EP0844880A2 - Contraceptive combined preparation, kits containing the same and contraceptive method using this combined preparation - Google Patents
Contraceptive combined preparation, kits containing the same and contraceptive method using this combined preparationInfo
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- EP0844880A2 EP0844880A2 EP96928467A EP96928467A EP0844880A2 EP 0844880 A2 EP0844880 A2 EP 0844880A2 EP 96928467 A EP96928467 A EP 96928467A EP 96928467 A EP96928467 A EP 96928467A EP 0844880 A2 EP0844880 A2 EP 0844880A2
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- A61P15/18—Feminine contraceptives
Definitions
- Combination preparation for contraception containing kits and one
- the present invention relates to a multi-phase combination preparation containing at least 28 daily dosage units: with a first phase of at least 21 first daily dosage units, containing a competitive progesterone antagonist in a dosage that inhibits ovulation during the first phase just named; and a second phase of 5 to 28 daily dosage units, in which each dosage unit of this second phase contains a progestogen, as well as a corresponding package (contraceptive kit) containing this combination preparation and a contraceptive method which uses the above combination preparation.
- Axis come as target organs for a contraceptive approach with estrogens
- Estrogens alone can inhibit the gonadotropin increase necessary for ovulation via a negative feedback mechanism. In normal
- progesterone in ovulation is not yet fully understood. Continuous administration of progestogens leads to an inhibition of gonadotropin secretion. In the normal cycle, progesterone appears to play an important role in ovulation. Recent studies have shown that the slight increase in progesterone shortly before ovulation appears to be of crucial importance.
- progesterone in the woman's cycle is of crucial importance for the secretory transformation of the endometium and for the preparation of the implantation of the fertilized egg.
- contraceptives that contain only one progesterone component
- POP progestagen only pill
- POPs also have disadvantages.
- there is a significant increase in bleeding between POPs [21] Broome M., Fortherby K. (1990): Clinical expirience with the progesterone-only pill.
- Kekkonen et al. (1990) Fertility and Sterility, 53 (4): 747-750 Interference with ovulation by sequential treatment with the antiprogesterone RU 486 and synthetic progestin , Bergink WO 94/04156].
- Kekkonen et al. describes a discontinuous regimen in which 25 mg of mifepristone is administered daily from day 1-14 of the menstrual cycle followed by 3 mg of the progestogen norethisterone on days 15-24, followed by ⁇ day placebo administration. This regime was applied over 3 cycles.
- the regimen disclosed in the Bergink patent application comprises a continuous application of at least 5 days and at most 20 days of an anti-gestagen and then at least 10 days, but not more than 25 days of a gestagen.
- the preferred embodiment comprises the sequential administration of 14 days of an anti-gestagen and then the administration of 14 days of a gestagen ⁇ s. Even with such a regimen, ovulation is not inhibited with the desired reliability because the anti-gestagen phase is not long enough.
- the object of the present invention is to provide a contraceptive product containing an antigestagen for inhibiting ovulation and inducing an amenorrhea with sequential administration of a progestogen for the preparation of a Bleeding, which provides the necessary contraceptive security through reliable ovulation inhibition from the first cycle and also allows a variable choice of cycle length.
- the first phase comprises:
- the first phase comprises 21 first daily dosage units and the second phase comprises 7 daily dosage units.
- the first phase comprises 23 or 24 first daily dosage units and the second phase 8, 7 or 6 daily dosage units, in such a way that the total number of daily dosage units of the first and second phases is 30 or 31 days added (so-called monthly pack).
- the first phase comprises 70 first daily dosage units and the second phase 14 daily dosage units. In a further particularly preferred embodiment of the multiphase combination preparation, the first phase comprises 63 first daily dosage units and the second phase comprises 7 daily dosage units.
- the present invention further comprises a contraceptive kit containing at least 28 daily dosage units comprising: a first phase of at least 21 first daily dosage units containing, in each individual dosage unit, a competitive progesterone antagonist in a dosage that inhibits ovulation during the first phase just named; and a second phase of 5 to 28 separate daily dosage units, each dosage unit of the second phase containing a progestogen.
- the first phase comprises 21 first daily dosage units and the second phase 7 daily dosage units.
- the first phase comprises 23 or 24 first daily dosage units and the second phase 7 or 6 daily dosage units in such a way that the total number of daily dosage units of the first and second phases is 30 and 31 respectively Days supplemented (so-called monthly pack). -.-, ...-.... "PCT / EP96 / 03602 O 97/06807
- the first phase comprises 70 first daily dosage units and the second phase 14 daily dosage units.
- the first phase comprises 63 first daily dosage units and the second phase 7 daily dosage units.
- the dosage units of the first and / or second phase are partially in periodically repeating subunits that are spatially and / or separated from one another by other markings. This enables variable handling of the initiation of the stopping bleeding.
- the daily dosage units are preferably in subunits which can be separated from one another by perforations or other devices suitable for separation. In a particularly preferred embodiment of the invention, they are contained in separate subunits of 7 dosage units each.
- Subunits are understood to mean any division or subdivision, such as that of a blister, in the case of several blisters or else the division within a blister; in between, all possible divisions or subdivisions are conceivable.
- the division of the contraceptive kit facilitates the variable handling of initiating the bleeding, as described above, and the perforations allow the separate subunits to be separated from one another and the kit to be adapted to the individual regimen.
- the invention further relates to a method for contraception in female mammals consisting of a sequential administration of at least 28 days: of at least 21 first daily dosage units during a first phase, containing a competitive progesterone antagonist in a dose that stimulates ovulation during the first phase just mentioned inhibits, and a second phase of 5 to 28 daily Dosieru ⁇ gsaku, wherein each Dosieru ⁇ gsritt, this second phase contains a progestogen.
- the competitive progesterone antagonist is the compound (Z) -11 ⁇ - [4- (dimethylamino) phenyl] -17ß-hydroxy-17 ⁇ - (3-hydroxy-1-propenyl) estr-4-en-3 -on or a connection comparable in its profile.
- the competitive progesterone antagonists are tested on female cynomolgus monkeys for their ability to inhibit ovulation.
- the animals receive the respective test substance daily from day 2 to day 22 of the menstrual cycle, e.g. administered orally.
- the ovulation-inhibiting effect of the test substance in question is determined by determining the serum progesterone values, in particular on days 20 and 22 of the menstrual cycle, or by ultrasound examinations.
- the competitive progesterone antagonist is to be administered in a dose which inhibits ovulation and induces amorrhea. This is e.g. for RU 468 2 mg / per woman / per day; for the other competitive progesterone antagonists, the amounts are in the range of 0.01-30 mg / per woman / per day.
- the threshold dose of an ovulation-inhibiting competitive progesterone antagonist is determined in women in clinical trials by determining the serum progesterone values or by ultrasound examinations.
- gestagens are all compounds which, because of their gestagenic activity, are suitable for use in oral contraceptives. A list of such connections can be found in B. Runnebaum et al., “Female Contraception: Up-date and Trends", Springer-Verlag, Berlin, 1988, pages 64-90, 109-121, 122-128 and 129-140.
- the gestagen is preferably selected from the group of compounds:
- Drospireno ⁇ (dihydrospirorenone)
- the progestin is in a daily dosage of:
- the gestagen gestoden is contained in a dosage of 0.02 to 0.075 mg.
- Blocking progesterone can lead to a protective effect on breast cancer. It has been described that antigestagens can inhibit the proliferation of normal mammary tissue and inhibit the growth of breast tumors experimentally induced in animals [Spitzer et al., (1995): Antiprogestin inhibit growth and stimulate differentitation in the normal mammary gland. Journal of Cellular Physiology 164: 1-8; Schneider et al. (1989): Antitumor activity of the progesterone antagonists ZK 98 299 and RU 38.486 in the hormone-dependent MXT mammary tumor model of the mouse and the DMBA- and NMU- induced mammary tumor model of the rat. Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 25, 691-701]. Furthermore, it could be shown that if rats were treated with progesterone antibodies or with onapristone before the carcinogen was administered, the development of breast tumors can be inhibited.
- the bleeding is prepared with the help of a gestagen. Since antestagen treatment does not lead to complete suppression of the estrogens - the levels are comparable to those of the middle follicular phase [10) Kettel L.M. et al. ] - after ovulation inhibition in the receptive phase (only in this phase - if it is not inhibited - an implantation can take place) a progestogen can transform the progestogen and convert it into a secretively active endometrium and into a natural menstrual period Prepare the appropriate bleeding that is induced by continued progestogen treatment after progestogen administration.
- the proliferation phase follicular phase
- the secretion phase luteal phase
- the progesterone antagonist serves to inhibit ovulation; leads to an inhibition of both the development of endometrial glands during the follicular phase and the secretory conversion of the glands in the luteal phase, which are essential for successful implantation of the fertilized egg.
- Schemes 1, 2, 3 and 4 exemplarily show various configuration options for the composition.
- the progestogen to be administered sequentially to the competitive progesterone antagonist in the product according to the invention is at the earliest for administration from the 21st Day after the first administration of the competitive progesterone antagonist.
- the number of dosing units of the competitive progesterone antagonist to be administered and the number of dosing units containing progestin to be subsequently administered daily can be selected so that the menstrual bleeding triggered by the gestagen administration corresponds to the menstrual bleeding in an untreated cycle (Scheme 1).
- composition according to the invention can also contain the dosage units of the progestogen to be administered sequentially to the competitive progesterone antagonist in such a way that they are provided after a 2 x 28-day plus 14-day administration of the progesterone antagonist, the administration of the progestogen being 14 days (corresponds to the total duration 3 months) (Scheme 5)).
- Another possible variant provides for administration of 2 times 28 days plus 21 days of the competitive progesterone antagonist with subsequent 7-day gestagen administration (Scheme 4).
- the present invention enables women to determine the length of their cycle themselves. According to the present invention, any withdrawal bleeding can be postponed until after day 84. Since the women have different preferences, the present invention can meet the needs of women for a bi-monthly or alternatively 1/4 year cycle and thus the side effects associated with the menstrual period can be reduced accordingly.
- combination preparations or kits according to the invention containing these are particularly suitable for a prolonged menstrual cycle, since the chronic administration of antigestagens over the entire cycle, due to the abolition of the progesterone effect during the luteal phase, leads to a shift or extension of the cycle with the absence of monthly bleeding (amenorrhea) comes.
- the special division of the contraceptive kit into subunits enables the variable handling of the initiation of the stopping bleeding.
- the separate subunits can be easily separated from one another by perforations and thus optimally adapted to the individual regime.
- Figure 1 o anti-gestagen dosage unit and the content of a blister containing only dose units of a progestogen.
- the number of gestagen-containing dosage units required for the transformation of the endometrium can be separated as subunits (Fig. 2).
- the woman decides to follow a 4-week regime, she will use the anti-gestagen blister with e.g. Use up 21 dragees first and then e.g. Take the gestagen dosing units for 7 days.
- she can consume two or three antigestagen blisters or subunits of 21 tablets containing a competitive progesterone antagonist one after the other and then the number of gestagen-containing dosage units required for the transformation of the endometrium (e.g. 7 days) Detach and ingest as a subunit.
- Another exemplary embodiment "of the contraceptive kit could contain an anti-gestagen blister as shown in Figure 3 and a progestogen blister as shown in Figure 2.
- an anti-gestagen blister as shown in Figure 3
- a progestogen blister as shown in Figure 2.
- MO Dl MI DO FR SA so ooooooooooooooooooooo
- the woman opts for a 5-week cycle, she separates 21 + 7 dosage units containing antestagen from the blister and takes them one after the other. However, if the woman decides, for example, for a ⁇ - week cycle, she separates 21 + 7 + 7 dosage units containing antestagen from the blister and takes them one after the other. It then separates the number of gestagen-containing dosage units (eg 7 days) required for the transformation of the endometrium as a subunit from a gestagen blister as shown in Figure 2 and takes it.
- the anti-gestagen and the gestagen dosage units are in a blister.
- the competitive progesterone antagonists according to the present invention can be applied locally, topically, enterally, transdermally or parenterally.
- tablets, dragees, capsules, pills, suspensions or solutions are particularly suitable, which can be prepared in the usual way with the additives and carrier substances customary in galenics.
- the competitive progesterone antagonist is formulated in the same way as is known, for example, for RU 486.
- vaginal suppositories for local or topical use, for example, vaginal suppositories, vaginal gels, implants, vaginal rings or transdermal systems such as skin patches are suitable.
- a unit dose contains about 2 mg of 11 ⁇ - [4- (dimethylamino) phenyl] -17ß-hydroxy-17 ⁇ - (1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one (RU 486) or a biologically equivalent amount of one other competitive progesterone antagonists.
- the competitive progesterone antagonist to be used according to the invention is applied by means of an implant, a vaginal ring or a transdermal system, these application systems must be such that they release a dose which is equivalent to the daily oral dose for the respective application form of the competitive progesterone antagonist (comparable Serum concentrations).
- the dose of a competitive progesterone antagonist to be administered according to the invention lies in the ovulation-inhibiting and non-abortion-triggering dose range of the relevant progesterone antagonist and is sufficient to trigger an amenorrhea.
- One-time administration should also mean that when using an application system that continuously releases the competitive progesterone antagonist, 0.01-30 mg are released each day.
- the product according to the invention can also be designed such that the application of the individual dosage units of the competitive progesterone antagonist can take place every 4 to every 10 days, starting on any day before the time of ovulation in the first application cycle. This ensures contraceptive safety in the first application cycle (Bygdeman).
- the time intervals between the doses of the individual dosage units should preferably be constant.
- the respective dosage units of the competitive progesterone antagonist are applied in such a way that they are applied once a week on the same weekday, for example on a Monday ("Monday morning").
- the dose of the competitive progesterone antagonist when administered in 4 to 7 day intervals must be selected such that converted to a daily dosage, the respective dosage contains 4 to 7 times the active ingredient, so that an amount of active ingredient corresponding to the daily dosage is released per day.
- the weekly application schedule on the same weekday ensures a high level of income security.
- the product according to the invention can also provide for the application of the individual dosage units of the competitive progesterone antagonist daily, every second or every third day; the amount of active ingredient per dosage must then be increased accordingly.
- the progestin is present in the product according to the present invention in a dosage form suitable for oral administration, namely as a tablet, dragee, capsule or pill.
