EP0781277A1 - Neurokinin antagonists - Google Patents

Neurokinin antagonists

Info

Publication number
EP0781277A1
EP0781277A1 EP95932739A EP95932739A EP0781277A1 EP 0781277 A1 EP0781277 A1 EP 0781277A1 EP 95932739 A EP95932739 A EP 95932739A EP 95932739 A EP95932739 A EP 95932739A EP 0781277 A1 EP0781277 A1 EP 0781277A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
phenyl
ethyl
piperidin
alkyl
compound according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP95932739A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Horst Dollinger
Gerd Schnorrenberg
Hans Briem
Birgit Jung
Georg Speck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19520499A external-priority patent/DE19520499C2/en
Application filed by Boehringer Ingelheim GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim GmbH
Publication of EP0781277A1 publication Critical patent/EP0781277A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Definitions

  • the present invention relates to compounds of the general formula I.
  • R 4 can be substituted
  • R 12 is H or CH 3 ;
  • R 1 is H, (C 1 -C 6 ) alkyl or phenyl
  • R 2 denotes H, (C 1 -C 6 ) alkyl or -C (O) (C 1 -C 3 ) alkyl, the alkyl groups contained being represented by a
  • Phenyl group may be substituted
  • R 3 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, through 1 to 3
  • n 1, 2 or 3;
  • Phenyl groups can be unsubstituted or substituted by one or two substituents, namely CH 3 , F, Cl, OCH 3 , SCH 3 , CF 3 , OH, NO 2 or can be substituted by
  • R 8 and R 9 are those listed under the definition of R 7
  • Cyclohexyl means, where if the R 14 is phenyl or
  • A, R 3 and m are as defined above;
  • R 1 denotes H, alkyl or phenyl
  • R 2 is H
  • inorganic acids such as hydrochloric acid
  • organic acids such as maleic acid,
  • alkyl and alkoxy included in the definitions include both branched and unbranched alkyl and alkoxy groups.
  • Ph means phenyl, the ones contained in these groups
  • Phenyl groups unsubstituted or by one, two or three groups
  • R 4 can be substituted
  • R 4 is independently (C 1 -C 3 ) alkyl, through 1 to 3
  • (C 1 -C 3 ) are alkylthio or halogen, or two neighboring ones
  • R 4 together are -O-CH 2 -O-; B -CH (R 12 ) -,
  • R 12 is H or CH 3 ;
  • R 1 is H, (C 1 -C 3 ) alkyl or phenyl
  • R 2 denotes H, (C 1 -C 3 ) alkyl or -C (O) (C 1 -C 3 ) alkyl,
  • Phenyl group may be substituted
  • R 3 is hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl, through 1 to 3
  • n 1, 2 or 3; and Z is as defined above.
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is -C (O) CH 3 - or hydrogen
  • R 3 is hydrogen, methyl, trifluoromethyl, methoxy
  • n 1 or 2;
  • Phenyl groups can be unsubstituted or substituted by one or two substituents, namely CH 3 , F, Cl, OCH 3 ,
  • A means phenyl, benzyl, naphthyl or thienyl where that
  • Phenyl and the phenyl ring of benzyl is unsubstituted or substituted by one, two or 3 groups R 4 ;
  • B is -C (O) -CH 2 -;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 and m are as defined above;
  • R 1 is hydrogen and R 2 is hydrogen or methyl, preferably methyl
  • R 4 is CH 3 , OCH 3 , OC 2 H 5 , CF 3 , F, Cl or Br or 2 adjacent R 4 -O- (CH 2 ) 1 or 2 -O- or (CH 2 ) 3 or are 4;
  • R 3 is hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl (preferably methyl), (C 1 -C 3 ) alkoxy (preferably methoxy), F, Cl or Br;
  • the receptor affinity for the NK 1 receptor was determined on intact human lymphoblastoma cells (IM-9) which express NK 1 receptors, the displacement of 1 25 J-labeled substance P being measured.
  • the compounds of the invention are valuable
  • Substance P antagonism as well as neurokinin A or
  • Respiratory diseases e.g. Asthma, bronchitis,
  • Rhinitis cough or sputum, as well as inflammatory
  • Eye diseases such as conjunctivitis, inflammatory skin diseases such as
  • Painful conditions such as migraines or vascular
  • the invention therefore also relates to the use of
  • Salts possibly with the usual substances such as solubilizers, emulsifiers or other auxiliaries brought into solution, suspension or emulsion.
