EP0897387A1 - New benzazepine derivatives, medicaments containing the same and their use to prepare medicaments - Google Patents

New benzazepine derivatives, medicaments containing the same and their use to prepare medicaments

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EP0897387A1
EP0897387A1 EP97916263A EP97916263A EP0897387A1 EP 0897387 A1 EP0897387 A1 EP 0897387A1 EP 97916263 A EP97916263 A EP 97916263A EP 97916263 A EP97916263 A EP 97916263A EP 0897387 A1 EP0897387 A1 EP 0897387A1
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EP
European Patent Office
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alkyl
group
mmol
nmr
solution
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EP97916263A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Laszlo Czollner
Johannes Fröhlich
Ulrich Jordis
Bernhard Küenburg
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Sanochemia Pharmazeutika AG
Original Assignee
Sanochemia Ltd
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Publication of EP0897387A1 publication Critical patent/EP0897387A1/en
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to new compounds and medicaments containing the new compounds as active pharmaceutical ingredients.
  • the invention relates in the same way to the use of the new compounds for the manufacture of medicaments for the treatment of Alzheimer's disease and used dementia, and for the treatment of Langdon-Down syndrome (Mongolism, Trisomy 21).
  • Galanthamine is therefore used pharmacologically for paralysis symptoms following poliomyelitis and for various diseases of the nervous system. Galanthamine and some of its derivatives are also used in the symptomatic treatment of Alzheimer's disease and related dementia (EP 236 684 B1).
  • galanthamine is an alkaloid of morphine gp pe, which can be obtained from snowdrops (Galanthus woronowii, G. nivalis, etc.) and other amaryllidaceae.
  • Down syndrome is due to a tripling of chromosome 21, i.e. the patients have a set of 47 instead of 46 chromosomes, which is relatively easy to detect cytologically.
  • Trisomy 21 is associated with moderate to severe intellectual disability and a number of physical signs of dysmorphism.
  • Causal therapy is currently not possible.
  • Existing disabilities can be influenced by targeted therapeutic measures, but the need for help usually remains.
  • the new compounds according to the invention are new benzazepine derivatives, in particular derivatives of benzofuro [3a, 3,2, ef] [2] benzazepines.
  • the new compounds according to the invention are new benzazepine derivatives, in particular derivatives of benzofuro [3a, 3,2, ef] [2] benzazepines.
  • R 1 , R 2 are either the same or different and
  • An armino group which is substituted by one or two identical or different lower (C 1 -C 6 ), optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl or (Ar) alkylcarbonyl or (Ar) alkyloxycarbonyl groups or
  • R 3 R 1 , especially OH and OCH 3 , further
  • R 8 is hydrogen or a lower (C 1 -C 10 ), optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl group
  • esters, R 8 see above esters with the substitution pattern of amino acids, such as
  • R 10 is hydrogen, a lower (C 1 -C 6 ) , optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl or (Ar) alkylcarbonyl or (Ar) alkylcarbonyloxy group and sulfonic acid such as tosyl and mesyl group
  • R 11 is hydrogen, a lower (C 1 -C 6 ), optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl or (Ar) alkylcarbonyl group and sulfonic acid such as tosyl and mesyl group.
  • R 4 ⁇ H represents R 5 also OH or in the case that R 5 ⁇ H represents R 4 can also be OH.
  • G 1 , G 2 together or different have the meaning:
  • R 13 , R 14 is hydrogen, OH, a lower, optionally branched
  • (Ar) alkyl, aryl, (Ar) alkyloxy or aryloxy group or together can be an alkyl spiro group (C 3 to C 7 spiro ring).
  • G 4 fulfills the following definitions:
  • R 17 , R 18 , R 19 and R 20 are individually or jointly, identical or different, hydrogen, lower, optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl, cycloalkyl or aryl groups, where R 17 and R 18 or R 19 and R 20 together can form a cycloalkyl group (ring size 3-8).
  • G 8 O, S, NH, NR 21 , - (CH 2 ) n -,
  • R 21 CHO, COOR 17 , or an unsubstituted, or by one or more more F, Cl, Br, J, NO 2 , NH 2 , OH, alkyl, alkyloxy, CN, NC or CF 3, CHO, COOH, COOalkyl, SO 3 H, SH, S-alkyl groups of the same or differently substituted (hetero) aryl radical, (with heteroaryl in particular 2-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl) or
  • a methyl group which is substituted by 1-3 unsubstituted, or by one or more F, Cl, Br, J, NO 2, NH 2 , alkyl, alkyloxy, CN, NC or CF 3 groups, identically or differently substituted phenyl group (s) is
  • R 7 is equal to R 6 or represents -O (-) (N-oxide) or a lone pair of electrons (e-pair), where R 6 and R 2 can also form a common ring of size 3-8, and
  • a methyl group which is substituted by 2 or by one or more F, Cl, Br, J, NO 2 , NH 2 , OH, alkyl, alkyloxy, CN, NC or CF 3 CHO, COOH, COOalkyl, SO 3 H, SH, S-alkyl groups are substituted by the same or different substituted phenyl group (s),
  • R 17, R 18 , n, s have the meanings given in the general formula (I) and
  • G 4 and G 5 have the meanings given in the general formula (I) and G 9 is defined as:
  • Examples are compounds 105 to 109.
  • the pharmaceuticals according to the invention can be successfully used for the treatment of Alzheimer's disease and related dementia conditions, as well as for the treatment of Langdon Down syndrome.
  • the invention relates to the use of the compounds mentioned above for the manufacture of a medicament for the treatment of Alzheimer's disease and related dementias, and for the treatment of Langdon-Down syndrome.
  • the compounds mentioned in the overview below are particularly preferred.
  • the overview also shows the ACHE inhibitory values (IC 50 , that is the 50% inhibitory concentration) which are decisive for the effectiveness of the compounds according to the invention.
  • the inhibition of acetylchounesterase was determined using a modified method from Ellmann (ref. 44), using human serum from a pool of 10 subjects as the serum.
  • Inhibitory concentration (IC 50 ) bereclinet.
  • the compounds contained in pharmaceuticals according to the invention can be in any suitable chemical, for. B. as an acid addition salt, or physical form. For example, they can do that
  • Hydrobromide, hydrochloride, methyl sulfate or methiodide can be administered.
  • compositions according to the invention can be administered to patients orally or by subcutaneous or intravenous injection or intracerebroventcularly by means of an implanted container.
  • Typical dosage rates when administering medicaments containing the active substances proposed according to the invention depend on the nature of the compound used and on the condition of the patient. Typical dosage rates are in the range of 0.01 to 1.0 mg per day and kilogram of body weight, depending on the age, physical condition and other medication of the patient.
  • the medicaments according to the invention can be in the following specific formulations: Tablets or capsules containing 0.5 to 50 mg parenteral solution containing 0.1 to 30 mg / ml liquid formulation for oral administration in a concentration of 0.1 to 15 mg / ml.
  • the compounds according to the invention can also be a transdermal system in which 0.1 to 10 mg / day are released.
  • a transdermal dosing system consists of a supply layer which contains 0.1-30 mg of the active substance as free base or salt, if necessary together with a penetration accelerator, e.g. Dimethyl sulfoxide or a carboxylic acid, e.g. Octanoic acid, and a skin-neutral polyacrylate, e.g.
  • a penetration accelerator e.g. Dimethyl sulfoxide or a carboxylic acid, e.g. Octanoic acid
  • a skin-neutral polyacrylate e.g.
  • Cover serves an active substance-impermeable outer layer, e.g. a metal-coated, siliconized polyethylene plaster with a thickness of, for example, 0.35 mm.
  • an adhesive layer e.g. a dimethylamino methyl acrylate / methyl acrylate copolymer in an organic solvent.
  • Method B A solution of 1.0 g (2.84 mmol) rac. N-Demethylbromgalanthamine (4) in 1 ml 37% formalin, 2 ml
  • the precipitated salt is then filtered off with suction, washed three times with ice-cold methanol and taken up in 100 ml of water.
  • the aqueous phase is made basic with concentrated aqueous ammonia and extracted three times with 60 ml of ethyl acetate.
  • the methanolic mother liquor is evaporated, the residue is taken up in 100 ml of water and treated like the pure salt above, whereby 7.13 g (88% of theory) of crude product can be recovered, which are used to obtain 6.
  • (+/-) Propylene group leads to the formation of diastereomers, which cause an additional signal splitting to that caused by the formyl group.
  • Lithium aluminum hydride solution in diethyl ether and stirred at this temperature. After 20 min. a further 10 ml of a 0.9 N lithium aluminum hydride solution in diethyl ether are added dropwise and the mixture is stirred for a further 20 minutes at -15 to -10 ° C. It is then hydrolyzed with 15 ml of tetrahydrofuran: water 2: 1, the solution is spun in, and the residue is taken up in 200 ml of water and three times with 100 ml
  • Lithium aluminum hydride solution in diethyl ether and stirred at this temperature. After 20 min. 10 ml (9.0 mmol) of a 0.9 N lithium aluminum hydride solution in diethyl ether are added dropwise and the mixture is stirred at -25 to -20 ° C. for a further 20 min. The mixture is then hydrolyzed with 15 ml of tetrahydrofuran: water 2: 1. the solution is spun in, and the residue is taken up in 200 ml of 2N hydrochloric acid and stirred for 15 minutes.
  • Tetrahydrofuran added and stirred at this temperature. After 20 min. 5 ml (13 .0 mmol) of a 2.6 N lithium aluminum hydride solution in tetrahydrofuran are added dropwise and the mixture is stirred at -5 to 0 ° C. for a further 20 min. The mixture is then hydrolyzed with 15 ml of tetrahydrofuran: water 2: 1, the solution is spun in and the residue is taken up in 200 ml of 2N hydrochloric acid and stirred for 15 minutes.
  • a second fraction of product is obtained from ethyl acetate.
  • (+) - Galanthamine in 15 ml of absolute dimethylformamide was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then 1.2 equivalents of isocvanate or thioisocyanate were added dropwise and the mixture was stirred for a further 3 hours.
  • Narwedinimin (80) A solution of 100 mg (0.35 mmol) of Narwedin in 10 ml of 7 N methanolic ammonia is in
  • reaction mixture is then evaporated, the residue is taken up in 80 ml of 2N hydrochloric acid and left at room temperature for 1 hour. touched.
  • the mixture is then extracted three times with 40 ml of ethyl acetate each time.
  • the combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and evaporated to give a quantitative crude product which can be obtained by column chromatography (15 g of silica gel,
  • aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate, the combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and evaporated, giving a total of 4.37 g (93% of theory) of colorless crystals of mp. 185 - 190 ° C at 113 can be obtained.
  • the mixture is then hydrolyzed with 2 ml of a 1: 1 mixture of tetrahydrofuran and water, taken up in 50 ml of 2N hydrochloric acid, made basic with concentrated aqueous ammonia after brief stirring and extracted with ethyl acetate.
  • the sealed organic phases are washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and evaporated.
  • a solution of 1.0 g (2.84 mmol) of marititin type (114) and 2.0 g of calcium chloride in 50 ml of 50% ethanol is mixed with 4.0 g of freshly activated zinc powder and heated to reflux for 2 hours.
  • reaction solution is filtered through Celite and activated carbon, evaporated, taken up in 100 ml of water, brought to pH 10 using K 2 CO 3 and extracted with ether (4 ⁇ 50 ml).
  • the combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 , evaporated and distilled in a bulb tube (bp: 5 mbar: 160-170 ° C.): 2.20 g (48.8% of theory) (125) as a colorless oil.
  • DC DC:

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Abstract

New derivatives of benzazepine are disclosed, in particular of benzofuro[3a,3,2,ef][2]benzazepine, having the general formula (I), as well as new compounds of general formula (III). Also disclosed are medicaments which contain compounds of formulas (I) and/or (III) and may be successfully used for treating Alzheimer disease and related demential states, as well as the Langdon-Down syndrome.

Description

Neue Benzazepinderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verwendung derselben zum Herstellen von Arzneimitteln  New benzazepine derivatives, medicines containing them and their use in the manufacture of medicines
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen und Arzneimittel enthaltend die neuen Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe . Die Erfindung bezieht sich in gleicher Weise auf die Verwendung der neuen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung der Alzheimer ' sehen Krankheit und verwend ter Demenzzustände, sowie für die Behandlung des Langdon-DownSyndroms ( Mongolismus, Trisomie 21 ). The invention relates to new compounds and medicaments containing the new compounds as active pharmaceutical ingredients. The invention relates in the same way to the use of the new compounds for the manufacture of medicaments for the treatment of Alzheimer's disease and used dementia, and for the treatment of Langdon-Down syndrome (Mongolism, Trisomy 21).
Die Säureadditionssalze von Galanthamin, das die chemische Strukturformel The acid addition salts of galanthamine, which is the chemical structural formula
hat , sowie einige seiner Analoga sind als pharmazeutische Wirkstoffe mit inhibitorischer Wirkung auf das synaptische Enzym Acetylcholinesterase bekannt. Galanthamin wird daher bei Lähmungserscheinungen im Gefolge von Poliomyelitis und bei verschiedenen Erkrankungen des Nervensystems pharmakologisch angewandt. Galanthamin und einige seiner Derivate werden auch bei der symptomatischen Behandlung der Alzheimer ' sehen Krankheit und verwandter Demenzzustände eingesetzt ( EP 236 684 B1 ). and some of its analogues are known to be active pharmaceutical ingredients with an inhibitory effect on the synaptic enzyme acetylcholinesterase. Galanthamine is therefore used pharmacologically for paralysis symptoms following poliomyelitis and for various diseases of the nervous system. Galanthamine and some of its derivatives are also used in the symptomatic treatment of Alzheimer's disease and related dementia (EP 236 684 B1).
Galanthamin ist chemisch gesehen ein Alkaloid der Morphingrgp pe, das aus Schneeglöckchen (Galanthus woronowii, G. nivalis usw. ) und anderen Amaryllidaceen gewonnen werden kann. Chemically speaking, galanthamine is an alkaloid of morphine gp pe, which can be obtained from snowdrops (Galanthus woronowii, G. nivalis, etc.) and other amaryllidaceae.
Neben der Gewinnung von Galanthamin aus pflanzlichen Quellen sind auch chemische Syntheseverfahren für Galanthamin und dessen Analoga einschließlich ihrer Säureadditionssalze bekannt geworden (WO 95/27715). In addition to the production of galanthamine from plant sources, chemical synthesis processes for galanthamine and its analogs including their acid addition salts have also become known (WO 95/27715).
Das Down-Syndrom ist auf eine Verdreifachung des Chromosoms Nr. 21 zurückzuführen, d.h. die Patienten haben einen Satz von 47 statt 46 Chromosomen, was zytologisch relativ einfach nachzuweisen ist. Trisomie 21 ist mit mittelgradiger bis schwerer geistiger Behinderung und einer Reihe körperlicher Dysmorphiezeichen verbunden. Eine ursächliche Therapie ist derzeit nicht möglich. Die bestehenden Behinderungen lassen sich durch gezielte therapeutische Maßnahmen beeinflussen, jedoch bleibt eine Hilfsbedürftigkeit in der Regel bestehen. Down syndrome is due to a tripling of chromosome 21, i.e. the patients have a set of 47 instead of 46 chromosomes, which is relatively easy to detect cytologically. Trisomy 21 is associated with moderate to severe intellectual disability and a number of physical signs of dysmorphism. Causal therapy is currently not possible. Existing disabilities can be influenced by targeted therapeutic measures, but the need for help usually remains.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind neue Benzazepin-Derivate, insbesondere Derivate des Benzofuro[3a,3,2,ef] [2]benzazepines. The new compounds according to the invention are new benzazepine derivatives, in particular derivatives of benzofuro [3a, 3,2, ef] [2] benzazepines.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind neue Benzazepin-Derivate, insbesondere Derivate des Benzofuro[3a,3,2,ef] [2]benzazepines. The new compounds according to the invention are new benzazepine derivatives, in particular derivatives of benzofuro [3a, 3,2, ef] [2] benzazepines.
Es handelt sich um Verbindungen der allgemeinen Formel (I) These are compounds of the general formula (I)
wobei in which
R1, R2 entweder gleich oder verschieden sind und R 1 , R 2 are either the same or different and
•Wasserstoff, F, Cl, Br, J, CN, NC, OH, SH, NO2, SO3H, NH2, CF3 oder • Hydrogen, F, Cl, Br, J, CN, NC, OH, SH, NO 2 , SO 3 H, NH 2 , CF 3 or
•eine niedere (C1-C6) ,gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl- oder (Ar)Alkyloxygruppe oder • a lower (C 1 -C 6 ), optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl or (Ar) alkyloxy group or
•eine Arminogruppe, die durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene niedere (C1-C6), gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl- oder (Ar)Alkylcärbonyl- oder (Ar)Alkyloxy-carbonylgruppen substituiert ist oder An armino group which is substituted by one or two identical or different lower (C 1 -C 6 ), optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl or (Ar) alkylcarbonyl or (Ar) alkyloxycarbonyl groups or
•eine COOH, COO(Ar)Alkyl, CONH, CON(Ar)AlkyI Gruppe oder  A COOH, COO (Ar) alkyl, CONH, CON (Ar) alkyI group or
-(CH2)n -Cl, -(CH2)n -Br, -(CH2)n -OH, -(CH2)n -COOH, -(CH2)n -CN, - (CH 2 ) n -Cl, - (CH 2 ) n -Br, - (CH 2 ) n -OH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -CN,
-(CH2)n -NC, darstellen, wobei - (CH 2 ) n -NC, where
•R1-R2 auch gemeinsam als -CH=CH-CH=CH-, -O-(CH2)n -O-, mit n = 1- 3 definiert sein können. R3 = R1, insbesondere OH und OCH3 , weiters • R 1 -R 2 can also be defined together as -CH = CH-CH = CH-, -O- (CH 2 ) n -O-, with n = 1- 3. R 3 = R 1 , especially OH and OCH 3 , further
R2 -R3 gemeinsam:-O-(CH2)n-O- bilden können, wobei n = 1 - 3 R4, R5: entweder beide Wasserstoff oder wechselweise jede Kombination von Wasserstoff oder eines (Ar)Alkyl-,R 2 -R 3 together: -O- (CH 2 ) n -O- can form, where n = 1 - 3 R 4 , R 5 : either both hydrogen or alternatively any combination of hydrogen or one (Ar) alkyl,
(Ar)Alkenyl-, (Ar)Alkinyl-mit (Ar) alkenyl, (Ar) alkynyl with
• S-R8, wobei R8 Wasserstoff oder eine niedere (C1-C10) ,gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkylgruppe ist • SR 8 , where R 8 is hydrogen or a lower (C 1 -C 10 ), optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl group
• SO-R8, SO2R8 • SO-R 8 , SO 2 R 8
• OH, O-Schutzgruppe (wie TMS, TBDMS),  OH, O protecting group (such as TMS, TBDMS),
• O-CS-N-R8 (Thiourethane), O-CS-NR 8 (thiourethane),
• O-CO-N-R9, wobei R9, die folgenden Bedeutungen hat: O-CO-NR 9 , where R 9 has the following meanings:
• O-CO-R8 (Ester, R8 siehe oben), insbesondere auch Ester mit dem Substituitionsmuster von Aminosäuren, wie • O-CO-R 8 (esters, R 8 see above), in particular also esters with the substitution pattern of amino acids, such as
• weiters : R4, R5 = gemeinsam Hydrazone (=N-NH-R10, =N-N(R10, R11 ), Oxime ( =N-O-R11) wobei R10 Wasserstoff, eine niedere (C1-C6) ,gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl- oder (Ar)Alkylcärbonyl -oder (Ar)Alkylcarbonyloxygruppe sowie Sulfonsäure- wie z.B. Tosyl und Mesylgruppe ist und R11 Wasserstoff, eine niedere (C1-C6), gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl- oder (Ar)Alkylcarbonylgruppe sowie Sulfonsäure- wie z.B. Tosyl- und Mesylgruppe ist. • further: R 4 , R 5 = together hydrazones (= N-NH-R 10 , = NN (R 10 , R 11 ), oximes (= NOR 11 ) where R 10 is hydrogen, a lower (C 1 -C 6 ) , optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl or (Ar) alkylcarbonyl or (Ar) alkylcarbonyloxy group and sulfonic acid such as tosyl and mesyl group and R 11 is hydrogen, a lower (C 1 -C 6 ), optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl or (Ar) alkylcarbonyl group and sulfonic acid such as tosyl and mesyl group.
• sowie Substituenten vom Typ: Y1, Y2 = O, S, NH oder N-R10 (überzählge Valenzen sind jeweils -H) • and substituents of the type: Y 1 , Y 2 = O, S, NH or NR 10 (excess valences are each -H)
• wobei für den Fall, daß R4≠ H darstellt R5 auch OH bzw. für den Fall daß R5≠ H darstellt R4 auch OH sein kann. • where in the case that R 4 ≠ H represents R 5 also OH or in the case that R 5 ≠ H represents R 4 can also be OH.
G1, G2: gemeinsam oder verschieden die Bedeutung haben: G 1 , G 2 : together or different have the meaning:
• -C(R13, R14)-, wobei R13, R14 Wasserstoff, OH, eine niedere ,gegebenenfalls verzweigte, -C (R 13 , R 14 ) -, where R 13 , R 14 is hydrogen, OH, a lower, optionally branched,
gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-, Aryl, (Ar)Alkyloxy- oder Aryloxygruppe oder gemeinsam eine Alkylspirogruppe (C3 bis C7 - Spiroring) sein können. optionally substituted (Ar) alkyl, aryl, (Ar) alkyloxy or aryloxy group or together can be an alkyl spiro group (C 3 to C 7 spiro ring).
• Weiters G1 und G2 gemeinsam mit m = 1 bis 7 darstellt. • Furthermore G 1 and G 2 together with m = 1 to 7.
G3: -CH2- oder =CO darstellt. G 3: -CH 2 - or = CO represents.
R6 eine Gruppe -(G4)p-(G5)q-G6 mit p,q = 0-1 darstellt, in der R 6 represents a group - (G 4 ) p - (G 5 ) q -G 6 with p, q = 0-1, in which
G4 folgende Definitionen erfüllt: G 4 fulfills the following definitions:
• -(CH2)r-, -C(R15,R16)-(CH2)r-, mitr = 1-6 und R15,R16 =Wasserstoff, niedere, gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-, Cycloalkyl-, Arylgruppe, • - (CH 2 ) r -, -C (R 15 , R 16 ) - (CH 2 ) r -, with r = 1-6 and R 15 , R 16 = hydrogen, lower, optionally branched, optionally substituted (Ar) Alkyl, cycloalkyl, aryl group,
G5 gleich oder verschieden von G4 sein kann und für den Fall daß p = 1 ist zusätzlich -S- darstellt, G 5 can be the same or different from G 4 and in the event that p = 1 is additionally -S-,
G6 folgende Defimtionen erfüllt: G 6 fulfills the following definitions:
• R17, R18, R19, und R20 sind einzeln oder gemeinsam, gleich oder unterschiedlich Wasserstoff, niedere, gegebenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-, Cycloalkyl-, oder Arylgruppen, wobei R17 und R18 bzw. R19 und R20 gemeinsam eine Cycloalkylgruppe (Ringgröße 3-8) bilden können. R 17 , R 18 , R 19 and R 20 are individually or jointly, identical or different, hydrogen, lower, optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl, cycloalkyl or aryl groups, where R 17 and R 18 or R 19 and R 20 together can form a cycloalkyl group (ring size 3-8).
• G8 = O, S, NH, NR21, -(CH2)n-, G 8 = O, S, NH, NR 21 , - (CH 2 ) n -,
• R21 = CHO, COOR17, oder ein unsubstituierter, oder durch eine oder mehrere mehrere F, Cl, Br, J, NO2, NH2, OH, Alkyl, Alkyloxy, CN, NC oder CF3, CHO, COOH, COOAlkyl, SO3H, SH, S-Alkyl -Gruppen gleich oder unterschiedlich substituierter (Hetero)Arylrest, (mit Heteroäryl insbesondre 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidinyl) oder R 21 = CHO, COOR 17 , or an unsubstituted, or by one or more more F, Cl, Br, J, NO 2 , NH 2 , OH, alkyl, alkyloxy, CN, NC or CF 3, CHO, COOH, COOalkyl, SO 3 H, SH, S-alkyl groups of the same or differently substituted (hetero) aryl radical, (with heteroaryl in particular 2-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl) or
• eine Methylgruppe, welche durch 1-3 unsubstituierte, oder durch ein oder mehrere F, Cl, Br, J, NO2, NH2, Alkyl, Alkyloxy, CN, NC oder CF3 Gruppen gleich oder verschieden substituierte Phenylgruppe(n) substituiert ist, A methyl group which is substituted by 1-3 unsubstituted, or by one or more F, Cl, Br, J, NO 2, NH 2 , alkyl, alkyloxy, CN, NC or CF 3 groups, identically or differently substituted phenyl group (s) is
• eine niedrige, gegebenfalls verzweigte, gegebenfalls substituierte (Ar)Alkyl-, (AR)Alkenyl-, (AR)Alkinyl-, Cycloalkyl-, oder Arylgruppe, A low, optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl, (AR) alkenyl, (AR) alkynyl, cycloalkyl, or aryl group,
• -O-R17, -NR17R18, Phthalimido, -CN, oder -NC. • -OR 17 , -NR 17 R 18 , phthalimido, -CN, or -NC.
R7 ist gleich R6 oder stellt -O(- ) (N-Oxid) oder ein freies Elektronenpaar (e-Paar) dar, wobei R6 und R2, auch einen gemeinsamen Ring der Größe 3-8 bilden können, und R 7 is equal to R 6 or represents -O (-) (N-oxide) or a lone pair of electrons (e-pair), where R 6 and R 2 can also form a common ring of size 3-8, and
• [X] nur dann existiert und ein Ion einer pharmakologisch verwendbare anorganischen und • [X] only exists and an ion of a pharmacologically usable inorganic and
organischen Säure darstellt, wenn R5 und R6 vorhanden sind und somit der Stickstoff eine positive Ladung trägt. represents organic acid when R 5 and R 6 are present and thus the nitrogen carries a positive charge.
• Z = N, bzw. N+ für den Fall, daß R6 und R7 gemeinsam vorhanden sind und R- ungleich O- ist. • Z = N or N + for the case that R 6 and R 7 are present together and R- is not equal to O-.
Einen Sonderfall der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) A special case of the new compounds of the general formula (I) are the compounds of the general formula (II)
wobei die Reste die bei Formel (I) beschriebenen Bedeutungen haben. Diese Formel entsteht formal aus Formel (I), indem die Bindung von C1 zum "Furan" Sauerstoff gebrochen und stattdessen von C1 direkt an Z gebildet wird. Weiters umfasst die Erfindung die neue, substituierte überbrückte Basen der allgemeinen Formel (III) und deren Herstellung, insbesondere 2,5-Diazabicyclo[2.2. 1 ]heptane: wherein the radicals have the meanings described for formula (I). This formula is formally derived from formula (I) by breaking the bond from C 1 to "furan" oxygen and instead forming C 1 directly at Z. The invention further encompasses the new, substituted bridged bases of the general formula (III) and their preparation, in particular 2,5-diazabicyclo [2.2. 1] heptane:
wobei R22 where R 22
• ein unsubstituierter, oder durch eine oder mehrere F, Cl, Br, J, NO2, NH2, OH, Alkyl, Alkyloxy, CN, NC oder CF3, CHO, COOH, COO Alkyl, SO3H, SH, S-Alkyl -Gruppen gleich oder unterschiedlich substituierter (Hetero)Arylrest oderAn unsubstituted, or by one or more F, Cl, Br, J, NO 2 , NH 2 , OH, alkyl, alkyloxy, CN, NC or CF 3, CHO, COOH, COO alkyl, SO 3 H, SH, S Alkyl groups of the same or differently substituted (hetero) aryl radical or
• eine Methylgruppe, welche durch 2 unsubstituierte, oder durch ein oder mehrere F, Cl, Br, J, NO2, NH2, OH, Alkyl, Alkyloxy, CN, NC oder CF3 CHO, COOH, COOAlkyl, SO3H, SH, S-Alkyl -Gruppen gleich oder verschieden substituierte Phenylgruppe(n) substituiert ist, A methyl group which is substituted by 2 or by one or more F, Cl, Br, J, NO 2 , NH 2 , OH, alkyl, alkyloxy, CN, NC or CF 3 CHO, COOH, COOalkyl, SO 3 H, SH, S-alkyl groups are substituted by the same or different substituted phenyl group (s),
R17, R18, n, s, die bei der allgemeinen Formel (I) genannten Bedeutungen haben und R 17, R 18 , n, s, have the meanings given in the general formula (I) and
R23 = -(G5)q - (G4)p - G9 R 23 = - (G 5 ) q - (G 4 ) p - G 9
wobei G4 und G5 die bei der allgemeinen Formel (I) genannten Bedeutungen haben und G9 definiert ist als: where G 4 and G 5 have the meanings given in the general formula (I) and G 9 is defined as:
Wasserstoff, F, Cl, Br, J, OH, O-Ts, O-Ms, O-Triflat, COOH, COCl CHO, -O-R1-, -NR17R18, Phthalimido, -CN, oder -NC oder andere für nukleophile Substitutionen, Additionsreaktionen, Kondensationsreaktion etc. geeignete Gruppen. Hydrogen, F, Cl, Br, J, OH, O-Ts, O-Ms, O-triflate, COOH, COCl CHO, -OR 1 -, -NR 17 R 18 , phthalimido, -CN, or -NC or others groups suitable for nucleophilic substitutions, addition reactions, condensation reactions etc.
Beispiele für diese Verbindungstypen: Examples of these connection types:
Diese Verbindungen der allgemeinen Formel (III) steilen nicht nur phärmazeutisch eine interessänte Verbindungsklasse dar, sondern finden auch als Substituenten in einer Vielzahl von Grundkörpern These compounds of the general formula (III) are not only of pharmacological interest Compound class, but are also found as substituents in a variety of basic bodies
Anwendung. Beispiele stellen die Verbindungen 105 bis 109 dar. Application. Examples are compounds 105 to 109.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können für die Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit und verwandter Demenzzustände, sowie für die Behandlung des Langdon-Down-Syndroms erfolgreich eingesetzt werden. The pharmaceuticals according to the invention can be successfully used for the treatment of Alzheimer's disease and related dementia conditions, as well as for the treatment of Langdon Down syndrome.
Die Erfindung betrifft in gleicher Weise die Verwendung der vorstehend genannten Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit und verwandter Demenzen, sowie für die Behandlung des Langdon-Down-Syndroms. In the same way, the invention relates to the use of the compounds mentioned above for the manufacture of a medicament for the treatment of Alzheimer's disease and related dementias, and for the treatment of Langdon-Down syndrome.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß die in der nachstehenden Übersicht genannten Verbindungen. In der Übersicht sind auch die für die Wirksamkeit mit maßgeblichen ACHE-Hemmwerte (IC50, das ist die 50% Hemm-Konzentraüon) der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben. According to the invention, the compounds mentioned in the overview below are particularly preferred. The overview also shows the ACHE inhibitory values (IC 50 , that is the 50% inhibitory concentration) which are decisive for the effectiveness of the compounds according to the invention.
Die Hemmung Acetylchounesterase wurde nach einer modifizierten Methode von Ellmann (Lit. 44) bestimmt, wobei als Serum Humanserum aus einem pool von 10 Probanden verwendet wurde. The inhibition of acetylchounesterase was determined using a modified method from Ellmann (ref. 44), using human serum from a pool of 10 subjects as the serum.
Methode: 520 μl Lösung der Testsubstanz (es wurden Konzentrationen von 10-4 bis 10-7, in Ausnahmefällen bis 10-9 Mol/Liter verwendet) in 0.02 M Tris(hydroxymethyl)aminomethan-lösung, mit HCl auf pH = 7 .8 gepuffert und 400 μl m-Nitrophenollösung (Sigma Diagnostics, Art.420-2) wurden in der Halbmikroküvette bei 37°C mit 40 μl Cholinesterase - Lösung (Sigma Diagnostics, Art.420-MC, im Verhältnis 1:15 mit Wasser verdünnt) und 160 μl Serum inkubiert und über 5 Min. die Änderung der Absorption gegen einen Vergleichsprobe auf einem Beckmann DU-50 Spektralphotometer mit einem Kinetics Programm vermessen. Die Werte wurden in % gegen die Vergleichsprobe angegeben und aus dem Kurvenverlauf 50% Method: 520 μl solution of the test substance (concentrations from 10 -4 to 10 -7 , in exceptional cases up to 10 -9 mol / liter were used) in 0.02 M Tris (hydroxymethyl) aminomethane solution, with HCl to pH = 7.8 buffered and 400 μl m-nitrophenol solution (Sigma Diagnostics, Art. 420-2) were in the semi-micro cuvette at 37 ° C with 40 μl cholinesterase solution (Sigma Diagnostics, Art. 420-MC, diluted 1:15 with water) and 160 μl of serum and measure the change in the absorption over a comparison sample over a min. on a Beckmann DU-50 spectrophotometer using a Kinetics program. The values were given in% against the comparative sample and 50% from the curve.
Hemmkonzentration (IC50) bereclinet. Inhibitory concentration (IC 50 ) bereclinet.
Ü Ü
Sonderfall der allgemeinen Formel (I) ist die allgemeine Formel (II): Special case of the general formula (I) is the general formula (II):
* DB = Doppelbindung  * DB = double bond
Anm.: "Chiral. " weist in der gesamten Tabelle auf die Chirahtät des jeweiligen Eduktes hin. Drehwerte der Produkte sind im experimentellen Teil erfaßt. Note: "Chiral." Indicates the chirahness of the respective educt in the entire table. Rotational values of the products are recorded in the experimental part.
Die erfindungsgemäß in Arzneimitteln enthaltenen Verbindungen können in jeder geeigneten chemischen, z. B. als Säureadditionssalz, oder physikalischen Form verabreicht werden. Beispielsweise können sie als dasThe compounds contained in pharmaceuticals according to the invention can be in any suitable chemical, for. B. as an acid addition salt, or physical form. For example, they can do that
Hydrobromid, Hydrochlorid, Methylsulfat oder Methiodid verabreicht werden. Hydrobromide, hydrochloride, methyl sulfate or methiodide can be administered.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können Patienten oral oder durch subkutane oder intravenöse Injektion oder lntracerebroventnkulär mittels eines implantierten Behälters verabreicht werden. The pharmaceutical compositions according to the invention can be administered to patients orally or by subcutaneous or intravenous injection or intracerebroventcularly by means of an implanted container.
Es kann notwendig sein, mit niedrigeren Dosen zu beginnen, als sie letztlich wirksam sind. It may be necessary to start with lower doses than they are effective.
Typische Dosierungsraten bei Verabreichung von Arzneimitteln enthaltend die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Wirkstoffe hängen von der Natur der verwendeten Verbindung und vom Zustand des Patienten ab. So liegen typische Dosierungsraten im Bereich von 0,01 bis 1,0 mg pro Tag und Kilogramm Körpergewicht in Abhängigkeit vom Alter, physischem Zustand und sonstiger Medikation des Patienten. Typical dosage rates when administering medicaments containing the active substances proposed according to the invention depend on the nature of the compound used and on the condition of the patient. Typical dosage rates are in the range of 0.01 to 1.0 mg per day and kilogram of body weight, depending on the age, physical condition and other medication of the patient.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in den folgenden spezifischen Formulierungen vorhegen: Tabletten oder Kapseln enthaltend 0,5 bis 50 mg parenterale Lösung enthaltend 0,1 bis 30 mg/ml flüssige Formulierung zur oralen Verabreichung in einer Konzentration von 0,1 bis 15 mg/ml. The medicaments according to the invention can be in the following specific formulations: Tablets or capsules containing 0.5 to 50 mg parenteral solution containing 0.1 to 30 mg / ml liquid formulation for oral administration in a concentration of 0.1 to 15 mg / ml.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch ein transdermales System sein, in welchem 0,1 bis 10 mg/Tag freigesetzt werden. The compounds according to the invention can also be a transdermal system in which 0.1 to 10 mg / day are released.
Ein transdermales Dosiersystem besteht aus einer Vorratsschicht, welche 0,1-30 mg der Wirksubstanz als freie Base oder Salz allenfalls zusammen mit einem Penetrationsbeschleuniger, z.B. Dimethylsulfoxid oder einer Carbonsäure, z.B. Octansäure, und einem hautneutralen Polyacrylat, z.B. A transdermal dosing system consists of a supply layer which contains 0.1-30 mg of the active substance as free base or salt, if necessary together with a penetration accelerator, e.g. Dimethyl sulfoxide or a carboxylic acid, e.g. Octanoic acid, and a skin-neutral polyacrylate, e.g.
Hexylacrylat/Vinylacetat/Acrylsäure Copolymer samt Weichmacher, z.B. Isopropylmyristat enthält. Als Hexyl acrylate / vinyl acetate / acrylic acid copolymer including plasticizer, e.g. Contains isopropyl myristate. As
Abdeckung dient eine wirkstofiundurchlässige Außenschicht, z.B. ein metallbeschichtetes, siliconisiertes Polyethylenpflaster mit einer Dicke von beispielsweise 0,35 mm. Zur Erzeugung einer klebenden Schicht dient z.B. ein Dimethylamino-methylacrylat/Methylacrylat Copolymer in einem organischen Lösungsmittel . Cover serves an active substance-impermeable outer layer, e.g. a metal-coated, siliconized polyethylene plaster with a thickness of, for example, 0.35 mm. To create an adhesive layer, e.g. a dimethylamino methyl acrylate / methyl acrylate copolymer in an organic solvent.
Nachstehend werden Beispiele für Verfahren, nach welchen erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden können, angegebe : Examples of methods by which compounds according to the invention can be prepared are given below:
Experimenteller Teil Experimental part
Allgemeine Hinweise: General information:
• Dünnschichtchromatographie mit Kieselgel 60 F254 (Fa. Merck, Art. Nr. 5554) • Thin layer chromatography with silica gel 60 F 254 (Merck, Art. No. 5554)
• Verwendete Abkürzungen:  • Used abbreviations:
NH4OH konzentrierter wäßriger Ammoniak NH 4 OH concentrated aqueous ammonia
PE Petroläther (40 - 60°C)  PE petroleum ether (40 - 60 ° C)
• p-Ts = p-Tos = p-Toluolsulfonyl- P-Ts = p-Tos = p-toluenesulfonyl
CE = Capillarelektrophorese CE = capillary electrophoresis
• Drehwerte sind generell in der Konzentration von c = 0.1 aufgenomme.  • Rotational values are generally recorded in the concentration of c = 0.1.
• Die Schmelzpunkte wurden mit Hilfe eines Heiztischmikroskopes nach Kofler bestimmt, die Werte sind unkorrigiert.  • The melting points were determined using a Kofler hot-table microscope; the values are uncorrected.
• Der Glasautoklav stammt von der Fa. Büchi (TinyClave, MiniClave).  • The glass autoclave comes from Büchi (TinyClave, MiniClave).
• Der Wassergehalt derLösungsmittel wurde, falls angegeben, nach Karl Fischer bestimmt.  • If specified, the water content of the solvents was determined according to Karl Fischer.
• Die Mikroelementaranalysen wurden im mikroanalytischen Laboratorium des Institutes für Physikalische Chemie der Universität Wien unter der Leitung von Herrn Mag. J. Theiner angefertigt. • The micro elemental analyzes were carried out in the micro analytical laboratory of the Institute for Physical Chemistry of the University of Vienna under the direction of Mag. J. Theiner.