- the gestagen is formulated in a manner analogous to the preparation of gestagens for hormonal contraception using the auxiliaries customary for this.
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Abstract
A multiple-phase combined preparation contains at least 28 daily dosing units. The first phase with at least the first 21 daily dosing units contains a dose of a competitive progesterone antagonist sufficient to inhibit ovulation during this first phase. The second phase includes 5 to 28 daily dosing units that each contain a gestagen. Also disclosed is a package containing this combined preparation (contraceptive kit) and a contraceptive method that uses this combined preparation.
Description
Kombinationspräparat zur Kontrazeption, Kits diese enthaltend und eine Combination preparation for contraception, containing kits and one
Methode diese verwendendMethod using this
Die vorliegende Erfindung betrifft ein mehrphasiges Kombinationspräparat, enthaltend mindestens 28 tägliche Dosierungseinheiten: mit einer ersten Phase von mindestens 21 ersten täglichen Dosierungseinheiten, enthaltend einen kompetitiven Progesteronantagonisten in einer Dosierung, die die Ovulation während der ersten eben benannten Phase hemmt; und einer zweiten Phase von 5 bis 28 täglichen Dosierungseinheiten, worin jede Dosierungseinheit dieser zweiten Phase ein Gestagen enthält, sowie eine entsprechende, dieses Kombinationspräparat enthaltende Packung (kontrazeptionelles Kit) und eine kontrazeptive Methode, die sich des vorstehenden Kombinationspräparates bedient.The present invention relates to a multi-phase combination preparation containing at least 28 daily dosage units: with a first phase of at least 21 first daily dosage units, containing a competitive progesterone antagonist in a dosage that inhibits ovulation during the first phase just named; and a second phase of 5 to 28 daily dosage units, in which each dosage unit of this second phase contains a progestogen, as well as a corresponding package (contraceptive kit) containing this combination preparation and a contraceptive method which uses the above combination preparation.
Es ist bekannt, daß kompetitive Progesteronantagonisten (Antigestagene = AG's) wie z.B. RU486 (Mifepristone; 11 ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß- hydroxy-17α-(1 -propinyl)estra-4,9-dien-3-on) in der Lage sind, die Ovulation in verschiedenen Tierspezies und bei der Frau zu hemmen [ 1) Uilenbroek J.TH.J (1991): Hormone concentrations and ovulatory response in rats treated with antiprogestagens. Journal of Endocrinology, 129, 423-429; 2) Danforth R. et al (1989): Contraceptive Potential of RU486 by ovulation inhibition: lll. Preliminary Observations on once weekly administration, Contraception, 40/2, 195-200; 3) Kekkonen R. et al. (1990): Interference with ovulation by sequential treatment with the antiprogestin RU486 and synthetic progestin. Fertility and Sterility, 53/4, 747-750; 4) Ledger WL. et al. (1992): Inhibition of ovulation by low dose mifepristone (RU486). Human Reproduction, 7/7, 945-950; 5) Nieman LK. et al. (1987): The progesterone antagonist RU486: A new potential new contraceptive agent. The New England Journal of Medicine, 316/4, 187-1991].It is known that competitive progesterone antagonists (Antigestagene = AG ' s) such as RU486 (Mifepristone; 11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -17ß-hydroxy-17α- (1-propynyl) estra-4,9-diene -3-one) are able to inhibit ovulation in various animal species and in women [1) Uilenbroek J.TH.J (1991): Hormone concentrations and ovulatory response in rats treated with antiprogestagens. Journal of Endocrinology, 129, 423-429; 2) Danforth R. et al (1989): Contraceptive Potential of RU486 by ovulation inhibition: III. Preliminary Observations on once weekly administration, Contraception, 40/2, 195-200; 3) Kekkonen R. et al. (1990): Interference with ovulation by sequential treatment with the antiprogestin RU486 and synthetic progestin. Fertility and Sterility, 53/4, 747-750; 4) Ledger WL. et al. (1992): Inhibition of ovulation by low dose mifepristone (RU486). Human Reproduction, 7/7, 945-950; 5) Nieman LK. et al. (1987): The progesterone antagonist RU486: A new potential new contraceptive agent. The New England Journal of Medicine, 316/4, 187-1991].
Ebenso ist bekannt, daß AG's die Implantation eines befruchteten Eies verhinderen (lmplantatioπshemmung);[ 6) Glassier A. et al. (1992): Mifepristone (RU 486) compared with high dose estrogen and progesterone for emergency postcoital contraception: New England Journal of Medicine, 8/15; 1041 ; 7) Puri CP. et al. (1990): Effects of a progesterone antagonist, lilopristone , on induetion of menstruation, inhibition of nidation, and termination of pregnancy in bonnet monkeys. Bioiogy of Reproduction, 43, 437-443; 8) Ishwad PC et al.
(1993): Treatment with a progesterone antagonist ZK 98 299 delays endometrial development without blocking ovulation in bonnet monkeys. Contraception, 48, 57-70; 9) Batista MC. et al. (1992): Delayed endometrial maturatioπ induced by daily administration of the antiprogestin RU 486: A potential new contraceptive strategy. AM. J. Obstet. Gynecol. 167/1 , 60-65].It is also known that AGs prevent the implantation of a fertilized egg (implantation inhibition); [6) Glassier A. et al. (1992): Mifepristone (RU 486) compared with high dose estrogen and progesterone for emergency postcoital contraception: New England Journal of Medicine, 8/15; 1041; 7) Puri CP. et al. (1990): Effects of a progesterone antagonist, lilopristone, on induction of menstruation, inhibition of nidation, and termination of pregnancy in bonnet monkeys. Bioiogy of Reproduction, 43, 437-443; 8) Ishwad PC et al. (1993): Treatment with a progesterone antagonist ZK 98 299 delays endometrial development without blocking ovulation in bonnet monkeys. Contraception, 48, 57-70; 9) Batista MC. et al. (1992): Delayed endometrial maturation induced by daily administration of the antiprogestin RU 486: A potential new contraceptive strategy. AT THE. J. Obstet. Gynecol. 167/1, 60-65].
Diese Befunde deuten darauf hin, daß Antigestagene als Kontrazeptiva auf der Basis der Ovulations- bzw. der Implantationshemmung einsetzbar sind.These findings indicate that antigestagens can be used as contraceptives based on inhibition of ovulation or implantation.
Ebenso haben für gynäkologische Anwendungen erste klinische Studien gezeigt, daß AG's für die Behandlung der Endometriose und des Leiomyomata uteri angewendet werden können [ 10) Kettel LM. et al. (1991): Endocrine responses to iong-term administration of the antiprogesterone RU 486 in patients with pelvic endometriosis. Fertility and Sterility, 56/3, 402-407; 1 1 ) Kettel LM et al. (1993): Long-term, low-dose RU486 in the treatment of endometriosis. Meeting of the Society of Gynecological Investigation 1993, Abstract S-136; 12) Murphy AA et al. (1993): Regression of uterine leiomyomata in response to the antiprogestin RU486, J. Clin. Endocriπol. Metab., 76/2, 513- 517].The first clinical studies for gynecological applications have also shown that AGs can be used for the treatment of endometriosis and leiomyomata uteri [10) Kettel LM. et al. (1991): Endocrine responses to iong-term administration of the antiprogesterone RU 486 in patients with pelvic endometriosis. Fertility and Sterility, 56/3, 402-407; 1 1) Kettel LM et al. (1993): Long-term, low-dose RU486 in the treatment of endometriosis. Meeting of the Society of Gynecological Investigation 1993, Abstract S-136; 12) Murphy AA et al. (1993): Regression of uterine leiomyomata in response to the antiprogestin RU486, J. Clin. Endocriπol. Metab., 76/2, 513-517].
Die Befunde aus diesen Studien deuten darauf hin, daß es bei einer chronischen Behandlung mit AG's über den gesamten Menstruationszyklus, aber auch bei der Behandlung während bestimmter Zyklusphasen mit AG's, bedingt durch die Aufhebung der Progestronwirkung während der Lutealphase des Zyklus, zu einer Verschiebung bzw. Verlängerung des Zyklus mit einem Ausbleiben der monatlichen Blutung ( Amenorrhoe ) bzw. abgeschwächten Menstruation kommen kann [8), 9), 10)].The findings from these studies indicate that chronic treatment with AG's over the entire menstrual cycle, but also treatment during certain cycle phases with AG's, due to the abolition of the progesterone effect during the luteal phase of the cycle, leads to a shift or Prolongation of the cycle can occur with a lack of monthly bleeding (amenorrhea) or weakened menstruation [8), 9), 10)].
Sowohl das Endometrium als auch die Hypothalamus-Hypophysen-Ovarien-Both the endometrium and the hypothalamic-pituitary-ovary
Achse kommen als Zielorgane für einen kontrazeptiven Ansatz mit Estrogenen,Axis come as target organs for a contraceptive approach with estrogens,
Gestageπen, bzw. deren Antagonisten infrage.Gestagenπen, or their antagonists in question.
Estrogene allein können über einen negativen Rückkoppelungsmechanismus den für die Ovulation notwendigen Gonadotropin-Anstieg hemmen. Im normalenEstrogens alone can inhibit the gonadotropin increase necessary for ovulation via a negative feedback mechanism. In normal
Zyklus moduliert der Estrogenaπstieg während der Follikelphase kurz vor derCycle modulates the estrogen rise during the follicular phase just before
Ovulation den für die Ovulation notwendigen Gonadotropin-Anstieg. Ebenso können Estrogene bei hoher Dosierung mit der Einnistung des befruchtetenOvulation the increase in gonadotropin necessary for ovulation. Likewise, estrogens can be taken at high doses with the implantation of the fertilized
Eies (Implatation) interferieren.Interfering with (implication).
Die Rolle des Progesteron bei der Ovulation wird noch nicht genau verstanden.
Eine kontinuierliche Gabe von Gestagenen führt zu einer Hemmung der Gonadotropin-Sekretion. Im normalen Zyklus scheint dem Progesteron eine wichtige Rolle bei der Ovulation zuzukommen. Neuere Untersuchungen haben gezeigt, daß der geringe Progesteronanstieg kurz vor der Ovulation von entscheidender Bedeutung zu sein scheint.The role of progesterone in ovulation is not yet fully understood. Continuous administration of progestogens leads to an inhibition of gonadotropin secretion. In the normal cycle, progesterone appears to play an important role in ovulation. Recent studies have shown that the slight increase in progesterone shortly before ovulation appears to be of crucial importance.
Die Gabe eines kompetitiven Progesteronantagonisten (z.B. RU 486) zu diesem Zeitpunkt blockiert die Ovulation. Eine gleichzeitige Gabe von Progesteron hebt diesen Effekt wieder auf [19) Batista M.C. et al.,1992: Evidence for a critical role of progesteronin the regulation of the midcycle gonadotropin surge and ovulation. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 74: 565-570]. Neben diesen Effekten ist bekannt, daß Progesteron bei der enzymatischen Auflösung der Follikelwand beteiligt ist und somit für die Ovulation auf der Ebene des Ovars eine Rolle spielt.The administration of a competitive progesterone antagonist (e.g. RU 486) at this point blocks ovulation. Simultaneous administration of progesterone cancels this effect [19) Batista M.C. et al., 1992: Evidence for a critical role of progesterone in the regulation of the midcycle gonadotropin surge and ovulation. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 74: 565-570]. In addition to these effects, it is known that progesterone is involved in the enzymatic dissolution of the follicular wall and therefore plays a role in ovulation at the ovary level.
Des weiteren ist Progesteron im Zyklus der Frau für die sekretorische Umwandlung des Endometiums und für die Vorbereitung der Implantation des befruchteten Eies von entscheidender Bedeutung.Furthermore, progesterone in the woman's cycle is of crucial importance for the secretory transformation of the endometium and for the preparation of the implantation of the fertilized egg.
Auf der Basis dieser Erkenntnisse sind verschiedene Kontrazeptiva denkbar. In den herkömmlichen oralen Kontrazeptiva , die meist aus einer Kombination eines Estrogens und Gestagens bestehen, führen beide Komponenten gemeinsam zu einer Hemmung der Ovulation.On the basis of these findings, various contraceptives are conceivable. In conventional oral contraceptives, which usually consist of a combination of an estrogen and progestogen, both components together lead to an inhibition of ovulation.
Alternativ dazu gibt es Kontrazeptiva, die nur eine Progesteron-Komponente (Progestagen only Pill=POP) enthalten; diese werden vor allem dann eingesetzt, wenn mit herkömmlichen Kontrazeptiva (Estrogen und Gestagen) Nebenwirkungen aufgetreten sind bzw. bei Frauen, die ein erhöhtes Thrombose-Risiko besitzen, für das die Estrogenkomponente verantwortlich gemacht wird [20) Gerstman et al.,1991 , Oral contraceptive estrogen dose and the risk of deep venous thromboembolic disease. Am.J. Epidemiol. 133: 32-37]. Jedoch auch diese POP's besitzen Nachteile. So kommt es unter POP's zu einer deutlichen Erhöhung von Zwischenblutungen [21 ) Broome M., Fortherby K. (1990): Clinical expirience with the progesterone-only pill. Contraception 42:489-494]. Auch ist das Wirkprinzip im Vergleich zu herkömmlichen OC's ein anderes; nicht bei allen Frauen kommt es zu einer Ovulationshemmung. Hinzu kommt, daß neben einer möglichen Rolle von Estrogenen, bei der Pathogeπese von Brustkrebs nun auch dem Progesteron eine wichtige Rolle zugeschrieben wird [22) King R.J.B. (1990): A dicussion on the roles of estrogen and progestin in human mammary carcinogenesis. J. Ster. Biochem. Molec. Biol. 39: 811 1 -81 ; ,23)Paul C, Skeeg D.C.G., Spears G.F.S. (1989): Depot medroxyprogesteron (Depo-Provera) and risk of breast cancer. Br. Med. j. 299:759-762]. Obwohl dies
noch nicht entgültig nachgewiesen ist, deuten einige Studien mit Gestagenpräparaten darauf hin.Alternatively, there are contraceptives that contain only one progesterone component (progestagen only pill = POP); these are used primarily when side effects have occurred with conventional contraceptives (estrogen and progestogen) or in women who are at increased risk of thrombosis, for whom the estrogen component is held responsible [20) Gerstman et al., 1991, Oral contraceptive estrogen dose and the risk of deep venous thromboembolic disease. Am.J. Epidemiol. 133: 32-37]. However, these POPs also have disadvantages. Thus, there is a significant increase in bleeding between POPs [21] Broome M., Fortherby K. (1990): Clinical expirience with the progesterone-only pill. Contraception 42: 489-494]. Also, the active principle in comparison to conventional OC 's is another; Not all women experience an inhibition of ovulation. In addition, in addition to a possible role of estrogens, progesterone is now also assigned an important role in the pathogenesis of breast cancer [22) King RJB (1990): A discussion of the roles of estrogen and progestin in human mammary carcinogenesis. J. Ster. Biochem. Molec. Biol. 39: 811 1-81; , 23) Paul C, Skeeg DCG, Spears GFS (1989): Depot medroxyprogesteron (Depo-Provera) and risk of breast cancer. Br. Med. J. 299: 759-762]. Although this is Some studies with progestogen supplements have not yet definitively proven this.