  • Solvents come e.g. in question: water,
  • physiological saline solutions or alcohols e.g.
  • connections can be made by implants, e.g.
  • the compounds of the invention can be any organic compounds of the invention.
  • Cyanide sources can include potassium cyanide, sodium cyanide,
  • Trimethylsilyl cyanide, acetone cyanohydrin and others are used, potassium cyanide is preferred.
  • Acidic acids, citric acid, mineral acids, acidic salts such as sodium bisulfite, potassium bisulfite and others are used as acidic compounds; hydrochloric acid is preferably used.
  • Solvents such as methanol, ethanol, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride or acetonitrile are preferably used as solvents, also in a mixture with water.
  • Diethyl ether, tetrahydrofuran and ethanol, and also mixtures thereof, are preferably used in a mixture with water.
  • the reaction can be carried out at temperatures from -10 ° C. to 40 ° C., preferably temperatures in the range from 0 ° C. to room temperature are used. Becomes
  • trimethylsilyl cyanide is used as the "cyanide source"
  • the synthesis of the aminonitriles III can also be obtained via the intermediate stage of an imine or immonium salt, which is obtainable from the carbonyl compound Ha and the amine Ilb, by addition of cyanide.
  • known methods can first be used to produce a cyanohydrin from the carbonyl compound IIa with cyanide, which can then react with the amine Ilb to give the aminonitrile III.
  • the aminonitriles III are reduced to the diamines IV in step b.).
  • the methods customary for the reduction of nitriles to amines can be used for this step.
  • Catalytic hydrogenation is suitable, preferably with Raney nickel as catalyst, preferably in the presence of Ammonia, the reduction with borane-dimethyl sulfide complex, borane-tetrahydrofuran complex, sodium borohydride, preferably in the presence of catalysts such as cobalt chloride or Raney nickel, with lithium aluminum hydride, especially also in
  • Lithium aluminum hydride in the presence of an equivalent amount of conc. Sulfuric acid is preferred.
  • Preferred solvents are ethers
  • reaction temperature can range from -78 ° C to
  • Reflux temperature preferably at temperatures from -5 ° C to 10 ° C.
  • the diamines IV can also be obtained by addition of the amine Ilb to a nitroolefin VII (step e.)) By methods described in the literature and subsequent reduction of the nitro group by methods which are also customary in the literature (step f.)).
  • Methylene chloride used.
  • the reaction is carried out at temperatures between -20 ° C and 40 ° C, preferably at room temperature.
  • B represents a group -C (O) -, -C (O) -CH 2 - or -C (O) -CH 2 -CH 2 -, the diamine IV in step c.) With a carboxylic acid
  • the carboxylic acid is activated in the form of its acid chloride or it is activated with carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide, diphenylphosphoryl azide, diisovaleryl chloride, diethylphosphoryl cyanide and others from which
  • Activation and coupling is preferably carried out in the presence of auxiliary bases such as triethylamine, pyridine etc., and in the case of acid chlorides also aqueous alkali hydroxide solution. Triethylamine is preferably used.
  • the reaction can be carried out in solvents such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or acetonitrile
  • dimethylformamide is preferred.
  • the diamine IV can be used in step c.) Using methods known from the literature
  • X is a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, O-tosylate, O-triflate, O-mesylate, etc.
  • an aroid can also be initially prepared as described above by reacting the diamine IV with a carboxylic acid.
  • the methods known from the literature for the reduction of amides can be used.
  • Acetic acid or trifluoroacetic acid or with borane or borane-tetrahydrofuran complex or borane-dimethyl sulfide complex is substituted by reacting with borane or borane-tetrahydrofuran complex or borane-dimethyl sulfide complex.
