EP0824531B1 - Procede de preparation d'un derive d'acide benzofurane carboxylique optiquement pur, et son utilisation pour preparer l'efaroxan - Google Patents

Procede de preparation d'un derive d'acide benzofurane carboxylique optiquement pur, et son utilisation pour preparer l'efaroxan Download PDF

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EP0824531B1
EP0824531B1 EP96919883A EP96919883A EP0824531B1 EP 0824531 B1 EP0824531 B1 EP 0824531B1 EP 96919883 A EP96919883 A EP 96919883A EP 96919883 A EP96919883 A EP 96919883A EP 0824531 B1 EP0824531 B1 EP 0824531B1
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ethyl
general formula
acid
preparing
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Pierre Fabre Medicament SA
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    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to a process for preparing a optically 2-ethyl-2,3-dihydro-benzofuran-carboxylic acid derivative pure, the derivative obtained and its use for the preparation of the derivative of 2- [2- (2-ethyl-2,3-dihydro-benzofuranyl)] - 2-imidazoline optically pure corresponding, in particular efaroxan.
  • 2- [2- (2-Ethyl-2,3-dihydro-benzofuranyl)] - 2-imidazoline derivatives are antagonistic derivatives of a2-adrenergic receptors, described in the European patent application No. 0 071 368 (Reckitt & Colman) for the treatment of depression or migraine. They are also described for the treatment of Parkinson's and neurodegenerative disorders like Alzheimer's disease in patent applications WO N ° 95/00145 and N ° 95/01791 (Pierre Fabre Drug).
  • the present invention relates to a new method for stereospecific synthesis of optically pure derivatives of 2- [2- (2-ethyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)] - 2-imidazoline, of general formula I wherein R represents a hydrogen atom, a halogen, a lower alkyl, lower alkoxy or hydroxy radical, from a corresponding optically pure 2-ethyl-2,3-dihydro-benzofuran-carboxylic acid derivative, and the optically pure derivatives obtained by this process.
  • the specific synthesis process according to the invention takes up this general scheme with, as starting acid, the 2-ethyl-2,3-dihydro-benzofuran-carboxylic acid derivative optically pure corresponding.
  • the present invention therefore relates first of all to the process for preparing the starting acid of general formula II in which R represents a hydrogen atom, a halogen, a lower alkyl, lower alkoxy or hydroxy radical, process for which a resolution of the racemic mixture is carried out by selective crystallization with the appropriate optically pure enantiomer of 2-phenylglycinol, in a suitable solvent, then the acid of formula II optically pure crystallized is isolated and recovered.
  • suitable optically pure enantiomer of 2-phenylglycinol is meant the enantiomer of the acid allowing good separation of the diastereoisomeric salts obtained, one being more stable than the other, and crystallizing.
  • the acid of general formula II of configuration R is obtained, by selective crystallization with S (+) - 2-phenylglycinol and conversely the acid of configuration S with R (-) - 2-phenylglycinol.
  • suitable solvent any solvent capable of favor the selective crystallization of an enantiomeric salt, while preserving the other in solution. It will advantageously be chosen from acetone, acetate ethyl, methyl ethyl ketone and mixtures thereof.
  • Different chiral amines can be used to form a diastereoisomeric salt with the acid of general formula II, such as for example ⁇ -methyl-benzyl-amine, or amino alcohols such as optically active phenylalaninol or prolinol.
  • S (+) - 2-phenylglycinol is an amino alcohol easily accessible by reduction of S (+) - phenylglycine ( Tetrahedron Lett., 1992, 33 , 5517), and its use for the separation of certain racemic acids of structure distant from the acids of general formula It is described in particular in Japanese patent applications No. 58,029,719, No. 53,018,529 and No. 03,095,138.
  • the present invention also relates to the derivatives of formula general II, optically pure which can be obtained by the above process, in particular derivatives having a higher enantiomeric purity or equal to 95%, more particularly greater than 96.5%.
  • the enantiomerically pure (+) - 2-ethyl-2,3-dihydro-benzofuran-carboxylic acid is obtained.
  • This acid is transformed into an ester by treatment with SOCl 2 / MeOH, then the methyl ester obtained is treated with ammonia to form the amide which, by dehydration with P 2 O 5 in toluene, provides the corresponding nitrile.