NMR-Spektren wurden auf einem Bruker 200 FS FT-NMR-Spektrometer aufgenommen. Als Lösungsmittel wurden CDCl3 oder DMSO-d6 verwendet NMR spectra were recorded on a Bruker 200 FS FT-NMR spectrometer. CDCl 3 or DMSO-d 6 were used as solvents
1H-NMR: Meßfrequenz 200.13 MHz, interner Standard: CDCl3 (δ = 7. 26 ppm) oder 1H-NMR: measuring frequency 200.13 MHz, internal standard: CDCl 3 (δ = 7.26 ppm) or
DMSO-d6 (δ = 2. 50 ppm) DMSO-d 6 (δ = 2.50 ppm)
13C-NMR: Meßfrequenz 50. 32 MHz, interner Standard: CDCl3 (δ = 77. 0 ppm) oder 1 3 C-NMR: measuring frequency 50. 32 MHz, internal standard: CDCl 3 (δ = 77. 0 ppm) or
DMSO-d6 (δ = 39. 5 ppm) DMSO-d 6 (δ = 39.5 ppm)
Die Aufspaltungen in der NMR-Spektroskopie werden wie folgt bezeichnet: The splits in NMR spectroscopy are designated as follows:
s = Singulett d = Duplett t = Triplett  s = singlet d = doublet t = triplet
q = Quartett m = Multiplett  q = quartet m = multiplet
Die Multiplizitäten der 13C-Spektren wurden wo notwendig durch DEPT-Experimente ermittelt, die Zuordnungen der 1H-Spektren gegebenenfalls durch COSY-Experimente. The multiplicities of the 13 C spectra were determined where necessary by DEPT experiments, the assignments of the 1 H spectra if necessary by COZY experiments.
Mit * sind nicht gesicherte Zuordnungen gekennzeichnet. Assignments that are not saved are marked with *.
• Experimenteller Teil: • Experimental part:
(+/-) 8-Bromgalanthamin (1), (+/-) 8-Brom-epigalanthamin (2)  (+/-) 8-bromogalanthamine (1), (+/-) 8-bromo-epigalanthamine (2)
Zu einer Suspension von 4,0 g (10,5 mmol) Brom-N-formylnarwedin in 60 ml Toluol wird 24 ml (36 mmol) 1M DIBAL-H-Lösung in Toluol bei 0 ºC zugetroft. Die Reaktion wird 1 Std. bei RT gerührt, das restiche Reduktionsmittel mit H2O zersetzt und anschließend 20 ml cc NH4OH zugegeben. Nach 20 minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das ausgefallene Material abfiltriert, die org. Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten org. Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie getrennt. Ausbeute: 0,9 g (23.3 %) 1 und 0,8 g (20,7 %) 2 To a suspension of 4.0 g (10.5 mmol) of bromo-N-formylnarwedin in 60 ml of toluene is added 24 ml (36 mmol) of 1M DIBAL-H solution in toluene at 0 ° C. The reaction is stirred at RT for 1 hour, the remaining reducing agent is decomposed with H 2 O and then 20 ml of cc NH 4 OH are added. After stirring for 20 minutes at room temperature, the precipitated material is filtered off, the org. Phase separated and the aqueous phase washed with 50 ml of toluene. The united org. Phases are dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent removed in vacuo. The residue is separated by means of column chromatography. Yield: 0.9 g (23.3%) 1 and 0.8 g (20.7%) 2
Daten von Bromgalanthamin (1): Data of bromogalanthamine (1):
• Molgewicht:. C 17H19BrNO3 : 365.23 • Molecular weight :. C 17 H 19 BrNO 3 : 365.23
• IR(KBr): 689,03m; 778,57m; 839.37m; 989,86m; 1050,66s; 1212,43s; 1279,87s; 1434.08s; 14,72s; IR (KBr): 689.03m; 778.57m; 839.37m; 989.86m; 1050.66s; 1212.43s; 1279.87s; 1434.08s; 14.72s;
1613. 99s; 2667.39m; 3370-3778br. • 1H-NMR (CDCl3): 6.9 (s, 1 H); 6.06 (m, 2 H); 4,60 (d,1 H); 4,15, (t, 1 H); 3,92 (d, 1 H);3,82 (s, 3H): 1613.99s; 2667.39m; 3370-3778br. • 1 H NMR (CDCl 3 ): 6.9 (s, 1 H); 6.06 (m, 2H); 4.60 (d, 1H); 4.15, (t, 1H); 3.92 (d, 1H); 3.82 (s, 3H):
3.24 ( m, 1 H); 2,98 (dt, 1 H); 2,68 (dd, 1 H); 2,42 (s, 3 H); 2,05 (m, 2 H); 1,60 (dt, 1 H). • 13C-NMR(CDCl3): 145,32 s; 144,00 s 133,96 s; 127,95 d; 127,68 s; 126,51 d; 115,61 d; 114,22 s; 3.24 (m, 1H); 2.98 (dt, 1H); 2.68 (dd, 1H); 2.42 (s, 3H); 2.05 (m, 2H); 1.60 (German, 1H). 13 C NMR (CDCl 3 ): 145.32 s; 144.00 s 133.96 s; 127.95 d; 127.68 s; 126.51 d; 115.61 d; 114.22 s;
88,56 d; 61;58 d; 58,56 t; 55,95 q; 53,26 t; 48,56 s; 42,06 q; 33,47 t; 29, 69 t. Daten von Epibromgalanthamin (2): 88.56 d; 61; 58 d; 58.56 t; 55.95 q; 53.26 t; 48.56 s; 42.06 q; 33.47 t; 29, 69 t. Data of epibromgalanthamine (2):
• Molgewicht:. C17H19BrNO3: 365.23 • IR(KBr): 667,95w; 752m; 836,68m; 1040,31s; 1208,39s; 12,82m: 1435,25m; 1485,72m: 1512.94w; • Molecular weight :. C 17 H 19 BrNO 3 : 365.23 • IR (KBr): 667.95w; 752m; 836.68m; 1040.31s; 1208.39s; 12.82m: 1435.25m; 1485.72m: 1512.94w;
1558,27w; 1615,19m; 1667,14w; 2943,24w; 3360-3575br. • 1H-NMR (CDCl3 ): 6,85 (s, 1 H); 5,96 (AB, 22); 4,69 (m, 2 H); 4,28 (d, 1 H); 3,90 (d, 1 H); 3,83 (s,1558.27w; 1615.19m; 1667.14w; 2943.24w; 3360-3575br. • 1 H NMR (CDCl 3 ): 6.85 (s, 1 H); 5.96 (AB, 22); 4.69 (m, 2H); 4.28 (d, 1H); 3.90 (d, 1H); 3.83 (s,
1H); 3,25 (m, 1 H); 2,95 (m, 1 H); 2,85 (dt, 1 H); 2,36 (s 3 H); 2,15 (td, 1 H), 1 , 69 (m, 2 H). • 13C-NMR (CDCl3 +DMSO-d6): 145,84 s; 143,49 s; 133,89 s; 133,14 d; 126,12 s; 124,35 d; 115,04 s; 1H); 3.25 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 2.85 (dt, 1H); 2.36 (s 3 H); 2.15 (td, 1H), 1.69 (m, 2H). 13 C NMR (CDCl 3 + DMSO-d 6 ): 145.84 s; 143.49 s; 133.89 s; 133.14 d; 126.12 s; 124.35 d; 115.04 s;
113,01 s; 88,26 d; 61,10 d; 57,44 t; 55,58 q; 52,84 t; 47,86 s; 41,20 q; 33,35 t; 31 ,43 t.  113.01 s; 88.26 d; 61.10 d; 57.44 t; 55.58 q; 52.84 t; 47.86 s; 41.20 q; 33.35 t; 31, 43 t.
(+/-) Bromgalanthamin(1) (+/-) bromogalanthamine (1)
Methode-1 : Method-1:
Zu einer Lösung von 2,0 g (5,6 mmol) (4) in 20 ml H2O werden 5 ml 89%iger HCOOH , 5 ml 37 %iger CH2O gegeben und unter Rückfluß gekocht. Nach 15-minütigem Kochen wird die Reaktionsmischung mit5 ml of 89% HCOOH, 5 ml of 37% CH 2 O are added to a solution of 2.0 g (5.6 mmol) (4) in 20 ml of H 2 O and the mixture is boiled under reflux. After boiling for 15 minutes, the reaction mixture is mixed with
H2O verdünnt, der pH- Wert mit 25%iger NH4OH auf 9 gestellt und mit 3x20 ml CH2CI2 exrachiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit Na2SO4 getrocknet, filiert und das LM. in Vakuum eingedampft. Diluted H 2 O, the pH was adjusted to 9 with 25% NH 4 OH and extracted with 3x20 ml CH 2 CI 2 . The united org. Phases are dried with Na 2 SO 4 , filtered and the LM. evaporated in vacuum.
Chromatographische Reinigung des Rückstandes (150 g SiO2 Kieselgel CHCI3 : MeOH=97:→95:5) ergibt farblosen Schaum . Ausbeute: 2,0 g (96,4 %) Chromatographic purification of the residue (150 g of SiO 2 silica gel CHCI 3 : MeOH = 97: → 95: 5) gives colorless foam. Yield: 2.0 g (96.4%)
Methode-2: Method-2:
Zu einer Suspension von 10 g (26,4 mmol) Brom-N-formylnarwedin in 200 ml THF wird 100 ml (100 mmol) 1 M Lösung von L-Selectrid bei 0 °C in 30 min zugetropft. Nach 60-minutigem Rühren bei 0 °C wird der Reagenz mit H2O zersetzt und die Reaktionsmischung mit 100 ml 25 %ier NH4OH- Lösung versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei RT wird das LM. i. Vak. auf die Hälfte konzentriert, in einen Schutteltrichter überführt, mit 100 ml 25 %iger NH4OH versetzt und mit 3x200 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden über Na2 SO4 getrocknet, filtiert und das LM. in Vakuum eingedampft. Zum Ruckstand werden 50 ml H2O, 30 ml 98 %ige HCOOH, 30 ml 37%ige CH2 O-Lösung gegeben und die Reaktionsmischung unter Rückfluß gekocht. Nach 15-minütigem Kochen wird die Reaktion mit NH4OH neutralisiert und mit 3x200 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden über Na2 SO4 getrocknet, filtiert und das LM. in Vakuum eingedampft. Chromatographische Reinigung des Rückstandes (600 g SiO2 Kieselgel CHCl3: MeOH=9:1→8:2) ergibt farblosen Schaum. Ausbeute: 6.4 g (66.2 %) To a suspension of 10 g (26.4 mmol) of bromine-N-formylnarwedin in 200 ml of THF is added dropwise 100 ml (100 mmol) of 1 M solution of L-Selectrid at 0 ° C. in 30 min. After stirring at 0 ° C. for 60 minutes, the reagent is decomposed with H 2 O and 100 ml of 25% NH 4 OH solution are added to the reaction mixture. After stirring at RT for 30 minutes, the LM. i. Vac. concentrated in half, transferred to a shake funnel, mixed with 100 ml of 25% NH 4 OH and extracted with 3x200 ml CH 2 Cl 2 . The united org. Phases are dried over Na 2 SO 4 , filtered and the LM. evaporated in vacuum. 50 ml of H 2 O, 30 ml of 98% HCOOH, 30 ml of 37% CH 2 O solution are added to the residue and the reaction mixture is boiled under reflux. After boiling for 15 minutes, the reaction is neutralized with NH 4 OH and extracted with 3x200 ml CH 2 Cl 2 . The united org. Phases are dried over Na 2 SO 4 , filtered and the LM. evaporated in vacuum. Chromatographic purification of the residue (600 g SiO 2 silica gel CHCl 3: MeOH = 9: 1 → 8: 2) gives colorless foam. Yield: 6.4 g (66.2%)
Methode zur Herstellung von: rac, (-) oder (+)-Bromgalanthamin (1, 3, 111): Method for the preparation of: rac, (-) or (+) - bromogalanthamine (1, 3, 111):
Methode A: Method A:
Zu einer Lösung von 4.00 g (10.8 mmol) Nivalin in 40 ml 30 %iger Ameisensäure werden 40 ml 30 %ge Wasserstofiperoxidlösung zugegeben und das Reaktionsgemisch rasch auf 100°C erhitzt. Nach 20 min. wird das Reaktionsgemisch rasch auf Raumtemp. abgekühlt, mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht und dreimal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft, wodurch 2.55 g (64 % d. Th.) farblose Kristalle mit einem Schmp. 76 - 77 °C und einem Drehwert von αD 20[CHCl3] = -93 ° an 3 erhalten werden. 40 ml of 30% ge hydrogen peroxide solution are added to a solution of 4.00 g (10.8 mmol) of nivalin in 40 ml of 30% formic acid and the reaction mixture is rapidly heated to 100.degree. After 20 min. the reaction mixture is quickly at room temp. cooled, made basic with concentrated aqueous ammonia and extracted three times with 50 ml of ethyl acetate. The organic phase is washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and evaporated, giving 2.55 g (64% of theory) of colorless crystals with a melting point of 76-77 ° C. and a rotation value of α D 20 [CHCl 3 ] = -93 ° at 3 can be obtained.
DC: CHCl3 : MeOH = 9:1 TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1
Methode B: Eine Lösung von 1.0 g (2.84 mmol) rac. N-Demethylbromgalanthamin (4) in 1 ml 37 %igem Formalin, 2 mlMethod B: A solution of 1.0 g (2.84 mmol) rac. N-Demethylbromgalanthamine (4) in 1 ml 37% formalin, 2 ml
Ameisensäure und 5 ml Wasser wird 3 Stdn. bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht und 20 Stdn. bei 4°C kristalusieren gelassen. Der Niederschlag wird abgesaugt und bei 50°C/20 mm getrocknet, wodurch 0.85 g (82 % d. Th.) farblose Kristalle vom Schmp.76 - 77°C an 1 erhalten werden. Formic acid and 5 ml of water are stirred at 70 ° C. for 3 hours. After cooling, it is made basic with concentrated aqueous ammonia and allowed to crystallize at 4 ° C. for 20 hours. The precipitate is filtered off and dried at 50 ° C / 20 mm, whereby 0.85 g (82% of theory) of colorless crystals of mp 76-77 ° C at 1 are obtained.
DC: CHCl3: MeOH = 9: 1 TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1
Methode C: siehe allgemeine Arbeitsvorschrift zur Reduktion mit L-Selectride Method C: see general working instructions for reduction with L-Selectride
NMR- Daten von (1, 3, 111)  NMR data of (1, 3, 111)
1H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 1.60 (ddd, 1 H, H-9, J(9,9 ') = 14.2 Hz); 1.90 - 2.15 (m, 2H, H-9'/5, J(5,5 ' )= 1 H NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 1.60 (ddd, 1 H, H-9, J (9.9 ') = 14.2 Hz); 1.90 - 2.15 (m, 2H, H-9 '/ 5, J (5.5') =
15.1 Hz); 2.20 (b, 1H tauscht D2O, OH); 2.45 (s, 3H, NCH3); 2.65 (ddd,15.1 Hz); 2.20 (b, 1H exchanges D 2 O, OH); 2:45 (s, 3H, NCH 3); 2.65 (ddd,
1 H, H-5', J(5 ,5' ) = 15.1 Hz); 2.95 (ddd, 1 H, H-10, J(10, 10 ,)= 15.6 Hz); 3.25 (ddd, 1H, H-10', J(10,10') = 15.6 Hz); 3.80 (s, 3H, OCH3); 3.95 (d, 1H, H-1 H, H-5 ', J (5, 5') = 15.1 Hz); 2.95 (ddd, 1H, H-10, J (10, 10 , ) = 15.6 Hz); 3.25 (ddd, 1H, H-10 ', J (10.10') = 15.6 Hz); 3.80 (s, 3H, OCH 3 ); 3.95 (d, 1H, H-
12, J(12,12') = 16.0 Hz); 4.15 (dd, 1H, H-6); 4.30 (d, 1 H, H-12', J(12,12') = 16.0 Hz); 4.60 (b, 1 H, H-4a); 5.95 - 6.10 (m, 2H, H-7/8); 6.90 (s, 1 H, H-2) 13C-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 29.7 (t, C-5); 33.5 (t, C-9); 42.1 (q, NCH3); 48. 6 (s, C-8a); 53. 3 (t, C-12, J (12.12 ') = 16.0 Hz); 4.15 (dd, 1H, H-6); 4.30 (d, 1H, H-12 ', J (12.12') = 16.0 Hz); 4.60 (b, 1H, H-4a); 5.95 - 6.10 (m, 2H, H-7/8); 6.90 (s, 1H, H-2) 13 C NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 29.7 (t, C-5); 33.5 (t, C-9); 42.1 (q, NCH 3 ); 48.6 (s, C-8a); 53.3 (t, C-
10); 55.9 (q, OCH3); 58. 7 (t, C-12); 61.6 (d, C-6); 88.6 (d, C-4a); 1 14.2 (s, C-1 ); 1 15. 6 (d, C-8); 126. 5 (t, C-2); 127. 6 ( s, C-12a); 127 . 9 (t, C-7); 134. 0 (s, C-12b); 144. 0 (s, C-3a); 145. 3 (s, C-3) 10); 55.9 (q, OCH 3 ); 58.7 (t, C-12); 61.6 (d, C-6); 88.6 (d, C-4a); 1 14.2 (s, C-1); 1 15. 6 (d, C-8); 126.5 (t, C-2); 127.6 (s, C-12a); 127. 9 (t, C-7); 134. 0 (s, C-12b); 144. 0 (s, C-3a); 145. 3 (s, C-3)
N-Demethylbromgalanthamin (4): Methode A N-Demethylbromgalanthamine (4): Method A
50. 0 g (132 mmol) N-Formylbromnärwedin werden in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und bei -25 bis -20°C mit 430 ml (430 mmol) einer 1 N Lösung von L-Selectrid in Tetrahydrofuran versetzt . Nach 3 Stdn. wird mit Ethanol-Tetrahydrofuran (1 : 1) hydrolysiert, die Reaktionsmischung auf ca. 200 ml eingeengt, mit 400 ml Ethanol versetzt und abermals auf 200 ml eingeengt, um Borsäureester abzutrennen. Der Rückstand wird in 500 ml Ethanol aufgenommen, mit 62 %iger wäßriger Bromwasserstoffsäure versetzt, bis pH 1 erreicht ist und 24 Stdn. bei Raumtemp. gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit etwas Ethanol nachgewaschen. Nach dem Trocknen des Niederschlages wird er in 500 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Phase wird langsam unter Kühlung und gutem Rühren mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht, sodaß das Produkt ausfällt. Der Niederschlag wird im Kühlschrank kristalhsieren gelassen und dann abgesäugt. Durch Extraktion des Filtrates mit Essigsäureethylester wird eine zweite Fraktion an Produkt gewonnen, wodurch insgesamt 33.5 g (72 % d. Th.) farblose Kristalle an 4 erhalten werden. 50.0 g (132 mmol) of N-formylbromnärwedin are suspended in 250 ml of absolute tetrahydrofuran and 430 ml (430 mmol) of a 1 N solution of L-selectride in tetrahydrofuran are added at -25 to -20 ° C. After 3 hours, the mixture is hydrolyzed with ethanol-tetrahydrofuran (1: 1), the reaction mixture is concentrated to about 200 ml, 400 ml of ethanol are added and the mixture is again concentrated to 200 ml in order to separate off boric acid esters. The residue is taken up in 500 ml of ethanol, mixed with 62% aqueous hydrobromic acid until pH 1 is reached and 24 hours at room temperature. touched. The resulting precipitate is filtered off and washed with a little ethanol. After the precipitate has dried, it is dissolved in 500 ml of water. The aqueous phase is slowly made basic with cooling and good stirring with concentrated aqueous ammonia, so that the product precipitates. The precipitate is left to crystallize in the refrigerator and then filtered off with suction. Extraction of the filtrate with ethyl acetate gives a second fraction of product, giving a total of 33.5 g (72% of theory) of colorless crystals of 4.
DC: CHCl3 :MeOH = 95: 5 TLC: CHCl 3 : MeOH = 95: 5
Methode B: siehe allgemeine Arbeitsvorschrift zur Reduktion mit L-Selectride Method B: see general working instructions for reduction with L-Selectride
1H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 1. 65 - 1.85 (m, 2H, H-9/9'), 1.98 (ddd, 1H, H-5); 2. 25 (b. 2H tauschen 1 H NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 1. 65-1.85 (m, 2H, H-9/9 '), 1.98 (ddd, 1H, H-5); 2. 25 (exchange 2H
D2O, NH/OH); 2.62 (ddd, 1H, H-5'); 3.05 - 3.35 (m. 2H, H-10/10'); 3.80 (s, 3H, OCH3); 3.85 (d, 1H, H-12, J(12,12' ) = 14.7 Hz); 4.00 (dd. 1 H. H-6); 4 48 (d, 1H, H-12; J(12,12') = 14 .7 Hz); 4.56 (b, 1 H. H-4a); 5.90 -D 2 O, NH / OH); 2.62 (ddd, 1H, H-5 '); 3.05 - 3.35 (m. 2H, H-10/10 '); 3.80 (s, 3H, OCH 3 ); 3.85 (d, 1H, H-12, J (12.12 ') = 14.7 Hz); 4.00 (dd. 1 H. H-6); 4.48 (d, 1H, H-12; J (12.12 ') = 14.7 Hz); 4.56 (b, 1H. H-4a); 5.90 -
6. 05 (m, 2H, H-7/8); 6.85 (s, 1H, H-2) 13C-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 29. 7 (t, C-5); 39.8 (t, C-9); 46.6 (t, C-10); 49. 3 (s, C-8a); 52. 7 (t, C-6. 05 (m, 2H, H-7/8); 6.85 (s, 1H, H-2) 13 C-NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 29.7 (t, C-5); 39.8 (t, C-9); 46.6 (t, C-10); 49.3 (s, C-8a); 52.7 (t, C-
12); 56. 0 (q, OCH3); 61. 7 (d, C-6); 88. 4 (d, C-4a); 1 13. 0 (s, C-1 ); 1 15. 5 (d, C-8); 126. 8 (d, C-2); 127.9 (d, C-7); 131. 6 (s, C-12a); 134. 1 (s, C- 12b); 144. 0 (s, C-3a); 145. 8 (s, C-3) 12); 56. 0 (q, OCH 3 ); 61.7 (d, C-6); 88.4 (d, C-4a); 1 13. 0 (s, C-1); 1 15. 5 (d, C-8); 126.8 (d, C-2); 127.9 (d, C-7); 131.6 (s, C-12a); 134. 1 (s, C-12b); 144. 0 (s, C-3a); 145.8 (s, C-3)
(+/-) N-Demethyl-bromgalanthamin (4), (+/-) N-Demethyl-epibrom-galanthamin (7) (+/-) N-demethyl-bromogalanthamine (4), (+/-) N-demethyl-epibrom-galanthamine (7)
Zu einer Suspension von 1 ,0 g (2,6 mmol) Brom-N-formylnarwedin in 5 ml THF wird 3,0 g ( 1 1 ,8 mMol) LiAlH( tBuO)3 in 15 ml THF 0 °C in 30 min zugetropft. Nach 30-minutigem Rühren bei 0 ºC wird die Reaktionsmischung unter Rückfluß gekocht. Nach 22-stündigem Kochen wird der mit dem Reagenz gebildete Komplex mit H2O zersetzt und die Reaktionsmischung mit 10 ml 25 %iger NH4OH-Lösung versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei RT wird das LM. I. Vak. auf die Hälfte konzentriert, in einenTo a suspension of 1.0 g (2.6 mmol) of bromo-N-formylnarwedin in 5 ml of THF is added 3.0 g (11.8 mmol) of LiAlH ( t BuO) 3 in 15 ml of THF at 0 ° C. in 30 dripped min. After stirring at 0 ° C for 30 minutes, the reaction mixture is refluxed. After 22 hours of boiling, the complex formed with the reagent is decomposed with H 2 O and 10 ml of 25% NH 4 OH solution are added to the reaction mixture. After stirring at RT for 30 minutes, the LM. I. Vac. concentrated in half, in one
Schütteltnchter überfuhrt, mit 10 ml 25 %iger NH4OH-Lösung versetzt und mit 3x20 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit Na2SO4 getrocknet, filtiert und das LM. in Vakuum eingedampft. Chomatographische Reinigung des Ruckstandes (60 g SiO2 Kieselgel Shaken, transferred with 10 ml of 25% NH 4 OH solution and extracted with 3x20 ml of CH 2 Cl 2 . The united org. Phases are dried with Na 2 SO 4 , filtered and the LM. evaporated in vacuum. Chromatographic purification of the residue (60 g SiO 2 silica gel
CHCI3: MeOH=95:5→9:1→8:2) ergibt zwei Produkte: 300,0 mg (32,2 %) N-Demethyl-bromgalanthamin (4) als farblosen Schaum und 270 mg (29,0 %) N-Demethyl-epibrom-galanthamin (7) als farblosen Schaum. CHCI 3 : MeOH = 95: 5 → 9: 1 → 8: 2) gives two products: 300.0 mg (32.2%) N-demethyl-bromogalanthamine (4) as a colorless foam and 270 mg (29.0% ) N-Demethyl-epibromo-galanthamine (7) as a colorless foam.
Daten von N-Demethyl-epibrom-galanthamin (7) Data of N-demethyl-epibromo-galanthamine (7)
• Molgewicht: C16H1 8BrNO3: 352,21 • IR(KBr): 781,60w; 834,28w; 976,63w; 1050,28m; 1179,73m; 121 1 ,87m; 1280,07m; 1435,24m; Molecular weight: C 16 H 1 8 BrNO 3 : 352.21 • IR (KBr): 781.60 w; 834.28w; 976.63w; 1050.28m; 1179.73m; 121 1, 87m; 1280.07m; 1435.24m;
1486,10m; 1616,37m; 2923, 54w; 3700-2900mbr.  1486.10m; 1616.37m; 2923, 54w; 3700-2900mbr.
• 1H-NMR (CDCl3): 6,86 (s, 1H); 5,92 (AB, 2H); 4,56 (m, 2H); 4,50 und 3,82 (AB, 2H); 3,80 (s, 3H); • 1 H NMR (CDCl 3 ): 6.86 (s, 1H); 5.92 (AB, 2H); 4.56 (m. 2H); 4.50 and 3.82 (AB, 2H); 3.80 (s, 3H);
3,28, (m, 2H); 2,52, (m, 1H); 2,20-1,70 (m, 3H).  3.28, (m, 2H); 2.52, (m, 1H); 2.20-1.70 (m, 3H).
• 13C-NMR (CDCl3): 146,73s; 143,91s; 134,10s; 132,17s;132,17d; 131,48d; 126,34d; 115,34d; 112,44s; 13 C NMR (CDCl 3 ): 146.73s; 143.91s; 134.10s; 132.17s; 132.17d; 131.48d; 126.34d; 115.34d; 112.44s;
88,51d; 62,81d; 56,10q; 52,34t; 49,25s; 46,82t; 40,52t; 32,07t.  88.51d; 62.81d; 56.10q; 52.34t; 49.25s; 46.82t; 40.52t; 32.07t.
(-)-N-Demethylbromgalanthamin (5) und (+)-N-Demethylbromgalantharmin (6): (-) - N-Demethylbromgalanthamine (5) and (+) - N-Demethylbromgalantharmin (6):
(-)-N-Demethylbromgalanthamin (5) (-) - N-Demethylbromgalanthamine (5)
Zu einer Lösung von 10.0 g (28.4 mmol) rac. N-Demethylbromgalanthamin (4) in 30 ml Methanol wird eine Lösung von 4.4 g (1 1 .4 mmol) (-)-O,O-Di-p-Toluoyl weinsäure in 5 ml Methanol getropft und anschließend mit 1 ml Methanol nachgewaschen. Die Lösung wird mit einem Impfkristall versetzt (ohne Impfkristail kann die Kristallbildung mehrere Wochen dauern ) und zwei Tage bei 4°C stehengelassen. Dann wird mit einem Glasstab gut durchgerieben und weitere zwei bis fünf Tage bei 4°C stehen gelassen, wobei immer wieder mit einem Glasstab gut durchgerieben wird. Anschließend wird das ausgefallene Salz abgesäugt, dreimal mit eiskaltem Methanol nachgewaschen und in 100 ml Wasser aufgenommen. Die wäßrige Phase wird mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht und dreimal mit je 60 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phase werden einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlosung gwaschen, getrocknet (Na2SO4, Aktivkohle), filtriert und eingedampft, wodurch 1.90 g (38 % d. Th) farblose Kristalle mit einem Drehwert von αD 20[CHCl3] = -104° (ee nach CE> 99.9 %) an 5 erhalten werden. Die methanolische Mutterlauge wird eingedampft, der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen und wie das reine Salz oben behandelt, wodurch 7.13 g (88 % d. Th. ) Rohprodukt rückgewonnen werden können, die zur Gewinnung von 6 verwendet werden. To a solution of 10.0 g (28.4 mmol) rac. A solution of 4.4 g (1 1 .4 mmol) of (-) - O, O-Di-p-toluoyl tartaric acid in 5 ml of methanol is added dropwise to N-demethylbromgalanthamine (4) in 30 ml of methanol and then washed with 1 ml of methanol. A seed crystal is added to the solution (crystal formation can take several weeks without a seed crystal) and left at 4 ° C. for two days. Then with one Rub the glass rod well and let it stand for another two to five days at 4 ° C, with a glass rod rubbing well again and again. The precipitated salt is then filtered off with suction, washed three times with ice-cold methanol and taken up in 100 ml of water. The aqueous phase is made basic with concentrated aqueous ammonia and extracted three times with 60 ml of ethyl acetate. The combined organic phase is washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 , activated carbon), filtered and evaporated, giving 1.90 g (38% of theory) of colorless crystals with a rotation value of α D 20 [CHCl 3 ] = -104 ° (ee according to CE> 99.9%) can be obtained on 5. The methanolic mother liquor is evaporated, the residue is taken up in 100 ml of water and treated like the pure salt above, whereby 7.13 g (88% of theory) of crude product can be recovered, which are used to obtain 6.
(+)-N-Demetbylbron.galanthamin (6) (+) - N-Demetbylbron.galanthamine (6)
Zu einer Lösung von 7.13 g (20. 2 mmol) aus der 5-Gewinnung ruckgewonnenes N- Demethylbromgalanthamin (dieses leicht angereicherte Produkt bildet schneller Kristalle als rac. (4) in 10 ml To a solution of 7.13 g (20.2 mmol) of the 5-recovered N-demethylbromgalanthamine (this slightly enriched product forms crystals faster than rac. (4) in 10 ml
Methanol wird eine Lösung von 3.12 g (8. 1 mmol) (+)-O,O-Di-p-Toluoylweinsäure in 4 ml Methanol getropft, wobei mit 1 ml Methanol nachgewaschen wird. Die Lösung wird mit einem Impfkristall versetzt (ohne Impfkristall kann die Knstallbildung mehrere Wochen dauern) und wie bei der Gewinnung von 5 behandelt, wodurch 2.02 g (57 % d. Th. ) farblose Kristalle mit einem Drehwert von αD 20[CHCl3] = +102° (ee nach CE: > 99.9 %) an 6 erhalten werden. A solution of 3.12 g (8.1 mmol) of (+) - O, O-di-p-toluoyl tartaric acid in 4 ml of methanol is added dropwise, washing being carried out with 1 ml of methanol. A seed crystal is added to the solution (without the seed crystal, the formation of clumps can take several weeks) and treated as in the extraction of 5, whereby 2.02 g (57% of theory) of colorless crystals with a rotation value of α D 20 [CHCl 3 ] = + 102 ° (ee according to CE:> 99.9%) on 6 can be obtained.
C16H18BrNO3 * 1.05 C20H18O8 * 1.01 H2O (JOS 1500) 776. 1 1 g/mol C 16 H 18 BrNO 3 * 1.05 C 20 H 18 O 8 * 1.01 H 2 O (JOS 1500) 776. 1 1 g / mol
ber .: C 57.26 H 5.05 N 1.80  calc.: C 57.26 H 5.05 N 1.80
gef.: C 57.28 H 5.12 N 1.82  found: C 57.28 H 5.12 N 1.82
(+/-) Brom-N-formyl-narwedin-propylenglycolketal. (8 ) (+/-) Bromine-N-formyl-narwedin-propylene glycol ketal. (8th )
100 g Brom-N-formy-närwedin, 100 g Propylenglycol und 0.5 g H2SO4 wurden in 800 ml Toluol (bei RT 2- phasig) unter heftigem mech Ruhren auf Rückflußtemperatur erwärmt (ab ca. 90°C homogen) und 14100 g of bromine-N-formy-närwedin, 100 g of propylene glycol and 0.5 g of H 2 SO 4 were heated to reflux temperature in 800 ml of toluene (at 2-phase at RT) with vigorous mechanical stirring (from approx. 90 ° C. homogeneously) and 14
Stunden unter Wasserabscheidung gekocht. Nach dem Abkühlen wurden die Phasen getrennt (wobei die Toluolphase die obere Phase ist) , die Propylenglycolphase 2 mal mit 100 ml Toluol extrahiert, die vereinten Toluolphasen mit 2 x 200 ml ges. NaHCO3 Lösung geschüttelt, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft: Ausbeute 1.15 3 g gelblicher Schaum (8) (100 % d. Th. roh), der über Nacht kristalhsierte. Cooked for hours with separation of water. After cooling, the phases were separated (the toluene phase being the upper phase), the propylene glycol phase extracted twice with 100 ml of toluene, the combined toluene phases with 2 x 200 ml sat. NaHCO 3 solution shaken, dried over Na 2 SO 4 and evaporated: yield 1.15 3 g of yellowish foam (8) (100% of theory, crude), which crystallized overnight.
Säuienchromatographie von 1.0 g (60 g Kieselgel 60, CHCl3/ 1-2% MeOH) ergab: 0. 80 g farbloser Schaum, der aus EtOAc kristallisierte Schmp.: 170-171 °C Acid chromatography of 1.0 g (60 g of silica gel 60, CHCl 3 / 1-2% MeOH) gave: 0. 80 g of colorless foam, the melting point crystallized from EtOAc: 170-171 ° C.
Violgew.: C20H22BrNO5: 436. 28 1H-NMR (CDCI3): 8. 12 (d. H), 6. 88 (s, H), 5. 96-6. 17 (m, H), 5. 75 (dd, H), 5. 68 (d, H/2 ). 5. 10 (d, H/2);Violgew .: C 20 H 22 BrNO 5 : 436. 28 1 H NMR (CDCI 3 ): 8. 12 (d. H), 6. 88 (s, H), 5. 96-6. 17 (m, H), 5. 75 (dd, H), 5. 68 (d, H / 2). 5. 10 (d, H / 2);
4.. 53 (b, H). 4. 48 (d, H/2), 4. 31 (d, H/2), 3. 12-4. 38 (m, 5H), 3. 82 (s, 3H), 2. 56-2. 80 (m, H), 2. 05-2. 35 (dd, H), 1.83 - 2.05 (m, 2H), 1.22-1.47 (m, 3H). 13H-NMR (CDCl3): 162. 48, 161.72, 147. 17, 144. 89, 144. 64, 132. 16, 129. 04, 128. 51, 128. 57, 127. 824 .. 53 (b, H). 4. 48 (d, H / 2), 4. 31 (d, H / 2), 3. 12-4. 38 (m, 5H), 3. 82 (s, 3H), 2. 56-2. 80 (m, H), 2. 05-2. 35 (dd, H), 1.83 - 2.05 (m, 2H), 1.22-1.47 (m, 3H). 13 H NMR (CDCl 3 ): 162, 48, 161.72, 147, 17, 144, 89, 144, 64, 132, 16, 129, 04, 128, 51, 128, 57, 127, 82
127. 70, 127.61, 1 15. 70, 1 15. 48, 127.09, 126. 77, 126. 5, 1 13.20, 1 11.66, 102. 38, 102. 22, 87.25, 87. 07, 73. 38, 72.46, 71.67, 71.41, 71.23, 70. 55, 70. 28, 55. 92, 51.52, 46. 18, 48.43, 40 .77, 39. 29, 36. 07, 35. 97, 34. 58, 33.68, 33. 44, 33. 13, 18. 68, 17. 59, 17. 45. Anmerkung NMR, Diastereomere: Aufgrund des zusäzlich eingeführten chiralen Zentrums mittels der127. 70, 127.61, 1 15. 70, 1 15. 48, 127.09, 126. 77, 126. 5, 1 13.20, 1 11.66, 102. 38, 102. 22, 87.25, 87. 07, 73. 38, 72.46, 71.67, 71.41, 71.23, 70, 55, 70, 28, 55, 92, 51.52, 46, 18, 48.43, 40, 77, 39, 29, 36, 07, 35, 97, 34, 58, 33.68, 33. 44, 33. 13, 18. 68, 17. 59, 17. 45. Note NMR, diastereomers: Due to the additional chiral center introduced by means of the
(+/-) Propylengruppe kommt es zur Bildung von Diastereomeren, die eine zusätzliche Signalaufspaltung zu jener, von der Formylgruppe verursachten, bewirken. (+/-) Propylene group leads to the formation of diastereomers, which cause an additional signal splitting to that caused by the formyl group.
(+/-) Narwedin-propylenglycoiketal (9) (+/-) Narwedin propylene glycoiketal (9)
37.5 g Li AIH4 wurden unter Argon in einen vorgetrockneten 4-1 Mehrhalskolben gefüllt und 800 ml THF aus einem Tropftrichter zulaufen gelassen, wobei unter heftigem Schäumen die Temp. auf ca.45°C anstieg (hängt vom Wassergehalt ders THF und des Reaktionskolbens ab). Nun wurde eine Suspension aus 114 g (8) (roh) in 400 ml THF über 15 min. zugetropft, wobei die Temperatur auf Rückflußtemp. (ca. 65-68°C) anstieg. Nun wurde unter mechanischem Rühren 10 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt, abgekühlt und tropfenweise unter Kühlen 100 ml Wasser in 100 ml THF zugegeben. 37.5 g of Li AIH 4 were placed under argon in a predried 4-1 multi-necked flask and 800 ml of THF were run in from a dropping funnel, the temperature rising to about 45 ° C under vigorous foaming (depends on the water content of the THF and the reaction flask) ). Now a suspension of 114 g (8) (crude) in 400 ml THF over 15 min. added dropwise, the temperature to reflux. (approx. 65-68 ° C) rise. The mixture was then heated to the reflux temperature for 10 hours with mechanical stirring, cooled and 100 ml of water in 100 ml of THF were added dropwise with cooling.
Entnahme von 10 ml, Alkali schmachen mit NH4OH und Extraktion mit EtOAc (3x 20 ml) ergab nach Eindampfen öliges Produkt (9). Säulenchromatographie (5 g Kieseigel 60, CHCl3/3-5% MeOH) von 0. 17 g ergab: 0. 1 g farblosen Schaum. Aufarbeitung des Restes: analog, jedoch ohne Säulenchromatographie. Withdrawal of 10 ml, leaching alkali with NH 4 OH and extraction with EtOAc (3 × 20 ml) gave oily product after evaporation (9). Column chromatography (5 g of Kieseigel 60, CHCl 3 / 3-5% MeOH) of 0.17 g gave: 0.1 g of colorless foam. Working up the rest: analogously, but without column chromatography.
Ausbeute: 87. 5 % d. Th. )  Yield: 87.5% of theory. Th.)
