EP0892641A1 - Utilisations des composes antiglucocorticoides pour le traitement des psychoses et des comportements addictifs - Google Patents

Utilisations des composes antiglucocorticoides pour le traitement des psychoses et des comportements addictifs

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Publication number
EP0892641A1
EP0892641A1 EP97952078A EP97952078A EP0892641A1 EP 0892641 A1 EP0892641 A1 EP 0892641A1 EP 97952078 A EP97952078 A EP 97952078A EP 97952078 A EP97952078 A EP 97952078A EP 0892641 A1 EP0892641 A1 EP 0892641A1
Authority
EP
European Patent Office
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group
radical
carbon atoms
hydroxy
alkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP97952078A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Claude Oberlander
Pier Vincenzo-Université de Bordeaux 11 PIAZZA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Original Assignee
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM filed Critical Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Publication of EP0892641A1 publication Critical patent/EP0892641A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Definitions

  • the present invention relates to the application of compounds having an anti-glucocorticoid activity for the preparation of medicaments intended for the prevention or treatment of psychoses or addictive behaviors.
  • Products with antiglucocorticoid activity are known to be able to be used as medicaments to fight mainly against the side effects of glucocorticoids; they also make it possible to combat disorders due to a hypersecretion of glucocorticoids in particular against aging in general and more particularly against hypertension, glaucoma, atherosclerosis, osteoporosis, diabetes, obesity as well as depression of immunity and insomnia. They are also known as drugs intended for the prevention or treatment of manifestations linked to the spontaneous or precipitated withdrawal syndrome from narcotics (European patent application EP 0676203).
  • Dopaminergic neurons express glucocorticoid receptors. It is very likely that the glucocorticoid hormones modify the activity of these neurons by an action on these receptors.
  • anti-glucocorticoids lies in their particular effectiveness in acting as anti-dopaminergic substances. In fact, they very significantly decrease the basal release of dopamine and the release of dopamine caused by depolarizing stimuli. The release of dopamine is considered to be one of the para- most reliable meters to assess dopamine activity.
  • antiglucocorticoids make it possible to envisage their use as therapeutic agents for psychoses and addictive behaviors.
  • hyper-activity of dopaminergic neurons is associated with several behavioral disorders including certain psychotic states such as schizophrenia.
  • the addictive effects of drugs appear to result from an extra-physiological activation of dopaminergic neurons which are spontaneously hyperactive in subjects vulnerable to developing addictive behaviors.
  • the pharmacological blockage of dopaminergic activity is conventionally operated by dopamine receptor antagonists.
  • Antiglucocorticoids have several advantages over these antagonists. They reduce dopaminergic activity in a shorter time (a few hours against several days), which should reduce the latency of onset of clinical effects. On the other hand, antiglucocorticoids should produce fewer unwanted behavioral effects. Indeed, at effective doses on dopaminergic activity, antiglucocorticoids have no sedative effects and do not disrupt motor behavior, characteristic effects of dopaminergic antagonists.
  • the present invention therefore relates to the application of compounds having an antiglucocorticoid activity with the exception of mifepristone for the preparation of medicaments intended for the prevention or treatment of psychoses and addictive behaviors.
  • the subject of the present invention is therefore the application of the compounds having an antiglucocorticoid activity with the exception of mifepristone for the preparation of medicaments intended for the prevention or treatment on the one hand of schizophrenia and of the states manic, and on the other hand compulsive consumption behavior towards drugs such as opiates, psychostimulants, bartiturics and cannabis (or derivatives), nicotine or alcohol, behavioral disorders food like bulimia and compulsive behaviors like pathological gambling.
  • drugs such as opiates, psychostimulants, bartiturics and cannabis (or derivatives), nicotine or alcohol, behavioral disorders food like bulimia and compulsive behaviors like pathological gambling.
  • a more specific subject of the present invention is the application as defined above, characterized in that the compounds having an antiglucocorticoid activity correspond to the general formula (I):
  • R al represents an organic radical containing from 1 to 18 carbon atoms, containing at least one nitrogen, phosphorus or silicon atom, the atom immediately adjacent to the carbon at 11 being a carbon atom
  • R a2 represents a hydrocarbon radical containing from 1 to 8 carbon atoms
  • X a represents the remainder of a pentagonal or hexagonal ring optionally substituted and optionally carrying unsaturation
  • the group C A a in position 3 represents an oxo group, free or blocked in the form of a ketal, a group: HHH
  • a group C NOH
  • B a and C a together form a double bond or an epoxy bridge, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids, with the exception of 17/3-hydroxy 11 / 3- (4-dimethylaminophenyl) 17QÎ- (prop-1-ynyl) estra 4, 9-dien-3-one (Mifepristone).
  • the products of general formula (I) are described and prepared in European patent EP 0057115 and in addition certificate FR 2625505.
  • the present invention more specifically relates to the application as defined above, characterized in that the compounds having an antiglucocorticoid activity correspond to the general formula (II):
  • R ⁇ - ⁇ represents an optionally substituted thienyl radical, a furyl radical, a cycloalkyl radical having from 3 to 6 carbon atoms, a phenyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from hydroxy, halogen radicals, trifluoromethyl, alkyl, alkoxy, alkylthio optionally oxidized in the form of sulphoxide or sulfone, alkenyloxy having at most 6 carbon atoms and phenyloxy, or R ⁇ represents a naphthyl or phenyl-phenyl radical or an alkyl or alkenyl radical optionally bearing several unsaturations and having at most 6 carbon atoms,
  • Rb2 represents a methyl or ethyl radical
  • Rk 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, alkenyl or alkynyl radical, a hydroxy, acetyl, hydroxyacetyl, carboxyalkoxy radical having from 2 to 4 carbon atoms optionally esterified or salified, hydroxy-alkyl optionally esterified,
  • Rk 4 represents a hydrogen atom, a hydroxy radical or an alkyl, alkenyl or alkynyl radical having at most 12 carbon atoms optionally substituted by an amino, alkylamino, dialkyla ino radical, or by a halogen, an alkylthio, alkoxy radical, trialkylsilyl or cyano,
  • R b5 represents a hydrogen atom or a methyl radical in position ⁇ or / 3, -fo represents an oxygen atom or a hydroxyimino or alkoxyimino radical having from 1 to 4 carbon atoms, in syn or anti position;
  • Afo and B j - represent a Q! -Epoxy function or a second bond between carbons 9 and 10; as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids when R 1 represents a radical comprising an amino function.
  • the present invention relates very particularly to the application as defined above of products corresponding to the general formula (II), chosen from the following list:
  • R cl represents an aliphatic hydrocarbon radical containing from 1 to 8 carbon atoms
  • R ca and R c ⁇ which are identical or different represent a hydrogen atom, an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms
  • R c2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 12 carbon atoms and optionally substituted, does not represent an integer from 1 to 6
  • Z c represents a free or salified carboxy group in the form of an alkali metal salt or alkaline earth, of an ammonium salt or an amine salt
  • X c represents the remainder of a pentagonal or hexagonal cycle optionally substituted and possibly carrying an unsaturation
  • the wavy line in position 13 means that R cl can be in alpha or beta position.
