NL8800350A - New 6-O-demethyl-galanthamine derivs. - useful as anti-cholinesterase agents - Google Patents

New 6-O-demethyl-galanthamine derivs. - useful as anti-cholinesterase agents Download PDF

Info

Publication number
NL8800350A
NL8800350A NL8800350A NL8800350A NL8800350A NL 8800350 A NL8800350 A NL 8800350A NL 8800350 A NL8800350 A NL 8800350A NL 8800350 A NL8800350 A NL 8800350A NL 8800350 A NL8800350 A NL 8800350A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
galanthamine
formula
compound
allyl
derivatives
Prior art date
Application number
NL8800350A
Other languages
Dutch (nl)
Original Assignee
Stichting Biomedical Research
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Stichting Biomedical Research filed Critical Stichting Biomedical Research
Priority to NL8800350A priority Critical patent/NL8800350A/en
Publication of NL8800350A publication Critical patent/NL8800350A/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Synthetic galanthamine derivs. of formula (I) and their quaternised derivs. of formula (II) are new: R1 = H, OH or OCOR2; R2 = 1-5C alkyl or hydroxyalkyl; R3 = 1-5C alkyl, 2-5C alkenyl or benzyl; X = an anion. Also claimed are bifunctional derivs. of (I) and (II), e.g. obtained by quaternising (I) with a bifunctional alkyl halide or by reacting (I) or (II) with a bifunctional carbamoyl halide to form a biscarbamate linkage between the phenolic OH gps. 6-O-Dimethyl-galanthamine, i.e. (I;R1=OH), has been isolated from plants but never synthesised. N-allyl-6-O-dimethyl -galanthaminium iodide (IIa) and the correp. methyl sulphate (IIb).

Description

f- V.0. 1049 Titel;f- V.0. 1049 Title;

Synthetische galanthamine-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutische samenstellingen.Synthetic galanthamine derivatives, method of preparation thereof, and pharmaceutical compositions.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe synthetische galanthaminederivaten, alsmede op een werkwijze voor het bereiden daarvan en op farmaceutische samenstellingen die een van de nieuwe synthetische galanthamine-.5 derivaten bevatten.The invention relates to new synthetic galanthamine derivatives, as well as to a process for their preparation and to pharmaceutical compositions containing one of the new synthetic galanthamine-5 derivatives.

Galanthamine is een amaryllidaceae-alkaloïde met formule (4), dat in 1930 voor het eerst werd geïsoleerd uit het species Lycoris radiata. Later is galanthamine in vele amaryllidaceae soorten aangetoond, waaronder 10 Galanthus en Leucojum soorten. Galanthamine heeft een acetylcholinesterase remmende werking, zij het lager dan de in de handel verkrijgbare eholinesterase-remmers neostigmine, pyridostigmine en edrophonium.Galanthamine is an amaryllidaceae alkaloid of formula (4), which was first isolated from the species Lycoris radiata in 1930. Galanthamine has later been detected in many amaryllidaceae species, including 10 Galanthus and Leucojum species. Galanthamine has an acetylcholinesterase inhibitory effect, albeit lower than the commercially available eholinesterase inhibitors neostigmine, pyridostigmine and edrophonium.

Deze geneesmiddelen zijn klinisch effectieve 15 antagonisten van niet-depolariserende spierrelaxantia.These drugs are clinically effective antagonists of non-depolarizing muscle relaxants.

Aangenomen wordt dat hun acetylcholinesterase remmende werking aanleiding geeft tot een verlenging van de verblijftijd van acetylcholine bij het postsynaptische membraan, waarbij dit acetylcholine de spierrelaxantia van de 20 motorische eindplaat verdringt. Naast hun nicotine-achtige werking op het postsynaptische membraan van dwarsgestreepte spieren vertonen deze cholinesterase remmers ongewenste, muscarine-achtige cholinerge bijwerkingen op het hart en in de longen. De op het hart optredende bijwerkingen 25 zijn vooral bradycardie en dysritmieën. Om effecten zoals bradycardie na toediening van cholinesterase remmers te voorkomen moeten atropine of andere anticholinergics worden toegediend. Een voordeel van galanthamine boven de vermelde geneesmiddelen is de afwezigheid van signi-30 ficante muscarine-achtige bijwerkingen en het antagoneren 78800350 ___ « -2- van de ademhalingsdepressieve werking van de opioïden. Klinisch gebruik van galanthamine als cholinesterase remmer is in de praktijk echter vanwege zijn relatief lage activiteit in hoofdzaak beperkt gebleven tot het 5 opheffen van de door verschillende curare-achtige stoffen veroorzaakte neuromusculaire blokkering.Their acetylcholinesterase inhibitory activity is believed to prolong the residence time of acetylcholine at the post-synaptic membrane, this acetylcholine displacing the muscle relaxants of the motor end plate. In addition to their nicotine-like action on the postsynaptic membrane of striated muscles, these cholinesterase inhibitors show unwanted, muscarinic-like cholinergic side effects on the heart and lungs. The cardiac side effects are mainly bradycardia and dysrhythmias. Atropine or other anticholinergics should be administered to prevent effects such as bradycardia following administration of cholinesterase inhibitors. An advantage of galanthamine over the listed drugs is the absence of significant muscarinic-like side effects and the antagonization of the opioids' respiratory depressant effect. In practice, however, clinical use of galanthamine as a cholinesterase inhibitor has been mainly limited to releasing the neuromuscular blockage caused by various curare-like substances because of its relatively low activity.

Bij eerdere onderzoeken is gebleken dat een kwaternisering van het op de 10-plaats gelegen stikstofatoom met verzadigde alkylgroepen met 1-5 koolstofatomen 10 en met een benzylgroep mogelijk is. Het tegenion is daarbij jodide, hydroxyde of chloride. Deze gekwaterni-seerde galanthamine-derivaten bleken een sterkere anti-cholinesterasewerking te vertonen dan galanthamine zelf.Previous studies have shown that quaternization of the 10-position nitrogen atom with saturated alkyl groups of 1 to 5 carbon atoms and with a benzyl group is possible. The counterion is iodide, hydroxide or chloride. These quaternized galanthamine derivatives have been shown to exhibit a stronger anti-cholinesterase activity than galanthamine itself.

Ook is bekend om de op de 3-plaats gelegen 15 hydroxylgroep te veresteren, bijv. tot het acetaat of het 2'-hydroxybutyraat.It is also known to esterify the 3-position hydroxyl group, eg to the acetate or the 2'-hydroxybutyrate.

In 1976 werd 6-0-demethylgalanthamine met formule (5), sanguinine genaamd, in zeer lage concentratie beneden 0,01 % aangetroffen in en geïsoleerd uit Lycoris sanguinea 20 Maxim. var. Kiushiana Makino. Later is ook het 3-0-21(R)-hy-droxybutyrylderivaat daarvan geïsoleerd uit Leucojum Asetivum L.In 1976, 6-0-demethylgalanthamine of formula (5), called sanguinine, was found in very low concentration below 0.01% in and isolated from Lycoris sanguinea 20 Maxim. var. Kiushiana Makino. Later, its 3-0-21 (R) -hydroxybutyryl derivative thereof was also isolated from Leucojum Asetivum L.

Totnogtoe is men er niet in geslaagd om sanguinine te synthetiseren. Pogingen daartoe zijn beschreven 25 door Kametani et al, J. Chem. Soc. (C) 1971, blz. 590-592, maar deze pogingen bleken vruchteloos. De door Kametani geuite veronderstelling, dat 6-0-demethylgalanthamine een sterkere analgetische werkzaamheid zou bezitten dan galanthamine zelf, kon dan ook niet worden geverifi-30 eerd.So far, no efforts have been made to synthesize sanguinine. Attempts have been described by Kametani et al., J. Chem. Soc. (C) 1971, pp. 590-592, but these attempts proved unsuccessful. Therefore, the assumption made by Kametani that 6-O-demethylgalanthamine would have a stronger analgesic activity than galanthamine itself could not be verified.

Na een uitvoerig onderzoek is nu een methode gevonden voor het bereiden van 6-0-demethylgalanthamine en daarvan afgeleide verbindingen, en is gevonden dat deze verbindingen waardevolle farmacologische eigenschap-35 pen bezitten, in het bijzonder een perifeer werkende anticholinesterase activiteit vertonen, gepaard gaande . 880 035 0 * $ -3- aan het nagenoeg ontbreken van muscarine-achtige cholinerge bijwerkingen op het hart en in de longen, welke klinische toepassing als antagonist voor niet-depolariserende neuromusculair blokkering mogelijk maakt.After extensive research, a method has now been found for preparing 6-O-demethylgalanthamine and compounds derived therefrom, and these compounds have been found to possess valuable pharmacological properties, in particular exhibiting peripherally acting anticholinesterase activity. 880 035 0 * $ -3- due to the substantial absence of muscarinic cholinergic side effects on the heart and lungs, which allows clinical use as an antagonist for non-depolarizing neuromuscular blocking.

5 De uitvinding betreft op de eerste plaats synthe tische galanthamine-derivaten met formule (1) waarin staat voor H, OH of OCOR2, en R2 staat voor een alkyl- of hydroxyalkylgroep met 1-5 koolstofatomen, 10 en gekwaterniseerde galanthamine-derivaten met formule (2) waarin R1 en R2 de bovengenoemde betekenissen hebben, r3 staat voor een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, een alkenylgroep met 2-5 koolstofatomen, of een benzyl-15 groep; en X® staat voor een anion, alsmede bifunctionele vormen van de galanthamine-derivaten met de formules (1) en (2).The invention primarily relates to galanthamine synthetic derivatives of formula (1) wherein H, OH or OCOR2, and R2 represents an alkyl or hydroxyalkyl group with 1 to 5 carbon atoms, and quaternized galanthamine derivatives of formula (2) wherein R 1 and R 2 have the above meanings, r 3 represents an alkyl group of 1-5 carbon atoms, an alkenyl group of 2-5 carbon atoms, or a benzyl-15 group; and X® represents an anion, as well as bifunctional forms of the galanthamine derivatives of formulas (1) and (2).

Met bifunctionele vormen van de onderhavige 20 galanthamine-derivaten worden zg. "bulky esters" bedoeld.By bifunctional forms of the present galanthamine derivatives are meant so-called "bulky esters".

Sommige geneesmiddelen zijn actiever in hun bifunctionele vorm, zoals de bekende geneesmiddelen ambenoniumchloride, demecariumbromide en atracurium met de formules 9-11.Some drugs are more active in their bifunctional form, such as the well-known drugs ambenonium chloride, demecarium bromide and atracurium of formulas 9-11.

