EP0906773A1 - Composition de décontamination - Google Patents

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EP0906773A1
EP0906773A1 EP98402407A EP98402407A EP0906773A1 EP 0906773 A1 EP0906773 A1 EP 0906773A1 EP 98402407 A EP98402407 A EP 98402407A EP 98402407 A EP98402407 A EP 98402407A EP 0906773 A1 EP0906773 A1 EP 0906773A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
neutralization
type
composition
oxime
decontamination
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP98402407A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Eric Le Guevel
Gilles Moutiers
François Terrier
Luc Villien
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Direction General pour lArmement DGA
Etat Francais
Original Assignee
Direction General pour lArmement DGA
Etat Francais
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Filing date
Publication date
Application filed by Direction General pour lArmement DGA, Etat Francais filed Critical Direction General pour lArmement DGA
Publication of EP0906773A1 publication Critical patent/EP0906773A1/fr
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62D—CHEMICAL MEANS FOR EXTINGUISHING FIRES OR FOR COMBATING OR PROTECTING AGAINST HARMFUL CHEMICAL AGENTS; CHEMICAL MATERIALS FOR USE IN BREATHING APPARATUS
    • A62D3/00—Processes for making harmful chemical substances harmless or less harmful, by effecting a chemical change in the substances
    • A62D3/30—Processes for making harmful chemical substances harmless or less harmful, by effecting a chemical change in the substances by reacting with chemical agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62D—CHEMICAL MEANS FOR EXTINGUISHING FIRES OR FOR COMBATING OR PROTECTING AGAINST HARMFUL CHEMICAL AGENTS; CHEMICAL MATERIALS FOR USE IN BREATHING APPARATUS
    • A62D2101/00—Harmful chemical substances made harmless, or less harmful, by effecting chemical change
    • A62D2101/02—Chemical warfare substances, e.g. cholinesterase inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62D—CHEMICAL MEANS FOR EXTINGUISHING FIRES OR FOR COMBATING OR PROTECTING AGAINST HARMFUL CHEMICAL AGENTS; CHEMICAL MATERIALS FOR USE IN BREATHING APPARATUS
    • A62D2101/00—Harmful chemical substances made harmless, or less harmful, by effecting chemical change
    • A62D2101/04—Pesticides, e.g. insecticides, herbicides, fungicides or nematocides

Definitions

  • the present invention relates to decontamination by neutralization of environments contaminated with neurotoxic organophosphorus compounds, such as organophosphates and organophosphonates. Neutralization transforms the compound toxic into a harmless compound.
  • organophosphorus compounds such as organophosphates and organophosphonates.
  • Organophosphate cholinesterase inhibitor compounds are used especially as pesticides and insecticides (for example paraoxon, parathion) in agriculture and also as potential war toxics, which block so irreversible nerve transmission by covalently binding to acetylcholinesterase.
  • organophosphonates have the following general formula:
  • BNPP O-bis (4-nitrophenyl) phenylphosphonate
  • R ' 4-NO 2 -ArO
  • R Ar
  • L 4-NO 2 -ArO.
  • War toxics are listed as toxic agents G by inhalation (soman, sarin, tabun) or percutaneous toxic agents V (VX, VG).
  • VX O-ethyl, S-2- (diisopropylaminoethyl) methyl thiolophosphonate
  • L SCH 2 CH 2 N (iPr) 2
  • R CH 3
  • R ' EtO
  • Very basic formulations were used: sodium carbonate, soda aqueous or alcoholic, alcoholic potash to destroy compounds organophosphates toxic to phosphonic acids.
  • a formulation developed by the American army, DS2 has the following composition: 70% diethylenetriamine (DETA), 28% monomethyl ether of ethylene glycol and 2% sodium hydroxide. These formulations are very aggressive. Other less aggressive formulations have proven effective: hydroxamic acids, phenols and polyphenols, hydrates aldehyde, amines including monoethanolamine. Other authors have been interested in oximes, for example 2-PAM in the form of pyridinium chloride 2- [hydroxyimino) methyl] -1-methyl in the article by C.D. Bedford, M. Miura, J.C.
