile / water mixture.
  • Example 26 (Compound No. 65) (S) -N-cyclopentyl -N, 5-dimethyl- ⁇ - [[[2- [(1- oxopropyl) ammo] -3-th ⁇ én-2-ylphenyl] sulfonyl]] hydrochloride ammo] - 1H- ⁇ m ⁇ dazole-4-pentanam ⁇ de (1: 1)
  • the temperature of the reaction medium is allowed to return to ambient temperature and stirring is continued for 15 hours at this temperature.
  • the reaction medium is concentrated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 150 ml of ethyl acetate and washed successively with 50 ml of an aqueous solution of hydrochloric acid 1 ⁇ , 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and then with 50 ml of saturated sodium chloride solution. Dried over sodium sulfate.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (97: 3).
  • the mixture is left for 10 hours with stirring and then 150 ml of ethyl acetate are added. Washed with 150 ml of water and then with 100 ml of a saturated sodium chloride solution. It is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 60 ml of ethyl acetate and 30 ml of water and then the mixture is heated at reflux temperature for 2 hours. 150 ml of dichloromethane are then added and the mixture is washed successively with 100 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 100 ml of a saturated solution of sodium chloride. It is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • HCl corresponds to a hydrochloride and the ratio between brackets is the ratio (acid: base),
  • the compounds of the invention have been the subject of pharmacological studies which have demonstrated their antithrombotic properties and their advantage as substances with therapeutic activity.
  • the K ⁇ is determined by the Dixon method.
  • the compounds of the invention are thrombin inhibitors and their K ⁇ is between 0.001 and 100 ⁇ M.
  • mice Male CD rats weighing 150 to 200 g are treated with the test compound or with the vehicle, i.v., orally or subcutaneously. Then the animals are anesthetized with Nembutal TM (60 mg / kg; 0.1 ml / kg), the blood is taken on 3.8% trisodium citrate (1 vol / 9 vol of blood) at the retro sinus orbital and the plasma is prepared by centrifugation at 3600 g for 15 minutes at room temperature. 200 ⁇ l of plasma are then incubated at 37 ° C. with 200 ⁇ l of a human thrombin solution, the final concentration of human thrombin being 0.75 NIH units / ml and the coagulation time is noted. The anticoagulant effect is expressed by the dose which increases the coagulation time by 100%. They inhibit the coagulation of rat plasma at doses of 0.01 to 5 mg / kg i.v. They are also active by the oral and subcutaneous routes.
  • Nembutal TM 60 mg / kg;
  • the compounds of the invention can be useful in all clinical indications linked to thrombosis or in those where thrombotic complications could occur.
  • oral, parenteral or intravenous administration such as tablets, dragees, capsules, capsules, suspensions or oral or injectable solutions, etc. in combination with suitable excipients. All these forms are dosed to allow administration of 1 to 1000 mg per day per patient, in one or more doses.

Abstract

The invention concerns compounds of formula (I) in which R1 and R'1 represent hydrogen, halogen or (C1-C4) alkyl, R2 represents a piperidin-1-yl group, 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-1-yl optionally substituted, hexahydro-1H-azepin-1-yl, heptahydroazocin-1-yl, octahydro-1H-azonin-1-yl, (a) (A-B = -CONR', m = 1 to 2 and p = 1 to 2), (b) (Q = carbon or nitrogen, D = (C1-C4) alkyl or -CH2CF3, and r = 1 to 3, R3 represents (C1-C5) alkyl, -COR5 [R5 being (C1-C4) alkyl, -(CH2)nOCH3, -CH2O(C2H4O)nCH3, -(CH2)nCF3, -(CH2)nOH (n = 1 to 4)], -SO2R6, -CONHR6, -SO2N(R6)2 (R6 being (C1-C4) alkyl), R4 represents hydrogen or halogen and A represents phenyl or heterocycle optionally substituted or cyclo (C5-C8) alkyl. The invention is applicable in therapeutics.

Description

DERIVES DE N-(IMIDAZOLYLBUTYLE) BENZENESULFONAMIDE AYANT UNE ACTIVITE ANTITHROMBOTIQUEN- (IMIDAZOLYLBUTYL) BENZENESULFONAMIDE DERIVATIVES HAVING ANTITHROMBOTIC ACTIVITY
La présente invention a pour objet des dérivés de 5 N- (îmidazolylbutyle) benzènesulfonamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.The subject of the present invention is derivatives of 5 N- (imidazolylbutyl) benzenesulfonamide, their preparation and their therapeutic use.
Les composés de l'invention répondent à la formule (IiThe compounds of the invention correspond to the formula (Ii
dans laquelle et R'x représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, 0 soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe (C -Cj) alkyle, in which and R ′ x each represent independently of one another, 0 either a hydrogen atom, or a halogen atom, or a (C -C j ) alkyl group,
R2 représente soit un groupe pιpérιdm-1-yle éventuellement substitué en position 4 par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, 5 hydroxy (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy (C1-C4) alkyle,R 2 represents either a pιpérιdm-1-yl group optionally substituted in position 4 by one or more groups chosen from hydroxy groups, (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl, 5 hydroxy (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy (C 1 -C 4) alkyl,
(C1-C ) alcoxy, (C1-C4) alkylthio, nitπle, monofluorométhyle, difluorométhyle, trifluorométhyle, 2-fluoroéthoxy, 2, 2,2-tπfluoroéthoxy, (C3-C6) cycloalkyle, -COOR' et -CONR'R" (R' étant un groupe (C1-C4) alkyle et R" étant un atome 0 d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle) ou par un groupe =CYZ [Y et Z étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes (C1-C4) alkyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), cyano et -COOR', R' étant tel que défini(C 1 -C) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, nitπle, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethoxy, 2, 2,2-tπfluoroethoxy, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -COOR 'and -CONR'R "(R 'being a (C 1 -C 4 ) alkyl group and R" being a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group) or by a group = CYZ [Y and Z being chosen independently of one another from hydrogen and halogen atoms and (C 1 -C 4 ) alkyl (optionally substituted by one or more halogen atoms), cyano and -COOR 'groups , R 'being as defined
(r = 1 à 3) ou par(r = 1 to 3) or by
un groupe =NOCH3 , soit un groupe spiro [ (C3-C6) cycloalkane- 1 , 4 ' -pipéridin] -1-yle, soit un groupe 1 , 2 , 3 , 6-tétrahydropy- ridin-1-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène) ou a group = NOCH 3 , or a spiro group ((C 3 -C 6 ) cycloalkane- 1, 4 '-piperidin] -1-yle, or a group 1, 2, 3, 6-tetrahydropy-ridin-1-yle optionally substituted in position 4 by a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group (optionally substituted by one or more halogen atoms) or
(C3-C6) cycloalkyle, soit un groupe hexahydro-lH-azépin- 1-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe trifluorométhyle ou =CF2, soit un groupe heptahydroazocin-1- yle, soit un groupe octahydro-lH-azonin- 1-yle,(C 3 -C 6 ) cycloalkyl, or a hexahydro-1H-azepin-1-yl group optionally substituted in position 4 by a trifluoromethyl group or = CF 2 , or a heptahydroazocin-1-yl group, or an octahydro-1H group -azonin- 1-yle,
soit un groupe (A-B étant un groupe -CONR" , either a group (AB being a -CONR group ",
m = l à 2 et p = l à 2 ) , soit un groupe (Q étant un atome de carbone ou d'azote, D un groupe (C1-C4)alkyle ou -CH2CF3, et r = 1 à 3), R3 représente soit un groupe (C^-Cs) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe -COR5 où R5 est un groupe {C1 -C4 ) alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20 (C2H40) nCH3/ -(CH2)nCF3, -(CH2)n0H (n = 1 à 4) , soit un groupe -S02R6, soit un groupe -C0NHR6, soit un groupe -S02N(R6)2 où R6 est un groupe (Cx-C4) alkyle droit ou ramifié, R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène etm = l to 2 and p = l to 2), i.e. a group (Q being a carbon or nitrogen atom, D a (C 1 -C 4 ) alkyl group or -CH 2 CF 3 , and r = 1 to 3), R 3 represents either a (C ^ -Cs) group straight or branched alkyl, ie a group -COR 5 where R 5 is a group {C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl, - (CH 2 ) n OCH 3 , -CH 2 0 (C 2 H 4 0) n CH 3 / - (CH 2 ) n CF 3 , - (CH 2 ) n 0H (n = 1 to 4), either a group -S0 2 R 6 , or a group -C0NHR 6 , or a group -S0 2 N (R 6 ) 2 where R 6 is a (C x -C 4 ) straight or branched alkyl group, R 4 represents either a hydrogen atom or a halogen atom and
A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C -Cj) alkyle droit ou ramifié, (Cx-C^ alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, trifluoro- méthoxy, formyle, -CH2OR10, -CH2OCOR10, -CH2OCONR10R1;L, -COOR10, -CONR10R1:I, nitro, -NR10R1:L, -NHCOR10, et -NH (CH2) qOR10 avec R10 et Rl étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié et q compris entre 0 et 6, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle, thiényle, furyle, pyrimidyle et thiazolyle les dits groupes pouvant être substitués comme ci-dessus, soit un groupe cyclo (C5-C8) alkyle . Selon l'invention les composés préférés sont les composés de formule (I) dans laquelleA represents either a phenyl group optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and (C -C j ) straight or branched alkyl groups, (Cx-C ^ straight or branched alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, formyl, -CH 2 OR 10 , -CH 2 OCOR 10 , -CH 2 OCONR 10 R 1; L , -COOR 10 , -CONR 10 R 1: I , nitro, -NR 10 R 1: L , -NHCOR 10 , and -NH (CH 2 ) q OR 10 with R 10 and R l each being independently of one another a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group and q between 0 and 6, either a heterocycle chosen from pyridinyl, thienyl, furyl, pyrimidyl and thiazolyl groups, the said groups being able to be substituted as above, or a cyclo (C 5 -C 8 ) alkyl group. According to the invention, the preferred compounds are the compounds of formula (I) in which
Rx et R'i représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle,R x and R'i each independently of one another represent either a hydrogen atom or a halogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group,
R2 représente soit un groupe pipéridin- 1-yle éventuellement substitué en position 4 par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes (Cτ_-C4) alkyle droit ou ramifié, hydroxy (C1-C4) alkyle, (Cx-C4) alcoxy (C-L-Cς) alkyle, (C1-C4) alcoxy, (C1-C4) alkylthio, nitrile, difluorométhyle, trifluorométhyle, 2 , 2 , 2-trifluoroethoxy et (C3-C6) cycloalkyle ou par un groupe =CYZ (Y et Z étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes (C1-C4) alkyle) , ou par un groupe =NOCH3 , soit un groupe spiro [ (C3-C6) cycloalkane-1 , 4 ' -pipéridin] -1-yle, soit un groupe 1 , 2 , 3 , 6-tétrahydropyridin-l-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), soit un groupe hexahydro-lH-azépin- 1-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe =CF2 , soit un groupe octahydro-lH-azonin-1-yle, soit un groupeR 2 represents either a piperidin-1-yl group optionally substituted in position 4 by one or more groups chosen from the groups (Cτ_-C 4 ) straight or branched alkyl, hydroxy (C 1 -C 4 ) alkyl, (C x - C 4) alkoxy (C L -Cς) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio, nitrile, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethoxy and (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or by a group = CYZ (Y and Z being chosen independently of one another from hydrogen and halogen atoms and (C 1 -C 4 ) alkyl groups), or by a group = NOCH 3 , either a spiro group [(C 3 -C 6 ) cycloalkane-1, 4 '-piperidin] -1-yle, or a group 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-l-yle optionally substituted in position 4 by a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group (optionally substituted by one or more halogen atoms), or a hexahydro-1H-azepin-1-yl group optionally substituted in position 4 by a group = CF 2 , i.e. an octahydro-l group H-azonin-1-yle, i.e. a group
(A-B étant un groupe -CONR" , m = 1 à 2 et (AB being a group -CONR ", m = 1 to 2 and
D \ p = 1 à 2) , soit un groupe N- (Q étant unD \ p = 1 to 2), i.e. an N- group (Q being a
(CH2)r (CH 2 ) r
atome d'azote ou de carbone, D un groupe (C1-C ) alkyle ou -CH2CF3, et r = 1 à 3) ,nitrogen or carbon atom, D a (C 1 -C) alkyl or -CH 2 CF 3 group , and r = 1 to 3),
R3 représente soit un groupe (C^-C^) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe -COR5 où R5 est un groupe (Cx-C4) alkyle droit ou ramifié, -CH20 (C2H40) nCH3 , (CH2)n0H, (CH2)nOCH3, soit un groupe -C0NHR6 etR 3 represents either a (C ^ -C ^) straight or branched alkyl group, or a -COR 5 group where R 5 is a (C x -C 4 ) straight or branched alkyl group, -CH 2 0 (C 2 H 4 0) n CH 3 , (CH 2 ) n 0H, (CH 2 ) n OCH 3 , i.e. a group -C0NHR 6 and
A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, (C1-C4) alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, trifluorométhoxy et -NR10Rι;L avec R10 et Rλ l étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe pyπdinyle ou thiényle pouvant être substitués comme ci -dessus, soit un groupe cyclo (C5-C8) alkyle .A represents either a phenyl group optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl, (C 1 -C 4 ) straight or branched alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and -NR 10 R ι; L with R 10 and R λ l each independently of one another a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group, ie a pyπdinyl group or thienyl which can be substituted as above, or a cyclo (C 5 -C 8 ) alkyl group.
Parmi ces composés, les composés de choix sont ceux pour lesquels R représente un groupe (CT-C^ alkyle, et R' un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe pιpérιdm-1-yle substitué en position 4 par un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié ou par un groupe =CF2, R3 représente un groupe -COR5 où R5 est un groupe (C-L-C^ alkyle droit ou ramifié et A représente un groupe thiényle éventuellement substitué comme ci -dessus ou un groupe cyclo (C5-C8) alkyle .Among these compounds, the compounds of choice are those for which R represents a group (C T -C ^ alkyl, and R 'a hydrogen atom, R 2 represents a pιpérιdm-1-yle group substituted in position 4 by a group (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl or by a group = CF 2 , R 3 represents a group -COR 5 where R 5 is a group (C- L -C ^ straight or branched alkyl and A represents a thienyl group optionally substituted as above or a cyclo (C 5 -C 8 ) alkyl group.
La configuration préférentielle de la partie acide aminé centraleThe preferred configuration of the central amino acid part
est [ S]is S]
Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de racémates ou d ' énantiomères purs ou de mélange d'énantio- mères . Ils peuvent également exister sous forme d'acide ou de base libres ou de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables . Toutes ces formes font partie de l'invention.The compounds of the invention may exist in the form of pure racemates or enantiomers or as a mixture of enantiomers. They can also exist in the form of free acid or base or of pharmaceutically acceptable addition salts. All these forms are part of the invention.
Dans les schémas qui suivent, le groupe -CPh3 représente le groupe tπphénylméthyle .In the diagrams which follow, the -CPh 3 group represents the tπphenylmethyl group.
Selon l'invention les composés de formule (la) dans laquelle R3 représente un groupe -COR5 où R5 est un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié ou un groupe -(CH2)nCF3 (n égal 1 à 4), peuvent être synthétisés selon le schéma 1. On fait réagir un Schéma 1According to the invention, the compounds of formula (la) in which R 3 represents a group -COR 5 where R 5 is a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group or a group - (CH 2 ) n CF 3 ( n equal 1 to 4), can be synthesized according to scheme 1. We react a Diagram 1
CPh,CPh,
CPh,CPh,
composé de formule (II) dans laquelle Rτ et R ' λ représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle et R2 est tel que défini précédemment avec un composé de formule (III) dans laquelle A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué comme ci -dessus, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridmyle, thiényle, furyle, pyπmidyle et thiazolyle, les dits groupes pouvant être substitués comme ci -dessus et R4 et R5 sont tels que définis précédemment, dans un solvant aprotique tel que le dichloromethane en présence d'une base comme la triethylamme et on obtient un composé de formule (IV) que l'on traite par un mélange acide acétique : éthanol , acide acétique: eau ou acide acétique : tétrahydrofurane : eau à la température de reflux. compound of formula (II) in which R τ and R ' λ each represent either a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group and R 2 is as defined above with a compound of formula (III) in which A represents either a phenyl group optionally substituted as above, or a heterocycle chosen from pyridmyl, thienyl, furyl, pyπmidyl and thiazolyl groups, said groups which can be substituted as above and R 4 and R 5 are such as defined above, in an aprotic solvent such as dichloromethane in the presence of a base such as triethylamme and a compound of formula (IV) is obtained which is treated with a mixture of acetic acid: ethanol, acetic acid: water or acid acetic: tetrahydrofuran: water at reflux temperature.
Dans une variante de l'invention illustrée par le schéma 2, pour préparer les composés de formule (la) dans laquelle R5 est un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3/ -(CH2)nCF3 ou -(CH2)nOH (n égal 1 à 4), on peut faire réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule (V) dans laquelle A représente soit un groupe phényle substitué comme ci -dessus, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridmyle, thiényle, furyle, pynmidyle et thiazolyle, les dits groupes pouvant être substitués comme ci-dessus, soit un groupe cyclo (C5-C8) alkyle, et R4 et R5 sont tels que définis précédemment, dans un solvant aprotique tel que le dichloromethane en présence d'une base comme la triethylamme et on obtient un composé de formule (VI) que l'on traite par un mélange acide acétique : éthanol , acide acétique: eau ou acide acétique : tétrahydrofurane : eau à la température de reflux.In a variant of the invention illustrated by scheme 2, to prepare the compounds of formula (la) in which R 5 is a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group, - (CH 2 ) n OCH 3 , -CH 2 0 (C 2 H 4 0) n CH 3 / - (CH 2 ) n CF 3 or - (CH 2 ) n OH (n equal 1 to 4), a compound of formula (II) can be reacted with a compound of formula (V) in which A represents either a substituted phenyl group as above, or a heterocycle chosen from the pyridmyl, thienyl, furyl, pynmidyl and thiazolyl groups, the said groups being able to be substituted as above, or a cyclo (C 5 -C 8 ) alkyl group, and R 4 and R 5 are as defined above, in an aprotic solvent such as dichloromethane in the presence of a base such as triethylamme and a compound of formula is obtained ( VI) which are treated with a mixture of acetic acid: ethanol, acetic acid: water or acetic acid: tetrahydrofuran: water at reflux temperature.
Dans une variante selon 1 ' invention on peut également utiliser le procédé illustré dans le schéma 3. On fait réagir un composé de formule (VII) dans laquelle Rλ et R'i représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle et R2 , R4 et R5 sont tels que définis précédemment avec un composé de formule (VIII) dans laquelle R représente un groupe (Ci-C^ alkyle et A est tel que défini Schéma 2In a variant according to the invention, the process illustrated in diagram 3 can also be used. A compound of formula (VII) is reacted in which R λ and R'i each represent either a hydrogen atom or a group ( C 1 -C 4 ) alkyl and R 2 , R 4 and R 5 are as defined above with a compound of formula (VIII) in which R represents a group (Ci-C ^ alkyl and A is as defined Diagram 2
(la!(the!
Schéma 3 Diagram 3
ASn(R) (VIII)ASn (R) (VIII)
lia)lia)
précédemment, dans un solvant comme le diméthylformamide en présence d'un catalyseur comme le tétrakis (triphénylphosphi- ne) palladium (0) pour former un composé de formule (IX) que l'on chauffe à la température de reflux en milieu acide, par exemple dans un mélange acide acétique : eau. previously, in a solvent such as dimethylformamide in the presence of a catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) to form a compound of formula (IX) which is heated to reflux temperature in an acid medium, by example in an acetic acid: water mixture.
Si l'on souhaite obtenir un composé de formule (la) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, alors on peut soumettre le composé de formule (la) correspondant dans laquelle R4 est un atome d'halogène à une hydrogénolyse . Lorsqu'on désire obtenir un composé de formule (la) dans laquelle R± et/ou R' représentent un atome d'halogène, alors on traite le composé de formule (la) correspondant dans laquelle Rλ et/ou R'x représentent un atome d'hydrogène par un agent d ' halogénation comme par exemple le N-bromosuccinimide ou le N- chlorosucci - mmide dans un solvant tel que le diméthyl ormamide .If it is desired to obtain a compound of formula (la) in which R 4 is a hydrogen atom, then the corresponding compound of formula (la) in which R 4 is a halogen atom can be subjected to hydrogenolysis. When it is desired to obtain a compound of formula (la) in which R ± and / or R 'represent a halogen atom, then the corresponding compound of formula (la) in which R λ and / or R' x represent is treated a hydrogen atom by a halogenating agent such as, for example, N-bromosuccinimide or N-chlorosuccinimide in a solvent such as dimethyl ormamide.
Alternativement, pour préparer les composés de formule (Ib) dans laquelle R3 représente soit un groupe -C0R5j soit un groupe -S02R6, soit un groupe -C0ΝHR6, soit un groupe -S02N(R6)2, où R5 est un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20 (C2H40) nCH3; -(CH2)nCF3, -(CH2)n0P, P groupe protecteur (n égal 1 à 4) et R6 est tel que défini précédemment, on utilise le procédé illustré dans le schéma 4.Alternatively, to prepare compounds of formula (Ib) wherein R 3 represents either a group -C0R 5d is a group -S0 2 R 6 or a group -C0ΝHR 6 or a -S0 2 N (R 6) 2 , where R 5 is a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group, - (CH 2 ) n OCH 3 , -CH 2 0 (C 2 H 4 0) n CH 3; - (CH 2 ) n CF 3 , - (CH 2 ) n 0P, P protecting group (n equal to 1 to 4) and R 6 is as defined previously, the method illustrated in diagram 4 is used.
On fait réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule (X) dans laquelle A et R4 sont tels que définis précédemment et on obtient un composé de formule (XI) que l'on fait réagir avec un chlorure d'acide de formule R5C0C1 ou un alkylisocyanate de formule R6NC0 ou un chlorure de sulfonyle de formule R6S02C1 ou un chlorure de sulfamoyle de formule (R6)2NS02C1 et on obtient un composé de formule (XII) que l'on traite par un mélange acide acétique : éthanol , acide acétique: eau ou acide acétique : tétrahydrofurane : eau à la température de reflux.A compound of formula (II) is reacted with a compound of formula (X) in which A and R 4 are as defined above and a compound of formula (XI) is obtained which is reacted with a chloride of acid of formula R 5 C0C1 or an alkylisocyanate of formula R 6 NC0 or a sulfonyl chloride of formula R 6 S0 2 C1 or a sulfamoyl chloride of formula (R 6 ) 2 NS0 2 C1 and a compound of formula (XII is obtained) ) which are treated with a mixture of acetic acid: ethanol, acetic acid: water or acetic acid: tetrahydrofuran: water at reflux temperature.
Lorsqu'on désire obtenir un composé de formule (Ib) dans laquelle R± et/ou R' représentent un atome d'halogène, alors Schéma 4When it is desired to obtain a compound of formula (Ib) in which R ± and / or R 'represent a halogen atom, then Diagram 4
(Ib)(Ib)
on traite le composé de formule (Ib) correspondant dans laquelle Rλ et/ou R ' λ représentent un atome d'hydrogène par un agent d ' halogénation comme par exemple le N-bromosuccini - mide ou le N-chlorosuccinimide dans un solvant tel que le diméthylformamide . the compound of formula (Ib) corresponding in which R λ and / or R ' λ represent a hydrogen atom is treated with a halogenating agent such as, for example, N-bromosuccinide or N-chlorosuccinimide in a solvent such than dimethylformamide.
Si l'on souhaite obtenir un composé de formule (Ib) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, alors on soumet le composé de formule (Ib) correspondant dans laquelle R4 est un atome d'halogène à une hydrogénolyse .If it is desired to obtain a compound of formula (Ib) in which R 4 is a hydrogen atom, then the corresponding compound of formula (Ib) in which R 4 is a halogen atom is subjected to hydrogenolysis.
Pour préparer les composés de formule (le) dans laquelle R12 correspond à R3 quand R3 représente un groupe (C -Cs) alkyle droit ou ramifié, on utilise le procédé illustré dans le schéma 5. On fait réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule (XIV) dans laquelle R12 représente un groupe (CIL-CS) alkyle droit ou ramifié et A et R4 sont tels que définis précédemment et on obtient un composé de formule (XV) que l'on traite par un mélange acide acétique : éthanol , acide acétique: eau ou acide acétique : tétrahydrofurane : eau à la température de reflux.To prepare the compounds of formula (Ic) in which R 12 corresponds to R 3 when R 3 represents a (C -Cs) straight or branched alkyl group, the method illustrated in scheme 5 is used. A compound of formula is reacted (II) with a compound of formula (XIV) in which R 12 represents a (C IL -C S ) straight or branched alkyl group and A and R 4 are as defined above and a compound of formula (XV) is obtained that it is treated with a mixture of acetic acid: ethanol, acetic acid: water or acetic acid: tetrahydrofuran: water at reflux temperature.
Lorsqu'on désire obtenir un composé de formule (le) dans laquelle Rτ et/ou R ' ± représentent un atome d'halogène, alors on traite le composé de formule (le) correspondant dans laquelle Rx et/ou R ' λ représentent un atome d'hydrogène par un agent d' halogénation comme par exemple le N-bromosuccini - mide ou le N-chlorosuccinimide dans un solvant tel que le diméthylformamide .When it is desired to obtain a compound of formula (le) in which R τ and / or R ' ± represent a halogen atom, then the compound of formula (le) corresponding in which R x and / or R' λ is treated represent a hydrogen atom by a halogenating agent such as for example N-bromosuccinide or N-chlorosuccinimide in a solvent such as dimethylformamide.
Si l'on souhaite obtenir un composé de formule (le) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, alors on soumet le composé de formule (le) correspondant dans laquelle R4 est un atome d ' halogène à une hydrogénolyse . Schéma 5If it is desired to obtain a compound of formula (Ie) in which R 4 is a hydrogen atom, then the corresponding compound of formula (Ie) in which R 4 is a halogen atom is subjected to hydrogenolysis. Diagram 5
CPh, CPh,
Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. The starting compounds are commercially available or described in the literature or can be prepared according to methods which are described therein or which are known to those skilled in the art.
Ainsi les composés de formule (II) sont préparés selon une méthode analogue à celle décrite dans la demande de brevet européen EP 0643047.Thus, the compounds of formula (II) are prepared according to a method analogous to that described in European patent application EP 0643047.
Certains composés de formule (III) sont décrits dans la demande de brevet européen EP 0718307.Certain compounds of formula (III) are described in European patent application EP 0718307.
Les composés de formule (VII) sont préparés selon une méthode analogue à celle décrite dans la demande de brevet européenThe compounds of formula (VII) are prepared according to a method analogous to that described in the European patent application
EP 0718307.EP 0718307.
Les composés de formule (X) et (XIV) sont décrits dans la demande de brevet européen EP 0713865.The compounds of formula (X) and (XIV) are described in European patent application EP 0713865.
La préparation du 5-éthyl-lH-ιmιdazole est réalisée selon la méthode décrite par Horne D. A., (1994), Heterocycles, 39 , n°l, 139.The preparation of 5-ethyl-1H-ιmιdazole is carried out according to the method described by Horne D. A., (1994), Heterocycles, 39, n ° l, 139.
La préparation de la 4-cyclopropylpyrιdme est décrite par Eisch J. J., (1974), J. Org . Chem. 3_9, n° 21, 5110.The preparation of 4-cyclopropylpyrιdme is described by Eisch J. J., (1974), J. Org. Chem. 3_9, no.21, 5110.
La 4-dιflurométhylènepipéπdine est préparée selon une méthode analogue à celle décrite par Sch idt . et coll.,4-dιflurométhylènepipéπdine is prepared according to a method analogous to that described by Sch idt. et al.,
(1995), Liebigs Ann., 1319-1326.(1995), Liebigs Ann., 1319-1326.
La préparation du N- cyclopentylformamide est décrite par Bossio R. et coll., (1993), Synthesis, 8., 783-785.The preparation of N-cyclopentylformamide is described by Bossio R. et al., (1993), Synthesis, 8 . , 783-785.
Les exemples 1 à 11 qui suivent illustrent la préparation de quelques composés de formule (II) ; les exemples 12 à 27 illustrent la préparation de quelques composés de formule (I) selon l'invention.Examples 1 to 11 which follow illustrate the preparation of a few compounds of formula (II); Examples 12 to 27 illustrate the preparation of some compounds of formula (I) according to the invention.
Les microanalyses et les spectres IR et RMΝ confirment la structure des composés obtenus.Microanalyses and IR and RMΝ spectra confirm the structure of the compounds obtained.
Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon 1 ' invention.The numbers of the compounds exemplified refer to those of the table given below which illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention.
Les rapports entre parenthèses représentent le rapport (acide :base) . Exemple 1 chlorhydrate de { S) -5-éthyl-α- [ (4-éthylpιpéπdm-l-yl , carbonyl] -1- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazole-4-butanamme (1:1)The ratios in parentheses represent the ratio (acid: base). Example 1 {S) -5-ethyl-α- [(4-ethylpιpéπdm-1-yl, carbonyl] -1- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazole-4-butanamme hydrochloride (1: 1)
1.1. 5-éthyl-4-ιodo-lH-ιmιdazole1.1. 5-ethyl-4-ιodo-1H-ιmιdazole
A une solution de 8,6 g (89 mmoles) de 5-éthyl-lH-ιmιdazole dans 600 ml d'une solution aqueuse de soude 2 N sous agitation, on ajoute goutte à goutte à 0 °C en 3 heures 22,7 g (89 mmoles) d'iode en solution dans 800 ml de chloroforme. On poursuit l'agitation pendant 4 heures à cette température puis on évapore le chloroforme sous pression réduite. On refroidit la phase aqueuse à 0 °C, on neutralise à l'aide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydπque 12 N et on extrait par 3 fois 1 1 d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques, on les lave avec 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol : dichloromethane (1,5:98,5). On obtient 10,5 g de produit sous forme de poudre blanche. Rendement = 53 % Point de fusion = 155 °CTo a solution of 8.6 g (89 mmol) of 5-ethyl-1H-ιmιdazole in 600 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution with stirring, dropwise added at 0 ° C. over 3 hours 22.7 g (89 mmol) of iodine in solution in 800 ml of chloroform. Stirring is continued for 4 hours at this temperature and then the chloroform is evaporated under reduced pressure. The aqueous phase is cooled to 0 ° C., neutralized using an aqueous solution of 12 N hydrochloric acid and extracted with 3 times 1 1 of ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with 100 ml of a saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (1.5: 98.5). 10.5 g of product are obtained in the form of a white powder. Yield = 53% Melting point = 155 ° C
1.2. 5-éthyl-4-ιodo-l- f (4-méthylphényl) sulfonyl] -1H- îmidazole1.2. 5-ethyl-4-ιodo-l- f (4-methylphenyl) sulfonyl] -1H- imidazole
A une solution de 4,8 g (21,6 mmoles) de 5-éthyl -4-ιodo-lH- îmidazole dans 25 ml de diméthylformamide anhydre sous agitation, on ajoute par petites quantités à 0 °C sous azote 0,91 g (22,7 mmoles) d ' hydrure de sodium à 60 % dans l'huile. On poursuit l'agitation pendant 0,5 heure à 0 °C et on ajoute 4,35 g (22,7 mmoles) de chlorure de 4- (méthylphényl) sulfo- nyle. On maintient l'agitation pendant une heure à 0 °C, on laisse remonter la température du mélange à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant une heure puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 400 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N, 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. Finalement on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite.To a solution of 4.8 g (21.6 mmol) of 5-ethyl-4-ιodo-1H-imidazole in 25 ml of anhydrous dimethylformamide with stirring, small amounts are added at 0 ° C under nitrogen 0.91 g (22.7 mmol) of 60% sodium hydride in oil. Stirring is continued for 0.5 hour at 0 ° C and 4.35 g (22.7 mmol) of 4- (methylphenyl) sulfonyl chloride are added. Stirring is continued for one hour at 0 ° C., the temperature of the mixture is allowed to rise to ambient temperature, stirring is continued for one hour and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 400 ml of ethyl acetate and washed successively with 100 ml of a 0.5N aqueous hydrochloric acid solution, 100 ml of water and 100 ml of a saturated chloride solution. sodium. Finally it is dried over sodium sulfate and concentrates under reduced pressure.
On obtient 6,1 g de produit sous forme d'un solide blanc après précipitation dans un mélange acétate d ' éthyle :pentane Rendement = 75 % Point de fusion = 95 °C6.1 g of product are obtained in the form of a white solid after precipitation from an ethyl acetate: pentane mixture Yield = 75% Melting point = 95 ° C.
1.3. (S) -2- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5- [5-éthyl- 1- [ (4-méthylphényl) sulfonyl] -lH-imidazol-4-yl] pent-4- ynoate de méthyle 1.3.1. { S) -2- [[ (1 , 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] pent-4- ynoate de méthyle a) acide (S) -2 -[[( 1 , 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] pent-4 - ynoïque1.3. (S) -2- [[(1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5- [5-ethyl- 1- [(4-methylphenyl) sulfonyl] -lH-imidazol-4-yl] pent-4- methyl ynoate 1.3.1. {S) -2- [[(1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] methyl pent-4-ynoate a) acid (S) -2 - [[(1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] pent- 4 - ynoic
Dans un ballon de 250 ml sous atmosphère d'azote, on introduit 11,5 g (77 mmoles) de chlorhydrate d'acide11.5 g (77 mmol) of acid hydrochloride are introduced into a 250 ml flask under a nitrogen atmosphere
( S) -2-aminopent-4-ynoïque, 100 ml de dioxane, 50 ml d'e'au et 80 ml de soude 2 N. A cette solution on ajoute 17,9 g (82 mmoles) de tert-butyldicarbonate et on agite pendant 3 heures à la température ambiante. On ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie à pH 2 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 2 N. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse par 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On obtient 18,78 g de produit sous forme d'une huile incolore que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.(S) -2-aminopent-4-ynoïque, 100 ml of dioxane, 50 ml of water and 80 ml of 2N sodium hydroxide To this solution are added 17.9 g (82 mmol) of tert-butyldicarbonate and stirred for 3 hours at room temperature. 200 ml of ethyl acetate are added and the mixture is acidified to pH 2 by addition of a 2N hydrochloric acid solution. The phases are separated and the aqueous phase is extracted with 50 ml of ethyl acetate. It is dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. 18.78 g of product are obtained in the form of a colorless oil which is used as it is in the next step.
b) (S) -2- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] pent-4-ynoate de méthyleb) (S) -2- [[(1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] methyl pent-4-ynoate
Dans un ballon de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on ajoute 13 g (154 mmoles) d' hydrogenocarbonate de sodium à une solution de 18,78 g (77 mmoles) d'acide (S) -2- [ [ (1, 1-diméthylé- thoxy) carbonyl] aminopent-4 -ynoïque dans 150 ml de diméthyl- formamide. On ajoute 20 ml (318 mmoles) d' iodure de méthyle et on agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante. On verse le mélange sur de l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau puis on la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore à sec. On obtient 15,85 g de produit sous forme d'une huile jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 1.3.2. (S) -2- [ [ (1 , 1-dιméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5- [5- éthyl-1- [ (4 -méthylphényl ) sulfonyl] -lH-ιmιdazol-4 - yl] pent-4-ynoate de méthyle On chauffe pendant 8 heures à 50 °C sous argon un mélange de 9,87 g (26,3 mmoles) de 5-éthyl-4-ιodo-l- [ (4 -méthylphényl) sulfonyl] -lH-imidazole, 8,94 g (39,4 mmoles) de (S) -2- [ [ (1, 1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] pent-4 -ynoate de méthyle, 0,25 g (1,3 mmoles) de îodure de cuivre, 10,84 ml (105 mmoles) de diéthylamme et 0,92 g (1,3 mmoles) de dichlorobis (triphénylphosphme) palladium dans 26 ml de diméthylformamide . On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite, on reprend le résidu obtenu dans 300 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 3 fois 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. Finalement on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d ' éthyle :hexane (3:7). On obtient 11 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 88 %In a 250 ml flask, under a nitrogen atmosphere, 13 g (154 mmol) of sodium hydrogen carbonate are added to a solution of 18.78 g (77 mmol) of (S) -2- [[( 1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] aminopent-4 -ynoïque in 150 ml of dimethylformamide. 20 ml (318 mmol) of methyl iodide are added and the mixture is stirred for 18 hours at room temperature. The mixture is poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water and then dried over magnesium sulfate. It is evaporated to dryness. 15.85 g of product are obtained in the form of a yellow oil which is used as it is in the next step. 1.3.2. (S) -2- [[(1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5- [5- ethyl-1- [(4-methylphenyl) sulfonyl] -lH-ιmιdazol-4 - yl] pent-4- methyl ynoate A mixture of 9.87 g (26.3 mmol) of 5-ethyl-4-ιodo-l- [(4-methylphenyl) sulfonyl] -lH-imidazole is heated for 8 hours at 50 ° C. under argon. , 8.94 g (39.4 mmol) of (S) -2- [[(1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] methyl pent-4 -ynoate, 0.25 g (1.3 mmol) of copper iodide, 10.84 ml (105 mmol) of diethylamme and 0.92 g (1.3 mmol) of dichlorobis (triphenylphosphme) palladium in 26 ml of dimethylformamide. The reaction medium is concentrated under reduced pressure, the residue obtained is taken up in 300 ml of ethyl acetate and washed successively with 3 times 100 ml of water and 100 ml of a saturated solution of sodium chloride. Finally it is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with an ethyl acetate: hexane mixture (3: 7). 11 g of product are obtained in the form of a viscous oil. Efficiency = 88%
1.4. (S) -2- [ [ (1, 1-dιméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5- [5-éthyl- 1- [ (4 -méthylphényl) sulfonyl] -lH-ιmιdazol-4 -yl] pentanoa- te de méthyle On hydrogène pendant 10 heures à la température ambiante sous une pression de 0,35 MPa (50 psi) un mélange de 13,5 g (28,4 mmoles) de (S) -2- [[ (1 , 1-dιméthyléthoxy) carbonyl] amino] - 5- [5-éthyl-l- [ (4 -méthylphényl) sulfonyl] -lH-ιmιdazol-4-yl] pent -4 -ynoate de méthyle en présence de 1,8 g de palladium sur charbon à 10 % dans 50 ml de méthanol . On filtre le milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane: acétate d'éthyle (7:3). On obtient 10,5 g de produit sous forme d'une huile visqueuse . Rendement = 77 % 1.5. (S) -2- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5- (5-éthyl-1.4. (S) -2- [[(1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5- [5-ethyl- 1- [(4-methylphenyl) sulfonyl] -lH-ιmιdazol-4 -yl] pentanoate methyl is hydrogenated for 10 hours at room temperature under a pressure of 0.35 MPa (50 psi) a mixture of 13.5 g (28.4 mmol) of (S) -2- [[(1, 1-dιméthyléthoxy ) carbonyl] amino] - 5- [5-ethyl-l- [(4-methylphenyl) sulfonyl] -lH-ιmιdazol-4-yl] methyl pent -4 -ynoate in the presence of 1.8 g of palladium on carbon 10% in 50 ml of methanol. The reaction medium is filtered on celite and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica gel column, eluting with a cyclohexane: ethyl acetate mixture (7: 3). 10.5 g of product are obtained in the form of a viscous oil. Yield = 77% 1.5. (S) -2- [[(1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5- (5-ethyl-
1H- imidazol -4 -yl) pentanoate de méthyle On agite à la température ambiante pendant 4 heures un mélange de 10,4 g (21,6 mmoles) de { S) -2 - [ [ (1 , 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5- [5-éthyl-l- [ (4 -méthylphényl) sulfonyl] - 1H- imidazol -4 -yl] pentanoate de méthyle et 8,79 g (65,2 mmoles) d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole dans 150 ml de méthanol . On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite, on reprend le résidu par 100 ml d'éther et on lave avec 450 ml d'une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 0,7 N. On sépare les phases, on ajuste le pH de la phase aqueuse à 8-9 avec une solution d1 hydrogenocarbonate de sodium et on extrait par 2 fois 500 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite.1H-imidazol -4-methyl methyl pentanoate A mixture of 10.4 g (21.6 mmol) of {S) -2 - [[(1, 1-dimethylethoxy) carbonyl is stirred at room temperature for 4 hours ] amino] -5- [5-ethyl-1- [(4-methylphenyl) sulfonyl] - 1H- imidazol -4 -yl] methyl pentanoate and 8.79 g (65.2 mmol) of 1- hydrate hydroxybenzotriazole in 150 ml of methanol. The reaction medium is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in 100 ml of ether and washed with 450 ml of an aqueous solution of 0.7 N hydrochloric acid. The phases are separated, the pH of the aqueous phase at 8-9 with a solution of 1 sodium hydrogen carbonate and 500 ml of ethyl acetate are extracted twice. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
On obtient 8,79 g de composé sous forme d'une huile visqueuse utilisée telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 88 %8.79 g of compound are obtained in the form of a viscous oil used as it is in the following step. Efficiency = 88%
1.6. ( S) -2 - [[ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5- [5-éthyl- 1- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4 -yl] pentanoate de méthyle A une solution de 5,95 g (18,3 mmoles) de (S) -2 - [ [ (1 , 1 - diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5- (5-éthyl-lH- imidazol -4 - yl) pentanoate de méthyle dans 70 ml de dichloromethane, on ajoute successivement à 0 °C 2,9 ml (20,3 mmoles) de triéthylamine et 5,77 g (20,7 mmoles) de chlorure de triphénylméthyle . On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 18 heures à cette température puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 300 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 200 ml d'une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 0,1 N, 200 ml d'une solution saturée d ' hydrogenocarbonate de sodium et 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromethane : méthanol (99:1) . On obtient 9,4 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 90,6 %1.6. (S) -2 - [[(1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5- [5-ethyl- 1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4 -yl] methyl pentanoate To a solution of 5, 95 g (18.3 mmol) of (S) -2 - [[(1, 1 - dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5- (5-ethyl-1H-imidazol -4 - yl) methyl pentanoate in 70 ml of dichloromethane, successively added at 0 ° C 2.9 ml (20.3 mmol) of triethylamine and 5.77 g (20.7 mmol) of triphenylmethyl chloride. The temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature, stirring is continued for 18 hours at this temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 300 ml of ethyl acetate and washed successively with 200 ml of an aqueous solution of 0.1 N hydrochloric acid, 200 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 100 ml of '' a saturated solution of sodium chloride. It is dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (99: 1). 9.4 g of product are obtained in the form of a viscous oil. Yield = 90.6%
1.7. acide { S) -a- [[ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5- éthyl-1- (triphénylméthyl) -lH-imidazole-4-pentanoïque A 9,4 g (16,6 mmoles) de (S) -2- [[ (1 , 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5- [5-éthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4 -yl] pentanoate de méthyle dans un mélange de 48 ml de méthanol et 16 ml d'eau sous agitation à 0 °C, on ajoute 0,83 g (19,8 mmoles) d ' hydroxyde de lithium monohydraté. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation à cette température pendant 24 heures. On évapore sous pression réduite et on acidifie la phase aqueuse à pH 2 à 0 °C avec une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 1 N avant d'extraire par 2 fois 300 ml de dichloromethane. On rassemble les phases organiques, on les lave par 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On triture le résidu dans l'éther, on filtre et on sèche sous pression réduite.1.7. {S) -a- [[(1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5- ethyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-pentanoic A 9.4 g (16.6 mmol) of (S) -2- [[((1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5- [5-ethyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4 -yl] methyl pentanoate in a mixture of 48 ml of methanol and 16 ml of water with stirring at 0 ° C., 0.83 g (19.8 mmol) of lithium hydroxide monohydrate is added. The temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature and stirring is continued at this temperature for 24 hours. Evaporated under reduced pressure and the aqueous phase is acidified to pH 2 at 0 ° C with an aqueous solution of 1N hydrochloric acid before extracting twice with 300 ml of dichloromethane. The organic phases are combined, washed with 100 ml of a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is triturated in ether, filtered and dried under reduced pressure.
On obtient 8,87 g de produit sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 96,7 % Point de fusion = 141 °C8.87 g of product are obtained in the form of a white powder. Yield = 96.7% Melting point = 141 ° C
1.8. { S) - [1- [ (4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] -4- [5-éthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] butyl] carbamate de 1, 1-diméthyléthyle 1.8.1. chlorhydrate de 4-éthylpipéridine a) 4-éthylpipéridine-l-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle On hydrogène pendant 4 heures à 50 °C, sous une atmosphère de 0,42 Pa (60 psi), 20 g (190 mmoles) de 4-éthénylpyridine en présence de 2 g d'oxyde de platine (IV), on filtre le milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu dans 150 ml d'eau, on ajuste le pH à 8 avec une solution saturée aqueuse de carbonate de sodium et on ajoute goutte à goutte 44 g (190 mmoles) de dicarbonate de bis- (1 , 1-diméthyléthyle) en solution dans 100 ml de tétrahydrofurane. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante et on maintient l'agitation pendant 18 heures à cette température. On évapore sous pression réduite et on extrait la phase aqueuse par 2 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques et on lave par 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane : acétate d'éthyle (9:1). On obtient 13,8 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 34 %1.8. {S) - [1- [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -4- [5-ethyl-l- (triphenylmethyl) -lH-imidazol-4-yl] butyl] 1,1-dimethylethyl carbamate 1.8.1. 4-ethylpiperidine hydrochloride a) 1,1-dimethylethyl 4-ethylpiperidine-1-carboxylate Hydrogenated for 4 hours at 50 ° C, under an atmosphere of 0.42 Pa (60 psi), 20 g (190 mmol) of 4-ethenylpyridine in the presence of 2 g of platinum (IV) oxide, the reaction medium is filtered on celite and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 150 ml of water, the pH is adjusted to 8 with an aqueous saturated sodium carbonate solution and 44 g (190 mmol) of bis- (1,1-dimethylethyl) dicarbonate are added dropwise. dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran. The temperature of the reaction medium is allowed to return to the temperature ambient and stirring is continued for 18 hours at this temperature. Evaporated under reduced pressure and the aqueous phase is extracted with 2 times 300 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined and washed with 100 ml of a saturated sodium chloride solution. It is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a cyclohexane: ethyl acetate mixture (9: 1). 13.8 g of product are obtained in the form of an oil. Yield = 34%
b) chlorhydrate de 4-éthylpιpérιdmeb) 4-ethylpιpérιdme hydrochloride
On traite par un courant de gaz ehlorhydrique pendant 1 heure à 0 °C une solution de 13,8 g (64,8 mmoles) de 4-éthylpιpérι- dme-1-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle dans 200 ml d'éther On laisse revenir la température du mélange à la température ambiante, on poursuit l'agitation à cette température pendant 18 heures et on concentre sous pression réduite. On triture le résidu ainsi obtenu dans l'éther, on filtre et on sèche sous pression réduite.A solution of 13.8 g (64.8 mmol) of 1,1-dimethylethyl 4-ethylpιpérι- dme-1-carboxylate in 200 ml of ether is treated with a stream of hydrochloric gas for 1 hour at 0 ° C. The temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature, stirring is continued at this temperature for 18 hours and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is triturated in ether, filtered and dried under reduced pressure.
On obtient 6,62 g de produit sous forme d'une poudre blanche que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 70 % Point de fusion = 138 °C6.62 g of product are obtained in the form of a white powder which is used as it is in the next step. Yield = 70% Melting point = 138 ° C
1.8.2. (s - [1- [ (4 -éthylpιpérιdm-1-yl) carbonyl] -4- [5-éthyl- 1- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] butyl] carbamate de 1 , 1-diméthyléthyle A un mélange de 0,6 g (1,08 mmoles) d'acide (S) -α- [ [ (1 , 1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5-éthyl-l- (triphénylméthyl) - lH-ιmιdazole-4-pentanoïque et 0,18 g (1,2 mmoles) de chlorhydrate de 4-éthylpιpérιdme dans 8 ml de dichloromethane, on ajoute successivement à 0 °C sous azote et en agitant, 0,37 g (2,9 mmoles) de dusopropyléthylamme et1.8.2. (s - [1- [(4 -ethylpιpérιdm-1-yl) carbonyl] -4- [5-ethyl- 1- (triphenylmethyl) -lH-1,1-dimethylethyl carbamate A a mixture of 0.6 g (1.08 mmol) of (S) -α- [[(1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5-ethyl-l- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazole- acid 4-pentanoic acid and 0.18 g (1.2 mmol) of 4-ethylpιpérιdme hydrochloride in 8 ml of dichloromethane, 0.37 g (2.9 mmol) are added successively at 0 ° C. under nitrogen dusopropylethylamme and
0,46 g (1,2 mmoles) d ' hexafluorophosphate de [ (benzotriazol- 1-yl) oxy] tris (diméthylammo) phosphonium. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation à cette température pendant 18 heures et on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 80 ml d'une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 1 N, 50 ml d'une solution saturée d'hydrogé- nocarbonate de sodium, 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol : dichloromethane (2:98). On obtient 0,7 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 98 %0.46 g (1.2 mmol) of [(benzotriazol-1-yl) oxy] tris (dimethylammo) phosphonium hexafluorophosphate. The temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature, stirring is continued at this temperature for 18 hours and the reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed successively with 80 ml of a 1N aqueous hydrochloric acid solution, 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate, 50 ml of 'A saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (2:98). 0.7 g of product is obtained in the form of a viscous oil. Yield = 98%
1.9. chlorhydrate de (S) -5-éthyl- - [ (4 -éthylpipéπdin-1- yl) carbonyl] -1- (triphénylméthyl ) -lH-ιmidazole-4 - butanamine (1:1)1.9. (S) -5-ethyl hydrochloride - [(4 -ethylpipéπdin-1- yl) carbonyl] -1- (triphenylmethyl) -lH-ιmidazole-4 - butanamine (1: 1)
On traite par un courant de gaz ehlorhydrique pendant 15 minutes à 0 °C une solution de 0,7 g (1,07 mmoles) de { S) - [1- [ (4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] -4- [5-éthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] butyl] carbamate de 1 , 1-diméthyléthyle dans 50 ml de benzène. On laisse revenir la température du mélange à la température ambiante, on poursuit l'agitation à cette température pendant 1,5 heures et on concentre sous pression réduite. On triture le résidu ainsi obtenu dans l'éther, on filtre et on sèche sous pression réduite.A solution of 0.7 g (1.07 mmol) of {S) - [1- [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -4 is treated with a stream of hydrochloric gas for 15 minutes at 0 ° C. - [5-ethyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] butyl] 1,1-dimethylethyl carbamate in 50 ml of benzene. The temperature of the mixture is allowed to return to room temperature, stirring is continued at this temperature for 1.5 hours and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is triturated in ether, filtered and dried under reduced pressure.
On obtient 0,61 g de produit sous forme d'une poudre blanche que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 97 % 0.61 g of product is obtained in the form of a white powder which is used as it is in the next step. Efficiency = 97%
Exemple 2 chlorhydrate de (S) -5-méthyl-α- [ [4 - (trifluorométhyl) pipéridin- 1-yl] carbonyl] -1- (triphénylméthyl) - lH-ιmιdazole-4 - butanamme (1:1)Example 2 (S) -5-methyl-α- [[4 - (trifluoromethyl) piperidin- 1-yl] carbonyl] -1- (triphenylmethyl) - 1H-ιmιdazole-4 - butanamme hydrochloride (1: 1)
2.1. { S) - [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazol-4 -yl] -2.1. {S) - [4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-ιmιdazol-4 -yl] -
1- [ [4- (trifluorométhyl) pipéridin- 1-yl] carbonyl] butyl] carbamate de 1 , 1-diméthyléthyle1- [[4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl] carbonyl] butyl] 1,1-dimethylethyl carbamate
2.2.1. acide (S) -α- [[ (1 , 1-dιméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5- méthyl-1- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazole-4-pentanoïque2.2.1. (S) -α- [[(1, 1-methylethyloxy) carbonyl] amino] -5- methyl-1- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazole-4-pentanoic acid
On le prépare selon la méthode décrite à l'exemple 1.7 à partir du (S) -2- [ [ (1 , 1-dιméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5- [5- méthyl-1- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazol-4 -yl] pentanoate de méthyle .It is prepared according to the method described in Example 1.7 from (S) -2- [[((1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5- [5- methyl-1- (triphenylmethyl) -lH- ιmιdazol-4 -yl] methyl pentanoate.
2.2.2. { S) - [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazol-4- yl] -1- [ [4- (trifluorométhyl ) pipéridin- 1-yl] carbonyl] butyl] carbamate de 1 , 1-diméthyléthyle2.2.2. {S) - [4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-ιmιdazol-4- yl] -1- [[4- (trifluoromethyl) piperidin- 1-yl] carbonyl] butyl] carbamate of 1, 1-dimethylethyl
A un mélange de 1,08 g (2 mmoles) d'acide { S) -α- [ [ (1 , 1- diméthyléthoxy) carbonyl] ammo] -5-méthyl-l- (triphénylméthyl) - lH-ιmιdazole-4-pentanoïque, 0,306 g (2 mmoles) de 4- (trifluorométhyl) pipéπdme et 1,04 ml (6 mmoles) de dusopropyléthylamme dans 25 ml de dichloromethane, on ajoute par petites quantités à 0 °C sous argon et en agitant 0,834 g (2,2 mmoles) d' hexafluorophosphate de [ (benzotπazol- 1-yl) oxy] tris (diméthylam o) phosphonium. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation à cette température pendant 18 heures et on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique I N, 50 ml d'une solution saturée d' hydrogenocarbonate de sodium, 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol : dichloromethane (2:98).To a mixture of 1.08 g (2 mmoles) of acid {S) -α- [[((1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] ammo] -5-methyl-l- (triphenylmethyl) - 1H-ιmιdazole-4 -pentanoic, 0.306 g (2 mmol) of 4- (trifluoromethyl) pipéπdme and 1.04 ml (6 mmol) of dusopropylethylamme in 25 ml of dichloromethane, are added in small quantities at 0 ° C under argon and with stirring 0.834 g ( 2.2 mmol) of hexafluorophosphate of [(benzotπazol-1-yl) oxy] tris (dimethylam o) phosphonium. The temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature, stirring is continued at this temperature for 18 hours and the reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed successively with 50 ml of an aqueous solution of 1N hydrochloric acid, 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate, 50 ml of a solution saturated with sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (2:98).
On obtient 1,2 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 89 % 2.2. chlorhydrate de (S) -5-méthyl-α- [ [4 - (trifluorométhyl ) pipéridin-1-yl] carbonyl] -1- (triphénylméthyl) - 1H- imidazole-4-butanamine (1:1) On traite par un courant de gaz ehlorhydrique pendant 20 minutes à 0 °C une solution de 1,2 g (1,78 mmoles) de { S) - [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] -1- [ [4- (trifluorométhyl) pipéridin-1-yl] carbonyl] butyl] carbamate de 1, 1-diméthyléthyle dans 100 ml de benzène. On laisse sous agitation à cette température pendant 1 heure et on concentre sous pression réduite. On triture le résidu ainsi obtenu dans l'éther, on filtre et on sèche sous pression réduite. On obtient 1,05 g de produit sous forme d'une poudre blanche que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 97 % Point de fusion = 78 °C1.2 g of product are obtained in the form of a viscous oil. Efficiency = 89% 2.2. (S) -5-methyl-α- [[4 - (trifluoromethyl) piperidin-1-yl] carbonyl] -1- (triphenylmethyl) - 1H-imidazole-4-butanamine hydrochloride (1: 1) stream of hydrochloric gas for 20 minutes at 0 ° C. a solution of 1.2 g (1.78 mmol) of {S) - [4- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) -lH-imidazol-4-yl ] -1- [[4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl] carbonyl] butyl] 1,1-dimethylethyl carbamate in 100 ml of benzene. The mixture is left stirring at this temperature for 1 hour and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is triturated in ether, filtered and dried under reduced pressure. 1.05 g of product are obtained in the form of a white powder which is used as it is in the following stage. Yield = 97% Melting point = 78 ° C
Exemple 3 chlorhydrate de { S) -α- [ (4 -méthoxypipéridin- l -yl ) carbonyl ] - 5 - méthyl - 1 - ( triphénylméthyl ) - lH-imidazole - 4 -bu anamine ( 1 : 1 )Example 3 {S) -α- [(4-methoxypiperidin-l -yl) carbonyl] - 5 - methyl hydrochloride - 1 - (triphenylmethyl) - 1H-imidazole - 4 -bu anamine (1: 1)
3.1. chlorhydrate de 4-méthoxypipéridine3.1. 4-methoxypiperidine hydrochloride
3.1.1. 4-hydroxypipéridine-l-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle A une solution de 5,06 g (50 mmoles) de pipéridin-4-ol dans 50 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante 12 g (55 mmoles) de dicarbonate de bis- (1 , 1-diméthyléthyle) en solution dans 50 ml de méthanol. On laisse le milieu réactionnel sous agitation à cette température pendant 2 heures et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromethane : méthanol (95:5) .3.1.1. 1,1-dimethylethyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate To a solution of 5.06 g (50 mmol) of piperidin-4-ol in 50 ml of methanol, 12 g (55 g) are added dropwise at room temperature mmol) of bis- (1,1-dimethylethyl) dicarbonate dissolved in 50 ml of methanol. The reaction medium is left under stirring at this temperature for 2 hours and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (95: 5).