Bifunctionele vormen van de onderhavige galanthamine-de-25 rivaten kunnen worden verkregen door kwaternisering met bifunctionele alkylhalogeniden zoals verbindingen met de formules 12-19 (waarin X een halogeenatoom voorstelt en n een geheel getal van 1 of hoger voorstelt), of door carbamaatvorming met bifunctionele carbamoylhalo-30 geniden zoals verbindingen met formule 20.Bifunctional forms of the present galanthamine derivatives can be obtained by quaternization with bifunctional alkyl halides such as compounds of formulas 12-19 (wherein X represents a halogen atom and n represents an integer of 1 or higher), or by carbamate formation with bifunctional carbamoylhalo-30 genides such as compounds of formula 20.

In het eerste geval, kwaternisering met bifunctionele alkylhalogeniden, wordt een verbinding met formule 1 gealkyleerd met een bifunctioneel alkylhalogenide, waardoor een bifunctionele verbinding ontstaat met onderling 35 verbonden kwaternaire stikstofatomen (analoog aan ambenoniumchloride en atracurium). In het tweede geval, carbamaat- 8800350 Λ -4- vorming met bifunctionele carbamoylhalogeniden, wordt een verbinding met formule 1 of, bij voorkeur, een verbinding met formule 2, geacyleerd met een bifunctioneel carbamoylhalogenide, waardoor een bifunctionele verbinding 5 ontstaat waarvan de twee functionele eenheden via de op de 6-plaats gelegen fenolische hydroxylgroepen met elkaar zijn verbonden (analoog aan demecariumbromide).In the first case, quaternization with bifunctional alkyl halides, a compound of formula 1 is alkylated with a bifunctional alkyl halide to form a bifunctional compound with interconnected quaternary nitrogen atoms (analogous to ambenonium chloride and atracurium). In the second case, carbamate-8800350 Λ -4- formation with bifunctional carbamoyl halides, a compound of formula 1 or, preferably, a compound of formula 2, is acylated with a bifunctional carbamoyl halide to form a bifunctional compound of which the two functional units are connected to each other via the 6-position phenolic hydroxyl groups (analogous to demecarium bromide).

Het tegenion van de verbindingen met formule 2 dient een farmaceutisch aanvaardbaar anion te zijn.The counterion of the compounds of formula II should be a pharmaceutically acceptable anion.

10 Dergelijke anionen zijn op zichzelf aan de deskundigen bekend, bijvoorbeeld chloride, bromide, jodide, acetaat, methylsulfaat, e.d. Doorgaans geven de meest ionogene tegenionen de beste resultaten.Such anions are known per se to those skilled in the art, for example, chloride, bromide, iodide, acetate, methyl sulfate, etc. Usually the most ionic counterions give the best results.

De grootste farmacologische activiteiten worden 15 bereikt met de verbindingen met formule (2), d.w.z.The greatest pharmacological activities are achieved with the compounds of formula (2), i.e.

de gekwaterniseerde derivaten van 6-0-demethylgalanthamine. De grootste voorkeur hebben N-allyl-6-0-demethylgalanthami-niumjodide en -methylsulfaat, derhalve synthetische galanthamine-derivaten met formule (2), waarin 20 een allylgroep voorstelt, X® een jodide of methylsulfaat anion voorstelt, en R1 een hydroxylgroep voorstelt.the quaternized derivatives of 6-O-demethylgalanthamine. Most preferred are N-allyl-6-O-demethyl galanthamium iodide and methyl sulfate, therefore synthetic galanthamine derivatives of formula (2), wherein 20 represents an allyl group, X® represents an iodide or methyl sulfate anion, and R1 represents a hydroxyl group .

Bij farmacologisch onderzoek werd bijvoorbeeld vastgesteld, dat N-allyl-0-6-demethylgalanthaminiumjodide 25 een met neostigmine methylsulfaat vergelijkbare farmaco-dynamische werking vertoont met een snellere ontplooiing van de werking en een vrijwel even lang aanhoudende werking, terwijl de cardiovasculaire bijwerkingen significant minder zijn. Daardoor heeft deze verbinding volgens 30 de uitvinding een bredere veiligheidsmarge dan neostigmine.For example, in pharmacological studies, N-allyl-0-6-demethylgalanthaminium iodide 25 has been shown to exhibit a pharmacodynamic activity comparable to neostigmine methyl sulfate with faster development of activity and sustained activity of approximately the same duration, while cardiovascular side effects are significantly less . As a result, this compound according to the invention has a wider safety margin than neostigmine.

De uitvinding betreft verder farmaceutische samenstellingen met anti-cholinesterase activiteit, die een synthetisch galanthamine-derivaat volgens de uitvinding omvatten, naast een of meer farmaceutisch 35 aanvaardbare dragers, verdunningsmiddelen en/of adjuvantia. Dergelijke stoffen zijn aan de deskundigen bekend, evenals .8800350 % -5- de verschillende vormen die farmaceutische samenstellingen, afhankelijk van de beoogde toedieningswijze, kunnen hebben. Desgewenst kunnen de farmaceutische samenstellingen ook nog andere actieve componenten bevatten. De toedie-5 ningswijzen van de bekende anticholinesterase geneesmiddelen zijn ook bruikbaar voor de farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding. Voorbeelden zijn intraveneuze, intramusculaire, parenterale en orale toediening; het farmaceutische preparaat kan bijv. een injectievloei-10 stof of een ampul zijn of de vorm van tabletten hebben.The invention further relates to pharmaceutical compositions with anti-cholinesterase activity, comprising a synthetic galanthamine derivative according to the invention, in addition to one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents and / or adjuvants. Such substances are known to those skilled in the art, as well as 8800 350% -5- the various forms that pharmaceutical compositions may take, depending on the intended mode of administration. If desired, the pharmaceutical compositions may also contain other active components. The modes of administration of the known anticholinesterase drugs are also useful for the pharmaceutical compositions of the invention. Examples are intravenous, intramuscular, parenteral and oral administration; the pharmaceutical preparation may, for example, be an injection liquid or an ampoule or be in the form of tablets.

Ook betreft de uitvinding een werkwijze voor het bereiden van de synthetische galanthamine-derivaten volgens de uitvinding door een zuuradditiezout van een verbinding met formule (3) met behulp van boortribro-15 mide in een organisch oplosmiddel om te zetten in een 6-0-demethylverbinding met formule (1) en deze verbinding desgewenst op een op zichzelf bekende wijze om te zetten in een gekwaterniseerd galanthamine-derivaat met formule (2).The invention also relates to a process for preparing the synthetic galanthamine derivatives according to the invention by converting an acid addition salt of a compound of formula (3) using boron tribromide in an organic solvent to a 6-O-demethyl compound of formula (1) and optionally converting this compound in a manner known per se to a quaternized galanthamine derivative of formula (2).

20 Zeer geschikt is gebleken een werkwijze waarbij het hydrobromide zout van een verbinding met formule (3) bij een temperatuur van 0-20°C wordt behandeld met 8/3 tot 3 molequivalenten BBr3 in dichloormethaan als oplosmiddel en het daarbij gevormde boorcomplex door 25 zacht verwarmen in een waterige natriumbicarbonaat-oplossing wordt omgezet in een 6-0-demethylverbinding met formule (1), waarna deze verbinding desgewenst door kwaternisering in watervrij milieu wordt omgezet in een gekwaterniseerd galanthamine-derivaat met formule 30 (2).A process has been found to be very suitable in which the hydrobromide salt of a compound of formula (3) is treated at a temperature of 0-20 ° C with 8/3 to 3 molar equivalents of BBr3 in dichloromethane as a solvent and the boron complex formed therewith by soft heating in an aqueous sodium bicarbonate solution is converted into a 6-O-demethyl compound of formula (1), after which this compound is converted, if desired, by quaternization in an anhydrous medium into a quaternized galanthamine derivative of formula 30 (2).

Verbindingen volgens de uitvinding, waarin r! staat voor een hydroxylgroep, kunnen worden verkregen, uitgaande van zuuradditiezouten van galanthamine. Wanneer men verbindingen wil bereiden, waarin R1 waterstof voorstelt, 35 kan men daartoe een deoxygenering toepassen, bijv. een sulfonering van de 3-OH groep gevolgd door reductie .8800350 * -6- » met bijvoorbeeld L1AIH4. Overigens kan men op zichzelf bekende methode toepassen om de hydroxylgroep te vervangen door een waterstofatoom.Compounds of the invention, wherein r! represents a hydroxyl group, may be obtained from acid addition salts of galanthamine. If one wants to prepare compounds in which R 1 represents hydrogen, a deoxygenation can be used for this purpose, eg a sulfonation of the 3-OH group followed by reduction of 8 800 350 * -6- with, for example, L1AIH4. Incidentally, a method known per se can be used to replace the hydroxyl group with a hydrogen atom.

Verbindingen volgens de uitvinding» waarin 5 r! staat voor een OCOR^ groep, kunnen door op zichzelf bekende acyleringsreacties worden verkregen.Compounds of the invention wherein 5 r! represents an OCOR® group, can be obtained by acylation reactions known per se.

Kwaterniseringsmethoden zijn eveneens op zichzelf bekend. Zeer geschikte kwaterniseringsmiddelen zijn de halogeniden, zoals alkyl- en allyljodide, -chloride, 10 -bromide.Quaternization methods are also known per se. Very suitable quaternizing agents are the halides, such as alkyl and allyl iodide, chloride, 10-bromide.

De uitvinding zal aan de hand van de hiernavolgende beschrijving van uitgevoerde experimenten en Schema 1 worden toegelicht.The invention will be elucidated with reference to the following description of experiments performed and Scheme 1.

15 Bereidingsexperimenten N-Allylgalanthaminiumiodide met formule (7e)15 Preparation Experiments N-Allylgalanthaminium iodide of Formula (7e)

Galanthamine-hydrobromide (0,368 g, 1,0 mmol) 20 wordt onder matig verwarmen opgelost in water (10 ml).Galanthamine hydrobromide (0.368 g, 1.0 mmol) is dissolved in water (10 ml) under moderate heating.