Aus den oben genannten Gründen ist es daher erstrebenswert, die Dosierungen des Estrogens und Gestagens in Kontrazeptiva zu reduzieren.For the reasons mentioned above, it is therefore desirable to reduce the dosages of estrogen and progestogen in contraceptives.
Für den Einsatz eines kompetiven Progesteronsaπtagonisten bei der Kontrazeption kommen drei Möglichkeiten in Betracht, nämlich ihre Anwendung als Ovulationshemmer, als Postkoitalpille oder als luteales Kontrazeptivum.There are three possibilities for using a competitive progesterone agonist in contraception, namely their use as an ovulation inhibitor, as a post-coital pill or as a luteal contraceptive.
Ansätze zur Kontrazeption mit Antigestagenen zur Ovulatioπshemmung mit darauffolgender Gestagengabe im Behandlungszyklus sind beschrieben worden [Kekkonen et al., (1990) Fertility and Sterility, 53(4): 747-750 Interference with ovulation by sequential treatment with the antiprogesterone RU 486 and synthetic progestin, Bergink WO 94/04156]. Kekkonen et al. beschreibt ein diskontinuierliches Regime, bei dem 25 mg Mifepriston täglich von Tag 1 -14 des Meπstruationszyklus gefolgt von 3 mg des Gestagens Norethisteron an den Tagen 15-24 verabreicht werden, gefolgt von einer δtägigen Placebogabe . Dieses Regime wurde über 3 Zyklen angewendet. Mit dem dort beschriebenen Regime gelang es nicht, die Serumkonzentrationen für FSH und LH zu unterdrücken. Außerdem gab es während der Gestagengabe in den ersten beiden Zyklen Evidenzien dafür, daß es zu einer Ovulation und zu einem Heranreifen von Follikeln gekommen war. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß das von Kekkonen et al. beschriebene Regime nicht für eine ausreichende kontrazeptionelle Sicherheit sorgt und somit zu ungewollten Schwangerschaften führen kann.Approaches to contraception with antigestagens for inhibiting ovulation with subsequent progestogen administration in the treatment cycle have been described [Kekkonen et al., (1990) Fertility and Sterility, 53 (4): 747-750 Interference with ovulation by sequential treatment with the antiprogesterone RU 486 and synthetic progestin , Bergink WO 94/04156]. Kekkonen et al. describes a discontinuous regimen in which 25 mg of mifepristone is administered daily from day 1-14 of the menstrual cycle followed by 3 mg of the progestogen norethisterone on days 15-24, followed by δday placebo administration. This regime was applied over 3 cycles. With the regime described there it was not possible to suppress the serum concentrations for FSH and LH. In addition, during progestogen administration, there was evidence in the first two cycles that ovulation and maturation of follicles had occurred. These results indicate that the one by Kekkonen et al. described regime does not provide sufficient contraceptive security and can therefore lead to unwanted pregnancies.
Das in der Patentanmeldung von Bergink offenbarte Regime umfaßt eine durchgängige Applikation von zuerst mindestens 5 Tagen und höchstens 20 Tagen eines Antigestagens und anschließend mindestens 10 Tagen, höchstens jedoch 25 Tagen eines Gestagens. Die bevorzugte Ausführungsform umfaßt die sequentielle Gabe von 14 Tagen eines Antigestagens und anschließend die Gabe von 14 Tagen eines Gestageπs. Auch bei einem solchen Regime wird die Ovulation nicht mit der gewünschten Zuverlässigkeit gehemmt, da die Antigestagenphase nicht ausreichend lang ist.The regimen disclosed in the Bergink patent application comprises a continuous application of at least 5 days and at most 20 days of an anti-gestagen and then at least 10 days, but not more than 25 days of a gestagen. The preferred embodiment comprises the sequential administration of 14 days of an anti-gestagen and then the administration of 14 days of a gestagenπs. Even with such a regimen, ovulation is not inhibited with the desired reliability because the anti-gestagen phase is not long enough.
Aufgabe der voriiegenden Erfindung ist es, ein Produkt zur Kontrazeption enthaltend ein Antigestagen zur Ovulationshemmung und Induktion einer Amenorrhoe mit sequentieller Gabe eines Gestagens zur Vorbereitung einer
Blutung, weiches die erforderliche kontrazeptionelle Sicherheit durch eine zuverlässige Ovulationshemmung vom ersten Zyklus an bietet und des weiteren eine variable Wahl der Zykluslänge ermöglicht, bereitzustellen.The object of the present invention is to provide a contraceptive product containing an antigestagen for inhibiting ovulation and inducing an amenorrhea with sequential administration of a progestogen for the preparation of a Bleeding, which provides the necessary contraceptive security through reliable ovulation inhibition from the first cycle and also allows a variable choice of cycle length.
Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung des eingangs beschriebenen mehrphasigen Kombinationspräparates gelöst.This problem is solved by the provision of the multi-phase combination preparation described at the beginning.
In bevorzugten Ausführungsformen des eingangs beschriebenen mehrphasigen Kombinationspräparates umfaßt die erste Phase:In preferred embodiments of the multiphase combination preparation described at the outset, the first phase comprises:
21 bis 28, maximal 77,21 to 28, maximum 77,
28,28
28 plus 7 oder 28 plus ein Mehrfaches von 7 erste tägliche Dosierungseinheiten. und die zweite Phase:28 plus 7 or 28 plus a multiple of 7 first daily dosage units. and the second phase:
7 bis 14 tägliche Dosieruπgseinheiten.7 to 14 daily dosing units.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des mehrphasigen Kombinationspräparates umfaßt die erste Phase 21 erste tägliche Dosierungseinheiten und die zweite Phase 7 tägliche Dosierungseinheiten.In a particularly preferred embodiment of the multiphase combination preparation, the first phase comprises 21 first daily dosage units and the second phase comprises 7 daily dosage units.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform des mehrphasigen Kombinationspräparates umfaßt die erste Phase 23 oder 24 erste tägliche Dosierungseinheiten und die zweite Phase 8, 7 oder 6 tägliche Dosieruπgseinheiten und zwar so, daß die Gesamtzahl der täglichen Dosierungseinheiten der ersten und der zweiten Phase sich auf 30 bzw. 31 Tage ergänzt (sogenannte Monatspackung).In a further particularly preferred embodiment of the multiphase combination preparation, the first phase comprises 23 or 24 first daily dosage units and the second phase 8, 7 or 6 daily dosage units, in such a way that the total number of daily dosage units of the first and second phases is 30 or 31 days added (so-called monthly pack).
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform des mehrphasigen Kombinationspräparates umfaßt die erste Phase 70 erste tägliche Dosierungseinheiten und die zweite Phase 14 tägliche Dosierungseinheiten.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform des mehrphasigen Kombinationspräparates umfaßt die erste Phase 63 erste tägliche Dosierungseinheiteπ und die zweite Phase 7 tägliche Dosierungseinheiten.In a further particularly preferred embodiment of the multiphase combination preparation, the first phase comprises 70 first daily dosage units and the second phase 14 daily dosage units. In a further particularly preferred embodiment of the multiphase combination preparation, the first phase comprises 63 first daily dosage units and the second phase comprises 7 daily dosage units.
Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin ein kontrazeptionelles Kit, enthaltend mindestens 28 tägliche Dosierungseinheiten mit: einer ersten Phase von mindestens 21 ersten täglichen Dosierungseinheiten, enthaltend in jeder einzelnen Dosierungseinheit einen kompetitiven Progesteronantagonisten in einer Dosierung, die die Ovulation während der ersten eben benannten Phase hemmt; und einer zweiten Phase von 5 bis 28 separaten täglichen Dosierungseinheiten, worin jede Dosierungseinheit der zweiten Phase ein Gestagen enthält.The present invention further comprises a contraceptive kit containing at least 28 daily dosage units comprising: a first phase of at least 21 first daily dosage units containing, in each individual dosage unit, a competitive progesterone antagonist in a dosage that inhibits ovulation during the first phase just named; and a second phase of 5 to 28 separate daily dosage units, each dosage unit of the second phase containing a progestogen.
Bevorzugte Ausführungsformen des kontrazeptioneilen Kits zeichnen sich dadurch aus, daß die erste Phase:Preferred embodiments of the contraceptive kit are characterized in that the first phase:
21 bis 28, maximal 77,21 to 28, maximum 77,
2828
28 plus 7 oder 28 plus ein Mehrfaches von 7 erste tägliche Dosierungseiπheiten. und die zweite Phase28 plus 7 or 28 plus a multiple of 7 first daily dosing units. and the second phase
7 bis 14 tägliche Dosierungseinheiten.7 to 14 daily dosage units.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des kontrazeptioneilen Kits umfaßt die erste Phase 21 erste tägliche Dosierungseinheiten und die zweite Phase 7 tägliche Dosierungseinheiten.In a particularly preferred embodiment of the contraceptive kit, the first phase comprises 21 first daily dosage units and the second phase 7 daily dosage units.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform des kontrazeptionellen Kits umfaßt die erste Phase 23 oder 24 erste tägliche Dosierungseinheiten und die zweite Phase 7 oder 6 tägliche Dosierungseinheiten und zwar so, daß sich die Gesamtzahl der täglichen Dosierungseinheiten der ersten und der zweiten Phase auf 30 bzw. 31 Tage ergänzt (sogenannte Monatspackung).
-.-,...-....„ PCT/EP96/03602 O 97/06807In a further particularly preferred embodiment of the contraceptive kit, the first phase comprises 23 or 24 first daily dosage units and the second phase 7 or 6 daily dosage units in such a way that the total number of daily dosage units of the first and second phases is 30 and 31 respectively Days supplemented (so-called monthly pack). -.-, ...-.... "PCT / EP96 / 03602 O 97/06807
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform des kontrazeptionellen Kits umfaßt die erste Phase 70 erste tägliche Dosierungseinheiten und die zweite Phase 14 tägliche Dosierungseinheiten.In a further particularly preferred embodiment of the contraceptive kit, the first phase comprises 70 first daily dosage units and the second phase 14 daily dosage units.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform des kontrazeptionellen Kits umfaßt die erste Phase 63 erste tägliche Dosieruπgseinheiten und die zweite Phase 7 tägliche Dosierungseinheiten.In a further particularly preferred embodiment of the contraceptive kit, the first phase comprises 63 first daily dosage units and the second phase 7 daily dosage units.
In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen kontrazeptionellen Kits befinden sich die Dosierungseinheiten der ersten und/oder zweiten Phase, teilweise in sich periodisch wiederholenden Untereinheiten, die räumlich und/oder durch andere Markierungen voneinander getrennt sind. Dies ermöglicht eine variable Handhabung des Einleitens der Abbruchblutung.In a further embodiment of the contraceptive kit according to the invention, the dosage units of the first and / or second phase are partially in periodically repeating subunits that are spatially and / or separated from one another by other markings. This enables variable handling of the initiation of the stopping bleeding.
Vorzugsweise befinden sich die täglichen Dosierungseinheiten in Untereinheiten, weiche sich durch Perforierungen oder andere zum Abtrennen geeignete Vorrichtungen voneinander trennen lassen. Sie sind in einer besonders bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung in separaten Untereinheiten zu jeweils 7 Dosierungseinheiten enthalten.The daily dosage units are preferably in subunits which can be separated from one another by perforations or other devices suitable for separation. In a particularly preferred embodiment of the invention, they are contained in separate subunits of 7 dosage units each.
Unter Untereinheiten werden jegliche Auf- bzw. Unterteilungen verstanden, wie beispielsweise die eines Blister, bei mehreren Blistern oder aber auch die Unterteilung innerhalb eines Blisters; dazwischen sind sämtliche Auf- bzw. Unterteilungsmögiichkeiten denkbar.Subunits are understood to mean any division or subdivision, such as that of a blister, in the case of several blisters or else the division within a blister; in between, all possible divisions or subdivisions are conceivable.
Die Aufteilung des kontrazeptionellen Kits erleichtert die zuvor schon beschriebene variable Handhabung des Einleitens der Abbruchblutung und durch die Perforationen können die seperaten Untereinheiten voneinander getrennt werden und das Kit somit dem individuellen Regime angepaßt werden.The division of the contraceptive kit facilitates the variable handling of initiating the bleeding, as described above, and the perforations allow the separate subunits to be separated from one another and the kit to be adapted to the individual regimen.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine Methode zur Kontrazeption bei weiblichen Säugetieren bestehend aus einer mindestens 28tägigen sequentiellen Gabe: von mindestens 21 ersten täglichen Dosierungseinheiten während einer ersten Phase, enthaltend einen kompetitiven Progesteronantagonisten in einer Dosierung , die die Ovulation während der ersten eben benannten Phase
hemmt, und einer zweiten Phase von 5 bis 28 täglichen Dosieruπgseinheiten, worin jede Dosieruπgseinheit, dieser zweiten Phase ein Gestagen enthält.The invention further relates to a method for contraception in female mammals consisting of a sequential administration of at least 28 days: of at least 21 first daily dosage units during a first phase, containing a competitive progesterone antagonist in a dose that stimulates ovulation during the first phase just mentioned inhibits, and a second phase of 5 to 28 daily Dosieruπgseinheit, wherein each Dosieruπgseinheit, this second phase contains a progestogen.