  • the subject of the present invention is most particularly the application as defined above of products corresponding to the general formula (III) chosen from the following list: - sodium salt of the acid [[4- [21-chloro 17j8-hydroxy 3-oxo 19-nor 17 ⁇ ! -Pregna-4, 9-dièn-20-yn- [llj3-yl] phenyl] methyl-amino] acetic,
  • the present invention more specifically relates to the application as defined above, characterized in that the compounds having an antiglucocorticoid activity correspond to the general formula (IV):
  • R ⁇ represents: either a phenyl, biphenyl, benzyl radical or a heterocyclic aryl radical chosen from thienyl, furyl, isothienyl, isofuryl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyridinyl or piperidinyl radicals, each of these radicals optionally substituted by one or more radicals chosen from:
  • alkyl alkenyl or alkynyl radicals having at most 8 carbon atoms and optionally substituted by one or more radicals chosen from hydroxyl, halogen, oxo, trialkylsilyl, alkoxy or alkylthio radicals, alkyl, alkoxy and alkylthio radicals having from 1 to 4 carbon atoms,
  • alkoxy, alkenyloxy or alkylthio radicals optionally oxidized in the form of sulfoxide or sulfone, all these radicals having at most 4 carbon atoms,
  • acyl radicals having from 1 to 6 carbon atoms, free esterified or salified carboxy,
  • Y ⁇ represents a single bond, a linear or branched alkylene, alkenylene or alkynylene radical having at most 8 carbon atoms, n ⁇ represents 0 or 1, R ⁇ a and R ⁇ identical or different represent:. a hydrogen atom,
  • Y ⁇ cannot be a single bond or a methylene radical
  • R ⁇ c represents a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, ie R ⁇ -, represents an indenyl or quinolinyl radical optionally substituted by an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms and optionally hydrogenated
  • R ⁇ 2 in position ⁇ or ⁇ represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms
  • the wavy lines in position 17 indicate that the lactonic ring can be in one or other of the possible positions
  • the rings A ⁇ and B d represent one of the two structures following: a) either A çj and B ⁇ represent the grouping
  • R ⁇ represents a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by one or more radicals chosen from hydroxyl radicals and halogen atoms, or R ⁇ represents an arylalkyl radical having at most 12 carbon atoms or an acyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, as well as the salts of the products of formula (IV) with the pharmaceutically acceptable acids and bases.
  • the products of general formula (IV) are described and prepared in European patent EP 0558416.
  • the subject of the present invention is very particularly, the application as defined above, of the product corresponding to the following general formula (IV): - 7-lactone of 17 / 3-hydroxy acid 11 / 8- [4- ( dimethylamino) phenyl] 21-methylene 3 -oxo 19-nor 17 ⁇ -pregna-4, 9-diene-21-carboxylic.
  • the present invention more specifically relates to the application as defined above, characterized in that the compounds having an anti-glucocorticoid activity correspond to the general formula (V):
  • X e represents a methylene radical and R e represents either an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic aryl radical, or an optionally substituted vinyl or ethynyl radical,
  • X e represents a sulfur atom or a single bond and R e represents an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic aryl radical
  • R e2 represents a methyl or ethyl radical
  • R e3 represents an alkyl, alkenyl or alkynyl radical having at most 8 carbon atoms, optionally substituted
  • R e4 represents a hydrogen atom or an acyl radical
  • R e6 represents a hydrogen atom or a methyl radical in position a and / or / 3, or a group ⁇
  • R e6 represents a hydrogen atom or a methyl radical, or else a group
  • the subject of the present invention is most particularly the application as defined above of the product, corresponding to the following general formula (V): - 17/3-hydroxy 10 / 3- [(4-methylphenyl) methyl] 17û! - prop- 1-ynyl) estra-4, 9 (11) dien-3-one,
  • the present invention more specifically relates to the application as defined above, characterized in that the compounds having an anti-glucocorticoid activity correspond to the general formula (VI):
  • R fl represents a hydrogen atom or a methyl group
  • Rf 2 in position 4 or 5 represents a hydrogen atom, a cyano group, a heteroaryl group, an alkyl, alkenyl or alkynyl group having up to 20 carbon atoms optionally substituted by one or more oxo group, an OR f3 group , an SRf 3 group in which Rf 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 8 carbon atoms, an OSO 2 Rf 1: L group in which R rll represents an alkyl group having from 1 to 4 atoms of perfluorinated carbon or a group NR f3 R f4 in which either Rf is as defined above and Rf 4 identical or different from Rf 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, a group cyano or an acyl group having from 2 to 10 carbon atoms, ie Rf and Rf 4 form together with the nitrogen to which they are linked a 5 or 6-membered heterocycle optionally compris
  • Yf represents a group -CH 2 - or a sulfur atom and A f represents a hydrogen atom or represents an OH group in the case where Y f is not a sulfur atom, as well as the addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases.
  • the present invention particularly relates to the application as defined above of products corresponding to the general formula (VI), chosen from the following list:
  • the present invention more specifically relates to the application as defined above, characterized in that the compounds having an anti-glucocorticoid activity correspond to the general formula (VII):
  • R Q _ represents either the group NR q R qj , optionally oxidized in the form of N-oxide, in which either R qI and R qj which are identical or different represent a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, ie R_ and R qjj together with the nitrogen atom to which they are linked form a 5 or 6-membered heterocycle optionally comprising a second heteroatom chosen from N, 0 and S, or else the group in which R Q I represents a methyl, ethyl, propyl, methoxyphenyl, alkyl or -dimethylamino ethyl group, R q2 represents a hydrogen atom, a methyl or ethyl group, or R q3 represents a group - (CH 2 ) nQ - CH 3 in which ng is equal to 0 to 4, a group - (CH 2 ) nq -CH 2 -0-R
  • R qV represents a hydrogen atom, an alkyl or alkanoyl group each having from 1 to 4 carbon atoms, a group - ment C ⁇ CX q , in which X represents a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms or a halogen, a group (CH 2 ) -CH 2 CN in which ng is equal to O to 3 or a group -C0-CH 2 -Y in which Y represents a hydrogen atom or 0R ⁇ V , R qV being as defined above, and R q4 represents a hydroxy, alkoxy or alkenyloxy group each having from 1 to 4 carbon atoms, ie R Q3 and R q4 together form the ring
  • R q3 in position o represents a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms in position a or (S, as well as their salts addition with pharmaceutically acceptable acids and bases.
  • R- ⁇ represents a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl or alkynyl group having at most 4 carbon atoms, an -OH group, an 0C (0) CH 3 group or an 0C (0) R j group r i in which R ⁇ represents an alkyl, alkenyl or alkynyl group each having at most 8 carbon atoms, or an aryl group, R ⁇ 2 represents a hydrogen atom, R h3 represents a hydrogen atom, an alkyl group , alkenyl or alkynyl each having at most 4 carbon atoms, R ⁇ 4 represents a hydrogen atom, a methyl, fluorine or chlorine group, R ⁇ g represents a hydrogen atom or a (CH 3 ) 2 N group, CH 3 0, CH 3 C0, CH 3 S, CH 3 S0, CH 3 S0 2 and X h represents 0 or N0CH 3 , or
  • the products of general formula (VIII) are described and prepared in patent application WO 89/12448.
  • the present invention more specifically relates to the application as defined above, characterized in that the compound having an anti-glucocorticoid activity is:
  • the invention extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one medicament as defined above.
  • the compounds of the invention are used by digestive, parenteral or local route, for example by percutaneous route. They can be prescribed in the form of simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, eggs, injectable preparation, ointments, creams, gels, microspheres, implants, patches, which are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient (s) can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not , fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • excipients usually used in these pharmaceutical compositions such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not , fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • the invention extends in particular to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one medicament as defined above, characterized in that the compounds correspond to any one of the general formulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII
  • the invention extends more particularly to pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one medicament as defined above, characterized in that the compounds corresponding to any one of the general formulas (I), (II), ( III), (IV), (V), (VI), (VII) or (VIII) are chosen from the following list:
  • the useful dosage varies depending on the type of psychosis or addiction to be prevented or treated and the route of administration. It can vary from 1 to 1000 mg per day in adults orally.
  • Dopamine release is estimated by direct measurement of its extracellular concentrations.
  • Spironolactone (1 ⁇ m) or 17/3-hydroxy 10 / 8- [(4-methylphenyl) methyl] 17 ⁇ - (prop-1-ynyl) estra 4, 9 (11) -dien-3-one (200 nM ) have been used to block type I corticosteroid receptors or type II corticosteroid receptors, respectively.