Na afkoelen voegt men NaOH (1,1 ml 1M, 1,1 mmol) toe en extraheert men de waterige fase met dichloormethaan (3 x 20 ml). De verzamelde organische lagen worden gedroogd boven MgS04 en ingedampt onder verminderde druk. Het 25 kristallijne residu (0,287 g, 100%) wordt getritureerd met diëthylether en afgefiltreerd: smeltpunt 126-127°C, en is in alle opzichten identiek met galanthamine. Galan-thamine (0,287 g, 1,0 mmol), opgelost in acetonitril (8 ml), wordt behandeld met allyljodide (0,189 g, 1,125 30 mmol). Na opkoken onder reflux gedurende 4 uur worden het solvent en de overmaat allyljodide verwijderd onder vacuüm. Het residu (0,450 g, 98%) wordt getritureerd met ether (10 ml) en vervolgens opgenomen in een mengsel chloroform-methanol (99 : 1). Chromatografische zuivering 35 over kiezelgel (8 g) met chloroform-methanol (19 : 1-> 3 : 1) en trituratie van het residu met diëthylether .8800350 *· t -7-After cooling, NaOH (1.1 ml 1M, 1.1 mmol) is added and the aqueous phase is extracted with dichloromethane (3 x 20 ml). The collected organic layers are dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The crystalline residue (0.287 g, 100%) is triturated with diethyl ether and filtered: mp 126-127 ° C, and is identical in all respects to galanthamine. Galan thamine (0.287 g, 1.0 mmol), dissolved in acetonitrile (8 ml), is treated with allyl iodide (0.189 g, 1.125 mmole). After boiling under reflux for 4 hours, the solvent and excess allyl iodide are removed under vacuum. The residue (0.450 g, 98%) is triturated with ether (10 ml) and then taken up in a chloroform-methanol mixture (99: 1). Chromatographic purification on silica gel (8 g) with chloroform-methanol (19: 1-> 3: 1) and trituration of the residue with diethyl ether. 8800350 * t -7-

geeft (7e) (0,325 g, 71%) met smeltpunt 250 - 255°C (ontleding). Analytisch zuiver materiaal ontstaat na . kristallisatie uit ethylacetaat-methanol (6:1) : smeltpunt 253 - 256°C (ontleding). C2()H26IN03 (455,34) berekend 5 C 52,76, H 5,76, N 3,08; gevonden C 52,69, H 5,84, Ngives (7e) (0.325 g, 71%), mp 250-255 ° C (decomposition). Analytically pure material emerges. crystallization from ethyl acetate-methanol (6: 1): mp 253-256 ° C (decomposition). C2 () H26INO3 (455.34) calculated 5 C 52.76, H 5.76, N 3.08; found C 52.69, H 5.84, N

3,23. [qJd7 "° <c 1#05, methanol). ΧΗ NMR (CDCI3-CD3OD, 9:1) δ : 6,95 (d, J 8 Hz, 1), 6,65 (d, J 8 Hz, 1), 6,37 (d, J 10 Hz, 1), 6,1 - 5,6 (m, 4), 5,20 (d, J 14 Hz, 1), 4,82 (m, 1), 4,68 (m, 2), 4,65 (m, 1), 4,2 — 3,6 (m, 3), 4,0 (breed, 1), 3,80 (s, 3), 2,96 (s, 3), 2,5 - 2,0 (m, 4).3.23. [qJd7 "<<c 1 # 05, methanol). ΧΗ NMR (CDCI3-CD3OD, 9: 1) δ: 6.95 (d, J 8 Hz, 1), 6.65 (d, J 8 Hz, 1 ), 6.37 (d, J 10 Hz, 1), 6.1 - 5.6 (m, 4), 5.20 (d, J 14 Hz, 1), 4.82 (m, 1), 4.68 (m, 2), 4.65 (m, 1), 4.2 - 3.6 (m, 3), 4.0 (wide, 1), 3.80 (s, 3), 2 .96 (s, 3), 2.5-2.0 (m, 4).

6-0-Demethylgalanthamine met formule (5)6-0-Demethylgalanthamine of formula (5)

Aan een in een ijsbad gekoelde suspensie van galanthamine-hydrobromide (3,68 g, 0,01 mol) in dichloor-methaan (45 ml) wordt onder stikstof druppelsgewijs boortribromide (27 ml 1M in dichloormethaan) toegevoegd (30 minuten). Tijdens het toevoegen treedt coagulatie 20 op die nadien weer verdwijnt. Na 75 minuten bijkomende reactie bij kamertemperatuur, wordt het mengsel uitgego-ten in warm water (50°C, 50 ml). Na de verdamping van de dichloormethaan neutraliseert men met natriumbicarbonaat (16,8 g, 0,20 mol). Na de vrijzetting van CO2 wordt 25 <je licht basische waterige oplossing geëxtraheerd met dichloormethaan (5 x 75 ml). Drogen en indampen geeft een als rozetten kristalliserend residu (2,04 g, 71%), dat analytisch zuiver is na kristallisatie uit aceton.To a suspension of galanthamine hydrobromide (3.68 g, 0.01 mol) in dichloromethane (45 ml) cooled in an ice bath is added dropwise boron tribromide (27 ml 1M in dichloromethane) under nitrogen (30 minutes). Coagulation 20 occurs during the addition and subsequently disappears again. After an additional 75 minutes at room temperature, the mixture is poured into warm water (50 ° C, 50 ml). After evaporation of the dichloromethane, neutralization is effected with sodium bicarbonate (16.8 g, 0.20 mol). After the release of CO2, your slightly basic aqueous solution is extracted with dichloromethane (5 x 75 ml). Drying and evaporation give a rosette crystallizing residue (2.04 g, 71%), which is analytically pure after crystallization from acetone.

Smeltpunt 209 - 212°C (ontl.) lit. 210 - 213°C. C16H19NO3 3Ö (273,33) berekend C 70,31, H 7,01, N 5,12; gevonden C 70,44, H 7,11, N 5,09. [cüfj7 - 132° (c 0,90, methanol), lit(3) - 1330 (ethanol). ^-H NMR (CD3OD) ó .· 6,65 (d, J 8 Hz, 1), 6,62 (d, J 8 Hz, 1), 6,18 (d, J 10 Hz, 1), 5,99 (dd, J 10 en 4,5 Hz, 1), 4,95 (s, 2), 4,61 (m, 35 1), 4,23 (m, 1), 4,22 (d, J 15 Hz, 1), 3,79 (d, J 15 Hz, 1), 3,37 (m, 1), 3,16 (dt, J 15 en 4 Hz, 1), 2,57 .8800350 « -8- (dt, J 15 en 1,5 Hz, 1), 2,52 (s, 3), 2,25 - 2,1 (m, 2), 1,78 (dd, J 15 en 3 Hz, 1).Melting point 209-212 ° C (dec.) Lit. 210-213 ° C. C16H19NO3 3O (273.33) calculated C 70.31, H 7.01, N 5.12; found C 70.44, H 7.11, N 5.09. [cf] 7 - 132 ° (c 0.90, methanol), lit (3) - 1330 (ethanol). ^ -H NMR (CD3OD) ó. 6.65 (d, J 8 Hz, 1), 6.62 (d, J 8 Hz, 1), 6.18 (d, J 10 Hz, 1), 5 .99 (dd, J 10 and 4.5 Hz, 1), 4.95 (s, 2), 4.61 (m, 35 1), 4.23 (m, 1), 4.22 (d, J 15 Hz, 1), 3.79 (d, J 15 Hz, 1), 3.37 (m, 1), 3.16 (dt, J 15 and 4 Hz, 1), 2.57 .8800350 « -8- (dt, J 15 and 1.5 Hz, 1), 2.52 (s, 3), 2.25 - 2.1 (m, 2), 1.78 (dd, J 15 and 3 Hz , 1).

N-ethyl-6-O-Demethyl-qalanthaminiumjodide met 5 formule (8a)N-ethyl-6-O-demethyl-qalanthaminium iodide of 5 formula (8a)

Men laat een suspensie van 6-0-demethylgalan-thamine (0,100 g, 0,366 mmol) in aceton (4 ml) reageren met joodethaan (0,064 g, 0,41 mmol) gedurende 40 uur 10 bij kamertemperatuur. De suspensie verandert mettertijd van uiterlijk. Na filtratie en wassen met aceton (4 ml), isoleert men het ethylgalanthaminederivaat (8a) (0,115 g, 73%) met smeltpunt 243 - 248°C (ontl.). Analytisch zuiver materiaal (kleurloze plaatjes) verkrijgt 15 men door kristallisatie uit methanol (1 : 20) : smeltpunt 249 - 250°C (ontl.). C18H24INO3 (429,30) berekend C 50,36, H 5,63, N 3,26; gevonden C 50,51, H 5,42, N 3,03. Co'] D7 - IO90 (c 0,99, methanol). 1& NMR (CD3OD - D20) δ ; 6,85 (s, 2), 6,21 (d, J 10 Hz, 1), 6,12 (dd, J 10 20 en 4,5 Hz, 1), 5,1 - 4,7 (m, 3), 4,94 (d, J 15 Hz, 1), 4,37 (d, J 15 Hz, 1), 4,32 (m, 3), 3,74 (q, J 7 Hz, 2), 2,91 (s, 3), 2,59 (dt, J 15 en 1,5 Hz, 1), 2,37 (m, 1), 2,23 (ddd, J 15, 5 en 4 Hz, 1), 2,07 (m, 1), 1,58 (t, J 7 Hz, 3).A suspension of 6-O-demethylgalanethamine (0.100g, 0.366mmol) in acetone (4ml) is reacted with iodoethane (0.064g, 0.41mmol) at room temperature for 40 hours. The suspension changes in appearance over time. After filtration and washing with acetone (4 ml), the ethyl galanthamine derivative (8a) (0.115 g, 73%), mp 243-248 ° C (dec.), Is isolated. Analytically pure material (colorless plates) is obtained by crystallization from methanol (1:20): mp 249-250 ° C (dec.). C18H24INO3 (429.30) calculated C 50.36, H 5.63, N 3.26; found C 50.51, H 5.42, N 3.03. Co1] D7-1090 (c 0.99, methanol). 1 & NMR (CD3OD - D20) δ; 6.85 (s, 2), 6.21 (d, J 10 Hz, 1), 6.12 (dd, J 10 20 and 4.5 Hz, 1), 5.1 - 4.7 (m, 3), 4.94 (d, J 15 Hz, 1), 4.37 (d, J 15 Hz, 1), 4.32 (m, 3), 3.74 (q, J 7 Hz, 2) , 2.91 (s, 3), 2.59 (dt, J 15 and 1.5 Hz, 1), 2.37 (m, 1), 2.23 (ddd, J 15, 5 and 4 Hz, 1), 2.07 (m, 1), 1.58 (t, J 7 Hz, 3).

25 N-Allyl-6-Q-demethylgalanthaminiumiodide met formule (8b)N-Allyl-6-Q-demethylgalanthaminium iodide of formula (8b)

Aan een suspensie van 6-0-demethylgalanthamine 30 (0,819 g, 3,0 mmol) in aceton (30 ml) voegt men allyljo dide (0,574 g, 3,375 mmol) toe. Na 18 uur roeren bij kamertemperatuur is de suspensie van uiterlijk veranderd en wordt afgefiltreerd en gewassen met aceton (30 ml).Allyl iodide (0.574 g, 3.375 mmol) is added to a suspension of 6-O-demethylgalanthamine 30 (0.819 g, 3.0 mmol) in acetone (30 ml). After stirring at room temperature for 18 hours, the suspension changes in appearance and is filtered and washed with acetone (30 ml).