  • Formulations based on the use of highly oxidizing media have also been developed: chloramine B, chlorine, bleach, Fichlor (sodium N, N'-dichloroisocyanurate), curox or oxone (triple potassium permonosulfate salt), water oxygenated, tert-butyl hydroperoxide, perborates and aryl peracids and aliphatics in general.
  • chloramine B chlorine, bleach, Fichlor (sodium N, N'-dichloroisocyanurate), curox or oxone (triple potassium permonosulfate salt), water oxygenated, tert-butyl hydroperoxide, perborates and aryl peracids and aliphatics in general.
  • Fichlor sodium N, N'-dichloroisocyanurate
  • curox or oxone triple potassium permonosulfate salt
  • water oxygenated tert-butyl hydroperoxide
  • perborates perborates
  • Patent FR 2 676 368 discloses a neutralization composition consisting in an aqueous solution at pH between 7 and 10 of monoperoxyphthalate magnesium hexahydrate (MPPM) containing a surfactant ammonium salt quaternary substituted by alkyl radicals, but this composition turns out unstable at pH close to neutral, preparation should be done a few minutes before use.
  • MPPM monoperoxyphthalate magnesium hexahydrate
  • the most of the formulations proposed for mild neutralization are based on the use of basic reagents with pKa greater than or equal to 9, such as various ions phenate, hydroxamate, oximate or even alcoholate introduced in the form of salts alkaline.
  • basic reagents with pKa greater than or equal to 9, such as various ions phenate, hydroxamate, oximate or even alcoholate introduced in the form of salts alkaline.
  • the pH of the formulations is on average 2 to 3 units above physiological pH.
  • Some of them even use solvents or non-aqueous cosolvents or ingredients (chelating agents, surfactants, macrocycles) whose intrinsic properties are by their nature intended to strengthen the basicity of reagents.
  • the subject of the invention is therefore a composition for decontamination by neutralization of media contaminated with organophosphorus toxic agents, in particular of type G or V, characterized in that it comprises an oxime / oximate buffer solution of pK a between 7.5 and 8.6.
  • the concentration of oxime is equal to the concentration of oximate.
  • Figures la and 1b are graphs of Brönsted (log of the speed constant as a function of pKa) describing the results obtained by studying hydrolysis reactions catalyzed by various oximate reagents in aqueous solution.
  • Figure la concerns a toxic G, soman, and Figure 1b the BNPP.
  • reactivity less than a factor of 2
  • pKa oximes of the order of 8 strongly ionized at physiological pH and pKa oximes greater than 9
  • Figures la and 1b also illustrate the fact that all phenate anions have a significantly lower nucleophilic reactivity than that of the reagents oximates of the same basicity. Also, due to this extra-reactivity, the oximates alkalines of pKa of the order of 8 have, at physiological pH conditions, a potential nucleophile greater than or equal to that of all alkali metal oxime or phenol salts used so far.
  • the nucleophilic behavior of the oximate anion is superior to that of phenates, and is believed to reach a maximum in the pH 7.5 to 8.6 range, which remains unchanged with an increase in the basicity of the medium.
  • This behavior had already observed with an electrophile with a carbon center (acetate of paranitrophenyl or PNPA) by F. Terrier, P. MacCormack, E. Kizilian, J-C. Hallé, P. Demerseman, F. Guir, C. Lion in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1991, 153, but there was nothing to suggest that it could also concern electrophiles with a center phosphorus.
  • 2-PAM 2-pyridinium aldoxime
  • EXAMPLE 1 DESTRUCTION OF SALIN AND SOMAN BY OXIMATE 2-PYRIDINIUM ALDOXIME
  • the speed of the overall hydrolysis reaction is too high (half-reaction time less than 10 seconds) so that the destruction of toxic substances can be studied kinetically by following the appearance of the F - ions released by a potentiometric assay method using a fluorine indicating electrode.
  • the concentrations of HEPES, sarin and 2-PAM are respectively 10 -1 mole / liter, 10 -3 mole / liter, 4 x 10 -3 mole / liter.
  • the rate constant k has been determined per unit of concentration (mole / l): 5.3 mol -1 ls -1 as well as the half-reaction time in HEPES: 170 seconds.
  • the speed constant and therefore the half-reaction time corresponding to the experimental pseudo-first order conditions brought into play in the proposed formulation were calculated and are respectively 5.3 x 10 -2 s - 1 and 13 s.