  • dopaminergic neurons are characterized by a basal release of TTX-sensitive dopamine and Ca 2+ dependent and by a release caused by K + , also Ca dependent. In addition, these neurons express presynaptic receptors and functional recapture sites.
  • the extracellular dopamine levels are decreased by an agonist (quinpirole, 10 ⁇ M) and increased by an antagonist (sulpiride 1 ⁇ M) of dopamine receptors.
  • nergic D2 and by reuptake inhibitors such as cocaine (100 ⁇ M) and amphetamine (100 ⁇ M).
  • Corticosteroid receptor antagonists in this in vitro model, have effects similar to those observed in vivo.
  • the type II receptor antagonist significantly decreases (50%) the basal release of dopamine and the release of dopamine caused by K + .
  • the type I receptor antagonist has no significant effect.
  • the effects of the combined application of the two antagonists are identical to those of the type II antagonist alone.

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Abstract

L'invention a pour objet l'application des composés ayant une activité antiglucocorticoïde à l'exception de la mifépristone pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement des psychoses ou des comportements addictifs.

Description

UTILISATIONS DES COMPOSES ANTIGLUCOCORTICOIDES POUR LE TRAITEMENT DES PSYCHOSES ET DES COMPORTEMENTS ADDICTIFS
La présente invention a pour objet l'application des composés ayant une activité antiglucocorticoide pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement des psychoses ou des comportements addictifs.
Les produits présentant une activité antiglucocorticoide sont connus comme pouvant être utilisés comme médicaments pour lutter principalement contre les effets secondaires des glucocorticoïdes ; ils permettent de lutter également contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocorticoïdes notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, le glaucome, l'athérosclérose, 1 'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que la dépression de l'immunité et l'insomnie. Ils sont également connus comme médicaments destinés à la prévention ou au traitement des manifestations liées au syndrome de sevrage spontané ou précipité des narcotiques (demande de brevet européen EP 0676203) .
Ils ont également été décrits comme médicaments destinés au traitement des désordres de l'anxiété (demande de brevet internationale WO 95104536) .
La demanderesse a mis en évidence l'application nouvelle et inattendue de ces produits, énoncée plus haut.
Les neurones dopaminergiques expriment les récepteurs aux glucocorticoïdes. Il est très probable que les hormones glucocorticoïdes modifient l'activité de ces neurones par une action sur ces récepteurs.
L'action inattendue des anti-glucocorticoïdes réside dans leur efficacité particulière à agir comme substances anti-dopaminergiques. En effet, ils diminuent de façon très importante la libération basale de dopamine et la libération de dopamine provoquée par des stimuli dépolarisants. La libération de dopamine est considérée comme l'un des para- mètres les plus fiables pour évaluer l'activité dopaminer- gique.
Les effets anti-dopaminergiques des antiglucocorticoïdes permettent d'envisager leur utilisation comme agents théra- peutiques des psychoses et des comportements addictifs. D'une part, une hyper-activité des neurones dopaminergiques est associée à plusieurs troubles du comportement dont certains états psychotiques comme la schizophrénie. D'autre part, les effets addictifs des drogues résulteraient d'une activation extra-physiologique des neurones dopaminergiques qui sont spontanément hyper-actifs chez les sujets vulnérables à développer des comportements addictifs.
Le blocage pharmacologique de l'activité dopaminergique est classiquement opéré grâce aux antagonistes des récepteurs dopaminergiques. Les antiglucocorticoïdes présentent plusieurs avantages par rapport à ces antagonistes. Ils réduisent l'activité dopaminergique dans un délai plus court (quelques heures contre plusieurs jours) , ce qui devrait réduire la latence d'apparition des effets cliniques. D'autre part, les antiglucocorticoïdes devraient produire moins d'effets indésirables sur le comportement. En effet, aux doses efficaces sur l'activité dopaminergique, les antiglucocorticoïdes n'ont pas d'effets sédatifs et ne désorganisent pas le comportement moteur, effets caractéristiques des antagonistes dopaminergiques.
La présente invention a donc pour objet l'application des composés ayant une activité antiglucocorticoide à l'exception de la mifepristone pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement des psychoses et des comportements addictifs.
Sous le terme psychose, on entend notamment la schizophrénie et les états maniaques tels qu'ils sont définis dans le DS -IV. L'addiction définit toute conduite compulsive de consommation où il apparaît une dépendance physique ou biolo- gique à l'objet consommé. Sont inclus dans les addictions, notamment les toxicomanies aux drogues telles que les opiacés, les psychostimulants, les barbituriques et le cannabis ou dérivés, le tabagisme ou l'alcoolisme, les désordres du comportement alimentaire comme la boulimie et les comportements compulsifs comme le jeu pathologique.
En particulier, la présente invention a donc pour objet l'application des composés ayant une activité antiglucocorti- coïde à l'exception de la mifepristone pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement d'une part de la schizophrénie et des états maniaques, et d'autre part des conduites compulsives de consommation vis-à-vis des drogues telles que les opiacés, les psychostimulants, les bartituriques et le cannabis (ou dérivés) , de la nicotine ou de l'alcool, des désordres du comportement alimentaire tels que la boulimie et des comportements compulsifs comme le jeu pathologique .
La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (I) :
dans laquelle Ral représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, Ra2 représente un radical hydrocarbonë renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, Xa représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d' insaturation, le groupement C = Aa en position 3 représente un groupement oxo, libre ou bloqué sous forme de cétal, un groupement : H H H
C C C
\ \ \
OH Oalc1 O — CO — alCg
un groupement C = NOH, un groupement C=NO-alc3, ou un groupement CH2, alc-L, alc2 et alc3 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement aral- kyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone et Ba et Ca forment ensemble une double liaison ou un pont époxyde, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à l'exception de la 17/3-hydroxy 11/3- (4-diméthyl- aminophényl) 17QÎ- (prop- 1-ynyl) estra 4, 9-dièn-3-one (Mifepristone) . Les produits de formule générale (I) sont décrits et préparés dans le brevet européen EP 0057115 et dans le certificat d'addition FR 2625505.
Les définitions des divers substituants de ladite formule ainsi que les valeurs particulières desdits substituants et l'ensemble des produits synthétisés qui sont considérés comme des produits préférés dans le cadre de la présente invention, sont définis dans le brevet européen et le certificat d'addition précités.
La présente invention a tout particulièrement pour objet l'application telle que définie précédemment des produits répondant à la formule générale (I) , choisis dans la liste suivante :
- N-oxyde du 21-chloro 17/3-hydroxy 113- (4-diméthyl aminophé- nyl) 17α-19-nor-pregna-4, 9-dièn-20-yn-3 -one ; - (Z) 11/3- [4- (diméthylamino) phënyl] 17/3-hydroxy 17α-[(Z)-l- propênyl] estra-4, 9-dièn-3-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables .
La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (II) :
dans laquelle soit R^-^ représente un radical thienyle éventuellement substitué, un radical furyle, un radical cyclo- alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, halogène, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkylthio éventuellement oxydé sous forme de suifoxyde ou de sulfone, alkényloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy, soit R^ représente un radical naphtyle ou phényl-phényle ou un radical alkyle ou alkényle portant éventuellement plu- sieurs insaturations et ayant au plus 6 atomes de carbone,
Rb2 représente un radical méthyle ou éthyle,
Rk3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical hydroxy, acétyle, hydroxyacétyle, carboxyalkoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement estérifié ou salifié, hydroxy-alkyle éventuellement estérifié,
Rk4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkyla ino, ou par un halogène, un radical alkylthio, alkoxy, trialkylsilyl ou cyano,
Rb5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position α ou /3, -fo représente un atome d'oxygène ou un radical hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en position syn ou anti ;
Afo et Bj-, représentent une fonction Q!-époxy ou une seconde liaison entre les carbones 9 et 10 ; ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables lorsque R^ représente un radical comportant une fonction amino.