Men isoleert (8b) (0,831 g, 63%) met smeltpunt 228 -35 230°C (ontl.). Herkristallisatie uit methanol (1 : 10) levert analytisch zuiver (8b) op. Smeltpunt 232 - 233°C (ontl.). Ci9H24lN03 (441,31) berekend C 51,71, H 5,48, .880 03^0 * -9- N 3,17; gevonden C 51,49, H 5,76, N 3,05. Ca]fp - 121° (c 1,01, methanol). iH NMR (CD3OD - D2O) δ ; 6,85 (s, 2), 6,35 - 6,15 (m, 2), 6,12 (dd, J 10 en 4,5 Hz, 1), 5,89 (d, J 10 Hz, 1), 5,88 (d, J 16 Hz, 1), 4,97 (d, 5 J 14 Hz, 1), 4,9 - 4,7 (m, 5), 4,41 (d, J 14 Hz, 1), 4,3 (m, 3), 2,92 (s, 3), 2,59 (dt, J 15 en 1,5 Hz, 1), 2,37 (m, 1), 2,23 (ddd, J 15, 5 en 4 Hz, 1), 2,12 (m, 1).(8b) (0.831 g, 63%) with melting point 228 -35 230 ° C (dec.) Is isolated. Recrystallization from methanol (1:10) yields analytically pure (8b). Melting point 232-233 ° C (dec.). C 19 H 24 1 NO 3 (441.31) calculated C 51.71, H 5.48, .880 O 3 O * -9-N 3.17; found C 51.49, H 5.76, N 3.05. Ca] fp - 121 ° (c 1.01, methanol). 1 H NMR (CD3OD-D2O) δ; 6.85 (s, 2), 6.35 - 6.15 (m, 2), 6.12 (dd, J 10 and 4.5 Hz, 1), 5.89 (d, J 10 Hz, 1 ), 5.88 (d, J 16 Hz, 1), 4.97 (d, 5 J 14 Hz, 1), 4.9 - 4.7 (m, 5), 4.41 (d, J 14 Hz, 1), 4.3 (m, 3), 2.92 (s, 3), 2.59 (dt, J 15 and 1.5 Hz, 1), 2.37 (m, 1), 2 .23 (ddd, J 15, 5 and 4 Hz, 1), 2.12 (m, 1).

1010

Resultaten a) Vrijzetting van qalanthamine (4) uit zijn HBr-zout 15 (6)Results a) Release of qalanthamine (4) from its HBr salt 15 (6)

De neutralisatie van galanthaminiumbromide (6), met 0,1 M NaOH is op zich een triviale zaak. Toch dient rekening gehouden te worden met de relatief geringe 20 oplosbaarheid van galanthamine in een aantal organische oplosmiddelen, en de niet onbelangrijke oplosbaarheid in water. De verdelingscoëfficiënt tussen water en diëthyl-ether bedraagt ongeveer 1,25; tussen water en dichloor-methaan 0,06. Dit impliceert dat extractie bij voorkeur 25 met dit laatste solvent wordt uitgevoerd.The neutralization of galanthaminium bromide (6), with 0.1 M NaOH, is in itself a trivial matter. However, the relatively low solubility of galanthamine in a number of organic solvents, and the insignificant water solubility, must be taken into account. The partition coefficient between water and diethyl ether is about 1.25; between water and dichloromethane 0.06. This implies that extraction is preferably performed with the latter solvent.

b) Kwaternisering van qalanthamine met jodidenb) Quaternization of qalanthamine with iodides

De reactie van galanthamine met joodmethaan 30 verloopt zeer snel, met de hogere homologen relatief langzaam. In tegenstelling tot eerder beschreven methoden werd een polair solvent gebruikt, namelijk acetonitril.The reaction of galanthamine with iodomethane is very rapid, with the higher homologs relatively slow. In contrast to previously described methods, a polar solvent was used, namely acetonitrile.

De lagere homologen (7a, 7b) zijn direct kristallijn te verkrijgen, de hogere, homologen (7c - 7e), vereisen 35 daarentegen een voorafgaandelijke chromatografische zuivering (Kiezelgel, chloroform-methanol).The lower homologs (7a, 7b) are directly crystalline, while the higher homologs (7c - 7e) require prior chromatographic purification (Silica gel, chloroform-methanol).

De NMR-gegevens wijzen op een 8-selectieve N-alkylering 4 .8800350 t -ιοί de N-methylgroep is relatief meer afgeschermd dan de nieuw ingeplante groep en absorbeert rond 2,95 ppm.The NMR data indicate an 8-selective N-alkylation. The N-methyl group is relatively more shielded than the newly implanted group and absorbs around 2.95 ppm.

In het N-methylgalanthaminiumjodide (7a), absorbeert de ene methylgroep bij 2,95 en de andere bij 3,50 ppm.In the N-methylgalanthaminium iodide (7a), one methyl group absorbs at 2.95 and the other at 3.50 ppm.

5 Hieruit volgt dat - rekening houdend met de confor-mationele structuur van galanthaminiumderivaten - de oorspronkelijk aanwezige methylgroep α-axiaal ingeplant staat in deze quaternaire derivaten. Het niet eerder beschreven N-allylderivaat (7e) werd geïsoleerd 10 met een rendement van 71%.5 It follows that - taking into account the conformational structure of galanthaminium derivatives - the originally present methyl group is α-axially implanted in these quaternary derivatives. The N-allyl derivative (7e), not previously described, was isolated with a yield of 71%.

c) 6-0-Demethylgalanthamine (Sanguinine), met formule (5) 15 De omzetting van galanthamine in zijn 6-0-demethyl- derivaat (5) werd reeds eerder geprobeerd. De gewenste verbinding kon echter niet verkregen worden wegens de te drastische reactieomstandigheden (fusie met pyri-diniumchloride; behandeling met NaOH en hydrazinehydraat 20 in diëthyleenglycol bij 200°C). Zuurgekatalyseerde demethylering met de klassieke reagentie AICI3 en HBr resulteert in competitieve doorbraak van de etherbrug 0-5.c) 6-0-Demethylgalanthamine (Sanguinine), of formula (5). The conversion of galanthamine to its 6-0-demethyl derivative (5) has been previously attempted. However, the desired compound could not be obtained due to the too drastic reaction conditions (fusion with pyridinium chloride; treatment with NaOH and hydrazine hydrate 20 in diethylene glycol at 200 ° C). Acid catalyzed demethylation with the classic reagents AICI3 and HBr results in competitive breakthrough of the ether bridge 0-5.

Selectieve 6-0-demethylering werd nu verwezenlijkt 25 met een lM-oplossing van boortribromide in dichloormethaan. Ze dient uitgevoerd te worden met 8/3 a 3 molequivalenten reagens bij 0 - 20°C. Het gebruik van 2 molequivalenten resulteert in slechts weinig demethylering. Verder is het aangewezen het HBr-zout (6) en niet de vrije 30 base te bezigen. Na de reactie ( - 2 uur) is een boorcom-plex ontstaan, dat bij zacht verwarmen in waterig NaHCC>3 overgaat in (5). Extractie met dichloormethaan levert relatief zuiver produkt op, dat voor analytische zuivering gekristalliseerd wordt uit aceton maar dat als 35 zodanig te gebruiken is in de kwaternisering. Verbinding .8800350 * -11- (5), verkregen in 66% rendement, vertoont een smeltpunt, NMR-spectrum en draailngshoek zoals eerder aangegeven voor sanguinine.Selective 6-O-demethylation was now accomplished with a 1M solution of boron tribromide in dichloromethane. It should be performed with 8/3 to 3 molar equivalent reagent at 0 - 20 ° C. The use of 2 molar equivalents results in little demethylation. Furthermore, it is recommended to use the HBr salt (6) and not the free base. After the reaction (- 2 hours), a drilling complex has been formed which, when gently heated in aqueous NaHCC> 3, changes to (5). Extraction with dichloromethane yields a relatively pure product, which is crystallized from acetone for analytical purification, but which can be used as such in quaternization. Compound .8800350 * -11- (5), obtained in 66% yield, exhibits melting point, NMR spectrum and angle of rotation as previously indicated for sanguinine.

5 d) N-Alkyl-6-O-demethylgalanthaminiumjodiden met formule (8)D) N-Alkyl-6-O-demethylgalanthaminium iodides of formula (8)

De kwaternisering van 6-0-demethylgalanthamine (5) is preparatief beter uitvoerbaar dan de 6-0-demethy-10 lering van galanthaminiumderivaten (7a - 7e) : in het eerste geval verloopt de reactie in watervrij milieu, in suspensie in aceton of acetonitril, en beperkt de opwerking zich tot affiltreren en kristalliseren; in het tweede geval rijst het probleem van de isolering 15 van een hydrofiel reactieprodukt uit het waterig milieu nodig voor de opwerking van het gevormde boorcomplex.The quaternization of 6-0-demethylgalanthamine (5) is more practically feasible than the 6-0-demethylation of galanthaminium derivatives (7a - 7e): in the first case the reaction proceeds in anhydrous medium, in suspension in acetone or acetonitrile , and the work-up is limited to filtration and crystallization; in the second case, the problem of isolating a hydrophilic reaction product from the aqueous medium arises necessary for the work-up of the formed drilling complex.

Beide benaderingen zijn uitgetest en enkel de eerste, die ook de meest convergente is, is suksesvol.Both approaches have been tested and only the first, which is also the most convergent, is successful.

De kwaternisering is uitgevoerd bij kamertemperatuur 20 en duurt ongeveer 1 dag : ze verloopt heterogeen maar het substraat is toch voor ongeveer 1 % oplosbaar in aceton terwijl (8a) en (8b) virtueel onoplosbaar zijn.The quaternization is performed at room temperature 20 and lasts about 1 day: it is heterogeneous but the substrate is still about 1% soluble in acetone while (8a) and (8b) are virtually insoluble.

Het ethylderivaat (8a) is voor 73 %, het allylderivaat (8b) voor 63 % verkregen.The ethyl derivative (8a) is 73%, the allyl derivative (8b) is 63%.

2525

Farmacologische experimentenPharmacological experiments

De farmacologische eigenschappen van enkele verbindingen volgens de uitvinding werden vergeleken 30 met die van neostigmine methylsulfaat in de volgende testprocedures.The pharmacological properties of some compounds of the invention were compared with that of neostigmine methyl sulfate in the following test procedures.