  • the concentrations of HEPES, soman and 2-PAM are respectively 10 -1 mole / liter, 10 -3 mole / liter, 4 x 10 -3 mole / liter.
  • the rate constant k has been determined per unit of concentration (mole / l): 1.5 mol -1 1 s -1 as well as the half-reaction time in HEPES : 500 s.
  • the speed constant and therefore the half-reaction time corresponding to the experimental pseudo-first order conditions brought into play in the proposed formulation were calculated and are respectively 1.5 x 10 -2 s - 1 and 46 s.
  • the speed of hydrolysis has also been confirmed here by measuring the the rate constant k of the reactions under experimental conditions allowing to get lower speeds.
  • non-nucleophilic exteriors such as TAPS or 3- [tris (hydroxymethyl) methylamino] -1-propane acid sulfonic at a value of 8.30, the concentration of oximate ion, active form of the formulations, can be reduced, which slows down the hydrolysis.
  • the concentrations of TAPS, sarin and CEB 1574 are respectively 10 -1 mole / liter, 10 -3 mole / liter, 2 x 10 -3 mole / liter.
  • the rate constant k has been determined per unit of concentration (mole / l): 8.2 mol -1 ls -1 as well as the half-reaction time in the TAPS: 100 s.
  • the concentrations of TAPS, soman and CEB 1574 are respectively 10 -1 mole / liter, 10 -3 mole / liter, 2 x 10 -3 mole / liter.
  • the rate constant k has been determined per unit of concentration (mole / l): 2 mol -1 1 s -1 as well as the half-reaction time in the TAPS: 300 s .
  • the reaction is rapid (half-reaction time of the order of 120 s) and the efficiency of the formulation is greater than that involving the oxidizing reagent MPPM under similar concentration and pH conditions.
  • MPPM requires an external buffer, for example KHCO 3 / KOH in equimolar mixture.
  • the MPPM concentration is 1.4 mole / l for a VX concentration of 0.14 mole / l.
  • the major advantage of the proposed formulations is the rapid destruction of toxic under mild conditions suitable for effective neutralization of physiological tissues, without generating products which in turn present toxicity notable.
  • Efficiency can be increased by increasing the concentration of oximate used as a buffer.
  • Any other pKa oxime between 7.5 and 8.5 can be substituted for 2-PAM or CEB 1574 without compromising efficiency.
  • dioximes described in patent FR 2 605 631 such as toxogonin (1,3-bis [4- (hydroxyimino) methyl-1-pyridino] -2-oxopropane) in the form of dichloride, TMB 4 (1,3-bis [4- (hydroxyimino) methyl-1-pyridino] propane) in the form of dibromide.
  • Dioxime known as R-665 (1,5-bis [2-hydroxyiminomethyl 1-methyl] -3-pyridino-1,5dioxopentane) also suitable as iodide.
  • oximes having both a good affinity for the enzyme and a good ability to cross the blood-brain barrier.
  • the kinetic measurements are simple because no organic co-solvent or additive promoting complexation is not involved, and the cost of implementation is low.
  • the formulation according to the invention also allows the neutralization of other organophosphorus compounds, including parathion and DFP (diisopropylphosphorofluoridate).

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Abstract

L'invention concerne une composition de décontamination de milieux contaminés par des agents toxiques organo-phosphorés, en particulier de type G ou V, caractérisée en ce qu'elle comprend une solution tampon oxime/oximate de pKa compris entre 7,5 et 8,6, particulièrement appropriée pour la décontamination de la peau ou même de muqueuses d'êtres vivants. <IMAGE>

Description

La présente invention concerne la décontamination par neutralisation de milieux contaminés par des composés organophosphorés neurotoxiques, tels que les organophosphates et les organophosphonates. La neutralisation transforme le composé toxique en un composé inoffensif.
Les composés organophosphorés inhibiteurs des cholinestérases sont utilisés notamment comme pesticides et insecticides (par exemple paraoxon, parathion) en agriculture et aussi comme toxiques de guerre potentiels, qui bloquent de façon irréversible la transmission nerveuse en se liant de manière covalente à l'acétylcholinestérase.