Les produits de formule générale (II) sont décrits et préparés dans les demandes de brevets ou brevets WO 83/03099, EP 0369881 et FR 2377418.
Les définitions des divers substituants de ladite formule ainsi que les valeurs particulières desdits substituants et l'ensemble des produits synthétisés qui sont considérés comme des produits préférés dans le cadre de la présente invention sont définis dans les demandes de brevets ou brevets précités.
La présente invention a tout particulièrement pour objet l'application telle que définie précédemment des produits répondant à la formule générale (II) , choisis dans la liste suivante :
- 113- [ (4-méthylthio) phényl] 17/3-hydroxy 17α- (prop-1-ynyl) estra-4, 9-dièn-3-one,
- 9α, lOα-époxy 17/3-hydroxy 11/3- [ (4-méthylsulfonyl) phényl] 17c- (prop-1-ynyl) estr-4-èn-3-one .
La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (III) :
(III)
dans laquelle Rcl représente un radical hydrocarboné alipha- tique renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, Rca et Rc^ identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de l à 4 atomes de carbone, Rc2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone et éventuellement substitué, ne représente un entier de 1 à 6, Zc représente un groupe carboxy libre ou salifié sous forme d'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, d'un sel d'ammonium ou d'un sel d'aminé, Xc représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'une insaturation, et le trait ondulé en position 13 signifie que Rcl peut se trouver en position alpha ou béta.
Les produits de formule générale (III) sont décrits et préparés dans le brevet européen EP 0414606.
Les définitions des divers substituants de ladite formule ainsi que les valeurs particulières desdits substituants et l'ensemble des produits synthétisés qui sont considérés comme des produits préférés dans le cadre de la présente invention sont définis dans le brevet européen précité.
La présente invention a tout particulièrement pour objet l'application telle que définie précédemment des produits répondant à la formule générale (III) choisis dans la liste suivante : - sel de sodium de l'acide [ [4- [21-chloro 17j8-hydroxy 3-oxo 19-nor 17θ!-pregna-4, 9-dièn-20-yn- [llj3-yl] phényl] méthyl- amino] acétique,
- sel de sodium de l'acide [ [4- [17/8-hydroxy 3-oxo 17OÎ- (2-pro- pényl) estra-4, 9-dièn-llj8-yl] phényl] méthylamino] acétique, - [ [4- [17/3-hydroxy 3-oxo 17cϋ- (1-propynyl) estra-4, 9 -dièn-11/3- yl] phényl] méthylamino] acétate d'éthyle,
- sel de sodium de l'acide [ [4- [17/3-hydroxy 3-oxo 17QÎ- (1-pro- pynyl) estra-4, 9 -dièn- llj3-yl] phényl] méthylamino] acétique.
La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoïde répondent à la formule générale (IV) :
dans laquelle R^ représente : soit un radical phényle, biphényle, benzyle ou un radical aryle hétérocyclique choisi parmi les radicaux thienyle, furyle, isothiényle, isofuryle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, pyridinyle ou pipéridinyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi :
- les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, halogène, oxo, trialkylsilyle, alkoxy ou alkylthio, les radicaux alkyle, alkoxy et alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
- les radicaux alkoxy, alkényloxy ou alkylthio éventuellement oxydés sous forme de suifoxyde ou de sulfone, tous ces radicaux ayant au plus 4 atomes de carbone,
- les atomes d'halogène,
- les radicaux trialkylsilyle, chaque radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone,
- les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, acyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, carboxy libre estérifié ou salifié,
- le radical
dans lequel X^ représente une simple liaison, un atome d'oxygène, de soufre ou un radical I
Rdc
Y^ représente une simple liaison, un radical alkylène, alké- nylène ou alkynylène linéaire ou ramifié ayant au plus 8 atomes de carbone, n^ représente 0 ou 1, R^a et R^ identiques ou différents représentent : . un atome d'hydrogène,
. un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical carboxy libre estérifié ou salifié, un radical trialkylsilyle, chaque radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, . un radical acyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, ou R^a et R^ forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un hétérocycle comportant éventuellement un autre hété- roatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote et éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque X^ représente un atome de soufre, d'oxygène ou un radical N
Rde
Y^ ne peut pas être une simple liaison ou un radical méthylène,
R^c représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R^-, représente un radical indényle ou quinoléinyle éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et éventuellement hydrogéné, R^2 en position α ou β représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, les traits ondulés en position 17 indiquent que le cycle lactonique peut se trouver dans l'une ou l'autre des positions possibles, les cycles A^ et Bd représentent l'une des deux structures suivantes : a) soit Açj et B^ représentent le groupement
b) soit A^ et B^ représentent le groupement
dans lequel R^^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle et les atomes d'halogènes, ou R^ représente un radical arylalkyle ayant au plus 12 atomes de carbone ou un radical acyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que les sels des produits de formule (IV) avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. Les produits de formule générale (IV) sont décrits et préparés dans le brevet européen EP 0558416.
Les définitions des divers substituants de ladite formule ainsi que les valeurs particulières desdits substituants et l'ensemble des produits synthétisés qui sont considérés comme des produits préférés dans le cadre de la présente invention sont définis dans le brevet européen précité.
La présente invention a tout spécialement pour objet, l'application telle que définie précédemment, du produit répondant à la formule générale (IV) suivant : - 7-lactone de l'acide 17/3-hydroxy 11/8- [4- (diméthylamino) phényl] 21-méthylène 3 -oxo 19-nor 17α-pregna-4, 9-diène-21- carboxylique .
La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (V) :
dans laquelle Xe et Re sont tels que :
- soit Xe représente un radical méthylène et Re représente ou bien un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, ou bien un radical vinyle ou éthynyle éventuellement substitué,
- soit Xe représente un atome de soufre ou une simple liaison et Re représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué,
Re2 représente un radical méthyle ou éthyle,
Re3 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, Re4 représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle,
représente :
ou bien un groupement
dans lequel Re6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position a et/ou /3, ou bien un groupement ι
dans lequel Re6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou bien un groupement
le trait pointillé en position 1(2) indique la présence éventuelle d'une seconde liaison carbone-carbone. Les produits de formule générale (V) sont décrits et préparés dans le brevet européen EP 0188396.
Les définitions des divers substituants de ladite formule ainsi que les valeurs particulières desdits substituants et l'ensemble des produits synthétisés qui sont considérés comme des produits préférés dans le cadre de la présente invention sont définis dans le brevet européen précité.
La présente invention a tout spécialement pour objet l'application telle que définie précédemment du produit, répondant à la formule générale (V) suivant : - 17/3-hydroxy 10/3- [ (4-mëthyl phényl) méthyl] 17û!-prop- 1-ynyl) estra-4, 9 (11) dièn-3-one,
- 10/3-benzyl 17 3-hydroxy 17α- (prop- 1 -ynyl ) estra- 4 , 9 ( 11 ) dièn-
3 - one .
La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (VI) :
dans laquelle :
Rfl représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle,
Rf2 en position 4 ou 5 représente un atome d'hydrogène, un groupement cyano, un groupement hétéroaryle, un groupement alkyle, alkényle ou alkynyle ayant jusqu'à 20 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupement oxo, un groupement 0Rf3, un groupement SRf3 dans lesquels Rf3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupement 0S02Rf1:L dans lequel Rrll représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone perfluoré ou un groupement NRf3Rf4 dans lequel soit Rf est tel que défini plus haut et Rf4 identique ou différent de Rf3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupement cyano ou un groupement acyle ayant de 2 à 10 atomes de carbone, soit Rf et Rf4 forment ensemble avec l'azote auquel ils sont liés un hêtérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi N, 0 et S, Xf représente un groupement céto ou oxime, Zf représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'insatu- rations,
Yf représente un groupement -CH2- ou un atome de soufre et Af représente un atome d'hydrogène ou représente un groupement OH dans le cas où Yf n'est pas un atome de soufre, ainsi que les sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables.