1. nervus sciaticus - musculus tibialis anterior preparaat bii de rat 351. Sciatic nerve - Tibialis anterior muscle preparation in the rat 35

Na anesthesie met pentobarbital werden bij .8800350 -12- ratten van 250-400 g beide halsaders van een cannule voorzien voor de toediening van geneesmiddelen. Een halsslagader werd eveneens van een cannule voorzien om de slagaderlijke bloeddruk te kunnen meten en registre-5 ren. In de luchtpijp werd een buis gebracht en de beademing werd geregeld met behulp van een Braun luchtpomp. De pees van de linker tibialisspier werd vrijgemaakt» doorge-sneden en verbonden met een krachtverplaatsingstransducer. De nervus sciaticus werd onderbonden en gestimuleerd 10 via een bipolaire elektrode met supramaximale 0,1 Hz stimuli met een duur van 0,2 milliseconden. De kracht van de spiercontracties werd op een polygraaf opgenomen.After pentobarbital anesthesia, 250-400 g rats were cannulated for administration of drugs in 250-400 g rats. A carotid artery was also cannulated to measure and record arterial blood pressure. A tube was placed in the trachea and ventilation was controlled using a Braun air pump. The tendon of the left tibialis muscle was dissected, sectioned, and connected to a force displacement transducer. The sciatic nerve was tied and stimulated via a bipolar electrode with supramaximal 0.1 Hz stimuli of 0.2 milliseconds duration. The strength of the muscle contractions was recorded on a polygraph.

De ratten werden met verwarmingslampen op een temperatuur van 37°C gehouden. Via continue infusie werd intraveneus 15 pancuroniumbromide (Pavulon®) toegediend totdat ongeveer 90-95% verlaging van de kracht van de spiercontracties was verkregen. Deze infusiesnelheid werd daarna gedurende het gehele experiment aangehouden. Nadat een gedurende ten minste 15 minuten constant blijvende blokkering 20 was bereikt werd één van de onderzochte geneesmiddelen intraveneus als bolus toegediend.The rats were kept at 37 ° C with heating lamps. Pancuronium bromide (Pavulon®) was administered intravenously via continuous infusion until approximately 90-95% reduction in strength of muscle contractions was obtained. This infusion rate was then maintained throughout the experiment. After a blockage persistent for at least 15 minutes was reached, one of the investigated drugs was administered intravenously as a bolus.

2. hemidiafragma van de rat 25 Van Wistar mannetjesratten (280-320 g) werden de linker hemidiafragma's met de bijbehorende middenrif-zenuwen verwijderd en overgebracht in een orgaanbad dat een op 37°C gehouden Krebs oplossing bevatte en voorzien werd van een gasmengsel van zuurstof en 5% 30 CO2. De zenuw werd via elektroden gestimuleerd bij een frequentie van 0,1 Hz met supramaximale (rechthoekige) pulsen van 0,3 milliseconden. Na ten minste 30 minuten equilibreren werd aan het bad pancuroniumbromide (Pavulon®) toegevoegd om een blokkering van ongeveer 90% te verkrijgen 35 (concentratie in het bad ongeveer 8 x 10“^M). Nadat een gedurende 5 minuten stabiele blokkering was bereikt .8800350 -13- werden oplossingen van de onderzochte geneesmiddelen cumulatief aan het bad toegevoegd.2. rat hemidia diaphragm From male Wistar rats (280-320g), the left hemidia diaphragms with associated diaphragm nerves were removed and transferred to an organ bath containing a Krebs solution kept at 37 ° C and supplied with a gas mixture of oxygen and 5% 30 CO2. The nerve was stimulated by electrodes at a frequency of 0.1 Hz with supramaximal (rectangular) pulses of 0.3 milliseconds. After equilibration for at least 30 minutes, pancuronium bromide (Pavulon®) was added to obtain a block of about 90% (concentration in the bath about 8 x 10 µM). After a stable block for 5 minutes was reached .8800350 -13- solutions of the investigated drugs were added cumulatively to the bath.

3. geïsoleerd geperfundeerd hart van de rat 53.insulated perfused rat heart 5

Na anesthesie met diethylether van Wistar mannetjes-ratten (270-300 g) en na heparinizatie werden snel de harten verwijderd. Vervolgens werd het hart volgens de methode van Langendorff geperfundeerd. De perfusievloei-10 stof bevatte 128 mM NaCl? 4,7 mM KC1; 1,35 mM CaCl2? 1,05 mM MgCl2; 0,42 mM NaHPC>4; 20,2 mM NaHC03; en 11,1 mM glucose. De pH van de perfusievloeistof bedroeg na beluchting met 95% 02 - 5% CO'2 7,35 _+ 0,05 (37°C). De druk van de linker ventrikel (LVD) werd gemeten met 15 behulp van een catheter, die in de linker ventrikel was gebracht en met een druktransducer was verbonden.Hearts were rapidly removed after diethyl ether anesthesia from Wistar male rats (270-300 g) and after heparinization. The heart was then perfused according to the Langendorff method. The perfusion fluid contained 128 mM NaCl? 4.7 mM KCl; 1.35 mM CaCl2? 1.05 mM MgCl2; 0.42 mM NaHPC> 4; 20.2 mM NaHCO3; and 11.1 mM glucose. The pH of the perfusion liquid after aeration with 95% O 2 - 5% CO 2 was 7.35 + 0.05 (37 ° C). Left ventricular pressure (LVD) was measured using a catheter inserted into the left ventricle and connected to a pressure transducer.

Met behulp van twee zilveren elektrodes werd een bipolair electrocardiogram verkregen; de ene elektrode was verbonden met de metalen inbrengcannule en de andere elektrode 20 was verbonden met de apex van de ventrikel. De coronaire doorstroming (volumehoeveelheid perfusievloeistof per tijdseenheid) werd gemeten met een microprocessor die de perfusiedruk regelde door instellen van de peristaltische perfusiepomp.A bipolar EKG was obtained using two silver electrodes; one electrode was connected to the metal insertion cannula and the other electrode 20 was connected to the apex of the ventricle. Coronary flow (volume amount of perfusion fluid per unit time) was measured with a microprocessor that controlled perfusion pressure by adjusting the peristaltic perfusion pump.

25 4. nervus ulnaris-adductor pollicis spier preparaat bij de aap (Macaca Arctoides)25 4. Ulnar Adductor Pollicis Nerve Muscle Preparation in Monkey (Macaca Arctoides)

Na anesthesie met ketamine hydrochloride (Retalar®), 30 in een dosering van 10 mg/kg intramusculair, werd bij apen van 8,5-13,2 kg van beiderlei geslacht de trachea gelntubeerd met een orale tube (Portex, maat 7,5).After anesthesia with ketamine hydrochloride (Retalar®), 30 at a dose of 10 mg / kg intramuscularly, the trachea was intubated with an oral tube (Portex, size 7.5) in monkeys of 8.5-13.2 kg of both sexes. ).

Vervolgens werden drie intraveneuze cannules in respectievelijk vena saphena magna links en rechts 35 en in de vena cephalica links aangebracht voor de toediening van geneesmiddelen.Then, three intravenous cannulas were inserted into left and right vena saphena magna and left into the cephalic vein, respectively, for drug administration.

.8800350 4 -14-.8800350 4 -14-

De anesthesie werd voortgezet door middel van continue intraveneuze toediening van thiopenthal natrium (Nesdonal) in een dosering van 10 mg/kg/uur (WTi Holland infuuspomp).Anesthesia was continued by continuous intravenous administration of thiopenthal sodium (Nesdonal) at a dose of 10 mg / kg / hour (WTi Holland infusion pump).

5 De dieren werden gedurende het experiment beademd met een Loosco Infant Ventilator M.K. 11 met een frequentie van 35/min., een slagvolume van 15 ml/kg en een Fi02 van 30%, onder gelijktijdige registratie van het capnogram (Capnograph Mark 11).The animals were ventilated during the experiment with a Loosco Infant Ventilator M.K. 11 at a frequency of 35 / min., A swept volume of 15 ml / kg and an FiO2 of 30%, with simultaneous recording of the capnogram (Capnograph Mark 11).

10 De apen werden door middel van een HSE temperatuur regulator-type 313 rectaal op een temperatuur van 37°C gehouden.The monkeys were kept rectally at a temperature of 37 ° C by means of an HSE temperature regulator type 313.

Meting van de arteriële bloeddruk in de arteria femoralis (angiocath. 22G) vond plaats met een Gould 15 Statham transducer en een HSE elektro manometer. De hartfrequentie werd gemeten met behulp van een biotachometer BT-1200. De nervus ulnaris werd gestimuleerd met supra-maximale 0,1 Hz stimuli met een duur van 0,2 milliseconden afkomstig van een Grass S 88 stimulator.Arterial blood pressure in the femoral artery (angiocath. 22G) was measured with a Gould 15 Statham transducer and an HSE electro manometer. Heart rate was measured using a biotachometer BT-1200. The ulnar nerve was stimulated with supra-maximum 0.1 Hz stimuli with a duration of 0.2 milliseconds from a Grass S 88 stimulator.

20 De isometrische contracties van de adductor pollicis spier werden gemeten met behulp van een Gould Statham force transducer UTC 3 en een Muscle Relaxation Monitor MK 11.The isometric contractions of the adductor pollicis muscle were measured using a Gould Statham force transducer UTC 3 and a Muscle Relaxation Monitor MK 11.

Alle registraties werden verricht met een Physio-25 polygraph varioscript (Schwarzer).All registrations were made with a Physio-25 polygraph varioscript (Schwarzer).

Via continue infusie (Dascou 300 infuuspomp) werd intraveneus pancuronium bromide (Pavulon®) toegediend totdat ongeveer 90% verlaging van de kracht van de spiercontracties was verkregen. Deze infusiesnelheid werd 30 daarna gedurende het gehele experiment aangehouden.Continuous infusion (Dascou 300 infusion pump) was administered intravenous pancuronium bromide (Pavulon®) until approximately 90% reduction in muscle contractions strength was obtained. This infusion rate was then maintained throughout the experiment.

Nadat een gedurende ten minste 20 minuten constant blijvende blokkering was bereikt werd één van de onderzochte farmaca intraveneus toegediend. Het doseringsschema voor neostigmine methylsulfaat (n=3) was 5,10 en 20; 10,20 en 5; en 20,5 35 en 10 /ug/kg en voor N-allyl-0-6-demethylgalanthaminejodide (n=4) 5,10 en 20; 10,20 en 5; en 20,5 en 10 /ug/kg, .8800350 -15- deze laatste dosering twee keer.After a blockage persistent for at least 20 minutes was reached, one of the drugs tested was administered intravenously. The dosing schedule for neostigmine methyl sulfate (n = 3) was 5.10 and 20; 10.20 and 5; and 20.5, 35 and 10 µg / kg and for N-allyl-0-6-demethylgalanthamine iodide (n = 4) 5.10 and 20; 10.20 and 5; and 20.5 and 10 µg / kg, .8800350-15 this last dose twice.