  • the last stage of the synthesis consists in the preparation of the imidate from nitrile, by reaction with a catalytic quantity of sodium methylate, which is then treated with ethylenediamine in a solution of isopropanol and hydrochloric acid , to obtain the desired imidazoline.
  • the overall yield of the preparation of the dextrorotatory isomer of 2-ethyl-2,3-dihydro-benzofuran-2-carboxylic acid is 50% from its racemic, and the preparation of (+) - 2 - [2- (2-ethyl-2,3-dihydrobenzofuranyl] -2-imidazoline as hydrochloride is 50%.
  • Example 1 The enantiomerically pure acid obtained in Example 1 is treated with 0.5 ml of SOCl 2 in 100 ml of methanol, at ordinary temperature overnight, by evaporation, 1.5 g of methyl ester are obtained.
  • Example 3 The amide of Example 3 is treated with 5 g of P 2 O 5 in 50 ml of toluene at reflux for 16 h. After decantation, usual extraction, 1.06 g of nitrile is obtained, which is used directly in the next step.
  • Example 4 The nitrile obtained in Example 4 (1 g) is placed in ethanol (50 ml) and treated with a catalytic amount of sodium methylate at 0 ° C, then left for 6 days at ordinary temperature.
  • TLC 0.582 ml of ethylenediamine is added to the reaction medium followed by a 5N solution of isopronanol saturated with hydrochloric gas. Stirring is continued for 4 days, then the reaction mixture is extracted with CH 2 Cl 2 and a 1N sodium hydroxide solution, 702 mg of the compound are then obtained in the base form, the hydrochloride of which is formed in ether by adding 0 , 62 ml of isopropanol, HCl (5N).

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Description

La présente invention concerne un procédé de préparation d'un dérivé d'acide 2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane-carboxylique optiquement pur, le dérivé obtenu et son utilisation pour la préparation du dérivé du 2-[2-(2-éthyl-2,3-dihydro-benzofuranyl)]-2-imidazoline optiquement pur correspondant, en particulier de l'efaroxan.
Les dérivés du 2-[2-(2-éthyl-2,3-dihydro-benzofuranyl)]-2-imidazoline, en particulier l'efaroxan, sont des dérivés antagonistes des récepteurs a2-adrénergiques, décrits dans la demande de brevet européen N° 0 071 368 (Reckitt & Colman) pour le traitement de la dépression ou de la migraine. Ils sont également décrits pour le traitement de la maladie de Parkinson et des troubles neurodégénératifs comme la maladie d'Alzheimer dans les demandes de brevet WO N° 95/00145 et N° 95/01791 (Pierre Fabre Médicament).
Leurs énantiomères sont pour leur part décrits dans la demande de brevet WO N° 92/05171, le (-) efaroxan étant en particulier décrit pour traiter le diabète, comme agent bloqueur des canaux potassiques. Ils sont obtenus par résolution du racémique avec l'acide dibenzoyl-tartrique, au stade final de la synthèse.
La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse stéréospécifique des dérivés optiquement purs du 2-[2-(2-éthyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazoline, de formule générale I
Figure 00010001
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou hydroxy, à partir d'un dérivé d'acide 2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane-carboxylique optiquement pur correspondant, et les dérivés optiquement purs obtenus par ce procédé.
La synthèse des dérivés de formule générale I est plus particulièrement décrite dans la demande de brevet EP-A-0 071 368, et consiste à transformer le dérivé d'acide 2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane-carboxylique correspondant en amide de formule générale III,
Figure 00020001
dans laquelle R est défini ci-dessus,
puis en dérivé cyano correspondant de formule générale IV, par déshydratation,
Figure 00020002
lequel est ensuite transformé en dérivé de formule générale I, selon les techniques usuelles avec de l'éthylène diamine.
Le procédé de synthèse spécifique selon l'invention reprend ce schéma général avec, comme acide de départ, le dérivé d'acide 2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane-carboxylique optiquement pur correspondant.
La présente invention concerne donc tout d'abord le procédé de préparation de l'acide de départ de formule générale Il
Figure 00020003
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou hydroxy,
procédé pour lequel on effectue une résolution du mélange racémique par cristallisation sélective avec l'énantiomère optiquement pur approprié du 2-phénylglycinol, dans un solvant approprié, puis on isole et on récupère l'acide de formule II optiquement pur cristallisé.