Als kompetitive Progesteronantagonisten gemäß vorliegender Erfindung kommen alle Verbindungen in Betracht, die selbst oder deren metabolische Produkte die Wirkung des Progesterons an dessen Rezeptor blockieren. Als typische kompetitive Progesteronantagonisten seien hier stellvertretend genannt:All compounds which themselves or their metabolic products block the action of the progesterone at its receptor are suitable as competitive progesterone antagonists according to the present invention. The following are typical competitive progesterone antagonists:
17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-11 ß-(4-methoxyphenyl)estra-4,9-dieπ-3-on (Steroids 37 (1981), 361 -382),17α-ethynyl-17β-hydroxy-11β- (4-methoxyphenyl) estra-4,9-dieπ-3-one (Steroids 37 (1981), 361 -382),
1 1 ß-(4-Acetylpheπyl)-17ß-hydroxy-17α-(1 -propinyl)estra-4,9-dien-3-on (EP-A 0 190 759),1 1 ß- (4-acetylphenyl) -17ß-hydroxy-17α- (1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one (EP-A 0 190 759),
(Z)-11 ß-(4-Acetylpheπyl)-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1 -propenyl)estra-4,9- dien-3-on,(Z) -11β- (4-acetylphenyl) -17ß-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) estra-4,9-dien-3-one,
1 1 ß-[4-(Dimethylamino)pheπyl]-17ß-hydroxy-17α-(1 -propinyl)estra-4,9-dien-3- on (RU486),1 1 ß- [4- (dimethylamino) phenyl] -17ß-hydroxy-17α- (1-propynyl) estra-4,9-dien-3- one (RU486),
(Z)-9,11 α-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1 -propenyl)-6'-(3-pyridinyl)-4Η- naphth[3',2', 1 ':10,9, 11 ]estra-4,9(11 )-dien-3-on,(Z) -9.11 α-Dihydro-17ß-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) -6 '- (3-pyridinyl) -4Η- naphth [3', 2 ', 1': 10 , 9, 11] estra-4,9 (11) -dien-3-one,
(Z)-11 ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1 - propenyl)estr-4-en-3-on,(Z) -11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -17ß-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) estr-4-en-3-one,
4',5'-Dihydro-11 ß-[4-(dimethylamiπo)phenyl]-6ß-methylspiro[estra-4,9-dien- 17ß,2'(3'H)-furan]-3-on,4 ', 5'-dihydro-11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -6ß-methylspiro [estra-4,9-diene-17ß, 2' (3'H) -furan] -3-one,
4',5'-Dihydro-1 1 ß-[4-(dimethylamino)phenyl]-7ß-methylspiro[estra-4,9-dien- 17ß,2'(3'fy)-furan]-3-on,4 ', 5'-dihydro-1 1 ß- [4- (dimethylamino) phenyl] -7ß-methylspiro [estra-4,9-diene-17ß, 2' (3'fy) -furan] -3-one,
11 ß-(4-Acetylphenyl)-19,24-dinor-17,23-epoxy-17α-chola-4,9,20-trien-3-on sowie11β- (4-acetylphenyl) -19,24-dinor-17,23-epoxy-17α-chola-4,9,20-trien-3-one as well
19, 11 ß-überbrückte Steroide aus der EP-A-0 283 428 und19, 11 β-bridged steroids from EP-A-0 283 428 and
10ß-H-Steroide aus der EP-A-0 404 283.
In einer besonders bevorzugten Ausführung der Erfindung ist der kompetitive Progesteronantagonist die Verbindung (Z)-11ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß- hydroxy-17α-(3-hydroxy-1 -propenyl)estr-4-en-3-on oder eine in ihrem Profil vergleichbare Verbindung.10β-H steroids from EP-A-0 404 283. In a particularly preferred embodiment of the invention, the competitive progesterone antagonist is the compound (Z) -11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -17ß-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) estr-4-en-3 -on or a connection comparable in its profile.
Diese Aufzählung ist nicht abschließend; auch andere in den genannten Veröffentlichungen beschriebene kompetitive Progesteronantagonisten sowie solche aus hier nicht genannten Veröffentlichungen sind geeignet.This list is not exhaustive; other competitive progesterone antagonists described in the publications mentioned and those from publications not mentioned here are also suitable.
Die kompetitiven Progesteronantagonisten werden an weiblichen Cynomolgus Affen, auf ihre Fähigkeit die Ovulation zu hemmen, getestet. Hierzu erhalten die Tiere täglich von Tag 2 bis Tag 22 des Menstruationszyklus die jeweilige Testsubstanz z.B. oral verabreicht. Durch Bestimmung der Serumprogesteronwerte insbesondere am Tag 20 bzw. 22 des Menstruatioπszyklus, oder durch Ultraschalluntersuchungen wird die ovulationshemmende Wirkung der jeweiligen Testsubstanz festgestellt.The competitive progesterone antagonists are tested on female cynomolgus monkeys for their ability to inhibit ovulation. For this purpose, the animals receive the respective test substance daily from day 2 to day 22 of the menstrual cycle, e.g. administered orally. The ovulation-inhibiting effect of the test substance in question is determined by determining the serum progesterone values, in particular on days 20 and 22 of the menstrual cycle, or by ultrasound examinations.
Bei dem erfindungsgemäßen kontrazeptionell wirksamen Kombinatioπspräparat soll der kompetitive Progesteronantagonist in einer Dosis, welche die Ovulation hemmt und eine Ameπorrhoe induziert, verabreicht werden. Dies ist z.B für RU 468 2 mg/pro Frau/pro Tag; für die anderen kompetitiven Progesteronantagonisten liegen die Mengen im Bereich von 0,01 -30 mg/pro Frau/pro Tag.In the contraceptive combination preparation according to the invention, the competitive progesterone antagonist is to be administered in a dose which inhibits ovulation and induces amorrhea. This is e.g. for RU 468 2 mg / per woman / per day; for the other competitive progesterone antagonists, the amounts are in the range of 0.01-30 mg / per woman / per day.
Die Schwellendosis eines ovulationshemmenden kompetitiven Progesteronantagonisten wird bei der Frau in klinischen Versuchen durch Bestimmung der Serumprogesteronwerte oder durch Ultraschalluntersuchungen festgestellt.The threshold dose of an ovulation-inhibiting competitive progesterone antagonist is determined in women in clinical trials by determining the serum progesterone values or by ultrasound examinations.
Im Anschluß an die im normalen Zyklus rezeptive Phase des Endometriums, die durch kompetitiven Progesteronantagonisten gehemmt ist, wird durch das Gestagen - entsprechend dem normalen Zyklus in der Luteal-Phase - das Endometrium für eine durch den nach der Gestagengabe wieder zur Verabreichung kommenden Progesteronantagonisten induzierte Blutung vorbereitet.
Als Gestagene kommen gemäß vorliegender Erfindung alle Verbindungen in Frage, die aufgrund ihrer gestagenen Wirksamkeit zur Verwendung in oralen Kontrazeptiva geeignet sind. Eine Aufstellung derartiger Verbindungen findet sich bei B. Runnebaum et al., "Female Contraception: Up-date and Trends", Springer-Verlag, Berlin, 1988, Seiten 64 - 90, 109 - 121 , 122 - 128 und 129 - 140.Following the phase of the endometrium which is receptive in the normal cycle and which is inhibited by competitive progesterone antagonists, the progestogen - in accordance with the normal cycle in the luteal phase - becomes the endometrium for a bleeding induced by the progesterone antagonist coming again after the progestogen administration prepared. According to the present invention, gestagens are all compounds which, because of their gestagenic activity, are suitable for use in oral contraceptives. A list of such connections can be found in B. Runnebaum et al., "Female Contraception: Up-date and Trends", Springer-Verlag, Berlin, 1988, pages 64-90, 109-121, 122-128 and 129-140.
Vorzugsweise wird in allen Ausführungsformen der Erfindung das Gestagen aus der Gruppe der Verbindungen:In all embodiments of the invention, the gestagen is preferably selected from the group of compounds:
Gestoden,Gestoden,
Progesteroπ,Progesteroπ,
Levoπorgestrel,Levoπorgestrel,
Cyproteronacetat,Cyproterone acetate,
Chlormadiπoπacetat,Chloromadin acetate,
Drospirenoπ (Dihydrospirorenon),Drospirenoπ (dihydrospirorenone),
Norethisteron,Norethisterone,
Norethisteronacetat,Norethisterone acetate,
Norgestimat,Norgestimate,
Desogestrel,Desogestrel,
3-Ketodesogestrel,3-ketodesogestrel,
Dienogest oder einem Gemisch hieraus ausgewählt.Selected dienogest or a mixture thereof.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Gestagen in einer täglichen Dosierung von:In a particularly preferred embodiment, the progestin is in a daily dosage of:
0,02-0,6 mg Levonorgestrel,0.02-0.6 mg levonorgestrel,
0,2-2,0 mg Cyproteronacetat,0.2-2.0 mg cyproterone acetate,
0,01 -0,3 mg Gestoden,0.01-0.3 mg gestoden,
0,02-0,3 mg Desogestrel oder in einer bioequivalenten Dosierung eines anderen Gestagens enthalten.
In einer insbesonders bevorzugten Ausführungsform ist das Gestagen Gestoden in einer Dosierung von 0,02 bis 0,075 mg enthalten.0.02-0.3 mg desogestrel or in a bioequivalent dose of another progestogen. In a particularly preferred embodiment, the gestagen gestoden is contained in a dosage of 0.02 to 0.075 mg.
Während der Gabe des Antigestagens in einer ovulationshemmenden Dosis und in einer eine Amenorrhoe induzierenden Dosis wird das endogene Progesteron ausgeschaltet, ebenso das endogene Estrogen reduziert, aber nicht vollständig unterdrückt [ 10) Kettel LM. et al.]. Die Ovulation ist gehemmt und das Endometrium wird nicht in ein blutungsfähiges Endometrium umgewandelt, was zu einer Amenorrhoe führt.During the administration of the antigestagens in an ovulation-inhibiting dose and in a dose inducing an amenorrhea, the endogenous progesterone is switched off, and the endogenous estrogen is reduced but not completely suppressed [10) Kettel LM. et al.]. Ovulation is inhibited and the endometrium is not converted to a bleeding endometrium, which leads to amenorrhea.
Die Blockade des Progesterons kann zu einem mammakarzinomprotektiven Effekt führen. Daß Antigestagene die Proiifiration von normalen Brustdrüsengewebe inhibieren und das Wachstum von in Tieren experimentell induzierten Brusttumoren hemmen können, ist beschrieben worden [Spitzer et al., (1995): Antiprogestin inhibit growth and stimulate differentitation in the normal mammary gland. Journal of Cellular Physiology 164:1 -8; Schneider et al. (1989): Antitumor activity of the progesterone antagonists ZK 98 299 and RU 38.486 in the hormone-dependent MXT mammary tumor model of the mouse and the DMBA- and NMU- induced mammary tumor model of the rat. Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 25, 691 -701]. Desweiteren konnte gezeigt werden, daß, wenn man Ratten vor der Gabe eines Karzinogens mit Progesteron- Antikörpern, bzw. mit Onapriston behandelt, sich die Entwicklung von Mammatumoren hemmen läßt.Blocking progesterone can lead to a protective effect on breast cancer. It has been described that antigestagens can inhibit the proliferation of normal mammary tissue and inhibit the growth of breast tumors experimentally induced in animals [Spitzer et al., (1995): Antiprogestin inhibit growth and stimulate differentitation in the normal mammary gland. Journal of Cellular Physiology 164: 1-8; Schneider et al. (1989): Antitumor activity of the progesterone antagonists ZK 98 299 and RU 38.486 in the hormone-dependent MXT mammary tumor model of the mouse and the DMBA- and NMU- induced mammary tumor model of the rat. Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 25, 691-701]. Furthermore, it could be shown that if rats were treated with progesterone antibodies or with onapristone before the carcinogen was administered, the development of breast tumors can be inhibited.
Nach der jeweiligen Gabe des Antigestagens, wird die Blutung mit Hilfe eines Gestagens vorbereitet. Da es unter einer Antigestagenbehandlung nicht zu einer vollständigen Suppression der Estrogene kommt - die Spiegel sind vergleichbar mit denen der mittleren Follikeiphase [ 10) Kettel L.M. et al. ] - kann im Anschluß an die Ovulationshemmung in der rezeptiven Phase (nur in dieser Phase könnte - wenn sie nicht gehemmt ist - eine Implantation stattfinden) durch das Antigestagen ein Gestagen das Endometrium transformieren und in ein sekretorisch aktives Endometrium umwandeln und auf eine einer natürlichen Regelblutung entsprechenden Blutung, die nach der Gestagengabe durch eine fortgesetzte Antigestagenbehandlung induziert wird, vorbereiten.After the respective administration of anti-gestagen, the bleeding is prepared with the help of a gestagen. Since antestagen treatment does not lead to complete suppression of the estrogens - the levels are comparable to those of the middle follicular phase [10) Kettel L.M. et al. ] - after ovulation inhibition in the receptive phase (only in this phase - if it is not inhibited - an implantation can take place) a progestogen can transform the progestogen and convert it into a secretively active endometrium and into a natural menstrual period Prepare the appropriate bleeding that is induced by continued progestogen treatment after progestogen administration.
Die anschließende weiterführende Behandlung mit einem kompetitiven Progesteronantagonisten (in ovulationshemmender Dosis) simuliert den natürlichen Progesteronabfall (Progesteronblockade) und löst eine Menstruation aus, bei der Teile des Endometriums abgestoßen werden. Daß dies nach Antigestagenbehandlung - auch in Anwesenheit von Progesteroπ -
möglich ist, wurde gezeigt [Nieman LK. et al. (1987): The progesterone antagonist RU 486: A potential new contraceptive agent. The New England Journal of Medicine, 316/4, 187-191 ; Craxatto H.B. et al. (1985). The demonstration of antiprogestin effects of RU 486 when administered to the human during hCG-induced pseudopregnancy. In Bauiieu E.E. and Segal S.J. (eds.). The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control. Plenum Press, New York, pp 263-269; Kekkonen R. et al. (1993): Sequential regimen of the anti progesterone RU 486 and synthetic progestin for contraception. Fertility and Sterility 60:610-615].The subsequent further treatment with a competitive progesterone antagonist (in an ovulation-inhibiting dose) simulates the natural decrease in progesterone (progesterone blockade) and triggers a menstruation in which parts of the endometrium are rejected. That this after anti-gestagen treatment - also in the presence of progesterone - possible was shown [Nieman LK. et al. (1987): The progesterone antagonist RU 486: A potential new contraceptive agent. The New England Journal of Medicine, 316/4, 187-191; Craxatto HB et al. (1985). The demonstration of antiprogestin effects of RU 486 when administered to the human during hCG-induced pseudopregnancy. In Bauiieu EE and Segal SJ (eds.). The Antiprogestin Steroid RU 486 and Human Fertility Control. Plenum Press, New York, pp 263-269; Kekkonen R. et al. (1993): Sequential regimen of the anti progesterone RU 486 and synthetic progestin for contraception. Fertility and Sterility 60: 610-615].