On obtient 9,74 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 97 %9.74 g of product are obtained in the form of an oil. Efficiency = 97%
3.1.2. 4-méthoxypipéridine-l-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle A un mélange de 8 g (39,8 mmoles) de 4-hydroxypipéridine-l- carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle et de 4,95 ml (79,5 mmoles] de îodométhane en solution dans 40 ml de diméthylformamide, on ajoute par petites portions à 0 °C sous argon et sous agitation 1,59 g (39,8 mmoles) d ' hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et on poursuit l'agitation à cette température pendant 2 heures. On verse le milieu réactionnel sur 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait par 2 fois 200 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques, on lave successivement par 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d ' éthyle : cyclohe- xane (2:8) . On obtient 7,1 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 85 %3.1.2. 1,1-dimethylethyl 4-methoxypiperidine-1-carboxylate To a mixture of 8 g (39.8 mmol) of 1,1-dimethylethyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate and 4.95 ml (79.5 mmol) ] of iodomethane in solution in 40 ml of dimethylformamide, 1.59 g (39.8 mmol) of 60% sodium hydride in oil are added in small portions at 0 ° C. under argon and with stirring, and the agitation at this temperature for 2 hours. The reaction medium is poured onto 100 ml of a saturated ammonium chloride solution and extraction is carried out with 2 times 200 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined, washed successively with 100 ml of water and 100 ml of a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with an ethyl acetate: cyclohexane (2: 8) mixture. 7.1 g of product are obtained in the form of an oil. Efficiency = 85%
3.1.3. chlorhydrate de 4 -méthoxypipéridme3.1.3. 4-methoxypiperidm hydrochloride
On traite par un courant d'acide ehlorhydrique gazeux pendantIt is treated with a stream of gaseous hydrochloric acid for
30 minutes à 0 °C une solution de 7 g (32,5 mmoles) de 4 -méthoxypipéridme- 1-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle dans 100 ml de tétrahydrofurane. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 18 heures à cette température. On concentre sous pression réduite, on triture le résidu dans l'éther, on filtre et on sèche sous pression réduite.30 minutes at 0 ° C a solution of 7 g (32.5 mmol) of 1,1-dimethylethyl 4-methoxypiperidme-1-carboxylate in 100 ml of tetrahydrofuran. The temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature and stirring is continued for 18 hours at this temperature. It is concentrated under reduced pressure, the residue is triturated in ether, filtered and dried under reduced pressure.
On obtient 4,2 g de produit sous forme d'une poudre blanche que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 86 % Point de fusion = 132 °C4.2 g of product are obtained in the form of a white powder which is used as it is in the next step. Yield = 86% Melting point = 132 ° C
3.2. {S) - [1- [ (4-méthoxypιpérιdm-l-yl) carbonyl] -4- [5-méthyl- 1- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] butyl] carbamate de 1, 1-diméthyléthyle A un mélange de 0,918 g (1,7 mmoles) d'acide (S) - - [ [ (1 , 1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5-méthyl-l- (triphénylméthyl) - lH-ιmιdazole-4-pentanoιque, 0,281 g (1,87 mmoles) de chlorhydrate de 4 -méthoxypipéridme et 0,63 ml (3,57 mmoles) de diisopropyléthylamme dans 12 ml de dichloromethane, on ajoute par petites quantités à 0 °C sous azote et en agitant 0,71 g (1,87 mmoles) d ' hexafluorophosphate de [ (benzotriazol - 1-yl) oxy] tris (diméthylam o) phosphonium. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation à cette température pendant 18 heures et on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 0,5 N, 50 ml d'une solution saturée d' hydrogenocarbonate de sodium, 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol : dichloromethane (2:98). On obtient 1,05 g de produit sous forme d'une huile visqueuse.3.2. {S) - [1- [(4-methoxypιpérιdm-l-yl) carbonyl] -4- [5-methyl- 1- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] butyl] 1,1-dimethylethyl carbamate To a mixture of 0.918 g (1.7 mmol) of (S) acid - - [[((1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5-methyl-l- (triphenylmethyl) - 1H-ιmιdazole-4- pentanoιque, 0.281 g (1.87 mmol) of 4-methoxypiperidme hydrochloride and 0.63 ml (3.57 mmol) of diisopropylethylamme in 12 ml of dichloromethane, is added in small quantities at 0 ° C under nitrogen and with stirring 0.71 g (1.87 mmol) of [(benzotriazol - 1-yl) oxy] tris (dimethylam o) phosphonium hexafluorophosphate. The temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature, stirring is continued at this temperature for 18 hours and the reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed successively with 50 ml of an aqueous solution of 0.5N hydrochloric acid, 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate, 50 ml of 'A saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (2:98). 1.05 g of product are obtained in the form of a viscous oil.
Rendement = 97 %Efficiency = 97%
3 . 3 . chlorhydrate de ( S) -α- [ ( 4 -méthoxypιpérιdm- l -yl ) carbonyl ] - 5 -méthyl - l - ( triphénylméthyl ) - lH- ιmιdazole - 4 - butanamme ( 1 : 1 )3. 3. (S) -α- [(4-methoxypιpérιdm- l -yl) carbonyl] - 5 -methyl - l - (triphenylmethyl) - lH- ιmιdazole hydrochloride - 4 - butanamme (1: 1)
On traite par un courant de gaz ehlorhydrique pendant 20 minutes à 0 °C une solution de 1,05 g (1,65 mmoles) de { S) - [1- [ (4-méthoxypιpérιdm-l-yl) carbonyl] -4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] butyl] carbamate de 1 , 1-diméthyléthyle dans 50 ml de benzène. On laisse sous agitation à cette température pendant 30 minutes et on concentre sous pression réduite. On triture le résidu ainsi obtenu dans l'éther, on filtre et on sèche sous pression réduite . On obtient 0,93 g de produit sous forme d'une poudre blanche que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 98 % Point de fusion = 112 °C Exemple 4 chlorhydrate de ( S) - 5 -méthyl -α - [ ( 4 -méthylènepιpéndm- 1 - yl ) carbonyl ] - 1 - ( triphénylméthyl ) - lH- ιmιdazole - 4 -butanamme ( 1 : 1 )A solution of 1.05 g (1.65 mmol) of {S) - [1- [(4-methoxypιpérιdm-l-yl) carbonyl] -4 is treated with a stream of hydrochloric gas for 20 minutes at 0 ° C. - [5-methyl-l- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] butyl] carbamate of 1, 1-dimethylethyl in 50 ml of benzene. The mixture is left stirring at this temperature for 30 minutes and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is triturated in ether, filtered and dried under reduced pressure. 0.93 g of product is obtained in the form of a white powder which is used as it is in the next step. Yield = 98% Melting point = 112 ° C Example 4 hydrochloride of (S) - 5 -methyl -α - [(4 -methylene pιpéndm- 1 - yl) carbonyl] - 1 - (triphenylmethyl) - 1H- ιmιdazole - 4 -butanamme (1: 1)
4.1. chlorhydrate de 4-méthylènepιpérιdιne4.1. 4-methylenepιpérιdιne hydrochloride
4.1.1. 4-méthylènepιpéπdme-l-carboxylate de 1 , 1-dιméthyl- éthyle4.1.1. 1,1-methylmethyl-4-methylenepιπéme-l-carboxylate
A un mélange de 9,81 g (27,5 mmoles) de bromure de méthyltriphénylphosphonium dans 60 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute à la température ambiante, sous atmosphère d'azote, 17 ml d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans 1 ' hexane . On laisse le mélange pendant 4 heures sous agitation à la température ambiante et on ajoute rapidement une solution de 5 g (25 mmoles) de 4-oxopιpérιdme-l-carboxy- late de 1 , 1-diméthyléthyle dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre. On chauffe le milieu réactionnel pendant 10 heures à la température de reflux, on le verse sur 400 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait par 2 fois 300 ml d'éther. On rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle: n-hexane (5 : 95) . On obtient 2,8 g de produit sous forme d'une huile vitreuse. Rendement = 57 %To a mixture of 9.81 g (27.5 mmol) of methyltriphenylphosphonium bromide in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 17 ml of a 1.6 M solution of n are added at ambient temperature, under a nitrogen atmosphere. -butyllithium in hexane. The mixture is left for 4 hours with stirring at room temperature and a solution of 5 g (25 mmol) of 4-oxopιpérιdme-l-carboxylate of 1, 1-dimethylethyl in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran is rapidly added. The reaction medium is heated for 10 hours at reflux temperature, it is poured into 400 ml of a saturated solution of ammonium chloride and the mixture is extracted twice with 300 ml of ether. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with an ethyl acetate: n-hexane mixture (5: 95). 2.8 g of product are obtained in the form of a vitreous oil. Yield = 57%
4 . 1 . 2 . chlorhydrate de 4 -méthylènepιpéπdme4. 1. 2. 4-methylenepιpéπdme hydrochloride
On obtient ce composé à partir du 4-méthylènepιpérιdme-l- carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle selon la méthode décrite dans l'exemple 3.1.3.This compound is obtained from 4-methylenepιpérιdme-l-carboxylate of 1, 1-dimethylethyl according to the method described in Example 3.1.3.
4.2. chlorhydrate de { S) -5-méthyl-α- [ (4 -méthylènepipéridm- 1-yl) carbonyl] -1- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazole-4- butanamme (1:1)4.2. {S) -5-methyl-α- [(4-methylene piperidm-1-yl) carbonyl] -1- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazole-4-butanamme hydrochloride (1: 1)
On fait réagir le (S) -α- [[ (1, 1-dιméthyléthoxy) carbonyl] ammo] -5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazol-4-pentanoιque avec du chlorhydrate de 4-méthylènepιpéπdme selon la méthode décrite dans l'exemple 3.2 et on obtient le (S) - [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazol-4 -yl] -1- [ (4- méthylènepipéπdm- 1 -yl ) carbonyl ] butyl ] carbamate de 1 , 1-diméthyléthyle, produit amorphe Point de fusion = 85 °CThe (S) -α- [[(1, 1-dιmethylethoxy) carbonyl] ammo] -5-methyl-l- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazol-4-pentanoιque is reacted with 4-methylenepepeπdme hydrochloride method described in example 3.2 and we get the (S) - [4- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazol-4 -yl] -1- [(4-methylenepipéπdm- 1 -yl) carbonyl] butyl] carbamate of 1, 1-dimethylethyl , amorphous product Melting point = 85 ° C
On traite ce produit par un courant d'acide ehlorhydrique gazeux selon la méthode décrite dans l'exemple 3.3. On obtient 0,74 g de produit. Rendement = 100 % Point de fusion = 148 °CThis product is treated with a stream of gaseous hydrochloric acid according to the method described in Example 3.3. 0.74 g of product is obtained. Yield = 100% Melting point = 148 ° C
Exemple 5 chlorhydrate de { S) -α- [ (4 -cyclopropylpιpérιdm- l -yl ) carbonyl ] - 5 -méthyl - l - ( triphénylméthyl ) - lH-ιmιdazole -4 - butanamme ( 1 : 1 )Example 5 {S) -α- [(4 -cyclopropylpιpérιdm- l -yl) carbonyl] - 5 -methyl - l - (triphenylmethyl) - 1H-ιmιdazole -4 - butanamme hydrochloride (1: 1)
5 . 1 . chlorhydrate de 4 -cyclopropylpιpérιdme5. 1. 4 -cyclopropylpιpérιdme hydrochloride
5 . 1 . 1 . 4 -cyclopropylpιpéπdme5. 1. 1. 4 -cyclopropylpιpéπdme
On hydrogène à 50 °C dans un appareil de Parr sous une pression de 0,35 MPa (50 psi) 13 g (109 mmoles) de 4 -cyclopropylpyridme en solution dans 150 ml d'acide acétique en présence de 0,7 g d'oxyde de platine (IV) . On filtre le milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite.Hydrogenation is carried out at 50 ° C. in a Parr apparatus under a pressure of 0.35 MPa (50 psi) 13 g (109 mmol) of 4-cyclopropylpyridme in solution in 150 ml of acetic acid in the presence of 0.7 g of 'platinum oxide (IV). The reaction medium is filtered on celite and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
On obtient 12,85 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.12.85 g of product are obtained, which product is used as it is in the next step.
Rendement = 94 %Efficiency = 94%
5.1.2. 4-cyclopropylpιpéπdme-l-carboxylate de 1,1-dιmé- thyléthyle On solubilise 5 g (40 mmoles) de 4-cyclopropylpιpérιdme dans 40 ml de dichloromethane, on refroidit le mélange à 0 °C et on ajoute goutte à goutte 6,98 g (32 mmoles) de dicarbonate de bis- (1, 1-diméthyléthyle) et 4,85 g (48 mmoles) de triethylamme. On concentre le milieu réactionnel et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromethane : méthanol (99:1) .5.1.2. 4-cyclopropylpιpéπdme-l-carboxylate 1,1-dιmethylethyl Solubilized 5 g (40 mmol) of 4-cyclopropylpιpérιdme in 40 ml of dichloromethane, the mixture is cooled to 0 ° C and added dropwise 6.98 g (32 mmol) of bis- (1,1-dimethylethyl) dicarbonate and 4.85 g (48 mmol) of triethylamme. The reaction medium is concentrated and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (99: 1).
On obtient 4 g de produit. Rendement = 44 % 5.1.3. chlorhydrate de 4-cyclopropylpipéridine On traite par un courant de gaz ehlorhydrique pendant 30 minutes à 0 °C une solution agitée de 6,5 g (28,8 mmoles) de 4-cyclopropylpipéridine-l-carboxylate de 1 , 1-diméthylé- thyle dans 100 ml de benzène. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on maintient l'agitation pendant 4 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On triture le résidu ainsi obtenu dans l'éther, on filtre et on sèche sous pression réduite.4 g of product are obtained. Yield = 44% 5.1.3. 4-cyclopropylpiperidine hydrochloride A stirred solution of 6.5 g (28.8 mmol) of 1,1-dimethylethyl 4-cyclopropylpiperidine-1-carboxylate is treated with a stream of hydrochloric gas for 30 minutes at 0 ° C. in 100 ml of benzene. The temperature of the reaction medium is allowed to return to ambient temperature, stirring is continued for 4 hours at this temperature and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is triturated in ether, filtered and dried under reduced pressure.
On obtient 4,1 g de produit sous forme d'une poudre blanche que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 88 % Point de fusion = 186 °C4.1 g of product are obtained in the form of a white powder which is used as it is in the next step. Yield = 88% Melting point = 186 ° C
5.2. ( S) - [1- [ (4-cyclopropylpipéridin-l-yl) carbonyl] -4- [5- méthyl-1- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] butyl] carbamate de 1 , 1-diméthyléthyle On place sous agitation un mélange de 6 g (11 mmoles) d'acide (S) -α- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazole-4-pentanoïque, 1,79 g (11 mmoles) de chlorhydrate de 4-cyclopropylpipéridine et 9,6 ml (55,5 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 100 ml de dichloromethane et on ajoute par petites quantités à 0 °C sous argon et en agitant 4,62 g (12,2 mmoles) d' hexafluorophosphate de [ (benzotriazol-1-yl) oxy] tris (diméthylamino) phosphonium. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation à cette température pendant 4 heures et on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 300 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 100 ml d'une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 1 N, 100 ml d'une solution saturée d ' hydrogenocarbonate de sodium et 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol : dichloromethane (1:99) . On obtient 5 g de produit. Rendement = 70 %5.2. (S) - [1- [(4-cyclopropylpiperidin-1-yl) carbonyl] -4- [5- methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] butyl] 1,1-dimethylethyl carbamate A mixture of 6 g (11 mmol) of (S) -α- [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5-methyl-l- (triphenylmethyl) -1H-imidazole- is stirred. 4-pentanoic, 1.79 g (11 mmol) of 4-cyclopropylpiperidine hydrochloride and 9.6 ml (55.5 mmol) of diisopropylethylamine in 100 ml of dichloromethane and added in small amounts at 0 ° C under argon and shaking 4.62 g (12.2 mmol) of [(benzotriazol-1-yl) oxy] tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate. The temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature, stirring is continued at this temperature for 4 hours and the reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 300 ml of ethyl acetate, washed successively with 100 ml of an aqueous solution of 1N hydrochloric acid, 100 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 100 ml of a saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (1:99). 5 g of product are obtained. Yield = 70%
5.3. chlorhydrate de {S) -α- [ (4-cyclopropylpipéridin-l-yl) carbonyl] -5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazole-4- butanamine (1:1)5.3. {S) -α- [(4-cyclopropylpiperidin-1-yl) carbonyl] -5-methyl-1- (triphenylmethyl) -lH-imidazole-4-butanamine hydrochloride (1: 1)
On traite par un courant de gaz ehlorhydrique pendant 30 minutes à 0 °C une solution agitée de 5 , 3 g (8 mmoles) de ( S) - [1- [ (4-cyclopropylpipéridin-l-yl) carbonyl] -4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) - lH-imidazol -4 -yl] butyl] carbamate de 1, 1-diméthyléthyle dans 200 ml de benzène. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on maintient l'agitation pendant 3 heures et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu ainsi obtenu dans deux fois 280 ml de dichloromethane et on sèche sous pression réduite.A stirred solution of 5.3 g (8 mmol) of (S) - [1- [(4-cyclopropylpiperidin-1-yl) carbonyl] -4- is treated with a stream of hydrochloric gas for 30 minutes at 0 ° C. [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol -4 -yl] butyl] 1,1-dimethylethyl carbamate in 200 ml of benzene. The temperature of the reaction medium is allowed to return to ambient temperature, stirring is continued for 3 hours and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is taken up in twice 280 ml of dichloromethane and dried under reduced pressure.
On obtient 4,7 g de produit sous forme d'une poudre blanche que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 100 % Point de fusion = 124 °C4.7 g of product are obtained in the form of a white powder which is used as it is in the next step. Yield = 100% Melting point = 124 ° C
Exemple 6 chlorhydrate de (S) -5-méthyl-α- [ [4- (difluorométhylène) pipéridin- 1-yl] carbonyl] -1- (triphénylméthyl) -lH-imidazole-4 - butanamine (1:1)Example 6 (S) -5-methyl-α- [[4- (difluoromethylene) piperidin-1-yl] carbonyl] -1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydrochloride (1: 1)
6.1. chlorhydrate de 4- (difluorométhylène) pipéridine 6.1.1. 4- (difluorométhylène) pipéridine-1-carboxylate de6.1. 4- (difluoromethylene) piperidine hydrochloride 6.1.1. 4- (difluoromethylene) piperidine-1-carboxylate
1 , 1-diméthyléthyle A 12 ml (120 mmoles) de difluorobromomethane en solution dans 180 ml de triglyme et maintenus sous agitation, on ajoute goutte à goutte à 0 °C, sous atmosphère d'argon, 45,6 ml (252 mmoles) d' hexaméthylphosphorotriamide en solution dans 30 ml de triglyme. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on maintient l'agitation pendant 30 minutes à cette température et on refroidit à nouveau à 0 °C. On ajoute alors 11,94 g (60 mmoles) de 4-oxopipéridine-l-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle en solution dans 30 ml de triglyme, on laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on agite pendant 30 minutes à cette température. On chauffe le milieu réactionnel pendant 2 heures à 80 °C, on le refroidit, on le verse sur 1 litre d'eau et on l'extrait par 3 fois 400 ml de pentane . On lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane : acétate d'éthyle (97:3). On obtient 8,5 g de produit. Rendement = 61 %1, 1-dimethylethyl To 12 ml (120 mmol) of difluorobromomethane dissolved in 180 ml of triglyme and kept stirring, 45.6 ml (252 mmol) are added dropwise at 0 ° C. hexamethylphosphorotriamide dissolved in 30 ml of triglyme. The temperature of the reaction medium is allowed to return to room temperature, stirring is continued for 30 minutes at this temperature and again cooled to 0 ° C. Then added 11.94 g (60 mmol) of 1,1-dimethylethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate dissolved in 30 ml of triglyme, the temperature of the mixture is allowed to return to temperature ambient and stirred for 30 minutes at this temperature. The reaction medium is heated for 2 hours at 80 ° C., it is cooled, it is poured into 1 liter of water and it is extracted with 3 times 400 ml of pentane. Wash with water, dry over sodium sulfate and evaporate. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a cyclohexane: ethyl acetate mixture (97: 3). 8.5 g of product are obtained. Yield = 61%
6.1.2. chlorhydrate de 4- (difluorométhylène) ipéridme On obtient ce composé sous forme de poudre blanche à partir du 4- (difluorométhylène) pιpérιdme-1-carboxylate de 1,1-dιmé- thyléthyle selon la méthode décrite dans l'exemple 3.1.3. Rendement = 100 %6.1.2. iperidme 4- (difluoromethylene) hydrochloride This compound is obtained in the form of a white powder from 1,1-dmethylethyl 4- (difluoromethylene) pιpérιdme-1-carboxylate according to the method described in Example 3.1.3. Yield = 100%
Point de fusion = 196 °CMelting point = 196 ° C
6.2. chlorhydrate de (S) -5-méthyl-α- [ [4- (difluorométhylène) - p péπdm-1-yl] carbonyl] -1- (triphénylméthyl) -1H- ιmιdazole-4 -butanamine (1:1)6.2. (S) -5-methyl-α- [[4- (difluoromethylene) - p peπdm-1-yl] carbonyl] -1- (triphenylmethyl) -1H- ιmιdazole-4 -butanamine hydrochloride (1: 1)
On fait réagir le { S) -α- [[ (1, 1-dιméthyléthoxy) carbonyl] ammo] -5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazol-4-pentanoique avec du chlorhydrate de 4- (difluorométhylène) pipéridme selon la méthode décrite dans l'exemple 3.2 et on obtient le (S) - [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] -1- [ [4-The {S) -α- [[(1,1-dιmethylethoxy) carbonyl] ammo] -5-methyl-l- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazol-4-pentanoic acid is reacted with 4- (difluoromethylene) hydrochloride piperidme according to the method described in example 3.2 and one obtains (S) - [4- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] -1- [[4-
(difluorométhylène) pιpérιdm-1-yl) carbonyl] butyl] carbamate de(difluoromethylene) pιpérιdm-1-yl) carbonyl] butyl] carbamate
1, 1-diméthyléthyle sous forme d'un solide vitreux.1, 1-dimethylethyl in the form of a glassy solid.
Rendement = 75 %Efficiency = 75%
Point de fusion = 86 °C On traite ce produit par un courant d'acide ehlorhydrique gazeux selon la méthode décrite dans l'exemple 3.3.Melting point = 86 ° C. This product is treated with a stream of gaseous hydrochloric acid according to the method described in Example 3.3.
On obtient le produit sous forme de poudre blanche.The product is obtained in the form of a white powder.
Rendement = 99 %Yield = 99%
Point de fusion = 117 °C Exemple 7 chlorhydrate de (S) -5-méthyl-α- [ (4 - (méthylthio) pipéridin- 1- yl] carbonyl] -1- (triphénylméthyl) - lH-imidazole-4 -butanamine (1:1)Melting point = 117 ° C Example 7 (S) -5-methyl-α- [(4 - (methylthio) piperidin- 1- yl] carbonyl] -1- (triphenylmethyl) - 1H-imidazole-4 -butanamine hydrochloride (1: 1)
7.1. chlorhydrate de 4- (méthylthio) pipéridine7.1. 4- (methylthio) piperidine hydrochloride
7.1.1. 4- [ (méthylsulfonyl) oxy] pipéridine-1-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle7.1.1. 4- [(methylsulfonyl) oxy] 1,1-dimethylethyl piperidine-1-carboxylate
A une solution de 13,9 g (69 mmoles) de 4-hydroxypipéridine- 1-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle et de 5,6 ml (76 mmoles) de triéthylamine dans 80 ml de dichloromethane, on ajoute goutte à goutte, à 0 °C, sous azote, 5 , 6 ml (72 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle . On laisse le milieu réactionnel pendant 6 heures sous agitation à cette température et on le concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 2 fois 100 ml d'une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 1 N, 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle.To a solution of 13.9 g (69 mmol) of 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate of 1, 1-dimethylethyl and 5.6 ml (76 mmol) of triethylamine in 80 ml of dichloromethane, dropwise added, at 0 ° C, under nitrogen, 5.6 ml (72 mmol) of methanesulfonyl chloride. The reaction medium is left for 6 hours with stirring at this temperature and it is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 200 ml of ethyl acetate and washed successively with twice 100 ml of an aqueous solution of 1N hydrochloric acid, 100 ml of water and 100 ml of a saturated solution of chloride sodium. It is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica gel column, eluting with ethyl acetate.
On obtient 16,2 g de produit sous forme de cristaux blancs. Rendement = 95 % Point de fusion = 93,9 °C16.2 g of product are obtained in the form of white crystals. Yield = 95% Melting point = 93.9 ° C
7.1.2. 4 - (méthylthio) pipéridine-1-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle7.1.2. 4 - (methylthio) piperidine-1-carboxylate of 1, 1-dimethylethyl
On agite pendant 72 heures à la température ambiante un mélange de 2,47 g (10 mmoles) de 4- [ (méthylsulfonyl) oxy] pipéridine- 1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle, 0,71 g (10,1 mmoles) de thiométhoxyde de sodium et 0,37 g (1 mmole) de iodure de tétrabutylammonium dans 10 ml de tétrahydrofurane puis on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange n-hexane : acétate d'éthyle (9:1) . On obtient 1,5 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 63 % 7.1.3 chlorhydrate de 4- (méthylthio) pipéridine On obtient ce composé à partir du 4 - (méthylthio) pipéridine- 1- carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle selon la méthode décrite dans 1 ' exemple 3.1.3. Rendement = 100 %A mixture of 2.47 g (10 mmol) of 4- [(methylsulfonyl) oxy] piperidine-1,1-dimethylethyl 1-carboxylate, 0.71 g (10.1 mmol) is stirred for 72 hours at room temperature. ) sodium thiomethoxide and 0.37 g (1 mmol) of tetrabutylammonium iodide in 10 ml of tetrahydrofuran and then concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with an n-hexane: ethyl acetate mixture (9: 1). 1.5 g of product are obtained in the form of a viscous oil. Yield = 63% 7.1.3 4- (methylthio) piperidine hydrochloride This compound is obtained from 1,1-dimethylethyl 4 - (methylthio) piperidine-1-carboxylate according to the method described in Example 3.1.3. Yield = 100%
Point de fusion = 156,5 °CMelting point = 156.5 ° C
7.2. chlorhydrate de (S) -5-méthyl-α- [ [4 - (méthylthio) pipé- ridin-1-yl] carbonyl] -1- (triphénylméthyl) -lH-imidazole- 4 -butanamine (1:1)7.2. (S) -5-methyl-α- [[4 - (methylthio) piperidin-1-yl] carbonyl] -1- (triphenylmethyl) -lH-imidazole-4-butanamine hydrochloride (1: 1)
On fait réagir le (S) -α- [[ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol - -pentanoïque avec du chlorhydrate de 4- (méthylthio) pipéridine selon la méthode décrite dans l'exemple 3.2 et on obtient le (S) - [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4 -yl] -1- [ [4-(S) -α- [[(1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5-methyl-l- (triphenylmethyl) -lH-imidazol - -pentanoic acid is reacted with 4- (methylthio) piperidine hydrochloride according to the method described in Example 3.2 and we obtain (S) - [4- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) -lH-imidazol-4 -yl] -1- [[4-
(méthylthio) pipéridin- 1-yl] carbonyl] butyl] carbamate de(methylthio) piperidin-1-yl] carbonyl] butyl] carbamate
1 , 1-diméthyléthyle sous forme d'une poudre amorphe.1, 1-dimethylethyl in the form of an amorphous powder.
Rendement = 93 %Yield = 93%
Point de fusion = 101,2 °C On traite ce produit par un courant d'acide ehlorhydrique gazeux selon la méthode décrite dans l'exemple 3.3.Melting point = 101.2 ° C. This product is treated with a stream of gaseous hydrochloric acid according to the method described in Example 3.3.
On obtient le produit sous forme de poudre amorphe.The product is obtained in the form of an amorphous powder.