Molgew.: (C20H25NO4): 343.42 1H-NMR (CDCI3): 6. 60 (dd, 2H), 6 1.6 (dt, H), 5. 68 (dd, H), 4. 55 (m, H), 4. 38-4. 00 (m, 3H), 3. 80 (s,Mol .: (C 20 H 25 NO 4 ): 343.42 1H-NMR (CDCI 3 ): 6. 60 (dd, 2H), 6 1.6 (dt, H), 5. 68 (dd, H), 4. 55 (m, H), 4. 38-4. 00 (m, 3H), 3. 80 (s,
3H), 3.68-2. 95 (m, 4H), 2. 78-2. 60 (m. H), 2. 35 (s, 3H), 2. 24-2,02 (m, 2H), 1.62 (bd, H) 1.28 (t. 3H). 1 3C-NMR (CDCl 3): 146. 19, 143. 92, 132. 04, 131.90, 129. 57, 129. 16, 128. 86, 128. 76, 128. 39, 127. 44,3H), 3.68-2. 95 (m, 4H), 2. 78-2. 60 (m. H), 2. 35 (s, 3H), 2. 24-2.02 (m, 2H), 1.62 (bd, H) 1.28 (d. 3H). 1 3 C-NMR (CDCl3): 146. 19, 143. 92, 132. 04, 131.90, 129. 57, 129. 16, 128. 86, 128. 76, 128. 39, 127. 44,
126. 92, 126. 12, 126 02, 121. 16, 11 1.05, 110. 90, 1 10. 77, 102. 87, 102. 73, 87. 23, 73. 15, 72. 24, 71.43, 71. 12, 70.44, 70. 17, 60. 28, 55. 59, 55. 53, 55.45, 53. 83, 47. 87, 47. 80, 47. 75, 41.80, 41.70, 34. 84, 33. 95, 33. 66,126. 92, 126. 12, 126 02, 121. 16, 11 1.05, 110. 90, 1 10. 77, 102. 87, 102. 73, 87. 23, 73. 15, 72. 24, 71.43, 71 . 12, 70.44, 70. 17, 60. 28, 55. 59, 55. 53, 55.45, 53. 83, 47. 87, 47. 80, 47. 75, 41.80, 41.70, 34. 84, 33. 95 , 33, 66,
33. 37, 18.66, 17. 62, 17.43, 33, 37, 18.66, 17. 62, 17.43,
Anmerkung NMR, Diastereomere: Aufgrund des zusäzlich eingeführten chiralen Zentrums mittels der ( +-/-) Propylengruppe kommt es zur Bildung von Diastereomeren, die eine zusätzliche Signalaufspaltung zu jener, von der Formylgruppe verursachten, bewirken. Note NMR, diastereomers: Due to the additional chiral center introduced by means of the (+ - / -) Propylene group leads to the formation of diastereomers, which cause an additional signal splitting to that caused by the formyl group.
N-Formylbromnarwedinethylenglycolketal (10): N-Formylbromnarwedinethylene glycol ketal (10):
10. 0 g (26. 5 mmol) N-Formylbromnarwedin werden in 20 g Ethylenglykol und 200 ml Toluol mit 0.1 ml konzentrierter Schwefelsäure am Wasserabscheider auf Rückfluß erhitzt. Nach 24 Stdn. wird die ToluolPhase abdekandiert und die Ethylenglykol-Phase einmal mit Toluol ausgekocht. Die vereinigten ToluolPhasen werden zweimal mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und eingedampft, wodurch quantitativ farblose Kristalle vom Schmp. 192 - 193 °C an 10 erhalten werden. 10. 0 g (26. 5 mmol) of N-formylbromnarwedin are heated to reflux in 20 g of ethylene glycol and 200 ml of toluene with 0.1 ml of concentrated sulfuric acid on a water separator. After 24 hours, the toluene phase is decanted off and the ethylene glycol phase is boiled once with toluene. The combined toluene phases are washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and evaporated, whereby quantitatively colorless crystals of mp. 192-193 ° C. at 10 are obtained.
DC : EtOAc :MeOH = 99:1 TLC: EtOAc: MeOH = 99: 1
1H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 1.75 - 2.10 (m, 2H, H-9/9'); 2.15 (dd, 1 H, H-5, J(5, 5 ') = 16. 5 Hz); 2.65 1 H NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 1.75-2.10 (m, 2H, H-9/9 '); 2.15 (dd, 1H, H-5, J (5, 5 ') = 16. 5 Hz); 2.65
(dd, 1H, H-5', J(5, 5 ') = 16.5 Hz); 3.60 (ddd, 1H, H-10); 3.80 (5, 3H, OCH3); 3.90 - 4.10 (m, 5H, H-10', O-CH2-CH2-O); 4.30 (d, 1H, H- 12Konformeres A, J(12,12,) = 17.8 Hz); 4.50 (d, 1H, H-12Konformeres B); 4.55 (b, 1H, H-4a); 5.10 (d, 1H, H-12'Konformeres A, J(12,12,) = 17.8 Hz); 5.65 (d, 1H, H-12'Konformeres B); 5.70 (d, 1H, H-8); 6.10 (t, 1H, H-7); 6.85 (s, 1H, H-2); 8.10, 8.15 (2* s, 1H, CHOKonformeres A/B) (dd, 1H, H-5 ', J (5, 5') = 16.5 Hz); 3.60 (ddd, 1H, H-10); 3.80 (5, 3H, OCH 3 ); 3.90 - 4.10 (m, 5H, H-10 ', O-CH 2 -CH 2 -O); 4.30 (d, 1H, H- 12 conformers A , J (12.12 , ) = 17.8 Hz); 4.50 (d, 1H, H-12 conformant B ); 4.55 (b, 1H, H-4a); 5.10 (d, 1H, H-12 ' conformers A , J ( 12, 12, ) = 17.8 Hz); 5.65 (d, 1H, H-12 ' conformal B ); 5.70 (d, 1H, H-8); 6.10 (t, 1H, H-7); 6.85 (s, 1H, H-2); 8.10, 8.15 (2 * s, 1H, CHO conforming A / B )
13C-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 32.9 (t, C-5); 36.0 (t, C-9); 39.3, 40.7 (2* t, C- 10Konformeres A/B); 48.4 (s. 13 C NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 32.9 (t, C-5); 36.0 (t, C-9); 39.3, 40.7 (2 * t, C- 10 compliant A / B ); 48.4 (see
C-8a); 46.1, 51.4 (2* t, C-12Konformeres A/B); 55.9 (q, OCH3) 64.2, 65.1 (2* t, O-CH2-CH2-O); 86.9, 87.1 (2* s, C-4aKonformeres A/B); 102.0 (s, C-6); 111.6 (d, C-2); 115.4, 115.7 (2* d, C-8Konformeres A/B); 126 4 (s, C-12a); 126.7 (s, C-1); 127.5, 127.7 (2* t, C-7Konformeres A/B); 132.0, 132.1 (2* s, C-12bKonformeres A/B); 144.6, 144.8 (2* s, C-3aKonformeres A/B); 147.1 (s, C-3); 161 .6, 162.4 (2* s, CHOKonformeres A/B) C-8a); 46.1, 51.4 (2 * t, C-12 compliant A / B ); 55.9 (q, OCH 3 ) 64.2, 65.1 (2 * t, O-CH 2 -CH 2 -O); 86.9, 87.1 (2 * s, C-4a compliant A / B ); 102.0 (s, C-6); 111.6 (d, C-2); 115.4, 115.7 (2 * d, C-8 compliant A / B ); 126 4 (s, C-12a); 126.7 (s, C-1); 127.5, 127.7 (2 * t, C-7 compliant A / B ); 132.0, 132.1 (2 * s, C-12b compliant A / B ); 144.6, 144.8 (2 * s, C-3a compliant A / B ); 147.1 (s, C-3); 161 .6, 162.4 (2 * s, CHO conforming A / B )
Narwedinethylenglycolketal (11):  Narwedin ethylene glycol ketal (11):
Methode A: Method A:
Zu einer Suspension von 2.0 g (4.74 mmol) 10 in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0°C 20 ml einer 0.9 Molaren Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in Diethylether zugetropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemp. aufwärmen gelassen und schießlich auf Rückfluß erhitzt (Siedetemp.  20 ml of a 0.9 molar lithium aluminum hydride solution in diethyl ether are added dropwise to a suspension of 2.0 g (4.74 mmol) 10 in 50 ml of absolute tetrahydrofuran at 0.degree. The reaction mixture is then brought to room temperature. left to warm up and finally heated to reflux (boiling temp.
52 °C). Nach 50 Stdn. wird nach Abkühlen mit 3 ml eines 2:1-Gemisches aus Tetrahydrofuran und Wasser hydrolystert. Dann werden 50 ml Wasser und 50 ml konzentrierter wäßriger Ammoniak zugegeben und die wäßrige Phase dreimal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Durch Reinigung über MPLC mit EtOAc : MeOH = 8 :2 werden 820 mg (52.5 % d. Th. ) farblose Kristalle vom Schmp. 109 - 110°C an 11 erhalten. 52 ° C). After 50 hours, after cooling with 3 ml of a 2: 1 mixture of tetrahydrofuran and water is hydrolyzed. Then 50 ml of water and 50 ml of concentrated aqueous ammonia are added and the aqueous phase is extracted three times with 50 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases are washed once with saturated sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated. Purification via MPLC with EtOAc: MeOH = 8: 2 turns 820 mg (52.5% of theory) of colorless crystals obtained from mp 109 - 110 ° C at 11.
DC: CHCl3 :MeOH = 9:1 Methode B: TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1 Method B:
1.0 g (3.5 mmol) (-)-Narwedin werden in 2. 0 g Ethylenglykol und 20 ml Toluol mit 0. 05 ml konzentrierter Schwefelsäure am Wasserabscheider auf Ruckfluß erhitzt. Nach 24 Stdn. wird die Toluol-Phase abdekandiert und die Ethylenglykol-Phase einmal mit Toluol ausgekocht. Die vereinigten Toluol-Phasen werden zweimal mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencärbonatlösung gewaschen und eingedampft, wodurch quantitativ farblose Kristalle an 11 erhalten werden.  1.0 g (3.5 mmol) of (-) - Narwedin are heated to reflux in 2.0 g of ethylene glycol and 20 ml of toluene with 0.05 ml of concentrated sulfuric acid using a water separator. After 24 hours, the toluene phase is decanted off and the ethylene glycol phase is boiled once with toluene. The combined toluene phases are washed twice with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and evaporated, whereby quantitatively colorless crystals of 11 are obtained.
DC: CHCl3 :MeOH = 9:1 TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1
1H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 1.65 (ddd, 1H, H-9, J(9,9') = 13.4 Hz); 2.10 (ddd, 1H, H-9', J(9,9') = 13.4 1 H NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 1.65 (ddd, 1H, H-9, J (9.9 ') = 13.4 Hz); 2.10 (ddd, 1H, H-9 ', J (9.9') = 13.4
Hz); 2.15 (dd, 1H, H-5, J(5,5') = 14.2 Hz); 2.40 (s, 3H, NCH3); 2.65 (dd,Hz); 2.15 (dd, 1H, H-5, J (5.5 ') = 14.2 Hz); 2:40 (s, 3H, NCH 3); 2.65 (dd,
1H, H-5; J(5,5') = 1410 Hz); 3.05 (ddd, 1H, H-10); 3. 20 (ddd, 1H, H- 10'); 3. 60 (d, 1H, H-12, J(12,12' ) = 16. 0 Hz); 3. 80 (s, 3H OCH3); 3.90 - 4. 05 (m, 4H, O-CH2-CH2-O); 4. 10 (d, 1H, H-12', J(12 ,12 ') = 16. 0 Hz); 4. 55 (dd, 1H, H-4a); 5. 65 (d, 1H. H-8, J(7 ,8) = 9. 8 Hz); 6. 15 (d, 1H, H-7, J(7,8) = 9. 8 Hz); 6. 55, 6. 60 (AB, 2H, H-1/2) 1H, H-5; J (5.5 ') = 1410 Hz); 3.05 (ddd, 1H, H-10); 3. 20 (ddd, 1H, H-10 '); 3. 60 (d, 1H, H-12, J (12.12 ') = 16. 0 Hz); 3. 80 (s, 3H OCH 3 ); 3.90 - 4.05 (m, 4H, O-CH 2 -CH 2 -O); 4. 10 (d, 1H, H-12 ', J (12, 12') = 16. 0 Hz); 4. 55 (dd, 1H, H-4a); 5. 65 (d, 1H. H-8, J (7, 8) = 9. 8 Hz); 6. 15 (d, 1H, H-7, J (7.8) = 9. 8 Hz); 6. 55, 6. 60 (AB, 2H, H-1/2)
13C-NMR (CDCl3, δ (ppm)): 33. 2 (t, C-5); 33. 8 (t, C-9); 41.7 (q, N-CH3); 47. 8 (t, C-10); 53. 8 (s, C- 13 C NMR (CDCl 3 , δ (ppm)): 33.2 (t, C-5); 33.8 (t, C-9); 41.7 (q, N-CH 3); 47.8 (t, C-10); 53.8 (s, C-
8a); 55.5 (q, OCH3); 60.2 (t, C-12); 64.0, 65.0 (2* t, O-CH2CH2-O); 87.1 (d, C-4a); 102.5 (s, C-6); 110.9 (d, C-8); 121.1 (d, C-2); 125.9 (d, C-7); 128.7 (s, C-12a); 128.9 (s, C-12b); 131.8 (d, C-1 ); 143.8 (s, C-8a); 55.5 (q, OCH 3 ); 60.2 (t, C-12); 64.0, 65.0 (2 * t, O-CH 2 CH 2 -O); 87.1 (d, C-4a); 102.5 (s, C-6); 110.9 (d, C-8); 121.1 (d, C-2); 125.9 (d, C-7); 128.7 (s, C-12a); 128.9 (s, C-12b); 131.8 (d, C-1); 143.8 (s, C-
3a); 146.5(s, C-3) 3a); 146.5 (s, C-3)
(+/-) Galanthamin-2-hydroxyethylether (12) (+/-) galanthamine-2-hydroxyethyl ether (12)
1.0 g Edukt (10) wurden in 25 ml THF gelöst, auf 0°C abgekühlt, 9 ml LiAlH4 /THF (IM) über 5 Minuten zugetropft und 30 Minuten bei 0°C gerührt. Nun wurde 48 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt, abgekυhlt, 25 ml NH4OH (25%) tropfenweise zugegeben und 4 mal mit 20 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und eingedanpft: Ausbeute: 0. 76 g gelbliches Öl (12)1.0 g of starting material (10) were dissolved in 25 ml of THF, cooled to 0 ° C., 9 ml of LiAlH 4 / THF (IM) were added dropwise over 5 minutes and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The mixture was then heated to reflux temperature for 48 hours, cooled, 25 ml of NH 4 OH (25%) added dropwise and extracted 4 times with 20 ml of EtOAc. The organic phases were dried over Na 2 SO 4 and evaporated: Yield: 0. 76 g of yellowish oil (12)
(92. 9 % d. Th. ). Säulenchormatographie (40 g Kieselgel 60, CHCl3/ 2-7% MeOH) ergab: 0. 62 g farblosen(92.9% of theory). Column chromatography (40 g of silica gel 60, CHCl 3 / 2-7% MeOH) gave: 0. 62 g of colorless
Schaum. Foam.
Molgew. (C19H24NO4): 330. 40 N-Demethytbrormnarwedinethylenglycolketyl (13) Molgew. (C 19 H 24 NO 4 ): 330.40 N-Demethytbrormnarwedinethylenglycolketyl (13)
9.0 g (21.3 mmol) N-Formylbromnarwedinethylenglycolketal (10) werden in 100 ml absolutem 9.0 g (21.3 mmol) N-Formylbromnarwedinethylenglycolketal (10) in 100 ml of absolute
Tetrahydrofuran suspendiert, bei -15 bis maximal -10°C mit 28. 4 ml (25. 6 mmol) einer 0. 9 N Tetrahydrofuran suspended at -15 to a maximum of -10 ° C with 28.4 ml (25.6 mmol) of a 0. 9 N
Lithiumaluminiumhydridlösung in Diethylether versetzt und bei dieser Temperatur gerührt. Nach 20 min. werden weitere 10 ml einer 0. 9 N Lithiumaluminiumhydridlösung in Diethylether zugetropft und weitere 20 min bei -15 bis -10ºC 0erührt. Anschheßend wird mit 15 ml Tetrahydrofuran : Wasser 2: 1 hydrolysiert, die Lösung einrotiert und der Ruckstand in 200 ml Wasser aufgenommen und dreimal mitja 100 ml Lithium aluminum hydride solution in diethyl ether and stirred at this temperature. After 20 min. a further 10 ml of a 0.9 N lithium aluminum hydride solution in diethyl ether are added dropwise and the mixture is stirred for a further 20 minutes at -15 to -10 ° C. It is then hydrolyzed with 15 ml of tetrahydrofuran: water 2: 1, the solution is spun in, and the residue is taken up in 200 ml of water and three times with 100 ml
Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wäßriger Natnumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, wodurch 6. 53 g (78 % d. Th. ) farblose Kristalle an 13 erhalten werden. Extracted ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give 6. 53 g (78% of theory) of colorless crystals of 13.
DC: CHCl3 :MeOH = 95:.5 TLC: CHCl 3: MeOH = 95: .5
EtOAc :MeOH = 9:1  EtOAc: MeOH = 9: 1
1H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 1.70 - 1.85 (b, 1H tauscht D2O, NH); 1.80 (dd, 1H, H-9); 1.90 (dd, 1H. 1 H NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 1.70 - 1.85 (b, 1H exchanges D 2 O, NH); 1.80 (dd, 1H, H-9); 1.90 (dd, 1H.
H-9'); 2. 15 (dd, 1H, H-5, J(5.5') = 16.0 Hz); 2. 65 (dd, 1H, H-5' ,(5 .5') = 16. 0 Hz); 3. 20 (ddd, 1 H, H- 10); 3. 80 (s, 3 H, OCH3); 3. 85 - 4. 10 (m, 6H, H-10'/12, HO-CH2-CH2-O); 4.50 (d, 1H, H-12', J(1 2, 12') = 14.2 Hz); 4.60 (dd, 1 H, H-4a); 5.65 (dd, 1 H, H-8, J(7.8) = 9.8 Hz); 6.15 (dd, 1 H, H-H-9 '); 2. 15 (dd, 1H, H-5, J (5.5 ') = 16.0 Hz); 2. 65 (dd, 1H, H-5 ', (5.5') = 16. 0 Hz); 3. 20 (ddd, 1H, H-10); 3. 80 (s, 3 H, OCH 3); 3. 85 - 4. 10 (m, 6H, H-10 '/ 12, HO-CH 2 -CH 2 -O); 4.50 (d, 1H, H-12 ', J (1 2, 12') = 14.2 Hz); 4.60 (dd, 1H, H-4a); 5.65 (dd, 1H, H-8, J ( 7.8 ) = 9.8 Hz); 6.15 (dd, 1 H, H-
7, J(7 .8) = 9.8 Hz); 6.85 (s, 1H, H-2) 7, J (7.8) = 9.8 Hz); 6.85 (s, 1H, H-2)
N-Benzyl-bromnarwedinethylenglycolketal (14): N-Benzyl-bromnarwedinethylene glycol ketal (14):
250 mg (0. 63 mmol) N-Demethylbromnarwedinethylenglycolketal (13) und 63 mg (0. 63 mmol) Triethylamin werden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt, 108 ml (0.63 mmol) Benzylbromid werden bei Raumtemp. zugegeben und anschließend wird 24 Stdn. gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser versetzt und die wäßrige Phase dreimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet250 mg (0. 63 mmol) of N-demethylbromnarwedinethylene glycol ketal (13) and 63 mg (0. 63 mmol) of triethylamine are placed in 15 ml of absolute tetrahydrofuran, 108 ml (0.63 mmol) of benzyl bromide are at room temperature. added and then stirred for 24 hours. 50 ml of water are added to the reaction mixture and the aqueous phase is extracted three times with 20 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution and dried
(Na2SO4) und eingedampft, wodurch 260 mg (85 % d. Th. ) farblose Kristalle vom Schmp. 1 18 - 1 19°C an 14 erhalten werden. DC: EtOAc :MeOH = 9:1 (Na 2 SO 4 ) and evaporated, whereby 260 mg (85% of theory) of colorless crystals of mp 1 18-119 ° C. at 14 are obtained. TLC: EtOAc: MeOH = 9: 1
1H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 1.65 (ddd. 1 H, H-9, J(9.9') = 14. 2 Hz); 2.05 - 2. 30 (m, 2H, H-5, H-9, ); 1 H NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 1.65 (1 Hd, H-9, J (9.9 ') = 14.2 Hz); 2.05 - 2.30 (m, 2H, H-5, H-9 , );
2. 65 (dd, 1H, H-5', J(5.5' ) = 13.4 Hz); 3. 00 - 3. 30 (m, 2H, H-10/10');2. 65 (dd, 1H, H-5 ', J (5.5') = 13.4 Hz); 3.00 - 3.30 (m, 2H, H-10/10 ');
3. 70 (s, 2H, CH2-Ph); 3. 80 (s, 3H, OCH3); 3. 90 - 4. 20 (m, 5H, H-12, O- CH2-CH,-O); 4. 35 (dd, 1H, H-12', J(12 ,12')= 15. 1 Hz); 4. 60 (ddd, 1 H, H- 4a); 5. 70 (d, 1H, H-8, J(7 .8) = 9. 8 Hz); 6. 25 (d, 1 H, H-7, J( 7.8) = 9. 8 Hz); 6.85 (s, 1H, H-2); 7.25 - 7.30 (m, 5H . Ph) 3. 70 (s, 2H, CH 2 -Ph); 3. 80 (s, 3H, OCH 3 ); 3. 90 - 4. 20 (m, 5H, H-12, O-CH 2 -CH, -O); 4. 35 (dd, 1H, H-12 ', J (12, 12') = 15. 1 Hz); 4. 60 (ddd, 1H, H-4a); 5. 70 (d, 1H, H-8, J (7.8) = 9. 8 Hz); 6. 25 (d, 1H, H-7, J (7.8) = 9. 8 Hz); 6.85 (s, 1H, H-2); 7.25 - 7.30 (m, 5H. Ph)
13C-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 33.1 (t, C-5); 33.4 (t, C-9); 48.5 (s, C-8a); 50.7 (t, C-10); 55.8 (q, 13 C NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 33.1 (t, C-5); 33.4 (t, C-9); 48.5 (s, C-8a); 50.7 (t, C-10); 55.8 (q,
OCH3); 56.4 (t, C-12); 56.9 (t, CH2-Ph); 64.2, 65.1 (2* t, O-CH2-CH2- O); 87.4 (d, C-4a); 102.3 (s, C-6); 1 13.6 (s, C-1 ); 1 15.6 (d, C-8); 126.6OCH 3 ); 56.4 (t, C-12); 56.9 (t, CH 2 -Ph); 64.2, 65.1 (2 * t, O-CH 2 -CH 2 - O); 87.4 (d, C-4a); 102.3 (s, C-6); 1 13.6 (s, C-1); 1 15.6 (d, C-8); 126.6
(s, Ph-1 ); 127.1 (d, C-7); 128.2, 128.9 (6* d. Ph-2 - 6, C-2); 133.1 (s, C-12a); 137.9 (s, C-12b); 144.2 (s, C-3a); 146.3 (5, C-2) (s, Ph-1); 127.1 (d, C-7); 128.2, 128.9 (6 * of Ph-2-6, C-2); 133.1 (s, C-12a); 137.9 (s, C-12b); 144.2 (s, C-3a); 146.3 ( 5, C-2)
N-Demethylbromnarwedin (15): Methode A:  N-Demethylbromnarwedin (15): Method A:
siehe allgemeine Arbeitsvorschrift zur Abspaltung der Ethylenglykolschutzgruppe see general working procedure for splitting off the ethylene glycol protective group
Methode B: Method B:
9.0 g (21.3 mmol) N-Formylbromnarwedinketal (10) werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert, bei -25 bis maximal -20°C mit 28.4 ml (25.6 mmol) einer 0.9 N  9.0 g (21.3 mmol) of N-formylbromnarwedinketal (10) are suspended in 100 ml of absolute tetrahydrofuran, at -25 to a maximum of -20 ° C with 28.4 ml (25.6 mmol) of 0.9 N
Lithiumaluminiumhydridlösung in Diethylether versetzt und bei dieser Temperatur gerührt. Nach 20 min. werden weitere 10 ml (9.0 mmol) einer 0.9 N Lithiumaluminiumhydndlösung in Diethylether zugetropft und weitere 20 min bei -25 bis -20°C gerührt. Anschließend wird mit 15 ml Tetrahydrofuran : Wasser 2 :1 hydrolysiert. die Lösung einrotiert und der Rückstand in 200 ml 2 N Salzsäure aufgenommen und 15 Min. gerührt. Die wäßrige Phase wird mit 5.71 g (38.1 mmol) L-(+)- Weinsäure versetzt, mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und dreimal mit je 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, wodurch 6.53 g (78 % d. Th. ) farblose Kristalle an 15 erhalten werden. Lithium aluminum hydride solution in diethyl ether and stirred at this temperature. After 20 min. 10 ml (9.0 mmol) of a 0.9 N lithium aluminum hydride solution in diethyl ether are added dropwise and the mixture is stirred at -25 to -20 ° C. for a further 20 min. The mixture is then hydrolyzed with 15 ml of tetrahydrofuran: water 2: 1. the solution is spun in, and the residue is taken up in 200 ml of 2N hydrochloric acid and stirred for 15 minutes. 5.71 g (38.1 mmol) of L - (+) - tartaric acid are added to the aqueous phase, made basic with concentrated aqueous ammonia and extracted three times with 100 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases are washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give 6.53 g (78% of theory) of colorless crystals of 15.
DC: CHCl3 :MeOH = 95 :5 TLC: CHCl 3 : MeOH = 95: 5
EtOAc :MeOH = 9:1  EtOAc: MeOH = 9: 1
1H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 1.90 - 2.15 (m, 2H, H-9/9'); 2.75, 2.95 (AB, 2H, H-5/5', J(5, 5 ,) = 16.0 1 H NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 1.90 - 2.15 (m, 2H, H-9/9 '); 2.75, 2.95 (AB, 2H, H-5/5 ', J (5, 5 , ) = 16.0
Hz); 3.10 - 3.35 (m, 2H, H-10/10'); 3.75 (s, 3H, O-CH3); 3.90 (d, 1 H, H-12, J(12, 12' ) = 16.4 Hz); 4.40 (d, 1H, H-12', J(12, 12' ) = 16.4 Hz); 4.55 (dd, 1H, H-4a); 5.90 (d, 1H, H-8, J(7, 8) = 10.7 Hz); 6.90 (s , 1H, H-2); 7.05 (d, 1 H, H-7, J(7,8)= 10.7 Hz) 13C-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 36.3 (t, C-5); 37.0 (t, C-9); 45.6 (s, C-8a); 49.5 (t, C-10); 51.3 (t, C-Hz); 3.10 - 3.35 (m, 2H, H-10/10 '); 3.75 (s, 3H, O-CH3); 3.90 (d, 1H, H-12, J (12, 12 ') = 16.4 Hz); 4.40 (d, 1H, H-12 ', J (12, 12') = 16.4 Hz); 4.55 (dd, 1H, H-4a); 5.90 (d, 1H, H-8, J (7, 8) = 10.7 Hz); 6.90 (s, 1H, H-2); 7:05 (d, 1 H, H-7, J (7,8) = 10.7 Hz) 1 3 C-NMR (CDCl 3; δ (ppm)): 36.3 (t, C-5); 37.0 (t, C-9); 45.6 (s, C-8a); 49.5 (t, C-10); 51.3 (t, C-
12); 55.9 (q, OCH3); 87.9 (d, C-4a); 112.5 (s , C-1 ); 1 16.0 (d, C-8); 126.6 (d, C-7); 129. 6 (s, C-12a); 132.0 (s, C-12b); 143.7 ( s C-3a); 144.8 (d, C-2); 146.6 (s, C-3) Bromnarwedin (16): Methode A: 12); 55.9 (q, OCH 3 ); 87.9 (d, C-4a); 112.5 (s, C-1); 1 16.0 (d, C-8); 126.6 (d, C-7); 129.6 (s, C-12a); 132.0 (s, C-12b); 143.7 (s C-3a); 144.8 (d, C-2); 146.6 (s, C-3) Bromnarwedin (16): Method A:
siehe allgemeine Arbeitsvorschrift zur Abspaltung der Ethylenglycolschutzgruppe see general working procedure for splitting off the ethylene glycol protective group
Methode B:Method B:
9.0 g (21.3 mmol) N-Formylbromnarwedinketal (10) werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert, bei -5 bis maximal 0°C mit 10.0 ml (26.0 mmol) einer 2.6 N Lithiumaluminiumhydridlösung in9.0 g (21.3 mmol) of N-formylbromnarwedinketal (10) are suspended in 100 ml of absolute tetrahydrofuran, at -5 to a maximum of 0 ° C with 10.0 ml (26.0 mmol) of a 2.6 N lithium aluminum hydride solution in
Tetrahydrofuran versetzt und bei dieser Temperatur gerührt. Nach 20 min . werden weitere 5 ml (13 .0 mmol) einer 2.6 N Lithiumaluminiumhydridlösung in Tetrahydrofuran zugetropft und weitere 20 min bei -5 bis 0°C gerührt. Anschheßend wird mit 15 ml Tetrahydrofuran : Wasser 2 :1 hydrolysiert, die Lösung einrotiert und der Rückstand in 200 ml 2 N Salzsäure aufgenommen und 15 Min. gerührt. Die wäßrige Phase wird mit 6.4 g (42.9 mmol) L-(+)- Weinsäure versetzt, mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und dreimal mit je 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (über Na2SO4) und eingedampft, wodurch 6.21 g (80 % d. Th. ) farblose Kristalle an 16 erhalten werden . DC: CHCl3 :MeOH = 95:5 Tetrahydrofuran added and stirred at this temperature. After 20 min. 5 ml (13 .0 mmol) of a 2.6 N lithium aluminum hydride solution in tetrahydrofuran are added dropwise and the mixture is stirred at -5 to 0 ° C. for a further 20 min. The mixture is then hydrolyzed with 15 ml of tetrahydrofuran: water 2: 1, the solution is spun in and the residue is taken up in 200 ml of 2N hydrochloric acid and stirred for 15 minutes. 6.4 g (42.9 mmol) of L - (+) - tartaric acid are added to the aqueous phase, the mixture is made basic with concentrated aqueous ammonia and extracted three times with 100 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases are washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (over Na 2 SO 4 ) and evaporated to give 6.21 g (80% of theory) of colorless crystals of 16. TLC: CHCl 3 : MeOH = 95: 5
EtOAc :MeOH = 9:1  EtOAc: MeOH = 9: 1
1H-NMR (CDCl3, δ (ppm)): 1.90 (ddd, 1H, H-9, J(9,9') = 12. 5 Hz); 2.25 (ddd. 1H. H-9', J(9.9') = 12.5 1H NMR (CDCl 3 , δ (ppm)): 1.90 (ddd, 1H, H-9, J (9.9 ') = 12.5 Hz); 2.25 (ddd. 1H. H-9 ', J (9.9') = 12.5
Hz); 2.45 (s, 3H, NCH3); 2.75 (dd, 1 H, H-5, J(5.5 ') = 17.8 Hz); 2.95 - 3.25(m, 3H, H-5,/10/10'); 3.85 (s, 3H, OCH3); 3.95 (d, 1H, H-12,Hz); 2:45 (s, 3H, NCH 3); 2.75 (dd, 1H, H-5, J (5.5 ') = 17.8 Hz); 2.95 - 3.25 (m, 3H, H-5 , / 10/10 '); 3.85 (s, 3H, OCH 3 ); 3.95 (d, 1H, H-12,
J(12.12') = 16.9 Hz); 4.25 (d, 1H, H-12', J(12,12')= 16.9 Hz); 4.70 (dd, 1H, H-4a); 6.05 (d, 1H, H-8, J(7.8) = 9.8 Hz); 6.95 (s, 1H, H-2); 7.00 (d, 1H, H-7, J(7.8) = 9.8 Hz) 13C-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 33.0 (t, C-5); 36.9 (t, C-9); 42.9 (q, NCH3); 49.2 (s. C-8a); 53.5 (t, C-J (12.12 ') = 16.9 Hz); 4.25 (d, 1H, H-12 ', J (12.12') = 16.9 Hz); 4.70 (dd, 1H, H-4a); 6.05 (d, 1H, H-8, J (7.8) = 9.8 Hz); 6.95 (s, 1H, H-2); 7.00 (d, 1H, H-7, J (7.8) = 9.8 Hz) 13 C-NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 33.0 (t, C-5); 36.9 (t, C-9); 42.9 (q, NCH 3 ); 49.2 (see C-8a); 53.5 (t, C-
10); 56. 1 (q, OCH3); 58. 9 (t, C-12); 88.0 (C-4a); 1 14.0 (s, C-1 ); 1 16.3 (d, C-2); 127.2 (d, C-8); 127.9 (s, C-12a); 131 .6 (s, C-12b ); 143.9 ( s, C-3a); 144.4 (d, C-7); 146.5 (s, C-3); 193.9 (s, C-6) 10); 56.1 (q, OCH 3 ); 58.9 (t, C-12); 88.0 (C-4a); 1 14.0 (s, C-1); 1 16.3 (d, C-2); 127.2 (d, C-8); 127.9 (s, C-12a); 131 .6 (s, C-12b); 143.9 (s, C-3a); 144.4 (d, C-7); 146.5 (s, C-3); 193.9 (s, C-6)
Abspaltung der Erhylenglykolschutzgruppe (15, 16,Narwedin): Removal of the Erhylenglykolschutzgruppe (15, 16, Narwedin):
5,0 g Edukt werden in 100 ml 2 N Salzsäure gelöst und für 30 min auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit konzentriertem wäßrigem Ammomak basisch gemacht und das Produkt abgesaugt und bei 50°C/20 mm getrocknet, oder mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. 5.0 g of starting material are dissolved in 100 ml of 2N hydrochloric acid and heated to 100 ° C. for 30 minutes. After cooling, it is made basic with concentrated aqueous Ammomak and the product is filtered off with suction and dried at 50 ° C./20 mm, or extracted with ethyl acetate, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated.
DC : CHCl3:MeOH = 9:1 TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1
Narwedin:  Narwedin:
1H-NMR(CDCl3; δ (ppm)): 1,85 (ddd, 1H, H-9, J(9.9') = 14,2 Hz); 2,25 (ddd, 1H, H-9', J(9.9') = 14,2 Hz); 2,75 (ddd, 1H, H-5, J ( 5.5.) = 17,8 Hz); 3,05 - 3,30 (m, 3H, H-5'/10/10'); 3,70 (d, 1H, H-12, J(12 ,12') = 12,5 Hz); 3,80 (s, 3H, OCH3); 4,10 (d, 1H, H-12', J(12 .12') = 12,5 Hz); 4,70 (b, 1H, H-4a); 6,00 (d, 1H, H-8, J(7 ,8') = 9,8 Hz); 6,60 - 6,70 (m, 2H, H-1/2); 6,95 (d, 1H, H-7, J(7 ,8') = 9,8 Hz) 1H-NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 1.85 (ddd, 1H, H-9, J (9.9 ') = 14.2 Hz); 2.25 (ddd, 1H, H-9 ', J (9.9') = 14.2 Hz); 2.75 (ddd, 1H, H-5, J (5.5.) = 17.8 Hz); 3.05 - 3.30 (m, 3H, H-5 '/ 10/10'); 3.70 (d, 1H, H-12, J (12, 12 ') = 12.5 Hz); 3.80 (s, 3H, OCH 3 ); 4.10 (d, 1H, H-12 ', J (12.12') = 12.5 Hz); 4.70 (b, 1H, H-4a); 6.00 (d, 1H, H-8, J (7, 8 ') = 9.8 Hz); 6.60 - 6.70 (m, 2H, H-1/2); 6.95 (d, 1H, H-7, J (7, 8 ') = 9.8 Hz)
13C-NMR(CDCl3; δ (ppmm)): 33,3 (t, C-5); 37,3 (t, C-9); 42,5 (q, NCH3); 49,0 (s, C-8a); 54,1 (t, C-10); 56,0 (q, OCH3); 60,7 (t, C-12); 88,0 (d, C-4a); 111,9 (d, C-2); 122,0 (d, C-8); 127,1 (d, C-1 ); 129,4 (s, C- 12a); 130,6 (s, C-12b); 144,0 (d, C-7); 144,4 (s, C-3a); 147,0 (s, C-2); 194,4 (s,C-6) 13 C NMR (CDCl 3 ; δ (ppmm)): 33.3 (t, C-5); 37.3 (t, C-9); 42.5 (q, NCH 3 ); 49.0 (s, C-8a); 54.1 (t, C-10); 56.0 (q, OCH 3 ); 60.7 (t, C-12); 88.0 (d, C-4a); 111.9 (d, C-2); 122.0 (d, C-8); 127.1 (d, C-1); 129.4 (s, C-12a); 130.6 (s, C-12b); 144.0 (d, C-7); 144.4 (s, C-3a); 147.0 (s, C-2); 194.4 (s, C-6)
100 ml Edukt werden in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und bei -5 bis 0°C mit 1 ,2 Äquivalenten einer 1 N Lösung von L-Selectrid in Tetrahydrofuran versetzt . Nach 30 min wird mit Tetrahydrofuran-Wasser 1:1 hydrolysiert, die Reaktionsmischung einrotiert, der Rückstand in 50 ml 2 N Salzsäure aufgenommen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Phase wird mit 20 ml Diethylether gewaschen und langsam unter Kühlung und gutem Rühren mit konzentriertem wäßrigem Ammomak basisch gemacht , so daß das Produkt ausfällt. Der Niederschlag wird über mehrere Tage im Kühlschrank kristalhsieren gelassen und dann abgesaugt. Durch Extraktion des Filtrates mit  100 ml of starting material are suspended in 5 ml of absolute tetrahydrofuran, and 1.2 equivalents of a 1 N solution of L-selectride in tetrahydrofuran are added at -5 to 0 ° C. After 30 min, 1: 1 is hydrolyzed with tetrahydrofuran water, the reaction mixture is spun in, the residue is taken up in 50 ml of 2N hydrochloric acid and the mixture is stirred overnight at room temperature. The aqueous phase is washed with 20 ml of diethyl ether and slowly made basic with concentrated aqueous ammonia while cooling and stirring well, so that the product precipitates. The precipitate is left to crystallize in the refrigerator for several days and then suction filtered. By extracting the filtrate with
Essigsäureethvlester wird eine zweite Fraktion an Produkt gewonnen. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (15 g Kieselgel, Laufmittel: CHCl3 : MeOH = 9:1 ) gereinigt. A second fraction of product is obtained from ethyl acetate. The crude product is purified by column chromatography (15 g silica gel, eluent: CHCl 3 : MeOH = 9: 1).
DC: CHCl3 : MeOH = 9:1 TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1
Methode A: Method A:
1 ,2 Äquivalent Isocyanat bzw. Thioisocyanat wurden unter Argon zu einer Lösung von 500 mg ( 1,74 mmol) (-)Galanthamin in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben und 24 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reakuonsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie ( Aceton:  1.2 equivalents of isocyanate or thioisocyanate were added under argon to a solution of 500 mg (1.74 mmol) of (-) galanthamine in 50 ml of absolute tetrahydrofuran and the mixture was stirred under reflux for 24 hours. The reaction mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography (acetone:
Methanol = 9 :1) gereinigt, wodurch farblose Kristalle erhalten wurden.  Methanol = 9: 1) purified, whereby colorless crystals were obtained.