Im normalen Zyklus unterscheidet man zwei Phasen, die Proliferationsphase (Follikeiphase) und die Sekretionsphase (Lutealphase). In der Follikeiphase findet im normalen Menstruationszyklus eine Estrogen-induzierte Entwicklung der sekretorischen Drüsen im Endometrium statt, während in der Lutealphase das Gestagen (Progesteroπ) die sekretorische Aktivität der Drüsen induziert.There are two phases in the normal cycle, the proliferation phase (follicular phase) and the secretion phase (luteal phase). In the follicular phase, estrogen-induced development of the secretory glands in the endometrium takes place in the normal menstrual cycle, while in the luteal phase the progestogen (progesterone) induces the secretory activity of the glands.
Der Progesteronantagonist dient gemäß vorliegender Erfindung der Hemmung der Ovulation; führt aber auch zu einer Inhibierung sowohl der Entwicklung endometrialer Drüsen schon während der Follikeiphase als auch der sekretorischen Umwandlung der Drüsen iπ der Lutealphase, die für eine erfolgreiche Implantation des befruchteten Eies essentiell sind.According to the present invention, the progesterone antagonist serves to inhibit ovulation; leads to an inhibition of both the development of endometrial glands during the follicular phase and the secretory conversion of the glands in the luteal phase, which are essential for successful implantation of the fertilized egg.
Durch die sequentielle Behandlung mit dem Gestagen wird eine adäquate Zykluskoπtrolle gewährleistet.The sequential treatment with the gestagen ensures adequate cycle control.
Mit der vorgeschlagenen Zusammensetzung lassen sich die unerwünschten Wirkungen einer möglichen Monotherapie mit einem kompetitiven Progesteronantagonisten (chronische Amenrrohea und Stimulation des Endometriums) verhindern.With the proposed composition, the undesirable effects of possible monotherapy with a competitive progesterone antagonist (chronic amenrrohea and stimulation of the endometrium) can be prevented.
In den Schemata 1 , 2, 3 und 4 sind exemplarisch verschiedene Ausgestaltungsmöglichkeiten der Zusammensetzung dargestellt.Schemes 1, 2, 3 and 4 exemplarily show various configuration options for the composition.
Das sequentiell zum kompetitiven Progesteronantagonisten zur Verabreichung kommende Gestagen ist im erfindungsgemaßen Produkt frühestens zur Verabreichung ab dem 21 . Tag nach der ersten Gabe des kompetitiven Progesteronantagonisten vorgesehen.
Die Anzahl der zu verabreichenden Dosierungseinheiten des kompetitiven Progesteronantagonisten sowie die Anzahl der anschließend täglich zu verabreichenden gestagenhaltigen Dosierungseinheiten kann so gewählt werden, daß die durch die Gestagengabe ausgelöste Menstruationsblutung zeitlich der Menstruationsblutung in einem unbehandelten Zyklus entspricht (Schema 1).The progestogen to be administered sequentially to the competitive progesterone antagonist in the product according to the invention is at the earliest for administration from the 21st Day after the first administration of the competitive progesterone antagonist. The number of dosing units of the competitive progesterone antagonist to be administered and the number of dosing units containing progestin to be subsequently administered daily can be selected so that the menstrual bleeding triggered by the gestagen administration corresponds to the menstrual bleeding in an untreated cycle (Scheme 1).
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann die sequentiell zum kompetitiven Progesteronantagonisten zu verabreichende Dosierungseinheiten des Gestagens auch so angeordnet enthalten, daß sie spätestens nach einer 2 mal 28tägigen plus 14 tägigen Gabe des Progesteronantagonisten vorgesehen sind, wobei die Gabe des Gestagens 14 Tage beträgt (entspricht der Dauer von insgesamt 3 Monaten) (Schema 5)).The composition according to the invention can also contain the dosage units of the progestogen to be administered sequentially to the competitive progesterone antagonist in such a way that they are provided after a 2 x 28-day plus 14-day administration of the progesterone antagonist, the administration of the progestogen being 14 days (corresponds to the total duration 3 months) (Scheme 5)).
Zwischen diesen beiden Grenzen (kompetitiver Progesteronantagonist über einen Zeitraum von 21 bzw. 2 mal 28 Tagen plus 14 Tagen) sind alle denkbaren Fälle möglich, also z.B. 3 mal 21 Tage Gabe des kompetitiven Progesteronantagonisten, danach 7 Tage Gestagengabe (Schema 2) oder aber auch die Gabe von 23 bzw. 24 Tage des kompetitiven Progesteronantagonisten, danach 7 oder 6 Tage Gestagengabe (Schema 3).All conceivable cases are possible between these two limits (competitive progesterone antagonist over a period of 21 or 2 times 28 days plus 14 days), e.g. 3 times 21 days administration of the competitive progesterone antagonist, then 7 days progestogen administration (scheme 2) or also the administration of 23 or 24 days of the competitive progesterone antagonist, then 7 or 6 days progestogen administration (scheme 3).
Eine andere mögliche Variante sieht die Gabe von 2 mal 28 Tagen plus 21 Tagen des kompetitiven Progesteronantagonisten mit anschließender 7tägiger Gestagengabe vor (Schema 4).
Another possible variant provides for administration of 2 times 28 days plus 21 days of the competitive progesterone antagonist with subsequent 7-day gestagen administration (Scheme 4).
Beispiele:Examples:
1)1)
/- 1. Zykl us -/ 2.Zyklus -/ 3. Zyklus- Tag: Tag: Tag:/ - 1st cycle - / 2nd cycle - / 3rd cycle day: day: day:
1 AG 21 /22- — P— -28/ 1 AG 21 /22 P- — 28/1 AG 21 / 22--1 AG 21 / 22- - P— -28 / 1 AG 21/22 P- - 28/1 AG 21 / 22--
— -> Blutung — > Blutung usw.- -> bleeding -> bleeding etc.
P 28P 28
— -> Blutung- -> bleeding
2)2)
/. I.Zyklus -/ 2. Zyklus- Tag: Tag: Tag:/. 1st cycle / 2nd cycle day: day: day:
1 AG- — 21 / 1 AG- — 21 / 1 AG 21/22 — P 28/1 AG- — 21 / 1- > Blutung usw.1 AG- - 21/1 AG- - 21/1 AG 21/22 - P 28/1 AG- - 21 / 1-> bleeding etc.
—AG 21 / 1 AG- — 21 /22 — P- — 28 > Blutung—AG 21/1 AG- - 21/22 - P- - 28> bleeding
AG steht für "kompetitiver Progesteronantagonist" und P für "Gestagen"
3) sogenanntes MonatspraparatAG stands for "competitive progesterone antagonist" and P for "progestogen" 3) so-called monthly preparation
/ I.Zyklus -/- 2.Zyklus/ 1st cycle - / - 2nd cycle
Tag: Tag: Tag:Day: Day: Day:
1 AG- — 23 oder 24 / 24 oder 25 — P — 30 / 1- — AG 23 oder 24 / 24 oder 25-1 AG- - 23 or 24/24 or 25 - P - 30 / 1- - AG 23 or 24/24 or 25-
— > Blutung ./ 3. Zyklus /usw.-> bleeding ./ 3rd cycle / etc.
...p. — 30 /1 AG 23 oder 24 / 24 oder 25 — P 30... p. - 30/1 AG 23 or 24/24 or 25 - P 30
-— > Blutung -— > Blutung-—> bleeding -—> bleeding
4)4)
/. 1. Zyklus ,./-,/. 1st cycle,. / -,
-I AG 28/1- -AG 28/1 AG 21 /22 P 28/1 AG- > Blutung-I AG 28 / 1- -AG 28/1 AG 21/22 P 28/1 AG-> bleeding
ZZyklus— -usw.ZCycle— etc.
— 28 usw.- 28 etc.
5)5)
/ I.Zyklus _/.,/ I. cycle _ /.,
Zyklus — usw.Cycle - etc.
1 AG 28 / 1 AG 28 / 1 AG 14 / 15 P 28 / 1 —1 AG 28/1 AG 28/1 AG 14/15 P 28/1 -
-> Blutung usw.-> bleeding etc.
AG usw.
Zwei Studien in den Niederlanden und Deutschland, Frankreich und im Vereinigten Königreich haben ergeben, daß viele Frauen es vorzögen, weniger häufig ihre Regelblutung zu haben. Als Hauptgründe wurden hygienische Probleme, Monatsschmerzen und psychische Instabilität genannt. Die hier vorliegende Erfindung ermöglicht es den Frauen, die Länge ihres Zyklus selbst zu bestimmen. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein beliebiges Herausschieben der Abbruchblutung bis nach dem Tag 84 möglich. Da die Frauen verschiedene Präferenzen haben, kann mit der vorliegenden Erfindung das Bedürfnis der Frauen nach z.B. einem 2monatlichen oder aber auch 1/4jährlichen Zyklus erfüllt werden und somit können die mit der Regelblutung einhergehenden Nebenwirkungen entsprechend verringert werden.AG etc. Two studies in the Netherlands and Germany, France and the United Kingdom have shown that many women prefer to have less menstrual periods. The main reasons given were hygienic problems, monthly pains and psychological instability. The present invention enables women to determine the length of their cycle themselves. According to the present invention, any withdrawal bleeding can be postponed until after day 84. Since the women have different preferences, the present invention can meet the needs of women for a bi-monthly or alternatively 1/4 year cycle and thus the side effects associated with the menstrual period can be reduced accordingly.
Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate bzw. Kits diese enthaltend eignen sich besonders für einen verlängerten Menstruatioπszykius, da es durch die chronische Gabe von Antigestagenen über den gesamten Zyklus, bedingt durch die Aufhebung der Progesteronwirkuπg während der Lutealphase, zu einer Verschiebung bzw. Verlängerung des Zyklus mit Ausbleiben der monatlichen Blutung (Amenorrhoe) kommt.The combination preparations or kits according to the invention containing these are particularly suitable for a prolonged menstrual cycle, since the chronic administration of antigestagens over the entire cycle, due to the abolition of the progesterone effect during the luteal phase, leads to a shift or extension of the cycle with the absence of monthly bleeding (amenorrhea) comes.
Die besondere Aufteilung des kontrazeptionellen Kits in Untereinheiten ermöglicht die variable Handhabung des Einleitens der Abbruchblutung. Z. B durch Perforationen können die seperaten Untereinheiten leicht voneinander getrennt werden und somit dem individuellen Regime optimal angepaßt werden.The special division of the contraceptive kit into subunits enables the variable handling of the initiation of the stopping bleeding. For example, the separate subunits can be easily separated from one another by perforations and thus optimally adapted to the individual regime.
Die Frauen können mit Hilfe des kontrazeptionellen Kits die Länge ihrer Menstruationszyklen selbst bestimmen.With the help of the contraceptive kit, women can determine the length of their menstrual cycles themselves.
Die Frau würde zum Beispiel den Inhalt dreier 21 -Tage-Blister einnehmen, welche nur Dosierungseinheiten eines Antigestagens (Abb. 1 ) enthaltenFor example, the woman would take the contents of three 21-day blisters, which only contain dosage units of an antigestagens (Fig. 1)
Abbildung 1 o = Antigestagen-Dosierungseinheit
und den Inhalt eines Blisters, welcher nur Dosiseinheiten eines Gestagens enthält.Figure 1 o = anti-gestagen dosage unit and the content of a blister containing only dose units of a progestogen.
Die für die Transformation des Endometriums benötigte Anzahl gestagenhaltiger Dosierungseinheiten können ais Untereinheiten abgetrennt werden (Abb. 2).The number of gestagen-containing dosage units required for the transformation of the endometrium can be separated as subunits (Fig. 2).
MO DI MI DO FR SA SOMon tue wed thu fri sat sun
• • • • • • •• • • • • • •
• • • • • • •• • • • • • •
* • • • • • • * • • • • • •
Abbildung 2. • = Gestagen-Dosierungseinheit = PerforationFigure 2. • = progestogen dosage unit = perforation
Wenn sich die Frau entscheidet zum Beispiel einem 4wöchigen Regime zu folgen, dann wird sie den Antigestagenblister mit z.B. 21 Dragees zuerst aufbrauchen und anschließend z.B. 7 Tage Gestagendosierungseinheiten einnehmen.For example, if the woman decides to follow a 4-week regime, she will use the anti-gestagen blister with e.g. Use up 21 dragees first and then e.g. Take the gestagen dosing units for 7 days.
Wenn sie sich für einen längeren Zyklus mit weniger Blutungen entscheiden sollte, dann kann sie zwei oder drei Antigestagenblister bzw. Untereinheiten a 21 einen kompetitiven Progesteronantagonisten enthaltende Dragees nacheinander aufbrauchen und anschließend die für die Transformation des Endometriums benötigte Anzahl an gestagenhaltigen Dosierungseinheiten (z.B. 7 Tage) als Untereinheit abtrennen und einnehmen.If she should opt for a longer cycle with less bleeding, she can consume two or three antigestagen blisters or subunits of 21 tablets containing a competitive progesterone antagonist one after the other and then the number of gestagen-containing dosage units required for the transformation of the endometrium (e.g. 7 days) Detach and ingest as a subunit.
Eine andere beispielhafte Ausgestaltung "des kontrazeptionellen Kits könnte einen wie in der Abbildung 3 dargestellten Antigestagenblister und einen wie in Abbildung 2 gezeigten Gestagenblister enthalten. Hier befinden sich 42 Dosierungseinheiten eines Antigestagens in einem Blister; wobei die ersten 21 antigestagenhaltigen Dosierungseinheiten nicht durch Perforierungen voneinander getrennt sind jedoch die darauffolgenden 3 x 7 antigestagenhaltigen Dosierungseinheiten durch Perforierungen voneinander trennbar sind (Abb. 3).