Ter vermijding van cumulatie werd na uitwerking van het voorgaande effect een pauze van ten minste 30 minuten ingelast.To avoid cumulation, a pause of at least 30 minutes was taken after the previous effect had elapsed.

5 Aan het eind van het experiment werden beide farmaca in een dosering van 40 /ug/kg intraveneus toegediend, met name ter bestudering van eventuele cardiovasculaire bijwerkingen.At the end of the experiment, both drugs were administered intravenously at a dose of 40 µg / kg, particularly to study any cardiovascular side effects.

1010

CalculatiesCalculations

Dosis-respons krommen werden meestal gedaan volgens het principe van een rekenkundige reeks: x, 15 l/2x en l/4x.Dose-response curves were usually done according to the principle of an arithmetic series: x, 15 l / 2x and l / 4x.

De ED50 waarden werden berekend met behulp van lineaire regressie. Gemiddelde waarden ± SD/Vn-1.The ED50 values were calculated using linear regression. Mean values ± SD / Vn-1.

20 Resultaten 1. nervus sciaticus-musculus tibialis anterior preparaat bij de rat 2520 Results 1. Sciaticus nerve-tibialis anterior preparation in the rat 25

In dit experiment werd de antagonistische werking van neostigmine, galanthamine en galanthamine analoga ten opzichte van een continue neuromusculaire blokkade van ongeveer 90-95% met pancuronium bestudeerd.In this experiment, the antagonistic activity of neostigmine, galanthamine and galanthamine analogues against a continuous neuromuscular block of about 90-95% with pancuronium was studied.

30 Zoals uit tabel 1 volgt, was N-allyl-6-O-demethyl- galanthamine jodide het meest potente ana logon van galanthamine .As follows from Table 1, N-allyl-6-O-demethyl-galanthamine iodide was the most potent analogue of galanthamine.

De ED50 waarden (dosering van de antagonist welke 50% antagonisme geeft) waren voor neostigmine 35 en N-allyl-6-0-demethylgalanthamine respectievelijk 7,4 en 8,5 /ug/kg.The ED50 values (dose of the antagonist giving 50% antagonism) for neostigmine 35 and N-allyl-6-0-demethylgalanthamine were 7.4 and 8.5 µg / kg, respectively.

De dosis-respons krpmmen van neostigmine en .8800350 -16- N-allyl-6-0-demethylgalanthamine zijn weergegeven in tabel 2 en fig. 1. In een dosering van 15 /ug/kg hadden beide farmaca ongeveer dezelfde werkingsduur (duur 50%, tijd van toediening tot 50% afname van het maximale 5 effect); voor neostigmine 13,29 +_ 1,20 min. en voor N-allyl-6-0-demethylgalanthamine 11,83 +. 1,06 min. De duur tot het maximale effect bij bovengenoemde dosering was voor N-allyl-6-0-demethylgalanthamine 2,47 + 0,20 min. en voor neostigmine 3,38 _+ 0,20 min. (tabel 2).The dose-response rates of neostigmine and .8800350 -16-N-allyl-6-O-demethylgalanthamine are shown in Table 2 and Figure 1. At a dose of 15 µg / kg, both drugs had approximately the same duration of action (duration 50 %, time of administration to 50% decrease from the maximum effect); for neostigmine 13.29 + 1.20 min. and for N-allyl-6-O-demethylgalanthamine 11.83 +. 1.06 min. The time to maximum effect at the above dose was N-allyl-6-O-demethylgalanthamine 2.47 + 0.20 min and for neostigmine 3.38 + 0.20 min (Table 2 ).

10 2. hemidiafraqma van de rat10 2. rat hemidia frama

Zowel neostigmine, als N-allyl-6-0-demethylgalan-thamine antagoneerden de neuromusculaire blokkade van 15 pancuronium.Neostigmine as well as N-allyl-6-O-demethylgalanethamine antagonized the neuromuscular block of pancuronium.

De EC50 waarden (de concentratie welke 50% antagonisme geeft) waren voor beide farmaca 1-2.10"· 7 Mol (fig. 2 en 3); het antagonisme van N-allyl-6-O-demethyl-galanthamine bleek echter effectiever te zijn.The EC50 values (the concentration giving 50% antagonism) for both drugs were 1-2.10 "7 Mol (Figures 2 and 3); however, the antagonism of N-allyl-6-O-demethyl-galanthamine was found to be more effective .

20 3. geïsoleerd geperfundeerd hart van de hart20 3. Isolated perfused heart from the heart

Tabel 3 toont de werking van neostigmine en N-allyl- 6-0-demethylgalanthamine op het geïsoleerd geperfundeerd 25 hart van de rat.Table 3 shows the action of neostigmine and N-allyl-6-O-demethylgalanthamine on the isolated perfused rat heart.

N-allyl-6-0-demethylgalanthamine had een significant kleiner negatief chronotroop effect dan neostigmine.N-allyl-6-0-demethylgalanthamine had a significantly smaller negative chronotropic effect than neostigmine.

4. nervus ulnaris-adductor pollicis spier preparaat 30 bij de aap 1. Antagonisme 35 De antagonistische werking van N-allyl-6-0-deme- thylgalanthaminejodide en neostigmine methylsulfaat bij de aap in doseringen van 5,10 en 20 /ug/kg intraveneus .8800350 -17- zijn weergegeven in tabel 4 en fig. 4 en 5. Beide antagonisten bezaten nagenoeg dezelfde potentie, de ED50 bedroeg voor N-allyl-6-0-demethylgalanthamine 13,8 /ug/kg en voor neostigmine 12,7 /ug/kg; de tijd van toediening 5 tot het maximale effect bedroeg voor N-allyl-6-Ö-demethyl-galanthamine ongeveer 50% van die voor neostigmine en de duur van werking van neostigmine was langer, ongeveer een factor 1,5.4. ulnar adductor nerve pollicis muscle preparation 30 in the monkey 1. Antagonism 35 The antagonistic effect of N-allyl-6-0-demethylgalanthamine iodide and neostigmine methyl sulfate in the monkey at doses of 5.10 and 20 µg / kg intravenous .8800350 -17- are shown in Table 4 and Figures 4 and 5. Both antagonists had substantially the same potency, the ED50 for N-allyl-6-O-demethylgalanthamine 13.8 µg / kg and for neostigmine 12, 7 µg / kg; the time of administration 5 to the maximum effect for N-allyl-6-Ö-demethyl-galanthamine was about 50% of that for neostigmine and the duration of action of neostigmine was longer, about 1.5-fold.

10 2. Cardiovasculair10 2. Cardiovascular

Voor beide farmaca werden bij doseringen van 5,10 en 20/ug/kg intraveneus geen significante cardiovasculaire bijwerkingen, in de zin van veranderingen 15 van hartfrequentie en gemiddelde arteriële bloeddruk, waargenomen.No significant cardiovascular side effects, in terms of changes in heart rate and mean arterial blood pressure, were observed for either drug at doses of 5.10 and 20 µg / kg intravenously.

Neostigmine methylsulfaat, in een dosering van 40 /ug/kg intraveneus, gaf echter aanleiding tot een daling van de hartfrequentie van 40 + 7% maximaal, 20 terwijl de gemiddelde arteriële bloeddruk daalde met 29 _+ 20% (fig. 6). N-allyl-6-O-demethylgalanthaminejodide in dezelfde dosering liet een daling van de hartfrequentie zien van maximaal 5 _+ 1% en van de gemiddelde bloeddruk arterieel van 4+^4% (fig. 6).However, Neostigmine methyl sulfate, at a dose of 40 µg / kg intravenously, resulted in a decrease in heart rate of 40 + 7% maximum, while mean arterial blood pressure decreased by 29 + 20% (Fig. 6). N-allyl-6-O-demethylgalanthamine iodide in the same dose showed a fall in heart rate of up to 5 + 1% and in mean blood pressure arterial of 4 + 4% (Fig. 6).

2525

Op basis van de uitgevoerde experimenten kunnen de volgende gevolgtrekkingen worden gemaakt.Based on the experiments performed, the following conclusions can be made.

1. N-allyl-6-O-demethylgalanthaminejodide is het 30 meest potente analogon in de serie van analoga van1. N-allyl-6-O-demethylgalanthamine iodide is the 30th most potent analog in the series of analogues of

GalanthamineHBr.Galanthamine HBr.

2. N-allyl-6-0-demethylgalanthaminejodide is ongeveer even potent als neostigmine methylsulfaat, heeft een snellere ontplooiing van werking, een werkingsduur verge- 35 lijkbaar met neostigmine, terwijl de cardiovasculaire bijwerkingen significant kleiner zijn. Daardoor heeft .8800350 -18- deze verbinding een bredere veiligheidsmarge (therapeutische index) dan neostigmine in de dier-experimentele · screeningstesten.2. N-allyl-6-O-demethylgalanthamine iodide is about as potent as neostigmine methyl sulfate, has a faster depot development, duration of action comparable to neostigmine, while cardiovascular side effects are significantly less. Therefore, this compound has a wider safety margin (therapeutic index) than neostigmine in the animal experimental screening assays.

.8800350 -19-.8800350 -19-

Dosis Duur tot Duur ED^ ,ug/kg max. effect Antagonisme 50% ·, .Dose Duration to Duration ED ^, µg / kg max. Effect Antagonism 50%,.