Les produits de formule générale (VI) sont décrits et préparés dans les brevets européens EP 283428, EP 0399632 et EP 0347370.
Les définitions des divers substituants de ladite formule, ainsi que les valeurs particulières desdits substituants et l'ensemble des produits synthétisés qui sont considérés comme des produits préférés dans le cadre de la pré- sente invention sont définis dans les brevets européens précités.
La présente invention a tout particulièrement pour objet l'application telle que définie précédemment des produits répondant à la formule générale (VI) , choisis dans la liste suivante :
- 17- (3-hydroxy prop-1 (Z) -ényl) 17/3-hydroxy 11/3, 19 - (4-méthyl- thio-O-phênylène) 4-androstèn-3-one,
- 17- (prop-1-ynyl) 17/8-hydroxy 11/3, 19- (4-diméthylamino-O- phénylène) 4-androstèn-3-one, - 17- (3-hydroxy prop-1 (Z) -ényl) 17/3-hydroxy 11/8, 19- (4-dimé- thylamino-0-phénylène) 4-androstèn-3-one,
- 17- (prop-1-ynyl) 17/3-hydroxy lljδ, 19- (4-acétyl-0-phénylène) 4 -androstèn- 3 -one,
- 9c,17/8-dihydroxy 11/3,19- [4- (3-pyridyl) -0-phénylène] 17- (prop-1-ynyl) 4 -androstèn-3 -one,
- 10/8, 11/8- (5-diméthylamino-0-phénylènethio) 17/3-hydroxy 17a- (3-hydroxyprop-l (Z) -ényl) estr-4-èn-3-one.
La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (VII) :
dans laquelle : RQ _ représente ou bien le groupement NRq Rqj , éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde, dans lequel soit RqI et Rq j identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R_ et Rqjj forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi N, 0 et S, ou bien le groupement dans lequel RQ I représente un groupement méthyle, éthyle, propyle, méthoxyphényle, alkyle ou -diméthylamino éthyle, Rq2 représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle ou éthyle, soit Rq3 représente un groupement -(CH2)nQ-CH3 dans lequel ng est égal à 0 à 4, un groupement - (CH2) nq-CH2-0-RqjV ou - (CH2)nq-CH2-S-R„ V dans lequel ng est égal à 0 à 4 et Rqjv représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement
-CH=CH- (CH2)nq-0RqV, dans lequel ng est égal à 0 à 4 et RqV représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou alkanoyle ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe- ment C≡C-Xq, dans lequel X représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène, un groupement (CH2) -CH2CN dans lequel ng est égal à O à 3 ou un groupement -C0-CH2-Y dans lequel Y représente un atome d'hydrogène ou 0RαV, RqV étant tel que défini précédemment , et Rq4 représente un groupement hydroxy, alkoxy ou alkényloxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, soit RQ3 et Rq4 forment ensemble le cycle
avec Rq3 en position o; et Rq4 en position β ou RQ3 en position β et Rq4 en position α et Rq5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone en position a ou (S, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables.
Les produits de formule générale (VII) sont décrits et préparés dans le brevet européen EP 0129499. Les définitions des divers substituants de ladite formule ainsi que les valeurs particulières desdits substituants et l'ensemble des produits synthétisés qui sont considérés comme des produits préférés dans le cadre de la présente invention sont définis dans le brevet européen précité. La présente invention a tout spécialement pour objet l'application telle que définie précédemment, du produit répondant à la formule générale (VII) , suivant : - 11/8- [4- (diméthylamino) phényl] 17c-hydroxy 17/3- (3 -hydroxy propyl) 13o;-méthyl gona-4, 9-dièn-3-one (Onapristone) . La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (VIII) :
dans laquelle :
(i) R-^ représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 4 atomes de carbone, un groupement -OH, un groupement 0C(0)CH3 ou un groupement 0C(0)Rjri dans lequel R^ représente un groupement alkyle, alkényle ou alkynyle ayant chacun au plus 8 atomes de carbone, ou un groupement aryle, R^2 représente un atome d'hydrogène, Rh3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle ou alkynyle ayant chacun au plus 4 atomes de carbone, R^4 représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, fluor ou chlore, R^g représente un atome d'hydrogène ou un groupement (CH3)2N, CH30, CH3C0, CH3S, CH3S0, CH3S02 et Xh représente 0 ou N0CH3 , ou
(ii) Rhl et Rh2 forment ensemble une liaison carbone-carbone et ]13 , R-h4' Rft6 et X-^ sont tels que définis plus haut, ou (iii) Rhl et Rh3 forment ensemble un groupement -CH2- ou -N=N-CH2-, Rh2 représente un atome d'hydrogène et R^4' Rh6 et Xjj sont tels que définis précédemment, ou
(iv) Rh2 et Rh3 forment ensemble un groupement =CH2 et R^, Rh4' Rh6 et xh son tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables. Les produits de formule générale (VIII) sont décrits et préparés dans la demande de brevet WO 89/12448.
Les définitions des divers substituants de ladite formule ainsi que les valeurs particulières desdits substituants et l'ensemble des produits synthétisés qui sont considérés comme des produits préférés dans le cadre de la présente invention sont définis dans la demande de brevet précitée. La présente invention a tout spécialement pour objet l'application telle que définie précédemment du produit, répondant à la formule générale (VIII) , suivant :
- 17α-acétyloxy 11/3- [4- (diméthylamino) phényl] 19-nor-pregna 4,9-diène-3,20-dione .
La présente invention a plus précisément pour objet l'application telle que définie précédemment, caractérisée en ce que le composé ayant une activité antiglucocorticoide est la :
- 11/3- [4- (diméthylamino) phényl] 17/3-hydroxy 17α- (3 -hydroxy 1-propényl) estra-4, 9-dièn-3 -one (lilopristone) . Ce produit est décrit dans Research Disclosure RD286036 et RD276106.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament tel que défini ci-dessus. Les composés de l'invention sont utilisés par voie digestive, parenterale ou locale, par exemple par voie percutanée. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, d'ovules, de préparation injectable, de pommades, de crèmes, de gels, de microsphères, d'implants, de patchs, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs . L'invention s'étend notamment aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament tel que défini ci-dessus, caractérisées en ce que les composés répondent à l'une quelconque des formules générales (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII) telles que définies précédemment.