Par énantiomère optiquement pur approprié du 2-phénylglycinol, on entend l'énantiomère de l'acide permettant une bonne séparation des sels diastéréoisomères obtenus, l'un étant plus stable que l'autre, et cristallisant. Ainsi, on obtient l'acide de formule générale II de configuration R, par cristallisation sélective avec le S(+)-2-phénylglycinol et inversement l'acide de configuration S avec le R(-)-2-phénylglycinol.
Par solvant approprié, on entend tout solvant susceptible de favoriser la cristallisation sélective d'un sel énantiomère, tout en conservant l'autre en solution. Il sera avantageusement choisi parmi l'acétone, l'acétate d'éthyle, la méthyl-éthyl-cétone et leurs mélanges.
La préparation de l'acide de formule générale II racémique est décrite dans le Journal of Heterocyclic Chemistry (1987, 24, 495).
Le principe de la cristallisation sélective par formation de sels diastéréoisomères est un principe connu. Toutefois, sa réalisation reste une opération difficile et hasardeuse, en particulier lorsqu'il s'agit d'obtenir une pureté optique élevée, c'est-à-dire supérieure ou égale à 95 %.
Une méthode de séparation d'énantiomères d'acides tels que l'acide de formule générale II a été décrite, non pas par cristallisation sélective de sels diastéréoisomères, mais par estérification avec le menthol optiquement actif (Chem. Pharm. Bull., 1988, 36, 902), ce qui nécessite une étape supplémentaire d'hydrolyse de l'ester diastéréoisomère isolé.
Différentes amines chirales peuvent être employées pour former un sel diastéréoisomère avec l'acide de formule générale II, comme par exemple l'α-méthyl-benzyl-amine, ou des amino-alcools tels le phénylalaninol ou le prolinol optiquement actifs.
Toutefois, des essais de résolution de l'acide 2-éthyl-2,3-dihydrobenzofurane-carboxylique avec les énantiomères de ces trois alcools se sont révélés infructueux, seul le 2-phénylglycinol optiquement pur permettant une séparation nette des sels diastéréoisomères par cristallisation sélective.
Le S(+)-2-phénylglycinol est un amino-alcool facilement accessible par réduction de la S(+)-phénylglycine (Tetrahedron Lett., 1992, 33, 5517), et son utilisation pour la séparation de certains acides racémiques de structure éloignée des acides de formule générale Il est notamment décrite dans les demandes de brevets japonais N° 58 029 719, N° 53 018 529 et N° 03 095 138.
Les résultats de ces essais de cristallisation dans l'acétate d'éthyle ou l'acétone sont reportés sur le Tableau I ci-après, la pureté des sels cristallisés étant vérifiée par HPLC (colonne : chirale x (250 x 4 mm) β-cyclodextrine; éluant : tampon TEAA 1%, pH 4,1, avec 15 % de MeOH).
ALCOOL CHIRAL RESULTAT HPLC
R(+)-α-méthylbenzylamine cristallisation 2 sels 2 pics d'égale intensité
S(-)-phénylalaninol cristallisation 2 sels 2 pics d'égale intensité
S(+)-prolinol pas de cristallisation -
R(-)-2-phénylglycinol cristallisation avec l'énantiomère (-) 1 seul pic
S(+)-2-phénylglycinol cristallisation avec l'énantiomère (+) 1 seul pic
La présente invention concerne également les dérivés de formule générale II, optiquement purs pouvant être obtenus par le procédé ci-dessus, en particulier les dérivés ayant une pureté énantiomérique supérieure ou égale à 95 %, plus particulièrement supérieure à 96,5 %.
A partir de cet acide optiquement pur, on prépare les dérivés de formule générale I correspondants, en conservant la configuration absolue du produit.
Le schéma réactionnel de préparation des dérivés de formule générale I, à partir de l'acide racémique, est donné en page suivante pour la préparation du R(+)-efaroxan, c'est-à-dire R représente un atome d'hydrogène.