Rendement = 100 %Yield = 100%
Point de fusion = 127,7 °CMelting point = 127.7 ° C
Exemple 8 chlorhydrate de (S) -5-méthyl-α- [ (4-méthyl-l , 2 , 3 , 6- tétrahydropyridin- 1-yl) carbonyl] -1- (triphénylméthyl) -1H- imidazole-4 -butanamine (1:1)Example 8 (S) -5-methyl-α- [(4-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) carbonyl] -1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4 -butanamine hydrochloride (1: 1)
8.1. chlorhydrate de 4-méthyl-l , 2 , 3 , 6-tétrahydropyridine 8.1.1. 4 -méthyl-1 , 2 , 3 , 6-tétrahydropyridine-l-carboxylate de8.1. 4-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride 8.1.1. 4-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-1-carboxylate
1 , 1-diméthyléthyle A une solution de 4,95 g (25 mmoles) de 4 -oxopipéridine-1- carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute à 0 °C, sous azote, une solution de 18 ml (28,8 mmoles) de méthyllithium dans l'éther et on poursuit l'agitation pendant 2 heures à cette température. On ajoute alors goutte à goutte 3 ml (38 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle , on poursuit l'agitation pendant 4 heures à 0 °C puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'acétate d'éthyle et on le lave successivement par 2 fois 100 ml d'une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 0,1 N, 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 100 ml de toluène et 15 ml de triéthylamine, on chauffe pendant 18 heures à la température de reflux et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange n-hexane :éther (95:5) .1, 1-dimethylethyl To a solution of 4.95 g (25 mmol) of 1,1-dimethylethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran, a solution is added at 0 ° C., under nitrogen 18 ml (28.8 mmol) of methyllithium in ether and stirring is continued for 2 hours at this temperature. 3 ml (38 mmol) of chloride are then added dropwise methanesulfonyl, stirring is continued for 4 hours at 0 ° C. and then the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 200 ml of ethyl acetate and washed successively with twice 100 ml of an aqueous solution of 0.1N hydrochloric acid, 100 ml of water and 100 ml of a saturated solution. in sodium chloride. It is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 100 ml of toluene and 15 ml of triethylamine, the mixture is heated for 18 hours at reflux temperature and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with an n-hexane: ether mixture (95: 5).
On obtient 0,9 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 18 %0.9 g of product is obtained in the form of a viscous oil. Yield = 18%
8.1.2. chlorhydrate de 4-méthyl-l , 2 , 3 , 6-tétrahydropyridine On obtient ce composé à partir du 4-méthyl-l , 2 , 3 , 6- tétrahy- dropyridine-1 -carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle selon la méthode décrite dans l'exemple 3.1.3. Rendement = 100 %8.1.2. 4-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride This compound is obtained from 4-methyl-1,2,3,6-tetrahy-dropyridine-1-1,1-dimethylethylcarboxylate according to the method described in Example 3.1.3. Yield = 100%
8.2. chlorhydrate de (S) -5-méthyl-α- [ (4-méthyl-l , 2 , 3 , 6- téthrahydropyridin-1-yl) carbonyl] -1- (triphénylméthyl) - lH-imidazole-4 -butanamine (1:1) On fait réagir le (S) -α- [[ (1 , 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4 -pentanoïque avec du chlorhydrate de 4-méthyl-l, 2 , 3 , 6-tétrahydropyridine selon la méthode décrite dans l'exemple 3.2 et on obtient le (S) - [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] -1- [ (4- méthyl -1,2,3,6 -1étrahydropyridin-1-yl ) carbonyl] butyl] carbamate de 1 , 1-diméthyléthyle sous forme d'une poudre amorphe .8.2. (S) -5-methyl-α- [(4-methyl-1,2,3,6-tethrahydropyridin-1-yl) carbonyl] -1- (triphenylmethyl) hydrochloride - 1H-imidazole-4 -butanamine (1 : 1) The (S) -α- [[(1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5-methyl-l- (triphenylmethyl) -lH-imidazol-4 -pentanoic acid is reacted with 4- hydrochloride methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine according to the method described in example 3.2 and the (S) - [4- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) -lH-imidazol-4-yl] is obtained -1- [(4-methyl -1,2,3,6 -1etrahydropyridin-1-yl) carbonyl] butyl] 1,1-dimethylethyl carbamate in the form of an amorphous powder.
Rendement = 90 % Point de fusion = 90,7 °C On traite ce produit par un courant d'acide ehlorhydrique gazeux selon la méthode décrite dans l'exemple 3.3. On obtient le produit sous forme de poudre blanche. Rendement = 100 % Point de fusion = 118 °C Exemple 9 chlorhydrate de 1- [2 -amino-5- [5-méthyl -1- (triphénylméthyl ) - lH-imidazol-4-yl] -1-oxopentyl] -hexahydro-5H-l , 4-diazépin-5- oneYield = 90% Melting point = 90.7 ° C. This product is treated with a stream of gaseous hydrochloric acid according to the method described in Example 3.3. The product is obtained in the form of a white powder. Yield = 100% Melting point = 118 ° C Example 9 1- [2 -amino-5- [5-methyl -1- (triphenylmethyl) -lH-imidazol-4-yl] -1-oxopentyl] -hexahydro-5H-1,4-diazepin-5- hydrochloride one
9.1. chlorhydrate d' hexahydro-5H-l , 4 -diazépin-5-one9.1. hexahydro-5H-1,4-diazepin-5-one hydrochloride
9.1.1. 1- (phénylméthyl) hexahydro-5H-l , 4-diazépin-5-one A une solution de 11 g (58,12 mmoles) de 1-phénylméthylpipé- ridin-3-one dans 60 ml d'acide formique, on ajoute en 10 minutes une solution de 9,86 g (87,18 mmoles) d'acide hydroxylamine-O-sulfonique dans l'acide acétique. On chauffe le milieu réactionnel pendant 4 heures à la température de reflux. On laisse refroidir le mélange et on le verse sur un mélange glace: eau puis on neutralise avec une solution aqueuse de soude à 5 % . On extrait avec du chloroforme, on récupère la phase organique, on la sèche et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromethane : méthanol (2:98) . On obtient 6,94 g de produit. Rendement = 58,5 %9.1.1. 1- (phenylmethyl) hexahydro-5H-1,4-diazepin-5-one To a solution of 11 g (58.12 mmol) of 1-phenylmethylpiperidin-3-one in 60 ml of formic acid, in 10 minutes a solution of 9.86 g (87.18 mmol) of hydroxylamine-O-sulfonic acid in acetic acid. The reaction medium is heated for 4 hours at reflux temperature. The mixture is allowed to cool and is poured onto an ice-water mixture, then neutralized with a 5% aqueous sodium hydroxide solution. Extracted with chloroform, the organic phase is recovered, dried and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (2:98). 6.94 g of product are obtained. Yield = 58.5%
9.1.2. chlorhydrate d' hexahydro-5H-l , 4-diazépin-5-one9.1.2. hexahydro-5H-1,4-diazepin-5-one hydrochloride
On met 5,5 g (26,2 mmoles) de 1- (phénylméthyl) hexahydro-lH- 1 , 4-diazépin-5-one en solution dans 100 ml de méthanol, on ajoute 0,7 g de palladium sur charbon à 10 % et on chauffe pendant 3 heures à 45 °C sous une pression de 0,29 MPa (42 psi) . On filtre le milieu réactionnel, on évapore les solvants et on reprend le résidu dans 30 ml d' éthanol. On chauffe, on filtre l'insoluble, on le rince à 1 ' éther et on évapore le solvant .5.5 g (26.2 mmol) of 1- (phenylmethyl) hexahydro-1H-1, 4-diazepin-5-one are dissolved in 100 ml of methanol, 0.7 g of palladium on carbon is added to 10% and heated for 3 hours at 45 ° C under a pressure of 0.29 MPa (42 psi). The reaction medium is filtered, the solvents are evaporated and the residue is taken up in 30 ml of ethanol. The mixture is heated, the insoluble material is filtered, rinsed with ether and the solvent is evaporated.
On obtient 2,44 g de produit sous forme d'une poudre blanchâtre que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante . 9.2. chlorhydrate de 1- [2-ammo-5- [5-méthyl -1 - (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] -1-oxopentyl] hexahydro-5H-l , 4- dιazépm-5-one 9.2.1. ( S) - [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazol-4- yl] -1- [ (5-oxohexahydro-5H-l , 4-dιazépm-l-yl) carbonyl] butyl] carbamate de 1, 1-diméthyléthyle A une solution de 0,6 g (4 mmoles) de chlorhydrate d' hexahydro-5H-l, 4 -dιazépm-5-one dans 40 ml de dichloromethane, on ajoute à 0 °C, 2,15 g (4 mmoles) d'acide (S) -α- [ [ (1, 1-dιméthyléthoxy) carbonyl] ammo] -5-méthyl-l-2.44 g of product are obtained in the form of a whitish powder which is used as it is in the next step. 9.2. 1- [2-ammo-5- [5-methyl -1 - (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] -1-oxopentyl] hexahydro-5H-1,4,4-dιazepm-5-one hydrochloride 9.2. 1. (S) - [4- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazol-4- yl] -1- [(5-oxohexahydro-5H-1,4-dιazépm-l-yl) carbonyl] butyl ] 1,1-dimethylethyl carbamate To a solution of 0.6 g (4 mmol) of hexahydro-5H-1,4-dιazépm-5-one hydrochloride in 40 ml of dichloromethane, the mixture is added at 0 ° C., 2.15 g (4 mmol) of acid (S) -α- [[((1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] ammo] -5-methyl-l-
(triphénylméthyl) -lH-imidazol -4 -pentanoïque puis successivement 2 , 8 ml (16 mmoles) de N, N-dusopropyléthylamme et 1,5 g (4 mmoles) d' hexafluorophosphate de 0- (benzotπazol -1- yl ) -N, N, N' , N' -tetramethyluronium. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant une nuit à cette température et on concentre sous vide. On reprend le résidu par 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 3 fois 30 ml d'une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 1 Ν, 2 fois 20 ml d'une solution saturée en hydrogenocarbonate de sodium puis 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient dichloromethane: méthanol (98:2 à 97:3).(triphenylmethyl) -1H-imidazol -4 -pentanoic then successively 2.8 ml (16 mmol) of N, N-dusopropylethylamme and 1.5 g (4 mmol) of hexafluorophosphate 0- (benzotπazol -1- yl) - N, N, N ', N' -tetramethyluronium. The temperature of the reaction medium is allowed to return to ambient temperature, stirring is continued overnight at this temperature and the mixture is concentrated under vacuum. The residue is taken up in 200 ml of ethyl acetate and washed successively with 3 times 30 ml of an aqueous solution of hydrochloric acid 1 Ν, 2 times 20 ml of a saturated solution of sodium hydrogenocarbonate then 20 ml saturated sodium chloride solution. It is dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol gradient (98: 2 to 97: 3).
On obtient 1,87 g de produit sous forme d'une mousse blanchâtre . Rendement = 74 %1.87 g of product are obtained in the form of a whitish foam. Efficiency = 74%
9.2.2. chlorhydrate de 1- [2-ammo-5- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] -1-oxopentyl] hexahydro-5H- 1, 4-dιazépm-5-one On traite par un courant d'acide ehlorhydrique gazeux pendant 10 secondes à 0 °C, une solution de 1,87 g (2,94 mmoles) de { S) - [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] -1- [ (5- oxohexahydro-5H-l, 4-dιazépm-l-yl) carbonyl] butyl] carbamate de 1, 1-diméthyléthyle dans 200 ml de toluène. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante puis on concentre sous presion réduite. On dissout le résidu dans un volume minimal de dichloromethane et on ajoute 200 ml d'éther. On triture le mélange, on filtre et on sèche. On obtient 1,64 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 97 %9.2.2. 1- [2-ammo-5- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] -1-oxopentyl] hexahydro-5H- 1,4-dιazépm-5-one hydrochloride by a stream of gaseous hydrochloric acid for 10 seconds at 0 ° C, a solution of 1.87 g (2.94 mmol) of {S) - [4- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) -lH- ιmιdazol-4-yl] -1- [(5-oxohexahydro-5H-1,4-dιazépm-l-yl) carbonyl] butyl] 1,1-dimethylethyl carbamate in 200 ml of toluene. The temperature of the mixture is allowed to return to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in a minimum volume of dichloromethane and 200 ml of ether are added. The mixture is triturated, filtered and dried. 1.64 g of product are obtained which is used as it is in the next step. Efficiency = 97%
Exemple 10 chlorhydrate de { S) -α-ammo-N-cyclopentyl -N, 5 -dιméthyl - l - ( triphénylméthyl ) - 1H- îmidazole - 4 -pentanamideExample 10 {S) -α-ammo-N-cyclopentyl -N, 5-dimethyl-1 - (triphenylmethyl) - 1H-imidazole - 4 -pentanamide hydrochloride
10 . 1 . chlorhydrate de N-méthylcyclopentanamme10. 1. N-methylcyclopentanam hydrochloride
10 . 1 . 1 . N-cyclopentylf ormamide10. 1. 1. N-cyclopentylf ormamide
On chauffe pendant 4 heures à la température de reflux un mélange de 10 g (117 mmoles) de cyclopentanamme et de 10,8 ml (140 mmoles) de formiate d'éthyle puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient d'acétate d' éthyle : cyclohexane (1:9 à 6:4) . On obtient 10 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 75 %A mixture of 10 g (117 mmol) of cyclopentanamme and 10.8 ml (140 mmol) of ethyl formate is heated for 4 hours at reflux temperature, then the reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a gradient of ethyl acetate: cyclohexane (1: 9 to 6: 4). 10 g of product are obtained in the form of an oil. Efficiency = 75%
10.1.2. cyclopentylméthylcarbamate de 1 , 1-diméthyléthyle A une solution de 4,37 g (38 mmoles) de N- cyclopentyl for- mamide dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute goutte à goutte, à 0 °C sous azote, 50 ml (50 mmoles) d'une solution 1 M d'hydrure de lithium et d' aluminium dans le tétrahydrofurane. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on chauffe à la température de reflux pendant 8 heures. On refroidit le milieu réactionnel à 0 °C, on l'acidife à pH 2 avec une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 1 Ν et on ajuste le pH à 8 avec du carbonate de potassium. On ajoute alors goutte à goutte 8,6 g (40 mmoles) de dicarbonate de bis (1 , 1-diméthyléthyle) en solution dans 40 ml de méthanol. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 15 heures à cette température. On extrait le milieu réactionnel par 2 fois 300 ml d'éther et on rassemble les phases organiques. On les lave par 2 fois 200 ml d'une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 1 N puis par 200 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyelohexane : éther (95:5) .10.1.2. 1,1-dimethylethyl cyclopentyl methylcarbamate To a solution of 4.37 g (38 mmol) of N-cyclopentyl formamide in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 50 ml (50 ml) are added dropwise mmol) of a 1 M solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran. The temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature and the mixture is heated at the reflux temperature for 8 hours. The reaction medium is cooled to 0 ° C., it is acidified to pH 2 with an aqueous solution of hydrochloric acid 1 Ν and the pH is adjusted to 8 with potassium carbonate. 8.6 g (40 mmol) of bis (1,1-dimethylethyl) dicarbonate dissolved in 40 ml of methanol are then added dropwise. The temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature and stirring is continued for 15 hours at this temperature. The reaction medium is extracted with 2 times 300 ml of ether and the organic phases are combined. They are washed twice with 200 ml of a 1N aqueous hydrochloric acid solution and then with 200 ml of a saturated sodium chloride solution. It is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a cyelohexane: ether mixture (95: 5).
On obtient 2,91 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 38 %2.91 g of product are obtained in the form of an oil. Yield = 38%
10.1.3. chlorhydrate de N-méthylcyclopentanamme10.1.3. N-methylcyclopentanam hydrochloride
On traite par un courant d'acide ehlorhydrique gazeux pendant 5 minutes à 0 °C, une solution de 2,9 g (14,5 mmoles) de cyclopentylméthylcarbamate de 1 , 1-diméthyléthyle . On laisse le mélange sous agitation pendant 4 heures à cette tempéra- ture puis on concentre sous pression réduite.A solution of 2.9 g (14.5 mmol) of 1,1-dimethylethyl cyclopentylmethylcarbamate is treated with a stream of gaseous hydrochloric acid for 5 minutes at 0 ° C. The mixture is allowed to stir for 4 hours at this temperature and then concentrated under reduced pressure.
On obtient 1,96 g de produit sous forme d'une poudre blanche hygroscopique .1.96 g of product are obtained in the form of a hygroscopic white powder.
Rendement = 100 %Yield = 100%
Point de fusion = 123-126 °CMelting point = 123-126 ° C
10.2. chlorhydrate de ( S) -α-ammo-N-cyclopentyl -N, 5- dιméthyl-1- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazole-4- pentanamide 10.2.1. (S) - [1- [ (cyclopentylméthylammo) carbonyl] -4- [5- méthyl-1- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] butyl] carbamate de 1 , 1-diméthyléthyle A une solution de 2,57 g (4,76 mmoles) de (S) -α- [ [ (1, 1- diméthyléthoxy) carbonyl] ammo] -5-méthyl-l- (triphénylméthyl) - lH-ιmιdazol-4-pentanoïque dans 15 ml de dichloromethane, on ajoute successivement à 0 °C sous azote, 0,68 g (5 mmoles) de chlorhydrate de N-méthylcyclopentanamme , 2,15 ml (12,3 mmoles) de Ν,Ν-dιιsopropyléthylamme et 1,98 g (5,24 mmoles) d' hexafluorophosphate de O- (benzotπazol-1-yl) -N, N, N' , N' - tetramethyluronium. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 15 heures à cette température et on concentre sous vide. On reprend le résidu par 150 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 100 ml d'une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 1 Ν, 100 ml d'une solution saturée d' hydrogenocarbonate de sodium puis 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un gradient acétate d'éthyle: cyelohexane (3:7 à 8:2).10.2. (S) -α-ammo-N-cyclopentyl -N, 5-methyl-1- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazole-4-pentanamide hydrochloride 10.2.1. (S) - [1- [(cyclopentylmethylammo) carbonyl] -4- [5- methyl-1- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] butyl] carbamate of 1, 1-dimethylethyl To a solution of 2, 57 g (4.76 mmol) of (S) -α- [[(1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] ammo] -5-methyl-l- (triphenylmethyl) - 1H-ιmιdazol-4-pentanoic in 15 ml of dichloromethane, 0.68 g (5 mmol) of N-methylcyclopentanam hydrochloride, 2.15 ml (12.3 mmol) of Ν, Ν-desopropylethylamme and 1.98 g (5 g) are added successively at 0 ° C. under nitrogen. , 24 mmol) of O- (benzotπazol-1-yl) -N, N, N ', N' - tetramethyluronium hexafluorophosphate. The temperature of the reaction medium is allowed to return to ambient temperature, stirring is continued for 15 hours at this temperature and the mixture is concentrated under vacuum. The residue is taken up in 150 ml of ethyl acetate and washed successively with 100 ml of an aqueous solution of 1 Ν hydrochloric acid, 100 ml of a saturated solution of sodium hydrogenocarbonate then 100 ml of a saturated solution of sodium chloride. It is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with an ethyl acetate: cyelohexane gradient (3: 7 to 8: 2).
On obtient 2,26 g de produit sous forme d'un solide amorphe. Rendement = 77 % Point de fusion = 86-90 °C2.26 g of product are obtained in the form of an amorphous solid. Yield = 77% Melting point = 86-90 ° C
10.2.2. chlorhydrate de { S) -α-ammo-N- cyclopentyl -N, 5- dιméthyl-1- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazole-4-pen- tanamide10.2.2. {S) -α-ammo-N- cyclopentyl -N, 5-methyl-1- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazole-4-pentanamide hydrochloride
On traite par un courant d'acide ehlorhydrique gazeux pendant 5 minutes à 0 °C, une solution de 2 , 2 g (3,5 mmoles) deTreated with a stream of gaseous hydrochloric acid for 5 minutes at 0 ° C., a solution of 2.2 g (3.5 mmol) of
(S) - [1- [ (cyclopentylméthylammo) carbonyl] -4- [5-méthyl-l-(S) - [1- [(cyclopentylmethylammo) carbonyl] -4- [5-methyl-1-
(triphénylméthyl) -lH-imidazol -4 -yl] butyl] carbamate de(triphenylmethyl) -1H-imidazol -4 -yl] butyl] carbamate
1 , 1-diméthyléthyle . On laisse le mélange sous agitation pendant 5 heures à cette température puis on concentre sous pression réduite.1, 1-dimethylethyl. The mixture is left stirring for 5 hours at this temperature and then concentrated under reduced pressure.
On obtient 2 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.2 g of product are obtained which is used as it is in the next step.
Rendement = 100 %Yield = 100%
Point de fusion = 138-142 °CMelting point = 138-142 ° C
Exemple 11 chlorhydrate de { S) -α-ammo-N, 5 -dιméthyl -N-pyrrolιdm- l - yl-1- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazole-4-pentanamιdeExample 11 {S) -α-ammo-N, 5 -dιmethyl -N-pyrrolιdm- l - yl-1- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazole-4-pentanamide hydrochloride
11.1. chlorhydrate de N-méthylpyrrolιdm- 1 -amme11.1. N-methylpyrrolιdm-1 hydrochloride -amme
11.1.1. pyrrolιdm-1-ylcarbamate de 1 , 1-diméthyléthyle A une solution de 1 g (8,15 mmoles) de chlorhydrate de pyrrolιdm-1-amme et de 1,62 g (7,4 mmoles) de dicarbonate de bis (1 , 1-diméthyléthyle) dans 8 ml de dichloromethane, on ajoute goutte à goutte 1,13 ml (8,15 mmoles) de triethylamme. On laisse le mélange pendant 15 heures sous agitation et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'éther et on lave successivement par 10 ml d'eau et 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre sur silice et on concentre sous pression réduite. On obtient 1 g de produit. Rendement = 67 % Point de fusion = 108 °C11.1.1. 1, 1-dimethylethyl pyrrolιdm-1-ylcarbamate To a solution of 1 g (8.15 mmol) of pyrrolιdm-1-amme hydrochloride and 1.62 g (7.4 mmol) of bis dicarbonate (1, 1-dimethylethyl) in 8 ml of dichloromethane, 1.13 ml (8.15 mmol) of triethylamme are added dropwise. The mixture is left for 15 hours with stirring and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 100 ml of ether and washed successively with 10 ml of water and 100 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride. Dried over sodium sulfate, filtered through silica and concentrated under reduced pressure. 1 g of product is obtained. Yield = 67% Melting point = 108 ° C
11.1.2. méthylpyrrolιdm-1-ylcarbamate de 1, 1-dιméthyl- éthyle11.1.2. 1,1-methylmethylpyrrolιdm-1-ylcarbamate
A une solution de 1,34 g (7 mmoles) de pyrrolιdm-1-ylcarba- mate de 1 , 1-diméthyléthyle et de 1,75 ml (28 mmoles) de îodure de méthyle dans 3 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute goutte à goutte à -78 °C sous azote, 7,7 ml (7,7 mmoles) d'une solution de lithium bis (tπméthylsilyl) amide 1 M dans le tétrahydrofurane. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 30 minutes à cette température. On ajoute 150 ml d'éther et on lave successivement par 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyelohexane -.acétate d'éthyle (9:1).To a solution of 1.34 g (7 mmol) of pyrrolιdm-1-ylcarbamate of 1, 1-dimethylethyl and 1.75 ml (28 mmol) of methyl iodide in 3 ml of anhydrous tetrahydrofuran, drop is added dropwise at -78 ° C under nitrogen, 7.7 ml (7.7 mmol) of a solution of lithium bis (tπmethylsilyl) amide 1 M in tetrahydrofuran. The temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature and stirring is continued for 30 minutes at this temperature. 150 ml of ether are added and the mixture is washed successively with 100 ml of water and 100 ml of a saturated sodium chloride solution. It is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a cyelohexane-ethyl acetate mixture (9: 1).
On obtient 0,75 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 55 %0.75 g of product is obtained in the form of an oil. Yield = 55%
11 . 1 . 3 . chlorhydrate de N-méthylpyrrolιdm- 1 -amme11. 1. 3. N-methylpyrrolιdm-1 hydrochloride -amme
On prépare ce produit à partir de 0,75 g (3,7 mmoles) de méthylpyrrolιdm-1-ylcarbamate de 1 , 1-diméthyléthyle selon la méthode décrite en 10.1.3. On obtient 0,5 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 100 %This product is prepared from 0.75 g (3.7 mmol) of 1,1-dimethylethyl methylpyrrolιdm-1-ylcarbamate according to the method described in 10.1.3. 0.5 g of product is obtained in the form of a viscous oil. Yield = 100%
11.2. chlorhydrate de { S) -α-ammo-N, 5 -dιméthyl -N-pyrrol ι - dm-l-yl-1- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazole-4- pentanamide11.2. {S) -α-ammo-N, 5 -dιmethyl -N-pyrrol ι - dm-l-yl-1- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazole-4-pentanamide hydrochloride
11.2.1. {S) - [1- [ (mëthylpyrrolιdm-1-ylammo) carbonyl] -11.2.1. {S) - [1- [(methylpyrrolιdm-1-ylammo) carbonyl] -
4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] butyl] carbamate de 1 , 1-diméthyléthyle On prépare le produit selon le mode opératoire décrit en 10.2.1. à partir de 1,8 g (3,3 mmoles) de (S) -α- [ [ (1, 1- diméthyléthoxy) carbonyl] ammo] -5-méthyl-l- (triphénylméthyl) - lH-ιmιdazol-4-pentanoιque et de 0,48 g (3,5 mmoles) de chlorhydrate de N-méthylpyrrolιdιn-1-amιne . On obtient 1,8 g de produit sous forme d'un solide amorphe. Rendement = 88 % Point de fusion = 70-75 °C4- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] butyl] 1,1-dimethylethyl carbamate The product is prepared according to the procedure described in 10.2.1. from 1.8 g (3.3 mmol) of (S) -α- [[(1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] ammo] -5-methyl-l- (triphenylmethyl) - 1H-ιmιdazol-4- pentanoic acid and 0.48 g (3.5 mmol) of N-methylpyrrolιdιn-1-amine hydrochloride. 1.8 g of product are obtained in the form of an amorphous solid. Yield = 88% Melting point = 70-75 ° C
11.2.2. chlorhydrate de { S) -α-ammo-N, 5-dιméthyl-N-pyrrolι- dm-l-yl-1- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazole-4- pentanamide On prépare le produit selon le mode opératoire décrit en 10.2.2. à partir de 1,8 g (2,8 mmoles) de (S) - [1- [ (méthylpyr- rolidm-l-ylammo) carbonyl] -4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) - lH-ιmιdazol-4-yl] butyl] carbamate de 1 , 1-diméthyléthyle .11.2.2. {S) -α-ammo-N, 5-dιméthyl-N-pyrrolι- dm-l-yl-1- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazole-4-pentanamide hydrochloride The product is prepared according to the procedure described in 10.2 .2. from 1.8 g (2.8 mmol) of (S) - [1- [(methylpyrrolidm-l-ylammo) carbonyl] -4- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) - 1H-ιmιdazol -4-yl] butyl] carbamate of 1, 1-dimethylethyl.
On obtient 1,65 g de produit sous forme d'un solide amorphe.1.65 g of product are obtained in the form of an amorphous solid.
