EP0892641A1 - Uses of anti-glucocorticoid compounds for the treatment of psychoses or addictive behaviours - Google Patents

Uses of anti-glucocorticoid compounds for the treatment of psychoses or addictive behaviours

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Publication number
EP0892641A1
EP0892641A1 EP97952078A EP97952078A EP0892641A1 EP 0892641 A1 EP0892641 A1 EP 0892641A1 EP 97952078 A EP97952078 A EP 97952078A EP 97952078 A EP97952078 A EP 97952078A EP 0892641 A1 EP0892641 A1 EP 0892641A1
Authority
EP
European Patent Office
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group
radical
carbon atoms
hydroxy
alkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP97952078A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Claude Oberlander
Pier Vincenzo-Université de Bordeaux 11 PIAZZA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Original Assignee
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM filed Critical Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Publication of EP0892641A1 publication Critical patent/EP0892641A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Definitions

  • the present invention relates to the application of compounds having an anti-glucocorticoid activity for the preparation of medicaments intended for the prevention or treatment of psychoses or addictive behaviors.
  • Products with antiglucocorticoid activity are known to be able to be used as medicaments to fight mainly against the side effects of glucocorticoids; they also make it possible to combat disorders due to a hypersecretion of glucocorticoids in particular against aging in general and more particularly against hypertension, glaucoma, atherosclerosis, osteoporosis, diabetes, obesity as well as depression of immunity and insomnia. They are also known as drugs intended for the prevention or treatment of manifestations linked to the spontaneous or precipitated withdrawal syndrome from narcotics (European patent application EP 0676203).
  • Dopaminergic neurons express glucocorticoid receptors. It is very likely that the glucocorticoid hormones modify the activity of these neurons by an action on these receptors.
  • anti-glucocorticoids lies in their particular effectiveness in acting as anti-dopaminergic substances. In fact, they very significantly decrease the basal release of dopamine and the release of dopamine caused by depolarizing stimuli. The release of dopamine is considered to be one of the para- most reliable meters to assess dopamine activity.
  • antiglucocorticoids make it possible to envisage their use as therapeutic agents for psychoses and addictive behaviors.
  • hyper-activity of dopaminergic neurons is associated with several behavioral disorders including certain psychotic states such as schizophrenia.
  • the addictive effects of drugs appear to result from an extra-physiological activation of dopaminergic neurons which are spontaneously hyperactive in subjects vulnerable to developing addictive behaviors.
  • the pharmacological blockage of dopaminergic activity is conventionally operated by dopamine receptor antagonists.
  • Antiglucocorticoids have several advantages over these antagonists. They reduce dopaminergic activity in a shorter time (a few hours against several days), which should reduce the latency of onset of clinical effects. On the other hand, antiglucocorticoids should produce fewer unwanted behavioral effects. Indeed, at effective doses on dopaminergic activity, antiglucocorticoids have no sedative effects and do not disrupt motor behavior, characteristic effects of dopaminergic antagonists.
  • the present invention therefore relates to the application of compounds having an antiglucocorticoid activity with the exception of mifepristone for the preparation of medicaments intended for the prevention or treatment of psychoses and addictive behaviors.
  • the subject of the present invention is therefore the application of the compounds having an antiglucocorticoid activity with the exception of mifepristone for the preparation of medicaments intended for the prevention or treatment on the one hand of schizophrenia and of the states manic, and on the other hand compulsive consumption behavior towards drugs such as opiates, psychostimulants, bartiturics and cannabis (or derivatives), nicotine or alcohol, behavioral disorders food like bulimia and compulsive behaviors like pathological gambling.
  • drugs such as opiates, psychostimulants, bartiturics and cannabis (or derivatives), nicotine or alcohol, behavioral disorders food like bulimia and compulsive behaviors like pathological gambling.
  • a more specific subject of the present invention is the application as defined above, characterized in that the compounds having an antiglucocorticoid activity correspond to the general formula (I):
  • R al represents an organic radical containing from 1 to 18 carbon atoms, containing at least one nitrogen, phosphorus or silicon atom, the atom immediately adjacent to the carbon at 11 being a carbon atom
  • R a2 represents a hydrocarbon radical containing from 1 to 8 carbon atoms
  • X a represents the remainder of a pentagonal or hexagonal ring optionally substituted and optionally carrying unsaturation
  • the group C A a in position 3 represents an oxo group, free or blocked in the form of a ketal, a group: HHH
  • a group C NOH
  • B a and C a together form a double bond or an epoxy bridge, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids, with the exception of 17/3-hydroxy 11 / 3- (4-dimethylaminophenyl) 17QÎ- (prop-1-ynyl) estra 4, 9-dien-3-one (Mifepristone).
  • the products of general formula (I) are described and prepared in European patent EP 0057115 and in addition certificate FR 2625505.
  • the present invention more specifically relates to the application as defined above, characterized in that the compounds having an antiglucocorticoid activity correspond to the general formula (II):
  • R ⁇ - ⁇ represents an optionally substituted thienyl radical, a furyl radical, a cycloalkyl radical having from 3 to 6 carbon atoms, a phenyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from hydroxy, halogen radicals, trifluoromethyl, alkyl, alkoxy, alkylthio optionally oxidized in the form of sulphoxide or sulfone, alkenyloxy having at most 6 carbon atoms and phenyloxy, or R ⁇ represents a naphthyl or phenyl-phenyl radical or an alkyl or alkenyl radical optionally bearing several unsaturations and having at most 6 carbon atoms,
  • Rb2 represents a methyl or ethyl radical
  • Rk 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, alkenyl or alkynyl radical, a hydroxy, acetyl, hydroxyacetyl, carboxyalkoxy radical having from 2 to 4 carbon atoms optionally esterified or salified, hydroxy-alkyl optionally esterified,
  • Rk 4 represents a hydrogen atom, a hydroxy radical or an alkyl, alkenyl or alkynyl radical having at most 12 carbon atoms optionally substituted by an amino, alkylamino, dialkyla ino radical, or by a halogen, an alkylthio, alkoxy radical, trialkylsilyl or cyano,
  • R b5 represents a hydrogen atom or a methyl radical in position ⁇ or / 3, -fo represents an oxygen atom or a hydroxyimino or alkoxyimino radical having from 1 to 4 carbon atoms, in syn or anti position;
  • Afo and B j - represent a Q! -Epoxy function or a second bond between carbons 9 and 10; as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids when R 1 represents a radical comprising an amino function.
  • the present invention relates very particularly to the application as defined above of products corresponding to the general formula (II), chosen from the following list:
  • R cl represents an aliphatic hydrocarbon radical containing from 1 to 8 carbon atoms
  • R ca and R c ⁇ which are identical or different represent a hydrogen atom, an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms
  • R c2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 12 carbon atoms and optionally substituted, does not represent an integer from 1 to 6
  • Z c represents a free or salified carboxy group in the form of an alkali metal salt or alkaline earth, of an ammonium salt or an amine salt
  • X c represents the remainder of a pentagonal or hexagonal cycle optionally substituted and possibly carrying an unsaturation
  • the wavy line in position 13 means that R cl can be in alpha or beta position.
  • the subject of the present invention is most particularly the application as defined above of products corresponding to the general formula (III) chosen from the following list: - sodium salt of the acid [[4- [21-chloro 17j8-hydroxy 3-oxo 19-nor 17 ⁇ ! -Pregna-4, 9-dièn-20-yn- [llj3-yl] phenyl] methyl-amino] acetic,
  • the present invention more specifically relates to the application as defined above, characterized in that the compounds having an antiglucocorticoid activity correspond to the general formula (IV):
  • R ⁇ represents: either a phenyl, biphenyl, benzyl radical or a heterocyclic aryl radical chosen from thienyl, furyl, isothienyl, isofuryl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl or piperidinyl radicals, each of these radicals optionally substituted by one or more radicals chosen from:
  • alkyl alkenyl or alkynyl radicals having at most 8 carbon atoms and optionally substituted by one or more radicals chosen from hydroxyl, halogen, oxo, trialkylsilyl, alkoxy or alkylthio radicals, alkyl, alkoxy and alkylthio radicals having from 1 to 4 carbon atoms,
  • alkoxy, alkenyloxy or alkylthio radicals optionally oxidized in the form of sulfoxide or sulfone, all these radicals having at most 4 carbon atoms,
  • acyl radicals having from 1 to 6 carbon atoms, free esterified or salified carboxy,
  • Y ⁇ represents a single bond, a linear or branched alkylene, alkenylene or alkynylene radical having at most 8 carbon atoms, n ⁇ represents 0 or 1, R ⁇ a and R ⁇ identical or different represent:. a hydrogen atom,
  • Y ⁇ cannot be a single bond or a methylene radical
  • R ⁇ c represents a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, ie R ⁇ -, represents an indenyl or quinolinyl radical optionally substituted by an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms and optionally hydrogenated
  • R ⁇ 2 in position ⁇ or ⁇ represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms
  • the wavy lines in position 17 indicate that the lactonic ring can be in one or other of the possible positions
  • the rings A ⁇ and B d represent one of the two structures following: a) either A çj and B ⁇ represent the grouping
  • R ⁇ represents a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by one or more radicals chosen from hydroxyl radicals and halogen atoms, or R ⁇ represents an arylalkyl radical having at most 12 carbon atoms or an acyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, as well as the salts of the products of formula (IV) with the pharmaceutically acceptable acids and bases.
  • the products of general formula (IV) are described and prepared in European patent EP 0558416.
  • the subject of the present invention is very particularly, the application as defined above, of the product corresponding to the following general formula (IV): - 7-lactone of 17 / 3-hydroxy acid 11 / 8- [4- ( dimethylamino) phenyl] 21-methylene 3 -oxo 19-nor 17 ⁇ -pregna-4, 9-diene-21-carboxylic.
  • the present invention more specifically relates to the application as defined above, characterized in that the compounds having an anti-glucocorticoid activity correspond to the general formula (V):
  • X e represents a methylene radical and R e represents either an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic aryl radical, or an optionally substituted vinyl or ethynyl radical,
  • X e represents a sulfur atom or a single bond and R e represents an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic aryl radical
  • R e2 represents a methyl or ethyl radical
  • R e3 represents an alkyl, alkenyl or alkynyl radical having at most 8 carbon atoms, optionally substituted
  • R e4 represents a hydrogen atom or an acyl radical
  • R e6 represents a hydrogen atom or a methyl radical in position a and / or / 3, or a group ⁇
  • R e6 represents a hydrogen atom or a methyl radical, or else a group
  • the subject of the present invention is most particularly the application as defined above of the product, corresponding to the following general formula (V): - 17/3-hydroxy 10 / 3- [(4-methylphenyl) methyl] 17û! - prop- 1-ynyl) estra-4, 9 (11) dien-3-one,
  • the present invention more specifically relates to the application as defined above, characterized in that the compounds having an anti-glucocorticoid activity correspond to the general formula (VI):
  • R fl represents a hydrogen atom or a methyl group
  • Rf 2 in position 4 or 5 represents a hydrogen atom, a cyano group, a heteroaryl group, an alkyl, alkenyl or alkynyl group having up to 20 carbon atoms optionally substituted by one or more oxo group, an OR f3 group , an SRf 3 group in which Rf 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 8 carbon atoms, an OSO 2 Rf 1: L group in which R rll represents an alkyl group having from 1 to 4 atoms of perfluorinated carbon or a group NR f3 R f4 in which either Rf is as defined above and Rf 4 identical or different from Rf 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, a group cyano or an acyl group having from 2 to 10 carbon atoms, ie Rf and Rf 4 form together with the nitrogen to which they are linked a 5 or 6-membered heterocycle optionally compris
  • Yf represents a group -CH 2 - or a sulfur atom and A f represents a hydrogen atom or represents an OH group in the case where Y f is not a sulfur atom, as well as the addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases.
  • the present invention particularly relates to the application as defined above of products corresponding to the general formula (VI), chosen from the following list:
  • the present invention more specifically relates to the application as defined above, characterized in that the compounds having an anti-glucocorticoid activity correspond to the general formula (VII):
  • R Q _ represents either the group NR q R qj , optionally oxidized in the form of N-oxide, in which either R qI and R qj which are identical or different represent a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, ie R_ and R qjj together with the nitrogen atom to which they are linked form a 5 or 6-membered heterocycle optionally comprising a second heteroatom chosen from N, 0 and S, or else the group in which R Q I represents a methyl, ethyl, propyl, methoxyphenyl, alkyl or -dimethylamino ethyl group, R q2 represents a hydrogen atom, a methyl or ethyl group, or R q3 represents a group - (CH 2 ) nQ - CH 3 in which ng is equal to 0 to 4, a group - (CH 2 ) nq -CH 2 -0-R
  • R qV represents a hydrogen atom, an alkyl or alkanoyl group each having from 1 to 4 carbon atoms, a group - ment C ⁇ CX q , in which X represents a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms or a halogen, a group (CH 2 ) -CH 2 CN in which ng is equal to O to 3 or a group -C0-CH 2 -Y in which Y represents a hydrogen atom or 0R ⁇ V , R qV being as defined above, and R q4 represents a hydroxy, alkoxy or alkenyloxy group each having from 1 to 4 carbon atoms, ie R Q3 and R q4 together form the ring
  • R q3 in position o represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms in position a or (S, as well as their salts addition with pharmaceutically acceptable acids and bases.