Les organophosphonates présentent la formule générale suivante :
Figure 00010001
Le BNPP (O,O-bis(4-nitrophényl) phénylphosphonate) en est un exemple, pour lequel R' = 4-NO2-ArO, R = Ar, L = 4-NO2-ArO.
Les toxiques de guerre sont répertoriés sous le nom d'agents G toxiques par inhalation (soman, sarin, tabun) ou d'agents V toxiques par voie percutanée (VX,VG).
Pour le sarin (O-isopropyl méthylfluorophosphonate), R' = iPrO, R = CH3, L = F
Pour le soman (O-1,2,2-triméthylpropyl méthylfluorophosphonate), R' = OCHCH3(C(CH3)3, R = CH3, L = F
Pour le VX (O-éthyl,S-2-(diisopropylaminoéthyl)méthyl thiolophosphonate, L = SCH2CH2N(iPr)2, R = CH3, R' = EtO
Pour le VG (O-éthyl,S-2-(diisoéthylylaminoéthyl) éthoxy thiolophosphonate, L = SCH2CH2N(C2H5)2, R = R' = EtO
Pour le tabun (diméthylamino éthoxy cyanophosphonate), L = CN, R = EtO, R' = (CH3)2N
La menace posée par ces toxiques depuis la seconde guerre mondiale a suscité d'intenses recherches en matière de neutralisation des personnels et des matériels.
C'est ainsi que de nombreuses formulations chimiques ont été proposées pour leur destruction. La substitution nucléophile et l'oxydation sont les deux voies chimiques utilisées pour la destruction des agents toxiques à température ambiante.
Des formulations très basiques ont été utilisées : carbonate de sodium, soude aqueuse ou alcoolique, potasse alcoolique pour détruire les composés organophosphorés toxiques en acides phosphoniques. Une formulation développée par l'armée américaine, le DS2, a la composition suivante : 70% diéthylènetriamine (DETA), 28% éther monométhylique de l'éthylène glycol et 2% soude. Ces formulations sont très agressives. D'autres formulations moins agressives se sont révélées efficaces : acides hydroxamiques, phénols et polyphénols, hydrates d'aldéhyde, amines dont la monoéthanolamine. D'autres auteurs se sont intéressés aux oximes, par exemple 2-PAM sous forme de chlorure de pyridinium 2-[hydroxyimino)méthyl]-1-méthyl dans l'article de C.D. Bedford, M. Miura, J.C. Bottaro, R.A. Howd et H.W. Nolen dans J. Med. Chem., 1986, 29, 1689. Une oxime synthétisée depuis quelques années, connue sous la dénomination CEB 1574 (3-[4-hydroxyiminométhyl]-1-pylidino propyl 3-méthylimidazol), est aussi efficace dans la neutralisation des toxiques de guerre organophosphorés.
Des formulations basées sur l'utilisation de milieux très oxydants ont été aussi développées : chloramine B, chlore, eau de javel, fichlor (sodium N,N'-dichloroisocyanurate), curox ou oxone (sel triple de permonosulfate de potassium), eau oxygénée, hydroperoxyde de tertiobutyle, perborates et peracides aryliques et aliphatiques en général. Ces formulations conviennent très bien pour des opérations rapides et brutales de destruction des toxiques. Très agressives, ces compositions ne peuvent en aucun cas être utilisées pour des actions de neutralisation douce sur l'homme ou l'animal ou même sur certains matériels à des fins de réutilisation.
Il existe d'autres formulations conçues avec le souci de concilier efficacité, non-agressivité et non-toxicité secondaire lors des opérations de neutralisation de tissus (vêtements), des parties exposées du corps ou de matériels fragiles.
Le brevet FR 2 676 368 divulgue une composition de neutralisation consistant en une solution aqueuse à pH compris entre 7 et 10 de monoperoxyphtalate de magnésium hexahydraté (MPPM) contenant un agent tensio-actif sel d'ammonium quaternaire substitué par des radicaux alkyles, mais cette composition se révèle instable aux pH proches de la neutralité, sa préparation devant être faite quelques minutes avant son utilisation.