Rendement = 100 %Yield = 100%
Point de fusion = 130-135 °CMelting point = 130-135 ° C
Exemple 12 (composé n° 67) chlorhydrate de { S) -N- [3- [ [ [4- (5-éthyl-lH-ιmιdazol-4-yl) -1- [ (4-éthylpιpérιdm-l-yl) carbonyl] butyl] am o] sulfonyl] [1,1' -biphényl] -2-yl] propanamide (1:1)Example 12 (compound No. 67) {S) -N- [3- [[[4- (5-ethyl-1H-ιmιdazol-4-yl) -1) hydrochloride -1- [(4-ethylpιpérιdm-1-yl) carbonyl] butyl] am o] sulfonyl] [1,1 '-biphenyl] -2-yl] propanamide (1: 1)
12.1. (S) -N- [3- [ [ [1- [ (4 -éthylpipéπdm- 1-yl) carbonyl] -4- [5- éthyl-1- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] butyl] am o] sulfonyl] [1,1' -biphényl] -2-yl] -N- (1-oxopropyl) propanamide A un mélange de 0,435 g (1,25 mmoles) de chlorure de [bis (1-oxopropyl) ammo] [1 , 1 ' -biphenyle] -3-sulfonyle et de 0,61 g (1,04 mmoles) de chlorhydrate de (S) -5-éthyl-α- [ (4- éthylpipéridm- 1-yl) carbonyl] -1- (triphénylméthyl) -1H- ιmιdazole-4 -butanamine dans 8 ml de dichloromethane, on ajoute goutte à goutte à 0 °C sous azote, 0,48 ml (3,4 mmoles) de triethylamme. On laisse le mélange pendant 4 heures sous agitation et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 1 Ν, 50 ml d'une solution saturée d ' hydrogenocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On obtient 0,85 g de produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 95 %12.1. (S) -N- [3- [[[1- [(4 -ethylpipéπdm- 1-yl) carbonyl] -4- [5- ethyl-1- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] butyl] am o] sulfonyl] [1,1 '-biphenyl] -2-yl] -N- (1-oxopropyl) propanamide To a mixture of 0.435 g (1.25 mmol) of [bis (1-oxopropyl) ammo chloride ] [1,1 '-biphenyl] -3-sulfonyl and 0.61 g (1.04 mmol) (S) -5-ethyl-α- [(4-ethylpiperidm-1-yl) carbonyl] hydrochloride] -1- (triphenylmethyl) -1H- ιmιdazole-4 -butanamine in 8 ml of dichloromethane, 0.48 ml (3.4 mmol) of triethylamme is added dropwise at 0 ° C under nitrogen. The mixture is left for 4 hours with stirring and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed successively with 50 ml of an aqueous solution of 1 Ν hydrochloric acid, 50 ml of a saturated solution sodium hydrogen carbonate and 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. 0.85 g of product is obtained in the form of a viscous oil which is used as it is in the next step. Yield = 95%
12.2. chlorhydrate de ( S) -N- [3- [ [ [4- (5-éthyl-lH-imidazol-4- yl) -1- [ (4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] [1, 1 ' -biphényl] -2-yl] propanamide (1:1)12.2. (S) -N- [3- [[[4- (5-ethyl-1H-imidazol-4- yl) -1- [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] hydrochloride [1, 1 '-biphenyl] -2-yl] propanamide (1: 1)
On chauffe pendant 16 heures à la température de reflux 0,85 g (0,95 mmole) de (S) -N- [3- [ [ [1- [ (4-éthylpipéridin-l- yl) carbonyl] -4- [5-éthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4 - yl] butyl] amino] sulfonyl] [1,1' -biphényl] -2-yl] -N- (1-oxopropyl) propanamide en solution dans un mélange de 30 ml d'acide acétique et 10 ml d'eau et on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution saturée d' hydrogenocarbonate de sodium et par 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol : dichloromethane (4:96) . On obtient 0,44 g de produit sous forme de base que l'on reprend dans 10 ml d'une solution d'acide ehlorhydrique 0,1 Ν dans 1 ' isopropanol et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile : eau (3:7) . On obtient après lyophilisation 0,42 g de produit sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 69 % Point de fusion = 132 °C [ ]p° = + 112 ° ; (c = 0,2 ; méthanol) Exemple 13 (composé n° 40) chlorhydrate de (S) -N- [3 - [ [ [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4 -yl) - 1- [ [4- (trifluorométhyl) pipéridin-1-yl] carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] [1 , 1 ' -biphényl] -2-yl] propanamide (1:1)Heated for 16 hours at reflux temperature 0.85 g (0.95 mmol) of (S) -N- [3- [[[[1- [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -4- [5-ethyl-l- (triphenylmethyl) -lH-imidazol-4-yl] butyl] amino] sulfonyl] [1,1 '-biphenyl] -2-yl] -N- (1-oxopropyl) propanamide in solution in a mixture of 30 ml of acetic acid and 10 ml of water and the reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 150 ml of ethyl acetate, washed successively with 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and with 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (4:96). 0.44 g of product is obtained in the form of the base, which is taken up in 10 ml of a solution of 0.1 Ν hydrochloric acid in isopropanol and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a RP 18 column, eluting with an acetonitrile: water mixture (3: 7). 0.42 g of product is obtained after lyophilization in the form of a white powder. Yield = 69% Melting point = 132 ° C [] p ° = + 112 °; (c = 0.2; methanol) Example 13 (compound No. 40) hydrochloride of (S) -N- [3 - [[[4- (5-methyl-1H-imidazol-4 -yl) - 1- [[4- (trifluoromethyl) piperidin-1 -yl] carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] [1, 1 '-biphenyl] -2-yl] propanamide (1: 1)
13.1. ( S) -N- [3- [ [ [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) - 1H- imidazol-4-yl] -1- [ [4- (trifluorométhyl) pipéridin-1- yl] carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] [1,1' -biphényl] -2- yl] -N- (1-oxopropyl) propanamide A un mélange de 0,65 g (1,72 mmoles) de chlorure de [bis(l- oxopropyl) amino] [1 , 1 ' -biphenyle] -3 -suifonyle et de 1,05 g (1,72 mmoles) de chlorhydrate de (S) -5-méthyl-α- [ [4 -trifluorométhyl) pipéridin- 1-yl] carbonyl] -1- (triphénylméthyl) - 1H- imidazole-4 -butanamine dans 20 ml de dichloromethane, on ajoute goutte à goutte à 0 °C sous argon, 0,79 ml13.1. (S) -N- [3- [[[4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) - 1H- imidazol-4-yl] -1- [[4- (trifluoromethyl) piperidin-1- yl] carbonyl ] butyl] amino] sulfonyl] [1,1 '-biphenyl] -2- yl] -N- (1-oxopropyl) propanamide A a mixture of 0.65 g (1.72 mmol) of [bis (l - oxopropyl) amino] [1,1 '-biphenyl] -3 -suifonyl and 1.05 g (1.72 mmol) of (S) -5-methyl-α-hydrochloride [[4-trifluoromethyl) piperidin- 1-yl] carbonyl] -1- (triphenylmethyl) - 1H- imidazole-4 -butanamine in 20 ml of dichloromethane, added dropwise at 0 ° C under argon, 0.79 ml
(5,7 mmoles) de triéthylamine. On laisse revenir la température du mélange à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 18 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 1 Ν, 50 ml d'une solution saturée d 'hydrogenocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol : dichloromethane (2:98) .(5.7 mmol) of triethylamine. The temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature, stirring is continued for 18 hours at this temperature and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed successively with 50 ml of an aqueous solution of 1 Ν hydrochloric acid, 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 50 ml of a saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (2:98).
On obtient 1,04 g de produit sous forme d'une huile visqueuse . Rendement = 70 %1.04 g of product are obtained in the form of a viscous oil. Yield = 70%
13.2. chlorhydrate de (S) -N- [3 - [ [ [4- (5-méthyl-lH-imidazol- 4-yl) -1- [ [4- (trifluorométhyl) pipéridin- 1-yl] carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] [1,1' -biphényl] -2-yl] propanamide (1:1)13.2. (S) -N- [3 - [[[4- (5-methyl-1H-imidazol-4-yl) -1- [[4- (trifluoromethyl) piperidin- 1-yl] carbonyl] butyl] amino hydrochloride ] sulfonyl] [1,1 '-biphenyl] -2-yl] propanamide (1: 1)
On chauffe pendant 10 heures à la température de reflux 1,02 g (1,1 mmoles) de (S) -N- [3- [[ [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] -1- [ [4- (trifluorométhyl) pipéri- din-l-yl] carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] [1,1' -biphényl] -2-yl] - N- (1-oxopropyl) propanamide en solution dans un mélange de 25 ml d'acide acétique et 25 ml d'eau et on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave par 50 ml d'une solution saturée d ' hydrogenocarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol : dichloromethane (5:95) . On obtient 0,42 g de produit sous forme de base que l'on reprend dans 12 ml d'une solution d'acide ehlorhydrique 0,1 Ν dans 1 ' isopropanol et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile :eau (3:7) . On obtient après lyophilisation 0,33 g de produit. Rendement = 46 %Heated for 10 hours at reflux temperature 1.02 g (1.1 mmol) of (S) -N- [3- [[[4- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) -lH-imidazol- 4-yl] -1- [[4- (trifluoromethyl) piperin-1-yl] carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] [1,1 '-biphenyl] -2-yl] - N- (1-oxopropyl) propanamide dissolved in a mixture of 25 ml of acetic acid and 25 ml of water and the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed with 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (5:95). 0.42 g of product is obtained in the form of the base, which is taken up in 12 ml of a solution of 0.1 Ν hydrochloric acid in isopropanol and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a RP 18 column, eluting with an acetonitrile: water mixture (3: 7). 0.33 g of product is obtained after lyophilization. Yield = 46%
Point de fusion = 146-150 [αj2û = + 80 o (c = 0 2 ; méthanol)Melting point = 146-150 [ αj 2û = + 80 o ( c = 0 2; methanol)
Exemple 14 (composé n° 34) chlorhydrate de (S) -N- [2 - [ [ [1- [ (4-méthoxypipéridin-l-yl) carbonyl] -4- (5-méthyl-lH-imidazol -4-yl) butyl] amino] sulfonyl] - 6-thién-2-ylphényl] propanamide (1:1)Example 14 (compound No. 34) hydrochloride of (S) -N- [2 - [[[1- [(4-methoxypiperidin-1-yl) carbonyl] -4- (5-methyl-1H-imidazol -4- yl) butyl] amino] sulfonyl] - 6-thien-2-ylphenyl] propanamide (1: 1)
14.1. (S) -1- [2- (3-éthyl-l,l-dioxo-5-thién-2-yl-2H-l,2,4- benzothiadiazin-2-yl) -5- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] -1-oxopentyl] -4-méthoxypi- péridine 14.1.1. chlorure de 2- [ (1-chloropropylidène) amino] -3 -thién- 2 -ylbenzènesulfonyle A un mélange de 3,8 g (15 mmoles) d'acide 2-amino-3- (thién-2- yl) benzènesulfonique et de 4 ml (49,5 mmoles) de pyridine dans 30 ml de dichloromethane, on ajoute goutte à goutte à14.1. (S) -1- [2- (3-ethyl-l, l-dioxo-5-thien-2-yl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl) -5- [5-methyl- l- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] -1-oxopentyl] -4-methoxypiperididine 14.1.1. 2- [(1-chloropropylidene) amino] -3-thien-2-ylbenzenesulfonyl chloride To a mixture of 3.8 g (15 mmol) of 2-amino-3- (thien-2-yl) benzenesulfonic acid and 4 ml (49.5 mmol) of pyridine in 30 ml of dichloromethane, added dropwise to
0 °C, 2,86 ml (33 mmoles) de chlorure de propionyle. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 5 heures à cette température puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 40 ml de dichloromethane, on ajoute par petites quantités 7,8 g (37,5 mmoles) de pentachlorure de phosphore et on laisse le mélange sous agitation pendant0 ° C, 2.86 ml (33 mmol) of propionyl chloride. The reaction medium is left under stirring for 5 hours at this temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 40 ml of dichloromethane, 7.8 g (37.5 mmol) of phosphorus pentachloride are added in small quantities and the mixture is allowed to stir for
1 heure à 0 °C puis pendant 2 heures à la température ambiante. On ajoute 200 ml d'éther au milieu réactionnel, on filtre, on lave le filtrat successivement avec 2 fois 200 ml d'eau glacée et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie1 hour at 0 ° C then for 2 hours at temperature room. 200 ml of ether are added to the reaction medium, the mixture is filtered, the filtrate is washed successively with 2 times 200 ml of ice water and 50 ml of a saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography
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On obtient 3,18 g de produit après cristallisation dans le pentane .3.18 g of product are obtained after crystallization from pentane.
Rendement = 61 % Point de fusion = 74 °CYield = 61% Melting point = 74 ° C
14.1.2. (S) -1- [2- (3-éthyl-l, l-dioxo-5-thién-2 -yl-2H-l , 2,4- benzothiadiazin-2-yl) -5- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] -1-oxopentyl] -4-méthoxypι - péridine14.1.2. (S) -1- [2- (3-ethyl-1,1-dioxo-5-thien-2 -yl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl) -5- [5-methyl- l- (triphenylmethyl) -lH-imidazol-4-yl] -1-oxopentyl] -4-methoxypι - peridine
A un mélange de 0,42 g (1,2 mmoles) de chlorure de 2-[(l- chloropropylidène) amino] -3 -thién-2-ylbenzènesulfonyle et de 0,69 g (1,2 mmoles) de chlorhydrate de (S) -α- [ (4-méthoxypi- péridin-1-yl) carbonyl] -5-méthyl-l- (triphénylméthyl) - 1H- imidazole-4 -butanamine dans 15 ml de dichloromethane, on ajoute goutte à goutte à 0 °C, 0,55 ml (3,96 mmoles) de triéthylamine . On laisse revenir la température du mélange à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 18 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 1 N, 50 ml d'une solution saturée d' hydrogenocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite.To a mixture of 0.42 g (1.2 mmol) of 2 - [(1-chloropropylidene) amino] -3-thien-2-ylbenzenesulfonyl chloride and 0.69 g (1.2 mmol) of hydrochloride (S) -α- [(4-methoxypiperidin-1-yl) carbonyl] -5-methyl-l- (triphenylmethyl) - 1H- imidazole-4 -butanamine in 15 ml of dichloromethane, added dropwise 0 ° C, 0.55 ml (3.96 mmol) of triethylamine. The temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature, stirring is continued for 18 hours at this temperature and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed successively with 50 ml of an aqueous solution of 1N hydrochloric acid, 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 50 ml of a saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
On obtient 1,07 g de produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 100 %1.07 g of product are obtained in the form of a viscous oil which is used as it is in the following stage. Yield = 100%
14.2. chlorhydrate de ( S) -N- [2 - [ [ [1- [ (4-méthoxypipéridin-l- yl) carbonyl] -4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl) butyl] amino] sulfonyl] -6-thién-2-ylphényl] propanamide (1:1) On chauffe pendant 6 heures à la température de reflux 1,07 g (1,2 mmoles) de (S) -1- [2- (3-éthyl-l , l-dioxo-5-thién-2-yl-2H- 1,2, 4-benzothιadιazm-2-yl) -5- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) - lH-ιmιdazol-4-yl] - 1-oxopentyl] -4 -méthoxypipéridme en solution dans un mélange de 50 ml d'acide acétique et 50 ml d'eau et on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution saturée d ' hydrogenocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol : dichloromethane (5:95). On obtient 0,43 g de produit sous forme de base que l'on reprend dans 12 ml d'une solution d'acide ehlorhydrique 0,1 N dans 1 ' isopropanol et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile : eau (3:7) .14.2. (S) -N- [2 - [[[1- [(4-methoxypiperidin-1-yl) carbonyl] -4- (5-methyl-1H-imidazol-4-yl) butyl] amino] sulfonyl] hydrochloride -6-thien-2-ylphenyl] propanamide (1: 1) Heated for 6 hours at reflux temperature 1.07 g (1.2 mmol) of (S) -1- [2- (3-ethyl- l, l-dioxo-5-thien-2-yl-2H- 1,2,4-benzothιadιazm-2-yl) -5- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) - 1H-ιmιdazol-4-yl] - 1-oxopentyl] -4 -methoxypiperidme in solution in a mixture of 50 ml of acetic acid and 50 ml of water and the reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 150 ml of ethyl acetate, washed successively with 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (5:95). 0.43 g of product is obtained in the form of the base, which is taken up in 12 ml of a solution of 0.1N hydrochloric acid in isopropanol and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a RP 18 column, eluting with an acetonitrile: water mixture (3: 7).
On obtient après lyophilisation 0,34 g de produit sous forme d'une poudre blanche.0.34 g of product is obtained after lyophilization in the form of a white powder.
Rendement = 45 % Point de fusion = 126 °CYield = 45% Melting point = 126 ° C
[α]20 = + 87 o (c = Qι2 ; méthanol))[ α ] 20 = + 87 o ( c = Q ι2; methanol))
Exemple 15 (composé n° 47) chlorhydrate de (S) -N- [2- [ [ [4- (5-méthyl-lH-ιmιdazol-4-yl) -1- [ (4-méthylènepιpéridm-l-yl) carbonyl] butyl] ammo] sulfonyl] -6- thιényl-2-ylphényl] propanamide (1:1)Example 15 (compound No. 47) hydrochloride of (S) -N- [2- [[[4- (5-methyl-1H-ιmιdazol-4-yl) -1- [(4-methylenepιperidm-1-yl) carbonyl] butyl] ammo] sulfonyl] -6- thιenyl-2-ylphenyl] propanamide (1: 1)
On prépare ce composé selon la méthode décrite dans l'exemple 14 à partir du chlorhydrate de (S) -5-méthyl-α- [ (4-méthylène- pipéridin- 1-yl) carbonyl] -1- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazole-4- butanamine et du chlorure de 2- [ (1-chloropropylidêne) amino] - 3 -thién-2-ylbenzènesulf onyle . Point de fusion = 115-120 °CThis compound is prepared according to the method described in Example 14 from (S) -5-methyl-α- [(4-methylene-piperidin-1-yl) carbonyl] -1- (triphenylmethyl) -lH hydrochloride. -ιmιdazole-4- butanamine and 2- [(1-chloropropylidene) amino] - 3 -thien-2-ylbenzenesulfonyl chloride. Melting point = 115-120 ° C
[α] 20 = + 54 o (c = 0,2 ; méthanol) Exemple 16 (composé n° 45) chlorhydrate de ( S) -N- [2 - [ [ [1- [ (4 -cyclopropylpιpéndm-1-yl ) carbonyl] -4- (5-méthyl- lH-imidazol -4 -yl) butyl] ammo] sulfonyl] - 6 -thiényl -2 -ylphényl ] propanamide (1:1)[ α ] 20 = + 54 o ( c = 0.2; methanol) Example 16 (compound No. 45) hydrochloride of (S) -N- [2 - [[[1- [(4 -cyclopropylpιpéndm-1-yl) carbonyl] -4- (5-methyl- 1H-imidazol -4 - yl) butyl] ammo] sulfonyl] - 6 -thienyl -2 -ylphenyl] propanamide (1: 1)
16.1. (S) -4-cyclopropyl-l- [2- (3-éthyl-l, 1-dιoxo- 5-thién-2- yl-2H-l, 2,4-benzothιadιazm-2-yl) -5- [5-méthyl -1-16.1. (S) -4-cyclopropyl-l- [2- (3-ethyl-l, 1-dιoxo- 5-thien-2- yl-2H-1,2,4-benzothιadιazm-2-yl) -5- [ 5-methyl -1-
(triphénylméthyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] -1-oxopentyl] pipéridme A un mélange de 0,38 g (1,1 mmoles) de chlorure de 2-[(l- chloropropylidêne) ammo] -3-thιén-2 -ylbenzènesulfonyle et de 0,64 g (1,1 mmoles) de chlorhydrate de (S) -α- [ (4-cyclopro- pylpιpéπdm-1-yl) carbonyl] -5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -1H- ιmιdazole-4 -butanamine dans 20 ml de dichloromethane, on ajoute goutte à goutte à 0 °C, 0,5 ml (3,63 mmoles) de triethylamme. On laisse revenir la température du mélange à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 2 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 1 Ν, 50 ml d'une solution saturée d ' hydrogenocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On obtient 1,1 g de produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 100 %(triphenylmethyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] -1-oxopentyl] piperidme A mixture of 0.38 g (1.1 mmol) chloride 2 - [(l- chloropropylidene) ammo] -3-thιén- 2 -ylbenzenesulfonyl and 0.64 g (1.1 mmol) of (S) -α- [(4-cyclopropylpιpéπdm-1-yl) carbonyl] -5-methyl-1- (triphenylmethyl) hydrochloride - ιmιdazole-4 -butanamine in 20 ml of dichloromethane, 0.5 ml (3.63 mmol) of triethylamme is added dropwise at 0 ° C. The temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature, stirring is continued for 2 hours at this temperature and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed successively with 50 ml of an aqueous solution of 1 Ν hydrochloric acid, 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 50 ml of a saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 1.1 g of product are obtained in the form of a viscous oil which is used as it is in the next step. Yield = 100%
16.2. chlorhydrate de { S) -N- [2- [ [ [1- [ (4-cyclopropylpιpé- rιdm-1-yl) carbonyl] -4- (5-méthyl-lH-ιmιdazol-4-yl) butyl] ammo] sulfonyl] -6-thιényl-2-ylphényl] propanamide (1:1) On chauffe pendant 4 heures à la température de reflux 1,1 g (1,1 mmoles) de { S) -4-cyclopropyl-l- [2- (3-éthyl-l , l-dιoxo-5- thιén-2-yl-2H-l, 2 , 4-benzothιadιazm-2-yl) -5- [5-méthyl-l-16.2. {S) -N- [2- [[[1- [(4-cyclopropylpιpà © rιdm-1-yl) carbonyl] -4- (5-methyl-1H-ιmιdazol-4-yl) butyl] hydrochloride] sulfonyl] -6-thιenyl-2-ylphenyl] propanamide (1: 1) Heated for 4 hours at reflux temperature 1.1 g (1.1 mmol) of {S) -4-cyclopropyl-l- [2 - (3-ethyl-l, l-dιoxo-5-thιén-2-yl-2H-l, 2, 4-benzothιadιazm-2-yl) -5- [5-methyl-l-
(triphénylméthyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] -1-oxopentyl] pipéridme en solution dans un mélange de 25 ml d'acide acétique et 25 ml d'eau et on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution saturée d ' hydrogenocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol : dichloromethane (2:98 à 8:92). On obtient 0,528 g de produit sous forme de base. Rendement = 80 % On reprend 0,528 g de base dans 10 ml d'une solution d'acide ehlorhydrique 0,1 N dans 1 ' isopropanol et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile : eau (3:7) . On obtient après lyophilisation 0,27 g de produit sous forme d'une poudre blanche.(triphenylmethyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] -1-oxopentyl] piperidme in solution in a mixture of 25 ml of acetic acid and 25 ml of water and the reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 150 ml of ethyl acetate, washed successively with 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogenocarbonate and 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (2:98 to 8:92). 0.528 g of product is obtained in the form of the base. Yield = 80% 0.528 g of base is taken up in 10 ml of a solution of 0.1N hydrochloric acid in isopropanol and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a RP 18 column, eluting with an acetonitrile: water mixture (3: 7). 0.27 g of product is obtained after lyophilization in the form of a white powder.
Rendement = 39 %Yield = 39%
Point de fusion = 108-110 °C [α] 20 = + 98 o (c = Q, 2 ; méthanol)Melting point = 108-110 ° C [ α ] 20 = + 98 o ( c = Q, 2; methanol)
Exemple 17 (composé n° 20) chlorhydrate de (S) -N- [3 ' - (éthylammo) -3 - [ [ [1- [ (4-éthylpι- pérιdm-1-yl) carbonyl] -4- (5-méthyl-lH-ιmιdazol-4-yl) butyl] ammo] sulfonyl] [1 , 1 ' -biphényl] -2 -yl] propanamide (2:1)Example 17 (compound No. 20) hydrochloride of (S) -N- [3 '- (ethylammo) -3 - [[[1- [(4-ethylpι- perιdm-1-yl) carbonyl] -4- (5 -methyl-1H-ιmιdazol-4-yl) butyl] ammo] sulfonyl] [1, 1 '-biphenyl] -2 -yl] propanamide (2: 1)
17.1. { S) -1- [2- [7-bromo-3-éthyl-5- (3 -mtrophényl) -1,1- dιoxo-2H-l, 2 , 4-benzothιadιazm-2-yl] -5- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] -1-oxopentyl] -4- éthylpipéπdme 17.1.1. chlorure de 5-bromo-2- [ (1-chloropropylιdène) ammo] - 3 ' -nitro [1,1' -biphenyle] -3-sulfonyle a) sel de pyridme de l'acide 5-bromo-3 ' -nιtro-2- [ (1-oxopro- pyl) ammo] [1,1' -biphenyle] -3 -sulfonique A une solution de 3,15 g (8,45 mmoles) d'acide 2-ammo-5- bromo-3 ' -nitro [1 , 1 ' -biphenyle] -3 -sulfonique et 2,4 ml (29,6 mmoles) de pyridme dans 10 ml de dichloromethane on ajoute goutte à goutte à 0 °C sous atmosphère d'azote, 1,62 ml (18,6 mmoles) de chlorure de propionyle. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 18 heures. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite.17.1. {S) -1- [2- [7-bromo-3-ethyl-5- (3 -mtrophenyl) -1,1- dιoxo-2H-1,2,4-benzothιadιazm-2-yl] -5- [ 5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-ιmιdazol-4-yl] -1-oxopentyl] -4- ethylpipéπdme 17.1.1. 5-bromo-2- [(1-chloropropylιdene) ammo chloride] - 3 '-nitro [1,1' -biphenyl] -3-sulfonyl a) 5-bromo-3 '-nιtro acid pyridme salt -2- [(1-oxopropyl) ammo] [1,1 '-biphenyl] -3 -sulfonic To a solution of 3.15 g (8.45 mmol) of 2-ammo-5-bromo- acid 3 '-nitro [1, 1' -biphenyl] -3 -sulfonic and 2.4 ml (29.6 mmol) of pyridme in 10 ml of dichloromethane is added dropwise at 0 ° C under nitrogen atmosphere, 1 , 62 ml (18.6 mmol) of propionyl chloride. The temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature and stirring is continued for 18 hours. We concentrate the reaction medium under reduced pressure.