  • R- ⁇ represents a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl or alkynyl group having at most 4 carbon atoms, an -OH group, an 0C (0) CH 3 group or an 0C (0) R j group r i in which R ⁇ represents an alkyl, alkenyl or alkynyl group each having at most 8 carbon atoms, or an aryl group, R ⁇ 2 represents a hydrogen atom, R h3 represents a hydrogen atom, an alkyl group , alkenyl or alkynyl each having at most 4 carbon atoms, R ⁇ 4 represents a hydrogen atom, a methyl, fluorine or chlorine group, R ⁇ g represents a hydrogen atom or a (CH 3 ) 2 N group, CH 3 0, CH 3 C0, CH 3 S, CH 3 S0, CH 3 S0 2 and X h represents 0 or N0CH 3 , or
  • the products of general formula (VIII) are described and prepared in patent application WO 89/12448.
  • the present invention more specifically relates to the application as defined above, characterized in that the compound having an anti-glucocorticoid activity is:
  • the invention extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one medicament as defined above.
  • the compounds of the invention are used by digestive, parenteral or local route, for example by percutaneous route. They can be prescribed in the form of simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, eggs, injectable preparation, ointments, creams, gels, microspheres, implants, patches, which are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient (s) can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not , fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • excipients usually used in these pharmaceutical compositions such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not , fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • the invention extends in particular to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one medicament as defined above, characterized in that the compounds correspond to any one of the general formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII
  • the invention extends more particularly to pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one medicament as defined above, characterized in that the compounds corresponding to any one of the general formulas (I), (II), ( III), (IV), (V), (VI), (VII) or (VIII) are chosen from the following list:
  • the useful dosage varies depending on the type of psychosis or addiction to be prevented or treated and the route of administration. It can vary from 1 to 1000 mg per day in adults orally.
  • Dopamine release is estimated by direct measurement of its extracellular concentrations.
  • Spironolactone (1 ⁇ m) or 17/3-hydroxy 10 / 8- [(4-methylphenyl) methyl] 17 ⁇ - (prop-1-ynyl) estra 4, 9 (11) -dien-3-one (200 nM ) have been used to block type I corticosteroid receptors or type II corticosteroid receptors, respectively.
  • dopaminergic neurons are characterized by a basal release of TTX-sensitive dopamine and Ca 2+ dependent and by a release caused by K + , also Ca dependent. In addition, these neurons express presynaptic receptors and functional recapture sites.
  • the extracellular dopamine levels are decreased by an agonist (quinpirole, 10 ⁇ M) and increased by an antagonist (sulpiride 1 ⁇ M) of dopamine receptors.
  • nergic D2 and by reuptake inhibitors such as cocaine (100 ⁇ M) and amphetamine (100 ⁇ M).
  • Corticosteroid receptor antagonists in this in vitro model, have effects similar to those observed in vivo.
  • the type II receptor antagonist significantly decreases (50%) the basal release of dopamine and the release of dopamine caused by K + .
  • the type I receptor antagonist has no significant effect.
  • the effects of the combined application of the two antagonists are identical to those of the type II antagonist alone.

Abstract

The invention concerns the use of compounds with anti-glucocorticoid activity with the exception of mifepristone for preparing medicine for the prevention or treatment of psychoses or addictive behaviour.

Description

UTILISATIONS DES COMPOSES ANTIGLUCOCORTICOIDES POUR LE TRAITEMENT DES PSYCHOSES ET DES COMPORTEMENTS ADDICTIFSUSES OF ANTIGLUCOCORTICOIDAL COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF PSYCHOSIS AND ADDICTIVE BEHAVIORS
La présente invention a pour objet l'application des composés ayant une activité antiglucocorticoide pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement des psychoses ou des comportements addictifs.The present invention relates to the application of compounds having an anti-glucocorticoid activity for the preparation of medicaments intended for the prevention or treatment of psychoses or addictive behaviors.
Les produits présentant une activité antiglucocorticoide sont connus comme pouvant être utilisés comme médicaments pour lutter principalement contre les effets secondaires des glucocorticoïdes ; ils permettent de lutter également contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocorticoïdes notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, le glaucome, l'athérosclérose, 1 'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que la dépression de l'immunité et l'insomnie. Ils sont également connus comme médicaments destinés à la prévention ou au traitement des manifestations liées au syndrome de sevrage spontané ou précipité des narcotiques (demande de brevet européen EP 0676203) .Products with antiglucocorticoid activity are known to be able to be used as medicaments to fight mainly against the side effects of glucocorticoids; they also make it possible to combat disorders due to a hypersecretion of glucocorticoids in particular against aging in general and more particularly against hypertension, glaucoma, atherosclerosis, osteoporosis, diabetes, obesity as well as depression of immunity and insomnia. They are also known as drugs intended for the prevention or treatment of manifestations linked to the spontaneous or precipitated withdrawal syndrome from narcotics (European patent application EP 0676203).
Ils ont également été décrits comme médicaments destinés au traitement des désordres de l'anxiété (demande de brevet internationale WO 95104536) .They have also been described as drugs intended for the treatment of anxiety disorders (international patent application WO 95104536).
La demanderesse a mis en évidence l'application nouvelle et inattendue de ces produits, énoncée plus haut.The Applicant has highlighted the new and unexpected application of these products, set out above.
Les neurones dopaminergiques expriment les récepteurs aux glucocorticoïdes. Il est très probable que les hormones glucocorticoïdes modifient l'activité de ces neurones par une action sur ces récepteurs.Dopaminergic neurons express glucocorticoid receptors. It is very likely that the glucocorticoid hormones modify the activity of these neurons by an action on these receptors.
L'action inattendue des anti-glucocorticoïdes réside dans leur efficacité particulière à agir comme substances anti-dopaminergiques. En effet, ils diminuent de façon très importante la libération basale de dopamine et la libération de dopamine provoquée par des stimuli dépolarisants. La libération de dopamine est considérée comme l'un des para- mètres les plus fiables pour évaluer l'activité dopaminer- gique.The unexpected action of anti-glucocorticoids lies in their particular effectiveness in acting as anti-dopaminergic substances. In fact, they very significantly decrease the basal release of dopamine and the release of dopamine caused by depolarizing stimuli. The release of dopamine is considered to be one of the para- most reliable meters to assess dopamine activity.
Les effets anti-dopaminergiques des antiglucocorticoïdes permettent d'envisager leur utilisation comme agents théra- peutiques des psychoses et des comportements addictifs. D'une part, une hyper-activité des neurones dopaminergiques est associée à plusieurs troubles du comportement dont certains états psychotiques comme la schizophrénie. D'autre part, les effets addictifs des drogues résulteraient d'une activation extra-physiologique des neurones dopaminergiques qui sont spontanément hyper-actifs chez les sujets vulnérables à développer des comportements addictifs.The anti-dopaminergic effects of antiglucocorticoids make it possible to envisage their use as therapeutic agents for psychoses and addictive behaviors. On the one hand, hyper-activity of dopaminergic neurons is associated with several behavioral disorders including certain psychotic states such as schizophrenia. On the other hand, the addictive effects of drugs appear to result from an extra-physiological activation of dopaminergic neurons which are spontaneously hyperactive in subjects vulnerable to developing addictive behaviors.
Le blocage pharmacologique de l'activité dopaminergique est classiquement opéré grâce aux antagonistes des récepteurs dopaminergiques. Les antiglucocorticoïdes présentent plusieurs avantages par rapport à ces antagonistes. Ils réduisent l'activité dopaminergique dans un délai plus court (quelques heures contre plusieurs jours) , ce qui devrait réduire la latence d'apparition des effets cliniques. D'autre part, les antiglucocorticoïdes devraient produire moins d'effets indésirables sur le comportement. En effet, aux doses efficaces sur l'activité dopaminergique, les antiglucocorticoïdes n'ont pas d'effets sédatifs et ne désorganisent pas le comportement moteur, effets caractéristiques des antagonistes dopaminergiques.The pharmacological blockage of dopaminergic activity is conventionally operated by dopamine receptor antagonists. Antiglucocorticoids have several advantages over these antagonists. They reduce dopaminergic activity in a shorter time (a few hours against several days), which should reduce the latency of onset of clinical effects. On the other hand, antiglucocorticoids should produce fewer unwanted behavioral effects. Indeed, at effective doses on dopaminergic activity, antiglucocorticoids have no sedative effects and do not disrupt motor behavior, characteristic effects of dopaminergic antagonists.
La présente invention a donc pour objet l'application des composés ayant une activité antiglucocorticoide à l'exception de la mifepristone pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement des psychoses et des comportements addictifs.The present invention therefore relates to the application of compounds having an antiglucocorticoid activity with the exception of mifepristone for the preparation of medicaments intended for the prevention or treatment of psychoses and addictive behaviors.
Sous le terme psychose, on entend notamment la schizophrénie et les états maniaques tels qu'ils sont définis dans le DS -IV. L'addiction définit toute conduite compulsive de consommation où il apparaît une dépendance physique ou biolo- gique à l'objet consommé. Sont inclus dans les addictions, notamment les toxicomanies aux drogues telles que les opiacés, les psychostimulants, les barbituriques et le cannabis ou dérivés, le tabagisme ou l'alcoolisme, les désordres du comportement alimentaire comme la boulimie et les comportements compulsifs comme le jeu pathologique.Under the term psychosis, we mean in particular schizophrenia and manic states as defined in the DS -IV. Addiction defines any compulsive consumption behavior where there appears to be a physical or biological dependence on the object consumed. Are included in addictions, in particular drug addiction such as opiates, psychostimulants, barbiturates and cannabis or derivatives, smoking or alcoholism, disorders eating behavior like bulimia and compulsive behavior like pathological gambling.
En particulier, la présente invention a donc pour objet l'application des composés ayant une activité antiglucocorti- coïde à l'exception de la mifepristone pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement d'une part de la schizophrénie et des états maniaques, et d'autre part des conduites compulsives de consommation vis-à-vis des drogues telles que les opiacés, les psychostimulants, les bartituriques et le cannabis (ou dérivés) , de la nicotine ou de l'alcool, des désordres du comportement alimentaire tels que la boulimie et des comportements compulsifs comme le jeu pathologique .In particular, the subject of the present invention is therefore the application of the compounds having an antiglucocorticoid activity with the exception of mifepristone for the preparation of medicaments intended for the prevention or treatment on the one hand of schizophrenia and of the states manic, and on the other hand compulsive consumption behavior towards drugs such as opiates, psychostimulants, bartiturics and cannabis (or derivatives), nicotine or alcohol, behavioral disorders food like bulimia and compulsive behaviors like pathological gambling.
La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (I) :A more specific subject of the present invention is the application as defined above, characterized in that the compounds having an antiglucocorticoid activity correspond to the general formula (I):
dans laquelle Ral représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, Ra2 représente un radical hydrocarbonë renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, Xa représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d' insaturation, le groupement C = Aa en position 3 représente un groupement oxo, libre ou bloqué sous forme de cétal, un groupement : H H H in which R al represents an organic radical containing from 1 to 18 carbon atoms, containing at least one nitrogen, phosphorus or silicon atom, the atom immediately adjacent to the carbon at 11 being a carbon atom, R a2 represents a hydrocarbon radical containing from 1 to 8 carbon atoms, X a represents the remainder of a pentagonal or hexagonal ring optionally substituted and optionally carrying unsaturation, the group C = A a in position 3 represents an oxo group, free or blocked in the form of a ketal, a group: HHH
C C CC C C
\ \ \\ \ \
OH Oalc1 O — CO — alCgOH Oalc 1 O - CO - alCg
un groupement C = NOH, un groupement C=NO-alc3, ou un groupement CH2, alc-L, alc2 et alc3 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement aral- kyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone et Ba et Ca forment ensemble une double liaison ou un pont époxyde, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à l'exception de la 17/3-hydroxy 11/3- (4-diméthyl- aminophényl) 17QÎ- (prop- 1-ynyl) estra 4, 9-dièn-3-one (Mifepristone) . Les produits de formule générale (I) sont décrits et préparés dans le brevet européen EP 0057115 et dans le certificat d'addition FR 2625505.a group C = NOH, a group C = NO-alk 3 , or a group CH 2 , alk- L , alk 2 and alk 3 representing an alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms or an aralkyl group containing 7 to 15 carbon atoms and B a and C a together form a double bond or an epoxy bridge, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids, with the exception of 17/3-hydroxy 11 / 3- (4-dimethylaminophenyl) 17QÎ- (prop-1-ynyl) estra 4, 9-dien-3-one (Mifepristone). The products of general formula (I) are described and prepared in European patent EP 0057115 and in addition certificate FR 2625505.