DC: Toluol: MeOH = 4:1 Methode B: TLC: toluene: MeOH = 4: 1 method B:
68 mg (2,62 mmol) Natriumhydrid (95%ig) wurden unter Argon zu einer Lösung von 500 mg (1,74 mmol) (-)Galanthamin in 15 ml absolutem Dimethylformamid zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 1 ,2 Äquivalent isocyanat bzw. Thioisocyanat zugetropft und weitere 3 Stunden gerührt. Das Reakuonsgemisch wurde auf 150 ml Wasser gegossen und zweimal mit 150 ml  68 mg (2.62 mmol) sodium hydride (95%) were added under argon to a solution of 500 mg (1.74 mmol) (-) galanthamine in 15 ml absolute dimethylformamide and stirred for 30 minutes at room temperature. Then 1.2 equivalents of isocyanate or thioisocyanate were added dropwise and the mixture was stirred for a further 3 hours. The reaction mixture was poured onto 150 ml of water and twice with 150 ml
Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden einmal mit 150 ml Wasser gewaschen, überExtracted ethyl acetate. The organic phases were washed once with 150 ml of water, over
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Aceton: Methanol = 9:1) gereinigt, wodurch farblose Kristalle erhalten wurden. Dried sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by column chromatography (acetone: methanol = 9: 1), whereby colorless crystals were obtained.
DC: Toluol: MeOH = 4 :1 TLC: toluene: MeOH = 4: 1
Allgemetne Arbeitsvorschrift: General working instructions:
68 mg (2,62 mmol) Natnumhydnd (95%ig) wurden unter Argon zu einer Lösung von 500 mg ( 1,74 mmol) 68 mg (2.62 mmol) of sodium hydroxide (95%) became under argon to a solution of 500 mg (1.74 mmol)
(+)-Galanthamin in 15 ml absolutem Dimethylformamid zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 1,2 Äquivalent Isocvanat bzw. Thioisocyanat zugetropft und weitere 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 150 ml Wasser gegossen und zweimal mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden einmal mit 150 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Ruckstand wurde durch Säulenchromatographie (Aceton : Methanol = 9 : 1 ) gereinigt, wodurch farblose Kristalle erhalten wurden. (+) - Galanthamine in 15 ml of absolute dimethylformamide was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then 1.2 equivalents of isocvanate or thioisocyanate were added dropwise and the mixture was stirred for a further 3 hours. The reaction mixture was poured onto 150 ml of water and extracted twice with 150 ml of ethyl acetate. The organic phases were washed once with 150 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by column chromatography (acetone: methanol = 9: 1), whereby colorless crystals were obtained.
DC: Toluol: MeOH = 4 :1 TLC: toluene: MeOH = 4: 1
Allgemeine Arbeitsvorschrift: General working instructions:
800 mg (2,78 mmol) (-)Galanthamin. 1 ,2 Äquivalent t-Boc- Aminosäure und 876,0 mg (3.34 mmol) Triphenylphosphin wurden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt. Nach der Zugabe von 581.7 mg (3,34 mmol) Azodicarbonsaurediethylester (DEAD) wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei  800 mg (2.78 mmol) (-) galanthamine. 1.2 equivalents of t-Boc-amino acid and 876.0 mg (3.34 mmol) of triphenylphosphine were placed in 50 ml of absolute tetrahydrofuran. After the addition of 581.7 mg (3.34 mmol) of diethyl azodicarboxylate (DEAD), the reaction mixture was at 3 hours
Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Lösung eingedampft und der ölige Rückstand durch Säulenchromatographie zuerst in Ethylacetat, um die vielen hochlaufenden Nebenprodukte zu trennen, und dann in Aceton gereimgt. Das ölige Produkt dehnte sich beim Trocknen im Vakuum zum Schaum aus, der sich dann in der Luft aushärtete Room temperature stirred. After the reaction, the solution was evaporated and the oily residue was purified by column chromatography, first in ethyl acetate to separate the many ramping by-products, and then in acetone. The oily product expanded to foam when dried under vacuum, which then hardened in the air
DC: Aceton: MeOH = 9 :1 TLC: acetone: MeOH = 9: 1
.Allgemeine Arbeitsvorschrift: General working instructions:
800 mg (2,78 mmol) (+)-Galanthamin, 1 ,2 Äquivalent t-Boc-Aminosäure und 876,0 mg (3,34 mmol) Triphenylphosphin wurden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt. Nach der Zugabe von 581,7 mg (3,34 mmol) Azodicarbonsaurediethylester (DEAD) wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei  800 mg (2.78 mmol) (+) - galanthamine, 1, 2 equivalent t-Boc-amino acid and 876.0 mg (3.34 mmol) triphenylphosphine were placed in 50 ml absolute tetrahydrofuran. After the addition of 581.7 mg (3.34 mmol) of diethyl azodicarboxylate (DEAD), the reaction mixture was at 3 hours
Raumtemperatur gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Lösung eingedampft und der ölige Rückstand durch Säulenchromatographie zuerst in Essigsäureethylester, um die vielen hochlaufenden Nebenprodukte zu trennen, und dann m Aceton gereinigt. Das ölige Produkt dehnte sich beim Trocknen im Vakuum zum Schaum aus, der sich dann in der Luft aushärtete. Room temperature stirred. After the reaction, the solution was evaporated and the oily residue was purified by column chromatography, first in ethyl acetate to separate the many ramping by-products, and then in acetone. The oily product expanded to foam when dried under vacuum, which then hardened in the air.
(±)-Bromgalanthamin-pbenylcarbamat (33) (±) -Bromgalanthamine pbenyl carbamate (33)
400 mg ( 1 ,09 mmol) rohes Bromgalanthamin wurden in 15 ml absolutem THF gelöst, in Argon-atmosphäre mit 390 mg (3.28 mmol) Phenylisocyanat versetzt und 24 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (EE : MeOH = 3 :2) gereimgt : 450 mg400 mg (1.09 mmol) of crude bromogalanthamine were dissolved in 15 ml of absolute THF, 390 mg (3.28 mmol) of phenyl isocyanate were added in an argon atmosphere and the mixture was stirred under reflux for 24 hours. The reaction mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography (EA: MeOH = 3: 2): 450 mg
(85 % d. Th. ) farblose Kristalle. DC: EE :MeOH = 3 :2 1H-NMR [CDCl3; δ (ppm)]: (85% of theory) colorless crystals. TLC: EE: MeOH = 3: 2 1H NMR [CDCl 3 ; δ (ppm)]:
1,60(m, 1H, Ha-5); 2,10(m, 1H, Hb-5); 2,35(m, 1H, Ha-1); 2,40(s, 3H, N-CH3); 2,70(br. d, 1H, Hb-1); 3,0(m, 1H, Hb-6); 3,20(m, 1H, Ha-6); 3,80(s, 3H, CH3O-); 3,95(dd, 1H, H-3); 4,30(br d, 1H, Ha-8); 4,55(t, 1H, H- 12a); 5,35(t, 1H H-2); 5,95(dd, 1H, H-3); 6,30(d, 1H. H-4); 6,90(s, 1H, H-10); 7,0(s, 1H, -OOC-NH-); 7,0- 7,30(m, 5H, Ar-H) 13C-NMR [CDCl3; δ (ppm)]: 1.60 (m, 1H, H a -5); 2.10 (m, 1H, H b -5); 2.35 (m, 1H, H a -1); 2.40 (s, 3H, N-CH3); 2.70 (br. D, 1H, H b -1); 3.0 (m, 1H, H b -6); 3.20 (m, 1H, H a -6); 3.80 (s, 3H, CH 3 O-); 3.95 (dd, 1H, H-3); 4.30 (br d, 1H, H a -8); 4.55 (t, 1H, H-12a); 5.35 (t, 1HH-2); 5.95 (dd, 1H, H-3); 6.30 (d, 1H. H-4); 6.90 (s, 1H, H-10); 7.0 (s, 1H, -OOC-NH-); 7,0- 7,30 (m, 5H, Ar-H) 1 3 C-NMR [CDCl 3; δ (ppm)]:
27,7(t, C-1); 34,2(t, C-5); 42,0(s, N-CH3); 48,5(s, C-4a); 53,4(t, C-6); 56,0(q,CH3O-); 58,6(t, C-8); 63,6(d, C-2); 86,6(d, C-12a); 1 13,9(s, C-9); 115,7(d, C-3); 118,7(d, C-4);123,2, 123,5(d, 2 Ar-C); 127,9(s, C-8a); 128,9(d, C-10); 130,3(s, 3 Ar-C); 133,3(s, C-11b)) 138,0(s, Ar-C);144,0(s, C-11a); 146,l(s, C-11 ); 153,3(s, -OOC-NH-). 27.7 (t, C-1); 34.2 (t, C-5); 42.0 (s, N-CH 3); 48.5 (s, C-4a); 53.4 (t, C-6); 56.0 (q, CH 3 O-); 58.6 (t, C-8); 63.6 (d, C-2); 86.6 (d, C-12a); 1 13.9 (s, C-9); 115.7 (d, C-3); 118.7 (d, C-4); 123.2, 123.5 (d, 2 Ar-C); 127.9 (s, C-8a); 128.9 (d, C-10); 130.3 (s, 3 Ar-C); 133.3 (s, C-11b)) 138.0 (s, Ar-C); 144.0 (s, C-11a); 146, l (s, C-11); 153.3 (s, -OOC-NH-).
(±)-Bromgalanthamin-R-α-methylbenzγlcarbamat (34) 510 mg (1,39 mmol) rohes Bromgalanthamin wurden in 20 ml absolutem THF gelöst, in Argon-atmosphäre mit(±) -Bromgalanthamine-R-α-methylbenzγlcarbamate (34) 510 mg (1.39 mmol) crude bromogalanthamine were dissolved in 20 ml absolute THF, in an argon atmosphere with
615 mg (4,18 g mmol) R-(+)-α -Methylbenzylisocyanant versetzt und 2 Tage unter Rückfluß gerührt. Das Reakuonsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulen-chromatographie (EE : MeOH = 4 :1 ) gereinigt: 600 mg (84 % d. Th. ) farblose Kristalle. DC : EE :MeOH = 4 :1 1H-NMR [(CDCI3); δ (ppm)]: 615 mg (4.18 g mmol) of R - (+) - α-methylbenzyl isocyanate were added and the mixture was stirred under reflux for 2 days. The reaction mixture was evaporated and the residue was purified by column chromatography (EA: MeOH = 4: 1): 600 mg (84% of theory) of colorless crystals. TLC: EE: MeOH = 4: 1 1H NMR [(CDCI 3 ); δ (ppm)]:
1 ,40(s, 3H, CH3-); 1 ,55(m, 1H, Ha-5); 2,0(m, 1H, Ha-1); 2,05(m, 1 H, Hb-5); 2,35(s, 3H, N-CH3); 2,65(m, 1H Hb- 1 ); 2,95(m, 1H, Hb-6); 3,25(m, 1H, Ha-6); 3,75(s, 3H, CH3O-); 3,95(d, 1H, Hb-8); 4,25(d, 1 H, H--8); 4, 50(t, 1H, H-12a); 4,80(m, -NH-CH-); 5,20(s, 1 H, -NH-CH-); 5,22(t, 1H, H-2); 5,88(dd, 1H, H-3); 6,20(d, 1H,1, 40 (s, 3H, CH 3 -); 1.55 (m, 1H, H a -5); 2.0 (m, 1H, H a -1); 2.05 (m, 1H, Hb -5); 2.35 (s, 3H, N-CH3); 2.65 (m, 1H H b -1); 2.95 (m, 1H, H b -6); 3.25 (m, 1H, H a -6); 3.75 (s, 3H, CH 3 O-); 3.95 (d, 1H, H b -8); 4.25 (d, 1H, H-8); 4.50 (t, 1H, H-12a); 4.80 (m, -NH-CH-); 5.20 (s, 1H, -NH-CH-); 5.22 (t, 1H, H-2); 5.88 (dd, 1H, H-3); 6.20 (d, 1H,
H-4); 6, 90(s, 1 H, H-10); 7,30(m, 5H, Ar-H). 13C-NMR [(CDCl3); δ (ppm)]; 22,1(q, -CH-CH3); 22,1(s, -CH-CH3); 27,5(t, C-1 ); 33,7(t, C-5); 41,4(q, N-CH3); 48,1(s, C-4a); 52,8(t, C-6); 55,6(q, CH3O-); 58,0(t, C-8); 62,7(d, C-2); 86,2(d, C-12a); 113,4(s, C-9); 1 15.3(0, C-4) 123,6; 125,6; 126,8(d, 3 Ar-C); 127,3(s, Ar-C); 128,1 ; 129,3(d, 2 Ar-C); 132,9(s, C-8a); 143,0(s. C-1 1 b) 143,7(5, C-1 1a); 145.7(s, C-11); 155,0(s, -OOC-NH-) H-4); 6.90 (s, 1H, H-10); 7.30 (m, 5H, Ar-H). 1 3 C-NMR [(CDCl3); δ (ppm)]; 22.1 (q, -CH-CH3); 22.1 (s, -CH-CH3); 27.5 (t, C-1); 33.7 (t, C-5); 41.4 (q, N-CH 3); 48.1 (s, C-4a); 52.8 (t, C-6); 55.6 (q, CH 3 O-); 58.0 (t, C-8); 62.7 (d, C-2); 86.2 (d, C-12a); 113.4 (s, C-9); 1 15.3 (0, C-4) 123.6; 125.6; 126.8 (d, 3 Ar-C); 127.3 (s, Ar-C); 128.1; 129.3 (d, 2 Ar-C); 132.9 (s, C-8a); 143.0 (see C-11b) 143.7 ( 5, C-1a); 145.7 (s, C-11); 155.0 (s, -OOC-NH-)
(±)-N-Penryl-demetylbromgalanthamin (35) (±) -N-Penryl-demetylbromgalanthamine (35)
In einer Argon atmosphäre bei Raumtemperatur wurden 430 mg (2,84 mmol) n-Petylbromid zu einer Lösung von 100 mg (2,84 mmol) rohem Demetylbromgalanthamin in 30 ml absolutem THF zugetropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch unter Rückfluß 2 Tage gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, der öligeIn an argon atmosphere at room temperature, 430 mg (2.84 mmol) of n-petyl bromide were added dropwise to a solution of 100 mg (2.84 mmol) of crude demethylbromogalanthamine in 30 ml of absolute THF. The reaction mixture was then stirred under reflux for 2 days. The mixture was evaporated, the oily
Ruckstand in 10 ml Wasser aufgenommen und mit konz. Ammomumhydroxyd auf pH = 10 gestellt, wobei ein gelber Niederschlag entstand. Der Nieder-schlag wird abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und nach Trocknung (wurde in der Luft viskos) durch Säulenchromatographie (Chloroform : Aceton = 85 : 15) gereimgt: 510 mg (43 % d. Th. ) braunes Öl. Residue taken up in 10 ml of water and with conc. Ammomum hydroxide adjusted to pH = 10, whereby a yellow precipitate formed. The precipitate is filtered off with suction, washed with a little water and, after drying (became viscous in the air), purified by column chromatography (chloroform: acetone = 85:15): 510 mg (43% of theory) of brown oil.
DC: CHCI3 : Aceton = 85 :15 1H-NMR [CDCI3; δ (ppm)]: TLC: CHCI 3 : acetone = 85:15 1 H NMR [CDCI 3 ; δ (ppm)]:
0,90(t, 3H, -CH3); 1,30(m, 4H, -CH2-CH2-CH3); 1,50(t, 2H, -N-CH2-); 1,55(m, 1H, Ha-5); 1,98(m, 1H, Ha- 1); 2,15(m, Hb-5); 2,30(s, OH); 2,50(sext., 2H, -CH2-CH2-CH3); 2,65(dd, 1H, Hb-1); 3,05(m, 1H, Hb-6);0.90 (t, 3H, -CH 3); 1.30 (m, 4H, -CH 2 -CH 2 -CH 3); 1.50 (t, 2H, -N-CH 2 -); 1.55 (m, 1H, H a -5); 1.98 (m, 1H, Ha a - 1); 2.15 (m, H b -5); 2.30 (s, OH); 2.50 (sext., 2H, -CH 2 -CH 2 -CH 3 ); 2.65 (dd, 1H, H b -1); 3.05 (m, 1H, H b -6);
3,28(m, 1H, Ha -6); 3,80(s, 3H, CH3O-); 3,95(br. d, 1H, Hb-8); 4,10(t, 1H, H-2); 4,35(br. d, 1H, Ha-8); 4,55(t, 1H, H-12a); 6,0(dd, 1H, H-3); 6,10(d, 1H, H-4); 6,85(s, 1H, H-10). 13C-NMR [CDCl3; δ (ppm)]: 3.28 (m, 1H, H a -6); 3.80 (s, 3H, CH 3 O-); 3.95 (br. D, 1H, H b -8); 4.10 (t, 1H, H-2); 4.35 (br. D, 1H, H a -8); 4.55 (t, 1H, H-12a); 6.0 (dd, 1H, H-3); 6.10 (d, 1H, H-4); 6.85 (s, 1H, H-10). 1 3 C-NMR [CDCl 3; δ (ppm)]:
13,9(q, -CH3); 22,4(t, -CH2- CH2-CH3); 27,1(t,-CΗ2-CH2-CH3); 29,4(t, N-CH2-CH2-); 29,7(t, C-1); 33,1(t,13.9 (q, -CH 3); 22.4 (t, -CH 2 - CH 2 -CH 3); 27.1 (t, -CΗ 2 -CH 2 -CH 3 ); 29.4 (t, N-CH 2 -CH 2 -); 29.7 (t, C-1); 33.1 (t
N-CH2-CH2); 48,8(s, C-4a); 52,5(t, C-5); 52,3(t, C-6); 56,0(q, CH3O-); 56,0(t, C-8); 61,7(d, C-2); 88,7(d,N-CH 2 -CH 2 ); 48.8 (s, C-4a); 52.5 (t, C-5); 52.3 (t, C-6); 56.0 (q, CH 3 O-); 56.0 (t, C-8); 61.7 (d, C-2); 88.7 (d,
C-12a); 114,3(s, C-9); U5,7(d, C-3); 126,7(d; C-4); 127,8(d, C-10); 128,l(s, C-8a); 134,1(s, C-11b); 144,0(s,C-12a); 114.3 (s, C-9); U5.7 (d, C-3); 126.7 (d; C-4); 127.8 (d, C-10); 128, l (s, C-8a); 134.1 (s, C-11b); 144.0 (s,
C-11a); 145,3(s, C-11) C-11a); 145.3 (s, C-11)
O-TBDMS-N-Demethylbromgalanthamin (36): O-TBDMS-N-Demethylbromgalanthamine (36):
Eine Lösung von 200 mg (0 57 mmol) 4, 63 mg (063 mmol) Triethylamin, 38 mg (0.57 mmol) Imidazol, 157 mg (1.14 mmol) Kaliumcarbonat und 171 mg (1.14 mmol) t-Butyldimethylchlorsilan in 15 ml absolutem Tetrahvdrofuran wird für 12 Stdn. auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Tetrahvdrofuran abrotiert und der Rückstand durch Säulenchromatographie (15 g Kieselgei, Laufmittel: CHCl3 : MeOH = 95:55 gereinigt, wodurch 30 mg ( 12 % d. Th. ) ölige Substanz an 36 erhalten werden. DC: CHCl3 :MeOH = 9:1 A solution of 200 mg (0 57 mmol) 4, 63 mg (063 mmol) triethylamine, 38 mg (0.57 mmol) imidazole, 157 mg (1.14 mmol) potassium carbonate and 171 mg (1.14 mmol) t-butyldimethylchlorosilane in 15 ml absolute tetrahvdrofuran is heated to reflux for 12 hours. The tetrahydrofuran is then spun off and the residue is purified by column chromatography (15 g of silica gel, mobile phase: CHCl 3 : MeOH = 95:55), giving 30 mg (12% of theory) of an oily substance in 36. TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1
1H-NMR (CDCI3; δ (ppm)): 0.09 (s, 9H, C(CH3)3); 0.85 (s, 6H, Si(CH3)2); 1.82 (dd , 1 H, H-9); 1.96 1 H NMR (CDCI 3 ; δ (ppm)): 0.09 (s, 9H, C (CH 3 ) 3 ); 0.85 (s, 6H, Si (CH 3) 2); 1.82 (dd, 1H, H-9); 1.96
2.14 (m, 2H, H-975); 2.34 (ddd, 1H, H-5'); 3.31 (ddd, 1H, H-10); 3.51 (ddd, 1H, H-10'); 3.80 (s, 3H, OCH3); 3.86 (d, 1H, H-12); 4.46 (b, 1H, H-6); 4.60 (b, 1H, H-4a); 4.22 (d, 1H, H-12'); 5.98 (dd, 1H, H-8); 6.01 (d, 1H, H-7); 6.88 (s, 1 H, H-2) 2.14 (m, 2H, H-975); 2.34 (ddd, 1H, H-5 '); 3.31 (ddd, 1H, H-10); 3.51 (ddd, 1H, H-10 '); 3.80 (s, 3H, OCH 3 ); 3.86 (d, 1H, H-12); 4.46 (b, 1H, H-6); 4.60 (b, 1H, H-4a); 4.22 (d, 1H, H-12 '); 5.98 (dd, 1H, H-8); 6.01 (d, 1H, H-7); 6.88 (s, 1H, H-2)
O-TMS-Bromgalanthamin (37): O-TMS-bromogalanthamine (37):
Eine Lösung von 800 mg (2.19 mmol) rac. Bromgalanthamin (1), 260 mg (2.40 mmol) Trimethylsilylchlorid und 243 mg (2.40 mmol) triethylamin in 30 ml absolutem Tetrahydrofiiran wird auf Rückfluß erbtzt. Nach 2 Stdn. werden weiterei 30 mg (1.2 mmol) Trimethylsilylchlorid zugetropft und 1 Std. auf Rückfluß erhitzt. Anschheßend wird das Reakuonsgemisch eingedampft, in etwas Dichlormethan aufgenommen und über eine Nutschensäule gereimgt, wodurch quantitativ hellgelbe Kristalle vom Schmp. 228 - 230°C an 37 erhalten werden. A solution of 800 mg (2.19 mmol) rac. Bromgalanthamine (1), 260 mg (2.40 mmol) trimethylsilyl chloride and 243 mg (2.40 mmol) triethylamine in 30 ml absolute tetrahydrofiirane are inherited to reflux. After 2 hours a further 30 mg (1.2 mmol) of trimethylsilyl chloride are added dropwise and the mixture is heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture is then evaporated, taken up in a little dichloromethane and washed over a suction filter column, giving quantitatively light yellow crystals of mp 228-230 ° C. at 37 °.
DC: CHCl3 : MeOH = 9:1 TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1
1H -NMR (CDCl3; δ : (ppm)): 0.10 (s, 9H, Si(CH3)3); 1.75 (breites d, 1H, H-9); 2.00 - 2.20 (m, 2H, H- 9,/5); 2.35 - 2.50 (breites d, 1H, H-5'); 2.50 (s, 3H, NCH3); 3.0 - 3.15 (m, 1H, H-10); 3.50 (ddd, 1H, H-10'); 3.85 (s, 3H, OCH3); 4.20 (d, 1H, H-12, J(12, 12') = 16.0 Hz); 4.25 (b, 1H, H-6); 4.50 (d, 1H, H-12 ,, J(12, 12') = 16.0 Hz); 4.60 (dd, 1H, H-4a); 5.90 (dd, 1H, H-8, J(7,8) = 9.8 Hz); 6.00 (dd, 1H, H-7, J(7,8) = 9.8 Hz); 6.90 (s, 1H, H-2) 1 H -NMR (CDCl 3 ; δ: (ppm)): 0.10 (s, 9H, Si (CH 3 ) 3); 1.75 (broad d, 1H, H-9); 2.00-2.20 (m, 2H, H-9 , / 5); 2.35 - 2.50 (broad d, 1H, H-5 '); 2:50 (s, 3H, NCH 3); 3.0-3.15 (m, 1H, H-10); 3.50 (ddd, 1H, H-10 '); 3.85 (s, 3H, OCH 3 ); 4.20 (d, 1H, H-12, J (12, 12 ') = 16.0 Hz); 4.25 (b, 1H, H-6); 4:50 (d, 1H, H-12, J (12, 12 ') = 16.0 Hz); 4.60 (dd, 1H, H-4a); 5.90 (dd, 1H, H-8, J (7.8) = 9.8 Hz); 6.00 (dd, 1H, H-7, J (7.8) = 9.8 Hz); 6.90 (s, 1H, H-2)
(-)-O-TBDMS-Bromgalanthamin (38): (-) - O-TBDMS-bromogalanthamine (38):
Eine Lösung von 2.0 g (5.4/ 6 mmol) (-)-Bromgalanthamin (3), 1.23 g (8.20 mmol) t-Butyldimethylchlorsiian und 0.61 g (6.00 mmol) Triethylamin in 50 ml Tetrahydrofuran wird für 4 Stdn. auf 50°C erhitzt. A solution of 2.0 g (5.4 / 6 mmol) of (-) - bromogalanthamine (3), 1.23 g (8.20 mmol) of t-butyldimethylchlorosian and 0.61 g (6.00 mmol) of triethylamine in 50 ml of tetrahydrofuran is brought to 50 ° C. for 4 hours heated.
Anschließend wird das Tetrahydrofuran abrotiert, der Rückstand in etwas Dichlormethan aufgenommen und über eine 1 cm Kieselgeisäule gereimgt, wodurch 1 .8 g (69 % d. Th. ) amorphe, zähe Substanz mit einem Drehwert von αD 20[CHCl3] = -66° an 38 erhalten werden. The tetrahydrofuran is then spun off, the residue is taken up in a little dichloromethane and washed over a 1 cm silica column, whereby 1.8 g (69% of theory) amorphous, viscous substance with a rotation value of α D 20 [CHCl 3 ] = - 66 ° can be obtained at 38.
DC: CHCl3 :MeOH = 9:1 TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1
1H-NMR (CDCl3, δ (ppm)): 0.05 (s, 6H, Si(CH3)2); 9.00 (s, 9H, SiC(CH3)3); 1.75 - 1.90 m, 1 H, H- . 9); 1.95 - 2.10 (m, 2H, H-5/9', J(5.5' ) = 16 .9 Hz); 2.55 (s, 3H, NCH3); 1 H NMR (CDCl 3 , δ (ppm)): 0.05 (s, 6H, Si (CH 3 ) 2 ); 9:00 (s, 9H, SiC (CH 3) 3); 1.75 - 1.90 m, 1 H, H- , 9); 1.95 - 2.10 (m, 2H, H-5/9 ', J (5.5') = 16.9 Hz); 2:55 (s, 3H, NCH 3);
2.65 (dd, 1H, H-5; J(5, 5' ) = 16.9 Hz); 3.00 - 3.15 (m, 1 H. H-10, J(10, 10 ') = 12.5 Hz); 3.45 (ddd, 1H, H-10; J(10, 10 ') = 12.5 Hz); 3.85 (s, 3H. OCH3); 4.15 (dd, 1H, H-6); 4.20 (d, 1H, H-12, J(12 , 12 ,) = 16.0 Hz); 4.45 (d, 1H, H-12', J (12 , 12') = 16.0 Hz); 4.60 (b, 1H, H-4a); 5.59, 6.05 (AB, 2H, H- 7/8, J( 7 ,8)= 10.7 Hz); 6.95 (s, 1H, H-2) 2.65 (dd, 1H, H-5; J (5, 5 ') = 16.9 Hz); 3.00 - 3.15 (m, 1H. H-10, J (10, 10 ') = 12.5 Hz); 3.45 (ddd, 1H, H-10; J (10, 10 ') = 12.5 Hz); 3.85 (s, 3H. OCH 3 ); 4.15 (dd, 1H, H-6); 4.20 (d, 1H, H-12, J (12, 12 , ) = 16.0 Hz); 4.45 (d, 1H, H-12 ', J (12, 12') = 16.0 Hz); 4.60 (b, 1H, H-4a); 5.59, 6.05 (AB, 2H, H- 7/8, J (7, 8) = 10.7 Hz); 6.95 (s, 1H, H-2)
O-TBDMS-Galanthamin (39): O-TBDMS galanthamine (39):
Eine Lösung von 500 mg (1.36 mmol) Galanthamin Hydrobromid, 137 mg (1.36 mmol) Triethylamin, 224 mg (1.36 mmol) Kaliumcarbonat und 244 mg (1.63 mmol) t-Butyldimethylchlorsilan in 20 ml absolutem Tetrahydrofiiran und 5 ml absolutem N,N-Dimethylforinamid wird 4 Stdn. bei 60°C gerührt. Anschheßend wird das Reaktionsgemisch eingedampft und über eine 1 cm Kieselgelsäule gereinigt, wodurch 320 mg (59 % d. Th. ) gelbe ölige Substanz an 39 erhalten werden. DC: CHCl3 : MeOH = 9:1 A solution of 500 mg (1.36 mmol) galanthamine hydrobromide, 137 mg (1.36 mmol) triethylamine, 224 mg (1.36 mmol) potassium carbonate and 244 mg (1.63 mmol) t-butyldimethylchlorosilane in 20 ml absolute tetrahydrofiirane and 5 ml absolute N, N- Dimethylforinamide is stirred for 4 hours at 60 ° C. The reaction mixture is then evaporated and purified on a 1 cm silica gel column, giving 320 mg (59% of theory) of yellow oily substance 39. TLC: CHCl 3: MeOH = 9: 1
1H -NMR (CDCl3; δ (ppm)): 0.05, 0.10 (2* s, 6H, Si(CH3)2); 0.85,. 9.00 (2* s, 9H, SiC(CH3)3); 1.55 1 H -NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 0.05, 0.10 (2 * s, 6H, Si (CH 3 ) 2 ); 0.85. 9.00 (2 * s, 9H, SiC (CH 3 ) 3 ); 1.55
(ddd, 1H, H-9, J (9.9') = 14.2 Hz); 2.00 - 2.20 (m, 2H, H-5/9', J(9,9') = 14.2 Hz); 2.25 - 2.45 (m, 1H, H-5'); 2.35 (s, 3H, NCH3); 3.00 (ddd, 1H, H- 10, J(10.10 ') = 11.6 Hz); 3.30 (ddd, 1H, H-10', J(10, 10 ') = 11.6 Hz); 3.60 (d,(ddd, 1H, H-9, J (9.9 ') = 14.2 Hz); 2.00 - 2.20 (m, 2H, H-5/9 ', J (9.9') = 14.2 Hz); 2.25-2.45 (m, 1H, H-5 '); 2:35 (s, 3H, NCH 3); 3.00 (ddd, 1H, H-10, J (10.10 ') = 11.6 Hz); 3.30 (ddd, 1H, H-10 ', J (10, 10') = 11.6 Hz); 3.60 (d,
1H, H-12, J(12 , 12') = 14.2 Hz); 3.85 (s, 3H, OCH3); 4.15 (d, 1H, H-12', J(12 , 12') = 14.2 Hz); 4.25 (dd, 1H, H-6); 4.55 (dd, 1H, H-4a); 5.85 (dd, 1H, H-8, J( 7 ,8) = 9.8 Hz); 6.10 (d, 1H, H-7, J( 7 ,8) = 9.8 Hz); 6.50, 6.60 (AB, 2H, H-1/2, J(1,2) = 8.0 Hz) 1H, H-12, J (12, 12 ') = 14.2 Hz); 3.85 (s, 3H, OCH 3 ); 4.15 (d, 1H, H-12 ', J (12, 12') = 14.2 Hz); 4.25 (dd, 1H, H-6); 4.55 (dd, 1H, H-4a); 5.85 (dd, 1H, H-8, J (7, 8) = 9.8 Hz); 6.10 (d, 1H, H-7, J (7, 8) = 9.8 Hz); 6.50, 6.60 (AB, 2H, H-1/2, J (1.2) = 8.0 Hz)
N-Allyl-N-demethyl-narwedin (41): N-allyl-N-demethyl-narwedin (41):
Eine Lösung von 100 mg (0.29 mmol) Demethylbromnarwedin (15) , 38 mg (0.31 mmol) Allylbromid, 46 mg (0.31 mmol) Natriumiodid und 85 mg (0.62 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml absolutem Aceton wird 12A solution of 100 mg (0.29 mmol) demethylbromnarwedin (15), 38 mg (0.31 mmol) allyl bromide, 46 mg (0.31 mmol) sodium iodide and 85 mg (0.62 mmol) potassium carbonate in 10 ml absolute acetone becomes 12
Stdn. auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung eingedampft, in 2 N Salzsäure aufgenommen, mit konz. Ammoniaklösung basisch gemacht und mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft, wodurch 50 mg Rohprodukt erhalten werden, das durch Säulenchromatographie ( 15 g Kieselgel, Laufiruttel : CHCl3 : MeOH = 9:1) gereinigt wird, wodurch 28 mg (25 % d. Th. ) farblose Kristalle an 41 erhalten werden. DC: CHCl3 : MeOH = 9 :1 1H-NMR (CDCl3; δ (ppm)) : 1.80 - 2.25 (m, 3H, H-5/9/9'); 2.75 (ddd. 1H, H-5'); 3.05 - 3.25 (m, 2H, Heated to reflux for hours. The solution is then evaporated, taken up in 2 N hydrochloric acid, with conc. Ammonia solution made basic and extracted with trichloromethane. The combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and evaporated to give 50 mg of crude product, which is purified by column chromatography (15 g of silica gel, shaker: CHCl 3 : MeOH = 9: 1) is purified, whereby 28 mg (25% of theory) of colorless crystals of 41 are obtained. TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1 1 H NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 1.80-2.25 (m, 3H, H-5/9/9 '); 2.75 (ddd. 1H, H-5 '); 3.05 - 3.25 (m, 2H,
H-10/10'); 3.78 (s, 2H, NCH2), 3.84 (s, 3H, OCH3); 4.00 (d, 1H, H-12); 4.55 (d, 1H, H-12'); 4.73 (b, 1H, H-4a); 5.18 (dd, 2H, =CH2); 5..90 (dd, 1H =CH); 6.04 (d, 1H, H-8); 6.90 (s, 1H, H-2); 7.03 (d, 1 H, H-7) H-10/10 '); 3.78 (s, 2H, NCH 2 ), 3.84 (s, 3H, OCH 3 ); 4.00 (d, 1H, H-12); 4.55 (d, 1H, H-12 '); 4.73 (b, 1H, H-4a); 5.18 (dd, 2H, = CH 2); 5 .. 90 (dd, 1H = CH); 6.04 (d, 1H, H-8); 6.90 (s, 1H, H-2); 7.03 (d, 1H, H-7)
(6R)-4a,5,9,10 ,11,12-Hexahydro-1-brom-3-methoxy-11-(phenylmethyl)-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]-] benzazepin-6-on (44): Eine Lösung von 500 mg (1 .43 mmol) Demethylbromnarwedin (15) , 244 mg (1.43 mmol) Benzylbromid,(6R) -4a, 5,9,10, 11,12-hexahydro-1-bromo-3-methoxy-11- (phenylmethyl) -6H-benzofuro [3a, 3,2-ef] [2] -] benzazepine -6-one (44): a solution of 500 mg (1.43 mmol) demethylbromnarwedin (15), 244 mg (1.43 mmol) benzyl bromide,
214 mg (1.43 mmol) Natriumiodid und 400 mg (2.90 mmol) Kahumcarbonat in 40 ml absolutem Aceton wird 4 Stdn. auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung eingedampft, in 2 N Salzsäure 214 mg (1.43 mmol) of sodium iodide and 400 mg (2.90 mmol) of potassium carbonate in 40 ml of absolute acetone are heated to reflux for 4 hours. The solution is then evaporated in 2N hydrochloric acid
aufgenommen, mit konz. Ammoniaklösung basisch gemacht und mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft, wodurch 350 mg Rohprodukt erhalten werden, das durch Säulenchromatographie (15 g Kieselgel, Lau-huttel: EtOAc : PE = 1:1) gereimgt wird, wodurch 280 mg (45 % d. Th. ) farblose Kristalle vom Schmp.135 - 138°C an 44 erhalten werden. DC: CHCl3 : MeOH = 9 :1 recorded with conc. Ammonia solution made basic and extracted with trichloromethane. The combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and evaporated to give 350 mg of crude product, which is purified by column chromatography (15 g of silica gel, Lau-huttel: EtOAc: PE = 1: 1 ) is cleaned, whereby 280 mg (45% of theory) of colorless crystals of mp 135 - 138 ° C at 44 are obtained. TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1
1H-NMR (CDCl3; δ (ppm)) : 1.88 (dd, 1 H, H-9); 2.15 (ddd, 1 H, H-9'); 2.55 - 2.80 (m, 2H, H-5/5'); 2.98 1 H NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 1.88 (dd, 1 H, H-9); 2.15 (ddd, 1H, H-9 '); 2.55 - 2.80 (m, 2H, H-5/5 '); 2.98
- 3.38 (m. 2H, H-10/10'); 3.77 (s, 2H, NCH2); 3.86 (s, 3H, OCH3); 4.03 (d. 1H, H-12); 4.31 (d, 1H, H-12'); 4.74 (b, 1H, H-4a); 6.04 (d, 1H, H-8); 6.93 (s, 1H, H-2); 7.08 (d. 1H, H-7); 7.21 - 7.46 (m, 5H, Ph) - 3.38 (m.2H, H-10/10 '); 3.77 (s, 2H, NCH 2); 3.86 (s, 3H, OCH 3 ); 4.03 (i.e. 1H, H-12); 4.31 (d, 1H, H-12 '); 4.74 (b, 1H, H-4a); 6.04 (d, 1H, H-8); 6.93 (s, 1H, H-2); 7.08 (i.e. 1H, H-7); 7.21 - 7.46 (m, 5H, Ph)
13C-NMR (CDCl3; δ (ppm)) : 31 .6 (t, C-5); 37.0 (t, C-9); 49.4 (d, C-8a); 51.1 (t, C-10); 54.8 (t, 13 C NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 31.6 (t, C-5); 37.0 (t, C-9); 49.4 (d, C-8a); 51.1 (t, C-10); 54.8 (t,
NCH2); 56.1 (q, OCH3); 56.8 (t, C-12); 88.1 (d, C-4a); 114.1 (d; C-1);NCH 2 ); 56.1 (q, OCH 3 ); 56.8 (t, C-12); 88.1 (d, C-4a); 114.1 (d; C-1);
116.4 (d, C-8); 127.1, 127.3 (2 d, C-7, Ph-4); 128.3 (d, Ph-1/2/6); 128.7 (2 d, Ph-3/5); 131.7 (s, C-12a); 138.1 (s, C-12b); 143.9 (s, C-3a); 144.6 (d, C-2); 146.6 (s, C-3); 193 .3 (s, C-6) 116.4 (d, C-8); 127.1, 127.3 (2d, C-7, Ph-4); 128.3 (d, Ph-1/2/6); 128.7 (2 d, Ph-3/5); 131.7 (s, C-12a); 138.1 (s, C-12b); 143.9 (s, C-3a); 144.6 (d, C-2); 146.6 (s, C-3); 193 .3 (s, C-6)
(6R)-4a.5,9,10,11,12-hexahydro-11-acetyl-1-brom-3-methoxy-6H-benzofuro[3a3,2-ef]-[2]benzazepin- 6-ol acetat (48): (6R) -4a.5,9,10,11,12-hexahydro-11-acetyl-1-bromo-3-methoxy-6H-benzofuro [3a3,2-ef] - [2] benzazepin-6-ol acetate (48):
Eine Lösung von 300 mg (0,85 mmol) 4, 258 mg (2,55 mmol) Triethylamin in 15 ml absolutem Aceton wird langsam bei 0°C mit 200 mg (2,55 mmol) Acetylchlorid versetzt und anschheßend wird 24 Stdn . auf Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft, in 2 N Salzsäure aufgenommen und dreimal mit 30 ml Essigsäureethvlester ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wäßriger Natnumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4); filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt, das mit 59 verunreinigt ist, wird durch MPLC (60 g Kieselgel, Laufiruttel; CHCl3 :MeOH = 1 :1 ) gereimgt, wodurch 190 mg (51 % d. Th. ) ölige Substanz an 48 erhalten werden. A solution of 300 mg (0.85 mmol) 4,258 mg (2.55 mmol) triethylamine in 15 ml absolute acetone is slowly added at 0 ° C with 200 mg (2.55 mmol) acetyl chloride and then 24 hours. heated to reflux. The solution is evaporated to dryness, taken up in 2N hydrochloric acid and extracted three times with 30 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ); filtered and evaporated. The Crude product, which is contaminated with 59, is purified by MPLC (60 g of silica gel, running shaker; CHCl 3 : MeOH = 1: 1), whereby 190 mg (51% of theory) of oily substance 48 are obtained.