Le mélange racémique de l'acide formule II où R = H, est placé dans l'acétone, l'acétate d'éthyle, ou la méthyléthylcétone en présence d'une quantité stoechiométrique de S(+)-phénylglycinol. Après cristallisation, on isole le sel diastéréoisomère de l'acide (+) 2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane-carboxylique (A+) et du S(+)-phénylglycinol (B+). L'autre sel diastéréoisomère formé entre l'acide (-)-2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane-carboxylique et du S(+)-phénylglycinol reste en solution. Le spectre de RMN de l'entité (A+) (B+) se présente comme composé unique.
Par passage à la forme acide libre en présence d'acide chlorhydrique, on obtient l'acide (+)-2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane-carboxylique énantiomériquement pur. Cet acide est transformé en ester par traitement par SOCl2/MeOH, puis l'ester méthylique obtenu est traité par l'ammoniaque pour former l'amide qui, par déshydratation avec P2O5 dans le toluène, fournit le nitrile correspondant. Le dernier stade de la synthèse consiste en la préparation de l'imidate à partir du nitrile, par réaction avec une quantité catalytique de méthylate de sodium, lequel est ensuite traité par de l'éthylènediamine dans une solution d'isopropanol et d'acide chlorhydrique, pour obtenir l'imidazoline recherchée.
Le rendement global de la préparation de l'isomère dextrogyre de l'acide-2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane-2-carboxylique est de 50 % à partir de son racémique, et la préparation du (+)-2-[2-(2-éthyl-2,3-dihydrobenzofuranyl] -2-imidazoline sous forme de chlorhydrate est de 50 %.
Figure 00050001
D'autres caractéristiques du procédé selon l'invention apparaítront à la lumière des exemples ci-après de préparation sélective du R(+)-efaroxan.
Exemple 1: Acide (+)-2-éthyl-2,3-dihydro-2-benzofurane-carboxylique
L'acide racémique 2-éthyl-2,3-dihydro-2-benzofurane-carboxylique (6 g ; 31,2 mmoles) est dissous dans 50 ml d'acétate d'éthyle et mélangé avec une solution de S(+)-2phénylglycinol (4,29 g ; 31,2 mmoles) dans 100 ml d'acétate d'éthyle. Les cristaux sont filtrés, recristallisés 2 fois dans la méthyléthylcétone pour conduire à une pureté énantiomérique de 96,6 % ; [α]D = + 55,9° (C = 0,3; MeOH). L'acide libre est obtenu par extraction dans CH2Cl2 et HCl N pour fournir 1,52 g (50 %) de cristaux qui sont engagés dans l'étape de l'exemple 2.
En partant du même acide racémique mais en utilisant le R(-)-2-phénylglycinol, on obtient le sel diastéréoisomère après deux recristallisations dans l'acétone et la méthyléthylcétone. On obtient des cristaux dont le pouvoir rotatoire est : [α]D = - 55,70° (C = 0,26 ; MeOH).
Exemple 2 : (+)-2-éthyl-2,3-dihydro-2-benzofurane-carboxylate de méthyle
L'acide énantiomériquement pur obtenu à l'exemple 1 est traité par 0,5 ml de SOCl2 dans 100 ml de méthanol, à température ordinaire pendant une nuit, par évaporation, on obtient 1,5 g d'ester méthylique.
Exemple 3 : (+)-2-éthyl-2,3-dihydro-2-benzofurane-carboxamide
L'ester du stade précédent est placé sous agitation avec une solution de 50 ml d'ammoniaque concentrée, à température ordinaire. Après évaporation, on obtient 1,38 g de composé amide brut, qui est engagé dans l'étape suivante.
Exemple 4 : (+)-2-éthyl-2,3-dihydro-2-cyano-benzofurane
L'amide de l'exemple 3 est traité par 5 g de P2O5 dans 50 ml de toluène au reflux pendant 16 h. Après décantation, extraction usuelle, on obtient 1,06 g de nitrile, qui est engagé directement dans l'étape suivante.
Exemple 5 : (+)-2-[2-(2-éthyl-2,3-dihydro-benzofuranyl)]-2-imidazoline, chlorhydrate
Le nitrile obtenu à l'exemple 4 (1 g) est placé dans l'éthanol (50 ml) et traité par une quantité catalytique de méthylate de sodium a 0°C, puis laissé pendant 6 jours à température ordinaire. A la fin de la réaction (CCM), 0,582 ml d'éthylènediamine sont ajoutés dans le milieu réactionnel suivi d'une solution 5N d'isopronanol saturée de gaz chlorhydrique. L'agitation est maintenue 4 jours puis le mélange réactionnel est extrait par CH2Cl2 et une solution de soude 1N, on obtient alors 702 mg du composé sous forme de base, dont on forme le chlorhydrate dans l'éther par addition de 0,62 ml d'isopropanol, HCl (5N). Une recristallisation dans l'acétonitrile fournit le chorhydrate sous forme de cristaux purs.