Les définitions des divers substituants de ladite formule ainsi que les valeurs particulières desdits substituants et l'ensemble des produits synthétisés qui sont considérés comme des produits préférés dans le cadre de la présente invention, sont définis dans le brevet européen et le certificat d'addition précités.The definitions of the various substituents of said formula as well as the particular values of said substituents and all of the synthesized products which are considered to be preferred products within the framework of the present invention are defined in the aforementioned European patent and certificate of addition. .
La présente invention a tout particulièrement pour objet l'application telle que définie précédemment des produits répondant à la formule générale (I) , choisis dans la liste suivante :The subject of the present invention is very particularly the application as defined above of products corresponding to the general formula (I), chosen from the following list:
- N-oxyde du 21-chloro 17/3-hydroxy 113- (4-diméthyl aminophé- nyl) 17α-19-nor-pregna-4, 9-dièn-20-yn-3 -one ; - (Z) 11/3- [4- (diméthylamino) phënyl] 17/3-hydroxy 17α-[(Z)-l- propênyl] estra-4, 9-dièn-3-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables .- N-oxide of 21-chloro 17 / 3-hydroxy 113- (4-dimethyl aminophenyl) 17α-19-nor-pregna-4, 9-dien-20-yn-3 -one; - (Z) 11 / 3- [4- (dimethylamino) phenyl] 17/3-hydroxy 17α - [(Z) -l- propênyl] estra-4, 9-dien-3-one, as well as their salts addition with pharmaceutically acceptable acids.
La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (II) : The present invention more specifically relates to the application as defined above, characterized in that the compounds having an antiglucocorticoid activity correspond to the general formula (II):
dans laquelle soit R^-^ représente un radical thienyle éventuellement substitué, un radical furyle, un radical cyclo- alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, halogène, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkylthio éventuellement oxydé sous forme de suifoxyde ou de sulfone, alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy, soit R^ représente un radical naphtyle ou phényl-phényle ou un radical alkyle ou alkényle portant éventuellement plu- sieurs insaturations et ayant au plus 6 atomes de carbone,in which either R ^ - ^ represents an optionally substituted thienyl radical, a furyl radical, a cycloalkyl radical having from 3 to 6 carbon atoms, a phenyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from hydroxy, halogen radicals, trifluoromethyl, alkyl, alkoxy, alkylthio optionally oxidized in the form of sulphoxide or sulfone, alkenyloxy having at most 6 carbon atoms and phenyloxy, or R ^ represents a naphthyl or phenyl-phenyl radical or an alkyl or alkenyl radical optionally bearing several unsaturations and having at most 6 carbon atoms,
Rb2 représente un radical méthyle ou éthyle,Rb2 represents a methyl or ethyl radical,
Rk3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical hydroxy, acétyle, hydroxyacétyle, carboxyalkoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement estérifié ou salifié, hydroxy-alkyle éventuellement estérifié,Rk 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, alkenyl or alkynyl radical, a hydroxy, acetyl, hydroxyacetyl, carboxyalkoxy radical having from 2 to 4 carbon atoms optionally esterified or salified, hydroxy-alkyl optionally esterified,
Rk4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkyla ino, ou par un halogène, un radical alkylthio, alkoxy, trialkylsilyl ou cyano,Rk 4 represents a hydrogen atom, a hydroxy radical or an alkyl, alkenyl or alkynyl radical having at most 12 carbon atoms optionally substituted by an amino, alkylamino, dialkyla ino radical, or by a halogen, an alkylthio, alkoxy radical, trialkylsilyl or cyano,
Rb5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position α ou /3, -fo représente un atome d'oxygène ou un radical hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en position syn ou anti ; R b5 represents a hydrogen atom or a methyl radical in position α or / 3, -fo represents an oxygen atom or a hydroxyimino or alkoxyimino radical having from 1 to 4 carbon atoms, in syn or anti position;
Afo et Bj-, représentent une fonction Q!-époxy ou une seconde liaison entre les carbones 9 et 10 ; ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables lorsque R^ représente un radical comportant une fonction amino.Afo and B j -, represent a Q! -Epoxy function or a second bond between carbons 9 and 10; as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids when R 1 represents a radical comprising an amino function.
Les produits de formule générale (II) sont décrits et préparés dans les demandes de brevets ou brevets WO 83/03099, EP 0369881 et FR 2377418.The products of general formula (II) are described and prepared in patent applications or patents WO 83/03099, EP 0369881 and FR 2377418.
Les définitions des divers substituants de ladite formule ainsi que les valeurs particulières desdits substituants et l'ensemble des produits synthétisés qui sont considérés comme des produits préférés dans le cadre de la présente invention sont définis dans les demandes de brevets ou brevets précités.The definitions of the various substituents of said formula as well as the particular values of said substituents and all of the synthesized products which are considered to be preferred products within the framework of the present invention are defined in the abovementioned patent applications or patents.
La présente invention a tout particulièrement pour objet l'application telle que définie précédemment des produits répondant à la formule générale (II) , choisis dans la liste suivante :The present invention relates very particularly to the application as defined above of products corresponding to the general formula (II), chosen from the following list:
- 113- [ (4-méthylthio) phényl] 17/3-hydroxy 17α- (prop-1-ynyl) estra-4, 9-dièn-3-one,- 113- [(4-methylthio) phenyl] 17/3-hydroxy 17α- (prop-1-ynyl) estra-4, 9-dienn-3-one,
- 9α, lOα-époxy 17/3-hydroxy 11/3- [ (4-méthylsulfonyl) phényl] 17c- (prop-1-ynyl) estr-4-èn-3-one .- 9α, lOα-epoxy 17 / 3-hydroxy 11 / 3- [(4-methylsulfonyl) phenyl] 17c- (prop-1-ynyl) estr-4-en-3-one.
La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (III) :A more specific subject of the present invention is the application as defined above, characterized in that the compounds having an antiglucocorticoid activity correspond to the general formula (III):
(III)(III)
dans laquelle Rcl représente un radical hydrocarboné alipha- tique renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, Rca et Rc^ identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de l à 4 atomes de carbone, Rc2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone et éventuellement substitué, ne représente un entier de 1 à 6, Zc représente un groupe carboxy libre ou salifié sous forme d'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, d'un sel d'ammonium ou d'un sel d'aminé, Xc représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'une insaturation, et le trait ondulé en position 13 signifie que Rcl peut se trouver en position alpha ou béta. in which R cl represents an aliphatic hydrocarbon radical containing from 1 to 8 carbon atoms, R ca and R c ^ which are identical or different represent a hydrogen atom, an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms, R c2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 12 carbon atoms and optionally substituted, does not represent an integer from 1 to 6, Z c represents a free or salified carboxy group in the form of an alkali metal salt or alkaline earth, of an ammonium salt or an amine salt, X c represents the remainder of a pentagonal or hexagonal cycle optionally substituted and possibly carrying an unsaturation, and the wavy line in position 13 means that R cl can be in alpha or beta position.
Les produits de formule générale (III) sont décrits et préparés dans le brevet européen EP 0414606.The products of general formula (III) are described and prepared in European patent EP 0414606.
Les définitions des divers substituants de ladite formule ainsi que les valeurs particulières desdits substituants et l'ensemble des produits synthétisés qui sont considérés comme des produits préférés dans le cadre de la présente invention sont définis dans le brevet européen précité.The definitions of the various substituents of said formula as well as the particular values of said substituents and all of the synthesized products which are considered to be preferred products within the framework of the present invention are defined in the aforementioned European patent.
La présente invention a tout particulièrement pour objet l'application telle que définie précédemment des produits répondant à la formule générale (III) choisis dans la liste suivante : - sel de sodium de l'acide [ [4- [21-chloro 17j8-hydroxy 3-oxo 19-nor 17θ!-pregna-4, 9-dièn-20-yn- [llj3-yl] phényl] méthyl- amino] acétique,The subject of the present invention is most particularly the application as defined above of products corresponding to the general formula (III) chosen from the following list: - sodium salt of the acid [[4- [21-chloro 17j8-hydroxy 3-oxo 19-nor 17θ! -Pregna-4, 9-dièn-20-yn- [llj3-yl] phenyl] methyl-amino] acetic,
- sel de sodium de l'acide [ [4- [17/8-hydroxy 3-oxo 17OÎ- (2-pro- pényl) estra-4, 9-dièn-llj8-yl] phényl] méthylamino] acétique, - [ [4- [17/3-hydroxy 3-oxo 17cϋ- (1-propynyl) estra-4, 9 -dièn-11/3- yl] phényl] méthylamino] acétate d'éthyle,- sodium salt of [[4- [17 / 8-hydroxy 3-oxo 17OÎ- (2-propenyl) estra-4, 9-dien-1118-yl] phenyl] methylamino] acetic acid, - [ [4- [17 / 3-hydroxy 3-oxo 17cϋ- (1-propynyl) estra-4, 9 -dien-11 / 3- yl] phenyl] methylamino] ethyl acetate,
- sel de sodium de l'acide [ [4- [17/3-hydroxy 3-oxo 17QÎ- (1-pro- pynyl) estra-4, 9 -dièn- llj3-yl] phényl] méthylamino] acétique.- sodium salt of [[4- [17 / 3-hydroxy 3-oxo 17QÎ- (1-propynyl) estra-4, 9 -dien- 11j3-yl] phenyl] methylamino] acetic acid.
La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoïde répondent à la formule générale (IV) : The present invention more specifically relates to the application as defined above, characterized in that the compounds having an antiglucocorticoid activity correspond to the general formula (IV):
dans laquelle R^ représente : soit un radical phényle, biphényle, benzyle ou un radical aryle hétérocyclique choisi parmi les radicaux thienyle, furyle, isothiényle, isofuryle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, pyridinyle ou pipéridinyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi :in which R ^ represents: either a phenyl, biphenyl, benzyl radical or a heterocyclic aryl radical chosen from thienyl, furyl, isothienyl, isofuryl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl or piperidinyl radicals, each of these radicals optionally substituted by one or more radicals chosen from:
- les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, halogène, oxo, trialkylsilyle, alkoxy ou alkylthio, les radicaux alkyle, alkoxy et alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone,- alkyl, alkenyl or alkynyl radicals having at most 8 carbon atoms and optionally substituted by one or more radicals chosen from hydroxyl, halogen, oxo, trialkylsilyl, alkoxy or alkylthio radicals, alkyl, alkoxy and alkylthio radicals having from 1 to 4 carbon atoms,
- les radicaux alkoxy, alkényloxy ou alkylthio éventuellement oxydés sous forme de suifoxyde ou de sulfone, tous ces radicaux ayant au plus 4 atomes de carbone,- alkoxy, alkenyloxy or alkylthio radicals optionally oxidized in the form of sulfoxide or sulfone, all these radicals having at most 4 carbon atoms,
- les atomes d'halogène,- halogen atoms,
- les radicaux trialkylsilyle, chaque radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone,- trialkylsilyl radicals, each alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms,
- les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, acyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, carboxy libre estérifié ou salifié,- hydroxyl, trifluoromethyl, acyl radicals having from 1 to 6 carbon atoms, free esterified or salified carboxy,
- le radical- The radical
dans lequel X^ représente une simple liaison, un atome d'oxygène, de soufre ou un radical I in which X ^ represents a single bond, an oxygen, sulfur atom or a radical I
Rdc R dc
Y^ représente une simple liaison, un radical alkylène, alké- nylène ou alkynylène linéaire ou ramifié ayant au plus 8 atomes de carbone, n^ représente 0 ou 1, R^a et R^ identiques ou différents représentent : . un atome d'hydrogène,Y ^ represents a single bond, a linear or branched alkylene, alkenylene or alkynylene radical having at most 8 carbon atoms, n ^ represents 0 or 1, R ^ a and R ^ identical or different represent:. a hydrogen atom,
. un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical carboxy libre estérifié ou salifié, un radical trialkylsilyle, chaque radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, . un radical acyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, ou R^a et R^ forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un hétérocycle comportant éventuellement un autre hété- roatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote et éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque X^ représente un atome de soufre, d'oxygène ou un radical N. an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by an esterified or salified free carboxy radical, a trialkylsilyl radical, each alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms,. an acyl radical having from 1 to 8 carbon atoms, or R ^ a and R ^ form with the carbon atom to which they are bonded a heterocycle optionally comprising another heteroatom chosen from oxygen, sulfur or nitrogen and optionally substituted by an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, it being understood that when X ^ represents a sulfur, oxygen atom or an N radical
RdeRde
Y^ ne peut pas être une simple liaison ou un radical méthylène,Y ^ cannot be a single bond or a methylene radical,
R^c représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R^-, représente un radical indényle ou quinoléinyle éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et éventuellement hydrogéné, R^2 en position α ou β représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, les traits ondulés en position 17 indiquent que le cycle lactonique peut se trouver dans l'une ou l'autre des positions possibles, les cycles A^ et Bd représentent l'une des deux structures suivantes : a) soit Açj et B^ représentent le groupementR ^ c represents a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, ie R ^ -, represents an indenyl or quinolinyl radical optionally substituted by an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms and optionally hydrogenated , R ^ 2 in position α or β represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, the wavy lines in position 17 indicate that the lactonic ring can be in one or other of the possible positions, the rings A ^ and B d represent one of the two structures following: a) either A çj and B ^ represent the grouping
b) soit A^ et B^ représentent le groupementb) either A ^ and B ^ represent the group
dans lequel R^^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle et les atomes d'halogènes, ou R^ représente un radical arylalkyle ayant au plus 12 atomes de carbone ou un radical acyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que les sels des produits de formule (IV) avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. Les produits de formule générale (IV) sont décrits et préparés dans le brevet européen EP 0558416.in which R ^^ represents a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by one or more radicals chosen from hydroxyl radicals and halogen atoms, or R ^ represents an arylalkyl radical having at most 12 carbon atoms or an acyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, as well as the salts of the products of formula (IV) with the pharmaceutically acceptable acids and bases. The products of general formula (IV) are described and prepared in European patent EP 0558416.