L'hydrolyse ou la solvolyse par un nucléophile Nu- des toxiques a lieu selon la réaction suivante (I):
Figure 00020001
Pour une bonne catalyse nucléophile de l'hydrolyse ou de la solvolyse, la plupart des formulations proposées pour la neutralisation douce reposent sur l'utilisation de réactifs basiques de pKa supérieur ou égal à 9, tels que divers ions phénate, hydroxamate, oximate ou même alcoolate introduits sous forme de sels alcalins. Il en résulte que le pH des formulations se situe en moyenne 2 à 3 unités au-dessus du pH physiologique. Certaines d'entre elles font même appel à des solvants ou cosolvants non-aqueux ou à des ingrédients (agents chélatants, surfactants, macrocycles) dont les propriétés intrinsèques sont par nature destinées à renforcer la basicité des réactifs. Même si les conditions de pH décrites apparaissent acceptables au regard de l'objectif prioritaire visé, elles restent donc porteuses d'effets secondaires non négligeables d'autant que les réactifs basiques utilisés ne sont pas dénués d'agressivité ou même de toxicité (ions phénates). En outre, l'utilisation de solvants organiques et d'agents complexants tels que ceux décrits dans les brevets US 4.874 532, US 5 075 297, GB 2 239 598A complique les formulations tout en constituant une source additionnelle de nocivité. Le coût prohibitif de certains ingrédients apparaít par ailleurs peu compatible avec une formulation à grande échelle.
La présente invention a pour but de proposer une formulation simple mais très efficace pour la destruction dans des conditions très douces (pH = 7, réactifs non agressifs) d'agents de guerre chimique de type G (sarin, soman) ou de type V (VX), particulièrement appropriée pour la neutralisation de la peau ou même de muqueuses d'êtres vivants, et qui soit stable.
L'invention a donc pour objet une composition de décontamination par neutralisation de milieux contaminés par des agents toxiques organo-phosphorés, en particulier de type G ou V, caractérisée en ce qu'elle comprend une solution tampon oxime/oximate de pKa compris entre 7,5 et 8,6.
De préférence, la concentration en oxime est égale à la concentration en oximate.
Elle est basée sur la mise en évidence du fait que la réactivité nucléophile de la fonction oximate C=NO- vis-à-vis de centres électrophiles phosphorés est pratiquement maximale dès que l'on atteint une basicité de pKa de l'ordre de 8,3 - 8,6. Au delà, la nucléophilie apparaít au mieux constante ou même décroit à des basicités de l'ordre pKa = 10. En terme d'efficacité nucléophile, pour réaliser l'hydrolyse de composés organophosphorés selon la réaction (I), il n'y a donc à priori aucun avantage à utiliser des sels alcalins d'oximes (ou de phénols) de pKa supérieur ou égal à 8,6, tels que ceux classiquement utilisés : acétophénone oxime (pKa = 11,80) ou 2,3-butanedione oxime (pKa = 9,3).
Ce comportement est illustré sur les figures la et 1b, qui sont des graphes de Brönsted (log de la constante de vitesse en fonction du pKa) décrivant les résultats obtenus en étudiant des réactions d'hydrolyse catalysées par divers réactifs oximates en solution aqueuse. La figure la concerne un toxique G, le soman, et la figure 1b le BNPP. Comme on peut le voir, il n'existe qu'une très faible différence de réactivité (moins d'un facteur 2) entre les oximes de pKa de l'ordre de 8, fortement ionisées au pH physiologique et les oximes de pKa supérieur à 9 dont l'ionisation n'intervient qu'à des pH assez basiques et pour lesquelles l'effet de saturation est à son maximum.
Les figures la et 1b illustrent également le fait que tous les anions phénates présentent une réactivité nucléophile nettement plus faible que celle des réactifs oximates de même basicité. Aussi, en raison de cette extra-réactivité, les oximates alcalins de pKa de l'ordre de 8 ont, à des conditions de pH physiologique, un potentiel nucléophile supérieur ou égal à celui de tous les sels alcalins d'oxime ou de phénols utilisés jusqu'à présent.
Le comportement nucléophile de l'anion oximate est supérieur à celui des phénates, et croit jusqu'à un maximum atteint dans la gamme des pH 7,5 à 8,6 , qui reste inchangé avec une augmentation de basicité du milieu. Ce comportement avait déjà été observé vis à vis d'un électrophile à centre carboné (l'acétate de paranitrophényl ou PNPA) par F. Terrier, P. MacCormack, E. Kizilian, J-C. Hallé, P. Demerseman, F. Guir, C. Lion dans J. Chem. Soc. Perkin Trans.2, 1991, 153, mais rien ne laissait présager qu'il puisse également concerner des électrophiles à centre phosphoré.