_'_(min)_(%)_(min) Vug/kgJ_'_ (min) _ (%) _ (min) Vug / kgJ

Neostigmine 30 2,00±0,24 98+1 19,25+2,49 7,4 methylsulfaatNeostigmine 30 2.00 ± 0.24 98 + 1 19.25 + 2.49 7.4 methyl sulfate

Galanthamine 1000 3,20+0,78 79±7 22,16+4,51 340 HBr N-Methyl- 250 0,84+0,15 98+1 10,21±2,51 46 galanthaminel N-ethyl- 250 1,24+0,12 84+2 9,33+1,90 18 galanthaminel N-propyl- 250 2,08±0,85 95+3 17,33+2,28 71 galanthaminel N-allyl- 250 1,13+0,34 91±2 13,62+1,61 21 galanthaminel N-butyl- 250 1,52+0,10 69+9 8,73+1,53 125 galanthaminel 6-0-demethyl- 250 1,58+0,23 90±4 13,25+2,34 73 galanthaminel N-ethyl-6-0- 30 2,13±0,14 78+4 8,91+1,18 - demethylgalanthaminel N-ally1-6-0 15 2,47±0,20 90+2 11,83+1,06 8,5 demethylgalanthaminelGalanthamine 1000 3.20 + 0.78 79 ± 7 22.16 + 4.51 340 HBr N-Methyl- 250 0.84 + 0.15 98 + 1 10.21 ± 2.51 46 Galanthaminel N-ethyl- 250 1.24 + 0.12 84 + 2 9.33 + 1.90 18 galanthaminel N-propyl- 250 2.08 ± 0.85 95 + 3 17.33 + 2.28 71 galanthaminel N-allyl- 250 1, 13 + 0.34 91 ± 2 13.62 + 1.61 21 galanthaminel N-butyl-250 1.52 + 0.10 69 + 9 8.73 + 1.53 125 galanthaminel 6-0-demethyl-250 1, 58 + 0.23 90 ± 4 13.25 + 2.34 73 galanthaminel N-ethyl-6-0- 30 2.13 ± 0.14 78 + 4 8.91 + 1.18 - demethyl galanthaminel N-ally1-6 -0 15 2.47 ± 0.20 90 + 2 11.83 + 1.06 8.5 demethylgalanthaminel

Tabel 1 De werking van neostigmine methylsulfaat, galanthamineHBr en galanthamine analoga op de spierkracht van de tibialis anterior spier van de rat. De vermelde dosis was steeds de hoogste van de dosis-respons kromme. Pancuronium bromide werd continu geïnfundeerd gedurende het experiment. EDjq is de dosis van de antagonist welke 50% antaginisme van de door pancuronium veroorzaakte afname van de spierkracht geeft. Gemiddelde+SD//n-1 en n*4 voor alle waarden. - * geen dosis-respons kromme.Table 1 The effect of neostigmine methyl sulfate, galanthamineHBr and galanthamine analogues on the muscle strength of the tibialis anterior muscle of the rat. The reported dose was always the highest of the dose-response curve. Pancuronium bromide was continuously infused throughout the experiment. EDjq is the dose of the antagonist that gives 50% antaginism of the decrease in muscle strength caused by pancuronium. Mean + SD // n-1 and n * 4 for all values. - * no dose-response curve.

.8800350 -20-.8800350 -20-

Dosis Duur tot Antagonisme Duur 50% ,ug/kg max.effect % (min) ' (min.)Dose Duration to Antagonism Duration 50%, µg / kg max effect% (min) '(min.)

Neostigmine 30 2,00±0,24 98±1 19,25±2,49 methylsulfaat 15 3,38+0,20 81+6 13,29±1,20 7,5 2,60±0,32 48+8 7,50±0,52 N-allyl-6-0-demethyl- 15 2,47+0,20 90+2 11,83±1,06Neostigmine 30 2.00 ± 0.24 98 ± 1 19.25 ± 2.49 methyl sulfate 15 3.38 + 0.20 81 + 6 13.29 ± 1.20 7.5 2.60 ± 0.32 48+ 8 7.50 ± 0.52 N-allyl-6-0-demethyl-15 2.47 + 0.20 90 + 2 11.83 ± 1.06

galanthamine Igalanthamine I

11 3,03±0,20 66+2 10,80±1,32 7 2,30±0,21 38+6 8,10±0,8111 3.03 ± 0.20 66 + 2 10.80 ± 1.32 7 2.30 ± 0.21 38 + 6 8.10 ± 0.81

Tabel 2 De werking van neostigmine methylsulfaat en N-allyl-6-0-demethyl-galanthaminel op de spierkracht van de tibialis anterior spier van de rat. Pancuronium bromide werd continu geïnfundeerd gedurende het experiment. Gemiddelde+SD//n-l en n=4 voor alle waarden.Table 2 The effect of neostigmine methyl sulfate and N-allyl-6-O-demethyl-galanthaminel on the muscle strength of the tibialis anterior muscle of the rat. Pancuronium bromide was continuously infused throughout the experiment. Mean + SD // n-1 and n = 4 for all values.

Concentratie LVD Coronaire _ (Mol) «> perfusie Fr"'”nt1· N-allyl-6-0-demethyl- 3x10 ^ -3,1±1,3 -4,1±2,5 -6,1+1,9 galanthamine I , 10"4 -4,7+1,7 -3,2+1,4 -10,8+0,5Concentration LVD Coronary _ (Mol) «> perfusion Fr" "" nt1 · N-allyl-6-0-demethyl- 3x10 ^ -3.1 ± 1.3 -4.1 ± 2.5 -6.1 + 1 1.9 galanthamine 1.10 "4 -4.7 + 1.7 -3.2 + 1.4 -10.8 + 0.5

Neostigmine 3x10 ^ +9,7±5,1 -6,3±2,0 -15,9±2,4Neostigmine 3x10 ^ + 9.7 ± 5.1 -6.3 ± 2.0 -15.9 ± 2.4

MethylsulfaatMethyl sulfate

Tabel 3 De werking van N-allyl-6-0-demethylgalanthamineI en neostigmine methylsulfaat op het geïsoleerde geperfundeerde hart van de rat.Table 3 The action of N-allyl-6-O-demethylgalanthamine and neostigmine methyl sulfate on the isolated perfused rat heart.

De gegevens zijn weergegeven als percentage toename of afname van de controle waarden LVD linker ventrikel druk. Alle gegevens zijn de gemiddelden van vijf tot zeven experimenten. Gemiddelde±SD//n-l.Data are presented as percent increase or decrease in LVD left ventricular pressure control values. All data are the means of five to seven experiments. Mean ± SD // n-1.

. 880035 0 -21-. 880035 0 -21-

Dosis Duur tot Antagonisme Duur 50% ,ug/kg max.effect (%) (min) (min)Dose Duration to Antagonism Duration 50%, µg / kg max effect (%) (min) (min)

Neostigmine 20 10,84±0,47 72,3±5,0 39,73±0»62 methylsuifaat 10 10,93+0,15 34,3+3,3 34,82±3,26 5 9,87±0,31 13,0+2,0 25,42+2,66 N-allyl-6-0-demethyl- 20 4,07±0,20 67,3±6,4 23,47+4,09Neostigmine 20 10.84 ± 0.47 72.3 ± 5.0 39.73 ± 0 »62 methyl sulfate 10 10.93 + 0.15 34.3 + 3.3 34.82 ± 3.26 5 9.87 ± 0.31 13.0 + 2.0 25.42 + 2.66 N-allyl-6-0-demethyl- 20 4.07 ± 0.20 67.3 ± 6.4 23.47 + 4.09

galanthamine Igalanthamine I

10 4,80+0,64 31,3±5,8 18,60±2,24 5 5,00±0,37 14,5±3,7 16,73+1,5710 4.80 + 0.64 31.3 ± 5.8 18.60 ± 2.24 5 5.00 ± 0.37 14.5 ± 3.7 16.73 + 1.57

Tabel 4 De werking van neostigmine methylsuifaat (n=3; o---o) en N-allyl- 6-0-demethylgalanthamineI (n=4; ·-·) op de spierkracht van de adductor pollicis spier van de aap. Pancuronium bromide werd continu geïnfundeerd gedurende het experiment. Gemiddelde±SDA"n-l.Table 4 The effect of neostigmine methyl sulfate (n = 3; o --- o) and N-allyl-6-0-demethylgalanthamineI (n = 4; · - ·) on the muscle strength of the monkey adductor pollicis muscle. Pancuronium bromide was continuously infused throughout the experiment. Mean ± SDA "n-1.

.8800370 Μ -22-.8800370 Μ -22-

Fi cruurbes chr i i vingFi cruurbes chr i i captured

Fig. 1. De werking van neostigmine methylsulfaat 5 (o---o) en N-allyl-6-0-demethylgalanthamine I (·-·) op de spierkracht van de tibialis anterior spier van de rat. Pancuronium bromide werd continu geïnfundeerd gedurende het experiment. Gemiddelde + SD/!/n-l en n=4 voor alle waarden.Fig. 1. The effect of neostigmine methyl sulfate 5 (o --- o) and N-allyl-6-0-demethylgalanthamine I (· - ·) on the muscle strength of the tibialis anterior muscle of the rat. Pancuronium bromide was continuously infused throughout the experiment. Mean + SD /! / N-1 and n = 4 for all values.

10 Fig. 2. De werking van neostigmine methylsulfaat op de spierkracht van het indirect gestimuleerde hemidia-fragma van de rat; n=5.FIG. 2. The action of neostigmine methyl sulfate on the muscle strength of the indirectly stimulated rat hemidia fragma; n = 5.

Fig. 3. De werking van N-allyl-6-O-demethylgalan-thamine I op de spierkracht van het indirect gestimuleerde 15 hemidiafragma van de rat; n=5.Fig. 3. The effect of N-allyl-6-O-demethylgalanethamine I on the muscle strength of the indirectly stimulated hemidaphragm of the rat; n = 5.

Fig. 4. De werking van neostigmine methylsulfaat (n=3; o—o) en N-allyl-6-0-demethylgalanthamine X (n=4; ·) op de spierkracht van de adductor pollicis spier van de.aap. Pancuronium bromide werd continu geïnfundeerd 20 gedurende het experiment. Gemiddelde _+ SD/\^ï“l.Fig. 4. The effect of neostigmine methyl sulfate (n = 3; o-o) and N-allyl-6-O-demethylgalanthamine X (n = 4; ·) on the muscle strength of the adductor pollicis muscle of the monkey. Pancuronium bromide was continuously infused throughout the experiment. Average _ + SD / \ ^ ï “l.

Fig. 5. De werking van neostigmine methylsulfaatFig. 5. The action of neostigmine methyl sulfate

(n=3; o---o) en N-allyl-6-0-demethylgalanthamine I(n = 3; o --- o) and N-allyl-6-O-demethylgalanthamine I.

(n=4; ·-·) op de spierkracht van de adductor pollicis spier van de aap. Pancuronium bromide werd continu geïnfun-25 deerd gedurende het experiment. Gemiddelde SD/Vn-1.(n = 4; - -) on the muscle strength of the monkey adductor pollicis muscle. Pancuronium bromide was continuously infused throughout the experiment. Mean SD / Vn-1.

Fig. 6. De invloed van neostigmine methylsulfaat (dosis 40 ^ig/kg; n=3) en N-allyl-6-0-demethylgalanthamine I (dosis 40 jpg/kg; n=4) op hartfrequentie en gemiddelde arteriële bloeddruk bij de aap.Fig. 6. Influence of neostigmine methyl sulfate (dose 40 µg / kg; n = 3) and N-allyl-6-0-demethylgalanthamine I (dose 40 jpg / kg; n = 4) on monkey heart rate and mean arterial blood pressure .