MO Dl MI DO FR SA so o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o oAnother exemplary embodiment "of the contraceptive kit could contain an anti-gestagen blister as shown in Figure 3 and a progestogen blister as shown in Figure 2. Here there are 42 dosage units of an anti-gestagen in a blister; the first 21 anti-gestagen-containing dosage units are not separated by perforations however, the subsequent 3 x 7 dosage units containing antestagen can be separated from one another by perforations (Fig. 3). MO Dl MI DO FR SA so ooooooooooooooooooooo
o o o o o o oo o o o o o o
o o o o o o oo o o o o o o
o o o o o o oo o o o o o o
Ab biidung 3. o = Antigestagen-Dosierungseinhei tenFrom education 3. o = anti-gestagen dosage units
- — = Perforation- - = perforation
Wenn die Frau sich z.B für einen 5wöchigen Zyklus entscheidet, trennt sie 21 + 7 antigestagenhaltige Dosierungseinheiten von dem Blister ab und nimmt sie nacheinander ein. Sollte sich die Frau jedoch beispielweise für einen βwöchigen Zyklus entscheiden, dann trennt sie 21 + 7 + 7 antigestagenhaltige Dosierungseinheiten von dem Blister ab und nimmt sie nacheinander ein. Anschließend trennt sie die jeweils für die Transformation des Endometriums benötigte Anzahl an gestagenhaltigen Dosieruπgseinheiten (z.B. 7 Tage) als Untereinheit ab aus einem wie in Abbildung 2 gezeigten Gestagenblister ab und nimmt diese ein. In einer weiteren Ausführungsform des kontrazeptionellen Kits befinden sich, wie in Abbildung 4. dargestellt, die Antigestageπ- und die Gestagendosierungseinheiten in einem Blister.For example, if the woman opts for a 5-week cycle, she separates 21 + 7 dosage units containing antestagen from the blister and takes them one after the other. However, if the woman decides, for example, for a β- week cycle, she separates 21 + 7 + 7 dosage units containing antestagen from the blister and takes them one after the other. It then separates the number of gestagen-containing dosage units (eg 7 days) required for the transformation of the endometrium as a subunit from a gestagen blister as shown in Figure 2 and takes it. In a further embodiment of the contraceptive kit, as shown in FIG. 4, the anti-gestagen and the gestagen dosage units are in a blister.
MO DI MI DO FR SA SO o o o o o o o o o o o o o oMO TU WE TH FR SA SO o o o o o o o o o o o o o o
o o o o o o oo o o o o o o
o o o o o o oo o o o o o o
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Abbildung 4. o = Antigestagen-Dosierungseinheiten = Gestagen-Dosierungseinheit = Perforation
Die Applikation der kompetitiven Progesteronantagonisten gemäß vorliegender Erfindung kann lokal, topisch, enteral, transdermal oder parenteral erfolgen.Figure 4. o = Anti-progestogen dosage unit = progestogen dosage unit = perforation The competitive progesterone antagonists according to the present invention can be applied locally, topically, enterally, transdermally or parenterally.
Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage, die in üblicher Weise mit den in der Galenik gebräuchlichen Zusätzen und Trägersubstanzen hergestellt werden können.For the preferred oral application, tablets, dragees, capsules, pills, suspensions or solutions are particularly suitable, which can be prepared in the usual way with the additives and carrier substances customary in galenics.
Die Formulierung des kompetitiven Progesteronantagonisten erfolgt analog wie sie beispielsweise für RU 486 bekannt ist.The competitive progesterone antagonist is formulated in the same way as is known, for example, for RU 486.
Für die lokale oder topische Anwendung kommen beispielsweise Vaginalzäpfchen, Vaginalgels, Implantate, Vaginalringe oder transdermale Systeme wie Hautpflaster in Frage.For local or topical use, for example, vaginal suppositories, vaginal gels, implants, vaginal rings or transdermal systems such as skin patches are suitable.
Eine Dosierungseinheit enthält etwa 2 mg 11 ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß- hydroxy-17α-(1 -propinyl)estra-4,9-dien-3-on (RU 486) oder eine biologisch äquivalente Menge eines anderen kompetitiven Progesteronantagonisten.A unit dose contains about 2 mg of 11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -17ß-hydroxy-17α- (1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one (RU 486) or a biologically equivalent amount of one other competitive progesterone antagonists.
Erfolgt die Applikation des erfindungsgemäß zu verwendenden kompetitiven Progesteronantagonisten durch ein Implantat, einen Vaginalring oder ein transdermales System, so müssen diese Applikationssysteme derart beschaffen sein, daß durch sie eine der täglichen oralen Dosis wirkequivalente Dosis für die jeweilige Applikationsform des kompetitiven Progesteronantagonisten täglich freigesetzt wird (vergleichbare Serumkonzentrationen).If the competitive progesterone antagonist to be used according to the invention is applied by means of an implant, a vaginal ring or a transdermal system, these application systems must be such that they release a dose which is equivalent to the daily oral dose for the respective application form of the competitive progesterone antagonist (comparable Serum concentrations).
Die erfindungsgemäß zu applizierende Dosis eines kompetitiven Progesteronantagonisten liegt im ovulationshemmenden sowie nicht- abortausiösenden Dosisbereich des betreffenden Progesteronantagonisten und reicht zur Auslösung einer Amenorrhoe aus.The dose of a competitive progesterone antagonist to be administered according to the invention lies in the ovulation-inhibiting and non-abortion-triggering dose range of the relevant progesterone antagonist and is sufficient to trigger an amenorrhea.
Einmalige Gabe soll auch bedeuten, daß bei Verwendung eines den kompetitiven Progesteronantagonisten kontinuierlich freisetzenden Applikationssystems 0,01 -30 mg jeweils pro Tag freigesetzt werden.One-time administration should also mean that when using an application system that continuously releases the competitive progesterone antagonist, 0.01-30 mg are released each day.
Das erfindungsgemäße Produkt kann auch so aufgebaut sein, daß die Applikation der einzelnen Dosierungseinheiten des kompetitiven Progesteronantagonisten alle 4 bis alle 10 Tage erfolgen kann und zwar beginnend an einem beliebigen Tag vor dem Ovulationszeitpunkt im ersten Applikationszykius. Dadurch ist die kontrazeptive Sicherheit bereits im ersten Applikationszyklus gewährleistet (Bygdeman).The product according to the invention can also be designed such that the application of the individual dosage units of the competitive progesterone antagonist can take place every 4 to every 10 days, starting on any day before the time of ovulation in the first application cycle. This ensures contraceptive safety in the first application cycle (Bygdeman).
Die zeitlichen Abstände zwischen den Gaben der einzelnen Dosierungseinheiten sollen dabei vorzugsweise konstant sein.
In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Produktes erfolgt die Applikation der jeweiligen Dosierungseinheiten des kompetitiven Progesteronantagonisten so, daß diese einmal pro Woche jeweils am selben Wochentag appliziert werden, beispielsweise an einem Montag ("Moπtagspiile").The time intervals between the doses of the individual dosage units should preferably be constant. In a further embodiment of the product according to the invention, the respective dosage units of the competitive progesterone antagonist are applied in such a way that they are applied once a week on the same weekday, for example on a Monday ("Monday morning").
Die Dosis des kompetitiven Progesteronantagonisten bei Verabreichung in 4 bis 7tägigeπ Abständen muß so gewählt sein, daß umgerechnet auf eine tägliche Dosierung, die jeweilige Dosierung ein 4 bis 7faches an Wirkstoff enthält, so daß eine der täglichen Dosierung entsprechende Wirkstoffmenge pro Tag freigesetzt wird.The dose of the competitive progesterone antagonist when administered in 4 to 7 day intervals must be selected such that converted to a daily dosage, the respective dosage contains 4 to 7 times the active ingredient, so that an amount of active ingredient corresponding to the daily dosage is released per day.
Durch den wöchentlichen Applikationsrythmus zum jeweils selben Wochentag ist eine hohe Einnahmesicherheit gewährleistet.The weekly application schedule on the same weekday ensures a high level of income security.
Das erfindungsgemäße Produkt kann auch die Applikation der einzelnen Dosierungseinheiteπ des kompetitiven Progesteronantagonisten täglich, jeden zweiten oder jeden dritten Tag vorsehen; wobei die Wirkstoffmenge pro Dosierung dann entsprechend erhöht werden muß.The product according to the invention can also provide for the application of the individual dosage units of the competitive progesterone antagonist daily, every second or every third day; the amount of active ingredient per dosage must then be increased accordingly.
Das Gestagen liegt im Produkt gemäß vorliegender Erfindung in einer zur oralen Applikation geeigneten Dosierungsform vor, nämlich als Tablette, Dragee, Kapsel oder Pille.The progestin is present in the product according to the present invention in a dosage form suitable for oral administration, namely as a tablet, dragee, capsule or pill.
Die Formulierung des Gestagens erfolgt dabei in einer zur Herrichtung von Gestagenen für die hormonale Kontrazeption analogen Weise unter Verwendung der hierfür üblichen Hilfsstoffe.The gestagen is formulated in a manner analogous to the preparation of gestagens for hormonal contraception using the auxiliaries customary for this.
Zur Bestimmung wirkequivalenter Dosismengeπ verschiedener Gestagene wird nach bekannten Methoden vorgenommen; nähere Einzelheiten finden sich beispielsweise in den beiden Artikeln "Probleme der Dosisfindung: Sexualhormone"; F. Neumann et al. in "Arzneimittelforschung" (Drug Research) 27, 2a, 296 - 318 (1977) sowie "Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption"; H. Kühl in "Gynäkologe" 25: 231 - 240 (1992).
Known methods are used to determine effective dose amounts of different gestagens; Further details can be found, for example, in the two articles "Dose Finding Problems: Sex Hormones"; F. Neumann et al. in "Drug Research" 27, 2a, 296-318 (1977) and "Current Developments in Hormonal Contraception"; H. Kühl in "Gynecologist" 25: 231-240 (1992).
Claims
1. Ein mehrphasiges Kombinationspräparat, enthaltend mindestens 28 tägliche Dosierungseinheiten:1. A multi-phase combination preparation containing at least 28 daily dosage units:
mit einer ersten Phase von mindestens 21 ersten täglichen Dosierungseinheiten, enthaltend einen kompetitiven Progesteronantagonisten in einer Dosierung, die die Ovulation während der ersten eben benannten Phase hemmt; undwith a first phase of at least 21 first daily dosage units, containing a competitive progesterone antagonist in a dosage that inhibits ovulation during the first phase just named; and
einer zweiten Phase von 5 bis 28 täglichen Dosierungseinheiten, worin jede Dosierungseinheit dieser zweiten Phase ein Gestagen enthält.a second phase of 5 to 28 daily dosage units, wherein each dosage unit of this second phase contains a progestogen.
2. Ein mehrphasiges Kombinationspräparat nach Anspruch 1 , wobei die erste Phase 21 bis 27 erste tägliche Dosierungseinheiten umfaßt.2. A multi-phase combination preparation according to claim 1, wherein the first phase comprises 21 to 27 first daily dosage units.
3. Ein mehrphasiges Kombinationspräparat nach Anspruch 1 , wobei die erste Phase mindestens 28 und maximal 77 erste tägliche Dosierungseinheiten umfaßt.3. A multi-phase combination preparation according to claim 1, wherein the first phase comprises at least 28 and at most 77 first daily dosage units.
4. Ein mehrphasiges Kombinationspräparat nach Anspruch 1 , wobei die erste Phase 28 erste tägliche Dosierungseinheiten umfaßt.4. A multi-phase combination preparation according to claim 1, wherein the first phase comprises 28 first daily dosage units.
5. Ein mehrphasiges Kombinationspräparat nach Anspruch 1 , wobei die zweite Phase 7 bis 14 tägliche Dosierungseinheiten umfaßt.5. A multi-phase combination preparation according to claim 1, wherein the second phase comprises 7 to 14 daily dosage units.
6. Ein mehrphasiges Kombinationspräparat nach Anspruch 1 , wobei die erste Phase 21 erste tägliche Dosierungseinheiten und die zweite Phase 7 tägliche Dosierungseinheiten umfaßt. 7. Ein mehrphasiges Kombinationspräparat nach Anspruch 1 , wobei die erste Phase 23 oder 24 erste tägliche Dosieruπgseinheiten und die zweite Phase 8, 6. A multi-phase combination preparation according to claim 1, wherein the first phase comprises 21 first daily dosage units and the second phase 7 daily dosage units. 7. A multi-phase combination preparation according to claim 1, wherein the first phase 23 or 24 first daily Dosieruπgseinheit and the second phase 8,
7 oder 6 tägliche Dosieruπgseinheiten umfaßt, so daß sich die Gesamtzahl der täglichen Dosierungseinheiten der ersten und der zweiten Phase auf 30 bzw. 31 Tage ergänzt.Includes 7 or 6 daily Dosieruπgseinheit, so that the total number of daily dosage units of the first and the second phase to 30 or 31 days.
8. Ein mehrphasiges Kombinationspräparat nach Anspruch 1 , wobei die erste Phase 70 erste tägliche Dosierungseinheiten und die zweite Phase 14 tägliche Dosierungseinheiten umfaßt.8. A multi-phase combination preparation according to claim 1, wherein the first phase comprises 70 first daily dosage units and the second phase comprises 14 daily dosage units.
9. Ein mehrphasiges Kombinationspräparat nach Anspruch 1 , wobei die erste Phase 63 erste tägliche Dosierungseinheiten und die zweite Phase 7 tägliche Dosierungseinheiten umfaßt.9. A multi-phase combination preparation according to claim 1, wherein the first phase comprises 63 first daily dosage units and the second phase comprises 7 daily dosage units.