F = 246°C ; [a]D = + 99,32 (C = 0,29 ; MeOH)
IR (KBr) : ν cm-1 = 2977, 2901, 1603, 1480, 1460
1H-RMN(DMSO): δ = 0,90 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3) ; 1,95 - 2,2 (m, 2H, CH2 éthyl) ; 3,35 (d, 1H, J = 16,7 Hz, ArCHA) ; 3,57 (d = 1H, J = 16,7 Hz, ArCHB) ; 3,85 (s, 4H, 2CH2 imidazoline) ; 6,86 - 6,95 (m, 2H, H5 - H7) ; 7,13 - 7,25 (m, 2H, H4 - H6) ; 9,20 (d, 1H, NH).
Pureté énantiomérique : 99,9 %.
Des essais de séparations des acides racémiques II ayant un substituant R = 4 - F et R = 5 - F conduisent à l'obtention des acides II correspondants, dextrogyres, optiquement purs. Ces acides sont utilisés à la préparation des composés dérivés de formule générale I correspondants énantiomériquement purs, également partie de la présente invention :
  • (+)-2-[2-(2-éthyl-4-fluoro-2,3-dihydro-benzofuranyl)]-2-imidazoline, chlorhydrate ;
  • (+)-2-[2-(2-éthyl-5-fluoro-2,3-dihydro-benzofuranyl)]-2-imidazoline, chlorhydrate.

    • Claims (9)

    1. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide 2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane-carboxylique optiquement pur, de formule générale II
      Figure 00080001
      dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou hydroxy,
      procédé pour lequel on effectue une résolution du mélange racémique par cristallisation sélective avec l'énantiomère optiquement pur approprié du 2-phénylglycinol, dans un solvant approprié, puis on isole et on récupère l'acide de formule II optiquement pur cristallisé.
    2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on obtient l'acide de formule générale II de configuration R(+), par cristallisation sélective avec le S(+)-2-phénylglycinol.
    3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le solvant est séléctionné parmi l'acétone, l'acétate d'éthyle, la méthyl-éthyl-cétone et leurs mélanges.
    4. Acide 2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane-carboxylique optiquement pur, de formule générale II pouvant être obtenu par le procédé selon l'une des revendications 1 à 3.
    5. Acide 2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane-carboxylique optiquement pur, de formule générale II optiquement pur,
      Figure 00080002
      dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou hydroxy,
      caractérisé en ce qu'il a une pureté énantiomérique supérieure ou égale à 95 %, en particulier supérieure à 96,5 %.
    6. Acide R(+)-2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane-carboxylique optiquement pur selon l'une des revendications 4 ou 5.
    7. Procédé de préparation d'un dérivé optiquement pur du 2-[2-(2-éthyl-2,3-dihydro-benzofuranyl)]-2-imidazoline de formule générale I
      Figure 00090001
      dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou hydroxy,
      par transformation du dérivé d'acide 2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane-carboxylique optiquement pur, de formule générale Il correspondant, défini selon l'une des revendications 4 à 6.
    8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le dérivé du 2-[2-(2-éthyl-2,3-dihydro-benzofuranyl)]-2-imidazoline de formule générale I et l'acide 2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane-carboxylique optiquement pur de formule générale II, correspondant, sont chacun de configuration R.
    9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène, et le dérivé du 2-[2-(2-éthyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-imidazoline de formule générale I et l'acide 2-éthyl-2,3-dihydro-benzofurane-carboxylique optiquement pur de formule générale II, correspondant, sont chacun de configuration R et dextrogyres (+).
    EP96919883A 1995-05-10 1996-05-09 Procede de preparation d'un derive d'acide benzofurane carboxylique optiquement pur, et son utilisation pour preparer l'efaroxan Expired - Lifetime EP0824531B1 (fr)

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