Comme le démontrent les essais décrits ci-dessous dans les exemples, l'action de simples compositions tampons d'oximes (oxime/oximate) obtenues par demi-neutralisation par une base forte d'une oxime neutre, permet de détruire avec efficacité et rapidité des toxiques comme le sarin, le soman et même le VX. Les solutions tampons peuvent mettre en oeuvre des oximes en solution aqueuse telles la 2-pyridinium aldoxime (2-PAM) sous forme de contrathion ou sulfate de méthyle et de pyridinium 2-[hydroxyimino)méthyl]-1-méthyl de pKa H2O = 7,75, ou une carbaldoxime telle le CEB 1574 de pKa H2O = 8,05 ou encore une dioxime telle que décrite dans le brevet FR 2 605 631.
EXEMPLE 1 : DESTRUCTION DU SARIN ET DU SOMAN PAR L'OXIMATE DE LA 2-PYRIDINIUM ALDOXIME
Une solution tampon 2-PAM (oxime/oximate) est utilisée pour la destruction du sarin et du soman dans les conditions suivantes :
  • température de 25 °C,
  • concentration totale en 2-PAM = 2x10-2 mole/litre avec des concentrations égales pour l'oxime(OxH) et l'oximate (Ox-) (10-2 mole/litre)
  • concentration en agent toxique = 10-3 mole/litre
  • force ionique 0,16 mole/litre (NaCI), pH = 7,75.
    • La vitesse de la réaction globale d'hydrolyse est trop élevée (temps de demi-réaction inférieur à 10 secondes) pour que la destruction des toxiques puisse être étudiée cinétiquement en suivant l'apparition des ions F- libérés par une méthode de dosage potentiométrique utilisant une électrode indicatrice au fluor.
    La rapidité de l'hydrolyse a été confirmée en procédant à la mesure des constantes de vitesse k des réactions dans des conditions expérimentales permettant d'obtenir des vitesses plus faibles. En fixant le pH par l'intermédiaire de tampons extérieurs non nucléophiles tels que l'HEPES (acide N-2-hydroxyéthylpipérazine-N'-éthane-2-sulfonique) à une valeur de 7,49, la concentration en ion oximate, forme active des formulations, peut être réduite, ce qui permet de ralentir l'hydrolyse.
    Les concentrations en HEPES, sarin et 2-PAM sont respectivement de 10-1 mole/litre, 10-3 mole/litre, 4 x 10-3 mole/litre. Par suivi potentiométrique des concentrations en ion F- libérées, la constante de vitesse k a été déterminée par unité de concentration (mole/l) : 5,3 mol-1 l s-1 ainsi que le temps de demi-réaction dans l'HEPES : 170 secondes. La constante de vitesse et donc le temps de demi-réaction correspondant aux conditions expérimentales de pseudo-premier ordre mises en jeu dans la formulation proposée (large excès en ion oximate par rapport au sarin), ont été calculées et sont respectivement 5,3 x 10-2 s-1 et 13 s.
    Les concentrations en HEPES, soman et 2-PAM sont respectivement de 10-1 mole/litre, 10-3 mole/litre, 4 x 10-3 mole/litre. Par suivi potentiométrique des concentrations en ion F- libérées, la constante de vitesse k a été déterminée par unité de concentration (mole/l) : 1,5 mol-1 1 s-1 ainsi que le temps de demi-réaction dans l'HEPES : 500 s. La constante de vitesse et donc le temps de demi-réaction correspondant aux conditions expérimentales de pseudo-premier ordre mises en jeu dans la formulation proposée (large excès en ion oximate par rapport au soman), ont été calculées et sont respectivement 1,5 x 10-2 s-1 et 46 s.
    Les temps de demi-réaction sont très faibles et impliquent une destruction rapide des toxiques.