Les définitions des divers substituants de ladite formule ainsi que les valeurs particulières desdits substituants et l'ensemble des produits synthétisés qui sont considérés comme des produits préférés dans le cadre de la présente invention sont définis dans le brevet européen précité.The definitions of the various substituents of said formula as well as the particular values of said substituents and all of the synthesized products which are considered to be preferred products within the framework of the present invention are defined in the aforementioned European patent.
La présente invention a tout spécialement pour objet, l'application telle que définie précédemment, du produit répondant à la formule générale (IV) suivant : - 7-lactone de l'acide 17/3-hydroxy 11/8- [4- (diméthylamino) phényl] 21-méthylène 3 -oxo 19-nor 17α-pregna-4, 9-diène-21- carboxylique .The subject of the present invention is very particularly, the application as defined above, of the product corresponding to the following general formula (IV): - 7-lactone of 17 / 3-hydroxy acid 11 / 8- [4- ( dimethylamino) phenyl] 21-methylene 3 -oxo 19-nor 17α-pregna-4, 9-diene-21-carboxylic.
La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (V) :The present invention more specifically relates to the application as defined above, characterized in that the compounds having an anti-glucocorticoid activity correspond to the general formula (V):
dans laquelle Xe et Re sont tels que :in which X e and R e are such that:
- soit Xe représente un radical méthylène et Re représente ou bien un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, ou bien un radical vinyle ou éthynyle éventuellement substitué,either X e represents a methylene radical and R e represents either an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic aryl radical, or an optionally substituted vinyl or ethynyl radical,
- soit Xe représente un atome de soufre ou une simple liaison et Re représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué,either X e represents a sulfur atom or a single bond and R e represents an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic aryl radical,
Re2 représente un radical méthyle ou éthyle,R e2 represents a methyl or ethyl radical,
Re3 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, Re4 représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle,R e3 represents an alkyl, alkenyl or alkynyl radical having at most 8 carbon atoms, optionally substituted, R e4 represents a hydrogen atom or an acyl radical,
représente :represented :
ou bien un groupement or a group
dans lequel Re6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position a et/ou /3, ou bien un groupement ιin which R e6 represents a hydrogen atom or a methyl radical in position a and / or / 3, or a group ι
dans lequel Re6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou bien un groupement in which R e6 represents a hydrogen atom or a methyl radical, or else a group
le trait pointillé en position 1(2) indique la présence éventuelle d'une seconde liaison carbone-carbone. Les produits de formule générale (V) sont décrits et préparés dans le brevet européen EP 0188396. the dotted line in position 1 (2) indicates the possible presence of a second carbon-carbon bond. The products of general formula (V) are described and prepared in European patent EP 0188396.
Les définitions des divers substituants de ladite formule ainsi que les valeurs particulières desdits substituants et l'ensemble des produits synthétisés qui sont considérés comme des produits préférés dans le cadre de la présente invention sont définis dans le brevet européen précité.The definitions of the various substituents of said formula as well as the particular values of said substituents and all of the synthesized products which are considered to be preferred products within the framework of the present invention are defined in the aforementioned European patent.
La présente invention a tout spécialement pour objet l'application telle que définie précédemment du produit, répondant à la formule générale (V) suivant : - 17/3-hydroxy 10/3- [ (4-mëthyl phényl) méthyl] 17û!-prop- 1-ynyl) estra-4, 9 (11) dièn-3-one,The subject of the present invention is most particularly the application as defined above of the product, corresponding to the following general formula (V): - 17/3-hydroxy 10 / 3- [(4-methylphenyl) methyl] 17û! - prop- 1-ynyl) estra-4, 9 (11) dien-3-one,
- 10/3-benzyl 17 3-hydroxy 17α- (prop- 1 -ynyl ) estra- 4 , 9 ( 11 ) dièn-- 10 / 3-benzyl 17 3-hydroxy 17α- (prop- 1 -ynyl) estra- 4, 9 (11) dien-
3 - one .3 - one.
La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (VI) : The present invention more specifically relates to the application as defined above, characterized in that the compounds having an anti-glucocorticoid activity correspond to the general formula (VI):
dans laquelle :in which :
Rfl représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle,R fl represents a hydrogen atom or a methyl group,
Rf2 en position 4 ou 5 représente un atome d'hydrogène, un groupement cyano, un groupement hétéroaryle, un groupement alkyle, alkényle ou alkynyle ayant jusqu'à 20 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupement oxo, un groupement 0Rf3, un groupement SRf3 dans lesquels Rf3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupement 0S02Rf1:L dans lequel Rrll représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone perfluoré ou un groupement NRf3Rf4 dans lequel soit Rf est tel que défini plus haut et Rf4 identique ou différent de Rf3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupement cyano ou un groupement acyle ayant de 2 à 10 atomes de carbone, soit Rf et Rf4 forment ensemble avec l'azote auquel ils sont liés un hêtérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi N, 0 et S, Xf représente un groupement céto ou oxime, Zf représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'insatu- rations,Rf 2 in position 4 or 5 represents a hydrogen atom, a cyano group, a heteroaryl group, an alkyl, alkenyl or alkynyl group having up to 20 carbon atoms optionally substituted by one or more oxo group, an OR f3 group , an SRf 3 group in which Rf 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 8 carbon atoms, an OSO 2 Rf 1: L group in which R rll represents an alkyl group having from 1 to 4 atoms of perfluorinated carbon or a group NR f3 R f4 in which either Rf is as defined above and Rf 4 identical or different from Rf 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, a group cyano or an acyl group having from 2 to 10 carbon atoms, ie Rf and Rf 4 form together with the nitrogen to which they are linked a 5 or 6-membered heterocycle optionally comprising a second heteroatom chosen from N, 0 and S, X f represents a keto or oxime group, Z f represents the remainder of a pentagonal or hexagonal ring optionally substituted and optionally carrying unsaturations,
Yf représente un groupement -CH2- ou un atome de soufre et Af représente un atome d'hydrogène ou représente un groupement OH dans le cas où Yf n'est pas un atome de soufre, ainsi que les sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables.Yf represents a group -CH 2 - or a sulfur atom and A f represents a hydrogen atom or represents an OH group in the case where Y f is not a sulfur atom, as well as the addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases.
Les produits de formule générale (VI) sont décrits et préparés dans les brevets européens EP 283428, EP 0399632 et EP 0347370.The products of general formula (VI) are described and prepared in European patents EP 283428, EP 0399632 and EP 0347370.
Les définitions des divers substituants de ladite formule, ainsi que les valeurs particulières desdits substituants et l'ensemble des produits synthétisés qui sont considérés comme des produits préférés dans le cadre de la pré- sente invention sont définis dans les brevets européens précités.The definitions of the various substituents of the said formula, as well as the particular values of the said substituents and all of the synthesized products which are considered to be preferred products within the framework of the present invention are defined in the aforementioned European patents.
La présente invention a tout particulièrement pour objet l'application telle que définie précédemment des produits répondant à la formule générale (VI) , choisis dans la liste suivante :The present invention particularly relates to the application as defined above of products corresponding to the general formula (VI), chosen from the following list:
- 17- (3-hydroxy prop-1 (Z) -ényl) 17/3-hydroxy 11/3, 19 - (4-méthyl- thio-O-phênylène) 4-androstèn-3-one,- 17- (3-hydroxy prop-1 (Z) -enyl) 17 / 3-hydroxy 11/3, 19 - (4-methyl-thio-O-phenene) 4-androsten-3-one,
- 17- (prop-1-ynyl) 17/8-hydroxy 11/3, 19- (4-diméthylamino-O- phénylène) 4-androstèn-3-one, - 17- (3-hydroxy prop-1 (Z) -ényl) 17/3-hydroxy 11/8, 19- (4-dimé- thylamino-0-phénylène) 4-androstèn-3-one,- 17- (prop-1-ynyl) 17/8 hydroxy-11/3, 19- (4-dimethylamino-O- phenylene) -4-androsten-3-one, - 17- (3-hydroxy prop-1 (Z ) -enyl) 17/3-hydroxy 11/8, 19- (4-dimethylamino-0-phenylene) -4-androsten-3-one,
- 17- (prop-1-ynyl) 17/3-hydroxy lljδ, 19- (4-acétyl-0-phénylène) 4 -androstèn- 3 -one,- 17- (prop-1-ynyl) 17 / 3-hydroxy lljδ, 19- (4-acetyl-0-phenylene) 4 -androstèn- 3 -one,
- 9c,17/8-dihydroxy 11/3,19- [4- (3-pyridyl) -0-phénylène] 17- (prop-1-ynyl) 4 -androstèn-3 -one,- 9c, 17 / 8-dihydroxy 11 / 3.19- [4- (3-pyridyl) -0-phenylene] 17- (prop-1-ynyl) 4 -androsten-3 -one,
- 10/8, 11/8- (5-diméthylamino-0-phénylènethio) 17/3-hydroxy 17a- (3-hydroxyprop-l (Z) -ényl) estr-4-èn-3-one.- 10/8, 11 / 8- (5-dimethylamino-0-phénylènethio) 17/3-hydroxy-17? (3-hydroxyprop-l (Z) -enyl) estr-4-en-3-one.
La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (VII) : The present invention more specifically relates to the application as defined above, characterized in that the compounds having an anti-glucocorticoid activity correspond to the general formula (VII):
dans laquelle : RQ _ représente ou bien le groupement NRq Rqj , éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde, dans lequel soit RqI et Rq j identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R_ et Rqjj forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi N, 0 et S, ou bien le groupement dans lequel RQ I représente un groupement méthyle, éthyle, propyle, méthoxyphényle, alkyle ou -diméthylamino éthyle, Rq2 représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle ou éthyle, soit Rq3 représente un groupement -(CH2)nQ-CH3 dans lequel ng est égal à 0 à 4, un groupement - (CH2) nq-CH2-0-RqjV ou - (CH2)nq-CH2-S-R„ V dans lequel ng est égal à 0 à 4 et Rqjv représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupementin which: R Q _ represents either the group NR q R qj , optionally oxidized in the form of N-oxide, in which either R qI and R qj which are identical or different represent a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, ie R_ and R qjj together with the nitrogen atom to which they are linked form a 5 or 6-membered heterocycle optionally comprising a second heteroatom chosen from N, 0 and S, or else the group in which R Q I represents a methyl, ethyl, propyl, methoxyphenyl, alkyl or -dimethylamino ethyl group, R q2 represents a hydrogen atom, a methyl or ethyl group, or R q3 represents a group - (CH 2 ) nQ - CH 3 in which ng is equal to 0 to 4, a group - (CH 2 ) nq -CH 2 -0-R qjV or - (CH 2 ) nq -CH 2 -SR „ V in which ng is equal to 0 to 4 and R qjv represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, a group
-CH=CH- (CH2)nq-0RqV, dans lequel ng est égal à 0 à 4 et RqV représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou alkanoyle ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe- ment C≡C-Xq, dans lequel X représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène, un groupement (CH2) -CH2CN dans lequel ng est égal à O à 3 ou un groupement -C0-CH2-Y dans lequel Y représente un atome d'hydrogène ou 0RαV, RqV étant tel que défini précédemment , et Rq4 représente un groupement hydroxy, alkoxy ou alkényloxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, soit RQ3 et Rq4 forment ensemble le cycle-CH = CH- (CH 2 ) nq -0R qV , in which ng is equal to 0 to 4 and R qV represents a hydrogen atom, an alkyl or alkanoyl group each having from 1 to 4 carbon atoms, a group - ment C≡CX q , in which X represents a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms or a halogen, a group (CH 2 ) -CH 2 CN in which ng is equal to O to 3 or a group -C0-CH 2 -Y in which Y represents a hydrogen atom or 0R αV , R qV being as defined above, and R q4 represents a hydroxy, alkoxy or alkenyloxy group each having from 1 to 4 carbon atoms, ie R Q3 and R q4 together form the ring
avec Rq3 en position o; et Rq4 en position β ou RQ3 en position β et Rq4 en position α et Rq5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone en position a ou (S, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. with R q3 in position o; and R q4 in position β or R Q3 in position β and R q4 in position α and R q5 represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms in position a or (S, as well as their salts addition with pharmaceutically acceptable acids and bases.