DC: Chloroform :MeOH = 9 :1 TLC: chloroform: MeOH = 9: 1
1H-NMR (CDCl3; δ (ppm)) : 1 .70 (ddd, 1H, H-9); 1.80 (dd, 1H, H-9'); 1.95 (ddd, 1H, H,-5); 2.03, 2.12 1 H NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 1.70 (ddd, 1H, H-9); 1.80 (dd, 1H, H-9 '); 1.95 (ddd, 1H, H, -5); 2.03, 2.12
(2s, 6H, 2 COCH3); 2.02 - 2.18 (m, 1H, H-5'); 2.68 (ddd, 1H, H-10, J(10, 10 ') = 14.3 Hz); 3.20 (ddd, 1H, H-10', J(10, 10 ') = 14.3 Hz); 3.85 (s, 3H, OCH3); 4.33 (d, 1H, H-12, J(12 , 12') = 16.9 Hz); 4.55 (b, 1H, H-6, J(6,8) = 4.8 Hz); 5.14 (d, 1H, H-12', J(12 , 12') = 16.9 Hz); 5 .32 (dd, 1H, H-4a, J(4a,5') = J( 4a,5') = 5.2 Hz); 5.93 (dd, 1H, H-8, J( 7 ,8) = 10.3 Hz, J(6,8) = 4.8 Hz); 6.15 (d, 1H, H-7, J( 7 ,8) = 10.3 Hz); 6.92 (s, 1H, H-2) (2s, 6H, 2 COCH 3 ); 2.02 - 2.18 (m, 1H, H-5 '); 2.68 (ddd, 1H, H-10, J (10, 10 ') = 14.3 Hz); 3.20 (ddd, 1H, H-10 ', J (10, 10') = 14.3 Hz); 3.85 (s, 3H, OCH 3 ); 4.33 (d, 1H, H-12, J (12, 12 ') = 16.9 Hz); 4.55 (b, 1H, H-6, J (6.8) = 4.8 Hz); 5.14 (d, 1H, H-12 ', J (12, 12') = 16.9 Hz); 5.32 (dd, 1H, H-4a, J (4a, 5 ') = J (4a, 5') = 5.2 Hz); 5.93 (dd, 1H, H-8, J (7, 8) = 10.3 Hz, J (6.8) = 4.8 Hz); 6.15 (d, 1H, H-7, J (7, 8) = 10.3 Hz); 6.92 (s, 1H, H-2)
Methode: Eine Mischung von 500 mg ( 1.42 mmol) N-Demethylbromgalanthamin (4), 391 mg (2.84 mmol) Kalhimcarbonat und 272 mg ( 1.70 mmol) Kadiumjodid wird in einerReib schale gut zermahlen und verrieben. Anschheßend wird die Mischung in 20 ml absolutem Aceton mit 1.2 Äquivalenten Halogenidreagens versetzt und auf Rückfluß erhitzt.Nach vollständigem Umsatz (DC) wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in 100 ml 2 N Salzsäure aufgenommen, mit Essigsäureethylester gewaschen, mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht und entweder der Niederschlag abgesaugt oder dreimal mit je 30 ml Essigsaureethylester extrahiert. Der Niederschlag wird bei 50°C / 50 mbar getrocknet, die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4, Aktivkohle), filtriert und eingedampft. Die weitere Reinigung erfolgt über Säulenchromatographie ( 15 g Kieselgel; Laufinittel: CHCl3⇒ CHCl3 : MeOH = 9: 1). Method: A mixture of 500 mg (1.42 mmol) N-Demethylbromgalanthamin (4), 391 mg (2.84 mmol) Kalhimcarbonate and 272 mg (1.70 mmol) Kadium iodide is well ground and ground in a grater. The mixture in 20 ml of absolute acetone is then mixed with 1.2 equivalents of halide reagent and heated to reflux. After complete conversion (TLC), the reaction mixture is evaporated, the residue is taken up in 100 ml of 2N hydrochloric acid, washed with ethyl acetate, made basic with concentrated aqueous ammonia and either the precipitate is suctioned off or extracted three times with 30 ml of ethyl acetate each time. The precipitate is dried at 50 ° C / 50 mbar, the combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 , activated carbon), filtered and evaporated. Further purification is carried out using column chromatography (15 g of silica gel; eluent: CHCl 3 ⇒ CHCl 3 : MeOH = 9: 1).
DC: CHCl3 : MeOH = 9: 1 TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1
Eine Lösung von 500 mg ( 1.42 mmol) N-Demethylbromgalanthamin (4) und 156 mg ( 1.56 mmol) Triethylamin in 20 ml absolutem Aceton wird mit 0.9 Äquivalenten Säurehalogenid versetzt und auf Rückfluß erhitzt. Nach vollständigem Umsatz (DC) wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in 100 ml 2 N Salzsäure aufgenommen, mit etwas Essigsäureethylester gewaschen, mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht und entweder der Niederschlag abgesaugt oder dreimal mit je 30 ml Essigsäureethylester extrahiert. Der Niederschlag wird bei 50°C / 50 mbar getrocknet , die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wäßngei Natnumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2 SO4, Aktrvkohle); filtriert und einaedampft. Die weitere Reinigung erfolgt über Säulenchromatographie (7 g Kieselgel; Laufmittel: CHCl3 : MeOH = 9 : 1 )A solution of 500 mg (1.42 mmol) of N-demethylbromgalanthamine (4) and 156 mg (1.56 mmol) of triethylamine in 20 ml of absolute acetone is mixed with 0.9 equivalents of acid halide and heated to reflux. After complete conversion (TLC), the reaction mixture is evaporated, the residue is taken up in 100 ml of 2N hydrochloric acid, washed with a little ethyl acetate, made basic with concentrated aqueous ammonia and either the precipitate is filtered off with suction or extracted three times with 30 ml of ethyl acetate. The precipitation is at 50 ° C / 50 mbar dried, the combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 , activated carbon); filtered and evaporated. Further purification is carried out using column chromatography (7 g of silica gel; eluent: CHCl 3 : MeOH = 9: 1)
DC: CHCl3 : MeOH = 9 :1 TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1
13C-NMR (DMSO-d6; δ (ppm)): 13 C-NMR (DMSO-d 6 ; δ (ppm)):
59: 29.6 (q, COCH3); 30.3, 36.1 (t, C-5Konformeres A/B); 37.9, 43.4 (t, C-9Konformeres A/B); 46.5, 48.8 (t, C-10Konformeres A/B); 48.4 (s, C-8a); 51.4, 55.8 (t, C-12Konformeres A/B); 55.9 (q, OCH3); 86.3, 86.5 (d, C-4aKonformeres A/B); 115.4 (d. C-8); 126.3, 126.4 (d, C-2Konformeres A/B); 127.7 (s, C-1 ); 128.5 (s, C-12a); 128.7 (d, C-7); 133.2, 133.4 (s, C-12bKonformeres A/B); 144.0, 144.3 (s, C-11aKonformeres A/B); 146.6, 147.0 (s, C-3Konformeres A/B); 168.9, 169 .2 (s, COKonformeres A/B); 59: 29.6 (q, COCH 3 ); 30.3, 36.1 (t, C-5 compliant A / B ); 37.9, 43.4 (t, C-9 compliant A / B ); 46.5, 48.8 (t, C-10 compliant A / B ); 48.4 (s, C-8a); 51.4, 55.8 (t, C-12 compliant A / B ); 55.9 (q, OCH 3 ); 86.3, 86.5 (d, C-4a compliant A / B ); 115.4 (d. C-8); 126.3, 126.4 (d, C-2 compliant A / B ); 127.7 (s, C-1); 128.5 (s, C-12a); 128.7 (d, C-7); 133.2, 133.4 (s, C-12b compliant A / B ); 144.0, 144.3 (s, C-11a compliant A / B ); 146.6, 147.0 (s, C-3 compliant A / B ); 168.9, 169.2 (s, CO conforming A / B );
62: 30.2, 30.5 (t, C-5Konformeres A/B);36.5, 37.3 (t, C-9Konformeres A/B); 44.7, 45.0 (t, C-10Konformeres A/B); 48.4 ( s, C-8a), 49.7, 50.4 (t, C-12Konformeres A/B); 52.2 (q, COOCH3); 55.7 (q, OCH3); 59.7 (d, C-6). 86.8 (d, C-4a); 111.8, 1 12.1 (s,62: 30.2, 30.5 (t, C-5 compliant A / B ); 36.5, 37.3 (t, C-9 compliant A / B ); 44.7, 45.0 (t, C-10 compliant A / B ); 48.4 (s, C-8a), 49.7, 50.4 (t, C-12 compliant A / B ); 52.2 (q, COOCH 3 ); 55.7 (q, OCH 3 ); 59.7 (d, C-6). 86.8 (d, C-4a); 111.8, 1 12.1 (s,
C-1 Konforersme A/B);115.2 (d, C-8); 125.8, 126.0 (d, C-2Konformeres A/B); 128 .1, 128.3 (s, C-12akonformeres A/B); 128.5, 128.6 (d, C-7Konformeres A/B); 133.1 (s, C-12b); 143.9 (s, C-3a); 146.4 (s, C-3); 155.2 (s, CO) C-1 Conformer A / B ); 115.2 (d, C-8); 125.8, 126.0 (d, C-2 compliant A / B) ; 128 .1, 128.3 (s, C-12a compliant A / B ); 128.5, 128.6 (d, C-7 compliant A / B ); 133.1 (s, C-12b); 143.9 (s, C-3a); 146.4 (s, C-3); 155.2 (s, CO)
rac. N-Boc-Bromgalanthamin (63): rac. N-Boc-bromogalanthamine (63):
Zu einer Lösung von 1.0 g (2.84 mmol) rac. N-Demethylbromgalanthamin (4) und 620 mg (2.84 mmol) Pyrokohlensäuredi-t-butylester in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 286 mg (2.84 mmol) Triethylamin zugetropft und auf Rückfluß erhitzt. Nach 15 mm. wird das Tetrahydrofuran abroüert und der Rückstand in 50 mlTo a solution of 1.0 g (2.84 mmol) rac. N-Demethylbromgalanthamin (4) and 620 mg (2.84 mmol) di-t-butyl pyrocarbonate in 50 ml absolute tetrahydrofuran are added dropwise 286 mg (2.84 mmol) triethylamine and heated to reflux. After 15 mm. the tetrahydrofuran is roughed off and the residue in 50 ml
Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird je einmal mit 2 N Salzsäure, gesättigter wäßriger Nataumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natnumchlondlosung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, wodurch quantitativ farblose Kristalle an 63 erhalten werden. Ethyl acetate added. The organic phase is washed once each with 2 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated, whereby quantitatively colorless crystals of 63 are obtained.
DC: EtOAc : MeOH = 4:1 TLC: EtOAc: MeOH = 4: 1
1H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 1.45 (s.9H, t-Bu); 1.80 (dd, 1 H, H-9); 2.05 (dd, 1H. H-9'); 2.30 (ddd. 1 H, H- 5); 2.65 (ddd, 1 H, H-5'); 3.30 (ddd, 1 H, H-10); 3.85 (s, 3H, OCH3 ); 4.05 - 4.30 (m, 2H , H-6/10,); 4.10 (d, 1 H, H-12, J(1 2,12')= 15.1 Hz); 4.60 (dd, 1 H, H- 4a); 5.25 (d, 1H, H-12', J(1 2,12') )= 15.1 Hz); 5.90 (d, 1 H, H-8, J(7,8) = 8.9 Hz) 6.00 (dd, 1H, H-7, J(7,8) = 8.9 Hz); 6.90 (s, 1H, H-2 ) Methode A: 1 H NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 1.45 (s.9H, t-Bu); 1.80 (dd, 1H, H-9); 2.05 (dd, 1H. H-9 '); 2.30 (1 H, H-5); 2.65 (ddd, 1H, H-5 '); 3.30 (ddd, 1H, H-10); 3.85 (s, 3H, OCH 3 ); 4.05 - 4.30 (m, 2H, H-6/10 , ); 4.10 (d, 1H, H-12, J (1 2.12 ') = 15.1 Hz); 4.60 (dd, 1H, H-4a); 5.25 (d, 1H, H-12 ', J (1 2.12')) = 15.1 Hz); 5.90 (d, 1H, H-8, J (7.8) = 8.9 Hz) 6.00 (dd, 1H, H-7, J (7.8) = 8.9 Hz); 6.90 (s, 1H, H-2) Method A:
Eine ca 10 %ige Lösung des Eduktes in 2 N Kaülauge wird auf Rückfluß erhitzt. Nach 1 bis 3 Stdn. ist der Umsatz vollständig und die Reaküonslösung wird in 2 N Salzsäure getropft und bei Aminosäuren mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak neutralisiert. Die wäßrige Phase wird anschließend dreimal mit Trichlormethan : Ethanol 9 :1 extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft und das Rohprodukt gegebenenfalls über Säulenchromatographie (15 g Kieselgel G60, Laufinittel: MeOH-CH2Cl2-Gemische) gereinigt. An approximately 10% solution of the educt in 2 N chewing solution is heated to reflux. After 1 to 3 hours, the conversion is complete and the reaction solution is dripped into 2N hydrochloric acid and neutralized with amino acids with concentrated aqueous ammonia. The aqueous phase is then extracted three times with trichloromethane: ethanol 9: 1. The organic phase is evaporated and the crude product is optionally purified by column chromatography (15 g of silica gel G60, mobile phase: MeOH-CH 2 Cl 2 mixtures).
Methode B: Method B:
Eine ca.5 %ige Lösung des Eduktes in absolutem Tetrahydrofuran wird bei 0°C mit zwei Äquivalenten 10 %iger Lithiumalumimumhydridlosung in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 1.5 Stdn. wird mit Wasser:  An approx. 5% solution of the educt in absolute tetrahydrofuran is mixed at 0 ° C with two equivalents of 10% lithium aluminum hydride solution in tetrahydrofuran. After 1.5 hours with water:
Tetrahydrofuran 1 :1 hydrolysiert, das Tetrahydrofuran abrotiert und der Rückstand in 2 N Salzsäure gelöst. Nach der Zugabe von 2.5 Äquivalenten Weinsäure wird mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wäßriger Nat umchlondlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird über Säulenchromatographie (15 g Kieselgel G60, Laufmittel: CHCl3: MeOH = 9:1) gereimgt. DC: CHCl3 MeOH = 9 :1 Tetrahydrofuran hydrolyzed 1: 1, the tetrahydrofuran spun off and the residue dissolved in 2N hydrochloric acid. After the addition of 2.5 equivalents of tartaric acid, the mixture is made basic with concentrated aqueous ammonia and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and evaporated. The crude product is purified by column chromatography (15 g silica gel G60, eluent: CHCl 3 : MeOH = 9: 1). TLC: CHCl 3 MeOH = 9: 1
Methode C: Method C:
Eine ca 5 %ige Lösung des Eduktes in absolutem Tetrahydrofuran wird bei 0°C mit vier Aquιvalenten 10 %ige Lithiumaluminiumhydridlosung in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 15 min wird auf Rückfluß erhitzt. Nach 24 Stdn. wird mit Wasser : Tetrahydrofuran 1:1 hydrolysiert, das Tetraahydrofuran abrotiert und der Rückstand m 2 N Salzsäure gelöst. Nach der Zugabe von fünf Äquivalenten Weinsaure wird mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht und mit Essigsäureethylester extrahieri. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wäßriger Natnumchlondlösung gewaschen getrocknet (Na2 SO4), filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird über Säulenchromatographie (15 g Kieselgel G60, Laufmittel CHCl3: MeOH = 9 :1 ) gereinigt. An approx. 5% solution of the educt in absolute tetrahydrofuran is mixed with four equivalents of 10% lithium aluminum hydride solution in tetrahydrofuran at 0 ° C. After 15 minutes, the mixture is heated to reflux. After 24 hours, water: tetrahydrofuran is hydrolyzed 1: 1, the tetraahydrofuran is spun off and the residue is dissolved in 2N hydrochloric acid. After the addition of five equivalents of tartaric acid, the mixture is made basic with concentrated aqueous ammonia and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and evaporated. The crude product is purified by column chromatography (15 g silica gel G60, eluent CHCl 3 : MeOH = 9: 1).
DC: CHCl3 : MeOH = 9 :1 TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1
Methode D: Method D:
0.84 ml 10 %ige Lithiumaluminiumhydridlösung (2.20 mmol) in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran werden auf Ruckfluß erhitzt. Dann werden 100 mg (0.22 mmol) mt7 m 5 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und der siedenden Lösung zugetroft. Nach 15 Min. wird die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und mit Wasser: Tetrahydrofuran 1:1 hydrohsiert. Anschließend wird das Tetrahydrofuran abrooert, der Rückstand in 50 ml 2 N 0.84 ml of 10% lithium aluminum hydride solution (2.20 mmol) in 10 ml of absolute tetrahydrofuran are heated to reflux. Then 100 mg (0.22 mmol) mt7 m 5 ml of absolute tetrahydrofuran are dissolved and the boiling solution is added. After 15 minutes, the reaction mixture is cooled to 0 ° C. and hydrogenated with water: tetrahydrofuran 1: 1. The tetrahydrofuran is then roasted, the residue in 50 ml of 2N
Salzsäure aufgenommen, mit 0.80 g Weinsäure versetzt, mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basich gemacht und dreimal mit je 30 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft, wodurch 100 mg Rohprodukt erhalten werden, das durch Säulenchromatographie (15 g Kieselgel. Laufmittel: CHCl3 : MeOH = 9:1) gereinigt wird. Hydrochloric acid added, mixed with 0.80 g of tartaric acid, made basic with concentrated aqueous ammonia and extracted three times with 30 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and evaporated to give 100 mg of crude product, which is purified by column chromatography (15 g of silica gel. Mobile phase: CHCl 3 : MeOH = 9: 1) is cleaned.
DC: CHCl3 : MeOH = 9 :1 TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1
Substanznr. Name SF. MG Ausbeute Smp. Substance no. Name SF. MG yield mp.
Methode E: Method E:
170 mg (0.32 mmol) st80 und 80 mg (1.60 mmol) werden in 10 ml absolutem Ethanol auf Rückfluß erhitzt Nach 30 Min. wird die Reaktionsmischung abgekühlt und nach 1 Std. der entstandene Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird einmal mit Ethanol nachgewaschen und die ethanolische Phase anschließend einrodert. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt (15 g Kieselgel, Laufmittel: CHCl3 : MeOH = 9 :1) gereinigt. 170 mg (0.32 mmol) of st80 and 80 mg (1.60 mmol) are heated to reflux in 10 ml of absolute ethanol. After 30 minutes, the reaction mixture is cooled and, after 1 hour, the precipitate formed is filtered off with suction. The precipitate is washed once with ethanol and the ethanolic phase is then cleared. The crude product is purified by column chromatography (15 g of silica gel, eluent: CHCl 3 : MeOH = 9: 1).
DC: CHCl3 : MeOH = 9 :1 TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1
Methode F: Method F:
Zu 2 ml 10 %ige Lithiumaluminiumhydridlosung in Tetrahydrofuran (5,26 mmol) werden unter Rückfluß 50 mg (0,381 mmol) st62 in 1,5 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Anschheßend wird weitere 90 Minuten auf Ruckfluß erhitzt. Danach wird bei 0 °C mit Wasser Tetrahydrofuran = 1:1 hydrolysiert und das Gemisch zur Trockene einrottert Anschheßend wird der Ruckstand in 2 N Salzsaure aufgenommen, mit 1.2 g Weinsaure versetzt und mit konzentriertem wäßrigen Ammoinak basisch gemacht. Danach wird dreimal mit je 40 ml 50 mg (0.381 mmol) of st62 in 1.5 ml of absolute tetrahydrofuran are added dropwise to 2 ml of 10% strength lithium aluminum hydride solution in tetrahydrofuran (5.26 mmol). The mixture is then heated to reflux for a further 90 minutes. Thereafter, tetrahydrofuran = 1: 1 is hydrolyzed at 0 ° C. with water and the mixture is evaporated to dryness. Then the residue is taken up in 2 N hydrochloric acid, 1.2 g of tartaric acid are added and the mixture is made basic with concentrated aqueous ammoinac. Then three times with 40 ml
Essigsaureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wäßriger Natnumchloridlosung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt ( 15 g Kieselgel, Laufmittel CHCl3 : MeOH = 9:1 ) ger1 einigt Extracted ethyl acetate, the combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and evaporated. The crude product is purified by column chromatography (15 g silica gel, eluent CHCl 3 : MeOH = 9: 1) and purified
DC: CHCl3 : MeOH = 9 :1 TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1
Eine Lösung von 500 mg Edukt und 1.0 g Calziumchlorid in 50 ml 50 %igem Ethanol wird mit 2.0 g frisch aktrviertem Zinkpulver versetzt und auf Rückfluß erhitzt. Anschheßend wird das überschüssigeA solution of 500 mg of educt and 1.0 g of calcium chloride in 50 ml of 50% ethanol is mixed with 2.0 g of freshly zinc powder and heated to reflux. Then the excess becomes
Zink abfilmen, mit Methanol nachgewaschen und die Restlösung einrotiert. Der Rückstand wird in 100 ml 1 N Salzsäure aufgenommen, mit konzentrierten wäßngen Ammoniak basisch gemacht und mit dreimal 50 ml Essiεsäureethylester extrahiert. Die vereinigten orsanischen Phasen werden emmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie (15 g Kieselgel. Laufminittel: CHCl3 :MeOH = 9:1) gereinigt.. Film zinc, wash with methanol and evaporate the remaining solution. The residue is taken up in 100 ml of 1N hydrochloric acid, made basic with concentrated aqueous ammonia and extracted with three times 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases become malignant washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and evaporated. The crude product is purified by column chromatography (15 g of silica gel. Running agent: CHCl 3 : MeOH = 9: 1).
. ,
O-TOS-Narwedinoxim (75): O-TOS-Narwedinoxim (75):
Eine Suspension von 1.05 g (3.51 mmol) Narwedinoxim (76,77) in 20 ml absolutem Pyridin wird mit 1.33 g (7.02 mmol) p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt und 20 Stdn. bei Raumtemp. gerührt. Anschileßend wird das Reaktionsgemisch auf 100 ml Wasser gegossen und je dreimal mit 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wäßriger Natnumchlondlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4, Aktivkohle), filtriert und eingedampft. De Reinigung erfolgt über Säulenchromatographie ( 50 g Kieselgel, Laufinittel: CHCl3⇒ CHCl3 :MeOH = 9:1), wodurch 1.27 g (80 % d. Th.) gelbe Kristalle vom Schmp.78 - 79°C an 75 erhalten werden. 1.33 g (7.02 mmol) of p-toluenesulfonic acid chloride are added to a suspension of 1.05 g (3.51 mmol) of narvedinoxime (76.77) in 20 ml of absolute pyridine and the mixture is stirred for 20 hours at room temperature. touched. The reaction mixture is then poured onto 100 ml of water and extracted three times with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 , activated carbon), filtered and evaporated. The purification is carried out by column chromatography (50 g of silica gel, eluent: CHCl 3 ⇒ CHCl 3 : MeOH = 9: 1), whereby 1.27 g (80% of theory) of yellow crystals of mp 78-79 ° C. at 75 are obtained .
DC: CHCl3 : MeOH = 9:1 TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1
1H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 1.55 - 1 .65, 1.80 - 1 .95 (2* m, 2H, H-9/9, Konformores A/B); 2.05 - 2.25 (m, 1 H, H-5Konformeres A/B); 2.40, 2.43 (2* s, 6H, NCH3, Ph-CH3 ); 2.50 - 2.70 (m, 1 H, 1 H NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 1.55-1.65, 1.80-1.95 (2 * m, 2H, H-9/9 , conformors A / B ); 2.05 - 2.25 (m, 1 H, H-5 compliant A / B ); 2.40, 2.43 (2 * s, 6H, NCH 3 , Ph-CH 3 ); 2.50 - 2.70 (m, 1 H,
H-5, Konformeres A/B); 2.40 - 3.25 (m, 1H, H-10Konformeres A/B); 3 .60 3.85 (m, 2H H-10'/12Konformeres A/B); 4.00 - 4.25 (m, 1 H, H-12'Konformeres A/B); 4 .55 (b. 1 H, H-4aKonformeres A/B); 6.15, 7.10 (2* d, 1H, H-8Konformeres A/B); 6.40, 7.65 (2* d, 1H, H-7KonformeresA/B); 6.50 - 6.70 (m, 2H, H-l/2Konformeres A/B); 7.20 - 7.35 (m, 2H, Ph-3/5Konformeres A/B); 7.75 - 7.90 (m, 2H, Ph-2/6Konformeres A/B) H-5 , compliant A / B ); 2.40 - 3.25 (m, 1H, H-10 compliant A / B ); 3.60 3.85 (m, 2H H-10 '/ 12 conformal A / B ); 4.00 - 4.25 (m, 1H, H-12 ' conforming A / B ); 4.55 (b. 1H, H-4a conformant A / B ); 6.15, 7.10 (2 * d, 1H, H-8 compliant A / B ); 6.40, 7.65 (2 * d, 1H, H-7 conformers A / B ); 6.50 - 6.70 (m, 2H, Hl / 2 conforming A / B ); 7.20 - 7.35 (m, 2H, Ph-3/5 conformal A / B) ; 7.75 - 7.90 (m, 2H, Ph-2/6 conforming A / B)
13C-NMR (DMSO-d6; δ (ppm)): 21.1 (q, Ph-CH3); 23.9 (t, C-5); 31.6 (t, C-9);40.6(q, NCH3); 48.7(s, C- 8a); 52.9 (t, C-10); 55.5 (q, OCH3); 59.2 (t, C-12); 84.3 (d, C-4a); 111.9 (d, C-2); 118.6, 121.6 (d, C-8Konformeres A/B); 125.5, 128.0 (d, C-7Konformeres A/B); 128.4(d,Ph-2/6); 130.0 (d,Ph-3/5); 131.8 (s,C-12a); 136.1 (s,Ph-1); 137.5 (s,C-12b); 138.7 (d, C-1); 143.1 (s, C-3a); 145.4 (s, C-3); 145.8 (s, Ph-4); 159.8 (s, C-6) 13 C NMR (DMSO-d 6 ; δ (ppm)): 21.1 (q, Ph-CH 3 ); 23.9 (t, C-5); 31.6 (t, C-9); 40.6 (q, NCH 3 ); 48.7 (s, C-8a); 52.9 (t, C-10); 55.5 (q, OCH 3 ); 59.2 (t, C-12); 84.3 (d, C-4a); 111.9 (d, C-2); 118.6, 121.6 (d, C-8 compliant A / B ); 125.5, 128.0 (d, C-7 compliant A / B ); 128.4 (d, Ph-2/6); 130.0 (d, Ph-3/5); 131.8 (s, C-12a); 136.1 (s, Ph-1); 137.5 (s, C-12b); 138.7 (d, C-1); 143.1 (s, C-3a); 145.4 (s, C-3); 145.8 (s, Ph-4); 159.8 (s, C-6)
rac, (-)- und (+)-O-Methylnarwedinoxim (78, 79): rac, (-) - and (+) - O-methylnarwedinoxime (78, 79):
Eine Lösung von 300 mg (1.05 mmol) Narwedin in 10 ml Ethanol wird mit 88 mg (1 .05 mmol) O- Methylhydroxylarmn und 53 mg (0.53 mmol) Kahumhydrogencarbonat versetzt und für 4 Stdn. auf Ruckfluß erhitzt. Anschheßend wird das Reakuonsgemisch eingedampft, der Rückstand in 50 ml 1 N Salzsäure aufgenommen, mit konzentriertem wäßngen Ammomak basich gemacht und dreimal mit je 30 ml A solution of 300 mg (1.05 mmol) of Narwedin in 10 ml of ethanol is mixed with 88 mg (1. 05 mmol) of O-methylhydroxylarms and 53 mg (0.53 mmol) of potassium hydrogen carbonate and heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture is then evaporated, the residue is taken up in 50 ml of 1N hydrochloric acid, made basic with concentrated aqueous Ammomak and three times with 30 ml each
Essigsaureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden emmal mit gesättigter wäßriger Natnumchlondlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft, wodurch quantitativ zähe amorphe Substanz (mit den Drehwerten αD 20[CHCl3] = -152° für 78 bzw .αD 20[CHCl3] = +108° für 79) an 78/79 erhalten werden. Extracted ethyl acetate. The combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and evaporated, whereby quantitatively viscous amorphous substance (with the rotation values α D 20 [CHCl 3 ] = -152 ° for 78 and α D 20 [CHCl 3 ] = + 108 ° for 79) on 78/79.
DC: CHCl, :MeOH = 9:1 TLC: CHCl,: MeOH = 9: 1
1H-NMR (CDCl3;δ (ppm)): 1.70 (ddd, 1H, H-9); 2.20 (ddd, 1H, H-9'); 2 .30 - 2.45 (m, 1H, H-5); 2.40 1 H NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 1.70 (ddd, 1H, H-9); 2.20 (ddd, 1H, H-9 '); 2.30 - 2.45 (m, 1H, H-5); 2.40
(s, 3H, NCH3); 2.70 (ddd, 1 H, H-5'); 3.00 - 3.35 (m, 2H, H- 10/10'); 3.65, 3 .70, 4.00, 4.10 (4* d, 2H, H-12konformeres A/B/12' Konformeres A/B); 3.80 (s, 3H, OCH3); 3.85, 3.90 (2* s, 3H, K-OCH3Konformeres A/B); 4.60 (b, 1 H, H-4a); 6.15, 6.20, 6.75 (s. d, d, 2H, H- 7/8Konformeres A/B); 6.55 - 6.70 (m, 2H, H-1/2 ) (s, 3H, NCH 3 ); 2.70 (ddd, 1H, H-5 '); 3.00 - 3.35 (m, 2H, H-10/10 '); 3.65, 3.70, 4.00, 4.10 (4 * d, 2H, H-12 compliant A / B / 12 ' compliant A / B ); 3.80 (s, 3H, OCH 3 ); 3.85, 3.90 (2 * s, 3H, K-OCH 3 conformer A / B ); 4.60 (b, 1H, H-4a); 6.15, 6.20, 6.75 (see d, d, 2H, H- 7/8 compliant A / B ); 6.55 - 6.70 (m, 2H, H-1/2)
Narwedinimin (80): Eine Lösung von 100 mg (0.35 mmol) Narwedin in 10 ml 7 N methanolischem Ammoniak wird im Narwedinimin (80): A solution of 100 mg (0.35 mmol) of Narwedin in 10 ml of 7 N methanolic ammonia is in
Glasautoklaven für 10 Stdn. auf 100°C erhitzt. Anschließend wird der überschüssige Methanol abrotiert, wodurch quantitativ farblose Kristalle vom Schmp.105 - 1 10°C an 80 erhalten werden. Glass autoclave heated to 100 ° C for 10 hours. The excess methanol is then spun off, whereby quantitatively colorless crystals of mp 105-110 ° C. at 80 are obtained.
DC: CHCl3 : MeOH = 9 :1 TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1
1H-NMR (CDCl3 [Bildung von Narwedin und Zersetzungsprodukten wahrend der Messung], 1 H-NMR (CDCl 3 [formation of narwedin and decomposition products during the measurement],
δ (ppm)): 1.80 (ddd, 1H, H-9); 2.00 - 2.35 (m, 2H, H-5/9'); 2.45 (s, 3H, NCH3); 2.80 (ddd, 1H, H-5'); 3.00 - 3.35 (m, 2H, H-10/10'); 3.70 (d, 1H, H-12); 3.80 (s, 2H, OCH3); 4.05 (d, 1H, H-12'); 4.65 (b, 1H, H-4a); 6.15δ (ppm)): 1.80 (ddd, 1H, H-9); 2.00-2.35 (m, 2H, H-5/9 '); 2:45 (s, 3H, NCH 3); 2.80 (ddd, 1H, H-5 '); 3.00 - 3.35 (m, 2H, H-10/10 '); 3.70 (d, 1H, H-12); 3.80 (s, 2H, OCH 3 ); 4.05 (d, 1H, H-12 '); 4.65 (b, 1H, H-4a); 6.15
(d, 1H, H-8); 6.45 (d, 1H, H-7); 6.55 - 6.70 (m, 2H, H-1/2) (d, 1H, H-8); 6.45 (d, 1H, H-7); 6.55 - 6.70 (m, 2H, H-1/2)
rac, (+)- oder (-)-Narwedinoxim (76, 77): rac, (+) - or (-) - narwedinoxime (76, 77):
1.0 g (3 .51 mmol) Narwedin, 266 mg (3.86 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und 193 mg ( 1.93 mmol) Kaliumhydrogencarbonat werden in 30 ml 96 %igem Ethanol auf Rückfluß erhitzt Nach 3 Stdn. wird das Reaknonsgemisch einrotiert, der Rückstand in 50 ml 2 N Salzsaäre aufgenommen und mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak das Produkt gefallt. Nach kristallisieren über Nacht wird eine erste Fraktion von 0.81 g (81 % d. Th. ) erhalten. Durch Exrahieren der Mutterlauge mit dreimal 30 ml Essigsäureethylester ward eine zweite Fraktion erhalten, wodurch quantitaüv farblose Kristalle vom Schmp. 170 - 171 °C an 76, 77 erhalten werden. 1.0 g (3.51 mmol) of Narwedin, 266 mg (3.86 mmol) of hydroxylamine hydrochloride and 193 mg (1.93 mmol) of potassium hydrogen carbonate are heated to reflux in 30 ml of 96% ethanol. After 3 hours the reaction mixture is spun in, the residue in 50 ml 2 N hydrochloric acid was added and the product was precipitated with concentrated aqueous ammonia. After crystallizing overnight, a first fraction of 0.81 g (81% of theory) is obtained. By extracting the mother liquor with three times 30 ml of ethyl acetate, a second fraction was obtained, whereby quantitatively colorless crystals of mp. 170-171 ° C. at 76, 77 are obtained.
DC: CHCl, : MeOH = 9 :1  TLC: CHCl,: MeOH = 9: 1
1H-NMR (CDCl3;δ (ppm)): 1.70 (dd, 1H, H-9, J(9,9') = 13.4 Hz); 2.20 (ddd, 1 H, H-9', J(9,9') = 13.4 1 H NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 1.70 (dd, 1H, H-9, J (9.9 ') = 13.4 Hz); 2.20 (ddd, 1H, H-9 ', J (9.9') = 13.4
Hz); 2.40 (s, 3H, NCH3); 2.45 (dd, 1H, H-5, J(5,5') = 16.9 Hz); 3.10 (m, 2H, H-5 ', J(5,5') = 16.9 Hz); 3. 30 (ddd, 1H, H-10, J(10, 10') = 14.2 Hz); 3.75 (d, 1H, H-12, J(12.12')= 16.0 Hz); 3.80 (s, 3H, OCH3); 3.85 (dd, 1H, H- 10', J(10, 10') = 14.2 Hz); 4.10 (d, 1H, H-12', J(12, 12') = 16.0 Hz); 4.65 (b 1H, H-4a); 6.20 (b, 2H, H-7/8); 6.55 - 6.65 (m, 2H, H-1/2) Hz); 2:40 (s, 3H, NCH 3); 2.45 (dd, 1H, H-5, J (5.5 ') = 16.9 Hz); 3.10 (m, 2H, H-5 ', J (5.5') = 16.9 Hz); 3. 30 (ddd, 1H, H-10, J (10, 10 ') = 14.2 Hz); 3.75 (d, 1H, H-12, J (12.12 ') = 16.0 Hz); 3.80 (s, 3H, OCH 3 ); 3.85 (dd, 1H, H-10 ', J (10, 10') = 14.2 Hz); 4.10 (d, 1H, H-12 ', J (12, 12') = 16.0 Hz); 4.65 (b 1H, H-4a); 6.20 (b, 2H, H-7/8); 6.55 - 6.65 (m, 2H, H-1/2)
13C-NMR(DMSO-d6; δ (ppm)): 22.3 (t, C-5); 32.8 (t, C-9); 41.2 (q, NCH3); 48.7 (s. C-8a); 53.1 (t, C- 10); 55.5 (q, OCH3); 59.5 (t, C-12); 85.9 (d, C-4a); 1 11 .6 (d, C-8); 121.1 (d, C-2); 122.5 (d, C-7); 129.5 (s, C-12a); 130.7 (d, C-1 ); 132.5 (s, C-12b); 143.1 (s, C-3a); 145.8 (s, C-3); 150.1 (s. C-6) 13 C NMR (DMSO-d 6 ; δ (ppm)): 22.3 (t, C-5); 32.8 (t, C-9); 41.2 (q, NCH 3 ); 48.7 (see C-8a); 53.1 (t, C-10); 55.5 (q, OCH 3 ); 59.5 (t, C-12); 85.9 (d, C-4a); 11.6 (d, C-8); 121.1 (d, C-2); 122.5 (d, C-7); 129.5 (s, C-12a); 130.7 (d, C-1); 132.5 (s, C-12b); 143.1 (s, C-3a); 145.8 (s, C-3); 150.1 (see C-6)
Umsetzung von Narwedin mit Hydrazinen und Hydraziden: Reaction of Narwedin with hydrazines and hydrazides:
Methode: Eine Lösung von 500 mg ( 1 .75 mmol) Narwedin und 1.1 bis 1 .2 Äquivalenten N-Alkyihydrazon bzw. Säurehydrazid in 10 ml Ethanol wird mit 0.25 Äquivalenten (43 mg, 0.44 mmol) konzentnerter Schwefelsäure versetzt und auf Rückfluß erhitzt. Anschheßend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Ruckstand in 50 ml 1 N Salzsäure aufgenommen, mit konzentriertem wäßrigen Ammomak basich gemacht und der entstandene Niederschlag abgesaugt oder die wäßrige Phase dreimal mit je 30 ml  Method: A solution of 500 mg (1.75 mmol) of Narwedin and 1.1 to 1 .2 equivalents of N-alkyihydrazone or acid hydrazide in 10 ml of ethanol is mixed with 0.25 equivalents (43 mg, 0.44 mmol) of concentrated sulfuric acid and heated to reflux. The reaction mixture is then evaporated, the residue is taken up in 50 ml of 1N hydrochloric acid, made basic with concentrated aqueous Ammomak and the resulting precipitate is filtered off with suction or the aqueous phase is extracted three times with 30 ml each
Essigsäureethylester extrahiert Der Niederschlag wird bei 50°C / 50 mbar getrocknet, die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wäßriger Natri umchlondlosung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Ethyl acetate extracted The precipitate is dried at 50 ° C / 50 mbar, the combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and evaporated.