On utilise le résidu tel quel dans l'étape suivante.The residue is used as is in the next step.
b) chlorure de 5-bromo-2- [ (1-chloropropylιdène) amino] -3 ' - nitro [1, 1 ' -biphenyle] -3 -suifonyleb) 5-bromo-2- [[(1-chloropropylιdene) amino] chloride-3 '- nitro [1, 1' -biphenyl] -3-sulfonyl
On dissout le résidu obtenu précédemment dans 20 ml de dichloromethane et on ajoute à 0 °C sous atmosphère d'azote, 4,6 g (21,2 mmoles) de pentachlorure de phosphore. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on maintient le mélange pendant 5 heures sous agitation à cette température. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite, on reprend le résidu par 150 ml d'éther et on filtre sur fritte. On lave le filtrat par 2 fois 100 ml d'eau puis 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite.The residue obtained above is dissolved in 20 ml of dichloromethane and 4.6 g (21.2 mmol) of phosphorus pentachloride are added at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. The temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature and the mixture is maintained for 5 hours with stirring at this temperature. The reaction medium is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in 150 ml of ether and filtered through a frit. The filtrate is washed with 2 times 100 ml of water and then 100 ml of a saturated sodium chloride solution, it is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
On obtient 3 g de produit sous forme d'une huile vitreuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 77 %3 g of product are obtained in the form of a vitreous oil which is used as it is in the next step. Yield = 77%
17.1.2. (S) -1- [2- [7-bromo-3-éthyl-5- (3-nιtrophényl) -1,1- dιoxo-2H-l, 2 , 4-benzothιadιazm-2-yl] -5- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -l.tf-ιmιdazol-4 -yl] -1-oxopentyl] -4- éthylpipérid e A un mélange de 0,53 g (1,15 mmoles) de chlorure de 5-bromo- 2- [ (1-chloropropylιdène) amino] -3 ' -nitro [1 , 1 ' -biphenyle] -3- sulfonyle et de 0,58 g (1,02 mmoles) de chlorhydrate de { S) -α- [ (4-éthylpιpérιdm-l-yl) carbonyl] -5-méthyl-l- ( riphénylméthyl) -lH-ιmιdazole-4 -butanamine dans 5 ml de dichloromethane, on ajoute goutte à goutte à 0 °C, 0,42 ml (3,5 mmoles) de triethylamme. On laisse revenir la température du mélange à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 18 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 1 N, 50 ml d'une solution saturée d ' hydrogenocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On obtient 1 g de produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 100 %17.1.2. (S) -1- [2- [7-bromo-3-ethyl-5- (3-nιtrophenyl) -1,1- dιoxo-2H-1,2,4-benzothιadιazm-2-yl] -5- [ 5-methyl-l- (triphenylmethyl) -l.tf-ιmιdazol-4 -yl] -1-oxopentyl] -4- ethylpiperid e To a mixture of 0.53 g (1.15 mmol) of 5-bromo chloride - 2- [(1-chloropropylιdene) amino] -3 '-nitro [1,1' -biphenyl] -3- sulfonyl and 0.58 g (1.02 mmol) of {S) -α- hydrochloride [ (4-ethylpιpérιdm-l-yl) carbonyl] -5-methyl-l- (riphenylmethyl) -lH-ιmιdazole-4 -butanamine in 5 ml of dichloromethane, 0.42 ml is added dropwise (0 ° C) 3.5 mmol) of triethylamme. The temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature, stirring is continued for 18 hours at this temperature and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed successively with 50 ml of an aqueous solution of 1N hydrochloric acid, 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 50 ml of a saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 1 g of product is obtained in the form of a viscous oil which is used as it is in the next step. Yield = 100%
17.2. (S) -N- [5-bromo-3- [[ [1- [ (4-éthylpιpéπdm-l-yl) carbonyl] -4- (5-méthyl-lH-ιmιdazol-4-yl) butyl] ammo] sulfonyl] -3 ' -nitro [1, 1 ' -biphényl] -2-yl] propanamide On chauffe pendant 8 heures à la température de reflux 1 g (1 mmole) de (S) -1- [2- [7-bromo-3 -éthyl-5- (3-nιtrophényl) -1 , 1- dιoxo-2H-l, 2,4-benzothιadιazm-2-yl] -5- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] -1-oxopentyl] -4-éthylpιpérιdme en solution dans un mélange de 30 ml d'acide acétique et 20 ml d'eau et on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave par 50 ml d'une solution saturée d ' hydrogenocarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol : dichloromethane (5:95) . On obtient 0,42 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 60 % Point de fusion = 215 °C17.2. (S) -N- [5-bromo-3- [[[1- [(4-ethylpιpéπdm-l-yl) carbonyl] -4- (5-methyl-1H-ιmιdazol-4-yl) butyl] ammo] sulfonyl] -3 '-nitro [1, 1' -biphenyl] -2-yl] propanamide Heated for 8 hours at reflux temperature 1 g (1 mmol) of (S) -1- [2- [7- bromo-3 -ethyl-5- (3-nιtrophenyl) -1, 1- dιoxo-2H-l, 2,4-benzothιadιazm-2-yl] -5- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) -lH- ιmιdazol-4-yl] -1-oxopentyl] -4-ethylpιpérιdme in solution in a mixture of 30 ml of acetic acid and 20 ml of water and the reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed with 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (5:95). 0.42 g of product is obtained in the form of a white solid. Yield = 60% Melting point = 215 ° C
17.3. { S) -N- [3 ' -amino-3- [ [ [1- [ (4 -éthylpιpéπdm-1-yl) carbonyl] -4- (5-méthyl-lH-ιmιdazol-4-yl) butyl] ammo] sulfonyl] [1,1' -biphényl] -2-yl] propanamide On hydrogène pendant 10 heures à la température ambiante à 0,35 MPa (50 psi), 0,4 g (0,56 mmole) de (S) -N- [5-bromo-3- [ [ [1- [ (4-éthylpιpéπdm-l-yl) carbonyl] -4- (5-méthyl-lH- ιmιdazol-4-yl) butyl] ammo] sulfonyl] -3 ' -nitro [1 , 1 ' -biphényl] - 2-yl] propanamide dans 20 ml d' éthanol en présence de 0,1 g de palladium sur charbon à 10 %. On filtre le milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave par 50 ml d'une solution saturée d ' hydrogenocarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite.17.3. {S) -N- [3 '-amino-3- [[[1- [(4 -ethylpιpéπdm-1-yl) carbonyl] -4- (5-methyl-1H-ιmιdazol-4-yl) butyl] ammo ] sulfonyl] [1,1 '-biphenyl] -2-yl] propanamide Hydrogenate for 10 hours at room temperature at 0.35 MPa (50 psi), 0.4 g (0.56 mmol) of (S) -N- [5-bromo-3- [[[1- [(4-ethylpιpéπdm-1-yl) carbonyl] -4- (5-methyl-1H- ιmιdazol-4-yl) butyl] ammo] sulfonyl] - 3 '-nitro [1, 1' -biphenyl] - 2-yl] propanamide in 20 ml of ethanol in the presence of 0.1 g of palladium on carbon at 10%. The reaction medium is filtered on celite and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed with 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
On obtient 0,33 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 100 % Point de fusion = 160 °C0.33 g of product is obtained in the form of a white solid. Yield = 100% Melting point = 160 ° C
17.4. chlorhydrate de { S) -N- [3 ' - (éthylammo) -3- [ [ [1- [ (4 - éthylpιpérιdm-1-yl) carbonyl] -4- ( 5-méthyl -lH-imida- zol-4-yl)butyl] amino] sulfonyl] [1 , 1 ' -biphényl] -2 -yl] propanamide (2:1) A 0,33 g (0,56 mmole) de (S) -N- [3 ' -ammo-3- [ [ [1- [ (4 -éthylpi- pérιdm-1-yl) carbonyl] -4- (5-méthyl- lH-imidazol-4 -yl) butyl] ammo] sulfonyl] [1 , 1 ' -biphényl] -2-yl] propanamide dans 10 ml d'éthanol, on ajoute 0,043 ml (0,78 mmole) d ' acétaldéhyde et 70 mg de palladium sur charbon à 10 % et on agite le mélange pendant 8 heures à la température ambiante sous une pression de 0,35 MPa (50 psi) . On filtre le milieu réactionnel sur célite, on ajoute au filtrat 4 ml d'une solution d'acide ehlorhydrique 0,1 Ν dans 1 ' isopropanol et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile : eau (3:7) . On obtient après lyophilisation 0,2 g de produit sous forme de poudre blanche. Rendement = 53 % Point de fusion = 163 °C [α]20 = + 130 o (c = 0,2 ; méthanol)17.4. {S) -N- [3 '- hydrochloride (ethylammo) -3- [[[1- [(4 - ethylpιpérιdm-1-yl) carbonyl] -4- (5-methyl -lH-imida-zol-4 -yl) butyl] amino] sulfonyl] [1, 1 '-biphenyl] -2 -yl] propanamide (2: 1) At 0.33 g (0.56 mmol) of (S) -N- [3' - ammo-3- [[[1- [(4 -ethylpiperidm-1-yl) carbonyl] -4- (5-methyl-1H-imidazol-4 -yl) butyl] ammo] sulfonyl] [1, 1 ' -biphenyl] -2-yl] propanamide in 10 ml of ethanol, 0.043 ml (0.78 mmol) of acetaldehyde and 70 mg of palladium on carbon at 10% are added and the mixture is stirred for 8 hours at temperature ambient at a pressure of 0.35 MPa (50 psi). The reaction medium is filtered on celite, 4 ml of a solution of 0.1 Ν hydrochloric acid in isopropanol are added to the filtrate and the mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a RP 18 column, eluting with an acetonitrile: water mixture (3: 7). 0.2 g of product is obtained after lyophilization in the form of a white powder. Yield = 53% Melting point = 163 ° C [ α ] 20 = + 130 o ( c = 0.2; methanol)
Exemple 18 (composé n° 29) chlorhydrate de (S) -N- [3 - [ [ [1- [ (4 -éthylpιpérιdm-1-yl) carbonyl] -4- (5-méthyl-lH-ιmιdazol-4-yl) butyl] ammo] sulfonyl] [1,1' -biphényl] -2-yl] -2- (2-méthoxyéthoxy) acétamide (1:1)Example 18 (compound No. 29) hydrochloride of (S) -N- [3 - [[[1- [(4 -ethylpιpérιdm-1-yl) carbonyl] -4- (5-methyl-1H-ιmιdazol-4- yl) butyl] ammo] sulfonyl] [1,1 '-biphenyl] -2-yl] -2- (2-methoxyethoxy) acetamide (1: 1)
18.1. (S) -2 -ammo-N- [1- [ (4-éthylpιpéπdm-l-yl) carbonyl] -4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] butyl] [1,1' -biphényl] -3-sulfonamιde A un mélange de 0,5 g (0,87 mmole) de chlorhydrate de { S) -5-éthyl-α- [ (4-éthylpιpéπdm-l-yl) carbonyl] -1- (triphé- nylméthyl) -lH-ιmιdazole-4-butanamme et de 0,281 g (1,05 mmoles) de chlorure de 2-ammo [1 , 1 ' -biphenyle] -3 -suifonyle en solution dans 10 ml de dichlorométnane, on ajoute goutte à goutte à 0 °C sous atmosphère d'argon, 0,365 ml (2,61 mmoles) de triethylamme. On laisse le mélange sous agitation pendant 1 heure à cette température puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 20 ml d'une solution d'acide ehlorhydrique 1 N, 20 ml d'une solution saturée d'hydrogé- nocarbonate de sodium et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de magnésium. Finalement on filtre et on concentre à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol : dichloromethane (1:99 puis 3 :97) .18.1. (S) -2 -ammo-N- [1- [(4-ethylpιpéπdm-l-yl) carbonyl] -4- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] butyl] [ 1,1 '-biphenyl] -3-sulfonamide To a mixture of 0.5 g (0.87 mmol) of hydrochloride of {S) -5-ethyl-α- [(4-ethylpιpéπdm-l-yl) carbonyl] -1- (triphenylmethyl) -1H-ιmιdazole-4-butanamme and 0.281 g (1.05 mmol) of 2-ammo chloride [1,1 '-biphenyl] -3 -suifonyl in solution in 10 ml of dichlorometnane, 0.365 ml (2.61 mmol) of triethylamme is added dropwise at 0 ° C. under an argon atmosphere. The mixture is allowed to stir for 1 hour at this temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 50 ml of ethyl acetate, washed successively with 20 ml of a 1N hydrochloric acid solution, 20 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 20 ml of saturated sodium chloride solution and then dried over magnesium sulfate. Finally, filter and concentrate to dryness. The residue is purified by chromatography on a silica gel column, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (1:99 then 3: 97).
On obtient 0,53 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 79 %0.53 g of product is obtained in the form of a white solid. Efficiency = 79%
18.2. chlorhydrate de { S) -N- [3- [ [ [1- [ (4-éthylpιpérιdm-l- yl) carbonyl] -4- (5-méthyl-lH-ιmιdazol-4 -yl) butyl] ammo] sulfonyl] [1,1' -biphényl] -2-yl] -2- (2-méthoxy- éthoxy) acétamide (1:1) A 1 g (1,3 mmoles) de (S) -2 -ammo-N- [1- [ (4-éthylpιpérιdm- 1- yl ) carbonyl] -4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazol-4 - yl] butyl] [1 , 1 ' -biphényl] -3 -suifonamide en solution dans 10 ml de diméthylacétamide, on ajoute à température ambiante sous argon, 2 g (13 mmoles) de chlorure de 2- (2 -méthoxyéthoxy) acé- tyle. On laisse le milieu réactionnel sous agitation à cette température pendant 0,5 heure puis on le refroidit par un bain de glace. On ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 1 Ν et on récupère la phase organique. On la lave successivement par 50 ml d'une solution saturée d' hydrogenocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium puis on concentre sous vide. On reprend le résidu par un mélange acide acétique : eau: tétrahydrofurane (2:1:1), on chauffe le mélange pendant 3 heures à 80 °C et on concentre sous vide. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution d'acide ehlorhydrique 1 Ν, 50 ml d'une solution saturée d ' hydrogenocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de magnésium. Finalement on filtre et on concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromethane : méthanol (98:2 puis 90:10).18.2. {S) -N- [3- [[[1- [(4-ethylpιpérιdm-l- yl) carbonyl] -4- (5-methyl-1H-ιmιdazol-4-yl) butyl] sulfonyl] hydrochloride [1,1 '-biphenyl] -2-yl] -2- (2-methoxyethethoxy) acetamide (1: 1) To 1 g (1.3 mmol) of (S) -2 -ammo-N- [ 1- [(4-ethylpιpérιdm- 1- yl) carbonyl] -4- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazol-4 - yl] butyl] [1, 1 '-biphenyl] -3 -suifonamide dissolved in 10 ml of dimethylacetamide, 2 g (13 mmol) of 2- (2-methoxyethoxy) acetyl chloride are added at room temperature under argon. The reaction medium is left under stirring at this temperature for 0.5 hour and then cooled by an ice bath. 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of an aqueous hydrochloric acid solution 1 Ν are added and the organic phase is recovered. It is washed successively with 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 50 ml of a saturated solution of sodium chloride and then concentrated in vacuo. The residue is taken up in an acetic acid: water: tetrahydrofuran mixture (2: 1: 1), the mixture is heated for 3 hours at 80 ° C. and concentrated in vacuo. The residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed successively with 50 ml of a 1 Ν hydrochloric acid solution, 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 50 ml of a solution saturated with sodium chloride and then dried over magnesium sulfate. Finally, it is filtered and concentrated under vacuum. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (98: 2 then 90:10).
On obtient 0,54 g de produit sous forme de base.0.54 g of product is obtained in the form of the base.
On prépare le chlorhydrate dans 10 ml d'une solution d'acide ehlorhydrique 0,1 N dans 1 ' isopropanol . On obtient après lyophilisation 0,57 g de produit.The hydrochloride is prepared in 10 ml of a solution of 0.1N hydrochloric acid in isopropanol. 0.57 g of product is obtained after lyophilization.
Rendement = 64,6 %Yield = 64.6%
Point de fusion = 98 °C [α]20 _ + 55 t 5 o (c = o,2 ; méthanol)Melting point = 98 ° C [ α ] 20 _ + 55 t 5 o ( c = o, 2 ; methanol)
Exemple 19 (composé n° 30) chlorhydrate de { S) -N- [2-cyclopentyl-6- [ [ [1- [ (4-éthylpιpé- πdm-l-yl) carbonyl] -4- (5-méthyl- lH-imidazol -4 -yl) butyl] ammo] sulfonyl] phényl] -N ' -éthylurée (1:1)Example 19 (compound no. 30) {S) -N- [2-cyclopentyl-6- [[[[1- [(4-ethylpιpec- πdm-1-yl) carbonyl) -4- (5-methyl-) hydrochloride 1H-imidazol -4 -yl) butyl] ammo] sulfonyl] phenyl] -N '-ethylurea (1: 1)
19.1. { S) -2 -ammo-3 - cyclopentyl -N- [1- [ (4-éthylpιpéπdm-l- yl) carbonyl] -4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -1H- ιmιdazol-4-yl] butyl] benzènesuifonamide A une solution de 0,70 g (2,7 mmoles) de chlorure de 2-ammo- 3 -cyclopentylbenzènesulfonyle et de 1,54 g (2,7 mmoles) de chlorhydrate de (S) -5-méthyl-α- [ (4-éthylpιpéπdm-l-yl) carbonyl] -1- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazole-4-butanamme dans 6 ml de dichloromethane, on ajoute goutte à goutte à 0 °C, 0,95 ml (6,75 mmoles) de triethylamme. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 5 heures à cette température puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution d'acide ehlorhydrique 1 Ν, 50 ml d'une solution saturée d ' hydrogenocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromethane : méthanol (98:2) . On obtient 1,8 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 88 % 19.2. { S) -N- [2-cyclopentyl-6- [ [ [1- [ (4-éthylpιpéndm-l- yl) carbonyl] -4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -1H- ιmιdazol-4-yl] butyl] ammo] sulfonyl] phényl] -N ' - ethylurée On chauffe pendant 38 heures à 50 °C une solution de 0,75 g (1 mmole) de { S) - 2 -ammo- 3 -cyclopentyl -N- [1- [ (4-éthylpιpé- πdm-l-yl) carbonyl] -4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) - 1H- ιmιdazol-4-yl] butyl] benzènesulfonamide et de 0,32 ml (4 mmoles) d'isocyanate d'éthyle dans le diméthylformamide puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol : dichloromethane (2:98).19.1. {S) -2 -ammo-3 - cyclopentyl -N- [1- [(4-ethylpιpéπdm-l- yl) carbonyl] -4- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) -1H- ιmιdazol-4-yl ] butyl] benzenesuifonamide To a solution of 0.70 g (2.7 mmol) of 2-ammo-3 -cyclopentylbenzenesulfonyl chloride and 1.54 g (2.7 mmol) of (S) -5-methyl hydrochloride -α- [(4-ethylpιpéπdm-l-yl) carbonyl] -1- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazole-4-butanamme in 6 ml of dichloromethane, added dropwise at 0 ° C, 0.95 ml ( 6.75 mmol) of triethylamme. The reaction medium is left under stirring for 5 hours at this temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed successively with 50 ml of a 1 Ν hydrochloric acid solution, 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 50 ml of a solution saturated with sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (98: 2). 1.8 g of product are obtained in the form of a viscous oil. Efficiency = 88% 19.2. {S) -N- [2-cyclopentyl-6- [[[1- [(4-ethylpιpéndm-l- yl) carbonyl] -4- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) -1H- ιmιdazol-4- yl] butyl] ammo] sulfonyl] phenyl] -N '- ethylurea A solution of 0.75 g (1 mmol) of {S) - 2 -ammo- 3 -cyclopentyl -N- is heated for 50 hours at 50 ° C. [1- [(4-ethylpιpé πdm-l-yl) carbonyl] -4- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) - 1H- ιmιdazol-4-yl] butyl] benzenesulfonamide and 0.32 ml (4 mmol) of ethyl isocyanate in dimethylformamide and then the reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (2:98).
On obtient 0,53 g de produit sous forme d'un solide blanc Rendement = 65 %0.53 g of product is obtained in the form of a white solid Yield = 65%
Point de fusion = 115 °CMelting point = 115 ° C
19.3. chlorhydrate de (S) -N- [2 -cyclopentyl -6- [ [ [1- [ (4 - éthylpιpérιdm-1-yl) carbonyl] -4- ( 5-méthyl -1H- îmidazol -4 -yl ) butyl ] ammo] sul fonyl ] phényl ] -N ' - ethylurée (1:1) On agite pendant 40 heures à la température ambiante sous une pression de 0,35 MPa (50 psi) un mélange de 0,53 g (0,64 mmole) de (S) -N- [2-cyclopentyl-6- [ [ [1 - [ (4-éthylpιpé- πdm-l-yl) carbonyl] -4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) - 1H- ιmιdazol-4-yl] butyl] ammo] suifonyl] phényl] -N' -ethylurée et de 0,2 g de palladium sur charbon à 10 % dans 8 ml d'une solution d'acide ehlorhydrique 0,1 Ν dans 1 ' isopropanol . On filtre le mélange sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitπle : eau (4:6) On obtient après lyophilisation 0,30 g de produit. Rendement = 77 % Point de fusion = 147 °C [α]20 = + 86 ° (c = 0,2 ; méthanol) Exemple 20 (composé n° 70) chlorhydrate de { S) -N- [3 - [ [ [4- (5-chloro-lH-imidazol-4 -yl ) - 1- [ (4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] [1,1' -biphényl] -2-yl] propanamide (1:1)19.3. (S) -N- [2 -cyclopentyl -6- [[[1- [(4 - ethylpιpérιdm-1-yl) carbonyl]] -4- (5-methyl -1H- imidazol -4 -yl) butyl hydrochloride] ammo] sul fonyl] phenyl] -N '- ethylurea (1: 1) A mixture of 0.53 g (0.64 mmol) is stirred for 40 hours at room temperature under a pressure of 0.35 MPa (50 psi) ) of (S) -N- [2-cyclopentyl-6- [[[1 - [(4-ethylpιpé πdm-l-yl) carbonyl] -4- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) - 1H- ιmιdazol-4-yl] butyl] ammo] suifonyl] phenyl] -N '-ethylurea and 0.2 g of 10% palladium on carbon in 8 ml of a 0.1 Ν hydrochloric acid solution in 1' isopropanol. The mixture is filtered on celite and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is purified on a RP 18 column, eluting with an acetonitrile: water mixture (4: 6). 0.30 g of product is obtained after lyophilization. Yield = 77% Melting point = 147 ° C [ α ] 20 = + 86 ° (c = 0.2; methanol) Example 20 (Compound No. 70) {S) -N- [3 - [[[4- (5-chloro-1H-imidazol-4-yl) - 1- [(4-ethylpiperidin-1-yl) hydrochloride carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] [1,1 '-biphenyl] -2-yl] propanamide (1: 1)
20.1. { S) -N- [3- [ [ [1- [ (4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] -4- (lH-imidazol-4-yl) butyl] amino] sulfonyl] [1,1' -biphényl] -2-yl] propanamide 20.1.1. chlorure de 2- [ (1 -ehloropropylidène) amino] - [1 , 1 ' - biphenyle] -3 -suifonyle20.1. {S) -N- [3- [[[1- [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -4- (1H-imidazol-4-yl) butyl] amino] sulfonyl] [1,1 '- biphenyl] -2-yl] propanamide 20.1.1. 2- [(1-chloropropylidene) amino chloride] - [1,1 '- biphenyl] -3-sulfonyl
On le prépare selon la méthode décrite dans l'exemple 14.1.1. à partir de l'acide 2 -amino [1 , 1 ' -biphenyle] -3 -suifonique . On obtient le produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.It is prepared according to the method described in Example 14.1.1. from 2-amino acid [1, 1 '-biphenyl] -3-sulfonic. The product is obtained in the form of a viscous oil which is used as it is in the next step.
20.1.2. (S) -N- [3- [ [ [1- [ (4-éthylpipéridin-l-yl] carbonyl] -4- (lH-imidazol-4-yl) butyl] amino] sulfonyl] [1,1' -biphényl] -2-yl] propanamide A un mélange de 1,8 g (5,3 mmoles) de chlorure de 2-[(l- ehloropropylidène) amino] - [1, 1 ' -biphenyle] -3 -suifonyle et de 2,7 g (4,8 mmoles) de chlorhydrate de (S) -α- [ (4 -éthylpipé- ridin-1-yl) carbonyl] -1- (triphénylméthyl) -lH-imidazole-4 - butanamine dans 30 ml de dichloromethane, on ajoute goutte à goutte à 0 °C sous azote, 2,2 ml (15,84 mmoles) de triéthylamine . On laisse revenir la température du mélange à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 18 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 100 ml d'une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 1 Ν, 50 ml d'une solution saturée d ' hydrogenocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par un mélange de 60 ml d'acide acétique et de 40 ml d'eau et on chauffe le mélange pendant 6 heures à la température de reflux puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution saturée d ' hydrogenocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol : dichloromethane (5:95) .20.1.2. (S) -N- [3- [[[1- [(4-ethylpiperidin-1-yl] carbonyl] -4- (1H-imidazol-4-yl) butyl] amino] sulfonyl] [1,1 '- biphenyl] -2-yl] propanamide A mixture of 1.8 g (5.3 mmol) of 2 - [(1-ehloropropylidene) amino chloride] - [1,1 '-biphenyl] -3-sulfonyl chloride 2.7 g (4.8 mmol) (S) -α- [(4 -ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -1- (triphenylmethyl) -lH-imidazole-4-butanamine hydrochloride in 30 ml of dichloromethane, 2.2 ml (15.84 mmol) of triethylamine are added dropwise at 0 ° C. under nitrogen. The temperature of the mixture is allowed to return to ambient temperature, stirring is continued for 18 hours at this temperature. temperature and concentrated under reduced pressure The residue is taken up in 150 ml of ethyl acetate, washed successively with 100 ml of an aqueous solution of 1 Ν hydrochloric acid, 50 ml of a saturated solution of hydrogen carbonate sodium and 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in a mixture of 60 ml of acetic acid and 40 ml of water and the mixture is heated for 6 hours at reflux temperature and then the reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 200 ml of ethyl acetate, washed successively with 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (5:95).
On obtient 2,2 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 81 %2.2 g of product are obtained in the form of a viscous oil. Yield = 81%
20.2. chlorhydrate de (S) -N- [3- [ [ [4- (5-chloro-lH-ιmιdazol- 4-yl) -1- [ (4-éthylpιpérιdm-l-yl) carbonyl] butyl] ammo] sulfonyl] [1 , 1 ' -biphényl] -2-yl] propanamide (1:1) On agite pendant 5 heures à 0 °C une solution de 0,56 g (1 mmole) de (S) -N- [3- [[ [1- [ (4-éthylpιpéπdm-l-yl] carbonyl] - 4- (lH-imidazol-4-yl) butyl] am o] sulfonyl] [1,1' -biphényl] -2- yl] propanamide et de 0,116 g (1,1 mmoles) de N-chloro- suc - cmimide dans 2 ml de diméthylformamide puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol : dichloromethane (2:98) . On obtient 0,3 g de produit sous forme de base. Rendement = 50 %20.2. (S) -N- [3- [[[4- (5-chloro-1H-ιmιdazol- 4-yl) -1- [(4-ethylpιpérιdm-1-yl) carbonyl] butyl] ammo] sulfonyl hydrochloride] [1, 1 '-biphenyl] -2-yl] propanamide (1: 1) A solution of 0.56 g (1 mmol) of (S) -N- [3- [5] is stirred for 5 hours at 0 ° C. [[1- [(4-ethylpιpéπdm-l-yl] carbonyl] - 4- (1H-imidazol-4-yl) butyl] am o] sulfonyl] [1,1 '-biphenyl] -2- yl] propanamide and 0.116 g (1.1 mmol) of N-chlorosuc - cmimide in 2 ml of dimethylformamide then the reaction medium is concentrated under reduced pressure The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol mixture : dichloromethane (2:98). 0.3 g of product is obtained in the form of the base. Yield = 50%
On reprend la base dans 15 ml d'une solution d'acide ehlorhydrique 0,1 Ν dans 1 ' isopropanol et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile : eau (6:4) .The base is taken up in 15 ml of a solution of hydrochloric acid 0.1 Ν in isopropanol and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is purified on a RP 18 column, eluting with an acetonitrile: water mixture (6: 4).
On obtient après lyophilisation 0,30 g de produit. Rendement = 94 % Point de fusion = 100 °C [«]D° = + 102 ° (c = 0,2 ; méthanol) Exemple 21 (composé n° 23) chlorhydrate de (S) -N- [2- [ [ [1- [ ( -éthylpιpérιdm-1-yl ) carbonyl] -4- (5-méthyl-lH-ιmιdazol-4 -yl ) butyl] ammo] sulfonyl] 6 -pyrîdin-2 -ylphényl ] propanamide (2:1)0.30 g of product is obtained after lyophilization. Yield = 94% Melting point = 100 ° C ["] D ° = + 102 ° ( c = 0.2; methanol ) Example 21 (compound no. 23) hydrochloride of (S) -N- [2- [[[1- [(-ethylpιpérιdm-1-yl) carbonyl] -4- (5-methyl-1H-ιmιdazol-4 -yl ) butyl] ammo] sulfonyl] 6 -pyrîdin-2 -ylphenyl] propanamide (2: 1)
21.1. { S) -N- [4-bromo-2- [ [ [1- [ (4 -éthylpιpérιdm-1-yl) carbonyl] -4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -1H- ιmιdazol-4-yl] butyl] ammo] sulfonyl] -6-ιodophényl] propanamide A une solution de 2,28 g (4 mmoles) de chlorhydrate de { S) -5-méthyl-α- [ (4-éthylpιpérιdm-l-yl) carbonyl] -1- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazole-4 -butanamine dans 25 ml de dichloromethane, on ajoute successivement à 0 °C 2,24 g (4,4 mmoles) de chlorure de 2 - [bis (1-oxopropyl) amino] -5- bromo-3-ιodobenzènesulfonyle puis goutte à goutte 1,84 ml21.1. {S) -N- [4-bromo-2- [[[1- [(4 -ethylpιpérιdm-1-yl) carbonyl] -4- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) -1H- ιmιdazol-4- yl] butyl] ammo] sulfonyl] -6-ιodophenyl] propanamide To a solution of 2.28 g (4 mmol) of {S) -5-methyl-α- [(4-ethylpιpérιdm-l-yl) carbonyl hydrochloride ] -1- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazole-4 -butanamine in 25 ml of dichloromethane, 2.24 g (4.4 mmol) of 2 - [bis (1-oxopropyl) chloride are successively added at 0 ° C amino] -5- bromo-3-ιodobenzènesulfonyle then drop by drop 1.84 ml
(13,2 mmoles) de triethylamme. On laisse le mélange pendant 6 heures sous agitation à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 100 ml d'une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 1 Ν, 100 ml d'une solution saturée d ' hydrogenocarbonate de sodium et 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 150 ml de tétrahydrofurane, on fait passer un courant d'ammoniac gazeux à 0 °C pendant 2 heures et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromethane :méthanol (98:2). On obtient 2,64 g de produit sous forme d'une huile vitreuse. Rendement = 70 %(13.2 mmol) of triethylamme. The mixture is left for 6 hours with stirring at this temperature and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 200 ml of ethyl acetate, washed successively with 100 ml of an aqueous solution of hydrochloric acid 1 Ν, 100 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 100 ml of a saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 150 ml of tetrahydrofuran, a stream of gaseous ammonia is passed through at 0 ° C for 2 hours and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (98: 2). 2.64 g of product are obtained in the form of a vitreous oil. Yield = 70%
21.2. (S) -N- [4-bromo-2- [ [ [1- [ (4-éthylpιpérιdm-l-yl) carbonyl] -4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) - 1H- ιmιdazol-4-yl) butyl] ammo] sulfonyl] -6-pyrιdm-2- ylphényl] propanamide21.2. (S) -N- [4-bromo-2- [[[1- [(4-ethylpιpérιdm-l-yl) carbonyl] -4- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) - 1H- ιmιdazol-4- yl) butyl] ammo] sulfonyl] -6-pyrιdm-2- ylphenyl] propanamide
On chauffe à 80 °C sous argon pendant 5 heures un mélange de 1,9 g (2 mmoles) de { S) -N- [4-bromo-2- [ [ [1- [ (4-éthylpιpéπdm- 1-yl) carbonyl] -4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol- 4 -yl] butyl] ammo] sulfonyl] -6 -îodophényl] propanamide, 0,883 g (2,4 mmoles ) de 2 - (tributylstannyl) pyridine , 0,1 g (0,17 mmole) de bis (dibenzylidèneacétone) palladium (0), 0,033 g (0,17 mmole) d'iodure de cuivre et 0,98 g (0,34 mmole) de triphénylarsine dans 4 ml de diméthylfor- mamide . On reprend le milieu réactionnel dans 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave par deux fois 100 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 10 % puis par 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromethane : méthanol (98:2). On obtient 1,15 g de produit sous forme d'une huile visqueuse . Rendement = 64 %Heated to 80 ° C under argon for 5 hours a mixture of 1.9 g (2 mmol) of {S) -N- [4-bromo-2- [[[[1- [(4-ethylpιpéπdm- 1-yl ) carbonyl] -4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol- 4 -yl] butyl] ammo] sulfonyl] -6 -iodophenyl] propanamide, 0.883 g (2.4 mmol) of 2 - (tributylstannyl) pyridine, 0.1 g (0.17 mmol) of bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), 0.033 g (0.17 mmol) of copper iodide and 0, 98 g (0.34 mmol) of triphenylarsine in 4 ml of dimethylformamide. The reaction medium is taken up in 150 ml of ethyl acetate, washed twice with 100 ml of a 10% aqueous ammonia solution and then with 50 ml of a saturated sodium chloride solution. It is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (98: 2). 1.15 g of product are obtained in the form of a viscous oil. Yield = 64%
21.3. (S) -N- [4-bromo-2- [ [ [1- [ (4 -éthylpipéridin-1-yl) carbonyl] -4- ( 5 -méthyl-lH-imidazol -4-yl) butyl] amino] sulfonyl] -6 -pyridin-2 -ylphényl] propanamide On chauffe pendant 1 heure à la température de reflux, 1,14 g (1,26 mmoles) de (S) -N- [4-bromo-2 - [ [ [1- [ (4-éthylpipéridin-l- yl) carbonyl] -4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol -4- yl) butyl] amino] sulfonyl] -6 -pyridin-2 -ylphényl] propanamide dans un mélange de 30 ml d'acide acétique et 15 ml d'eau. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite et on reprend le résidu dans 150 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement par 50 ml d'une solution saturée d' hydrogenocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite . On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol : dichloromethane (5:95) .21.3. (S) -N- [4-bromo-2- [[[1- [(4 -ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -4- (5 -methyl-1H-imidazol -4-yl) butyl] amino] sulfonyl] -6 -pyridin-2 -ylphenyl] propanamide Heated for 1 hour at reflux temperature, 1.14 g (1.26 mmol) of (S) -N- [4-bromo-2 - [[[ 1- [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -lH-imidazol -4- yl) butyl] amino] sulfonyl] -6 -pyridin-2 -ylphenyl ] propanamide in a mixture of 30 ml of acetic acid and 15 ml of water. The reaction medium is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 150 ml of ethyl acetate. It is washed successively with 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogenocarbonate and 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (5:95).