Les produits de formule générale (VII) sont décrits et préparés dans le brevet européen EP 0129499. Les définitions des divers substituants de ladite formule ainsi que les valeurs particulières desdits substituants et l'ensemble des produits synthétisés qui sont considérés comme des produits préférés dans le cadre de la présente invention sont définis dans le brevet européen précité. La présente invention a tout spécialement pour objet l'application telle que définie précédemment, du produit répondant à la formule générale (VII) , suivant : - 11/8- [4- (diméthylamino) phényl] 17c-hydroxy 17/3- (3 -hydroxy propyl) 13o;-méthyl gona-4, 9-dièn-3-one (Onapristone) . La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (VIII) : The products of general formula (VII) are described and prepared in European patent EP 0129499. The definitions of the various substituents of said formula as well as the particular values of said substituents and all of the products synthesized which are considered to be preferred products in the scope of the present invention are defined in the aforementioned European patent. The subject of the present invention is very particularly the application as defined above, of the product corresponding to the general formula (VII), as follows: - 11 / 8- [4- (dimethylamino) phenyl] 17c-hydroxy 17 / 3- ( 3-hydroxy propyl) 13o; -methyl gona-4, 9-dien-3-one (Onapristone). A more specific subject of the present invention is the application as defined above, characterized in that the compounds having an antiglucocorticoid activity correspond to the general formula (VIII):
dans laquelle :in which :
(i) R-^ représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 4 atomes de carbone, un groupement -OH, un groupement 0C(0)CH3 ou un groupement 0C(0)Rjri dans lequel R^ représente un groupement alkyle, alkényle ou alkynyle ayant chacun au plus 8 atomes de carbone, ou un groupement aryle, R^2 représente un atome d'hydrogène, Rh3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle ou alkynyle ayant chacun au plus 4 atomes de carbone, R^4 représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, fluor ou chlore, R^g représente un atome d'hydrogène ou un groupement (CH3)2N, CH30, CH3C0, CH3S, CH3S0, CH3S02 et Xh représente 0 ou N0CH3 , ou(i) R- ^ represents a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl or alkynyl group having at most 4 carbon atoms, an -OH group, an 0C (0) CH 3 group or an 0C (0) R j group r i in which R ^ represents an alkyl, alkenyl or alkynyl group each having at most 8 carbon atoms, or an aryl group, R ^ 2 represents a hydrogen atom, R h3 represents a hydrogen atom, an alkyl group , alkenyl or alkynyl each having at most 4 carbon atoms, R ^ 4 represents a hydrogen atom, a methyl, fluorine or chlorine group, R ^ g represents a hydrogen atom or a (CH 3 ) 2 N group, CH 3 0, CH 3 C0, CH 3 S, CH 3 S0, CH 3 S0 2 and X h represents 0 or N0CH 3 , or
(ii) Rhl et Rh2 forment ensemble une liaison carbone-carbone et ]13 , R-h4' Rft6 et X-^ sont tels que définis plus haut, ou (iii) Rhl et Rh3 forment ensemble un groupement -CH2- ou -N=N-CH2-, Rh2 représente un atome d'hydrogène et R^4' Rh6 et Xjj sont tels que définis précédemment, ou(ii) R hl and R h2 together form a carbon-carbon bond and ] 1 3, Rh 4 'Rft6 and X- ^ are as defined above, or (iii) R hl and R h3 together form a group -CH 2 - or -N = N-CH 2 -, R h2 represents a hydrogen atom and R ^ 4 ' R h6 and X jj are as defined above, or
(iv) Rh2 et Rh3 forment ensemble un groupement =CH2 et R^, Rh4' Rh6 et xh son tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables. Les produits de formule générale (VIII) sont décrits et préparés dans la demande de brevet WO 89/12448.(iv) R h2 and R h3 together form a group = CH 2 and R ^, R h 4 ' R h6 and x h son as defined above, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids. The products of general formula (VIII) are described and prepared in patent application WO 89/12448.
Les définitions des divers substituants de ladite formule ainsi que les valeurs particulières desdits substituants et l'ensemble des produits synthétisés qui sont considérés comme des produits préférés dans le cadre de la présente invention sont définis dans la demande de brevet précitée. La présente invention a tout spécialement pour objet l'application telle que définie précédemment du produit, répondant à la formule générale (VIII) , suivant :The definitions of the various substituents of said formula as well as the particular values of said substituents and all of the synthesized products which are considered to be preferred products within the framework of the present invention are defined in the aforementioned patent application. The subject of the present invention is very particularly the application as defined above of the product, corresponding to the general formula (VIII), as follows:
- 17α-acétyloxy 11/3- [4- (diméthylamino) phényl] 19-nor-pregna 4,9-diène-3,20-dione .- 17α-acetyloxy 11 / 3- [4- (dimethylamino) phenyl] 19-nor-pregna 4,9-diene-3,20-dione.
La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que le composé ayant une activité antiglucocorticoide est la :The present invention more specifically relates to the application as defined above, characterized in that the compound having an anti-glucocorticoid activity is:
- 11/3- [4- (diméthylamino) phényl] 17/3-hydroxy 17α- (3 -hydroxy 1-propényl) estra-4, 9-dièn-3 -one (lilopristone) . Ce produit est décrit dans Research Disclosure RD286036 et RD276106.- 11 / 3- [4- (dimethylamino) phenyl] 17 / 3-hydroxy 17α- (3-hydroxy 1-propenyl) estra-4, 9-dien-3 -one (lilopristone). This product is described in Research Disclosure RD286036 and RD276106.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament tel que défini ci-dessus. Les composés de l'invention sont utilisés par voie digestive, parenterale ou locale, par exemple par voie percutanée. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, d'ovules, de préparation injectable, de pommades, de crèmes, de gels, de microsphères, d'implants, de patchs, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles.The invention extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one medicament as defined above. The compounds of the invention are used by digestive, parenteral or local route, for example by percutaneous route. They can be prescribed in the form of simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, eggs, injectable preparation, ointments, creams, gels, microspheres, implants, patches, which are prepared according to the usual methods.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs . L'invention s'étend notamment aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament tel que défini ci-dessus, caractérisées en ce que les composés répondent à l'une quelconque des formules générales (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII) telles que définies précédemment.The active ingredient (s) can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not , fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives. The invention extends in particular to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one medicament as defined above, characterized in that the compounds correspond to any one of the general formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) or (VIII) as defined above.
L'invention s'étend plus particulièrement aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament tel que défini ci-dessus, caractérisées en ce que les composés répondant à l'une quelconque des formules générales (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII) sont choisis dans la liste suivante :The invention extends more particularly to pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one medicament as defined above, characterized in that the compounds corresponding to any one of the general formulas (I), (II), ( III), (IV), (V), (VI), (VII) or (VIII) are chosen from the following list:
- N- oxyde du 21-chloro 17/8-hydroxy 11/3- (4 -diméthylamino phényl) 17α-19-nor-pregna-4, 9-dièn-20-yn-3-one,- N-oxide of 21-chloro 17 / 8-hydroxy 11 / 3- (4-dimethylamino phenyl) 17α-19-nor-pregna-4, 9-dièn-20-yn-3-one,
- (Z) 11/8- [4- (diméthylamino) phényl] 17/3-hydroxy 17α- [ (Z) -1- propényl] estra-4, 9-dièn- 3 -one,- (Z) 11 / 8- [4- (dimethylamino) phenyl] 17/3-hydroxy 17α- [(Z) -1- propenyl] estra-4, 9-dienn-3 -one,
- 11/8- [ (4-méthylthio) phényl] 17/8-hydroxy 17o;- (prop-1-ynyl) estra-4, 9 -dièn- 3 -one, - 9α, lOcϋ-époxy 17/3-hydroxy 11/8- [ (4-méthylsulfonyl) phényl] 17θi- (prop-1-ynyl) estr-4-èn-3-one,- 11 / 8- [(4-methylthio) phenyl] 17 / 8-hydroxy 17o; - (prop-1-ynyl) estra-4, 9 -dièn- 3 -one, - 9α, lOcϋ-epoxy 17 / 3- hydroxy 11 / 8- [(4-methylsulfonyl) phenyl] 17θi- (prop-1-ynyl) estr-4-en-3-one,
- sel de sodium de l'acide [ [4- [21-chloro 17/8-hydroxy 3-oxo 19-nor 17α!-pregna-4, 9 -dièn-20-yn- [11/3-yl] phényl] méthylamino] acétique, - sel de sodium de l'acide [ [4- [17/3-hydroxy 3-oxo 17α;-(2-pro- pényl) estra-4, 9-dièn-ll/3-yl] phényl] méthylamino] acétique,- sodium salt of [[4- [21-chloro 17 / 8-hydroxy 3-oxo 19-nor 17α! -pregna-4, 9 -dièn-20-yn- [11/3-yl] phenyl acid ] methylamino] acetic acid, - sodium salt of [[4- [17/3-hydroxy 3-oxo 17α ;-( 2-propenyl) estra-4, 9-dien-ll / 3-yl] acid phenyl] methylamino] acetic,
- [ [4- [17/8-hydroxy 3-oxo 17α- (1-propynyl) estra-4, 9-dièn-ll/3- yl] phényl] méthylamino] acétate d' éthyle,- [[4- [17 / 8-hydroxy 3-oxo 17α- (1-propynyl) estra-4, 9-dien-ll / 3- yl] phenyl] methylamino] ethyl acetate,
- sel de sodium de l'acide [ [4- [173-hydroxy 3-oxo 17α- (1-pro- pynyl) estra-4 , 9-dièn- 11/3-yl] phényl] méthylamino] acétique,- sodium salt of [[4- [173-hydroxy 3-oxo 17α- (1-propynyl) estra-4, 9-dien- 11/3-yl] phenyl] methylamino] acetic acid,
- -lactone de l'acide 17/3-hydroxy 11/8- [4- (diméthylamino) phényl] 21-méthylène 3 -oxo 19-nor 17α-pregna-4, 9-diène-21- carboxylique ,- 17/3-hydroxy acid lactone 11 / 8- [4- (dimethylamino) phenyl] 21-methylene 3 -oxo 19-nor 17α-pregna-4, 9-diene-21- carboxylic acid,
- 17/3-hydroxy 108- [ (4-méthyl phényl) méthyl] 17α;-prop-l-ynyl) estra-4, 9 (ll)dièn-3-one,- 17/3-hydroxy 108- [(4-methyl phenyl) methyl] 17α; -prop-1-ynyl) estra-4, 9 (ll) dien-3-one,
- 17- (3 -hydroxy prop-1 (Z) -ényl) 17/3-hydroxy 11/3, 19- (4-méthyl- thio-O-phénylène) 4 -androstèn- 3 -one,- 17- (3-hydroxy prop-1 (Z) -enyl) 17/3-hydroxy 11/3, 19- (4-methyl-thio-O-phenylene) 4 -androsten- 3 -one,
- 17- (prop-1-ynyl) 17/3-hydroxy 11/8, 19- (4 -diméthylamino- 0- phénylène) 4 -androstèn- 3 -one, - 17- (3-hydroxy prop-l(Z) -ényl) 17/8-hydroxy 11/3, 19- (4-dimé- thylamino- 0 -phénylène) 4 -androstèn- 3 -one,- 17- (prop-1-ynyl) 17/3-hydroxy 11/8, 19- (4 -diméthylamino- 0- phenylene) 4 -androstèn- 3-one, - 17- (3-hydroxy prop-l (Z ) -enyl) 17 / 8-hydroxy 11/3, 19- (4-dimethylamino-0-phenylene) 4 -androsten- 3 -one,
- 17- (prop-1-ynyl) 17/3-hydroxy 11/3, 19- (4-acétyl-0-phénylène) 4-androstèn- 3 - one, - 9α, 17/3-dihydroxy 11/8, 19- [4- (3-pyridyl) -0-phénylène] 17- (prop-1-ynyl) 4-androstèn-3 -one,- 17- (prop-1-ynyl) 17/3-hydroxy 11/3, 19- (4-acetyl-0-phenylene) 4-androstèn- 3 - one, - 9α, 17/3-dihydroxy 11/8, 19- [4- (3-pyridyl) -0-phenylene] 17- (prop-1-ynyl) -4-androsten-3-one,
- 10/3, 11/3- (5-diméthylamino- O-phénylènethio) 17/8-hydroxy 17QÎ- (3-hydroxyprop-l (Z) -ényl) estr-4-èn-3-one, - 11/8- [4- (diméthylamino) phényl] 17α-hydroxy 17/8- (3 -hydroxy propyl) 13α;-méthyl gona-4, 9-dièn-3-one (Onapristone) ,- 10/3, 11 / 3- (5-dimethylamino-O-phénylènethio) 17/8-hydroxy 17QÎ- (3-hydroxyprop-l (Z) -enyl) estr-4-en-3-one, - 11 / 8- [4- (dimethylamino) phenyl] 17α-hydroxy 17 / 8- (3-hydroxy propyl) 13α; -methyl gona-4, 9-dien-3-one (Onapristone),
- 17α-acétyloxy 11/8- [4- (diméthylamino) phényl] 19-nor-pregna 4,9-diène-3,20-dione,- 17α-acetyloxy 11 / 8- [4- (dimethylamino) phenyl] 19-nor-pregna 4,9-diene-3,20-dione,
- 11/8- [4- (diméthylamino) phényl] 17/3-hydroxy 17α- (3 -hydroxy 1-propényl) estra-4, 9-dièn-3-one.- 11 / 8- [4- (dimethylamino) phenyl] 17 / 3-hydroxy 17α- (3 -hydroxy 1-propenyl) estra-4, 9-dien-3-one.