DC: CHCl3 : MeOH = 9 :1 TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1
weitere 2.50 (s, 3H,N- 865 (b, 1H, 300 -340 (m. 370 (s, 3H 150 (s 9H another 2.50 (s, 3H, N- 865 (b, 1H, 300 -340 (m. 370 (s, 3H 150 (s 9H
H NCH3); CHO): 1040(b, 6H, H-10/10', PhCHO; 736(d, C(CH3)3). H NCH 3 ); CHO): 1040 (b, 6H, H-10/10 ', PhCHO; 736 (d, C (CH 3 ) 3 ) .
Konformeres 1H, tauscht D2O, N-CH2-CH2-O); 2H, Ph-3/5); 7.76 7.70(b.1HConformer 1H, exchanges D 2 O, N-CH 2 -CH 2 -O); 2H, Ph-3/5); 7.76 7.70 (b.1H
B: 5.80-6.06 NH) Konformeres (d, 2H, Ph-2/6) tauscht DOB: 5.80-6.06 NH) compliant (d, 2H, Ph-2/6) exchanges DO
(m, 2H, H-7/8) B: 4.07,4.14 NH) (m, 2H, H-7/8) W: 4.07.4.14 NH)
(2*d,2H,H- (2 * d, 2H, H-
12/12'); 6.38 12/12 '); 6.38
(dd, 1H, H-8);  (dd, 1H, H-8);
6.70(dd, 1H,  6.70 (dd, 1H,
H-7)  H-7)
J(A,B) (7,8) = 10.2 (12,12') = 142 (7,8) = 14.4; (7,8) = 10.2; (7,8) = 89; (Hz) (12,12') = 15.2; (12,12') = 16.0 (12,12') = J (A, B) (7.8) = 10.2 (12.12 ') = 142 (7.8) = 14.4; (7.8) = 10.2; (7.8) = 89; (Hz) (12.12 ') = 15.2; (12.12 ') = 16.0 (12.12') =
(12B,12B') = 7.2 13.4 (12 B , 12 B ') = 7.2 13.4
13C-NMR (CDCI3 [* in DMSO-d6]; δ (ppm)): 13 C-NMR (CDCI 3 [* in DMSO-d 6 ]; δ (ppm)):
86: 24.8 (t, C-5); 31.7 (t, C-9); 41.2 (q, NCH3); 53.0 (t, C-10); 47.8 (s, C-8a); 55.5 (q, OCH3 ); 58.8 (t, C-12); 85.5 (d, C-4a); 1 1 1 .9 (d, C-8); 122.3 (d, C-2); 125.0 (d, C-7); 125 .2 (s, Ph-1 ); 127.5 (d, Ph-2/6); 129.5 (d, Ph-3/5); 132.2 (d, C-1 ); 132.3 (s, C-12a); 136.2 (s, C-12b); 143 .3 (s C-3a); 143.8 (s, Ph-4); 145.8 (s, C-3); 149.8 (s, C-6) 86: 24.8 (t, C-5); 31.7 (t, C-9); 41.2 (q, NCH 3 ); 53.0 (t, C-10); 47.8 (s, C-8a); 55.5 (q, OCH 3 ); 58.8 (t, C-12); 85.5 (d, C-4a); 1 1 1 .9 (d, C-8); 122.3 (d, C-2); 125.0 (d, C-7); 125.2 (s, Ph-1); 127.5 (d, Ph-2/6); 129.5 (d, Ph-3/5); 132.2 (d, C-1); 132.3 (s, C-12a); 136.2 (s, C-12b); 143 .3 (s C-3a); 143.8 (s, Ph-4); 145.8 (s, C-3); 149.8 (s, C-6)
85* : 24.5 (t, C-5); 28.1 (q, C(CH3)3); 32.4 (t, C-9); 41.2 (q, NCH3); 48.2 (s, C-8a); 53.1 (t, C-10); 55.5 (q, OCH3); 59.3 (t, C-12); 79.4 (s, C(CH3)3); 86.0 (d, C-4a); 11 1.7 (d, C-8); 121.5 (d, C-2); 125.5 (d, C-7); 131.2 (d, C-1); 128.5 (s, C-12a); 132.5 (s, C-12b); 143.3 (s, C-3a); 145.6 (s C-3); 145.8 (s. C-6); 153.0 (s, CO) 85 *: 24.5 (t, C-5); 28.1 (q, C (CH 3 ) 3 ); 32.4 (t, C-9); 41.2 (q, NCH 3 ); 48.2 (s, C-8a); 53.1 (t, C-10); 55.5 (q, OCH 3 ); 59.3 (t, C-12); 79.4 (s, C (CH 3) 3); 86.0 (d, C-4a); 11 1.7 (d, C-8); 121.5 (d, C-2); 125.5 (d, C-7); 131.2 (d, C-1); 128.5 (s, C-12a); 132.5 (s, C-12b); 143.3 (s, C-3a); 145.6 (s C-3); 145.8 (see C-6); 153.0 (s, CO)
Allgemeine Arbeitsvorschnft: General work proposal:
800 mg (2,78 mmol) (-)-Galanthamin und 3,84 g (27,8 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 100 ml Aceton vorgelegt Nach der Zugabe von 1 ,5 Äquivalenten Halogenid und einer Spatelspitze Kaliumiodid wurde das 800 mg (2.78 mmol) of (-) - galanthamine and 3.84 g (27.8 mmol) of potassium carbonate were placed in 100 ml of acetone. After the addition of 1.5 equivalents of halide and a spatula tip of potassium iodide, the
Reaktionsgemisch 24-36 Stunden unter Rückfluß gerührt. Dann wurde Kaliumcarbonat abgesaugt und dasThe reaction mixture was stirred under reflux for 24-36 hours. Then potassium carbonate was suctioned off and that
Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wurde schließlich durch Säulenchromatographie in Gemisch von Trichlormethan und ammoniakahschem Methanol (9:1 ) gereinigt. The filtrate was evaporated. The oily residue was finally purified by column chromatography in a mixture of trichloromethane and ammonia-rich methanol (9: 1).
DC: CHCl3:MeOH (10% NH3)= 9 :1 TLC: CHCl 3 : MeOH (10% NH 3 ) = 9: 1
Allgemeine Arbeitsvorschrift: General working instructions:
800 mg (2,78 mmol) (-)-Galanthamin und 3,84 g (27,8 mmol) Kaliumcarbonat wurden in 100 ml Aceton vorgelegt. Nach der Zugabe von 1 ,5 Äquivalenten Halogenid und einer Spatelspitze Kaliumiodid wurde das 800 mg (2.78 mmol) of (-) - galanthamine and 3.84 g (27.8 mmol) of potassium carbonate were placed in 100 ml of acetone. After adding 1.5 equivalents of halide and a spatula tip of potassium iodide, this became
Reakuonsgemisch 24-36 Stunden unter Rückfluß gerührt. Dann wurde Kaliumcarbonat abgesaugt und dasThe reaction mixture was stirred under reflux for 24-36 hours. Then potassium carbonate was suctioned off and that
Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wurde schließbch durch Säulenchromatographie in Gemisch vonThe filtrate was evaporated. The oily residue was finally by column chromatography in a mixture of
Trichiormethan und ammoinakalischem Methanol (9 :1 ) gereinigt. Trichiormethane and ammoinacalic methanol (9: 1) cleaned.
DC: CHCl3:MeOH (10% NH3)= 9 :1 TLC: CHCl 3 : MeOH (10% NH 3 ) = 9: 1
N-Propargyl-galanthaminiumbromid (99) N-propargyl galantaminium bromide (99)
IR (Kbr): 3489 s br; 3218 s; 3014 w; 2915 s br; 2133 w; 1619 s; 1507 m; 1440 s; 1274 s; 1203 m; 1070 s; 1012 m; 951 m; 865 w; 791 s cm-1 1H-NMR (D2O) δ 6,95 (m, 2H); 6,12 (m, 2H); 5,08 (d, 1H); 4,70 (m, 2H); 4,46 (m, 2H); 4, 29 (m, 2H); 4,11 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,69 (m, 1H); 3,00 (s, 3H); 2,41 (m, 2H); 2,20 (m, 2H) 13C-NMR (D2O) δ: 148,1 (s); 147,9 (s); 134,5 (s); 130,2 (d); 127,7 (d); 127,0 (d); 119,4 (q); 1 14,7 (d); 89,6IR (Kbr): 3489 s br; 3218 s; 3014 w; 2915 s br; 2133 w; 1619 s; 1507 m; 1440 s; 1274 s; 1203 m; 1070 s; 1012 m; 951 m; 865 w; 791 s cm -1 1 H NMR (D 2 O) δ 6.95 (m, 2H); 6.12 (m, 2H); 5.08 (d. 1H); 4.70 (m, 2H); 4.46 (m. 2H); 4.29 (m, 2H); 4.11 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.69 (m, 1H); 3.00 (s, 3H); 2.41 (m, 2H); 2.20 (m, 2H) 1 3 C-NMR (D 2 O) δ: 148.1 (s); 147.9 (s); 134.5 (s); 130.2 (d); 127.7 (d); 127.0 (d); 119.4 (q); 1 14.7 (d); 89.6
(d); 85,0 (d); 72,6 (s), 67,5 (t); 63,3 (t); 62,4 (d); 61,0 (t); 58,1 (q); 48,1 (s); 46,3 (q); 33,5 (t); 31 ,3 (t). (d); 85.0 (d); 72.6 (s), 67.5 (t); 63.3 (t); 62.4 (d); 61.0 (t); 58.1 (q); 48.1 (s); 46.3 (q); 33.5 (t); 31, 3 (t).
N-Acetamido-galanthaminiumbromid (100) N-Acetamido-galanthaminium bromide (100)
1H-NMR (D2O) δ: 6,95 (m, 2H); 6,13 (m, 2H); 5,18 (d, 1H); 4,70-4,28 (m, 7H), 3,83 (s, 3H); 3,08 (s 3H), 1 H NMR (D 2 O) δ: 6.95 (m, 2H); 6.13 (m. 2H); 5.18 (d. 1H); 4.70-4.28 (m, 7H), 3.83 (s, 3H); 3.08 (s 3H),
2,50 (d, 1H); 2,39 (d, 1H); 2,18 (m, 2H). 1 3C-NMR (D2O) δ: 168,7 (s); 148,2 (s); 148,0 (s); 134,7 (s); 130,2 (d); 128,2 (d); 127,2 (d); 119,5 (s); 114,8 (d); 89,7 (d); 68,3 (t); 64,0 (t); 62,5 (d); 59,6 (t); 58,2 (q), 48,2 (q); 33,5 (t); 31,3 (t); 18,9 (q) 2.50 (d. 1H); 2.39 (d. 1H); 2.18 (m. 2H). 1 3 C-NMR (D 2 O) δ: 168.7 (s); 148.2 (s); 148.0 (s); 134.7 (s); 130.2 (d); 128.2 (d); 127.2 (d); 119.5 (s); 114.8 (d); 89.7 (d); 68.3 (t); 64.0 (t); 62.5 (d); 59.6 (t); 58.2 (q), 48.2 (q); 33.5 (t); 31.3 (t); 18.9 (q)
(-)-Galanthamin-N-oxid (98): (-) - Galanthamine N-oxide (98):
1.5 g (4.08 mmol) (-)-Galan-hanunhydrobromid werden in 50 ml Wasser geloßt, mit konzentnertem waßngen Ammoniak ausgefallt und mit dreimal 25 ml Trichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird auf 30 bis 50 ml eingeengt und mit 1.4 g (4.08 mmol) 50 %iger Metachlorperbenzoesäure versetzt. Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch eingedampft und auf eine Nutschensäule aufgegeben. Mit Trichlormethan wird nun der Großteil der Metachlorperbenzoesäure abgetrennt, dann wird mit Trichlormethan : Methanol = 1 :1 das N-Oxid herausgewaschen. Die weitere Reinigung des N-Oxides erfolgt über MPLC (60 g SiO2, LM: CHCl3 : MeOH = 2 :1), wodurch quantitativ farblose Kristalle mit einem Schmp. von 80 - 85°C und einem Drehwert von αD 26[MeOH] = -102.9° an 98 erhalten werden. DC: CHCl3 :MeOH = 8:2 1.5 g (4.08 mmol) of (-) - Galan-hanunhydrobromid are dissolved in 50 ml of water, precipitated with concentrated aqueous ammonia and extracted with three times 25 ml of trichloromethane. The organic phase is concentrated to 30 to 50 ml and 1.4 g (4.08 mmol) of 50% metachloroperbenzoic acid are added. After 30 minutes, the reaction mixture is evaporated and applied to a suction filter column. Most of the metachloroperbenzoic acid is now separated off with trichloromethane, then the N-oxide is washed out with trichloromethane: methanol = 1: 1. The further purification of the N-oxide takes place via MPLC (60 g SiO 2 , LM: CHCl 3 : MeOH = 2: 1), whereby quantitatively colorless crystals with a melting point of 80-85 ° C. and a rotation value of α D 26 [ MeOH] = -102.9 ° at 98. TLC: CHCl 3 : MeOH = 8: 2
1H-NMR (DMSO-d6; δ (ppm)): 1.75 - 1.95 (m, 1H, H-9); 2.00 - 2.40 (m, 3H, H-5/5'/9'); 2.95 (s, 3H, 1 H NMR (DMSO-d 6 ; δ (ppm)): 1.75-1.95 (m, 1H, H-9); 2.00 - 2.40 (m, 3H, H-5/5 '/ 9'); 2.95 (s, 3H,
NCH3); 3.30 - 3.75 (m, 2H, H-10/10'); 3.75 (s, 3H, OCH3); 4.10 (b, 1H, H-12); 4.35 (d, 1H, H-12'); 4.60 (b, 1H, H-6); 4.95 (breites d, 1H, H- 4a); 5.90 (dd, 1 H, H-8); 6.15 (b, 1H, H-7); 6.75 - 6.90 (m 2H, H-1/2) NCH 3 ); 3.30 - 3.75 (m, 2H, H-10/10 '); 3.75 (s, 3H, OCH 3 ); 4.10 (b, 1H, H-12); 4.35 (d, 1H, H-12 '); 4.60 (b, 1H, H-6); 4.95 (broad d, 1H, H-4a); 5.90 (dd, 1H, H-8); 6.15 (b, 1H, H-7); 6.75 - 6.90 (m 2H, H-1/2)
13C-NMR(DMSO-d6; δ (ppm)): 31.2 (t, C-5); 34.3 (t, C-9); 45.6 (s, C-8a); 52.5 (q, NCH,); 55.5 (q, OCH,); 59.5 (d, C-6); 69.0 (t. C-10); 73.9 (t. C-12); 86.6 (d, C-4a); 13 C NMR (DMSO-d 6 ; δ (ppm)): 31.2 (t, C-5); 34.3 (t, C-9); 45.6 (s, C-8a); 52.5 (q, NCH,); 55.5 (q, OCH,); 59.5 (d, C-6); 69.0 (t. C-10); 73.9 (t. C-12); 86.6 (d, C-4a);
1 12.0 (d, C-8); 120.0 (s, C-12a); 122.9 (d, C-7); 125.1 (d C-2); 130.3 (d, C-l ), 132 0 (s, C-12b); 144 9 (s, C-3a). 146 5 (s C-3)  1 12.0 (d, C-8); 120.0 (s, C-12a); 122.9 (d, C-7); 125.1 (d C-2); 130.3 (d, C-1), 132 0 (s, C-12b); 144 9 (s, C-3a). 146 5 (s C-3)
(6R)-4a,5,9, 10,1 1 ,12-Hexahydro-1-brom-3-methoxy-1 1-methyl-12-oxo-6H-benzoniro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6-ol (102): (6R) -4a, 5.9, 10.1 1, 12-hexahydro-1-bromo-3-methoxy-1 1-methyl-12-oxo-6H-benzoniro [3a, 3,2-ef] [2 ] benzazepin-6-ol (102):
Eine Supension von 450 mg (1.19 mmol) 4a,5,9,10,1 1,12-Hexahydro-1-brom-3-methoxy-1 1 -methyl-12- oxo-6H-benzofuro[3a,3 ,2-ef] [2]benzazepin-6-on (101) in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 0°C mit 3.6 ml (3.6 mmol) 1 N L-Selectnd Lösung in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30 Min. wird mit 5 ml Wasser : Tetrahydrofuran 1: 1 hydrolysiert Anschließend wird das Reaktonsgemisch eingedampft, der Ruckstand in 80 ml 2 N Salzsäure aufgenommen und 1 Std. bei Raumtemp. gerührt. Anschließend wird dreimal mit je 40 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlosung gewaschen, getrocknet (Na2SO4 ), filtriert und eingedampft, wodurch quantitativ Rohprodukt erhalten wird, das durch Säulenchromatographie (15 g Kieselgel, A suspension of 450 mg (1.19 mmol) 4a, 5,9,10,1 1,12-hexahydro-1-bromo-3-methoxy-1 1 -methyl-12-oxo-6H-benzofuro [3a, 3, 2 -ef] [2] benzazepin-6-one (101) in 10 ml of absolute tetrahydrofuran is added at 0 ° C with 3.6 ml (3.6 mmol) of 1 N L-Selectnd solution in tetrahydrofuran. After 30 minutes, 5 ml of water: tetrahydrofuran is hydrolyzed 1: 1. The reaction mixture is then evaporated, the residue is taken up in 80 ml of 2N hydrochloric acid and left at room temperature for 1 hour. touched. The mixture is then extracted three times with 40 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and evaporated to give a quantitative crude product which can be obtained by column chromatography (15 g of silica gel,
Laufmittel: CHCl3 : MeOH = 9 :1) gereinigt wird, wodurch quantitativ farblose Kristalle vom Schmp. 188 - 189°C an 102 erhalten werden. Mobile phase: CHCl 3 : MeOH = 9: 1) is cleaned, whereby quantitatively colorless crystals of mp. 188-189 ° C. at 102 are obtained.
DC: CHCl, :MeOH = 9 : 1  TLC: CHCl,: MeOH = 9: 1
1H-NMR (CDCl3;δ (ppm)): 1.73 (ddd, 1H, H-9, J(9,9') = 15.1 Hz); 2.03 (ddd, 1 H, H-9', J(9,9') = 15.1 1 H NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 1.73 (ddd, 1H, H-9, J (9.9 ') = 15.1 Hz); 2.03 (ddd, 1H, H-9 ', J (9.9') = 15.1
Hz); 2.27 (ddd, 1H, H-5, J(5, 5') = 14.3 Hz); 2.64 (ddd, 1H, H-5', J(5, 5') = 14.3 Hz); 3.18 (s, 3H, NCH3); 3.19 (ddd, 1 H, H-10, J(10, 10') = 14.8 Hz); 3.75 (ddd, 1H, H-10', J(10, 10') = 14.8 Hz); 3.86 (s, 3H, OCH3); 4.10 (b, 1 H, H-6); 4.69 (b, 1 H, H-4a); 5.48 (d, 1 H, H-8, J(7, 8) = 10.0 Hz); 5.88Hz); 2.27 (ddd, 1H, H-5, J (5, 5 ') = 14.3 Hz); 2.64 (ddd, 1H, H-5 ', J (5, 5') = 14.3 Hz); 3.18 (s, 3H, NCH 3); 3.19 (ddd, 1H, H-10, J (10, 10 ') = 14.8 Hz); 3.75 (ddd, 1H, H-10 ', J (10, 10') = 14.8 Hz); 3.86 (s, 3H, OCH3); 4.10 (b, 1H, H-6); 4.69 (b, 1H, H-4a); 5.48 (d, 1H, H-8, J (7, 8) = 10.0 Hz); 5.88
(dd, 1H, H-7, J(7, 8) = 10.0 Hz); 7.10 (s, 1H, H-2) (dd, 1H, H-7, J (7, 8) = 10.0 Hz); 7.10 (s, 1H, H-2)
13C-NMR (CDCI3; δ (ppm)); 29.8 (t, C-5); 34.1 (q, NCH3); 38.2 (t, C-9); 48.3 (s, C-8a); 48.8 (t, C- 13 C NMR (CDCI 3 ; δ (ppm)); 29.8 (t, C-5); 34.1 (q, NCH 3 ); 38.2 (t, C-9); 48.3 (s, C-8a); 48.8 (t, C-
10); 56.3 (q, OCH3); 60.9 (d, C-6); 89.9 (d, C-4a); 113.8 (s, C-1); 118.0 (d, C-8); 123.3 (s, C-12a); 126.3 (d, C-7); 130.8 (d, C-2); 132.1 (s, C-10); 56.3 (q, OCH 3 ); 60.9 (d, C-6); 89.9 (d, C-4a); 113.8 (s, C-1); 118.0 (d, C-8); 123.3 (s, C-12a); 126.3 (d, C-7); 130.8 (d, C-2); 132.1 (s, C-
12b); 144.8 (s, C-3); 146.2 (s,C-3a); 165.1 (s, C-12) 12b); 144.8 (s, C-3); 146.2 (s, C-3a); 165.1 (s, C-12)
13C-NMR(DMSO-d6; δ (ppm)): 13 C-NMR (DMSO-d 6 ; δ (ppm)):
29.8 (t. C-5); 34.1 (q, NCH3); 38.2 (t, C-9); 48.3 (s, C-8a); 48.8 (t, C-10); 56.3 (q, OCH3); 69.0 (d C-4a); 1 13.8 (s, C-1 ) 1 18.0 (d, C-8); 123.3 (s, C-12a); 126.3 (d. C-7); 130.8 (d, C-2) 132.1 (s, C-29.8 (t. C-5); 34.1 (q, NCH 3 ); 38.2 (t, C-9); 48.3 (s, C-8a); 48.8 (t, C-10); 56.3 (q, OCH 3 ); 69.0 (d C-4a); 1 13.8 (s, C-1) 1 18.0 (d, C-8); 123.3 (s, C-12a); 126.3 (d. C-7); 130.8 (d, C-2) 132.1 (s, C-
12b); 144.8 ( s. C-3); 146.2 (s, C-3a), 165.1 (s, C-12) 12b); 144.8 (see C-3); 146.2 (s, C-3a), 165.1 (s, C-12)
Herstellung der Produkte 105, 107 Methode: Eine Mischung von 500 mg ( 1.42 mmol) N-Demethylbromgalanthamin (4), 391 mg (2.84 mmol) Kaliumcarbonat und 272 mg (1.70 mmol) Kaliumjodid wird in einer Reibschale gut zermahlen und verrieben. Anschließend wird die Mischung in 20 ml absolutem Aceton mit 1.2 Äquivalenten Manufacture of products 105, 107 Method: A mixture of 500 mg (1.42 mmol) N-demethylbromgalanthamine (4), 391 mg (2.84 mmol) potassium carbonate and 272 mg (1.70 mmol) potassium iodide is ground and ground well in a grater. Then the mixture in 20 ml of absolute acetone with 1.2 equivalents
Halogenidreagens versetzt und auf Rückfluß erhitzt. Nach vollständigem Umsatz (DC) wird das Halide reagent added and heated to reflux. After complete sales (DC) that will
Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in 100 ml 2 N Salzsäure aufgenommen, mit Evaporation of the reaction mixture, the residue taken up in 100 ml of 2N hydrochloric acid, with
Essigsäureethylester gewaschen, mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht und entweder der Niederschlag abgesaugt oder dreimal mit je 30 ml Essigsäureethylester extrahiert. Der Niederschlag wird bei 50°C/50 mbar getrocknet, die vereimgten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4, Aktivkohle), filtriert und eingedampft. Die weitere Reinigung erfolgt über Säulenchromatographie ( 15 g Kieselgel; Laufinittel: CHCl3→ CHCl3 : MeOH = 9 :1) DC: CHCl3 : MeOH = 9 :1 Washed ethyl acetate, made basic with concentrated aqueous ammonia and either the precipitate is suctioned off or extracted three times with 30 ml of ethyl acetate. The precipitate is dried at 50 ° C./50 mbar, the sealed organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 , activated carbon), filtered and evaporated. Further purification is carried out by column chromatography (15 g of silica gel; eluent: CHCl 3 → CHCl 3 : MeOH = 9: 1) TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1
105: 105:
Edukt: (4) und (136). Ausbeute: 62.3 % d. Th. farbloser Schaum.  Educt: (4) and (136). Yield: 62.3% of theory. Th. Colorless foam.
1H-NMR (CDCl3;δ (ppm)): 2.36-1.36 (m, 12 H); 2.62 (ddd, 1H); 2.89 - 3.35 (m, 7H); 3.60 (2H, m), 3.80 (s, 3H); 3.85 (d, 1H), 4.10 (dd, 1H); 4.29 (H, b); 4.48 (d, 1H); 4.56 (b, 1H); 5.90 - 6 05 (m, 2H), 6.85-6.69 (4H, m); 7.23 (2H, m) 107: 1 H NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 2.36-1.36 (m, 12 H); 2.62 (ddd, 1H); 2.89 - 3.35 (m, 7H); 3.60 (2H, m), 3.80 (s, 3H); 3.85 (d, 1H), 4.10 (dd, 1H); 4.29 (H, b); 4.48 (d, 1H); 4.56 (b, 1H); 5.90-6.05 (m, 2H), 6.85-6.69 (4H, m); 7.23 (2H, m) 107:
Edukt: (4) und (137). Ausbeute: 44.9% d.Th. farbloser Schaum.  Educt: (4) and (137). Yield: 44.9% of theory colorless foam.
1H-NMR (CDCl3;δ (ppm)): 1.65-1.85 (4H, m), 2.20-1.90 (m, 6H); 2.60-2.28 (2H, m) 2.62 (ddd, 1H); 2.89 - 3.35 (m, 5H); 3.60 (2H, m), 3.80 (s, 3H); 3.85 (d, 1H); 4.10 (dd, 1H); 4.20 (Η, b), 4.48 (d, 1H); 4.56 (b, 1 H), 5.90 - 6.05 (m, 2H); 6.65-6.30 (4H, m), 7.05-6.83 (2H, m) 1 H NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 1.65-1.85 (4H, m), 2.20-1.90 (m, 6H); 2.60-2.28 (2H, m) 2.62 (ddd, 1H); 2.89 - 3.35 (m, 5H); 3.60 (2H, m), 3.80 (s, 3H); 3.85 (d. 1H); 4.10 (dd, 1H); 4.20 (Η, b), 4.48 (d, 1H); 4.56 (b, 1H), 5.90-6.05 (m, 2H); 6.65-6.30 (4H, m), 7.05-6.83 (2H, m)
Arbeitsvorschnft für Produkt 109: Working proposal for product 109:
1.25 g ( 139) werden in 10 ml Thionylchlorid 30 min. auf Rückflußtemperatur erwärmt, überschüssiges Thionylchlorid abdesülhert, der Rückstand in 40 ml wasserfreiem THF aufgenommen und zu einer Lösung aus 2.0 g (40 in 20 ml THF zugetropft und 1 Stunde bei Rückflüßtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde einedampft und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (CHCl3/MeOH 2-5%) gereinigt : 1.75 g (57% d.Th. ) farbloser Schaum (109). 1.25 g (139) are dissolved in 10 ml thionyl chloride for 30 min. warmed to reflux temperature, excess thionyl chloride washed off, the residue taken up in 40 ml of anhydrous THF and added dropwise to a solution of 2.0 g (40 in 20 ml of THF and stirred at reflux temperature for 1 hour. The reaction solution was evaporated and the crude product was purified by column chromatography (CHCl 3 / MeOH 2-5%) purified: 1.75 g (57% of theory) colorless foam (109).
1H-NMR (CDCl3;δ (ppm)): 1.65 - 1.85 (m, 4H), 1.98 (ddd, 1H); 2.25 (b, 2H); 2.67-2.58 (m, 3H); 2.75- 1 H NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 1.65-1.85 (m, 4H), 1.98 (ddd, 1H); 2.25 (b, 2H); 2.67-2.58 (m, 3H); 2.75-
2.71 (2H, m), 2.87 (H, dd), 3.05 - 3.35 (m, 5H); 3.55 (2H, m), 3.67-3.74 (2H, d), 3.80 (s, 3H); 3.85 (d, 1 H); 4.10 (dd, 1 H); 4.40 (d, 1H); 4.56 (b, 1 H); 5.90 - 6.05 (m, 2H); 6.85 (s, 1 H), 7.30 (5H,m) Arbeitsvorsclinft für Produkt 108: 2.71 (2H, m), 2.87 (H, dd), 3.05-3.35 (m, 5H); 3.55 (2H, m), 3.67-3.74 (2H, d), 3.80 (s, 3H); 3.85 (d, 1H); 4.10 (dd, 1H); 4.40 (d, 1H); 4.56 (b, 1H); 5.90 - 6.05 (m, 2H); 6.85 (s, 1H), 7.30 (5H, m) Working proposal for product 108:
1.0 g (144) werden im 10 ml Thionylchlorid 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt, überschüssiges Thionylchlorid abdesülliert, der Rückstand in 20 ml wasserfreiem THF aufgenommen und zu einer Lösung aus 1. 33 g (4) in 20 ml THF zugetropft und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde einedampft, mit ges. NaHCO3 Lösung aufgenommen und mit Ether (3 x 40 ml) extrahiert. Die Etherphase wurde eingedampft und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (CHCl3/MeOH 5%) gereimgt: 1.22 g (56% d.Th.) farbloser Schaum (108). 1.0 g (144) are heated in reflux temperature in 10 ml of thionyl chloride for 2 hours, excess thionyl chloride is dispensed, the residue is taken up in 20 ml of anhydrous THF and added dropwise to a solution of 1.33 g (4) in 20 ml of THF and for 1 hour at room temperature touched. The reaction solution was evaporated, with sat. NaHCO 3 solution taken up and extracted with ether (3 x 40 ml). The ether phase was evaporated and the crude product was purified by column chromatography (CHCl 3 / MeOH 5%): 1.22 g (56% of theory) of colorless foam (108).
1H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 1.63 - 1.80 (m, 4H), 1.98 (ddd, 1H); 2.20 (b, 2H); 2.61-248 (m, 3H); 2.69- 1 H NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 1.63 - 1.80 (m, 4H), 1.98 (ddd, 1H); 2.20 (b, 2H); 2.61-248 (m, 3H); 2.69-
2.74 (2H, m), 2.90 (H, dd), 3.02 - 3.45 (m, 3H); 3.59 (2H, m), 3. 60-3.72 (2H, d), 3.87 (s, 3H); 3.95 (d, 1H); 4.22 (dd, IH); 4.45 (d, 1H); 4.76 (b, 1H); 5.68 - 6.00 (m, 2H); 6.95 (s, 1H); 7.10-7.42 (5H,m) 2.74 (2H, m), 2.90 (H, dd), 3.02-3.45 (m, 3H); 3.59 (2H, m), 3. 60-3.72 (2H, d), 3.87 (s, 3H); 3.95 (d. 1H); 4.22 (dd, IH); 4.45 (d. 1H); 4.76 (b, 1H); 5.68 - 6.00 (m, 2H); 6.95 (s, 1H); 7.10-7.42 (5H, m)
"Maritidinon-Typ" 4,4a-Dihydro-7-brom-9-methoxy-3-oxo (3H,6H) (5, 10b) ethanophenanthridin-10- ol (113): "Maritidinone type" 4,4a-dihydro-7-bromo-9-methoxy-3-oxo (3H, 6H) (5, 10b) ethanophenanthridin-10-ol (113):
Eine Lösung von 4.70 g (13.4 mmol) N-Demethylbromnarwedin (15) und 2.35 g Calziumchlorid in 200 ml 70 %igem Ethanol wird für 3.5 Stdn. auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch einrotiert, der Rückstand in 80 ml 1 N Salzsäure aufgenommen und mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak das Produkt ausgefallt. Nach kühlen (+4°C) über Nacht wird der Niederschlag abgesaugt und bei 50°C / 50 mbar getrocknet. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft, wodurch insgesamt 4.37 g (93 % d. Th.) farblose Kristalle vom Schmp. 185 - 190°C an 113 erhalten werden. A solution of 4.70 g (13.4 mmol) of N-demethylbromnarwedin (15) and 2.35 g of calcium chloride in 200 ml of 70% ethanol is heated to reflux for 3.5 hours. The reaction mixture is then spun in, the residue is taken up in 80 ml of 1N hydrochloric acid and the product is precipitated with concentrated aqueous ammonia. After cooling (+ 4 ° C) overnight, the precipitate is filtered off and dried at 50 ° C / 50 mbar. The aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate, the combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and evaporated, giving a total of 4.37 g (93% of theory) of colorless crystals of mp. 185 - 190 ° C at 113 can be obtained.
DC: EtOAc : MeOH = 8:2 TLC: EtOAc: MeOH = 8: 2
1H-NMR (DMSO-d6; δ (ppm)). 1.95 (ddd, 1 H, H-11 ); 2.15 (ddd, 1H, H-1 1 '); 2.30 (dd, 1H, H-4, J(4,4') = 1 H NMR (DMSO-d 6 ; δ (ppm)). 1.95 (ddd, 1H, H-11); 2.15 (ddd, 1H, H-1 1 '); 2.30 (dd, 1H, H-4, J (4.4 ') =
16.0 Hz); 2.65 (dd, 1H, H-4', J(4,4') = 16.0 Hz); 2.80 (ddd, 1H, H-12, J(12, 12')= 15.1 Hz); 3.05 (ddd, 1H, H-12', J(12, 12')= 15.1 Hz); 3.30 (dd, 1H, H-4a); 3.55 (d, 1H, H-6, J(6, 6') = 16.9 HZ) ; 3.75 (s, 3 H, O-CH3); 3.90 (d, 1 H, H-6', J(6, 6') = 16. 9 Hz); 5.80 (d, 1 H, H-2, J(1 ,2) = 9.3 Hz); 7.00 (s, 1H, H-8); 7.90 (d, 1 H, H-1 , J( 1 ,2) = 9.3 Hz) 16.0 Hz); 2.65 (dd, 1H, H-4 ', J (4.4') = 16.0 Hz); 2.80 (ddd, 1H, H-12, J (12, 12 ') = 15.1 Hz); 3.05 (ddd, 1H, H-12 ', J (12, 12') = 15.1 Hz); 3.30 (dd, 1H, H-4a); 3.55 (d, 1H, H-6, J (6, 6 ') = 16.9 HZ); 3.75 (s, 3 H, O-CH3); 3.90 (d, 1H, H-6 ', J (6, 6') = 16. 9 Hz); 5.80 (d, 1H, H-2, J (1, 2) = 9.3 Hz); 7.00 (s, 1H, H-8); 7.90 (d, 1 H, H-1, J (1, 2) = 9.3 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6; δ (ppm)): 38.0 (t, C-11 ); 39.8 (t, C-4); 42.8 (s, C-10b); 53.1 (t, C-12 ); 55.9 (t, C- 13 C NMR (DMSO-d 6 ; δ (ppm)): 38.0 (t, C-11); 39.8 (t, C-4); 42.8 (s, C-10b); 53.1 (t, C-12); 55.9 (t, C-
6); 56.0 (q, OCH3); 64.1 (d, C-4a); 109.6 (s, C-7); 1 13.6 (d, C-2); 123.2 (s, C-6a); 126.6 (d, C-8); 129.1 (s, C-10a); 142.9 (s, C-10); 147.5 (s, C- 9); 155.3 (d, C-1 ); 197.4 (s, C-3) 3S-4,4a-Dihydro-7-brom-9-methoxy-10-hydroxy- (3H,6H) (5, 10b) ethanophenanthridin-3-ol (114): 6); 56.0 (q, OCH 3 ); 64.1 (d, C-4a); 109.6 (s, C-7); 1 13.6 (d, C-2); 123.2 (s, C-6a); 126.6 (d, C-8); 129.1 (s, C-10a); 142.9 (s, C-10); 147.5 (s, C-9); 155.3 (d, C-1); 197.4 (s, C-3) 3S-4,4a-dihydro-7-bromo-9-methoxy-10-hydroxy- (3H, 6H) (5, 10b) ethanophenanthridin-3-ol (114):
Zu einer Suspension von 1.0 g (2.86 mmol) Mantidinon-Typ (113) in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0°C 10 ml einer 1 N L-Selectrid-Lösung in Tetrahydrofuran zugetropft, anschheßend wird rasch auf Rückfluß erhitzt. Nach 1.5 Stdn. wird bei 0°C mit 10 ml Tetrahydrofuran : Wasser 1 : 1 hydrolysiert und das Tetrahydrofuran abrotiert. Der Rückstand wird in 80 ml 1 N Salzsäure aufgenommen, mit 10 ml of a 1 N L-selectride solution in tetrahydrofuran are added dropwise to a suspension of 1.0 g (2.86 mmol) of mantidinone type (113) in 5 ml of absolute tetrahydrofuran at 0 ° C., and the mixture is then rapidly heated to reflux. After 1.5 hours, the mixture is hydrolyzed at 10 ° C. with 10 ml of tetrahydrofuran: water 1: 1 and the tetrahydrofuran is spun off. The residue is taken up in 80 ml of 1N hydrochloric acid
konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereimgten organischen Phasen werden mit gesätügter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft, wodurch quanütaüv gelbe Kristalle vom Schmp.165 - 167°C an 114 erhalten werden. DC: CHCl3 :MeOH = 9 :1 Concentrated aqueous ammonia made basic and extracted with ethyl acetate. The sealed organic phases are washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and evaporated, whereby quanutauv yellow crystals of mp 165-167 ° C. at 114 are obtained. TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1
114 und 3R-2,3,4,4a-Tetrahydro-7-brom-9-methoxy-10-hydroxy (1H,6Η) (5, 10b) 114 and 3R-2,3,4,4a-tetrahydro-7-bromo-9-methoxy-10-hydroxy (1H, 6Η) (5, 10b)
ethanophenanthridin-3-ol (116): ethanophenanthridin-3-ol (116):
Zu einer Suspension von 100 mg (0.29 mmol) Marittdinon-Typ (113) in 1 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 0°C 1 ml einer 1 N L-Selectride-Lösung in Tetrahydrofuran zugetropft und bei 0°C gerührt. Nach 1 Std. wird noch 1 ml einer 1 N L-Selectride-Lösung in Tetrahydrofuran zugetropft, 2.5 Stdn. bei 0°C und 3.5 Stdn. bei Raumtemp. gerührt. Anschließend wird mit 2 ml einer 1:1 Mischung aus Tetrahydrofuran und Wasser hydrolysiert, in 50 ml 2 N Salzsäure aufgenommen, nach kurzem Rühren mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch gemacht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereimgten organischen Phasen werden mit gesättgter wäßriger Natnumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Die zwei Produkte werden durch Säulenchromatographie (7 g Kieselgel, Laufmittel: CHCl3 : MeOH = 8:2) getrennt, wodurch 30 mg (30 % d.Th. ) farblose Krsitalle an 114 und 20 mg (20 % d.Th. ) farbloser Kristalle an 116 erhalten werden. 1 ml of a 1N L-Selectride solution in tetrahydrofuran is added dropwise at 0 ° C. to a suspension of 100 mg (0.29 mmol) of marittdinone type (113) in 1 ml of absolute tetrahydrofuran and the mixture is stirred at 0 ° C. After 1 hour, 1 ml of a 1 N L-Selectride solution in tetrahydrofuran is added dropwise, 2.5 hours at 0 ° C. and 3.5 hours at room temperature. touched. The mixture is then hydrolyzed with 2 ml of a 1: 1 mixture of tetrahydrofuran and water, taken up in 50 ml of 2N hydrochloric acid, made basic with concentrated aqueous ammonia after brief stirring and extracted with ethyl acetate. The sealed organic phases are washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and evaporated. The two products are separated by column chromatography (7 g of silica gel, eluent: CHCl 3 : MeOH = 8: 2), which gives 30 mg (30% of theory) of colorless crystals of 114 and 20 mg (20% of theory) colorless crystals of 116 are obtained.