10. Ein mehrphasiges Kombinationspräparat nach Anspruch 1 , worin der kompetitive Progesteronantagonist aus der Gruppe der Verbindungen:10. A multi-phase combination preparation according to claim 1, wherein the competitive progesterone antagonist from the group of compounds:
17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-1 1 ß-(4-methoxyphenyl)estra-4,9-dien-3-on17α-ethynyl-17ß-hydroxy-1 1 ß- (4-methoxyphenyl) estra-4,9-dien-3-one
11 ß-(4-Acetylpheπyl)-17ß-hydroxy-17α-(1 -propinyl)estra-4,9-dien-3-on11 β- (4-acetylphenyl) -17β-hydroxy-17α- (1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one
(Z)-11 ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1 -propenyl)estra-4,9- dien-3-on(Z) -11β- (4-acetylphenyl) -17ß-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) estra-4,9-dien-3-one
1 1 ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(1 -propinyl)estra-4,9-dien-3- on1 1 ß- [4- (Dimethylamino) phenyl] -17ß-hydroxy-17α- (1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one
(Z)-9,1 1 α-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1 -proρenyl)-6'-(3-pyridinyl)-4Η- naphth[3',2', 1 ':10,9, 11 ]estra-4,9(11 )-dien-3-on(Z) -9.1 1 α-dihydro-17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) -6 '- (3-pyridinyl) -4Η- naphth [3', 2 ', 1': 10.9, 11] estra-4.9 (11) -dien-3-one
(Z)-1 1 ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1 - propenyl)estr-4-en-3-on(Z) -1 1 ß- [4- (dimethylamino) phenyl] -17ß-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) estr-4-en-3-one
4',5'-Dihydro-11 ß-[4-(dimethylamino)phenyl]-6ß-methylspiro[estra-4,9-dien- 17ß,2'(3'i4)-furan]-3-on 4',5'-Dihydro-1 1 ß-[4-(dimethylamino)phenyl]-7ß-methylspiro[estra-4,9-dien- 17ß,2'(3'H)-furan]-3-on4 ', 5'-Dihydro-11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -6ß-methylspiro [estra-4,9-diene-17ß, 2'(3'i4) furan] -3-one 4 ', 5'-Dihydro-1 1 ß- [4- (dimethylamino) phenyl] -7ß-methylspiro [estra-4,9-diene-17ß, 2'(3'H) -furan] -3-one
11 ß-(4-Acetylpheπyl)-19,24-dinor-17,23-epoxy-17α-chola-4,9,20-trien-3-on11 β- (4-acetylphenyl) -19,24-dinor-17,23-epoxy-17α-chola-4,9,20-trien-3-one
oder einem Gemisch hieraus ausgewählt ist.or a mixture thereof is selected.
11. Ein mehrphasiges Kombinationspräparat nach Anspruch 1 , worin das Gestagen aus der Gruppe der Verbindungen11. A multi-phase combination preparation according to claim 1, wherein the progestogen from the group of compounds
Gestoden,Gestoden,
Progesteron,Progesterone,
Levonorgestrel,Levonorgestrel,
Cyproteronacetat,Cyproterone acetate,
Chlormadinonacetat,Chlormadinone acetate,
Drospirenon (Dihydrospirorenon),Drospirenone (dihydrospirorenone),
Norethisteron,Norethisterone,
Norethisteronacetat,Norethisterone acetate,
Norgestimat,Norgestimate,
Desogestrel,Desogestrel,
3-Ketodesogestrel,3-ketodesogestrel,
Dienogest oder einem Gemisch hieraus- ausgewählt ist.Dienogest or a mixture thereof is selected.
12. Ein mehrphasiges Kombinationspräparat nach Anspruch 1 , worin das Gestagen in einer täglichen Dosierung12. A multi-phase combination preparation according to claim 1, wherein the progestogen in a daily dosage
0,02-0,6 mg Levonorgestrel,0.02-0.6 mg levonorgestrel,
0,2-2,0 mg Cyproteronacetat,0.2-2.0 mg cyproterone acetate,
0,01 -0,3 mg Gestoden,0.01-0.3 mg gestoden,
0,02-0,3 mg Desogestrel oder in einer bioequivalenten Dosierung eines anderen Gestagens enthalten ist. 0.02-0.3 mg desogestrel or in a bioequivalent dose of another progestogen.
13. Ein mehrphasiges Kombinationspräparat nach Anspruch 1 , worin das Gestagen Gestoden in einer Dosierung von 0,02 bis 0,075 mg ist.13. A multi-phase combination preparation according to claim 1, wherein the progestogen is gestodene in a dosage of 0.02 to 0.075 mg.
14. Ein mehrphasiges Kombinationspräparat nach Anspruch 1 , worin der kompetitive Progesteronantagonist (Z)-11 ß-[4-14. A multi-phase combination preparation according to claim 1, wherein the competitive progesterone antagonist (Z) -11 ß- [4-
(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1 -propenyl)estr-4-en-3-on in einer Dosierung von 0,01 -5 mg ist.(Dimethylamino) phenyl] -17ß-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) estr-4-en-3-one in a dosage of 0.01 -5 mg.
15. Ein kontrazeptionelles Kit enthaltend mindestens 28 tägliche Dosierungseiπheiten mit:15. A contraceptive kit containing at least 28 daily dosing units with:
einer ersten Phase von mindestens 21 ersten täglichen Dosierungseinheiten, enthaltend in jeder einzelnen Dosierungseinheit einen kompetitiven Progesteronantagonisten iπ einer Dosierung, die die Ovulation während der ersten eben benannten Phase hemmt; unda first phase of at least 21 first daily dosage units, containing in each individual dosage unit a competitive progesterone antagonist in a dosage that inhibits ovulation during the first phase just named; and
einer zweiten Phase von 5 bis 28 separaten täglichen Dosierungseinheiten, worin jede Dosierungseiπheit der zweiten Phase ein Gestagen enthält.a second phase of 5 to 28 separate daily dosage units, in which each dosage unit of the second phase contains a progestogen.
16. Ein kontrazeptionelles Kit nach Anspruch 15, wobei die erste Phase 21 bis 27 erste tägliche Dosierungseinheiten umfaßt.16. A contraceptive kit according to claim 15, wherein the first phase comprises 21 to 27 first daily dosage units.
17. Ein kontrazeptionelles Kit nach Anspruch 15, wobei die erste Phase mindestens 28 und maximal 77 erste tägliche Dosierungseinheiten umfaßt.17. A contraceptive kit according to claim 15, wherein the first phase comprises at least 28 and a maximum of 77 first daily dosage units.
18. Ein kontrazeptionelles Kit nach Anspruch 15, wobei die erste Phase 28 erste tägliche Dosierungseinheiten umfaßt. A contraceptive kit according to claim 15, wherein the first phase comprises 28 first daily dosage units.
19. Ein kontrazeptionelles Kit nach Anspruch 15, wobei die zweite Phase 10 bis 25 tägliche Dosierungseinheiten umfaßt.19. A contraceptive kit according to claim 15, wherein the second phase comprises 10 to 25 daily dosage units.
20. Ein kontrazeptionelles Kit nach Anspruch 15, wobei die erste Phase 21 erste tägliche Dosierungseinheiten und die zweite Phase 7 tägliche Dosierungseinheiten umfaßt.20. A contraceptive kit according to claim 15, wherein the first phase comprises 21 first daily dosage units and the second phase 7 daily dosage units.
21. Ein kontrazeptionelles Kit nach Anspruch 15, wobei die erste Phase 23 oder 24 erste tägliche Dosierungseinheiten und die zweite Phase 8, 7 oder 6 tägliche Dosierungseinheiten umfaßt, so daß sich die Gesamtzahl der täglichen Dosierungseinheiten der ersten und der zweiten Phase auf 30 bzw. 31 Tage ergänzt.21. A contraceptive kit according to claim 15, wherein the first phase comprises 23 or 24 first daily dosage units and the second phase 8, 7 or 6 daily dosage units so that the total number of daily dosage units of the first and second phases is 30 or 31 days added.
22. Ein kontrazeptionelles Kit nach Anspruch 15, wobei die erste Phase 70 erste tägliche Dosierungseinheiten und die zweite Phase 14 tägliche Dosierungseinheiten umfaßt.22. A contraceptive kit according to claim 15, wherein the first phase comprises 70 first daily dosage units and the second phase 14 daily dosage units.
23. Ein kontrazeptionelles Kit nach Anspruch 15, wobei die erste Phase 63 erste tägliche Dosierungseinheiten und die zweite Phase 7 tägliche Dosierungsei πheiten umfaßt.23. A contraceptive kit according to claim 15, wherein the first phase comprises 63 first daily dosage units and the second phase 7 daily dosage units.
24. Ein kontrazeptionelles Kit nach Anspruch 15, worin der kompetitive Progesteronantagonist aus der Gruppe der Verbindungen:24. A contraceptive kit according to claim 15, wherein the competitive progesterone antagonist from the group of the compounds:
17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-11 ß-(4-methoxyphenyl)estra-4,9-dien-3-on17α-ethynyl-17β-hydroxy-11β- (4-methoxyphenyl) estra-4,9-dien-3-one
11 ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(1 -propinyl)estra-4,9-dien-3-on11β- (4-acetylphenyl) -17ß-hydroxy-17α- (1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one
(2)-11 ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1 -propenyl) estra-4, 9- dien-3-on(2) -11β- (4-acetylphenyl) -17ß-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) estra-4,9-dien-3-one
1 1 ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(1 -propinyl)estra-4,9-dien-3- on (Z)-9,11 α-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1 -propenyl)-6'-(3-pyridinyl)-4Η- naphth[3',2,,1 ':10,9,11]estra-4,9(11)-dien-3-on1 1 ß- [4- (Dimethylamino) phenyl] -17ß-hydroxy-17α- (1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one (Z) -9,11-dihydro-α 17-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1 -propenyl) -6 '- (3-pyridinyl) -4Η- naphth [3', 2 ', 1': 10 , 9,11] estra-4,9 (11) -dien-3-one
(Z)-11 ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1 - propenyl)estr-4-en-3-on(Z) -11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -17ß-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) estr-4-en-3-one
4',5'-Dihydro-11 ß-[4-(dimethylamino)phenyl]-6ß-methylspiro[estra-4,9-dien- 17ß,2'(3'H)-furan]-3-on4 ', 5'-Dihydro-11β- [4- (dimethylamino) phenyl] -6ß-methylspiro [estra-4,9-diene-17ß, 2' (3'H) -furan] -3-one
4',5'-Dihydro-1 1 ß-[4-(dimethylamino)phenyl]-7ß-methylspiro[estra-4,9-dien- 17ß,2'(3'H)-furan]-3-on4 ', 5'-Dihydro-1 1 ß- [4- (dimethylamino) phenyl] -7ß-methylspiro [estra-4,9-diene-17ß, 2' (3'H) -furan] -3-one
11 ß-(4-Acetylphenyl)-19,24-dinor-17,23-eρoxy-17α-chola-4,9,20-trien-3-on11β- (4-acetylphenyl) -19,24-dinor-17,23-epoxy-17α-chola-4,9,20-trien-3-one
oder einem Gemisch hieraus ausgewählt ist.or a mixture thereof is selected.
25. Ein kontrazeptionelles Kit nach Anspruch 15, worin das Gestagen aus der Gruppe der Verbindungen25. A contraceptive kit according to claim 15, wherein the progestogen is from the group of compounds
Gestoden, Progesteron, Levonorgestrel, Cyproteronacetat, Chlσrmadinoπacetat, Drospirenoπ (Dihydrospirorenon), Norethisteroπ, Norethisteronacetat, Norgestimat, Desogestrel, 3-Ketodesogestrel, Dienogest oder einem Gemisch hieraus ausgewählt ist.Gestoden, Progesteron, Levonorgestrel, Cyproteronacetat, Chlσrmadinoπacetat, Drospirenoπ (Dihydrospirorenon), Norethisteroπ, Norethisteronacetat, Norgestimate, Desogestrel, 3-Ketodesogestrel, Dienogest or a mixture thereof is selected.
26. Ein kontrazeptionelles Kit nach Anspruch 15, worin das Gestagen in einer täglichen Dosierung26. A contraceptive kit according to claim 15, where the progestin in a daily dose
0,02-0,6 mg Levonorgestrel,0.02-0.6 mg levonorgestrel,
0,2-2,0 mg Cyproteronacetat,0.2-2.0 mg cyproterone acetate,
0,01 -0,3 mg Gestoden,0.01-0.3 mg gestoden,
0,02-0,3 mg Desogestrel oder in einer bioequivalenten Dosierung eines anderen Gestagens enthalten ist.0.02-0.3 mg desogestrel or in a bioequivalent dose of another progestogen.
27. Ein kontrazeptionelles Kit nach Anspruch 15, worin das Gestagen Gestoden in einer Dosierung von 0,02 bis 0,075 mg ist.A contraceptive kit according to claim 15, wherein the gestagen is gestodene in a dosage of 0.02 to 0.075 mg.
28. Ein kontrazeptionelles Kit nach Anspruch 15, worin der kompetitive Progesteronantagonist (Z)-11 ß-[4-28. A contraceptive kit according to claim 15, wherein the competitive progesterone antagonist (Z) -11 ß- [4-
(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1 -propenyl)estr-4-en-3-on in einer Dosierung von 0,01 -5 mg ist.(Dimethylamino) phenyl] -17ß-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) estr-4-en-3-one in a dosage of 0.01 -5 mg.
29. Ein kctnteazeptionelles Kit enthaltend mindestens 28 tägliche Dosierungseinheiten:29. A conceptual kit containing at least 28 daily dosage units:
mit einer ersten Phase von mindestens 21 separaten ersten täglichen Dosierungseinheiten, enthaltend einen kompetitiven Progesteronantagonisten in einer Dosierung, die die Ovulation während der ersten eben benannten Phase hemmt; undwith a first phase of at least 21 separate first daily dosage units, containing a competitive progesterone antagonist in a dosage that inhibits ovulation during the first phase just named; and
einer zweiten Phase von 5 bis 28 separaten täglichen Dosierungseinheiten, worin jede Dosierungseinheit der zweiten Phase ein Gestagen enthält, wobei sich die jeweiligen Dosierungseinheiten zumindest teilweise in sich periodisch wiederholenden Untereinheiten befinden, die räumlich und/oder durch andere Markierungen voneinander getrennt sind wobei die in der ersten Phase befindlichen Dosierungseinheiten mindestens 21 tägliche Dosierungseinheiten in einem Kit umfaßt, und die in der zweiten Phase befindlichen täglichen Dosierungseinheiten mindestens 7 tägliche Dosierungseinheiten umfaßt.a second phase of 5 to 28 separate daily dosage units, wherein each dosage unit of the second phase contains a progestogen, the respective dosage units being at least partially in periodically repeating subunits which are spatially and / or separated from one another by other markings, which in the dosage units located in the first phase comprises at least 21 daily dosage units in a kit, and the daily dosage units in the second phase comprise at least 7 daily dosage units.