La posologie utile varie en fonction du type de psychose ou d'addiction à prévenir ou à traiter et de la voie d'administration. Elle peut varier de 1 à 1000 mg par jour chez l'adulte par voie orale.The useful dosage varies depending on the type of psychosis or addiction to be prevented or treated and the route of administration. It can vary from 1 to 1000 mg per day in adults orally.
ETUDE PHAR ACOLOGIQUEPHAR ACOLOGICAL STUDY
Expérience in vivoIn vivo experiment
Dans une première série d'expériences, nous avons étudié l'effet du blocage de chacun des deux types de récepteurs aux corticostéroïdes sur les effets locomoteurs de la morphine. Cette réponse comportementale a été choisie puisqu'elle met en jeu les neurones dopaminergiques. Seul le blocage des récepteurs de type II par la mifepristone et le 17/3-hydroxy 10/3- [ (4-méthylphényl) méthyl] 17α- (prop- 1-ynyl) estraIn a first series of experiments, we studied the effect of blocking each of the two types of corticosteroid receptors on the locomotor effects of morphine. This behavioral response was chosen since it involves dopaminergic neurons. Only blocking of type II receptors by mifepristone and 17/3-hydroxy 10 / 3- [(4-methylphenyl) methyl] 17α- (prop- 1-ynyl) will be
4, 9 (11) -dièn-3-one réduit considérablement la réponse à la morphine tandis que la spironolactone, antagoniste des récepteurs de type I, ne modifie pas significativement cette réponse. Dans une deuxième série d'expériences, nous avons déterminé si l'influence des récepteurs de type II sur la réponse comportementale à la morphine dépendait véritablement de la dopamine. Pour ce faire, la morphine a été injectée directement dans l'aire tegmentale ventrale (ATV) , où se trouvent les corps cellulaires des neurones dopaminergiques. Cette réponse comportementale dépend spécifiquement de l'activation des neurones dopaminergiques du mésencéphale. Le blocage des récepteurs de type II diminue aussi la réponse locomotrice à l'injection intra-ATV de morphine. Dans une troisième série d'expériences, nous avons examiné comment les récepteurs de type II pouvaient exercer leurs effets sur le système dopaminergique. Pour cela, nous avons mesuré par microdialyse intracérébrale l'effet du blocage de ces récep- teurs sur la libération de dopamine dans le noyau accumbens. Il a pu être observé une diminution très importante (plus de 50 %) des concentrations extracellulaires de dopamine à 1 ' état basai et en réponse à la morphine . Il est important de signaler que l'administration des antagonistes des récepteurs de type II ne modifie pas le comportement moteur. En effet, ces substances n'ont d'effet ni sur la réponse locomotrice à un environnement nouveau, ni sur la réponse locomotrice à une injection de solvant (0,9 % de NaCl) .4, 9 (11) -dien-3-one considerably reduces the response to morphine while spironolactone, a type I receptor antagonist, does not significantly modify this response. In a second series of experiments, we determined whether the influence of type II receptors on the behavioral response to morphine really depended on dopamine. To do this, morphine was injected directly into the ventral tegmental area (VTA), where the cell bodies of dopaminergic neurons are located. This behavioral response specifically depends on the activation of the dopaminergic neurons of the midbrain. Blockage of type II receptors also decreases the locomotor response to intra-ATV injection of morphine. In third series of experiments, we examined how type II receptors could exert their effects on the dopaminergic system. For this, we measured by intracerebral microdialysis the effect of the blocking of these receptors on the release of dopamine in the nucleus accumbens. A very significant decrease (more than 50%) has been observed in the extracellular dopamine concentrations in the basal state and in response to morphine. It is important to note that the administration of type II receptor antagonists does not affect motor behavior. These substances have no effect either on the locomotor response to a new environment, or on the locomotor response to an injection of solvent (0.9% NaCl).
En conclusion, ces résultats montrent que les glucocor- ticoïdes modifient l'activité dopaminergique via les récepteurs de type II et que les antagonistes de ces récepteurs peuvent être utilisés pour bloquer l'activité dopaminergique. Expériences in vitroIn conclusion, these results show that glucocorticoids modify dopaminergic activity via type II receptors and that antagonists of these receptors can be used to block dopaminergic activity. In vitro experiments
Les effets des antiglucocorticoïdes ont été testés sur la libération de dopamine de neurones dopaminergiques du mésencéphale en culture. Ce modèle in vitro permet de mesurer avec précision toute modification de l'activité de ces neurones .The effects of antiglucocorticoids have been tested on the release of dopamine from dopaminergic neurons of the midbrain in culture. This in vitro model enables precise measurement of any modification in the activity of these neurons.
La libération de dopamine est estimée par mesure directe de ses concentrations extracellulaires. La spironolactone (1 μm) ou le 17/3-hydroxy 10/8- [ (4-méthylphényl) méthyl] 17α- (prop-1-ynyl) estra 4, 9 (11) -dièn-3-one (200 nM) ont été utilisés afin de bloquer respectivement les récepteurs aux corticostéroïdes de type I ou les récepteurs aux cortico- stéroïdes de type II. Dans la condition de culture qui a été utilisée, les neurones dopaminergiques se caractérisent par une libération basale de dopamine TTX-sensible et Ca2+ dépendante et par une libération provoquée par le K+, elle aussi, Ca dépendante. De plus, ces neurones expriment des récep- teurs présynaptiques et des sites de recapture fonctionnels. En effet, les niveaux extracellulaires de dopamine sont diminués par un agoniste (le quinpirole, 10 μM) et augmentés par un antagoniste (le sulpiride 1 μM) des récepteurs dopami- nergiques D2 ainsi que par des inhibiteurs de la recapture telles que la cocaïne (100 μM) et l'amphétamine (100 μM) . Les antagonistes des récepteurs aux corticostéroïdes ont, sur ce modèle in vitro, des effets similaires à ceux observés in vivo. L'antagoniste des récepteurs de type II diminue de façon importante (50 %) la libération basale de dopamine et la libération de dopamine provoquée par le K+ . En revanche, l'antagoniste des récepteurs de type I n'a pas d'effet significatif. De plus, les effets de l'application combinée des deux antagonistes sont identiques à ceux de l'antagoniste de type II seul.Dopamine release is estimated by direct measurement of its extracellular concentrations. Spironolactone (1 μm) or 17/3-hydroxy 10 / 8- [(4-methylphenyl) methyl] 17α- (prop-1-ynyl) estra 4, 9 (11) -dien-3-one (200 nM ) have been used to block type I corticosteroid receptors or type II corticosteroid receptors, respectively. In the culture condition which has been used, dopaminergic neurons are characterized by a basal release of TTX-sensitive dopamine and Ca 2+ dependent and by a release caused by K + , also Ca dependent. In addition, these neurons express presynaptic receptors and functional recapture sites. Indeed, the extracellular dopamine levels are decreased by an agonist (quinpirole, 10 μM) and increased by an antagonist (sulpiride 1 μM) of dopamine receptors. nergic D2 and by reuptake inhibitors such as cocaine (100 μM) and amphetamine (100 μM). Corticosteroid receptor antagonists, in this in vitro model, have effects similar to those observed in vivo. The type II receptor antagonist significantly decreases (50%) the basal release of dopamine and the release of dopamine caused by K + . In contrast, the type I receptor antagonist has no significant effect. In addition, the effects of the combined application of the two antagonists are identical to those of the type II antagonist alone.
En conclusion, ces résultats indiquent de façon claire que les glucocorticoïdes contrôlent l'activité dopaminergique via les récepteurs de type II, et que les antagonistes sëlec- tifs de ces récepteurs peuvent être utilisés pour diminuer l'activité dopaminergique. De plus, les effets des antiglucocorticoïdes en culture suggèrent que ces agents agissent de façon directe sur les neurones dopaminergiques. Ce résultat est très important puisqu'il conforte l'hypothèse d'une spécificité des effets observés. In conclusion, these results clearly indicate that glucocorticoids control dopaminergic activity via type II receptors, and that selective antagonists of these receptors can be used to decrease dopaminergic activity. In addition, the effects of antiglucocorticoids in culture suggest that these agents act directly on dopaminergic neurons. This result is very important since it supports the hypothesis of a specificity of the observed effects.

Claims

REVENDICATIONS
1) Application des composés ayant une activité antiglucocorticoide à l'exception de la mifepristone pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement des psychoses et des comportements addictifs.1) Application of the compounds having an anti-glucocorticoid activity with the exception of mifepristone for the preparation of medicaments intended for the prevention or the treatment of psychoses and addictive behaviors.
2) Application selon la revendication 1, caractérisée en ce que les psychoses sont choisies parmi la schizophrénie et les états maniaques. 3) Application selon la revendication 1, caractérisée en ce que les comportements addictifs sont choisis parmi les conduites compulsives de consommation vis-à-vis des drogues telles que les opiacés, les psychostimulants, les barbituriques et le cannabis ou dérivés, de la nicotine ou de l'alcool, les désordres du comportement alimentaire tel que la boulimie et les comportements compulsifs comme le jeu pathologique.2) Application according to claim 1, characterized in that the psychoses are chosen from schizophrenia and manic states. 3) Application according to claim 1, characterized in that the addictive behaviors are chosen from compulsive consumption behaviors with respect to drugs such as opiates, psychostimulants, barbiturates and cannabis or derivatives, nicotine or alcohol, eating disorders such as bulimia and compulsive behaviors such as pathological gambling.
4) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (I) :4) Application according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the compounds having an antiglucocorticoid activity correspond to the general formula (I):
dans laquelle Ral représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, Ra2 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, Xa représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d* insaturation, le groupement C = Aa en position 3 représente un groupement oxo, libre ou bloqué sous forme de cétal, un groupement H H Hin which R al represents an organic radical containing from 1 to 18 carbon atoms, containing at least one nitrogen, phosphorus or silicon atom, the atom immediately adjacent to the carbon at 11 being a carbon atom, R a2 represents a hydrocarbon radical containing from 1 to 8 carbon atoms, X a represents the remainder of a pentagonal or hexagonal ring optionally substituted and optionally carrying unsaturation, the group C = A a in position 3 represents an oxo group, free or blocked in the form of a ketal, a HHH group
\\
OH Oalc O — CO — àc2 OH Oalc O - CO - tb 2
11
un groupement C = NOH, un groupement C=NO-alc3, ou un groupement CH2, alc1# alc2 et alc3 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement aral- kyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone et Ba et Ca forment ensemble une double liaison ou un pont epoxyde, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à l'exception de la 17/3-hydroxy 113- (4 -diméthylamino phényl) 17QÎ- (prop-1-ynyl) estra 4, 9-dièn-3-one (Mifepristone) ,a group C = NOH, a group C = NO-alk 3 , or a group CH 2 , alk 1 # alk 2 and alk 3 representing an alkyl radical containing from 1 to 8 carbon atoms or an aralkyl group containing from 7 with 15 carbon atoms and B a and C a together form a double bond or an epoxide bridge, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids, with the exception of 17/3-hydroxy 113- (4 - dimethylamino phenyl) 17QÎ- (prop-1-ynyl) estra 4, 9-dien-3-one (Mifepristone),
5) Application selon la revendication 4, caractérisée en ce que les composés répondant à la formule générale (I) sont choisis dans la liste suivante :5) Application according to claim 4, characterized in that the compounds corresponding to the general formula (I) are chosen from the following list:
- N- oxyde du 21-chloro 17/8-hydroxy 11/3- (4 -diméthylamino phényl) 17c-19-nor-pregna-4, 9-dièn-20-yn-3-one,- N-oxide of 21-chloro 17 / 8-hydroxy 11 / 3- (4-dimethylamino phenyl) 17c-19-nor-pregna-4, 9-dienn-20-yn-3-one,
- (Z) 11/3- [4- (diméthylamino) phényl] 17/3-hydroxy 17α-[(Z)-l- propényl] estra-4, 9 -dièn-3 -one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 6) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (II) :- (Z) 11 / 3- [4- (dimethylamino) phenyl] 17/3-hydroxy 17α - [(Z) -l- propenyl] estra-4, 9 -dien-3 -one, as well as their salts addition with pharmaceutically acceptable acids. 6) Application according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the compounds having an anti-glucocorticoid activity correspond to the general formula (II):
dans laquelle soit Rbl représente un radical thienyle éventuellement substitué, un radical furyle, un radical cyclo- alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, halogène, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkylthio éventuellement oxydé sous forme de suifoxyde ou de suifone, alkenyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy, soit représente un radical naphtyle ou phényl -phényle ou un radical alkyle ou alkényle portant éventuellement plusieurs insaturations et ayant au plus 6 atomes de carbone, Rt)2 représente un radical méthyle ou éthyle,in which either R bl represents an optionally substituted thienyl radical, a furyl radical, a cyclo radical alkyl having 3 to 6 carbon atoms, a phenyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from hydroxy, halogen, trifluoromethyl, alkyl, alkoxy, alkylthio radicals optionally oxidized in the form of sulfoxide or sulfone, alkenyloxy having at most 6 carbon atoms and phenyloxy, either represents a naphthyl or phenyl-phenyl radical or an alkyl or alkenyl radical optionally carrying several unsaturations and having at most 6 carbon atoms, R t) 2 represents a methyl or ethyl radical,
Rk3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical hydroxy, acétyle, hydroxyacétyle, carboxyalkoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement estérifié ou salifié, hydroxy-alkyle éventuellement estérifié,Rk 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, alkenyl or alkynyl radical, a hydroxy, acetyl, hydroxyacetyl, carboxyalkoxy radical having from 2 to 4 carbon atoms optionally esterified or salified, hydroxy-alkyl optionally esterified,
Rj^ représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, ou par un halogène, un radical alkylthio, alkoxy, trialkylsilyl ou cyano,R j ^ represents a hydrogen atom, a hydroxy radical or an alkyl, alkenyl or alkynyl radical having at most 12 carbon atoms optionally substituted by an amino, alkylamino, dialkylamino radical, or by a halogen, an alkylthio, alkoxy radical, trialkylsilyl or cyano,
Rb5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position a ou β , R b5 represents a hydrogen atom or a methyl radical in position a or β,
Xb représente un atome d'oxygène ou un radical hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en position syn ou anti ; j-, et B^ représentent une fonction cx-époxy ou une seconde liaison entre les carbones 9 et 10 ; ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables lorsque R^ représente un radical compor- tant une fonction amino.X b represents an oxygen atom or a hydroxyimino or alkoxyimino radical having from 1 to 4 carbon atoms, in the syn or anti position; j -, and B ^ represent a cx-epoxy function or a second bond between carbons 9 and 10; as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids when R 1 represents a radical containing an amino function.
7) Application selon la revendication 7, caractérisée en ce que les composés répondant à la formule générale (II) sont choisis dans la liste suivante :7) Application according to claim 7, characterized in that the compounds corresponding to the general formula (II) are chosen from the following list:
- 11/8- [ (4-méthylthio) phényl] 17/8-hydroxy 17o;- (prop-1-ynyl) estra-4, 9-dièn-3-one,- 11 / 8- [(4-methylthio) phenyl] 17 / 8-hydroxy 17o; - (prop-1-ynyl) estra-4, 9-dien-3-one,
- 9α, 10α-époxy 17/3-hydroxy 11/3- [ (4-méthylsulfonyl) phényl] 17θ!- (prop-1-ynyl) estr-4-èn-3-one.- 9α, 10α-epoxy 17/3-hydroxy 11 / 3- [(4-methylsulfonyl) phenyl] 17θ! - (prop-1-ynyl) estr-4-en-3-one.
8) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (III)8) Application according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the compounds having an anti-glucocorticoid activity correspond to the general formula (III)
dans laquelle Rcl représente un radical hydrocarboné alipha- tique renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, Rca et R^ identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, Rc2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfer- mant de 1 à 12 atomes de carbone et éventuellement substitué, ne représente un entier de 1 à 6, Zc représente un groupe carboxy libre ou salifié sous forme d'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, d'un sel d'ammonium ou d'un sel d'aminé, Xc représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'une insaturation, et le trait ondulé en position 13 signifie que Rcl Peut se trouver en position alpha ou béta. 9) Application selon la revendication 9, caractérisée en ce que les composés répondant à la formule générale (III) sont choisis dans la liste suivante :in which R cl represents an aliphatic hydrocarbon radical containing from 1 to 8 carbon atoms, R ca and R ^ which are identical or different represent a hydrogen atom, an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms, R c2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 12 carbon atoms and optionally substituted, does not represent an integer from 1 to 6, Z c represents a free or salified carboxy group in the form of an alkali metal salt or alkaline earth metal, an ammonium salt or an amine salt, X c represents the remainder of a pentagonal or hexagonal cycle optionally substituted and optionally carrying an unsaturation, and the wavy line in position 13 means that R c l P could be in alpha or beta position. 9) Application according to claim 9, characterized in that the compounds corresponding to the general formula (III) are chosen from the following list:
- sel de sodium de l'acide [ [4- [21-chloro 173-hydroxy 3-oxo 19-nor 17θ!-pregna-4, 9-dièn-20-yn- [ll/3-yl] phényl] méthylamino] acétique,- sodium salt of [[4- [21-chloro 173-hydroxy 3-oxo 19-nor 17θ! -pregna-4, 9-dièn-20-yn- [ll / 3-yl] phenyl] methylamino acid ] acetic,
- sel de sodium de l'acide [ [4- [17/8-hydroxy 3-oxo 17o!-(2-pro- pényl) estra-4, 9-dièn-ll/3-yl] phényl] méthylamino] acétique,- sodium salt of [[4- [17 / 8-hydroxy 3-oxo 17o! - (2-propenyl) estra-4, 9-dien-ll / 3-yl] phenyl] methylamino] acetic acid ,
- [ [4- [17/8-hydroxy 3-oxo 17QÎ- (1-propynyl) estra-4 , 9-dièn-ll/3- yl] phényl] méthylamino] acétate d' éthyle,- [[4- [17 / 8-hydroxy 3-oxo 17QÎ- (1-propynyl) estra-4, 9-dien-ll / 3- yl] phenyl] methylamino] ethyl acetate,
- sel de sodium de l'acide [ [4- [17/8-hydroxy 3-oxo 17α- (1-pro- pynyl) estra-4, 9 -dièn- 11/3-yl] phényl] méthylamino] acétique. 10) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (IV) :- sodium salt of the acid [[4- [17 / 8-hydroxy 3-oxo 17α- (1-pro- pynyl) estra-4,9-dien- 11/3-yl] phenyl] methylamino] acetic. 10) Application according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the compounds having an anti-glucocorticoid activity correspond to the general formula (IV):
dans laquelle R^ représente : soit un radical phényle, biphényle, benzyle ou un radical aryle hétérocyclique choisi parmi les radicaux thienyle, furyle, isothiényle, isofuryle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, pyridinyle ou pipéri- dinyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi :in which R ^ represents: either a phenyl, biphenyl, benzyl radical or a heterocyclic aryl radical chosen from thienyl, furyl, isothienyl, isofuryl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl or piperinyl radicals, each of these radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from:
- les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, halogène, oxo, trialkylsilyle, alkoxy ou alkylthio, les radi- eaux alkyle, alkoxy et alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone,- alkyl, alkenyl or alkynyl radicals having at most 8 carbon atoms and optionally substituted by one or more radicals chosen from hydroxyl, halogen, oxo, trialkylsilyl, alkoxy or alkylthio radicals, alkyl, alkoxy and alkylthio radicals having 1 to 4 carbon atoms,
- les radicaux alkoxy, alkenyloxy ou alkylthio éventuellement oxydés sous forme de suifoxyde ou de suifone, tous ces radicaux ayant au plus 4 atomes de carbone, - les atomes d'halogène,- the alkoxy, alkenyloxy or alkylthio radicals optionally oxidized in the form of sulfoxide or sulfone, all these radicals having at most 4 carbon atoms, - the halogen atoms,
- les radicaux trialkylsilyle, chaque radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone,- trialkylsilyl radicals, each alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms,
- les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, acyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, carboxy libre estérifié ou salifié, le radical- hydroxyl, trifluoromethyl, acyl radicals having from 1 to 6 carbon atoms, free esterified or salified carboxy, The radical
dans lequel X^ représente une simple liaison, un atome d'oxygène, de soufre ou un radicalin which X ^ represents a single bond, an oxygen, sulfur atom or a radical
-N— I Rdc-N— I R dc
Y^ représente une simple liaison, un radical alkylène, alké- nylène ou alkynylène linéaire ou ramifié ayant au plus 8 atomes de carbone, n^-, représente 0 ou 1,Y ^ represents a single bond, a linear or branched alkylene, alkenylene or alkynylene radical having at most 8 carbon atoms, n ^ -, represents 0 or 1,
R da et Rdb identiques ou différents représentent : . un atome d'hydrogène, . un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical carboxy libre estéri- fié ou salifié, un radical trialkylsilyle, chaque radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R d a and R db, identical or different, represent:. a hydrogen atom,. an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by an esterified or salified free carboxy radical, a trialkylsilyl radical, each alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms,
. un radical acyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, ou Rda et R^ forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un hétérocycle comportant éventuellement un autre hété- roatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote et éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque X^ représente un atome de soufre, d'oxygène ou un radical. an acyl radical having from 1 to 8 carbon atoms, or R da and R ^ form with the carbon atom to which they are linked a heterocycle optionally comprising another heteroatom chosen from oxygen, sulfur or nitrogen and optionally substituted by an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, it being understood that when X ^ represents a sulfur, oxygen atom or a radical
NNOT
Rdc R dc
Y^ ne peut pas être une simple liaison ou un radical méthylène,Y ^ cannot be a single bond or a methylene radical,
R C représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit Rβ^ représente un radical indényle ou quinoléinyle éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et éventuellement hydrogéné, Rd, 2 en position α ou β représente un radical alkyle ayant deR C represents a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, or R β ^ represents an indenyl or quinolinyl radical optionally substituted by an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms and optionally hydrogenated, Rd, 2 in position α or β represents an alkyl radical having
1 à 4 atomes de carbone, les traits ondulés en position 17 indiquent que le cycle lactonique peut se trouver dans l'une ou l'autre des positions possibles, les cycles A^ et B^ représentent l'une de deux structures suivantes : a) soit Ad et B^ représentent le groupement :1 to 4 carbon atoms, the wavy lines in position 17 indicate that the lactonic cycle can be in one or other of the possible positions, the cycles A ^ and B ^ represent one of two following structures: a ) or A d and B ^ represent the grouping:
b) soit A^ et B^ représentent le groupementb) either A ^ and B ^ represent the group
dans lequel R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle et les atomes d'halogènes, ou R^ représente un radical arylalkyle ayant au plus 12 atomes de carbone ou un radical acyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que les sels des produits de formule (IV) avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. 11) Application selon la revendication 11, caractérisée en ce que le composé répondant à la formule générale (IV) est la : - γ-lactone de l'acide 17/3-hydroxy 11/3- [4- (diméthylamino) phényl] 21-méthylène 3-oxo 19-nor 17α;-pregna-4, 9-diène-21- carboxylique. 12) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoïde répondent à la formule générale (V) : in which R ^ represents a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by one or more radicals chosen from hydroxyl radicals and halogen atoms, or R ^ represents an arylalkyl radical having at least plus 12 carbon atoms or an acyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, as well as the salts of the products of formula (IV) with pharmaceutically acceptable acids and bases. 11) Application according to claim 11, characterized in that the compound corresponding to the general formula (IV) is: - γ-lactone of 17/3-hydroxy acid 11 / 3- [4- (dimethylamino) phenyl] 21-methylene 3-oxo 19-nor 17α; -pregna-4, 9-diene-21-carboxylic. 12) Application according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the compounds having an antiglucocorticoid activity correspond to the general formula (V):
dans laquelle Xe et Re sont tels que :in which X e and R e are such that:
- soit Xe représente un radical méthylène et Re représente ou bien un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, ou bien un radical vinyle ou ethynyle éventuellement substitué,either X e represents a methylene radical and R e represents either an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic aryl radical, or an optionally substituted vinyl or ethynyl radical,
- soit Xe représente un atome de soufre ou une simple liaison et Re représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, Re2 représente un radical méthyle ou éthyle,either X e represents a sulfur atom or a single bond and R e represents an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic aryl radical, R e2 represents a methyl or ethyl radical,
Re3 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, Re4 représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle,R e3 represents an alkyl, alkenyl or alkynyl radical having at most 8 carbon atoms, optionally substituted, R e4 represents a hydrogen atom or an acyl radical,
représenterepresented
ou bien un groupement or a group
dans lequel Reg représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position α et/ou β, ou bien un groupement in which R e g represents a hydrogen atom or a methyl radical in the α and / or β position, or else a group
~- c"~ - c "
^e6 dans lequel Re6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou bien un groupement^ e6 in which R e6 represents a hydrogen atom or a methyl radical, or else a group
le trait pointillé en position 1(2) indique la présence éventuelle d'une seconde liaison carbone-carbone. 13) Application selon la revendication 13, caractérisée en ce que le composé répondant à la formule générale (V) est la :the dotted line in position 1 (2) indicates the possible presence of a second carbon-carbon bond. 13) Application according to claim 13, characterized in that the compound corresponding to the general formula (V) is:
- 17/8-hydroxy 10/3- [ (4-méthyl phényl) méthyl] 17o;-prop-l-ynyl) estra-4, 9 (11) dièn- 3 -one,- 17/8-hydroxy 10 / 3- [(4-methyl phenyl) methyl] 17o; -prop-1-ynyl) estra-4, 9 (11) dien- 3 -one,
- 10/3-benzyl 17/3-hydroxy 17α- (prop-1-ynyl) estra 4,9(11)- dièn-3 -one.- 10 / 3-benzyl 17/3-hydroxy 17α- (prop-1-ynyl) estra 4.9 (11) - dien-3 -one.
14) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (VI) :14) Application according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the compounds having an anti-glucocorticoid activity correspond to the general formula (VI):
dans laquelle : Rfl représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, Rf2 en position 4 ou 5 représente un atome d'hydrogène, un groupement cyano, un groupement hétéroaryle, un groupement alkyle, alkényle ou alkynyle ayant jusqu'à 20 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs grou- pement oxo, un groupement 0Rf3, un groupement SRf3 dans lesquels Rf3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupement 0S02Rfll dans lequel Rfll représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone perfluoré ou un groupement NRf3Rf4 dans lequel soit Rf3 est tel que défini plus haut et Rf4 identique ou différent de R^3 représente un atome d'hydrogène, un groupe- ment alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupement cyano ou un groupement acyle ayant de 2 à 10 atomes de carbone, soit Rf3 et Rf4 forment ensemble avec l'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuelle- ment un second hétéroatome choisi parmi N, O et S, Xf représente un groupement céto ou oxime, Zf représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d' insaturations, Yf représente un groupement -CH2- ou un atome de soufre et Af représente un atome d'hydrogène ou représente un groupement OH dans le cas où Yf n'est pas un atome de soufre, ainsi que les sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables. 15) Application selon la revendication 15, caractérisée en ce que les composés répondant à la formule générale (VI) sont choisis dans la liste suivante :in which: R fl represents a hydrogen atom or a methyl group, R f2 in position 4 or 5 represents a hydrogen atom, a cyano group, a heteroaryl group, an alkyl, alkenyl or alkynyl group having up to 20 carbon atoms optionally substituted by one or more oxo group, a 0RF 3 group, a SRf 3 group wherein R f3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a group 2 0S0 R fll in which R fll represents an alkyl group having from 1 to 4 perfluorinated carbon atoms or a group NR f3 R f4 in which either Rf 3 is as defined above and R f4 identical or different from R ^ 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, a cyano group or an acyl group having from 2 to 10 carbon atoms, ie Rf 3 and R f4 form together with the nitrogen to which they are linked a 5 or 6-membered heterocycle possibly comprising ment a second heteroatom chosen from N, O and S, X f represents a keto or oxime group, Z f represents the remainder of a pentagonal or hexagonal ring optionally substituted and optionally carrying unsaturations, Y f represents a group -CH 2 - Or a sulfur atom and Af represents a hydrogen atom or represents an OH group in the case where Y f is not a sulfur atom, as well as the addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases. 15) Application according to claim 15, characterized in that the compounds corresponding to the general formula (VI) are chosen from the following list:
- 17- (3 -hydroxy prop- 1 (Z) -ényl) 17/3-hydroxy 11/8, 19- (4-méthyl- thio- 0-phénylène) 4 -androstèn-3 -one, - 17- (prop-1-inyl) 17/8-hydroxy 11/3, 19 - (4-diméthylamino- 0- phénylëne) 4-androstèn- 3 -one,- 17- (3-hydroxy prop-1 (Z) -enyl) 17/3-hydroxy 11/8, 19- (4-methyl-thio-phenylene 0) 4 -androsten-3-one, - 17- ( prop-1-inyl) 17/8 hydroxy-11/3, 19 - (4-dimethylamino-0- phenylene) 4-androstèn- 3 -one,
- 17- (3-hydroxy prop-1 (Z) -ényl) 17/3-hydroxy 11/8, 19- (4-dimé- thylamino-0-phénylène) 4-androstèn- 3 -one,- 17- (3-hydroxy prop-1 (Z) -enyl) 17/3-hydroxy 11/8, 19- (4-dimethylamino-0-phenylene) -4-androstèn- 3 -one,
- 17- (prop-1-inyl) 17/8-hydroxy 11/3, 19- (4-acétyl-0-phénylène) 4 -androstèn- 3 -one,- 17- (prop-1-inyl) 17/8-hydroxy 11/3, 19- (4-acetyl-0-phenylene) 4 -androstèn- 3 -one,
- 9α,17/3-dihydroxy 11/8, 19 - [4- (3 -pyridyl) -0 -phénylène] 17- (prop-1-inyl) 4-androstèn- 3 -one,- 9α, 17 / 3-dihydroxy 11/8, 19 - [4- (3 -pyridyl) -0 -phenylene] 17- (prop-1-inyl) 4-androstèn- 3 -one,
- 10/3, 11/3- (5-diméthylamino-0-phénylènethio) 17/8-hydroxy 17α- (3-hydroxyprop-l (Z) -ényl) estr-4-èn-3-one. 16) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoïde répondent à la formule générale (VII) : - 10/3, 11 / 3- (5-dimethylamino-0-phenylenethio) 17 / 8-hydroxy 17α- (3-hydroxyprop-1 (Z) -enyl) estr-4-en-3-one. 16) Application according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the compounds having an antiglucocorticoid activity correspond to the general formula (VII):
dans laquelle :in which :
Rql représente ou bien le groupement NRq RQ j, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde, dans lequel soit RQl et RQJJ identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit Rq et Rqjj forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi N, 0 ou S, ou bien le groupement ORq j dans lequel Rqiu représente un groupement méthyle, éthyle, propyle, methoxyphenyle, alkyle ou β-diméthylamino éthyle,R ql represents either the group NR q R Q j , optionally oxidized in the form of N-oxide, in which either R Ql and R Q JJ which are identical or different represent a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 atoms of carbon, ie R q and R qjj form together with the nitrogen atom to which they are linked a 5 or 6-membered heterocycle optionally comprising a second heteroatom chosen from N, 0 or S, or else the group OR qj in which R qi u represents a methyl, ethyl, propyl, methoxyphenyl, alkyl or β-dimethylamino ethyl group,
Rq2 représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle ou éthyle, soit Rq3 représente un groupement -(CH2)nq-CH dans lequel ng est égal à 0 à 4, un groupement - (CH2) n -CH2-0-RqIV ouR q2 represents a hydrogen atom, a methyl or ethyl group, or R q3 represents a group - (CH 2 ) nq -CH in which ng is equal to 0 to 4, a group - (CH 2 ) n -CH 2 -0-R qIV or
- (CH2) -CH2-S-RqIV dans lequel ng est égal à 0 à 4 et R γ représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement -CH=CH- (CH2)nq-- (CH 2 ) -CH 2 -SR qIV in which ng is equal to 0 to 4 and R γ represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, a group -CH = CH- ( CH 2 ) nq -
OR,gV dans lequel ng est égal a 0 à 4 et RQV représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou alkanoyle ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement C≡≡C-Xq, dans lequel Xq représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène, un groupement (CH2) nq-CH2CN dans lequel ng est égal à O à 3 ou un groupement -CO-CH2-Yq dans lequel YQ représente un atome d'hydrogène ou ORqV, RqV étant tel que défini précédemment, et Rq4 représente un groupement hydroxy, alkoxy ou alkenyloxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, soit Rc qg33 et R"σg4 forment ensemble le cycleOR, gV in which ng is equal to 0 to 4 and R QV represents a hydrogen atom, an alkyl or alkanoyl group each having from 1 to 4 carbon atoms, a C≡≡CX q group, in which X q represents a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms or a halogen, a group (CH 2 ) nq -CH 2 CN in which ng is equal to O to 3 or a group -CO-CH 2 - Y q in which Y Q represents a hydrogen atom or OR qV , R qV being as defined above, and R q4 represents a hydroxy, alkoxy or alkenyloxy group each having from 1 to 4 carbon atoms, let R c q g 3 3 and R " σ g 4 together form the cycle
avec Rq3 en position o; et Rq4 en position β ou Rq3 en position β et Rq4 en position α et Rq5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone en position a ou β , ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables.with R q3 in position o; and R q4 in position β or R q3 in position β and R q4 in position α and R q5 represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms in position a or β, as well as their salts d addition with pharmaceutically acceptable acids and bases.
17) Application selon la revendication 17, caractérisée en ce que le composé répondant à la formule générale (VII) est la :17) Application according to claim 17, characterized in that the compound corresponding to the general formula (VII) is:
- 11/8- [4- (diméthylamino) phényl] 17oî-hydroxy 17/8- (3 -hydroxy propyl) 13û!-méthyl gona-4, 9-dièn-3-one (Onapristone) .- 11 / 8- [4- (dimethylamino) phenyl] 17oî-hydroxy 17 / 8- (3 -hydroxy propyl) 13û! -Methyl gona-4, 9-dien-3-one (Onapristone).
18) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (VIII) :18) Application according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the compounds having an anti-glucocorticoid activity correspond to the general formula (VIII):
dans laquelle :in which :
(i) Rhl représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 4 atomes de carbone, un groupement -OH, un groupement OC(0)CH3 ou un groupement 0C(0)Rjl5 dans lequel Rh5 représente un groupement alkyle, alkényle ou alkynyle ayant chacun au plus 8 atomes de carbone, ou un groupement aryle, R^2 représente un atome d'hydrogène, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle ou alkynyle ayant chacun au plus 4 atomes de carbone, R^4 représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, fluor ou chlore, R^g représente un atome d'hydrogène ou un groupement (CH3)2N, CH30, CH3CO, CH3S, CH3SO, CH3S02 et Xh représente 0 ou NOCH3 , ou (ii) Rhl et R^2 forment ensemble une liaison carbone-carbone et Rft3' R 4' Rh6 et xh sont tels que définis plus haut, ou (iii) R^ et R^3 forment ensemble un groupement -CH2- ou(i) R hl represents a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl or alkynyl group having at most 4 carbon atoms, an -OH group, an OC (0) CH 3 group or an 0C (0) R jl5 group in which R h5 represents an alkyl, alkenyl or alkynyl group each having at most 8 atoms of carbon, or an aryl group, R ^ 2 represents a hydrogen atom, R ^ represents a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl or alkynyl group each having at most 4 carbon atoms, R ^ 4 represents a atom hydrogen, a methyl, fluorine or chlorine group, R ^ g represents a hydrogen atom or a (CH 3 ) 2 N, CH 3 0, CH 3 CO, CH 3 S, CH 3 SO, CH 3 S0 2 group and X h represents 0 or NOCH 3 , or (ii) R hl and R ^ 2 together form a carbon-carbon bond and Rft 3 ' R 4 ' R h 6 and x h are as defined above, or (iii) R ^ and R ^ 3 together form a group -CH 2 - or
-N=N-CH2-, R^2 représente un atome d'hydrogène et R]^, R^ et X^ sont tels que définis précédemment, ou-N = N-CH 2 -, R ^ 2 represents a hydrogen atom and R ] ^, R ^ and X ^ are as defined above, or
(iv) Rh2 et Rh3 forment ensemble un groupement =CH2 et R^» Rh4' Rh6 et xh sont tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables .(iv) R h2 and R h3 together form a group = CH 2 and R ^ » R h 4 ' R h6 and x h are as defined above, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
19) Application selon la revendication 19, caractérisée en ce que le composé répondant à la formule générale (VIII) est la19) Application according to claim 19, characterized in that the compound corresponding to the general formula (VIII) is the
- 17α-acétyloxy 11/8- [4- (diméthylamino) phényl] 19-nor-pregna 4,9-diène-3,20-dione.- 17α-acetyloxy 11 / 8- [4- (dimethylamino) phenyl] 19-nor-pregna 4,9-diene-3,20-dione.
20) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le composé ayant une activité antiglucocorticoide est la lilopristone ou20) Application according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the compound having an anti-glucocorticoid activity is lilopristone or
- 11/3- [4- (diméthylamino) phényl] 17/3-hydroxy 17α- (3 -hydroxy 1-propényl) estra-4, 9-dièn-3 -one . - 11 / 3- [4- (dimethylamino) phenyl] 17/3-hydroxy 17α- (3-hydroxy 1-propenyl) estra-4, 9-dien-3 -one.
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