    EXEMPLE 2 : DESTRUCTION DU SARIN ET DU SOMAN PAR L'OXIMATE DU CEB 1574
    Une solution tampon CEB 1574 est utilisée pour la destruction du sarin et du soman dans les conditions suivantes :
  • température de 25 °C,
  • concentration totale en CEB 1574 = 2x10-2 mole/litre avec des concentrations égales pour l'oxime et l'oximate (10-2 mole/litre)
  • Concentration en agent toxique = 10-3 mole/litre
  • Force ionique 0,16 mole/litre (NaCI), pH = 8,05.
    • La rapidité de l'hydrolyse a été ici aussi confirmée en procédant à la mesure de la constante de vitesse k des réactions dans des conditions expérimentales permettant d'obtenir des vitesses plus faibles. En fixant le pH par l'intermédiaire de tampons extérieurs non nucléophiles tels que le TAPS ou acide 3-[tris(hydroxyméthyl)méthylamino]-1-propane sulfonique à une valeur de 8,30, la concentration en ion oximate, forme active des formulations, peut être réduite, ce qui permet de ralentir l'hydrolyse.
    Les concentrations en TAPS, sarin et CEB 1574 sont respectivement de 10-1 mole/litre, 10-3 mole/litre, 2 x 10-3 mole/litre.
    Par suivi potentiométrique des concentrations en ion F- libérées, la constante de vitesse k a été déterminée par unité de concentration (mole/l) : 8,2 mol-1 l s-1 ainsi que le temps de demi-réaction dans le TAPS : 100 s.
    La constante de vitesse et donc le temps de demi-réaction correspondant aux conditions expérimentales de pseudo-premier ordre mises en jeu dans la formulation proposée (large excès en ion oximate par rapport au sarin), ont été calculées et sont respectivement 8,2 x 10-2 s-1 et 8,4 s.
    Les concentrations en TAPS, soman et CEB 1574 sont respectivement de 10-1 mole/litre, 10-3 mole/litre, 2 x 10-3 mole/litre.
    Par suivi potentiométrique des concentrations en ion F- libérées, la constante de vitesse k a été déterminée par unité de concentration (mole/l) : 2 mol-1 1 s-1 ainsi que le temps de demi-réaction dans le TAPS : 300 s.
    La constante de vitesse et donc le temps de demi-réaction correspondant aux conditions expérimentales de pseudo-premier ordre mises en jeu dans la formulation proposée (large excès en ion oximate par rapport au soman), ont été calculées et sont respectivement 2 x 10-2 s-1 et 34,6 s.
    Les temps de demi-réaction sont très faibles et impliquent une destruction rapide des toxiques.
    EXEMPLE 3 : DESTRUCTION DU VX PAR L'OXIMATE DE LA 2-PYRIDINIUM ALDOXIME
    Pour des raisons de solubilité, les essais ont été effectués dans un milieu H2O-méthanol 50-50 en volume. En l'absence d'un groupe partant permettant soit un suivi spectrophotométrique, soit un suivi fluorimétrique de la réaction, la dégradation du VX selon l'équation a été étudiée par RMN 31P.
    Une solution tampon 2-PAM (oxime/oximate) est utilisée dans les conditions suivantes :
  • température de 25 °C,
  • concentration totale en 2-PAM = 0,5 mole/litre avec des concentrations égales pour l'oxime et l'oximate ( 0,25 mole/litre)
  • concentration en VX = 0,05 mole/litre
  • force ionique non constante, pH de l'ordre de 8.
    • La réaction est rapide (temps de demi-réaction de l'ordre de 120 s) et l'efficacité de la formulation est plus grande que celle mettant en jeu le réactif oxydant MPPM dans des conditions de concentration et de pH voisines. En outre, l'utilisation du MPPM nécessite un tampon extérieur, par exemple KHCO3/KOH en mélange équimolaire. La concentration de MPPM est de 1,4 mole/l pour une concentration de VX de 0,14 mole/l.
    L'avantage majeur des formulations proposées est la destruction rapide des toxiques dans des conditions douces appropriées à une neutralisation efficace des tissus physiologiques, sans générer de produits présentant à leur tour une toxicité notable.
    L'efficacité peut être accrue en augmentant la concentration de l'oximate utilisée comme tampon.
    Toute autre oxime de pKa compris entre 7,5 et 8,5 peut être substituée à la 2-PAM ou au CEB 1574 sans nuire à l'efficacité.