. 880035 0. 880035 0

Claims (5)

1. Synthetische galanthamine-derivaten met formule (1) waarin r! staat voor H, OH of OCOR2, en R2 staat voor een alkyl- of hydroxyalkylgroep met 1-5 5 koolstofatomen* en gekwaterniseerde galanthamine-derivaten met formule (2) waarin R1 en R2 de bovengenoemde betekenissen hebben, R3 staat voor een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, 10 een alkenylgroep met 2-5 koolstofatomen, of een benzyl-groep? en X® staat voor een anion, alsmede bifunctionele vormen van de galanthamine-derivaten met de formules (1) en (2).Synthetic galanthamine derivatives of formula (1) wherein r! represents H, OH or OCOR2, and R2 represents an alkyl or hydroxyalkyl group having 1 to 5 carbon atoms * and quaternized galanthamine derivatives of formula (2) wherein R1 and R2 have the above meanings, R3 represents an alkyl group having 1 -5 carbon atoms, an alkenyl group with 2-5 carbon atoms, or a benzyl group? and X® represents an anion, as well as bifunctional forms of the galanthamine derivatives of formulas (1) and (2). 2. Synthetische galanthamine-derivaten met formule (2), waarin R3 een allylgroep voorstelt, X& een jodide of methylsulfaat anion voorstelt, en R1 een hydroxylgroep voorstelt.2. Galanthamine synthetic derivatives of formula (2), wherein R 3 represents an allyl group, X & 1 represents an iodide or methyl sulfate anion, and R 1 represents a hydroxyl group. 3. Farmaceutische samenstelling met anti-cholines- terase activiteit, omvattende een synthetisch galanthamine-deri vaat volgens conclusie 1 of 2, alsmede een of meerdere farmaceutisch aanvaardbare dragers, verdunningsmiddelen, en/of adjuvantia.Pharmaceutical composition with anti-cholinesterase activity, comprising a synthetic galanthamine derivative according to claim 1 or 2, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents, and / or adjuvants. 4. Werkwijze voor het bereiden van synthetische galanthamine-derivaten met de formules (1) en (2), waarin de symbolen de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben, door een zuuradditiezout van een verbinding met formule (3) 30 met behulp van boortribromide in een organisch oplosmiddel om te zetten in een 6-0-demethylverbinding met formule .8800350 } -24- (1) en deze verbinding desgewenst op een op zichzelf bekende wijze om te zetten in een gekwaterniseerd galan-thamine-derivaat met formule (2),A process for preparing synthetic galanthamine derivatives of formulas (1) and (2), wherein the symbols have the meanings set out in claim 1, by an acid addition salt of a compound of formula (3) using boron tribromide in converting an organic solvent into a 6-O-demethyl compound of the formula .8800350} -24- (1) and optionally converting this compound in a manner known per se to a quaternized galanethamine derivative of the formula (2) , 5. Werkwijze volgens conclusie 4, waarbij het 5 hydrobromide zout van een verbinding met formule (3) bij een temperatuur van 0-20°C wordt behandeld met 8/3 tot 3 molequivalenten BBr3 in dichloormethaan als oplosmiddel en het daarbij gevormde boorcomplex door zacht verwarmen in een waterige natriumbicarbonaat-oplos-10 sing wordt omgezet in een 6-0-demethylverbinding met formule (1), waarna deze verbinding desgewenst door kwaternisering in watervrij milieu wordt omgezet in een gekwaterniseerd galanthamine-derivaat met formule (2) . .8800350 m ___The process according to claim 4, wherein the hydrobromide salt of a compound of formula (3) is treated at a temperature of 0-20 ° C with 8/3 to 3 molar equivalents of BBr3 in dichloromethane as solvent and the boron complex formed therewith by soft heating in an aqueous sodium bicarbonate solution is converted into a 6-O-demethyl compound of formula (1), after which this compound is converted, if desired, by quaternization in an anhydrous medium into a quaternized galanthamine derivative of formula (2). .8800350 m ___
NL8800350A 1988-02-12 1988-02-12 New 6-O-demethyl-galanthamine derivs. - useful as anti-cholinesterase agents NL8800350A (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8800350A NL8800350A (en) 1988-02-12 1988-02-12 New 6-O-demethyl-galanthamine derivs. - useful as anti-cholinesterase agents

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8800350 1988-02-12
NL8800350A NL8800350A (en) 1988-02-12 1988-02-12 New 6-O-demethyl-galanthamine derivs. - useful as anti-cholinesterase agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8800350A true NL8800350A (en) 1989-09-01

Family

ID=19851771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8800350A NL8800350A (en) 1988-02-12 1988-02-12 New 6-O-demethyl-galanthamine derivs. - useful as anti-cholinesterase agents

Country Status (1)

Country Link
NL (1) NL8800350A (en)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0363415A1 (en) * 1987-05-04 1990-04-18 Davis, Bonnie Compounds for the treatment of alzheimer's disease
EP0653427A1 (en) * 1993-10-15 1995-05-17 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
WO1997040049A1 (en) * 1996-04-19 1997-10-30 Sanochemia Ltd. New benzazepine derivatives, medicaments containing the same and their use to prepare medicaments
EP1020469A2 (en) * 1993-10-15 2000-07-19 Synaptech, Inc. Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
US6150354A (en) * 1987-01-15 2000-11-21 Bonnie Davis Compounds for the treatment of Alzheimer's disease
US6316439B1 (en) 1993-10-15 2001-11-13 Aventis Pharamaceuticals Inc. Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
WO2005030333A2 (en) * 2003-09-29 2005-04-07 Sanochemia Pharmazeutika Ag Novel derivatives of 4a,5,9,10,11,12-hexahydrobenzofuro[3a,3,2] [2]- benzazepine, method for the production thereof and use thereof in the production of medicaments
US7166588B2 (en) 2000-03-31 2007-01-23 Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft Derivatives and analogs of galanthamine

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6150354A (en) * 1987-01-15 2000-11-21 Bonnie Davis Compounds for the treatment of Alzheimer's disease
US6319919B1 (en) 1987-01-15 2001-11-20 Bonnie Davis Galanthamine derivatives for treatment of alzheimer's disease
US6268358B1 (en) 1987-01-15 2001-07-31 Bonnie Davis Compounds for the treatment of Alzheimer's disease
EP0363415A4 (en) * 1987-05-04 1993-03-17 Davis, Bonnie Compounds for the treatment of alzheimer's disease
US6569848B1 (en) 1987-05-04 2003-05-27 Bonnie Davis Compounds for the treatment of alzheimer's disease
EP0363415A1 (en) * 1987-05-04 1990-04-18 Davis, Bonnie Compounds for the treatment of alzheimer's disease
US6323195B1 (en) 1993-10-15 2001-11-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
EP0653427A1 (en) * 1993-10-15 1995-05-17 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
US6316439B1 (en) 1993-10-15 2001-11-13 Aventis Pharamaceuticals Inc. Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
EP1020469A2 (en) * 1993-10-15 2000-07-19 Synaptech, Inc. Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
EP1020470A3 (en) * 1993-10-15 2000-07-26 Synaptech, Inc. Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
US6323196B1 (en) 1993-10-15 2001-11-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
EP0649846B1 (en) * 1993-10-15 2002-01-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. Galanthamine derivates, a process for their preparation and their use as medicaments
WO1997040049A1 (en) * 1996-04-19 1997-10-30 Sanochemia Ltd. New benzazepine derivatives, medicaments containing the same and their use to prepare medicaments
US6638925B2 (en) 1996-04-19 2003-10-28 Sanochemia Ltd. Benzazepine derivatives, medicaments containing the same and their use to prepare medicaments
US7101890B2 (en) 1996-04-19 2006-09-05 Sanochemia Ltd. Benzazepine derivatives, drugs containing these and use of the same for producing drugs
EP1757608A1 (en) 1996-04-19 2007-02-28 Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft New benzazepine derivatives, medicaments containing the same and their use in the preparation of medicaments
US7166588B2 (en) 2000-03-31 2007-01-23 Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft Derivatives and analogs of galanthamine
WO2005030333A2 (en) * 2003-09-29 2005-04-07 Sanochemia Pharmazeutika Ag Novel derivatives of 4a,5,9,10,11,12-hexahydrobenzofuro[3a,3,2] [2]- benzazepine, method for the production thereof and use thereof in the production of medicaments
WO2005030333A3 (en) * 2003-09-29 2005-06-23 Sanochemia Pharmazeutika Ag Novel derivatives of 4a,5,9,10,11,12-hexahydrobenzofuro[3a,3,2] [2]- benzazepine, method for the production thereof and use thereof in the production of medicaments

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU654148B2 (en) R(+)-terazosin
CA1273341A (en) 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-2- substituted trimethylene-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- isoquinoline compounds
DE69215965T2 (en) Pyrazolopyridine compounds and process for their preparation
EP0482939A1 (en) Isoquinolinone derivative
JP2651043B2 (en) Diphenylmethylpiperazine derivative
PL156099B1 (en) Method of obtaining derivatives of isoquinoline
JPS60120872A (en) Novel heterocyclic compound and cardiotonic agent
JP2823356B2 (en) Neuromuscular blocker
US4450115A (en) Amino-alcohol derivatives
NL8800350A (en) New 6-O-demethyl-galanthamine derivs. - useful as anti-cholinesterase agents
US4153698A (en) Isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH01268634A (en) Use of quinolysine and its derivative in production of drug for treatment cardiac arrhythmia
JP2744663B2 (en) Pyrimidines and their pharmaceutically acceptable salts
US4558052A (en) 10-Bromosandwicine, 10-bromoisosandwicine, pharmaceutical compositions thereof, and methods of treating heart rhythm disorders with them
JP3009716B2 (en) New camptothecin derivatives
US4338320A (en) Esters of 6&#39;-hydroxycinchonine, and a method of treating arrythmia with them
US4305938A (en) 2,8-Disubstituted-10-hydroxy-5,5-dimethyl-tetrahydro-and hexahydro-5H-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyridines, compositions and use
US4855497A (en) Novel diamine derivatives
JPH05504345A (en) New dihydropyridine
PL149828B1 (en) Method of obtaining novel alkanol amine derivatives
JPH03294277A (en) Piperidine derivative
KR100188575B1 (en) Benzimidazole derivative, production thereof, antiemetic containing same as active ingredient, and intermediate for producing same
EP0054309A1 (en) Long duration neuromuscular blocking agents, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation
US4661297A (en) Basic ethers of 7-oxo-7H-benzo(c) fluorene and a process for their production
EP0010119A1 (en) Isoquinoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
BV The patent application has lapsed