On obtient 0,66 g de produit sous forme d'une huile vitreuse. Rendement = 79,5 % 21.4. chlorhydrate de (S) -N- [2- [ [ [1- [ (4-éthylpιpérιdm-l- yl) carbonyl] -4- (5-méthyl-lH-ιmιdazol-4 -yl) butyl] ammo] sulfonyl] -6-pyrιdm-2-ylphényl] propanamide (2:1) On chauffe pendant 3 heures à la température de reflux un mélange de 0,65 g (0,98 mmole) de (S) -N- [4-bromo-2- [ [ [1- [ (4 - éthylpιpérιdm-1-yl) carbonyl] -4- (5-méthyl-lH-ιmιdazol-4- yl) butyl] ammo] sulfonyl] -6 -pyridin-2 -ylphényl] propanamide, 1,24 g (20 mmoles) de formiate d'ammonium et 0,065 g de palladium sur charbon dans 10 ml de méthanol contenant 0 , 2 ml d'acide acétique puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution saturée d ' hydrogenocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol : dichloromethane (5:95). On obtient 0,55 g de base sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 96 %0.66 g of product is obtained in the form of a vitreous oil. Yield = 79.5% 21.4. (S) -N- [2- [[[1- [(4-ethylpιpérιdm-l- yl) carbonyl] -4- (5-methyl-1H-ιmιdazol-4-yl) butyl] sulfonyl] hydrochloride -6-pyrιdm-2-ylphenyl] propanamide (2: 1) A mixture of 0.65 g (0.98 mmol) of (S) -N- [4-bromo- is heated for 3 hours at reflux temperature. 2- [[[1- [(4 - ethylpιpérιdm-1-yl) carbonyl] -4- (5-methyl-1H-ιmιdazol-4- yl) butyl] ammo] sulfonyl] -6 -pyridin-2 -ylphenyl] propanamide, 1.24 g (20 mmol) of ammonium formate and 0.065 g of palladium on carbon in 10 ml of methanol containing 0.2 ml of acetic acid and then the reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate, washed successively with 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a methanol: dichloromethane mixture (5:95). 0.55 g of base is obtained in the form of a viscous oil. Efficiency = 96%
On reprend la base dans 25 ml d'une solution d'acide ehlorhydrique 0,1 Ν dans 1 ' isopropanol et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile : eau (6:4) .The base is taken up in 25 ml of a solution of hydrochloric acid 0.1 Ν in isopropanol and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is purified on a RP 18 column, eluting with an acetonitrile: water mixture (6: 4).
On obtient 0,44 g de produit. Rendement = 68 % Point de fusion = 138-144 °C [α] 0 = + 121 ° (c = 0,2 ; méthanol) 0.44 g of product is obtained. Yield = 68% Melting point = 138-144 ° C [ α ] 0 = + 12 1 ° (c = 0.2; methanol)
Exemple 22 (composé n° 22) chlorhydrate de { S) -N- [2 - [ [ [1- [ (4-éthylpipéridin- 1-yl) carbonyl] -4- (5-méthyl-lH-imidazol-4 -yl) butyl] amino] sulfonyl] - 4-fluoro-6 -thién-2 -ylphényl] propanamide (1:1)Example 22 (compound No. 22) {S) -N- [2 - [[[1- [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl) hydrochloride] -4- (5-methyl-1H-imidazol-4 - yl) butyl] amino] sulfonyl] - 4-fluoro-6-thien-2 -ylphenyl] propanamide (1: 1)
22.1. chlorure de 2 - [bis (1-oxopropyl) amino] -5-fluoro-3 - thién-2 -ylbenzènesulfonyle22.1. 2 - [bis (1-oxopropyl) amino] -5-fluoro-3-thien-2 -ylbenzenesulfonyl chloride
22.1.1. sel de N, N-diéthyléthanamine de l'acide22.1.1. N, N-diethylethanamine salt of the acid
2- [bis (1-oxopropyl) amino] -5-fluoro-3-thién-2- ylbenzènesulfonique2- [bis (1-oxopropyl) amino] -5-fluoro-3-thien-2- ylbenzènesulfonique
On chauffe pendant 24 heures à la température de reflux un mélange de 10,92 g (40 mmoles) d'acide 2 -amino-5-fluoro-3 - thién-2 -ylbenzènesulfonique et de 5,6 ml (40 mmoles) de triethylamine dans 77 ml (600 mmoles) d'anhydride propionique puis on concentre sous pression réduite. On cristallise le résidu dans un mélange acétate d' éthyle : éther . On obtient 16,9 de produit. Rendement = 90 % Point de fusion = 239 °CA mixture of 10.92 g (40 mmol) of 2-amino-5-fluoro-3 - thien-2 -ylbenzenesulfonic acid and 5.6 ml (40 mmol) of is heated for 24 hours at reflux temperature. triethylamine in 77 ml (600 mmol) of propionic anhydride and then concentrated under reduced pressure. The residue is crystallized from an ethyl acetate: ether mixture. 16.9 of product are obtained. Yield = 90% Melting point = 239 ° C
22.1.2. chlorure de 2 - [bis (1-oxopropyl) amino] -5-fluoro-3 - thién-2 -ylbenzènesulfonyle22.1.2. 2 - [bis (1-oxopropyl) amino] -5-fluoro-3-thien-2 -ylbenzenesulfonyl chloride
A une solution de 1,60 g (34,1 mmoles) de sel deTo a solution of 1.60 g (34.1 mmol) of salt
N, N-diéthyléthanamine de l'acide 2 - [bis (1-oxopropyl) amino] -5- fluoro-3-thién-2-ylbenzènesulfonique dans 60 ml de dichloromethane, on ajoute à 0 °C sous azote 14,22 g (68,2 mmoles) de pentachlorure de phosphore. On maintient le mélange pendant 5 heures sous agitation à cette température, on laisse la température remonter à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 1 heure à cette température. On ajoute 200 ml d'éther, on filtre et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu parN, N-diethylethanamine of 2 - [bis (1-oxopropyl) amino] -5- fluoro-3-thien-2-ylbenzènesulfonique acid in 60 ml of dichloromethane, added at 0 ° C under nitrogen 14.22 g (68.2 mmol) of phosphorus pentachloride. The mixture is kept stirring for 5 hours at this temperature, the temperature is allowed to rise to ambient temperature and stirring is continued for 1 hour at this temperature. 200 ml of ether are added, filtered and concentrated under reduced pressure. We take up the residue by
800 ml d'éther, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne ® Florisil en éluant par un mélange éther :pentane (1:9) puis800 ml of ether, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a Florisil column, eluting with an ether: pentane mixture (1: 9) and then
(1:1) .(1: 1).
On obtient 6,4 g de produit sous forme d'une huile visqueuse.6.4 g of product are obtained in the form of a viscous oil.
Rendement = 55 % 22.2. chlorhydrate de { S) -N- [2 - [ [ [1- [ (4 -éthylpιpérιdm-1 - yl) carbonyl] -4- (5-méthyl-lH-ιmιdazol-4 -yl) butyl] amino] sulfonyl] -4 -fluoro-6-thιén-2-ylphényl] propanamide (1:1) A une solution de 9,83 g (17,2 mmoles) de chlorhydrate de ( S) -α- [ (4-éthylpιpérιdm-l-yl) carbonyl] -5-méthyl- 1- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazole-4 -butanamine dans 60 ml de dichloromethane, on ajoute sous azote à 0 °C, 6,16 g (18,1 mmoles) de chlorure de 2- [bis (1-oxopropyl) ammo] -5- fluoro-3-thιén-2-ylbenzènesulfonyle puis 5,5 mmoles de triethylamme. On laisse la température du milieu réactionnel revenir lentement à la température ambiante, on poursuit l'agitation à cette température pendant 15 heures et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 300 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 300 ml d'une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 1 Ν, 300 ml d'une solution saturée d' hydrogenocarbonate de sodium puis 300 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite.Yield = 55% 22.2. {S) -N- [2 - [[[1- [(4 -ethylpιpérιdm-1 - yl) carbonyl] -4- (5-methyl-1H-ιmιdazol-4-yl) butyl] amino] sulfonyl hydrochloride] -4 -fluoro-6-thιén-2-ylphenyl] propanamide (1: 1) To a solution of 9.83 g (17.2 mmol) of hydrochloride of (S) -α- [(4-ethylpιpérιdm-l- yl) carbonyl] -5-methyl- 1- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazole-4 -butanamine in 60 ml of dichloromethane, 6.16 g (18.1 mmol) of chloride chloride are added under nitrogen at 0 ° C 2- [bis (1-oxopropyl) ammo] -5- fluoro-3-thιén-2-ylbenzènesulfonyle then 5,5 mmoles of triethylamme. The temperature of the reaction medium is allowed to slowly return to ambient temperature, stirring is continued at this temperature for 15 hours and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 300 ml of ethyl acetate and washed successively with 300 ml of an aqueous solution of hydrochloric acid 1 Ν, 300 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate then 300 ml of a saturated sodium chloride solution. It is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
On chauffe le résidu pendant 12 heures dans 225 ml d'un mélange acide acétique: eau (2:1) et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 400 ml de dichloromethane et on lave successivement par 200 ml d'une solution saturée d' hydrogenocarbonate de sodium puis 200 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromethane :méthanol (96:4).The residue is heated for 12 hours in 225 ml of an acetic acid: water mixture (2: 1) and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 400 ml of dichloromethane and washed successively with 200 ml of a saturated solution of sodium hydrogenocarbonate then 200 ml of a saturated solution of sodium chloride. It is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (96: 4).
On obtient 7,7 g de produit sous forme de base.7.7 g of product are obtained in the form of the base.
Rendement = 74 %Efficiency = 74%
Point de fusion = 145-150 °CMelting point = 145-150 ° C
On prépare le chlorhydrate en ajoutant 45,1 ml d'une solution d'acide ehlorhydrique 0,1 Ν dans 1 ' isopropanol à 2,5 g (4,5 mmoles) de base.The hydrochloride is prepared by adding 45.1 ml of a solution of 0.1 Ν hydrochloric acid in isopropanol to 2.5 g (4.5 mmol) of base.
On obtient 2,7 g de produit sous forme de chlorhydrate. Point de fusion = 145 °C [α]2° = + 112 ° (c = 0,2 ; méthanol) Exemple 23 (composé n° 53) chlorhydrate de { S) -N- [2 -[[ [1- [ [4- (difluorométhylène) pipéridin-1-yl] carbonyl] -4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl) butyl] amino] sulfonyl] -6-thién-2 -ylphényl] propanamide (1:1)2.7 g of product are obtained in the form of the hydrochloride. Melting point = 145 ° C [α] 2 ° = + 112 ° (c = 0.2; methanol) Example 23 (compound 53) {S) -N- [2 - [[[1- [[4- (difluoromethylene) piperidin-1-yl] carbonyl] hydrochloride) -4- (5-methyl-1H-imidazol) -4-yl) butyl] amino] sulfonyl] -6-thien-2 -ylphenyl] propanamide (1: 1)
On prépare ce produit selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 19 à partir de 0,81 g (1,36 mmoles) de chlorhydrate de (S) -5-méthyl-α- [ [4- (difluorométhylène) pipéridin- 1-yl] carbonyl] -1- (triphénylméthyl) -lH-imidazole-4 -butanamine et de 0,47 g (1,36 mmoles) de chlorure de 2- [ (1 -ehloropropylidène) amino] -3 -thién-2 -ylbenzènesulfonyle .This product is prepared according to the procedure described in Example 19 from 0.81 g (1.36 mmol) of (S) -5-methyl-α- [[4- (difluoromethylene) piperidin-1 hydrochloride -yl] carbonyl] -1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4 -butanamine and 0.47 g (1.36 mmol) of 2- [(1 -ehloropropylidene) amino] -3-thien-2 chloride -ylbenzenesulfonyl.
On obtient 0,58 g de produit sous forme de poudre blanche. Rendement = 67 % Point de fusion = 144-145 °C [ ]o° = + 107,9 ° (c = 0,2 ; méthanol)0.58 g of product is obtained in the form of a white powder. Yield = 67% Melting point = 144-145 ° C [] o ° = + 107.9 ° (c = 0.2; methanol)
Exemple 24 (composé n° 25) chlorhydrate de (S) -N- [6-cyclopentyl-2- [ [ [1- [ (4 -éthylpipé- ridin-1-yl) carbonyl] -4- (5-méthyl-lH-imidazol-4 -yl) butyl] amino] suifonyl] phényl] propanamide (1:1)Example 24 (compound No. 25) hydrochloride of (S) -N- [6-cyclopentyl-2- [[[[1- [(4 -ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -4- (5-methyl- 1H-imidazol-4 -yl) butyl] amino] sulfonyl] phenyl] propanamide (1: 1)
24.1. chlorure de 3-cyclopentyl-2 - (diacétylaminc ) benzène suifonyle 24.1.1. sel de N, N-diéthyléthanamine de l'acide 3-cyclopentyl-2- (diacétylamino) benzènesulfonique24.1. 3-cyclopentyl-2 chloride - (diacetylaminc) benzene sulfonyl 24.1.1. N, N-diethylethanamine salt of 3-cyclopentyl-2- (diacetylamino) benzenesulfonic acid
On chauffe pendant 48 heures à la température de reflux 6,5 g (19 mmoles) de sel de N, N-diéthyléthanamine de l'acide 2-amino-3-cyclopentylbenzènesulfonique en solution dans du chlorure d'acétyle puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite.Heated for 48 hours at reflux temperature 6.5 g (19 mmol) of N, N-diethylethanamine salt of 2-amino-3-cyclopentylbenzenesulfonic acid dissolved in acetyl chloride and then the medium is concentrated. reaction under reduced pressure.
On obtient 8,22 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.8.22 g of product are obtained, which product is used as it is in the next step.
Rendement = 95 %Yield = 95%
Point de fusion = 186 °CMelting point = 186 ° C
24.1.2. chlorure de 3-cyclopentyl-2 - (diacétylamino) benzènesulfonyle On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 22.1 à partir de 8,2 g (18,1 mmoles) d'acide 3 -cyclopentyl -2 - (diacétylamino) benzenesulfonique . On obtient 3,81 g de produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 57 %24.1.2. 3-cyclopentyl-2 - (diacetylamino) benzenesulfonyl chloride This compound is prepared according to the procedure described in Example 22.1 from 8.2 g (18.1 mmol) of acid 3 -cyclopentyl -2 - (diacetylamino) benzenesulfonic. 3.81 g of product are obtained in the form of a viscous oil which is used as it is in the next step. Yield = 57%
24.2. chlorhydrate de (S) -N- [6-cyclopentyl-2- [ [ [1- [ (4- éthylpιpérιdm-1-yl) carbonyl] -4- ( 5-méthyl - 1H- ιmιdazol-4-yl) butyl] ammo] sulfonyl] phényl] propanamide (1:1) On prépare ce produit selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 22.1 à partir de 0,743 g (2 mmoles) de chlorure de 3 -cyclopentyl -2- (diacétylamino) benzenesulfonyle et de 1,14 g (2 mmoles) de { S) -α- [ (4 -éthylpιpéπdm-1-yl) carbonyl] -5- méthyl-1- (triphénylméthyl) - lH-imidazole-4 -butanamine . On obtient 0,73 g de produit. Rendement = 60 % Point de fusion = 124 °C [α] 0 = + 89 o (c = o,2 ; méthanol)24.2. (S) -N- [6-cyclopentyl-2- [[[[1- [(4-ethylpιpérιdm-1-yl) carbonyl)] -4- (5-methyl - 1H- ιmιdazol-4-yl) butyl hydrochloride] ammo] sulfonyl] phenyl] propanamide (1: 1) This product is prepared according to the procedure described in Example 22.1 from 0.743 g (2 mmol) of 3 -cyclopentyl -2- (diacetylamino) benzenesulfonyl chloride and 1.14 g (2 mmol) of {S) -α- [(4 -ethylpιpéπdm-1-yl) carbonyl] -5- methyl-1- (triphenylmethyl) - 1H-imidazole-4 -butanamine. 0.73 g of product is obtained. Yield = 60% Melting point = 124 ° C [ α ] 0 = + 89 o ( c = o, 2; methanol)
Exemple 25 (composé n° 64) chlorhydrate de (S) -N- [2- [ [ [4- (5-méthyl-lH-ιmιdazol-4-yl) -1- [ (5-oxohexahydro-lH-l , 4-dιazépm-l-yl) carbonyl] butyl] ammo] sulfonyl] -6-thién-2 -ylphényl] propanamide (1:1)Example 25 (compound No. 64) hydrochloride of (S) -N- [2- [[[4- (5-methyl-1H-ιmιdazol-4-yl) -1- [(5-oxohexahydro-1H-1, 4-dιazépm-l-yl) carbonyl] butyl] ammo] sulfonyl] -6-thien-2 -ylphenyl] propanamide (1: 1)
25.1. 1- [2- [[ (2-ammo-3-thιén-2-ylphényl) sulfonyl] ammo] -5- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] -1- oxopentyl] hexahydro-5H-l , 4-dιazépm-5-one On place sous argon 0,618 g (2,26 mmoles) de chlorure de 2 -ammo-3 -thιén-2 -ylbenzènesulfonyle dans 80 ml de dichloromethane et on ajoute 1,29 mg (2,26 mmoles) de chlorhydrate de 1- [2-amino-5- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) - lH-ιmιdazol-4-yl] -1-oxopentyl] hexahydro-5H-l , 4-dιazépm-5- one . On refroidit le mélange à 0 °C au bain de glace et on ajoute lentement 0,94 ml (6,74 mmoles) de triethylamme. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant une nuit à cette température. On ajoute alors 10 ml d'une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 0,5 Ν, on lave la phase organique par une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 0,5 N puis par une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromethane : méthanol (97,5:2,5). On obtient 1,33 g de produit. Rendement = 76 %25.1. 1- [2- [[((2-ammo-3-thιén-2-ylphenyl) sulfonyl] ammo] -5- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) -lH-ιmιdazol-4-yl] -1- oxopentyl ] hexahydro-5H-l, 4-dιazépm-5-one 0.618 g (2.26 mmol) of 2 -ammo-3-thιén-2 -ylbenzènesulfonyle chloride are placed under argon in 80 ml of dichloromethane and 1 is added, 29 mg (2.26 mmol) of 1- [2-amino-5- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) - 1H-ιmιdazol-4-yl] -1-oxopentyl] hexahydro-5H-1 hydrochloride, 4-dιazépm-5- one. The mixture is cooled to 0 ° C. in an ice bath and 0.94 ml (6.74 mmol) of triethylamme is slowly added. The temperature of the reaction medium is allowed to return to ambient temperature and stirring is continued overnight at this temperature. 10 ml of an aqueous solution of hydrochloric acid 0.5 Ν are then added, the organic phase is washed with an aqueous solution of acid hydrochloric 0.5 N then with a saturated solution of sodium chloride and dried over magnesium sulfate. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (97.5: 2.5). 1.33 g of product are obtained. Efficiency = 76%
25.2. (S) -N- [2- [ [ [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) - 1H- ιmιdazol-4-yl] -1- [ (5-oxohexahydro- 1H-1 , 4-dιazépm-l- yl) carbonyl] butyl] ammo] sulfonyl] - 6-thién-2 - ylphényl] propanamide On place 1,33 g (1,72 mmoles) de 1- [2 [ [ (2-ammo-3 -thιén-2 - ylphényl) sulfonyl] am o] -5- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -1H- ιmιdazol-4-yl] -1-oxopentyl] hexahydro-5H-l , 4-dιazépm-5-one dans 1,3 ml de diméthylacétamide et on ajoute 0,3 ml25.2. (S) -N- [2- [[[4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) - 1H- ιmιdazol-4-yl] -1- [(5-oxohexahydro- 1H-1, 4-dιazépm- l- yl) carbonyl] butyl] ammo] sulfonyl] - 6-thien-2 - ylphenyl] propanamide 1.33 g (1.72 mmol) of 1- [2 [[[(2-ammo-3 -thιén-)] are placed 2 - ylphenyl) sulfonyl] am o] -5- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) -1H- ιmιdazol-4-yl] -1-oxopentyl] hexahydro-5H-l, 4-dιazépm-5-one in 1.3 ml of dimethylacetamide and 0.3 ml are added
(3,44 mmoles) de chlorure de propionyle On laisse le mélange pendant 2 heures sous agitation puis on ajoute de l'acétate d'éthyle. On évapore à sec et on reprend le résidu dans du dichloromethane. On lave par 2 fois 20 ml d'une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 1 Ν, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore.(3.44 mmol) of propionyl chloride The mixture is left for 2 hours with stirring and then ethyl acetate is added. Evaporated to dryness and the residue is taken up in dichloromethane. Washed twice with 20 ml of an aqueous solution of 1 Ν hydrochloric acid, dried over magnesium sulfate and evaporated.
On obtient 1,4 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 100 %1.4 g of product are obtained, which product is used as it is in the next step. Yield = 100%
25.3. chlorhydrate de (S) -N- [2 - [ [ [4- ( 5-méthyl -lH-imidazol - 4-yl) -1- [ (5-oxohexahydro-lH-l, 4-dιazépm-l-yl) carbonyl] butyl] ammo] sulfonyl] -6 -thién-2 -ylphényl] propanamide (1:1) On place 0,25 g (0,31 mmole) de (S) -N- [2 - [ [ [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH- mιdazol-4-yl] -1- [ (5-oxohexahydro-lH- 1 , 4-dιazépm-l-yl) carbonyl] butyl] ammo] sulfonyl] -6-thιén-2- ylphényl] propanamide dans 4 ml de tétrahydrofurane et on ajoute 2 ml d'acide acétique et 2 ml d'eau. On chauffe le mélange pendant une nuit à 50 °C, on évapore le milieu à sec et on reprend le résidu par 100 ml de dichloromethane. On lave avec une solution aqueuse d' hydrogenocarbonate de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium. On filtre et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromethane : méthanol (90:10). On dissout la base dans une solution d'acide ehlorhydrique 0,1 N dans 1 ' isopropanol et on purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile/eau.25.3. (S) -N- [2 - [[[4- (5-methyl-1H-imidazol - 4-yl) -1- [(5-oxohexahydro-1H-1,4-dιazepm-1-yl) hydrochloride carbonyl] butyl] ammo] sulfonyl] -6 -thien-2 -ylphenyl] propanamide (1: 1) 0.25 g (0.31 mmol) of (S) -N- [2 - [[[4- [5-methyl-l- (triphenylmethyl) -lH- mιdazol-4-yl] -1- [(5-oxohexahydro-1H- 1, 4-dιazépm-l-yl) carbonyl] butyl] ammo] sulfonyl] -6 -thιén-2- ylphenyl] propanamide in 4 ml of tetrahydrofuran and 2 ml of acetic acid and 2 ml of water are added. The mixture is heated overnight at 50 ° C., the medium is evaporated to dryness and the residue is taken up in 100 ml of dichloromethane. Wash with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and dry over magnesium sulfate. The residue is filtered and purified by chromatography on a column of silica gel in eluting with a dichloromethane: methanol mixture (90:10). The base is dissolved in a solution of 0.1N hydrochloric acid in isopropanol and the product is purified by chromatography on a RP 18 silica column, eluting with an acetonitrile / water mixture.
On obtient 0,026 g de produit sous forme de chlorhydrate.0.026 g of product is obtained in the form of the hydrochloride.
Rendement = 14 %Yield = 14%
Point de fusion = 155 °CMelting point = 155 ° C
[ ]n° = + 80 ° (c = 0,2 ; méthanol)[] n ° = + 80 ° (c = 0.2; methanol)
Exemple 26 (composé n° 65) chlorhydrate de (S) -N-cyclopentyl -N, 5-dιméthyl-α- [ [ [2- [ (1- oxopropyl) ammo] -3-thιén-2-ylphényl] sulfonyl] ammo] - 1H- ιmιdazole-4-pentanamιde (1:1)Example 26 (Compound No. 65) (S) -N-cyclopentyl -N, 5-dimethyl-α- [[[2- [(1- oxopropyl) ammo] -3-thιén-2-ylphenyl] sulfonyl]] hydrochloride ammo] - 1H- ιmιdazole-4-pentanamιde (1: 1)
26.1. (S) -α- [ [ (2-ammo-3-thιén-2-ylphényl) sulfonyl] ammo] - N- cyclopentyl -N, 5-dιméthyl- 1- (triphénylméthyl) - 1H- ιmιdazole-4-pentanamιde A une solution de 1,95 g (3,5 mmoles) de chlorhydrate de (S) -α-ammo-N-cyclopentyl -Ν, 5-dιméthyl- 1- (triphénylméthyl) - lH-ιmιdazole-4 -pentanamide dans 15 ml de dichloromethane, on ajoute successivement à 0 °C sous azote 1 g (3,66 mmoles) de chlorure de 2-ammo-3-thιén-2-ylbenzène sulfonyle puis 1,12 ml (7,85 mmoles) de triethylamine dans 5 ml de dichloromethane. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 15 heures à cette température. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 150 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide ehlorhydrique 1 Ν, 50 ml d'une solution saturée d' hydrogenocarbonate de sodium puis par 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichloromethane: méthanol (97 : 3) .26.1. (S) -α- [[(2-ammo-3-thιén-2-ylphenyl) sulfonyl] ammo] - N- cyclopentyl -N, 5-dιméthyl- 1- (triphenylméthyl) - 1H- ιmιdazole-4-pentanamιde A a solution of 1.95 g (3.5 mmol) of (S) -α-ammo-N-cyclopentyl -Ν, 5-dιmethyl- 1- (triphenylmethyl) - 1H-ιmιdazole-4 -pentanamide hydrochloride in 15 ml dichloromethane, successively added at 0 ° C under nitrogen 1 g (3.66 mmol) of 2-ammo-3-thιén-2-ylbenzène sulfonyle chloride then 1.12 ml (7.85 mmol) of triethylamine in 5 ml of dichloromethane. The temperature of the reaction medium is allowed to return to ambient temperature and stirring is continued for 15 hours at this temperature. The reaction medium is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 150 ml of ethyl acetate and washed successively with 50 ml of an aqueous solution of hydrochloric acid 1 Ν, 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and then with 50 ml of saturated sodium chloride solution. Dried over sodium sulfate. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (97: 3).