    Les oximes de l'oxo-2 propanal (CH3COCH=NOH), de l'oxo-2méthylsulfinyl-3 propanal (CH3SOCH2COCH=NOH), de l'oxo-2méthylthio-3 propanal (CH3SCH2COCH=NOH), de la 4-pyridiniumaldoxime sous forme de iodure de pyridinium 2-[hydroxyimino)méthyl]-1-méthyl, ont des pKa en solution aqueuse compris dans la gamme 7,5 à 8,6 et sont tout aussi efficaces.
    Les dioximes décrites dans le brevet FR 2 605 631 telles que toxogonine (1,3-bis[4-(hydroxyimino)méthyl-1-pyridino]-2-oxopropane) sous forme de dichlorure, TMB 4 (1,3-bis[4-(hydroxyimino)méthyl-1-pyridino]propane) sous forme de dibromure. La dioxime connue sous le nom R-665 (1,5-bis[2-hydroxyiminométhyl 1-méthyl]-3-pyridino-1,5dioxopentane) convient également sous forme de iodure.
    Cette possibilité est importante pour une extension éventuelle de l'usage en thérapeutique de réactivation de l'acétylcholinestérase. A cet effet, il convient en effet de choisir des oximes possédant tout à la fois une bonne affinité pour l'enzyme et une bonne aptitude au franchissement de la barrière hématoencéphalique.
    De plus, les mesures cinétiques sont simples car aucun cosolvant organique ou additif favorisant la complexation n'est mis en jeu, et le coût de mise en oeuvre est faible.
    La formulation selon l'invention permet aussi la neutralisation d'autres composés organo-phosphorés, dont le parathion et le DFP (diisopropylphosphorofluoridate).

    Claims (12)

    1. Composition de décontamination par neutralisation de milieux contaminés par des agents toxiques organo-phosphorés, en particulier de type G ou V, caractérisée en ce qu'elle comprend une solution tampon oxime/oximate de pKa compris entre 7,5 et 8,6.
    2. Composition de décontamination par neutralisation de milieux contaminés par des agents toxiques organo-phosphorés, en particulier de type G ou V, selon la revendication 1, caractérisée en ce que la concentration en oxime est égale à la concentration en oximate.
    3. Composition de décontamination par neutralisation de milieux contaminés par des agents toxiques organo-phosphorés, en particulier de type G ou V, selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend une solution tampon de 2-pyridinium aldoxime,.
    4. Composition de décontamination par neutralisation de milieux contaminés par des agents toxiques organo-phosphorés, en particulier de type G ou V, selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend une solution tampon de CEB 1574.
    5. Composition de décontamination par neutralisation de milieux contaminés par des agents toxiques organo-phosphorés, en particulier de type G ou V, selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend une solution tampon de l'oxime de l'oxo-2 propanal.
    6. Composition de décontamination par neutralisation de milieux contaminés par des agents toxiques organo-phosphorés, en particulier de type G ou V, selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend une solution tampon de l'oxime de l'oxo-2 méthylsulfinyl-3 propanal.
    7. Composition de décontamination par neutralisation de milieux contaminés par des agents toxiques organo-phosphorés, en particulier de type G ou V, selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend une solution tampon de l'oxime de l'oxo-2méthylthio-3 propanal.
    8. Composition de décontamination par neutralisation de milieux contaminés par des agents toxiques organo-phosphorés, en particulier de type G ou V, selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend une solution tampon de 4-pyridinium aldoxime.
    9. Composition de décontamination par neutralisation de milieux contaminés par des agents toxiques organo-phosphorés, en particulier de type G ou V, selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend une solution tampon de toxogonine.
    10. Composition de décontamination par neutralisation de milieux contaminés par des agents toxiques organo-phosphorés, en particulier de type G ou V, selon la revendication lou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend une solution tampon de TMB 4.
    11. Composition de décontamination par neutralisation de milieux contaminés par des agents toxiques organo-phosphorés, en particulier de type G ou V, selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend une solution tampon de R-665.
    12. Application de la composition selon l'une des revendications 1 à 11 à la décontamination de la peau ou même de muqueuses d'êtres vivants.
    EP98402407A 1997-10-02 1998-09-30 Composition de décontamination Withdrawn EP0906773A1 (fr)

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