DC: CHCl3: MeOH = 9 :1 TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1
114: 114:
1H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 1.50 (ddd, 1H, H-4); 1.80 (ddd, 1H, H-11); 2.20 (ddd, 1H, H-1 1' ); 2.45 1 H NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 1.50 (ddd, 1H, H-4); 1.80 (ddd, 1H, H-11); 2.20 (ddd, 1H, H-1 1 '); 2.45
(ddd, 1H, H-4'), 2.60 - 2.80 (m, 2H, H-4a/12); 3.30 (ddd, 1H, H-12'); 3.60 (d, 1 H, H-6, J(6, 6') = 17.8 Hz); 3.75 (s, 3H, OCH3); 4.00 (d, 1H, H- 6', J(6,6') = 17.8 Hz); 4.30 (dd, 1H, H-3); 5.55 (dd, 1H, H-2, J(2,3 ) = 9.8 Hz); 6.75 (dd, 1H, H-3, J(2,3 ) = 9.8 Hz); 6.80 (s, 1H, H-8) 13C-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 26.9 (t, C-11); 35.7 (t, C-4); 37.7 (s, C-10b); 47.7 (t, C-12); 50.7 (t, C- 6); 51.0 (q, OCH3); 58.8 (d, C-4a); 62.8 (d C-3); 105.3 (s, C-7); 107.4 (d, C-2); 1 18.3 (s, C-6a); 124.8 (d, C-8); 125.5 (s, C-10a); 127.4 (d, C- 1 ); 137.9 (s, C-10); 141.3 (s, C-9) 1 16: (ddd, 1H, H-4 '), 2.60-2.80 (m, 2H, H-4a / 12); 3.30 (ddd, 1H, H-12 '); 3.60 (d, 1H, H-6, J (6, 6 ') = 17.8 Hz); 3.75 (s, 3H, OCH 3 ); 4.00 (d, 1H, H-6 ', J (6.6') = 17.8 Hz); 4.30 (dd, 1H, H-3); 5.55 (dd, 1H, H-2, J (2.3) = 9.8 Hz); 6.75 (dd, 1H, H-3, J (2.3) = 9.8 Hz); 6.80 (s, 1H, H-8) 1 3 C-NMR (CDCl 3; δ (ppm)): 26.9 (t, C-11); 35.7 (t, C-4); 37.7 (s, C-10b); 47.7 (t, C-12); 50.7 (t, C-6); 51.0 (q, OCH 3 ); 58.8 (d, C-4a); 62.8 (d C-3); 105.3 (s, C-7); 107.4 (d, C-2); 1 18.3 (s, C-6a); 124.8 (d, C-8); 125.5 (s, C-10a); 127.4 (d, C-1); 137.9 (s, C-10); 141.3 (s, C-9) 1 16:
1H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 1.55 - 1.95 (m, 4H, H-1/1 '4/11); 2.15 (m, 1H, H-11 , ); 2.35 (m, 1H, H- 1 H NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)): 1.55-1.95 (m, 4H, H-1/1 '4/11); 2.15 (m, 1H, H-11 , ); 2.35 (m, 1H, H-
2); 2.60 (dd, 1H, H-4'); 2.75 - 2.95 (m, 2H, H-4a/12); 3.15 (dd, 1H, H- 2'); 3.40 (ddd, 1H, H-12'); 3.70 (d, 1 H, H-6, J(6, 6,) = 6.2 Hz); 3.85 (d, 3H, OCH3); 4.00 (d, 1H, H-6', J(6.6') = 6.2 Hz); 4.15 (ddd, 1H, H-3); 6.90 (s, 1H, H-8) 2); 2.60 (dd, 1H, H-4 '); 2.75 - 2.95 (m, 2H, H-4a / 12); 3.15 (dd, 1H, H-2 '); 3.40 (ddd, 1H, H-12 '); 3.70 (d, 1H, H-6, J (6, 6 , ) = 6.2 Hz); 3.85 (d, 3H, OCH 3 ); 4.00 (d, 1H, H-6 ', J (6.6') = 6.2 Hz); 4.15 (ddd, 1H, H-3); 6.90 (s, 1H, H-8)
3S-4,4a-Dihydro-9-methoxy-10-hydroxy-(3H, 6H) (5, 10b) ethynophenanthridin-3-ol (115): 3S-4,4a-dihydro-9-methoxy-10-hydroxy- (3H, 6H) (5, 10b) ethynophenanthridin-3-ol (115):
Eine Lösung von 1.0 g (2.84 mmol) Marititin-Typ (114) und 2.0 g Calziumchlorid in 50 ml 50 %igem Ethanol wird mit 4.0 g frisch aktiviertem Zinkpulver versetzt und für 2 Stdn. auf Rückfluß erhitzt. A solution of 1.0 g (2.84 mmol) of marititin type (114) and 2.0 g of calcium chloride in 50 ml of 50% ethanol is mixed with 4.0 g of freshly activated zinc powder and heated to reflux for 2 hours.
Anschließend wird das überschüssige Zink abfiltriert, mit Methanol nachgewaschen und die Restlösung einrotiert. Der Rückstand wird in 80 ml 1 N Salzsäure aufgenommen, mit konzentriertem waßngen The excess zinc is then filtered off, washed with methanol and the remaining solution is spun in. The residue is taken up in 80 ml of 1N hydrochloric acid, with concentrated water
Ammoniak basisch gemacht und mit dreimal 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4, Aktivkohle); filtriert und eingedampft, wodurch 450 mg Rohprodukt erhalten werden, das durch Säulenchromatographie (7 g Kieselgel, Laufmittel zunächst CHCl3 : MeOH = 8:2, dann CHCl3 : MeOH : NH4OH = 49.9 :49.9 : 0.2) gereiingt wird, wodurch 270 mg (35 % d. Th.) rote Kristalle vom Schmp. 59 -Ammonia made basic and extracted with three times 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4, activated carbon); filtered and evaporated to give 450 mg of crude product, which is purified by column chromatography (7 g of silica gel, eluent first CHCl 3 : MeOH = 8: 2, then CHCl 3 : MeOH: NH 4 OH = 49.9: 49.9: 0.2), whereby 270 mg (35% of theory) of red crystals of mp 59 -
60°C an 115 erhalten werden. 60 ° C at 115 can be obtained.
DC: CHCl3 :MeOH = 9:1 TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1
1H-NMR (DMSO-d6; δ (ppm)): 1.40 (ddd, 1H, H-4); 1.65 (ddd, 1H, H-1 1 ); 2.00 (ddd, 1H, H-1 1 '); 2.20 1 H NMR (DMSO-d 6 ; δ (ppm)): 1.40 (ddd, 1H, H-4); 1.65 (ddd, 1H, H-11); 2.00 (ddd, 1H, H-1 1 '); 2.20
(ddd, 1H, H-4'); 2.65 (dd, 1H, H-4a); 3.10 (ddd, 1H, H-12); 3.30 - 3.50 (m, 1H, H-12'); 3.45 (d, 1H, H-6, J(6.6') = 15.1 Hz); 3.75 (s, 3H, OCH3); 4.05 (d, 1 H, H-6', J(6.6') = 15.1 Hz); 4.20 (dd, 1H, H-3); 5.45 (d, 1H, H- 2, J(1.2) = 8.9 Hz); 6.40 (d, 1 H, H-l , J(1.2) = 8.9 Hz); 6.65 - 6.75 (m, 2H, H-7/8); 8.40 (b, 1 H tauscht D2O, Ph-OH) (ddd, 1H, H-4 '); 2.65 (dd, 1H, H-4a); 3.10 (ddd, 1H, H-12); 3.30 - 3.50 (m, 1H, H-12 '); 3.45 (d, 1H, H-6, J (6.6 ') = 15.1 Hz); 3.75 (s, 3H, OCH 3 ); 4.05 (d, 1H, H-6 ', J (6.6') = 15.1 Hz); 4.20 (dd, 1H, H-3); 5.45 (d, 1H, H-2, J (1.2) = 8.9 Hz); 6.40 (d, 1H, HI, J (1.2) = 8.9 Hz); 6.65 - 6.75 (m, 2H, H-7/8); 8.40 (b, 1 H exchanges D 2 O, Ph-OH)
13C-NMR(DMSO-d6; δ (ppm)): 32.2 (t, C- 1 1 ); 41.1 (t, C-4); 42.7 (s, C-10b); 52.3 (t, C-12); 54.6 (t, C- 13 C NMR (DMSO-d 6 ; δ (ppm)): 32.2 (t, C-1 1); 41.1 (t, C-4); 42.7 (s, C-10b); 52.3 (t, C-12); 54.6 (t, C-
6); 55.8 (q, OCH3); 64.1 (d, C-4a); 67.1 (d, C-3); 109.4 (d, C-7); 1 15.8 (d, C-2); 124.9 (s, C-6a); 129.9 (s, C-10a); 130.2 (d C-8); 132.5 (d, C- 1 ); 143.7 (s, C-10), 146.0 (s, C-9) 6); 55.8 (q, OCH 3 ); 64.1 (d, C-4a); 67.1 (d, C-3); 109.4 (d, C-7); 1 15.8 (d, C-2); 124.9 (s, C-6a); 129.9 (s, C-10a); 130.2 (d C-8); 132.5 (d, C-1); 143.7 (s, C-10), 146.0 (s, C-9)
[4aS-(4aα,6ß,8aR*)]-4a,5,9,10,1 1 ,12-Hexahydro-3-methoxy-1 1 -methyl-1-nitro-6H-benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6-ol( l 17) Zu einer Lösung von 250 mg (0,87 mmol) Galanthamin 10 ml Eisessig wird bei 15-20°C eine Mischung aus 0.5 ml rauchender Salpetersäure und 2 ml Eisessig zugetropft. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemp. werden weitere 0,25 ml rauchende Salpetersäure in 1 ml Eisessig zugetropft und eine weitere Stunde gerührt. Anschließend wird auf 80 ml Wasser gegossen und mit 40%iger Natronlauge basisch gemacht. Ehe wäßrige Phase wird dreimal mit je 30 ml Essigsaureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft, wodurch 252 mg (87% d. Th. ) geibe Kristalle vom Schmp.48 -50°C an 1 17 erhalten werden [4aS- (4aα, 6ß, 8aR *)] - 4a, 5,9,10,1 1, 12-hexahydro-3-methoxy-1 1 -methyl-1-nitro-6H-benzofuro [3a, 3.2 - ef] [2] benzazepin-6-ol (l 17) A mixture of 0.5 ml of fuming nitric acid and 2 ml of glacial acetic acid is added dropwise to a solution of 250 mg (0.87 mmol) of galanthamine 10 ml of glacial acetic acid at 15-20 ° C. After stirring for one hour at room temperature. 0.25 ml of fuming nitric acid in 1 ml of glacial acetic acid are added dropwise and the mixture is stirred for a further hour. It is then poured onto 80 ml of water and made basic with 40% sodium hydroxide solution. Before the aqueous phase is extracted three times with 30 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and evaporated, giving 252 mg (87% of theory) of crystals with a melting point of 48-50 ° C. at 1,17
DC: CHCl3 : MeOH = 9 :1 TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1
1H-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 1 H-NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)):
1.67 (ddd, 1H, H-9); 1.95-2.30 (m, 2H, H-5/9'); 2.20 (ddd, 1H, H-5'); 2.44 (s, 3H NCH3); 2.91 (ddd, 1H, H-10); 3.18 (ddd, 1H, H-10'); 3.87 (s, 3H, OCH3); 4.01 (d, 1H, H-12); 4.16 (dd, 1 H, H-6); 4.32 (d, 1H, H-12'); 4.68 (b, 1H, H-4a); 6.04 (dd, 1 H, H-8); 6.16 (d, 1 H, H-7); 7.35 (s, 1 H, H-2) 1.67 (ddd, 1H, H-9); 1.95-2.30 (m, 2H, H-5/9 '); 2.20 (ddd, 1H, H-5 '); 2:44 (s, 3H NCH3); 2.91 (ddd, 1H, H-10); 3.18 (ddd, 1H, H-10 '); 3.87 (s, 3H, OCH 3 ); 4.01 (d, 1H, H-12); 4.16 (dd, 1H, H-6); 4.32 (d, 1H, H-12 '); 4.68 (b, 1H, H-4a); 6.04 (dd, 1H, H-8); 6.16 (d, 1H, H-7); 7.35 (s, 1H, H-2)
13C-NMR (CDCl3; δ (ppm)): 13 C-NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)):
29.6 (t, C-5); 33.3 (t, C-9); 43.6 (q, NCH3); 48.5 (s, C-8a); 53.4 (t, C-10); 54.4 (t, C-12); 56.1 (q, OCH3); 61.4 (d, C-6); 89.6 (s, C-4a); 108.9 (d, C-8); 126.5 (,); 126.9 (,); 128.3 (d, C-7); 134.8 (,); 143.0 (,); 143.4 (,); 149.8 (,) 29.6 (t, C-5); 33.3 (t, C-9); 43.6 (q, NCH 3 ); 48.5 (s, C-8a); 53.4 (t, C-10); 54.4 (t, C-12); 56.1 (q, OCH 3 ); 61.4 (d, C-6); 89.6 (s, C-4a); 108.9 (d, C-8); 126.5 (,); 126.9 (,); 128.3 (d, C-7); 134.8 (,); 143.0 (,); 143.4 (,); 149.8 (,)
[4aS-(4a,α,6ß,8aR*)]-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-1-amino-3-methoxy-11- methyl-6H-benzofuro[3a,3 ,2- ef] [2]benzazepin-6-ol( 118): [4aS- (4a, α, 6ß, 8aR *)] - 4a, 5,9,10,11,12-hexahydro-1-amino-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro [3a, 3, 2 - ef] [2] benzazepin-6-ol (118):
Zu einer Lösung von 200 mg (0.60 mmol) 1 17 in 10 ml Methanol wird bei Raumtemp. eine Lösung von 420 mg (2.41 mmol) Natriumdithionit in 10 ml Wasser zugetropft und eine Stunde gerührt. Anschließend wird der Methanol abrotiert, der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen, mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basich gemacht und fünfmal mit je 30 ml Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter wäßriger Natnumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) filtriert und eingedampft, wodurch 148 mg (82% d. Th. ) gelbe Kristalle vom Schmp. 151 - 153 °C an 118 erhalten werden. To a solution of 200 mg (0.60 mmol) 1 17 in 10 ml of methanol is at room temperature. a solution of 420 mg (2.41 mmol) of sodium dithionite in 10 ml of water was added dropwise and the mixture was stirred for one hour. The methanol is then spun off, the residue is taken up in 50 ml of water, made basic with concentrated aqueous ammonia and extracted five times with 30 ml of trichloromethane each. The combined organic phases are washed once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (Na 2 SO 4 ), filtered and evaporated, giving 148 mg (82% of theory) of yellow crystals with a melting point of 151-153 ° C. at 118.
DC: CHCl3 :MeOH = 9 :1 1 Η-NMR(CDCl3; δ (ppm)): TLC: CHCl 3 : MeOH = 9: 1 1 Η NMR (CDCl 3 ; δ (ppm)):
1.59 (ddd, 1H, H-9); 1.90 - 2.10 (m, 2H, H-5/9'); 2.43 (s, 3H, NCH3); 2.62 (ddd, 1H, H-5'); 2.96 (ddd,1H, H-10); 3.20 (ddd, 1H, H-10'); 3.70 (d, 1H, H-12); 3.79 (s, 3H, OCH3); 4.10 (d, 1H, H- 12'); 4.52 (b, 1H, H-4a); 5.98 (dd, 1H, H-8); 6.08 (d, 1H, H-7); 6.16 (s, 1H, H-2) 5-Benzyl-2-(4-nitrophenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan(120) 1.59 (ddd, 1H, H-9); 1.90 - 2.10 (m, 2H, H-5/9 '); 2:43 (s, 3H, NCH 3); 2.62 (ddd, 1H, H-5 '); 2.96 (ddd, 1H, H-10); 3.20 (ddd, 1H, H-10 '); 3.70 (d, 1H, H-12); 3.79 (s, 3H, OCH 3 ); 4.10 (d, 1H, H-12 '); 4.52 (b, 1H, H-4a); 5.98 (dd, 1H, H-8); 6.08 (d, 1H, H-7); 6.16 (s, 1H, H-2) 5-benzyl-2- (4-nitrophenyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (120)
Zu einer Lösung von 5.30 g 2-Benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan x 2 HBr in 20 ml wasserfreiem DMSO wurden 3.97 g getrocknetes, fein verriebenes K2CO3 und 2.03 g 4-Fluornitrobenzol zugegeben. Nun wurde 3 Stunden lang bei 80°C magnetisch genährt, auf 100 ml Wasser gegossen, ausgefallene Kristalle abgesaugt, mit Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet: 4.10 g (120) als farblose Kristalle (92% d. Th. ) Schmp. : 170-173°C. DC: Toluol/ Aceton (1 :1) oder CHCl3. 3.97 g of dried, finely ground K 2 CO 3 and 2.03 g of 4-fluoronitrobenzene were added to a solution of 5.30 g of 2-benzyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane x 2 HBr in 20 ml of anhydrous DMSO. The mixture was then magnetically fed at 80 ° C. for 3 hours, poured onto 100 ml of water, precipitated crystals were filtered off with suction, washed with diisopropyl ether and dried in vacuo: 4.10 g (120) as colorless crystals (92% of theory), mp: 170 -173 ° C. TLC: toluene / acetone (1: 1) or CHCl 3 .
1H-NMR (CDCl3): 8.10 (2H, d), 7.35-7.2 (5H, m); 6.45 (2H, d), 4.40 (1H, m), 3.75 (2H, s), 3.65 (1H, b), 3.45 (2H, dd), 2.95, 2.30 (2H, dd), 2.10, 1.85 (2H, dd) 1 H NMR (CDCl 3 ): 8.10 (2H, d), 7.35-7.2 (5H, m); 6.45 (2H, d), 4.40 (1H, m), 3.75 (2H, s), 3.65 (1H, b), 3.45 (2H, dd), 2.95, 2.30 (2H, dd), 2.10, 1.85 (2H, dd)
13C-NMR (CDCl3): 151.14, 139.01 , 136.55, 128.26, 126,97, 126.05, 110.42, 60.42, 58.28, 58.191, 53.17, 35.78. 5-Benzyl-2-(4-aminophenyl)-2,5-diazabicyclo[2,2,1]heptan( 121 ) 13 C NMR (CDCl 3 ): 151.14, 139.01, 136.55, 128.26, 126.97, 126.05, 110.42, 60.42, 58.28, 58.191, 53.17, 35.78. 5-benzyl-2- (4-aminophenyl) -2,5-diazabicyclo [2,2,1] heptane (121)
4.1 g (120) wurden in 360 ml Ethanol und 20 ml Wasser mit 5 g NH4Cl und 7 Eisen Pulver unter mech. Rühren 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die Reaktionslösung wird über Celite und Aktivkohle filtriert, eingedampft, mit 100 ml Wasser aufgenommen, mittels K2CO3 auf pH 10 gebracht und mit Ether (4 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, eingedampft und kugelrohrdestilliert (Kp:5 mBar:160-170°C): 3.0 g (81% d.Th.)(121) als farbloses Öl. DC: CHCl3/MethanoI (9:1 ). 1Η-NMR (CDCl3): 4.1 g (120) were in 360 ml of ethanol and 20 ml of water with 5 g of NH 4 Cl and 7 iron powder under mechanical. Stirring heated to reflux temperature for 4 hours. The reaction solution is filtered through Celite and activated carbon, evaporated, taken up in 100 ml of water, brought to pH 10 using K 2 CO 3 and extracted with ether (4 × 50 ml). The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 , evaporated and distilled in a bulb tube (bp: 5 mbar: 160-170 ° C.): 3.0 g (81% of theory) (121) as a colorless oil. TLC: CHCl 3 / MethanoI (9: 1). 1 Η NMR (CDCl 3 ):
7.35-7.15 (5H, m), 6.65 (2H, d), 6.45 (2H, d), 4.15 (1H, m), 3.70 (2H, s), 3.50 (H. m) 3.40, 3.30 7.35-7.15 (5H, m), 6.65 (2H, d), 6.45 (2H, d), 4.15 (1H, m), 3.70 (2H, s), 3.50 (H. m) 3.40, 3.30
(2H, dd), 3.20 (2H, b), 2.90,2.70 (2H, dd), 2.05-1.85 (2H, dd) (2H, dd), 3.20 (2H, b), 2.90,2.70 (2H, dd), 2.05-1.85 (2H, dd)
5-Benzyl-2-(4-chlorphenyl)-2,5diazabicyclo[2.2.1]heptan(122) 1.5 g (121) wurden in 20 ml conc. HCl gelöst und bei 0-5°C eine Lösung von 0.38 g NaNO2 in 3 ml Wasser zugetropft, sodaß die Temp. unter 5°C blieb. Nun wurde die Lösung auf eine aus 1.61 g CuSO4 x 5 H2O, 0.41 g NaCl, 0.39 g NaHSO3 und 0.23 g NaOH hergestellten Lösung von CuCl in 10 ml HCl conz. getropft und 4 Stunden auf 50°C erwärmt. Nun wurde auf 100 ml Wasser gegossen, mit K2CO3 alkalisch gemacht und mit Ether (5 x 100 ml) extrahiert. Eindampfen und Kugelrohrdestillation (Kp 5 mbar. 135°C) ergaben: 0.6 g (37° β d.Th:) (122) als farbloses Öl. DC: CHCl3/Methanol (9 :1 ). 5-Benzyl-2- (4-chlorophenyl) -2,5diazabicyclo [2.2.1] heptane (122) 1.5 g (121) were dissolved in 20 ml conc. HCl dissolved and a solution of 0.38 g NaNO 2 in 3 ml water was added dropwise at 0-5 ° C, so that the temp. Now, the solution was applied to 1.61 g of CuSO 4 x 5 H 2 O, 12:41 g NaCl, 0:39 g of NaHSO 3 and 0.23g NaOH solution prepared from CuCl in 10 ml HCl conc. dropped and heated to 50 ° C for 4 hours. It was then poured onto 100 ml of water, made alkaline with K 2 CO 3 and extracted with ether (5 x 100 ml). Evaporation and Kugelrohr distillation (bp 5 mbar. 135 ° C) gave: 0.6 g (37 ° β d.Th :) (122) as a colorless oil. TLC: CHCl 3 / methanol (9: 1).
1H-NMR (CDCl3): 7.40 - 7.15 (7H, m), 6.90 - 6.50 (2H, m), 4.25 (1H, m), 3.70 (2H, s) 3.60-3.45 (H, m), 3.45-3.30 (2H, m), 2.95. 2.70 (2H, dd), 2.10-1.80 (2H, m). 5-BenzyI-2-(4-hydroxyphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan(123) Zu einer Lösung von 1.17 g (122) in 17 ml conz. HCL: wurden 0.35 g NaNO2 in 5 ml Wasser langsamzugetropft, sodaß die Temperatur unter 5 °C blieb. Nun wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt, die Lösung mitNaHCO3 neutralisiert und mit Ether (4 x 50 ml) extrahiert. Die vereimgten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und eingedampft und kugelrohrdestilliert (Kp: 0.05 mbar, 140°C): 0.1 g ( 123) alsfarbloses Öl (7.5% d.Th.). DC :CHCl3/Methanol (9:1 ). 1H-NMR (CDCl3): 7.50- 7.00 (8 H, m), 685-6.40 (2H, m), 4,25 (1H, m), 3.80-3.30 (5H, m), 3.05-2.65 (2H,m), 2.05, 1.90 (2H, dd). 5-Benzyl-2-(2-nitrophenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan(124) Zu einer Lösung von 22,3 g 2-Benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan x 2 HBr in 110 ml wasserfreiem DMSOwurden 17 .6 getrocknetes, fein verriebenes K2CO3 und 9.0 g 2-Fluornitrobenzol zugegeben. Nun wurde 3 Stunden lang bei 80°C magnetisch gerührt, auf 300 ml Wasser gegossen, ausgefallene Kristalle abgesaugt,mit Diisopropylether gewaschen und im Vakuum getrocknet: 19.1 g (124) als farblose Kristalle (96.9%d .Th.), Schmp. : 107-108°C. 1 H-NMR (CDCl 3 ): 7.40 - 7.15 (7H, m), 6.90 - 6.50 (2H, m), 4.25 (1H, m), 3.70 (2H, s) 3.60-3.45 (H, m), 3.45 -3.30 (2H, m), 2.95. 2.70 (2H, dd), 2.10-1.80 (2H, m). 5-Benzyl-2- (4-hydroxyphenyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (123) To a solution of 1.17 g (122) in 17 ml conc. HCL: 0.35 g of NaNO 2 in 5 ml of water was slowly added dropwise so that the temperature remained below 5 ° C. The mixture was then stirred at 60 ° C for 2 hours, the solution was neutralized with NaHCO 3 and extracted with ether (4 x 50 ml). The sealed organic phases were dried over Na 2 SO 4 and evaporated and bulb tube distilled (bp: 0.05 mbar, 140 ° C): 0.1 g (123) as a colorless oil (7.5% of theory). TLC: CHCl 3 / methanol (9: 1). 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.50-7.00 (8 H, m), 685-6.40 (2H, m), 4.25 (1H, m), 3.80-3.30 (5H, m), 3.05-2.65 ( 2H, m), 2.05, 1.90 (2H, dd). 5-Benzyl-2- (2-nitrophenyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (124) To a solution of 22.3 g of 2-benzyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane x 2 HBr in 110 ml of anhydrous DMSO were added 17.6 dried, finely ground K 2 CO 3 and 9.0 g of 2-fluoronitrobenzene. The mixture was then magnetically stirred at 80 ° C. for 3 hours, poured onto 300 ml of water, precipitated crystals were filtered off with suction, washed with diisopropyl ether and dried in vacuo: 19.1 g (124) as colorless crystals (96.9% of theory), mp: 107-108 ° C.
DC: Toluol/Aceton (1 :1) oder CHCI3. 1H-NMR (CDCl3): TLC: toluene / acetone (1: 1) or CHCI 3 . 1 H NMR (CDCl 3 ):
7,75 (h, d) ,7.35 (h, d), 7.30-7.15 (5H, m), 6.85-6.70 (2H, m), 4.30 (H, m), 3.65 (2H, s), 3.55 (2H, m), 2.90 (2H, dd), 2.85 (H, m), 2.00 (2H, dd). 5-Benzyl-2-(2-aminophenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan(125) 5 .0 g (124) wurden in 360 ml Ethanol und 20 ml Wasser mit 4 g NH4C1 und 6.7 Eisen Pulver unter mech. Rühren 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die Reaktionslösung wird über Celite und Aktivkohle filtriert, eingedampft, mit 100 ml Wasser aufgenommen, mittels K2CO3 auf pH 10 gebracht und mit Ether (4 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, eingedampft und kugelrohrdestilliert (Kp: 5 mBar: 160-170°C): 2.20 g (48,8% d.Th) (125) als farbloses Öl. DC :7.75 (h, d), 7.35 (h, d), 7.30-7.15 (5H, m), 6.85-6.70 (2H, m), 4.30 (H, m), 3.65 (2H, s), 3.55 ( 2H, m), 2.90 (2H, dd), 2.85 (H, m), 2.00 (2H, dd). 5-benzyl-2- (2-aminophenyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (125) 5.0 g (124) were dissolved in 360 ml ethanol and 20 ml water with 4 g NH 4 C1 and 6.7 Iron powder under mech. Stirring heated to reflux temperature for 4 hours. The reaction solution is filtered through Celite and activated carbon, evaporated, taken up in 100 ml of water, brought to pH 10 using K 2 CO 3 and extracted with ether (4 × 50 ml). The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 , evaporated and distilled in a bulb tube (bp: 5 mbar: 160-170 ° C.): 2.20 g (48.8% of theory) (125) as a colorless oil. DC:
CHCl3/Methanol (9 :1 ). 1H-NMR (CDCl3): 7.45 -7.20 (5H, m), 7.05-6.65 (4H, m), 3.95-3.65 (5H, m). 3.60-3.40 (2H m), 3.20-3.00 (H, m), 2.95-2.75 (2H, m), 2.00-1.85 (2H, m). 5-Benzyl-2-(2-chlorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan ( 126) Arbeitsvorschrift analog ( 122) Ausbeute nach Kugelrohrdestillation (Kp: 5mbar, 135°C): 0.60 g (37.5% d. Th. ) (126) als farbloses Öl. DC: CHCl3/Methanol (9:1). 1Η-NMR (CDCl3): 7.50-7.20 (6H, m), 6.85-6.55 (3H, m), 4.25 (H, m), 3.85-3.70 (2H, s), 3.65-3.50 (H, b), 3.45-3.30 (2H, m), 3.00, 2.75 (2H, dd), 2.15-1.80 (2H, m) CHCl 3 / methanol (9: 1). 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.45 -7.20 (5H, m), 7.05-6.65 (4H, m), 3.95-3.65 (5H, m). 3.60-3.40 (2H m), 3.20-3.00 (H, m), 2.95-2.75 (2H, m), 2.00-1.85 (2H, m). 5-benzyl-2- (2-chlorophenyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (126) working procedure analog Yield after Kugelrohr distillation (bp: 5mbar, 135 ° C): 0.60 g (37.5% of theory) (126) as a colorless oil. TLC: CHCl 3 / methanol (9: 1). 1 Η NMR (CDCl 3 ): 7.50-7.20 (6H, m), 6.85-6.55 (3H, m), 4.25 (H, m), 3.85-3.70 (2H, s), 3.65-3.50 (H, b ), 3.45-3.30 (2H, m), 3.00, 2.75 (2H, dd), 2.15-1.80 (2H, m)
5-Benzyl-2-(2-dimethylarmnophenyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan(127) 5-benzyl-2- (2-dimethylarmnophenyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (127)
5-Benzyl-2-(2-methylarmnophenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan(127-a) 0.95 g (125) wurden mit 0.5 g PO(OMe)3 für 2 Stunden auf 160-180°C erwärmt, abgekühlt, mit 5 ml 30%5-Benzyl-2- (2-methylarmnophenyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (127-a) 0.95 g (125) were mixed with 0.5 g PO (OMe) 3 for 2 hours at 160-180 ° C warmed, cooled, with 5 ml 30%
NaOH hydrolisiert, 10 ml Wasser zugegeben und mit Ether (3x10 ml) extrahiert. Eindampfen und NaOH hydrolyzed, 10 ml water added and extracted with ether (3x10 ml). Evaporation and
Säulenchromatographie (CHCl3/Methanol 3%) ergaben 0.15 g farbloses Öl (127-a) (156% d. Th.) und 0.09 g farbloses Öl (107) (8. 5% d. Th.). 1H-NMR (CDCl3) (127-b): 7.45-7.20 (5H, m), 7. 10-6.95 (2H, t), 6.80-6.00 (2H, dd), 3.90-3.65 (4H, m),Column chromatography (CHCl 3 / methanol 3%) gave 0.15 g of colorless oil (127-a) (156% of theory) and 0.09 g of colorless oil (107) (8.5% of theory). 1 H NMR (CDCl 3 ) (127-b): 7.45-7.20 (5H, m), 7. 10-6.95 (2H, t), 6.80-6.00 (2H, dd), 3.90-3.65 (4H, m ),
3.65-3.40 (2H, dd), 3.50-2. 60 (6H, m), 2.0-1.80 (2H, m) 1H-NMR (CDCl3) (127): 7.40-7.20 (5H, m), 6.70-6.55 (3H, m), 6.40 (H, m), 3.75 (2H, s), 3.80-3.65 (H, m), 3.60-3.55 (2H, dd), 3.45-3.20 (3H, m), 2. 90-2.75 (6H, s,s), 2.30-2. 15 (2H, dd). 3.65-3.40 (2H, dd), 3.50-2. 60 (6H, m), 2.0-1.80 (2H, m) 1 H-NMR (CDCl 3 ) (127): 7.40-7.20 (5H, m), 6.70-6.55 (3H, m), 6.40 (H, m ), 3.75 (2H, s), 3.80-3.65 (H, m), 3.60-3.55 (2H, dd), 3.45-3.20 (3H, m), 2. 90-2.75 (6H, s, s), 2.30 -2. 15 (2H, dd).
Methode (A) zur Cyclisierung des Tritosyl-4-hydroxiprolinol: Method (A) for the cyclization of tritosyl-4-hydroxiprolinol:
20 g (35 mmol) Tritosyl-4-hydroxiprolinol werden mit 75 ml Toluol, 9.8 g (100 mmol) Triethylamin und 35 mmol des entsprechend substituierten Anilins (frisch destilliert oder umkristalhsiert) im Stahlautoklaven 3 Stunden lang auf 160-170°C erwärmt Nach Abkühlen und Öffnen des Autoklaven wird das Produkt mit20 g (35 mmol) of tritosyl-4-hydroxiprolinol are heated with 160 ml of toluene, 9.8 g (100 mmol) of triethylamine and 35 mmol of the appropriately substituted aniline (freshly distilled or recrystallized) in a steel autoclave for 3 hours at 160-170 ° C The product is cooled with and the autoclave is opened
100 ml Toluol aus dem Autoklaven ausgespült, einmal mit 100 ml ges. NaCl Lösung und einmal mit 100 ml ges. NaHCO3 Lösung geschüttelt und die organische Phase über Na2SO4 gertrocknet und eingedampft. Das kristaline Produkt wird mit Isopropanol digeriert, filtriert und getrocknet. Methode (B) zur Abspaltung der p-Ts Schutzgruppe 100 ml of toluene rinsed out of the autoclave, once with 100 ml of sat. NaCl solution and once with 100 ml sat. NaHCO 3 solution shaken and the organic phase dried over Na 2 SO 4 and evaporated. The crystalline product is digested with isopropanol, filtered and dried. Method (B) for splitting off the p-Ts protective group
2.5 g Edukt werden in 40 ml Eisessig und 20 ml conz. Schwefelsäure 2 Stunden lang bei 80°C gerührt. Anschließend wird auf 200 ml Eis/Wasser gegossen, mit EtOAc (2 mal 100 ml) extrahiert (EtOAc Phase wird verworfen), die wässrige Phase mit 30% NaOH bis pH 12 versetzt und mit EtOAc (6 x 50 ml) extrahiert. Diese Ethylacetatphase wird eingedampft und kugelrohrdestilliert: farbloses Öl. 2.5 g of educt are in 40 ml of glacial acetic acid and 20 ml of conc. Sulfuric acid stirred at 80 ° C for 2 hours. The mixture is then poured onto 200 ml of ice / water, extracted with EtOAc (2 × 100 ml) (EtOAc phase is discarded), the aqueous phase is mixed with 30% NaOH to pH 12 and extracted with EtOAc (6 × 50 ml). This ethyl acetate phase is evaporated and bulb tube distilled: colorless oil.
NMR-Spektren: NMR spectra:
5-Phenyl-2-p-tosyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1]heptan (128) 5-phenyl-2-p-tosyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (128)
1H-NMR(CDCl3):7.68 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.18 (2H, m), 6.72(H, t), 6.4(2H, dd), 4.51 (H, b), 4.32 (H, b), 3.52 (2H, dd), 3.24(2H, dd),2.42 (3H, s), 1.86(H, d), 1.40 (H, d). 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.68 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.18 (2H, m), 6.72 (H, t), 6.4 (2H, dd), 4.51 (H, b) , 4.32 (H, b), 3.52 (2H, dd), 3.24 (2H, dd), 2.42 (3H, s), 1.86 (H, d), 1.40 (H, d).
13C-NMR(CDCl3):146.18, 143.49, 135.27, 129.66, 129.10, 127.18, 116.84, 112.39, 59.98, 56.91, 56.52, 52.25, 36.50, 21.37. 13 C NMR (CDCl 3 ): 146.18, 143.49, 135.27, 129.66, 129.10, 127.18, 116.84, 112.39, 59.98, 56.91, 56.52, 52.25, 36.50, 21.37.
2-Phenyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan (129) 2-phenyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (129)
1H-NMR (CDCl3): 7.23 (2H, m), 6.71 (3H, m), 4.30 (H, b), 3.78 (H, b), 3.66 (H, dd), 3.18-2.89 (3H, m), 2.06-1.78 (3H, m). 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.23 (2H, m), 6.71 (3H, m), 4.30 (H, b), 3.78 (H, b), 3.66 (H, dd), 3.18-2.89 (3H, m), 2.06-1.78 (3H, m).
13C-NMR (CDCl3): 146.92, 129.09, 116.08, 1 12.41 , 59.78, 56.62, 56.22, 49.65, 37.18 13 C NMR (CDCl 3 ): 146.92, 129.09, 116.08, 1 12.41, 59.78, 56.62, 56.22, 49.65, 37.18
5-(4-Methylphenyl)-2-p-tosyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan (130) 5- (4-methylphenyl) -2-p-tosyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (130)
1 H-NMR (CDCl3): 7.68 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.00 (2H, d), 6.36 (2H, d), 4.49 (H, s), 4.25 (H, s), 3.53 ( H, d), 3.46 (H, dd), 3.26 (H, dd), 3.17 (H, d), 2.41 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1 .83 (H, d), 1.38 (H, d). 1 3C-NMR (CDCl3): 144.09, 143.44, 135.35, 129.63, 127.30, 125.96, 1 12.55, 60.02, 57.06, 56.73, 51 .99, 36.46, 21.36, 20. 16. 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.68 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.00 (2H, d), 6.36 (2H, d), 4.49 (H, s), 4.25 (H, s) , 3.53 (H, d), 3.46 (H, dd), 3.26 (H, dd), 3.17 (H, d), 2.41 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.83 (H, d ), 1.38 (H, d). 1 3 C-NMR (CDCl 3 ): 144.09, 143.44, 135.35, 129.63, 127.30, 125.96, 1 12.55, 60.02, 57.06, 56.73, 51 .99, 36.46, 21.36, 20. 16.
2-(4-Methylphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan (131): 1H-NMR (CDCl3): 7.05 (2H, d), 6.48 (2H, d), 4.25 (H, s), 3.77 (H, s), 3.68 (H, dd), 3. 16 (H dd) 3.02 (H, dd), 2.92 (H, dd), 2. 24 (3H, s), 1.95 (H, d), 1.82 (H, b), 1.80 (H, d). 2- (4-methylphenyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (131): 1 H-NMR (CDCl 3 ): 7.05 (2H, d), 6.48 (2H, d), 4.25 (H, s), 3.77 (H, s), 3.68 (H, dd), 3. 16 (H dd) 3.02 (H, dd), 2.92 (H, dd), 2. 24 (3H, s), 1.95 (H , d), 1.82 (H, b), 1.80 (H, d).
5-(4-Chlorphenyl)-2-p-tosy1-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan (132) 1H-NMR (CDCl3): 7.52 (2H, d), 7. 13 (2H, d), 6.96 (2H, d), 6.22 (2H, d), 4.38 (H, s), 4. 12 (H, s), 3.40-3.295- (4-chlorophenyl) -2-p-tosy1-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (132) 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.52 (2H, d), 7. 13 (2H, d), 6.96 (2H, d), 6.22 (2H, d), 4.38 (H, s), 4. 12 (H, s), 3.40-3.29
(2H, m), 3. 12 (H, dd), 3.03 (H, dd), 2.30 (3H, s), 1.73 (H, d), 1.28 (H, d). (2H, m), 3. 12 (H, dd), 3.03 (H, dd), 2.30 (3H, s), 1.73 (H, d), 1.28 (H, d).