On obtient 2,35 g de produit sous forme d'un solide amorphe. Rendement = 87 % Point de fusion = 102-107 °C 26.2. chlorhydrate de { S) -N- cyclopentyl -N, 5-diméthyl - α- [ [ [2- [ (1-oxopropyl) amino] -3 -thién-2 -ylphényl] sulfonyl] amino] -lH-imidazole-4 -pentanamide (1:1) A une solution de 2,23 g (2,94 mmoles) de (S) -α- [ [ (2-amino- 3 -thién- 2 -ylphényl) sulfonyl] amino] -N-cyclopentyl -N, 5-diméthyl -1- (triphénylméthyl) -lH-imidazole-4 -pentanamide dans 1,5 ml de diméthylacétamide, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante 0,51 ml (5,9 mmoles) de chlorure de propionyle. On laisse le mélange pendant 10 heures sous agitation puis on ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle. On lave par 150 ml d'eau puis par 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 60 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau puis on chauffe à la température de reflux pendant 2 heures. On ajoute alors 150 ml de dichloromethane et on lave successivement par 100 ml d'une solution saturée d' hydrogenocarbonate de sodium et 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu ainsi obtenu par 40 ml d'une solution d'acide ehlorhydrique 0,1 Ν dans 1 ' isopropanol et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile : eau (2:8). On obtient 1,15 g de produit.2.35 g of product are obtained in the form of an amorphous solid. Yield = 87% Melting point = 102-107 ° C 26.2. {S) -N- cyclopentyl -N, 5-dimethyl hydrochloride α- [[[[2- [(1-oxopropyl) amino] -3 -thien-2 -ylphenyl] sulfonyl] amino] -lH-imidazole-4 -pentanamide (1: 1) To a solution of 2.23 g (2.94 mmol) of (S) -α- [[(2-amino- 3 -thien- 2 -ylphenyl) sulfonyl] amino] -N- cyclopentyl -N, 5-dimethyl -1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4 -pentanamide in 1.5 ml of dimethylacetamide, 0.51 ml (5.9 mmol) of chloride is added dropwise at room temperature propionyl. The mixture is left for 10 hours with stirring and then 150 ml of ethyl acetate are added. Washed with 150 ml of water and then with 100 ml of a saturated sodium chloride solution. It is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 60 ml of ethyl acetate and 30 ml of water and then the mixture is heated at reflux temperature for 2 hours. 150 ml of dichloromethane are then added and the mixture is washed successively with 100 ml of a saturated solution of sodium hydrogen carbonate and 100 ml of a saturated solution of sodium chloride. It is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is taken up in 40 ml of a solution of 0.1 Ν hydrochloric acid in isopropanol and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel RP 18, eluting with an acetonitrile: water mixture (2: 8). 1.15 g of product are obtained.
Rendement = 64 %Yield = 64%
Point de fusion = 140-145 °C [α] 0 = + 103 o (c = o,2 ; méthanol)Melting point = 140-145 ° C [ α ] 0 = + 103 o ( c = o, 2; methanol)
Exemple 27 (composé n° 66) chlorhydrate de ( S) -N, 5-diméthyl-α- [[ [2- [ (1-oxopropyl) amino] -3 -thién-2 -ylphényl] sulfonyl] amino] -N-pyrrolidin- 1 -yl - lH- imidazole-4 -pentanamide (1:1)EXAMPLE 27 (Compound No. 66) (S) -N, 5-Dimethyl-α- [[[[2- [(1-oxopropyl) amino]] -3-thien-2 -ylphenyl] sulfonyl] amino] -N hydrochloride -pyrrolidin- 1 -yl - 1H- imidazole-4 -pentanamide (1: 1)
27.1. { S) -α- [[ (2 -amino-3-thién-2-ylphényl) sulfonyl] amino] - N, 5-diméthyl -N-pyrrolidin- l -yl - 1 - (triphénylméthyl) - lH-imidazole-4 -pentanamide On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit en 26.1 à partir de 0,8 g (2,94 mmoles) de chlorure de 2-amino-3- thién-2-ylbenzène sulfonyle et 1,56 g (2,8 mmoles) de chlorhydrate de (S) -α~amino-N, 5 -diméthyl -N-pyrrol idin- l - yl-1- (triphénylméthyl) -lH-imidazole-4 -pentanamide . On obtient 1,84 g de produit sous forme d'un solide amorphe. Rendement = 83 %27.1. {S) -α- [[(2 -amino-3-thien-2-ylphenyl) sulfonyl] amino] - N, 5-dimethyl -N-pyrrolidin- l -yl - 1 - (triphenylmethyl) - 1H-imidazole- 4 -pentanamide This compound is prepared according to the procedure described in 26.1 from 0.8 g (2.94 mmol) of 2-amino-3- chloride thien-2-ylbenzene sulfonyl and 1.56 g (2.8 mmol) of (S) -α ~ amino-N, 5-dimethyl -N-pyrrol idin- 1 - yl-1- (triphenylmethyl) -lH hydrochloride -imidazole-4 -pentanamide. 1.84 g of product are obtained in the form of an amorphous solid. Yield = 83%
Point de fusion = 102-106 °CMelting point = 102-106 ° C
27.2. chlorhydrate de (S) -N, 5-diméthyl-α- [ [ [2 - [ (1-oxopro- pyl) amino] -3 -thién-2 -ylphényl] sulfonyl] amino] -N- pyrrolidin-l-yl-lH-imidazole-4-pentanamide (1:1)27.2. (S) -N, 5-dimethyl-α- [[[2 - [(1-oxopropyl) amino] -3-thien-2-ylphenyl] sulfonyl] amino] -N-pyrrolidin-1-hydrochloride -lH-imidazole-4-pentanamide (1: 1)
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit en 26.2 à partir de 1,8 g (2,37 mmoles) de (S) -α- [ [ (2 -amino-3 -thién-This compound is prepared according to the procedure described in 26.2 from 1.8 g (2.37 mmol) of (S) -α- [[(2 -amino-3 -thien-)
2 -ylphényl) sulfonyl] amino] -N, 5-diméthyl -N-pyrrol idin-1-yl -1-2 -ylphenyl) sulfonyl] amino] -N, 5-dimethyl -N-pyrrol idin-1-yl -1-
(triphénylméthyl) -lH-imidazole-4 -pentanamide . On obtient 1 g de produit.(triphenylmethyl) -1H-imidazole-4 -pentanamide. 1 g of product is obtained.
Rendement = 69 %Yield = 69%
Point de fusion = 154-160 °CMelting point = 154-160 ° C
[α]2° = 4- 119 ° (c = 0,2 ; méthanol)[α] 2 ° = 4- 119 ° (c = 0.2; methanol)
Légende du tableau :Table legend:
dans la colonne "Sel",in the "Salt" column,
"HCl" correspond à un chlorhydrate et le rapport entre parenthèses est le rappport (acide :base) ,"HCl" corresponds to a hydrochloride and the ratio between brackets is the ratio (acid: base),
dans la colonne " [α] π "in the column "[α] π "
c = 0 , 2 ; méthanol sauf pour le composé 1 (c = 0, 22 ; méthanol), pour le composé 6 (c = 0,26 ; méthanol), pour le composé 12 (c = 0,25 ; méthanol) et pour les composés 51, 54, et 56 (c = 0,4 ; méthanol) Tableauc = 0.2; methanol except for compound 1 (c = 0.22; methanol), for compound 6 (c = 0.26; methanol), for compound 12 (c = 0.25; methanol) and for compounds 51, 54 , and 56 (c = 0.4; methanol) Board
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antithrombotiques et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique . The compounds of the invention have been the subject of pharmacological studies which have demonstrated their antithrombotic properties and their advantage as substances with therapeutic activity.
1. Détermination des constantes d'inhibition (Ki) vis à vis de la thrombine1. Determination of the inhibition constants (Ki) with respect to thrombin
Sur une microplaque de 96 puits, on dépose dans chaque puits 25 μl d'une solution de composé à tester (on étudie 7 concentrations), 50 μl d'une solution de substrat chromogène (on étudie 2 concentrations ; S2238 Chromogénix™) en solution dans du tampon Tris à pH 7,5 (Tris 50 mM, NaCl 100 mM et BSA 0,1 %) et finalement 25 μl d'une solution de thrombine à 300 U/ml . On suit la libération de 4-nitroaniline à 405 nm à l'aide d'un lecteur de plaques.On a 96-well microplate, 25 μl of a solution of compound to be tested are deposited in each well (test 7 concentrations), 50 μl of a solution of chromogenic substrate (2 concentrations are studied; S2238 Chromogénix ™) in solution in Tris buffer at pH 7.5 (50 mM Tris, 100 mM NaCl and 0.1% BSA) and finally 25 μl of a thrombin solution at 300 U / ml. The release of 4-nitroaniline at 405 nm is followed using a plate reader.
On détermine le K^ par la méthode de Dixon.The K ^ is determined by the Dixon method.
Les composés de 1 ' invention sont des inhibiteurs de la thrombine et leur K± est compris entre 0,001 et 100 μM.The compounds of the invention are thrombin inhibitors and their K ± is between 0.001 and 100 μM.
2. Coagulation du plasma de rat par la thrombine humaine ex -vivo2. Coagulation of rat plasma with ex-vivo human thrombin
On traite des rats mâles CD pesant 150 à 200 g avec le composé à tester ou avec le véhicule, par voie i.v., orale ou sous-cutanée. Ensuite on anesthésie les animaux au Nembutal™ (60 mg/kg ; 0,1 ml/kg) , on prélève le sang sur du citrate trisodique à 3,8% (1 vol/9 vol de sang) au niveau du sinus rétro-orbital et on prépare le plasma par centrifugation à 3600 g pendant 15 minutes à la température ambiante. On incube alors à 37 °C, 200 μl de plasma avec 200 μl d'une solution de thrombine humaine, la concentration finale en thrombine humaine étant de 0,75 unités NIH/ml et on note le temps de coagulation. L'effet anticoagulant est exprimé par la dose qui augmente le temps de coagulation de 100 %. Ils inhibent la coagulation du plasma de rat à des doses de 0,01 à 5 mg/kg i.v. Ils sont également actifs par les voies orale et sous-cutanée.Male CD rats weighing 150 to 200 g are treated with the test compound or with the vehicle, i.v., orally or subcutaneously. Then the animals are anesthetized with Nembutal ™ (60 mg / kg; 0.1 ml / kg), the blood is taken on 3.8% trisodium citrate (1 vol / 9 vol of blood) at the retro sinus orbital and the plasma is prepared by centrifugation at 3600 g for 15 minutes at room temperature. 200 μl of plasma are then incubated at 37 ° C. with 200 μl of a human thrombin solution, the final concentration of human thrombin being 0.75 NIH units / ml and the coagulation time is noted. The anticoagulant effect is expressed by the dose which increases the coagulation time by 100%. They inhibit the coagulation of rat plasma at doses of 0.01 to 5 mg / kg i.v. They are also active by the oral and subcutaneous routes.
Les composés de l'invention peuvent être utiles dans toutes les indications cliniques liées à la thrombose ou dans celles où des complications thrombotiques pourraient intervenir.The compounds of the invention can be useful in all clinical indications linked to thrombosis or in those where thrombotic complications could occur.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, parentérale ou intraveineuse, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables. Toutes ces formes sont dosées pour permettre une administration de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses. For this purpose they can be presented in all forms suitable for oral, parenteral or intravenous administration, such as tablets, dragees, capsules, capsules, suspensions or oral or injectable solutions, etc. in combination with suitable excipients. All these forms are dosed to allow administration of 1 to 1000 mg per day per patient, in one or more doses.

Claims

Revendications claims
1. Composés de formule (I)1. Compounds of formula (I)
dans laquelle Rj et R'j représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe (C-L-C^ alkyle,in which R j and R ′ j each represent independently of each other either a hydrogen atom, a halogen atom, or a (C- L -C ^ alkyl,
R2 représente soit un groupe pipéridin- 1-yle éventuellement substitué en position 4 par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, (C^C^ alkyle droit ou ramifié, hydroxy (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy, (C1-C4) alkylthio, nitrile, monofluorométhyle, difluorométhyle, trifluorométhyle, 2-fluoroethoxy, 2, 2, 2 -trifluoroethoxy, (C3-C6) cycloalkyle, -COOR' et -CONR'R" (R' étant un groupe (C1-C4) alkyle et R" étant un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle) ou par un groupe =CYZ [Y et Z étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes (C1-C4) alkyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), cyano et -COOR', R' étant tel que définiR 2 represents either a piperidin-1-yl group optionally substituted in position 4 by one or more groups chosen from hydroxy groups, (C ^ C ^ straight or branched alkyl, hydroxy (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, nitrile, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethoxy, 2, 2, 2 - trifluoroethoxy, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, -COOR 'and -CONR'R "(R' being a (C 1 -C 4 ) alkyl group and R" being a hydrogen atom or a group (C 1 - C 4 ) alkyl) or by a group = CYZ [Y and Z being chosen independently of one another from hydrogen and halogen atoms and (C 1 -C 4 ) alkyl groups (optionally substituted by one or more halogen atoms), cyano and -COOR ', R' being as defined
ci-dessus] ou par un groupe (r = 1 à 3) , ou parabove] or by a group (r = 1 to 3), or by
(CH2) un groupe =NOCH3 , soit un groupe spiro [ (C3-C6) cycloalkane- 1, 4 ' -pipéridin] -1-yle, soit un groupe 1 , 2 , 3 , 6- tétrahydropy- πdm-1-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe (Cx-C4) alkyle droit ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène) ou(CH 2 ) a group = NOCH 3 , or a spiro group [(C 3 -C 6 ) cycloalkane- 1, 4 '-piperidin] -1-yle, or a group 1, 2, 3, 6-tetrahydropy- πdm-1-yle optionally substituted in position 4 by a (C x -C 4 ) straight or branched alkyl group (optionally substituted by one or more halogen atoms) or
(C3-C6) cycloalkyle, soit un groupe hexahydro-lH-azépm- 1-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe trifluorométhyle ou =CF2, soit un groupe heptahydroazocm-1- yle, soit un groupe octahydro-lJï-azonm- 1-yle,(C 3 -C 6 ) cycloalkyl, either a hexahydro-1H-azepm-1-yl group optionally substituted in position 4 by a trifluoromethyl group or = CF 2 , or a heptahydroazocm-1-yl group, or an octahydro-1J group -azonm- 1-yle,
soit un groupe " ,either a group ",
m = l à 2 et p m = l to 2 and p
(Q étant un atome de carbone ou d'azote, D un groupe (C1-C4) alkyle ou -CH2CF3, et r = 1 à 3),(Q being a carbon or nitrogen atom, D a (C 1 -C 4 ) alkyl or -CH 2 CF 3 group , and r = 1 to 3),
R3 représente soit un groupe (Cλ -C5 ) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe -COR5 où R5 est un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20 (C2H40) nCH3 -(CH2)nCF3, -(CH2)n0H (n = 1 à 4) , soit un groupe -S02R6, soit un groupe -C0NHR6, soit un groupe -S02N(R6)2 où R6 est un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène etR 3 represents either a (C λ -C 5 ) straight or branched alkyl group, or a -COR 5 group where R 5 is a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group, - (CH 2 ) n OCH 3 , -CH 2 0 (C 2 H 4 0) n CH 3 - (CH 2 ) n CF 3 , - (CH 2 ) n 0H (n = 1 to 4), either a group -S0 2 R 6 , or a group -C0NHR 6 , or a group -S0 2 N (R 6 ) 2 where R 6 is a group (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl, R 4 represents either a hydrogen atom or an atom halogen and
A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (Cx-C4) alkyle droit ou ramifié, (C1-C4) alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, formyle, -CH2OR10, -CH2OCOR10, -CH2OCONR10R11, -COOR10, -CONR10R11# nitro, -NR10R1:L, -NHCOR10, et -NH (CH2) qOR10 avec R10 et Rlλ étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié et q compris entre 0 et 6, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridmyle, thiényle, furyle, pyrimidyle et thiazolyle les dits groupes pouvant être substitués comme ci- dessus, soit un groupe cyclo (C5-C8) alkyle, sous forme de racémates ou d ' énantiomères ou de mélanges d' énantiomères, sous forme d'acide ou de base libres ou de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.A represents either a phenyl group optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and (C x -C 4 ) straight or branched alkyl, (C 1 -C 4 ) straight or branched alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy groups , formyle, -CH 2 OR 10 , -CH 2 OCOR 10 , -CH 2 OCONR 10 R 11 , -COOR 10 , -CONR 10 R 11 # nitro, -NR 10 R 1: L , -NHCOR 10 , and -NH (CH 2 ) q OR 10 with R 10 and R lλ each being independently of one another a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group and q comprised between 0 and 6, either a heterocycle chosen from pyridmyl, thienyl, furyl, pyrimidyl and thiazolyl groups, the said groups which may be substituted as above, or a cyclo (C 5 -C 8 ) alkyl group, in the form of racemates or enantiomers or mixtures of enantiomers, in the form of free acid or base or pharmaceutically acceptable addition salts.
2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Rλ et R'x représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe (Cx-C4) alkyle,2. Compounds according to Claim 1, characterized in that R λ and R ' x each represent independently of one another either a hydrogen atom, a halogen atom, or a group (C x -C 4 ) alkyl,
R2 représente soit un groupe pipéridin- 1-yle éventuellement substitué en position 4 par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes (Cx-C4) alkyle droit ou ramifié, hydroxy (Cx-C4) alkyle, (Cx-C4) alcoxy (C1-C4) alkyle, (C-L-CJ) alcoxy, ) alkylthio, nitrile, difluorométhyle, trifluorométhyle, 2 , 2 , 2 -trifluoroethoxy et (C3-C6) cycloalkyle ou par un groupe =CYZ (Y et Z étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes [Cx -C4 ) alkyle) , ou par un groupe =N0CH3 , soit un groupe spiro [ (C3-C6) cycloalkane-1 , 4 ' -pipéridin] -1-yle, soit un groupe 1 , 2 , 3 , 6-tétrahydropyrιdm-l-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe (Cx-C4) alkyle droit ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), soit un groupe hexahydro-lH-azépm- 1-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe =CF2 , soit un groupe octahydro-lH-azonm-1-yle, soit un groupeR 2 represents either a piperidin-1-yl group optionally substituted in position 4 by one or more groups chosen from the groups (C x -C 4 ) straight or branched alkyl, hydroxy (C x -C 4 ) alkyl, (C x -C 4 ) (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C- L -C J ) alkoxy, ) alkylthio, nitrile, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2, 2, 2 -trifluoroethoxy and (C 3 -C 6 ) cycloalkyl or by a group = CYZ (Y and Z being chosen independently of one another from atoms of hydrogen and halogen and the groups [C x -C 4 ) alkyl), or by a group = NOCH 3 , or a spiro group ((C 3 -C 6 ) cycloalkane-1, 4 '-piperidin] -1- yl, or a group 1, 2, 3, 6-tetrahydropyrιdm-l-yl optionally substituted in position 4 by a group (C x -C 4 ) straight or branched alkyl (optionally substituted by one or more halogen atoms), either a hexahydro-1H-azepm-1-yl group optionally substituted in position 4 by a group = CF 2 , or an octahydro-1H-azonm-1-yl group, or a group
/ ^ (A-B étant un groupe -CONR", m = 1 à 2 et/ ^ (A-B being a group -CONR ", m = 1 to 2 and
^ N < c ) p ^ N <c ) p
p = 1 à 2 ) , soit un groupe (Q étant un p = 1 to 2), i.e. a group (Q being a
atome de carbone ou d'azote, D un groupe (C-j_-C4) alkyle ou -CH2CF3, et r = 1 à 3) ,carbon or nitrogen atom, D a (C-j_-C 4 ) alkyl or -CH 2 CF 3 group , and r = 1 to 3),
R3 représente soit un groupe 0.^- 0.^) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe -COR5 où R5 est un groupe (Cι_-C4) alkyle droit ou ramifié, -CH20 (C2H40) nCH3 , (CH2)n0H, (CH2)nOCH3, soit un groupe -CONHR6 etR 3 represents either a group 0. ^ - 0. ^) straight or branched alkyl, or a group -COR 5 where R 5 is a group (Cι_-C 4 ) straight or branched alkyl, -CH 2 0 (C 2 H 4 0) n CH 3 , (CH 2 ) n 0H, (CH 2 ) n OCH 3 , i.e. a group -CONHR 6 and
A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C-j_-C4) alkyle droit ou ramifié, (C-j_-C4) alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, trifluoro éthoxy et -NR10R1:L avec R10 et RX1 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe pyridinyle ou thiényle pouvant être substitués comme ci- dessus, soit un groupe cyclo (C5-C8) alkyle .A represents either a phenyl group optionally substituted by one or more substituents chosen from atoms halogens and the groups (C-j_-C 4 ) straight or branched alkyl, (C-j_-C 4 ) straight or branched alkoxy, trifluoromethyl, trifluoro ethoxy and -NR 10 R 1: L with R 10 and R X1 each independently of one another a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group, either a pyridinyl or thienyl group which may be substituted as above, or a cyclo group (C 5 -C 8 ) alkyl.
3. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 caractérisés en ce que Rλ représente un groupe (Cx-C4) alkyle , et R1 ! un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe pipéridin-1-yle substitué en position 4 par un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié ou par un groupe =CF2, R3 représente un groupe -COR5 où R5 est un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié et A représente un groupe thiényle éventuellement substitué comme ci -dessus ou un groupe cyclo (C5-C8) alkyle .3. Compounds according to any one of claims 1 or 2 characterized in that R λ represents a (C x -C 4 ) alkyl group, and R 1 ! a hydrogen atom, R 2 represents a piperidin-1-yl group substituted in position 4 by a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group or by a group = CF 2 , R 3 represents a group -COR 5 where R 5 is a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group and A represents an optionally substituted thienyl group as above or a cyclo (C 5 -C 8 ) alkyl group.
4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que la configuration préférentielle de la partie acide aminé centrale4. Compounds according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the preferred configuration of the central amino acid part
est [ S]is S]
5. Procédé de préparation des composés de formule (la)5. Process for the preparation of the compounds of formula (la)
selon la revendication 1 dans laquelle R-, , R ' l t R2, R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1 et R5 est un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié ou un groupe -(CH2)nCF3 (n égal 1 à 4), procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II)according to claim 1 wherein R-,, R ' lt R 2 , R 4 and A are as defined in claim 1 and R 5 is a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group or a group - ( CH 2 ) n CF 3 (n equal 1 to 4), process characterized in that a compound of formula (II) is reacted
dans laquelle Rλ et R ' λ représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C^Cj) alkyle avec un composé de formule (III) in which R λ and R ' λ each represent either a hydrogen atom or a (C ^ C j ) alkyl group with a compound of formula (III)
dans laquelle R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1 et R5 est un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié ou un groupe -(CH2)nCF3 (n égal 1 à 4) et on obtient un composé de formule (IV) in which R 4 and A are as defined in claim 1 and R 5 is a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group or a group - (CH 2 ) n CF 3 (n equal 1 to 4) and a compound of formula (IV) is obtained
que l'on traite en milieu acide that we treat in an acidic environment
6. Procédé de préparation des composés de formule (la)6. Process for the preparation of the compounds of formula (la)
selon la revendication 1 dans laquelle Rl , R'1( R2, R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1 et R5 est un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)r:CH3/ -(CH2)nCF3 ou -(CH2)n0H (n égal 1 à 4), procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule (V)according to claim 1 in which R l , R ' 1 ( R 2 , R 4 and A are as defined in claim 1 and R 5 is a (C 1 -C 4 ) straight or branched alkyl group, - (CH 2 ) n OCH 3 , -CH 2 0 (C 2 H 4 0) r: CH 3 / - (CH 2 ) n CF 3 or - (CH 2 ) n 0H (n equal 1 to 4), process characterized in that reacting a compound of formula (II) with a compound of formula (V)
dans laquelle A et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 et R5 est tel que défini ci-dessus et on obtient un composé de formule (VI)in which A and R 4 are as defined in claim 1 and R 5 is as defined above and a compound of formula (VI) is obtained
que l'on traite en milieu acide that we treat in an acidic environment
7. Procédé de préparation des composés de formule (la) caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (VII)7. Process for preparing the compounds of formula (la) characterized in that a compound of formula (VII) is reacted
dans laquelle Rlr R'1# R2, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 avec un composé de formule (VIII) in which R lr R ' 1 # R 2 , R 4 and R 5 are as defined in claim 1 with a compound of formula (VIII)
ASn(R)3 (VIIi;ASn (R) 3 (VIIi;
dans laquelle R représente un groupe (C1-C4) alkyle et A est tel que défini dans la revendication 1, pour former un composé de formule (IX)wherein R represents a (C 1 -C 4 ) alkyl group and A is as defined in claim 1, to form a compound of formula (IX)
que l'on chauffe à la température de reflux en milieu acide, which is heated to the reflux temperature in an acid medium,
8. Procédé de préparation des composés de formule (Ib)8. Process for the preparation of the compounds of formula (Ib)
(Ib)(Ib)
dans laquelle R1( R'1( R2 , R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1 et R3 représente soit un groupe -COR5 où R5 est un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH20(C2H40)nCH3/ -(CH2)nCF3, -(CH2)nOP (P groupe protecteur) (n égal 1 à 4) , soit un groupe -S02R6, soit un groupe -CONHR6, soit un groupe -S02N(R6)2 où R6 est un groupe (C^C^ alkyle droit ou ramifié, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) wherein R 1 ( R ' 1 ( R 2 , R 4 and A are as defined in claim 1 and R 3 represents either a group -COR 5 where R 5 is a group (C 1 -C 4 ) straight alkyl or branched, - (CH 2 ) n OCH 3 , -CH 2 0 (C 2 H 4 0) n CH 3 / - (CH 2 ) n CF 3 , - (CH 2 ) n OP (P protecting group) (n equal 1 to 4), either a group -S0 2 R 6 , or a group -CONHR 6 , or a group -S0 2 N (R 6 ) 2 where R 6 is a group (C ^ C ^ straight or branched alkyl, process characterized in that a compound of formula (II) is reacted
dans laquelle Rx et R ' x représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle avec un composé de formule (X) in which R x and R ' x each represent either a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group with a compound of formula (X)
dans laquelle A et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 et on obtient un composé de formule (XI]in which A and R 4 are as defined in claim 1 and a compound of formula (XI] is obtained
CPh,CPh,
que l'on fait réagir avec un chlorure d'acide de formule R5COCI ou un alkylisocyanate de formule R5NCO ou un chlorure de sulfonyle de formule R6S02C1 ou un chlorure de sulfamoyle de formule (R6)2NS02C1 et on obtient un composé de formule (XII)which is reacted with an acid chloride of formula R 5 COCI or an alkylisocyanate of formula R 5 NCO or a sulfonyl chloride of formula R 6 S0 2 C1 or a sulfamoyl chloride of formula (R 6 ) 2 NS0 2 C1 and a compound of formula (XII) is obtained
que l'on traite en milieu acidethat we treat in an acidic environment
9. Procédé de préparation des composés de formule (le)9. Process for the preparation of the compounds of formula (Ie)
dans laquelle R12 représente un groupe (02-05) alkyle droit ou ramifié, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule (XIV)in which R 12 represents a (0 2 -0 5 ) straight or branched alkyl group, process characterized in that a compound of formula (II) is reacted with a compound of formula (XIV)
dans laquelle R12 représente un groupe (C1 -C5) alkyle droit ou ramifié et A et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 et on obtient un composé de formule (XV) in which R 12 represents a (C 1 -C 5 ) straight or branched alkyl group and A and R 4 are as defined in claim 1 and a compound of formula (XV) is obtained
que l'on traite en milieu acide.that we treat in an acid medium.
10. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.10. Medicament, characterized in that it contains a compound according to any one of claims 1 to 4.
11. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable . 11. Pharmaceutical composition characterized in that it contains a compound according to any one of claims 1 to 4 in association with any pharmaceutically acceptable excipient.
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