L'invention s'étend plus particulièrement aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament tel que défini ci-dessus, caractérisées en ce que les composés répondant à l'une quelconque des formules générales (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII) sont choisis dans la liste suivante :
- N- oxyde du 21-chloro 17/8-hydroxy 11/3- (4 -diméthylamino phényl) 17α-19-nor-pregna-4, 9-dièn-20-yn-3-one,
- (Z) 11/8- [4- (diméthylamino) phényl] 17/3-hydroxy 17α- [ (Z) -1- propényl] estra-4, 9-dièn- 3 -one,
- 11/8- [ (4-méthylthio) phényl] 17/8-hydroxy 17o;- (prop-1-ynyl) estra-4, 9 -dièn- 3 -one, - 9α, lOcϋ-époxy 17/3-hydroxy 11/8- [ (4-méthylsulfonyl) phényl] 17θi- (prop-1-ynyl) estr-4-èn-3-one,
- sel de sodium de l'acide [ [4- [21-chloro 17/8-hydroxy 3-oxo 19-nor 17α!-pregna-4, 9 -dièn-20-yn- [11/3-yl] phényl] méthylamino] acétique, - sel de sodium de l'acide [ [4- [17/3-hydroxy 3-oxo 17α;-(2-pro- pényl) estra-4, 9-dièn-ll/3-yl] phényl] méthylamino] acétique,
- [ [4- [17/8-hydroxy 3-oxo 17α- (1-propynyl) estra-4, 9-dièn-ll/3- yl] phényl] méthylamino] acétate d' éthyle,
- sel de sodium de l'acide [ [4- [173-hydroxy 3-oxo 17α- (1-pro- pynyl) estra-4 , 9-dièn- 11/3-yl] phényl] méthylamino] acétique,
- -lactone de l'acide 17/3-hydroxy 11/8- [4- (diméthylamino) phényl] 21-méthylène 3 -oxo 19-nor 17α-pregna-4, 9-diène-21- carboxylique ,
- 17/3-hydroxy 108- [ (4-méthyl phényl) méthyl] 17α;-prop-l-ynyl) estra-4, 9 (ll)dièn-3-one,
- 17- (3 -hydroxy prop-1 (Z) -ényl) 17/3-hydroxy 11/3, 19- (4-méthyl- thio-O-phénylène) 4 -androstèn- 3 -one,
- 17- (prop-1-ynyl) 17/3-hydroxy 11/8, 19- (4 -diméthylamino- 0- phénylène) 4 -androstèn- 3 -one, - 17- (3-hydroxy prop-l(Z) -ényl) 17/8-hydroxy 11/3, 19- (4-dimé- thylamino- 0 -phénylène) 4 -androstèn- 3 -one,
- 17- (prop-1-ynyl) 17/3-hydroxy 11/3, 19- (4-acétyl-0-phénylène) 4-androstèn- 3 - one, - 9α, 17/3-dihydroxy 11/8, 19- [4- (3-pyridyl) -0-phénylène] 17- (prop-1-ynyl) 4-androstèn-3 -one,
- 10/3, 11/3- (5-diméthylamino- O-phénylènethio) 17/8-hydroxy 17QÎ- (3-hydroxyprop-l (Z) -ényl) estr-4-èn-3-one, - 11/8- [4- (diméthylamino) phényl] 17α-hydroxy 17/8- (3 -hydroxy propyl) 13α;-méthyl gona-4, 9-dièn-3-one (Onapristone) ,
- 17α-acétyloxy 11/8- [4- (diméthylamino) phényl] 19-nor-pregna 4,9-diène-3,20-dione,
- 11/8- [4- (diméthylamino) phényl] 17/3-hydroxy 17α- (3 -hydroxy 1-propényl) estra-4, 9-dièn-3-one.
La posologie utile varie en fonction du type de psychose ou d'addiction à prévenir ou à traiter et de la voie d'administration. Elle peut varier de 1 à 1000 mg par jour chez l'adulte par voie orale.
ETUDE PHAR ACOLOGIQUE
Expérience in vivo
Dans une première série d'expériences, nous avons étudié l'effet du blocage de chacun des deux types de récepteurs aux corticostéroïdes sur les effets locomoteurs de la morphine. Cette réponse comportementale a été choisie puisqu'elle met en jeu les neurones dopaminergiques. Seul le blocage des récepteurs de type II par la mifepristone et le 17/3-hydroxy 10/3- [ (4-méthylphényl) méthyl] 17α- (prop- 1-ynyl) estra
4, 9 (11) -dièn-3-one réduit considérablement la réponse à la morphine tandis que la spironolactone, antagoniste des récepteurs de type I, ne modifie pas significativement cette réponse. Dans une deuxième série d'expériences, nous avons déterminé si l'influence des récepteurs de type II sur la réponse comportementale à la morphine dépendait véritablement de la dopamine. Pour ce faire, la morphine a été injectée directement dans l'aire tegmentale ventrale (ATV) , où se trouvent les corps cellulaires des neurones dopaminergiques. Cette réponse comportementale dépend spécifiquement de l'activation des neurones dopaminergiques du mésencéphale. Le blocage des récepteurs de type II diminue aussi la réponse locomotrice à l'injection intra-ATV de morphine. Dans une troisième série d'expériences, nous avons examiné comment les récepteurs de type II pouvaient exercer leurs effets sur le système dopaminergique. Pour cela, nous avons mesuré par microdialyse intracérébrale l'effet du blocage de ces récep- teurs sur la libération de dopamine dans le noyau accumbens. Il a pu être observé une diminution très importante (plus de 50 %) des concentrations extracellulaires de dopamine à 1 ' état basai et en réponse à la morphine . Il est important de signaler que l'administration des antagonistes des récepteurs de type II ne modifie pas le comportement moteur. En effet, ces substances n'ont d'effet ni sur la réponse locomotrice à un environnement nouveau, ni sur la réponse locomotrice à une injection de solvant (0,9 % de NaCl) .
En conclusion, ces résultats montrent que les glucocor- ticoïdes modifient l'activité dopaminergique via les récepteurs de type II et que les antagonistes de ces récepteurs peuvent être utilisés pour bloquer l'activité dopaminergique. Expériences in vitro
Les effets des antiglucocorticoïdes ont été testés sur la libération de dopamine de neurones dopaminergiques du mésencéphale en culture. Ce modèle in vitro permet de mesurer avec précision toute modification de l'activité de ces neurones .
La libération de dopamine est estimée par mesure directe de ses concentrations extracellulaires. La spironolactone (1 μm) ou le 17/3-hydroxy 10/8- [ (4-méthylphényl) méthyl] 17α- (prop-1-ynyl) estra 4, 9 (11) -dièn-3-one (200 nM) ont été utilisés afin de bloquer respectivement les récepteurs aux corticostéroïdes de type I ou les récepteurs aux cortico- stéroïdes de type II. Dans la condition de culture qui a été utilisée, les neurones dopaminergiques se caractérisent par une libération basale de dopamine TTX-sensible et Ca2+ dépendante et par une libération provoquée par le K+, elle aussi, Ca dépendante. De plus, ces neurones expriment des récep- teurs présynaptiques et des sites de recapture fonctionnels. En effet, les niveaux extracellulaires de dopamine sont diminués par un agoniste (le quinpirole, 10 μM) et augmentés par un antagoniste (le sulpiride 1 μM) des récepteurs dopami- nergiques D2 ainsi que par des inhibiteurs de la recapture telles que la cocaïne (100 μM) et l'amphétamine (100 μM) . Les antagonistes des récepteurs aux corticostéroïdes ont, sur ce modèle in vitro, des effets similaires à ceux observés in vivo. L'antagoniste des récepteurs de type II diminue de façon importante (50 %) la libération basale de dopamine et la libération de dopamine provoquée par le K+ . En revanche, l'antagoniste des récepteurs de type I n'a pas d'effet significatif. De plus, les effets de l'application combinée des deux antagonistes sont identiques à ceux de l'antagoniste de type II seul.
En conclusion, ces résultats indiquent de façon claire que les glucocorticoïdes contrôlent l'activité dopaminergique via les récepteurs de type II, et que les antagonistes sëlec- tifs de ces récepteurs peuvent être utilisés pour diminuer l'activité dopaminergique. De plus, les effets des antiglucocorticoïdes en culture suggèrent que ces agents agissent de façon directe sur les neurones dopaminergiques. Ce résultat est très important puisqu'il conforte l'hypothèse d'une spécificité des effets observés.

Claims

REVENDICATIONS
1) Application des composés ayant une activité antiglucocorticoide à l'exception de la mifepristone pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement des psychoses et des comportements addictifs.
2) Application selon la revendication 1, caractérisée en ce que les psychoses sont choisies parmi la schizophrénie et les états maniaques. 3) Application selon la revendication 1, caractérisée en ce que les comportements addictifs sont choisis parmi les conduites compulsives de consommation vis-à-vis des drogues telles que les opiacés, les psychostimulants, les barbituriques et le cannabis ou dérivés, de la nicotine ou de l'alcool, les désordres du comportement alimentaire tel que la boulimie et les comportements compulsifs comme le jeu pathologique.
4) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (I) :
dans laquelle Ral représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, Ra2 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, Xa représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d* insaturation, le groupement C = Aa en position 3 représente un groupement oxo, libre ou bloqué sous forme de cétal, un groupement H H H
\
OH Oalc O — CO — àc2
1
un groupement C = NOH, un groupement C=NO-alc3, ou un groupement CH2, alc1# alc2 et alc3 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement aral- kyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone et Ba et Ca forment ensemble une double liaison ou un pont epoxyde, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à l'exception de la 17/3-hydroxy 113- (4 -diméthylamino phényl) 17QÎ- (prop-1-ynyl) estra 4, 9-dièn-3-one (Mifepristone) ,
5) Application selon la revendication 4, caractérisée en ce que les composés répondant à la formule générale (I) sont choisis dans la liste suivante :
- N- oxyde du 21-chloro 17/8-hydroxy 11/3- (4 -diméthylamino phényl) 17c-19-nor-pregna-4, 9-dièn-20-yn-3-one,
- (Z) 11/3- [4- (diméthylamino) phényl] 17/3-hydroxy 17α-[(Z)-l- propényl] estra-4, 9 -dièn-3 -one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 6) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (II) :
dans laquelle soit Rbl représente un radical thienyle éventuellement substitué, un radical furyle, un radical cyclo- alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy, halogène, trifluorométhyle, alkyle, alkoxy, alkylthio éventuellement oxydé sous forme de suifoxyde ou de suifone, alkenyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone et phényloxy, soit représente un radical naphtyle ou phényl -phényle ou un radical alkyle ou alkényle portant éventuellement plusieurs insaturations et ayant au plus 6 atomes de carbone, Rt)2 représente un radical méthyle ou éthyle,
Rk3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué, un radical hydroxy, acétyle, hydroxyacétyle, carboxyalkoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement estérifié ou salifié, hydroxy-alkyle éventuellement estérifié,
Rj^ représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino, ou par un halogène, un radical alkylthio, alkoxy, trialkylsilyl ou cyano,
Rb5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position a ou β ,
Xb représente un atome d'oxygène ou un radical hydroxyimino ou alkoxyimino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en position syn ou anti ; j-, et B^ représentent une fonction cx-époxy ou une seconde liaison entre les carbones 9 et 10 ; ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables lorsque R^ représente un radical compor- tant une fonction amino.
7) Application selon la revendication 7, caractérisée en ce que les composés répondant à la formule générale (II) sont choisis dans la liste suivante :
- 11/8- [ (4-méthylthio) phényl] 17/8-hydroxy 17o;- (prop-1-ynyl) estra-4, 9-dièn-3-one,
- 9α, 10α-époxy 17/3-hydroxy 11/3- [ (4-méthylsulfonyl) phényl] 17θ!- (prop-1-ynyl) estr-4-èn-3-one.
8) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (III)
dans laquelle Rcl représente un radical hydrocarboné alipha- tique renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, Rca et R^ identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, Rc2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfer- mant de 1 à 12 atomes de carbone et éventuellement substitué, ne représente un entier de 1 à 6, Zc représente un groupe carboxy libre ou salifié sous forme d'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, d'un sel d'ammonium ou d'un sel d'aminé, Xc représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d'une insaturation, et le trait ondulé en position 13 signifie que Rcl Peut se trouver en position alpha ou béta. 9) Application selon la revendication 9, caractérisée en ce que les composés répondant à la formule générale (III) sont choisis dans la liste suivante :
- sel de sodium de l'acide [ [4- [21-chloro 173-hydroxy 3-oxo 19-nor 17θ!-pregna-4, 9-dièn-20-yn- [ll/3-yl] phényl] méthylamino] acétique,
- sel de sodium de l'acide [ [4- [17/8-hydroxy 3-oxo 17o!-(2-pro- pényl) estra-4, 9-dièn-ll/3-yl] phényl] méthylamino] acétique,
- [ [4- [17/8-hydroxy 3-oxo 17QÎ- (1-propynyl) estra-4 , 9-dièn-ll/3- yl] phényl] méthylamino] acétate d' éthyle,
- sel de sodium de l'acide [ [4- [17/8-hydroxy 3-oxo 17α- (1-pro- pynyl) estra-4, 9 -dièn- 11/3-yl] phényl] méthylamino] acétique. 10) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (IV) :
dans laquelle R^ représente : soit un radical phényle, biphényle, benzyle ou un radical aryle hétérocyclique choisi parmi les radicaux thienyle, furyle, isothiényle, isofuryle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, pyridinyle ou pipéri- dinyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi :
- les radicaux alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone et éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, halogène, oxo, trialkylsilyle, alkoxy ou alkylthio, les radi- eaux alkyle, alkoxy et alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
- les radicaux alkoxy, alkenyloxy ou alkylthio éventuellement oxydés sous forme de suifoxyde ou de suifone, tous ces radicaux ayant au plus 4 atomes de carbone, - les atomes d'halogène,
- les radicaux trialkylsilyle, chaque radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone,
- les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, acyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, carboxy libre estérifié ou salifié, le radical
dans lequel X^ représente une simple liaison, un atome d'oxygène, de soufre ou un radical
-N— I Rdc
Y^ représente une simple liaison, un radical alkylène, alké- nylène ou alkynylène linéaire ou ramifié ayant au plus 8 atomes de carbone, n^-, représente 0 ou 1,
R da et Rdb identiques ou différents représentent : . un atome d'hydrogène, . un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical carboxy libre estéri- fié ou salifié, un radical trialkylsilyle, chaque radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone,
. un radical acyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, ou Rda et R^ forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un hétérocycle comportant éventuellement un autre hété- roatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote et éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque X^ représente un atome de soufre, d'oxygène ou un radical
N
Rdc
Y^ ne peut pas être une simple liaison ou un radical méthylène,
R C représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit Rβ^ représente un radical indényle ou quinoléinyle éventuellement substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et éventuellement hydrogéné, Rd, 2 en position α ou β représente un radical alkyle ayant de
1 à 4 atomes de carbone, les traits ondulés en position 17 indiquent que le cycle lactonique peut se trouver dans l'une ou l'autre des positions possibles, les cycles A^ et B^ représentent l'une de deux structures suivantes : a) soit Ad et B^ représentent le groupement :
b) soit A^ et B^ représentent le groupement
dans lequel R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle et les atomes d'halogènes, ou R^ représente un radical arylalkyle ayant au plus 12 atomes de carbone ou un radical acyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que les sels des produits de formule (IV) avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. 11) Application selon la revendication 11, caractérisée en ce que le composé répondant à la formule générale (IV) est la : - γ-lactone de l'acide 17/3-hydroxy 11/3- [4- (diméthylamino) phényl] 21-méthylène 3-oxo 19-nor 17α;-pregna-4, 9-diène-21- carboxylique. 12) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoïde répondent à la formule générale (V) :
dans laquelle Xe et Re sont tels que :
- soit Xe représente un radical méthylène et Re représente ou bien un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, ou bien un radical vinyle ou ethynyle éventuellement substitué,
- soit Xe représente un atome de soufre ou une simple liaison et Re représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, Re2 représente un radical méthyle ou éthyle,
Re3 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, Re4 représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle,
représente
ou bien un groupement
dans lequel Reg représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle en position α et/ou β, ou bien un groupement
~- c"
^e6 dans lequel Re6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou bien un groupement
le trait pointillé en position 1(2) indique la présence éventuelle d'une seconde liaison carbone-carbone. 13) Application selon la revendication 13, caractérisée en ce que le composé répondant à la formule générale (V) est la :
- 17/8-hydroxy 10/3- [ (4-méthyl phényl) méthyl] 17o;-prop-l-ynyl) estra-4, 9 (11) dièn- 3 -one,
- 10/3-benzyl 17/3-hydroxy 17α- (prop-1-ynyl) estra 4,9(11)- dièn-3 -one.
14) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (VI) :
dans laquelle : Rfl représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, Rf2 en position 4 ou 5 représente un atome d'hydrogène, un groupement cyano, un groupement hétéroaryle, un groupement alkyle, alkényle ou alkynyle ayant jusqu'à 20 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs grou- pement oxo, un groupement 0Rf3, un groupement SRf3 dans lesquels Rf3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupement 0S02Rfll dans lequel Rfll représente un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone perfluoré ou un groupement NRf3Rf4 dans lequel soit Rf3 est tel que défini plus haut et Rf4 identique ou différent de R^3 représente un atome d'hydrogène, un groupe- ment alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupement cyano ou un groupement acyle ayant de 2 à 10 atomes de carbone, soit Rf3 et Rf4 forment ensemble avec l'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuelle- ment un second hétéroatome choisi parmi N, O et S, Xf représente un groupement céto ou oxime, Zf représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitué et éventuellement porteur d' insaturations, Yf représente un groupement -CH2- ou un atome de soufre et Af représente un atome d'hydrogène ou représente un groupement OH dans le cas où Yf n'est pas un atome de soufre, ainsi que les sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables. 15) Application selon la revendication 15, caractérisée en ce que les composés répondant à la formule générale (VI) sont choisis dans la liste suivante :
- 17- (3 -hydroxy prop- 1 (Z) -ényl) 17/3-hydroxy 11/8, 19- (4-méthyl- thio- 0-phénylène) 4 -androstèn-3 -one, - 17- (prop-1-inyl) 17/8-hydroxy 11/3, 19 - (4-diméthylamino- 0- phénylëne) 4-androstèn- 3 -one,
- 17- (3-hydroxy prop-1 (Z) -ényl) 17/3-hydroxy 11/8, 19- (4-dimé- thylamino-0-phénylène) 4-androstèn- 3 -one,
- 17- (prop-1-inyl) 17/8-hydroxy 11/3, 19- (4-acétyl-0-phénylène) 4 -androstèn- 3 -one,
- 9α,17/3-dihydroxy 11/8, 19 - [4- (3 -pyridyl) -0 -phénylène] 17- (prop-1-inyl) 4-androstèn- 3 -one,
- 10/3, 11/3- (5-diméthylamino-0-phénylènethio) 17/8-hydroxy 17α- (3-hydroxyprop-l (Z) -ényl) estr-4-èn-3-one. 16) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoïde répondent à la formule générale (VII) :
dans laquelle :
Rql représente ou bien le groupement NRq RQ j, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde, dans lequel soit RQl et RQJJ identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit Rq et Rqjj forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi N, 0 ou S, ou bien le groupement ORq j dans lequel Rqiu représente un groupement méthyle, éthyle, propyle, methoxyphenyle, alkyle ou β-diméthylamino éthyle,
Rq2 représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle ou éthyle, soit Rq3 représente un groupement -(CH2)nq-CH dans lequel ng est égal à 0 à 4, un groupement - (CH2) n -CH2-0-RqIV ou
- (CH2) -CH2-S-RqIV dans lequel ng est égal à 0 à 4 et R γ représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement -CH=CH- (CH2)nq-
OR,gV dans lequel ng est égal a 0 à 4 et RQV représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou alkanoyle ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupement C≡≡C-Xq, dans lequel Xq représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un halogène, un groupement (CH2) nq-CH2CN dans lequel ng est égal à O à 3 ou un groupement -CO-CH2-Yq dans lequel YQ représente un atome d'hydrogène ou ORqV, RqV étant tel que défini précédemment, et Rq4 représente un groupement hydroxy, alkoxy ou alkenyloxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, soit Rc qg33 et R"σg4 forment ensemble le cycle
avec Rq3 en position o; et Rq4 en position β ou Rq3 en position β et Rq4 en position α et Rq5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone en position a ou β , ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables.
17) Application selon la revendication 17, caractérisée en ce que le composé répondant à la formule générale (VII) est la :
- 11/8- [4- (diméthylamino) phényl] 17oî-hydroxy 17/8- (3 -hydroxy propyl) 13û!-méthyl gona-4, 9-dièn-3-one (Onapristone) .
18) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les composés ayant une activité antiglucocorticoide répondent à la formule générale (VIII) :
dans laquelle :
(i) Rhl représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 4 atomes de carbone, un groupement -OH, un groupement OC(0)CH3 ou un groupement 0C(0)Rjl5 dans lequel Rh5 représente un groupement alkyle, alkényle ou alkynyle ayant chacun au plus 8 atomes de carbone, ou un groupement aryle, R^2 représente un atome d'hydrogène, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle ou alkynyle ayant chacun au plus 4 atomes de carbone, R^4 représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, fluor ou chlore, R^g représente un atome d'hydrogène ou un groupement (CH3)2N, CH30, CH3CO, CH3S, CH3SO, CH3S02 et Xh représente 0 ou NOCH3 , ou (ii) Rhl et R^2 forment ensemble une liaison carbone-carbone et Rft3' R 4' Rh6 et xh sont tels que définis plus haut, ou (iii) R^ et R^3 forment ensemble un groupement -CH2- ou
-N=N-CH2-, R^2 représente un atome d'hydrogène et R]^, R^ et X^ sont tels que définis précédemment, ou
(iv) Rh2 et Rh3 forment ensemble un groupement =CH2 et R^» Rh4' Rh6 et xh sont tels que définis précédemment, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables .
19) Application selon la revendication 19, caractérisée en ce que le composé répondant à la formule générale (VIII) est la
- 17α-acétyloxy 11/8- [4- (diméthylamino) phényl] 19-nor-pregna 4,9-diène-3,20-dione.
20) Application selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le composé ayant une activité antiglucocorticoide est la lilopristone ou
- 11/3- [4- (diméthylamino) phényl] 17/3-hydroxy 17α- (3 -hydroxy 1-propényl) estra-4, 9-dièn-3 -one .
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1726307A3 (fr) * 1997-10-06 2007-04-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methodes de traitement de la psychose associee a un dysfonctionnement lie aux glucocorticoides
DK1023074T3 (da) 1997-10-06 2006-11-06 Univ Leland Stanford Junior Fremgangsmåder til behandling af psykose forbundet med glucocorticoid-relateret dysfunktion
WO2000066522A1 (fr) 1999-04-30 2000-11-09 Pfizer Products Inc. Glucocorticoide recepteur modulateurs
US7713989B2 (en) 2000-04-27 2010-05-11 Dow Robert L Glucocorticoid receptor modulators
DE60113032T2 (de) 2000-10-30 2006-07-06 Pfizer Products Inc., Groton Glukokortikoidrezeptor-Modulatoren
KR20040028942A (ko) * 2001-07-23 2004-04-03 코어셉트 쎄라퓨틱스, 잉크. 항정신병약에 의해 유발된 체중 증가를 방지하기 위한방법
US7326697B2 (en) * 2002-04-29 2008-02-05 Corcept Therapeutics, Inc. Methods for increasing the therapeutic response to electroconvulsive therapy
EP1862468A1 (fr) 2006-06-02 2007-12-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 11beta-(4-Acetylphenyle)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-one crystalline
DE102009034367A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034368A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034362A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034366A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034526A1 (de) 2009-07-21 2011-02-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034525A1 (de) 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102010007722A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102010007719A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
US11103514B2 (en) 2010-05-26 2021-08-31 Corcept Therapeutics, Inc. Treatment of muscular dystrophy
CN118251415A (zh) * 2021-10-29 2024-06-25 清华大学 用于治疗或诊断精神分裂症的方法和产品
CN114652730A (zh) * 2021-12-08 2022-06-24 中国科学院深圳先进技术研究院 米非司酮干预和治疗尼古丁成瘾的用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ271363A (en) * 1993-08-04 1999-06-29 Akzo Nobel Nv Use of antiglucocorticoid steroids to treat anxiety disorders
FR2718354B1 (fr) * 1994-04-08 1996-05-03 Roussel Uclaf Application des composés antiglucocorticoïde pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement des manifestations liées au syndrome de sevrage des narcotiques et les compositions les renfermant.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9826783A1 *

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WO1998026785A1 (fr) 1998-06-25
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WO1998026783A1 (fr) 1998-06-25
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