30. Ein kontrazeptionelles Kit nach Anspruch 29, wobei sich die einzelnen Untereinheiten durch Perforierungen oder andere zum Abtrennen geeignete Vorrichtungen voneinander trennen lassen.30. A contraceptive kit according to claim 29, wherein the individual subunits can be separated from one another by perforations or other devices suitable for separation.
31. Kontrazeptionelles Kit nach einem der Ansprüche 29 oder 30, wobei die separaten Untereinheiten jeweils 7 Dosierungseinheiten enthalten.31. Contraceptive kit according to one of claims 29 or 30, wherein the separate subunits each contain 7 dosage units.
32. Kontrazeptionelles Kit nach einem der Ansprüche 29 bis 31 , wobei die separaten Untereinheiten der ersten Phase jeweils 7 Dosierungseinheiteπ enthalten.32. Contraceptive kit according to one of claims 29 to 31, wherein the separate subunits of the first phase each contain 7 dosage units.
33. Eine Methode zur Kontrazeption bei weiblichen Säugetieren bestehend aus einer mindestens 28tägigen sequentiellen Gabe:33. A method of contraception in female mammals consisting of sequential administration for at least 28 days:
von mindestens 21 ersten täglichen Dosierungseinheiten während einer ersten Phase, enthaltend einen kompetitiven Progesteronantagonisten in einer Dosierung , die die Ovulation während der ersten eben benannten Phase hemmt, undat least 21 first daily dosage units during a first phase, containing a competitive progesterone antagonist in a dose that inhibits ovulation during the first phase just mentioned, and
einer zweiten Phase von 7 bis 28 täglichen Dosierungseinheiten, worin jede Dosierungseinheit, dieser zweiten Phase ein Gestagen enthält.a second phase of 7 to 28 daily dosage units, in which each dosage unit, this second phase contains a progestogen.
34. Eine Methode zur Kontrazeption bei weiblichen Säugetieren nach Anspruch 33, wobei während der ersten Phase 21 bis 27 erste tägliche Dosierungseinheiten verabreicht werden.34. A method of contraception in female mammals according to claim 33, wherein 21 to 27 first daily dosage units are administered during the first phase.
35. Eine Methode zur Kontrazeption bei weiblichen Säugetieren nach Anspruch 33, wobei während der ersten Phase mindestens 28 und maximal 77 erste tägliche Dosierungseiπheiteπ verabreicht werden.35. A method of contraception in female mammals according to claim 33, wherein at least 28 and a maximum of 77 first daily dosage units are administered during the first phase.
36. Eine Methode zur Kontrazeption bei weiblichen Säugetieren nach Anspruch 33, wobei während der ersten Phase 28 erste tägliche Dosierungseinheiten verabreicht werden.36. A method of contraception in female mammals according to claim 33, wherein 28 first daily dosage units are administered during the first phase.
37. Eine Methode zur Kontrazeption bei weiblichen Säugetieren nach Anspruch 33, während der zweiten Phase 7 bis 14 tägliche Dosierungseiπheiten verabreicht werden.37. A method of contraception in female mammals according to claim 33, during the second phase 7 to 14 daily dosage units are administered.
38. Eine Methode zur Kontrazeption bei weiblichen Säugetieren nach Anspruch 33, wobei die erste Phase 21 erste tägliche Dosierungseinheiten und die zweite Phase 7 tägliche Dosierungseinheiteπ umfaßt.38. A method of contraception in female mammals according to claim 33, wherein the first phase comprises 21 first daily dosage units and the second phase comprises 7 daily dosage units.
39. Eine Methode zur Kontrazeption bei weiblichen Säugetieren nach Anspruch 33, wobei die erste Phase 23 oder 24 erste tägliche Dosierungseinheiten und die zweite Phase 8, 7 oder 6 tägliche Dosierungseinheiten umfaßt, so daß sich die Gesamtzahl der "täglichen Dosieruπgseinheiten der ersten und der zweiten Phase auf 30 bzw. 31 Tage ergänzt.39. A method of contraception in female mammals according to claim 33, wherein the first phase comprises 23 or 24 first daily dosage units and the second phase 8, 7 or 6 daily dosage units so that the total number of "daily dosage units of the first and second Phase extended to 30 or 31 days.
40. Eine Methode zur Kontrazeption bei weiblichen Säugetieren nach Anspruch 33, wobei die erste Phase 70 erste tägliche Dosierungseinheiten und die zweite Phase 14 tägliche Dosierungseinheiten umfaßt.40. A method of contraception in female mammals according to claim 33, wherein the first phase comprises 70 first daily dosage units and the second phase comprises 14 daily dosage units.
41. Eine Methode zur Kontrazeption bei weiblichen Säugetieren nach Anspruch 33, wobei die erste Phase 63 erste tägliche Dosierungseinheiten und die zweite Phase 7 tägliche Dosierungseinheiten umfaßt. 41. A method of contraception in female mammals according to claim 33, wherein the first phase comprises 63 first daily dosage units and the second phase comprises 7 daily dosage units.
42. Eine Methode zur Kontrazeption bei weiblichen Säugetieren nach Anspruch 33, wobei, der kompetitive Progesteronantagonist aus der Gruppe der Verbindungen:42. A method of contraception in female mammals according to claim 33, wherein the competitive progesterone antagonist from the group of compounds:
17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-11 ß-(4-methoxyphenyl)estra-4,9-dien-3-on17α-ethynyl-17β-hydroxy-11β- (4-methoxyphenyl) estra-4,9-dien-3-one
11 ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(1 -propinyi)estra-4,9-dien-3-on11β- (4-acetylphenyl) -17ß-hydroxy-17α- (1-propinyi) estra-4,9-dien-3-one
(2)-11 ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1 -propenyl) estra-4, 9- dien-3-oπ(2) -11β- (4-acetylphenyl) -17ß-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) estra-4,9-diene-3-oπ
11 ß-[4-(Dimethylamiπo)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(1 -propinyl)estra-4,9-dien-3- oπ11β- [4- (Dimethylamino) phenyl] -17ß-hydroxy-17α- (1-propynyl) estra-4,9-diene-3-oπ
(Z)-9,11 α-Dihydro-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1 -propenyl)-6,-(3-pyridinyl)-4,H- naphth[3',2',1 ':10,9,11]estra-4,9(11)-dien-3-on(Z) -9.11 α-dihydro-17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) -6 , - (3-pyridinyl) -4 , H-naphth [3 ', 2', 1 ' : 10,9,11] estra-4,9 (11) -dien-3-one
(2)-11 ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1 - propenyl)estr-4-en-3-on(2) -11β- [4- (Dimethylamino) phenyl] -17ß-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) estr-4-en-3-one
4',5,-Dihydro-1 1 ß-[4-(dimethylamino)phenyl]-6ß-methylspiro[estra-4,9-dien- 17ß,2'(3'H)-furan]-3-on4 ', 5 , -Dihydro-1 1 ß- [4- (dimethylamino) phenyl] -6ß-methylspiro [estra-4,9-diene-17ß, 2'(3'H) -furan] -3-one
4',5'-Dihydro-1 1 ß-[4-(dimethylamino)phenyl]-7ß-methylspiro[estra-4,9-dien- 17ß,2'(3'H)-furan]-3-on4 ', 5'-Dihydro-1 1 ß- [4- (dimethylamino) phenyl] -7ß-methylspiro [estra-4,9-diene-17ß, 2' (3'H) -furan] -3-one
11 ß-(4-Acetylphenyl)-19,24-dinor-17,23-epoxy-17α-chola-4,9,20-trien-3-on11β- (4-acetylphenyl) -19,24-dinor-17,23-epoxy-17α-chola-4,9,20-trien-3-one
oder einem Gemisch hieraus ausgewählt ist.or a mixture thereof is selected.
43. Eine Methode zur Kontrazeption bei weiblichen Säugetieren nach Anspruch 33, wobei das Gestagen aus der Gruppe der Verbindungen43. A method of contraception in female mammals according to claim 33, wherein the progestogen is from the group of compounds
Gestoden,Gestoden,
Progesteron,Progesterone,
Levonorgestrel,Levonorgestrel,
Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat, Drospirenon (Dihydrospirorenon), Norethisteron, Norethisteronacetat, Norgestimat, Desogestrel, 3-Ketodesogestrel, Dienogest oder einem Gemisch hieraus ausgewählt ist.Cyproterone acetate, Chlormadinone acetate, drospirenone (dihydrospirorenone), norethisterone, norethisterone acetate, norgestimate, desogestrel, 3-ketodesogestrel, dienogest or a mixture thereof is selected.
44. Eine Methode zur Kontrazeption bei weiblichen Säugetieren nach Anspruch 33, wobei das Gestagen in einer täglichen Dosierung44. A method of contraception in female mammals according to claim 33, wherein the progestin is in a daily dosage
0,02-0,6 mg Levonorgestrel,0.02-0.6 mg levonorgestrel,
0,2-2,0 mg Cyproteronacetat,0.2-2.0 mg cyproterone acetate,
0,01 -0,3 mg Gestoden,0.01-0.3 mg gestoden,
0,02-0,3 mg Desogestrel oder in einer bioequivalenten Dosierung eines anderen Gestagens verabreicht wird.0.02-0.3 mg desogestrel or in a bioequivalent dose of another progestogen.
45. Eine Methode zur Kontrazeption bei weiblichen Säugetieren nach Anspruch 33, wobei das Gestagen Gestoden in einer Dosierung von 0,02 bis 0,075 mg ist.45. A method of contraception in female mammals according to claim 33, wherein the progestogen is gestodene in a dosage of 0.02 to 0.075 mg.
46. Eine Methode zur Kontrazeption bei weiblichen Säugetieren nach Anspruch 33, wobei der kompetitive Progesteronantagonist (Z)-1 1 ß-[4-46. A method of contraception in female mammals according to claim 33, wherein the competitive progesterone antagonist (Z) -1 1 ß- [4-
(Dimethylamino)phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1 -propenyl) estr-4-en-3-on in einer Dosierung von 0,01 -5 mg ist. (Dimethylamino) phenyl] -17ß-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) estr-4-en-3-one in a dosage of 0.01 -5 mg.
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WO (1) | WO1997006807A2 (en) |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7769883B2 (en) | 2001-12-28 | 2010-08-03 | Intel Corporation | Communicating message request transaction types between agents in a computer system using multiple message groups |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5898032A (en) | 1997-06-23 | 1999-04-27 | Medical College Of Hampton Roads | Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy |
JP2007197459A (en) * | 1997-06-23 | 2007-08-09 | Duramed Pharmaceuticals Inc | Ultra low dose contraceptive with less menstrual bleeding and sustained efficacy |
TR200001334T2 (en) * | 1997-11-14 | 2000-09-21 | Akzo Nobel N.V. | Progestogen-anti-progestogen regimens. |
EP2305229A1 (en) | 2001-12-05 | 2011-04-06 | Teva Women's Health, Inc. | Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology |
EP1648382A4 (en) | 2003-07-16 | 2009-09-16 | Duramed Pharmaceuticals Inc | Methods of hormonal treatment utilizing contraceptive regimens with continuous estrogen administration |
US20070111975A1 (en) | 2004-10-07 | 2007-05-17 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Hormonal Treatment Utilizing Ascending-Dose Extended Cycle Regimens |
EP1993531B1 (en) * | 2006-03-02 | 2015-10-14 | Warner Chilcott Company, LLC | Extended cycle multiphasic oral contraceptive method |
US20100178323A1 (en) | 2007-07-10 | 2010-07-15 | Agis Kydonieus | Dermal Delivery Device |
WO2010042612A1 (en) * | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Agile Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery |
WO2010042610A1 (en) | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Agile Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery |
US9198876B2 (en) | 2008-10-08 | 2015-12-01 | Agile Therapeutics, Inc. | Contraceptive transdermal delivery of hormones |
WO2010111488A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Agile Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX9301121A (en) * | 1992-03-02 | 1993-09-01 | Schering Ag | METHOD AND EQUIPMENT FOR ORAL CONTRACEPTION AND REGULATION OF MENSTRUATION WITH ESTROGEN / PROGESTIN / ANIPROGESTIN. |
DE4344463A1 (en) * | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Schering Ag | Combination product for contraception |
DE4344405C2 (en) * | 1993-12-24 | 1995-12-07 | Marika Dr Med Ehrlich | Anti-ovulation agent and method for hormonal contraception |
DE4426601A1 (en) * | 1994-07-27 | 1996-02-01 | Schering Ag | Use of a combination product containing a competitive progesterone antagonist and a progestogen for the manufacture of a medicament for the treatment of endometriosis or Leiomyomata uteri |
DK0792152T3 (en) * | 1994-11-22 | 2004-07-12 | Balance Pharmaceuticals Inc | Procedures for Pregnancy Prevention |
-
1995
- 1995-08-17 DE DE19531936A patent/DE19531936A1/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-08-16 AU AU68217/96A patent/AU6821796A/en not_active Abandoned
- 1996-08-16 EP EP96928467A patent/EP0844880A2/en not_active Withdrawn
- 1996-08-16 ZA ZA9606995A patent/ZA966995B/en unknown
- 1996-08-16 JP JP9508949A patent/JPH11511157A/en not_active Ceased
- 1996-08-16 WO PCT/EP1996/003602 patent/WO1997006807A2/en not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-11-08 US US10/982,799 patent/US20050064031A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
See references of WO9706807A3 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7769883B2 (en) | 2001-12-28 | 2010-08-03 | Intel Corporation | Communicating message request transaction types between agents in a computer system using multiple message groups |
US8582602B2 (en) | 2001-12-28 | 2013-11-12 | Intel Corporation | Communicating a message request transaction to a logical device |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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US20050064031A1 (en) | 2005-03-24 |
ZA966995B (en) | 1997-11-04 |
DE19531936A1 (en) | 1997-02-20 |
WO1997006807A2 (en) | 1997-02-27 |
JPH11511157A (en) | 1999-09-28 |
AU6821796A (en) | 1997-03-12 |
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