13C-NMR(CDCL3/DMSO): 144. 70, 143.30, 134. 58, 129.44, 128.40.126.77, 120.58, 113.34, 59.60, 56.73, 56.44, 51.81, 36.09, 21.00 13 C-NMR (CDCL 3 / DMSO): 144. 70, 143.30, 134.58, 129.44, 128.40.126.77, 120.58, 113.34, 59.60, 56.73, 56.44, 51.81, 36.09, 21.00
2-(4-Chlorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan (133) 1H-NMR (CDCl3): 7. 14 (2H, d), 6.45 (2H, d), 4.23 (H, s), 3.76 (H, s), 3.62 (H, d), 3.08 (H, d), 3.00 (H, d),2- (4-chlorophenyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (133) 1 H NMR (CDCl 3 ): 7. 14 (2H, d), 6.45 (2H, d), 4.23 (H , s), 3.76 (H, s), 3.62 (H, d), 3.08 (H, d), 3.00 (H, d),
2.89 (H, d), 19.2 (H, d), 1.81 (H, d), 1.56 (H, b). 2.89 (H, d), 19.2 (H, d), 1.81 (H, d), 1.56 (H, b).
13C-NMR (CDCl3): 145.53, 128.78, 120. 56, 113.44, 59.77, 56.83, 56. 19, 49.50, 37.26 13 C NMR (CDCl 3 ): 145.53, 128.78, 120, 56, 113.44, 59.77, 56.83, 56, 19, 49.50, 37.26
5-(4-Fluorphenyl)-2-p-tosyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan (134) 1H-NMR (CDCl3): 7.68 (2H, d), 7.27 (2H, d), 6.82-6.95 (2H, m), 6.40-6.29 (2H, m), 4.49 (H, s), 4.23 (H, s), 3.52 (H, d), 3.46 (H, dd), 3.25 (H, dd), 3. 13 (H, d) 2.41 (3H, s), 1.86 (H, d), 1.41 (H, d). 5- (4-fluorophenyl) -2-p-tosyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (134) 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.68 (2H, d), 7.27 (2H, d) , 6.82-6.95 (2H, m), 6.40-6.29 (2H, m), 4.49 (H, s), 4.23 (H, s), 3.52 (H, d), 3.46 (H, dd), 3.25 (H , dd), 3. 13 (H, d) 2.41 (3H, s), 1.86 (H, d), 1.41 (H, d).
13C-NMR (CDCl3): 157.63, 152. 96, 143.56, 14280, 142.77, 135.21, 129.65, 127. 17, 115.73, 115.29, 113.20, 113.05, 59.97, 57.35, 56. 93, 51.79, 36.60, 21.34. 13 C NMR (CDCl 3 ): 157.63, 152.96, 143.56, 14280, 142.77, 135.21, 129.65, 127.17, 115.73, 115.29, 113.20, 113.05, 59.97, 57.35, 56.93, 51.79, 36.60, 21.34 .
2-(4-Fluorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan (135) 2- (4-fluorophenyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (135)
1H-NMR (CDCl3): 7.05-6. 83 (2H, m), 6.52-6.28 (2H, m), 4.20 (H, s), 3.76 (H, s), 3.64 (H, dd), 3. 10 (H, d) 1 H NMR (CDCl 3 ): 7.05-6. 83 (2H, m), 6.52-6.28 (2H, m), 4.20 (H, s), 3.76 (H, s), 3.64 (H, dd), 3. 10 (H, d)
3.00 (H, dd), 2.88 (H, d), 1.96 (H, d), 1.81 (H, d), 1.76 (H, b). 3.00 (H, dd), 2.88 (H, d), 1.96 (H, d), 1.81 (H, d), 1.76 (H, b).
13C-NMR (CDCl3): 157.27, 152.63, 143.61, 115.67, 115.32, 113. 13, 112. 98, 60.21, 57.04, 56.27, 49.21, 13 C-NMR (CDCl 3 ): 157.27, 152.63, 143.61, 115.67, 115.32, 113. 13, 112. 98, 60.21, 57.04, 56.27, 49.21,
37.29. 37.29.
5-(3-Chlorphenyl))-%2-phenyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan (136): 1.0 g (5.7 mmol) (129), 0.23 g (5.7 mmol) Natriumamid und 20 ml Toluol werden 1 Stunde auf 5- (3-chlorophenyl))% 2-phenyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (136): 1.0 g (5.7 mmol) (129), 0.23 g (5.7 mmol) sodium amide and 20 ml toluene are stirred for 1 hour
Rückflußtemperatur erwärmt. Nun werden 9.03 g (5.7 mmol) 1-Brom-3-chlorpropan in 10 ml Toluol über 20 Min zugetropft und 2 Stunden bei Rückflußtemperatur gekocht. nach Abkühlen wird mit 2n HCl (2 x 50 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 30% NaOH alkalisch gemacht und mit Toluol (3 x 40 ml) extrahiert. Reflux temperature warmed. 9.03 g (5.7 mmol) of 1-bromo-3-chloropropane in 10 ml of toluene are then added dropwise over 20 minutes and the mixture is boiled at the reflux temperature for 2 hours. after cooling, it is extracted with 2N HCl (2 x 50 ml), the aqueous phase is made alkaline with 30% NaOH and extracted with toluene (3 x 40 ml).
Eindampfen und Kugelrohrdestillation (Kp: 0.05 mbar, 120-130°C) ergaben 9.07 g (70.4% d. Th. ) (136) als farbloses Öl Evaporation and Kugelrohr distillation (bp: 0.05 mbar, 120-130 ° C) gave 9.07 g (70.4% of theory) (136) as a colorless oil
DC: CHCl3/Methanol (9 :1 ) TLC: CHCl 3 / methanol (9: 1)
1H-NMR (CDCl3): 7.19 (2H, m), 6.69 (3H, m), 4.27 (H, b), 3.68 (H, b), 3.60 (H, dd), 3.18-2.89 (5H, m), 2.36-1.36 (7H, m). 1 H-NMR (CDCl 3 ): 7.19 (2H, m), 6.69 (3H, m), 4.27 (H, b), 3.68 (H, b), 3.60 (H, dd), 3.18-2.89 (5H, m), 2.36-1.36 (7H, m).
5-(2-Chlorethyl)-2-(4-fluorphenyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan (137) 5- (2-chloroethyl) -2- (4-fluorophenyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (137)
1.0 g (5.2 mmol) (135), 0.21 g (5 .3 mmol) Natriumamid und 20 ml Toluol werden 1 Stunde auf 1.0 g (5.2 mmol) (135), 0.21 g (5 .3 mmol) sodium amide and 20 ml toluene are stirred for 1 hour
Rückflußtemperatur erwärmt. Nun werden 0.77 g (5.2 mmol) 1 -Brom-3-chlorethan in 10 ml Toluol über 20Reflux temperature warmed. Now 0.77 g (5.2 mmol) of 1-bromo-3-chloroethane in 10 ml of toluene are over 20
Min zugetropft und 2 Stunden bei Rückflußtemperatur gekocht. nach Abkühlen wird mit 2 n HCl (2 x 50 ml) extrahiert, die wässrige Phase mit 30% NaOH alkalisch gemacht und mit Toluol (3 x 40 ml) extrahiert. Eindampfen und Kugelrohrdestillation (Kp: 0.05 mbar, 100-120°C) ergaben 0.76 g (56.7% d. Th. ) (137) als farbloses Öl Dripped in min and boiled at reflux temperature for 2 hours. after cooling, it is extracted with 2N HCl (2 x 50 ml), the aqueous phase is made alkaline with 30% NaOH and extracted with toluene (3 x 40 ml). Evaporation and Kugelrohr distillation (bp: 0.05 mbar, 100-120 ° C) gave 0.76 g (56.7% of theory) (137) as a colorless oil
DC: CHCl3/Methanol (9 :1 ) TLC: CHCl 3 / methanol (9: 1)
1H-NMR (CDCl3): 1H -NMR (CDCl3): 7.05-6.83 (2H, m), 6.52-6.28 (2H, m), 4.20 (H, s), 3.76 (H, s), 3.64 (H, dd), 3.10 (H, d), 3.00 (H, dd), 2.88 (H, d), 2.66-2.28 (2H, m), 2.20-1.90 (2H, m) 1.96 (H, d), 1.81 (H, d), 1.76 (H, b). 1 H-NMR (CDCl 3 ): 1 H -NMR (CDCl 3 ): 7.05-6.83 (2H, m), 6.52-6.28 (2H, m), 4.20 (H, s), 3.76 (H, s), 3.64 (H, dd), 3.10 (H, d), 3.00 (H, dd), 2.88 (H, d), 2.66-2.28 (2H, m), 2.20-1.90 (2H, m) 1.96 (H, d ), 1.81 (H, d), 1.76 (H, b).
2-t-Boc-5-(2-hydroxyethyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan (138) 2-t-Boc-5- (2-hydroxyethyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (138)
In eine Lösung von 2.5 g 2-t-Boc-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan in 50 ml Methanol werden unter Rühren bei 20°C 1.5 Stunden lang gasförmiges Ethylenoxyd langsam eingeleitet, wobei die Temperatur auf 35°C ansteigt. Die Lösung wurde eingedampft und das ölige Rohprodukt kugelrohrdestilliert (Kp: 0.05 mbar, 90-Gaseous ethylene oxide is slowly passed into a solution of 2.5 g of 2-t-Boc-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane in 50 ml of methanol with stirring at 20 ° C. for 1.5 hours, the temperature rising to 35 ° C. . The solution was evaporated and the oily crude product was distilled in a bulb tube (bp: 0.05 mbar, 90-
100°C): 1.60 g ( 138) als farbloses Öl (52.5% d. Th.). 100 ° C): 1.60 g (138) as a colorless oil (52.5% of theory).
1 H-NMR (CDCl3): 4.31 (H, d), 3.54 (2H, t), 3.40 (H, d), 3.18 (H, dd), 2.92 (H, dd), 2.73 (2H, m), 2.56 (H, d), 1.84 (H, d), 1.72 (H, d), 1.54 (9H, s) 1 H NMR (CDCl 3 ): 4.31 (H, d), 3.54 (2H, t), 3.40 (H, d), 3.18 (H, dd), 2.92 (H, dd), 2.73 (2H, m) , 2.56 (H, d), 1.84 (H, d), 1.72 (H, d), 1.54 (9H, s)
1 3C-NMR (CDCl3): 157.80, 79.21 , 61.76, 61.24, 59.82, 59.68, 56.40, 56.09, 55.73, 55.43, 49.95. 49.21, 36.01 , 35.36, 28.27 1 3 C NMR (CDCl 3 ): 157.80, 79.21, 61.76, 61.24, 59.82, 59.68, 56.40, 56.09, 55.73, 55.43, 49.95. 49.21, 36.01, 35.36, 28.27
2-Benzyl-5-(2-hydroxyethyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan ( 139) Arbeitsvorschrift: siehe (138). 2-benzyl-5- (2-hydroxyethyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (139) Working procedure: see (138).
Ausbeute: 83.3% d. Th. (139) als farbloses Öl, Kp (0.005 mbar, 120-130°C) 1Η-NMR ( CDCl3): 7.30 (5H, m), 3.67-3.74 (2H, d), 3.55 (2H. m), 3.30 (2H, b), 3.20 (H. b), 2.87 (H, dd) 2.75 (H, dd), 2.71 (H, t), 2.67 (2H, m), 1.78 (H, m), 1.68 (H, m). Yield: 83.3% of theory. Th. (139) as colorless oil, bp (0.005 mbar, 120-130 ° C) 1 Η-NMR (CDCl 3 ): 7.30 (5H, m), 3.67-3.74 (2H, d), 3.55 (2H. M ), 3.30 (2H, b), 3.20 (H. b), 2.87 (H, dd) 2.75 (H, dd), 2.71 (H, t), 2.67 (2H, m), 1.78 (H, m), 1.68 (H, m).
13C-NMR (CDCl3): 139.63, 128.29, 128.09, 126.65, 62.49, 61.16, 59.80, 58.19, 56.45, 56.26, 56.19, 33.64 13 C NMR (CDCl 3 ): 139.63, 128.29, 128.09, 126.65, 62.49, 61.16, 59.80, 58.19, 56.45, 56.26, 56.19, 33.64
2-Benzyl-5-cyanomethyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan (140) 2-benzyl-5-cyanomethyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (140)
Zu einer Lösung von 3 g 2-Benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan in 40 ml wasserfreiem Toluol wurden 3 g getrocknetes, fein verriebenes K2CO3 sowie 1 .3 ml frisch destilliertes Chloracetonitril zugegeben und 10 Stunden unter heftigem Rühren auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt, filtriert und eingedampft. Kugelrohrdestillation (Kp: 0.01 mbar, 110-120°C) ergab 3.57 g (140) als farbloses Öl (97% d.Th.). 1Η-NMR ( CDCl3): 7.41-7.18 (5H, m), 3.65, 3.75 (2H, d), 3.53, 3.46 (2H, d), 3.45 (H, b), 3.37 (H, b), 3.04 (Η, d), 2.73 (H, d), 2.71 (H, dd), 2.68 (H, d), 1.82 (H, d), 1.77 (H, d). 3 g of dried, finely ground K 2 CO 3 and 1 .3 ml of freshly distilled chloroacetonitrile were added to a solution of 3 g of 2-benzyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane in 40 ml of anhydrous toluene, and 1 .3 ml of freshly distilled chloroacetonitrile were added for 10 hours vigorous stirring heated to reflux temperature. The solution was cooled, filtered and evaporated. Kugelrohr distillation (bp: 0.01 mbar, 110-120 ° C) gave 3.57 g (140) as a colorless oil (97% of theory). 1 Η NMR (CDCl 3 ): 7.41-7.18 (5H, m), 3.65, 3.75 (2H, d), 3.53, 3.46 (2H, d), 3.45 (H, b), 3.37 (H, b), 3.04 (Η, d), 2.73 (H, d), 2.71 (H, dd), 2.68 (H, d), 1.82 (H, d), 1.77 (H, d).
13C-NMR (CDCl3): 139.41, 128.08, 127.92, 126.51, 117.03, 62.47, 61.39, 57.97, 57.09, 55.97, 41.23, 13 C-NMR (CDCl 3 ): 139.41, 128.08, 127.92, 126.51, 117.03, 62.47, 61.39, 57.97, 57.09, 55.97, 41.23,
33.00. 33.00.
2-Benzyl-5-(2-aminoethyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan (141) Eine Lösung von 5.74 g (25.3 mmol) (140) und 50 ml NH3 wurden in Methanol mit 2 g Raney-Nickel im2-Benzyl-5- (2-aminoethyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (141) A solution of 5.74 g (25.3 mmol) (140) and 50 ml of NH 3 were dissolved in methanol with 2 g of Raney -Nickel in
Stahlautoklaven bei 100 Bar H2 und 100°C 2 Stunden hydriert. Katalysator wurde abgesaugt, die Lösung eingedampft und kugelrohrdestilliert (Kp: 0.01 mbar, 135-145°C): 5.02 g (141 ) als farbloses Öl (87% d.Th.) 1Η-NMR ( CDCl3): 7.18 (5H, m), 3.70 (2H, d), 3.23 (2H, b), 2.69-2,.42 (8H, m), 1 .71 (H, ddd), 1.65 (H, ddd), 1.70 (2H, b). Steel autoclaves hydrogenated at 100 bar H 2 and 100 ° C for 2 hours. The catalyst was filtered off with suction, the solution was evaporated and the tube tube was distilled (bp: 0.01 mbar, 135-145 ° C): 5.02 g (141) as a colorless oil (87% of theory) 1 Η-NMR (CDCl 3 ): 7.18 (5H , m), 3.70 (2H, d), 3.23 (2H, b), 2.69-2, .42 (8H, m), 1.71 (H, ddd), 1.65 (H, ddd), 1.70 (2H, b).
13C-NMR (CDCl3): 139.62, 127.92, 127.65, 126.19, 62.15, 61.15, 57.92, 57.30, 56.19, 55..91 , 40.80, 33.32 13 C NMR (CDCl 3 ): 139.62, 127.92, 127.65, 126.19, 62.15, 61.15, 57.92, 57.30, 56.19, 55..91, 40.80, 33.32
2-Benzyl-5-cyanoethyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan (142) 2-benzyl-5-cyanoethyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (142)
Zu einer Lösung von 3 g 2-Benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan in 40 ml wasserfreiem Toluol wurden 2.5 g frisch destilliertes Acrylnitril zugegeben und 24 Stunden unter heftigem Rühren auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt, filtnert und eingedampft. Kugelrohrdestillation (Kp: 0.01 mbar, 120- 130°C) ergab 3.43 g (142) als farbloses Öl (88% d.Th.). 1Η-NMR ( CDCl3): 7.39-7.17 (5H, m), 3.70 (2H, d), 3.30 (H, b), 3.26 (H, b), 2.88-2.59 (4H, m), 2.74 (H, d) 2.63 (H, dd), 2.42 (2H, t), 1.75 (H, dd), 1.64 (H, dd). 2.5 g of freshly distilled acrylonitrile were added to a solution of 3 g of 2-benzyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane in 40 ml of anhydrous toluene and the mixture was heated to the reflux temperature with vigorous stirring for 24 hours. The solution was cooled, filtered and evaporated. Kugelrohr distillation (bp: 0.01 mbar, 120-130 ° C) gave 3.43 g (142) as a colorless oil (88% of theory). 1 Η NMR (CDCl 3 ): 7.39-7.17 (5H, m), 3.70 (2H, d), 3.30 (H, b), 3.26 (H, b), 2.88-2.59 (4H, m), 2.74 ( H, d) 2.63 (H, dd), 2.42 (2H, t), 1.75 (H, dd), 1.64 (H, dd).
13C-NMR (CDCl3): 139.50, 128.17, 127.99, 126.57, 118.64, 62.40, 61.15, 58.68, 56.59, 55.91, 49.77, 33.66, 18.21 13 C NMR (CDCl 3 ): 139.50, 128.17, 127.99, 126.57, 118.64, 62.40, 61.15, 58.68, 56.59, 55.91, 49.77, 33.66, 18.21
2-Benzyl-5-(2-aminopropyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan (143) 2-benzyl-5- (2-aminopropyl) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane (143)
analog: (141 ) analogue: (141)
Ausbeute: 83.7% d.Th. farbloses Öl, Kp (0.01): 120-130°C. 1Η-NMR ( CDCl3): 7.18 (5H, m), 3.70 (2H, d), 3.31 (H, b), 3.16 (H, b), 2.91-2.48 (8H, m), 2.22 (2H, b), 1.71 (2H, m), 162 (H, d), 149 (H, d) Yield: 83.7% of theory colorless oil, bp (0.01): 120-130 ° C. 1 Η NMR (CDCl 3 ): 7.18 (5H, m), 3.70 (2H, d), 3.31 (H, b), 3.16 (H, b), 2.91-2.48 (8H, m), 2.22 (2H, b), 1.71 (2H, m), 162 (H, d), 149 (H, d)
13C-NMR (CDCl3): 139.46, 127.76, 127.54, 126.03, 61.55, 69.00, 57.76, 56.08, 55.32, 51.58, 39.99, 33.05, 31.97 13 C NMR (CDCl 3 ): 139.46, 127.76, 127.54, 126.03, 61.55, 69.00, 57.76, 56.08, 55.32, 51.58, 39.99, 33.05, 31.97
2-(5-Benzy -2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan )-essigsäureethylester (144) 2- (5-Benzy -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane) ethyl acetate (144)
Zu einer Lösung von 3 g 2-Benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan in 40 ml wasserfreiem Toluol wurden 2.5 g Bromessigsäureethylester und 3 g getrocknetes, fein verriebenes K2CO3 zugegeben und 8 Stunden unter heftigem Rühren auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt, filtriert und eingedampft. Kugelrohrdestillation (Kp: 0.01 mbar, 125-130°C) ergab 1.79 g (144) als farbloses Öl (40 % d.Th.) 2.5 g of ethyl bromoacetate and 3 g of dried, finely ground K 2 CO 3 were added to a solution of 3 g of 2-benzyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane in 40 ml of anhydrous toluene, and the mixture was stirred at reflux temperature for 8 hours with vigorous stirring warmed up. The solution was cooled, filtered and evaporated. Kugelrohr distillation (bp: 0.01 mbar, 125-130 ° C) gave 1.79 g (144) as a colorless oil (40% of theory)
13C-NMR (CDCl3):170.96, 139.44, 128.14, 128.03, 126.62, 62.31, 61.64, 60.36, 58.06, 56.90, 55.47, 55.33, 33.74, 14.03 13 C NMR (CDCl 3 ): 170.96, 139.44, 128.14, 128.03, 126.62, 62.31, 61.64, 60.36, 58.06, 56.90, 55.47, 55.33, 33.74, 14.03
2-tBoc-5-diphenylmethyl-2-5-diazbaicyclo[2.2.1]heptan (145) 2-tBoc-5-diphenylmethyl-2-5-diazbaicyclo [2.2.1] heptane (145)
Zu einer Lösung von 1.5 g 2-t-Boc-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan in wasserfreiem THF wurden 0.8 g Triethylamin und 1.55 g Diphenylmethylchlorid zugegeben und 4 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt.0.8 g of triethylamine and 1.55 g of diphenylmethyl chloride were added to a solution of 1.5 g of 2-t-Boc-2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane in anhydrous THF and the mixture was stirred at reflux temperature for 4 hours.
Nun wurde THF abgedampft, mit 50 ml ges NaHCO3 Lösung aufgenommen und 3 x mit 30 ml Ether extrahiert. Eindampfen ergab 2.2 g gelbliche Kristalle (145) (78% d.Th.). 1Η-NMR ( CDCl3): 7.48-7.11 (10 H, m), 4.81 (H, b), 4.31 (H. d), 3.40 (H, d), 3.18 (H, dd), 2.92 (H, dd), 2.56 (H, d), 1.84 (H, d), 1 .72 (H, d), 1.54 (9H, s) Literaturliste Now THF was evaporated, taken up with 50 ml of saturated NaHCO 3 solution and extracted 3 times with 30 ml of ether. Evaporation gave 2.2 g of yellowish crystals (145) (78% of theory). 1 Η NMR (CDCl 3 ): 7.48-7.11 (10 H, m), 4.81 (H, b), 4.31 (H. d), 3.40 (H, d), 3.18 (H, dd), 2.92 (H , dd), 2.56 (H, d), 1.84 (H, d), 1.72 (H, d), 1.54 (9H, s) Bibliography
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32) T.F. Braish, D.E. Fox, J. Org. Chem., 55, 1684-1687 (1990) 32) T.F. Braish, D.E. Fox, J. Org. Chem., 55, 1684-1687 (1990)
33) S. Ziklova, K. Ninov, Tr. Nauchniozsled. Khim. Farm. Inst.12, 35-46 ( 1982) 33) S. Ziklova, K. Ninov, Tr. Nauchniozsled. Khim. Farm. Inst. 12, 35-46 (1982)
34) K.Fujii, K. Tomino, H. Watanabe, J. Pharm. Soc. Japan 74, 1049-51 (1954) 34) K. Fujii, K. Tomino, H. Watanabe, J. Pharm. Soc. Japan 74, 1049-51 (1954)
35) H.G. Morren, R. Danayer, R. Linz, J. Mathieu, H. Strubbe, S. Trolin, Ind. Chim. Beige 22, 409-41635) H.G. Morren, R. Danayer, R. Linz, J. Mathieu, H. Strubbe, S. Trolin, Ind. Chim. Beige 22, 409-416
( 1957) 36) D.C. Jones, M.A. Winter, K.S. Hirsch, N. Stamm, H.M. Taylor, J. Med. Chem.33 ( 1 ).416-429 ( 1990) (1957) 36) DC Jones, MA Winter, KS Hirsch, N. Stamm, HM Taylor, J. Med. Chem. 33 (1) .416-429 (1990)
37) G.L. Regnier, C.G. Guillonneau, J.L. Duhault, F.P. Tisserand, G. Saint-Romas, S.M. Holstorp, Eur. 37) G.L. Regnier, C.G. Guillonneau, J.L. Duhault, F.P. Tisserand, G. Saint-Romas, S.M. Holstorp, Eur.
J. Med. Chem 22. 243-250 (1987)  J. Med. Chem 22. 243-250 (1987)
38) G.E. Martin e.a., J. Med. Chem.32, 1056 (1989) 38) G.E. Martin et al., J. Med. Chem. 32, 1056 (1989)
39) Z. Budai, Hpat, HU 61737 (1991 ) 39) Z. Budai, Hpat, HU 61737 (1991)
40) D.W. Smith, Pat. EP 345808 (1988), US 204845 (1988), US 338253 (1989) 40) D.W. Smith, Pat. EP 345808 (1988), US 204845 (1988), US 338253 (1989)
41 ) J.P. Yevich, EP 400661 (1990), US 360657 (1989), US 503197 (1990) 42) T.F. Braish, Pat.EP 397351 (1990), US 350423 (1989), US 423063 (1989) 41) J.P. Yevich, EP 400661 (1990), US 360657 (1989), US 503197 (1990) 42) T.F. Braish, Pat. EP 397351 (1990), US 350423 (1989), US 423063 (1989)
43) am 15. Oktober 1995 bekanntgemachte όsterr. Patentanmeldung 1980/94 vom 21, Oktober 1994 43) όsterr. Patent application 1980/94 dated October 21, 1994
44) G. L. Ellmann K.D. Courtney, V. Andres, R.M. Featherstone, Biochem, Pharmacol 7, 88 (1961). 44) G. L. Ellmann K.D. Courtney, V. Andres, R.M. Featherstone, Biochem, Pharmacol 7, 88 (1961).

Claims

Patentansprüche: 1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Claims: 1. Compounds of the general formula (I)
wobei R1, R2 entweder gleich oder verschieden sind und wherein R 1 , R 2 are either the same or different and
Wasserstoff, F, Cl, Br, J, CN, NC, OH, SH, NO2, SO3H, NH2, CF3 oder eine niedere (C1-C6), gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-oder (Ar)Alkyloxygruppe oder Hydrogen, F, Cl, Br, J, CN, NC, OH, SH, NO 2 , SO 3 H, NH 2 , CF 3 or a lower (C 1 -C 6 ), optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl -or (Ar) alkyloxy group or
eine Aminogruppe, die durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene niedere (C1-C6) gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl- oder (Ar)Alkylcarbonyl- oder (Ar)Alkyloxy- carbonylgruppen substituiert ist oder an amino group which is substituted by one or two identical or different lower (C 1 -C 6 ) optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl or (Ar) alkylcarbonyl or (Ar) alkyloxycarbonyl groups or
eine COOH, COO( Ar) Alkyl, CONH, CON(Ar)Alkyl Gruppe oder a COOH, COO (Ar) alkyl, CONH, CON (Ar) alkyl group or
-(CH2)n-Cl, -(CH2)n-Br, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-NC, darstellen, wobei- (CH 2 ) n -Cl, - (CH 2 ) n -Br, - (CH 2 ) n -OH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -CN, - (CH 2 ) n -NC, where
R1-R2 auch gemeinsam als -CH=CH-CH=CH-, -O-(CH2)n-O-, mit n = 1-3 definiert sein können, R 1 - R2 can also be defined together as -CH = CH-CH = CH-, -O- (CH 2 ) n -O-, with n = 1-3,
R3 = R1, insbesondere OH und OCH3, weiters R 3 = R 1 , especially OH and OCH 3 , further
R2-R3 gemeinsam -O-(CH2)n-O- bilden können, wobei n = 1-3 R4, R5 entweder beide Wasserstoff oder wechselweise jede Kombination von Wasserstoff oder einesR 2 -R 3 together can form -O- (CH 2 ) n -O-, where n = 1-3 R 4 , R 5 either both hydrogen or alternatively any combination of hydrogen or one
(Ar) Alkyl-, (Ar)Alkenyl-, (Ar)Alkinyl- mit (Ar) alkyl, (Ar) alkenyl, (Ar) alkynyl with
S-R8, wobei R8 Wasserstoff oder eine niedere (C1-C10), gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkylgruppe ist SR 8 , where R 8 is hydrogen or a lower (C 1 -C 10 ), optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl group
SO-R8, SO2R8 SO-R 8 , SO 2 R 8
OH, O- Schutzgruppe (wie TMS, TBDMS), OH, O protective group (such as TMS, TBDMS),
O-CS-N-R8 (Thiourethane), O-CS-NR 8 (Thiourethane),
O-CO-N-R9, wobei R 9 die folgenden Bedeutungen hat: O-CO-NR 9 , where R 9 has the following meanings:
O-CO-R8 (Ester, R8 siehe oben), insbesondere auch Ester mit dem Substituitionsmuster von Aminosäuren, wie O-CO-R 8 (esters, R 8 see above), in particular also esters with the substitution pattern of amino acids, such as
weiters: R4, R5 = gemeinsam Hydrazone (=N-NH-R10, =N-N(R10, R11), Oxime (= N-O-R 11). wobei R10 Wasserstoff, eine niedere (C1-C6), gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl- oder (Ar)Alkylcarbonyl- oder (Ar)Alkylcarbonyloxygruppe sowie Sulfonsäure- wie z.B. Tosyl und Mesylgruppe ist und R11 Wasserstoff, eine niedere (C1-C4), gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar) Alkyl- oder (Ar)Alkylcarbonylgruppe sowie Sulfonsäure- wie z.B. Tosyl- und Mesylgruppe ist. further: R 4 , R 5 = together hydrazones (= N-NH-R 10 , = NN (R 10 , R 11 ), oximes (= NOR 11 ). where R 10 is hydrogen, a lower (C 1 -C 6 ) , optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl or (Ar) alkylcarbonyl or (Ar) alkylcarbonyloxy group and sulfonic acid such as tosyl and mesyl group and R 11 is hydrogen, a lower (C 1 -C 4 ), optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl or (Ar) alkylcarbonyl group and sulfonic acid such as tosyl and mesyl group.
sowie Subsütuenten vom Typ: as well as subscribers of the type:
Y1, Y2 = O, S, NH oder N-R10 (uberzahhge Valenzen sind jeweils -H) wobei für den Fall, daß R4≠ H darstellt R5 auch OH bzw. für den Fall daß R5 ≠ H darstellt R4 auch OH sein kann. Y 1, Y 2 = O, S, NH or NR 10 (uberzahhge valences are each -H) wherein, in case that R 4 ≠ H R 5 and OH, or for the case that R 5 ≠ H 4 R can also be OH.
G1, G2: gemeinsam oder verschieden die Bedeutung haben: G 1 , G 2 : together or different have the meaning:
-C(R13, R14)-, wobei R13, R14 Wasserstoff, OH, eine niedere, gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-, Aryl, (Ar)Alkyloxy- oder Aryloxygruppe oder gemeinsam eine Alkylspirogruppe (C3 bis C7-Spiroring) sein können. -C (R 13 , R 14 ) -, where R 13 , R 14 is hydrogen, OH, a lower, optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl, aryl, (Ar) alkyloxy or aryloxy group or together an alkyl spiro group (C 3 to C 7 spiroring).
Weiters G1 und G2 gemeinsam mit m = 1 bis 7 darstellt. Furthermore G 1 and G 2 together with m = 1 to 7.
G3: -CH2- oder =CO darstellt. G 3 : -CH 2 - or = CO represents.
R6 eine Gruppe -(G4)p - (G5)q - G6 mit p,q = 0-1 darstellt, in der G4 folgende Definitionen erfüllt: R 6 represents a group - (G 4 ) p - (G 5 ) q - G 6 with p, q = 0-1, in which G 4 fulfills the following definitions:
-(CH2)r-, -C(R15,R16)-(CH2)r-, mit r = 1-6 und R15, R16 = Wasserstoff, niedere, gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-, Cycloalkyl-, Arylgruppe, - (CH 2 ) r -, -C (R 15 , R 16 ) - (CH 2 ) r -, with r = 1-6 and R 15 , R 16 = hydrogen, lower, optionally branched, optionally substituted (Ar) Alkyl, cycloalkyl, aryl group,
-O-, oder -NR15- -O-, or -NR 15 -
G5 gleich oder verschieden von G4 sein kann und für den Fall daß p = 1 ist zusätzlich -S- darstellt, G6 folgende Definitionen erfüllt: G 5 can be the same or different from G 4 and, if p = 1 additionally represents -S-, G 6 fulfills the following definitions:
R17) R18, R19 und R20 sind einzeln oder gemeinsam, gleich oder unterschiedlich Wasserstoff, niedere, gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-, Cycloalkyl-, oder Arylgruppen, wobei R17 und R18 bzw R19 und R20 gemeinsam eine Cycloalkylgruppe (Ringgröße 3-8) bilden können. R 17) R 18, R 19 and R 20 are individually or together, identical or different, hydrogen, lower, optionally branched, optionally substituted (ar) alkyl, cycloalkyl or aryl groups, where R 17 and R 18 or R 19 and R 20 together can form a cycloalkyl group (ring size 3-8).
G8 = O, S, NH, NR21, -(CH2)n-, G 8 = O, S, NH, NR 21 , - (CH 2 ) n -,
R21 = CHO, COOR17, oder ein unsubstituierter, oder durch eine oder mehrere mehrere F, Cl, Br, J,R 21 = CHO, COOR 17 , or an unsubstituted, or by one or more more F, Cl, Br, J,
NO2, NH2, OH, Alkyl, Alkyloxy, CN, NC oder CF3, CHO, COOH, COO Alkyl, SO3H, SH, S-Alkyl- Gruppen gleich oder unterschiedlich substituierter (Hetero)Arylrest, (mit Heteroaryl insbesondere 2- Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pynmidinyl) oder NO 2 , NH 2 , OH, alkyl, alkyloxy, CN, NC or CF 3 , CHO, COOH, COO alkyl, SO 3 H, SH, S-alkyl- Groups of identical or differently substituted (hetero) aryl radical (with heteroaryl in particular 2-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pynmidinyl) or
eine Methylgruppe, welche durch 1-3 unsubstituierte, oder durch ein oder mehrere F, Cl, Br, J, NO2, NH2, Alkyl, Alkyloxy, CN, NC oder CF3 Gruppen gleich oder verschieden substituierte a methyl group which is unsubstituted or substituted by one or more F, Cl, Br, J, NO 2 , NH 2 , alkyl, alkyloxy, CN, NC or CF 3 groups, the same or different
Phenylgruppe(n) substituiert ist.  Phenyl group (s) is substituted.
G6 kann weiters sein: G 6 can also be:
-CHO, COOR17, -CONR17 -CHO, COOR 17 , -CONR 17
eine niedrige, gegebenenfalls verzweigte, gegebenenfalls substituierte (Ar)Alkyl-, ( AR)Alkenyl-, a low, optionally branched, optionally substituted (Ar) alkyl, (AR) alkenyl,
(AR)Alkmyl-, Cycloalkyl-, oder Arylgruppe, (AR) alkmyl, cycloalkyl, or aryl group,
-O-R17, -NR17R18, Phthalimido, -CN, oder -NC -OR 17 , -NR 17 R 18 , phthalimido, -CN, or -NC
R7 ist gleich R6 oder stellt -O(-) (N-Oxid) oder ein freies Elektronenpaar (e-Paar) dar, wobei R6 und R7 auch einen gemeinsamen Ring der Größe 3-8 bilden können, und R 7 is equal to R 6 or represents -O (-) (N-oxide) or a lone pair of electrons (e-pair), where R 6 and R 7 can also form a common ring of size 3-8, and
[X] nur dann existiert und ein Ion einer pharmakologisch verwendbare anorganischen und organischen Säure darstellt, wenn R5 und R6 vorhanden sind und somit der Stickstoff eine positive[X] only exists and represents an ion of a pharmacologically usable inorganic and organic acid if R 5 and R 6 are present and thus the nitrogen is a positive one
Ladung trägt. Z = N, bzw. N+ für den Fall, daß R6 und R7 gemeinsam vorhanden sind und R7 ungleich O- ist. Carries cargo. Z = N or N + in the event that R 6 and R 7 are present together and R 7 is not equal to O-.
2. Verbindung der allgemeinen Formel (II) 2. Compound of the general formula (II)
wobei die Reste die bei Formel (I) beschriebenen Bedeutungen haben. wherein the radicals have the meanings described for formula (I).
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (III), insbesondere 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptane 3. Compounds of the general formula (III), in particular 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptanes
wobei R22 where R 22
ein unsubstituierter, oder durch eine oder mehrere, F, Cl, Br, J, NO2, NH2, OH, Alkyl, Alkyloxy, CN, NC oder CF3, CHO, COOH, COOAlkyl, SO3H, SH, S-Alkyl-Gruppen gleich oder unterschiedlich substituierter (Hetero)Arylrest oder an unsubstituted, or by one or more, F, Cl, Br, J, NO 2 , NH 2 , OH, alkyl, alkyloxy, CN, NC or CF 3 , CHO, COOH, COOalkyl, SO 3 H, SH, S- Alkyl groups of identical or differently substituted (hetero) aryl radical or
eine Methylgruppe, welche durch 2 unsubstituierte, oder durch ein oder mehrere F, Cl, Br, J, NH2,a methyl group which is unsubstituted or by one or more F, Cl, Br, J, NH 2 ,
NH2, OH, Alkyl, Alkyloxy, CN, NC oder CF3, CHO, COOH, COOAlkyl, SO3H, SH, S-Alkyl-NH 2 , OH, alkyl, alkyloxy, CN, NC or CF 3 , CHO, COOH, COOalkyl, SO 3 H, SH, S-alkyl-
Gruppen gleich oder verschieden substituierte Phenylgruppe(n) substituiert ist, Groups of the same or different substituted phenyl group (s) is substituted,
R17, R18, n, s, die bei der allgemeinen Formel (I) genannten Bedeutungen haben und R 17 , R 18 , n, s, have the meanings given in the general formula (I) and
R23 = -(G5)q - (G4)p - G9 R 23 = - (G 5 ) q - (G 4 ) p - G 9
wobei G4 und G5 die bei der allgemeinen Formel (I) genannten Bedeutungen haben und G9 defimert ist als: where G 4 and G 5 have the meanings given in the general formula (I) and G 9 is defined as:
Wasserstoff, F, Cl, Br, J, OH, O-Ts, O-Ms, O-Triflat, COOH, COC1 CHO, -O-R17,-NR17R18, Phthalimido, -CN. oder -NC oder andere für nukleophile Substitutionen, Additionsreaktionen.Hydrogen, F, Cl, Br, J, OH, O-Ts, O-Ms, O-triflate, COOH, COC1 CHO, -OR 17 , -NR 17 R 18 , phthalimido, -CN. or -NC or others for nucleophilic substitutions, addition reactions.
Kondensationsreaktion etc geeignete Gruppen. Condensation reaction etc suitable groups.
4. Verbindung nach Anspruch 3 der Formel: 4. A compound according to claim 3 of the formula:
Verbindung nach Anspruch 3 der Formel: A compound according to claim 3 of the formula:
Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als pharmazeutischen Wirkstoff eine, zwei oder mehrere der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 5 enthält. Medicament, characterized in that it contains one, two or more of the compounds of claims 1 to 5 as the active pharmaceutical ingredient.
Verwendung einer, zweier oder mehrerer der in Verbindungen der Ansprüche 1 bis 5, deren Use of one, two or more of those in compounds of claims 1 to 5, the
Enantiomeren und/oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit und verwandter Demenzzustande. Enantiomeric and / or pharmaceutically acceptable acid addition salts for the manufacture of a medicament for the treatment of Alzheimer's disease and related dementia.
Verwendung einer, zweier oder mehrer der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 5, deren Enantiomeren und/oder pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung von Trisomie 21 oder verwandter Trisomiesyndrome. Use of one, two or more of the compounds of claims 1 to 5, their enantiomers and / or pharmaceutically acceptable acid addition salts for the manufacture of a medicament for the treatment of trisomy 21 or related trisomy syndromes.
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