  • the diamine IV can preferably also be used with a corresponding carbonyl compound
  • the imine is preferably prepared in inert solvents such as benzene, toluene or xylene (or other suitable means for azeotropic removal of the water
  • Solvents using a water separator; or in methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane or tert-butyl methyl ether in the presence of a water-binding agent such as molecular sieve and the like. a., or also in alcohols.
  • a water-binding agent such as molecular sieve and the like.
  • Reduction of the imine are reducing agents such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, zinc and
  • Lithium aluminum hydride, zinc and hydrochloric acid, formic acid and hydrogen in the presence of metal catalysts are
  • Suitable reducing agents Sodium cyanoborohydride in a solvent such as is preferably used as the reducing agent
  • Hydrochloric acid preferably adjusted to a value of 7-8.
  • the reaction temperature is chosen between -10 ° C and 40 ° C, preferably at room temperature.
  • step d. For the introduction of the radical R 2 in step d.), What has been said above for step c.) Applies accordingly.
  • the introduction of the radical R 2 can also initially be carried out in step g.) Using the methods mentioned above, the compound IX thus substituted is then converted into VI in step h.)
  • Examples 2 to 57 are prepared in an analogous manner.
  • reaction mixture is then concentrated in vacuo, stirred with 40 ml of water and with 3 x 20 ml of ethyl acetate
  • Hydrochloric acid precipitated a hydrochloride It is suctioned off, the substance is dissolved in a little chloroform / methanol 3: 1 and the substance is chromatographed with chloroform / methanol / conc. Ammonia solution
  • Example 65 The preparation is carried out analogously to Example 58.
  • Example 65 The preparation is carried out analogously to Example 58.
  • Diisopropyl ether precipitates the 2- (3,5-bistrifluoromethyl-phenyl) -2 '- (2-methoxyphenyl) -2' - (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) diethylamine as the hydrochloride. It is suctioned off, washed with diisopropyl ether and dried at about 50 ° C in a vacuum. 75 mg of the substance are obtained as a pale beige solid (yield 28%)
  • the preparation is carried out analogously to Example 66.
  • Fraction 1 is dissolved in 5 ml of acetone and from it with
  • Example 94 The preparation is carried out analogously to Example 58.
  • Example 94 The preparation is carried out analogously to Example 58.
  • Example 100 The preparation is carried out analogously to Example 58.
  • Example 100 The preparation is carried out analogously to Example 58.
  • Example 100
  • Example 1 prepared.
  • Examples 103-180 are prepared analogously.
  • Example 22-7 are dissolved in 3 ml of DMSO and 168 mg (3.0 mmol) of powdered potassium hydroxide are added. While cooling, 0.19 ml (3.0 mmol) of methyl iodide are added dropwise and the mixture is then stirred for about 16 h at room temperature. Then about 10 ml of water is added, a viscous substance settling out. The solvent is decanted off and the residue is taken up in ethyl acetate. The organic phase is washed with water, over

Abstract

The invention concerns novel compounds of general formula (I) and pharmacologically acceptable salts thereof, A, B, Z, R?1, R2, R3¿ and m having the definitions given in the description; methods of producing said compounds; and pharmaceutical compositions containing said compounds. The compounds are valuable neurokinin (tachykinin) antagonists.

Description

Neurokinin-Antagonisten  Neurokinin antagonists
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der The invention relates to new compounds of
allgemeinen Formel I  general formula I.
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten. and their pharmaceutically acceptable salts, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds. The compounds are valuable neurokinin (tachykinin) antagonists.
In der internationalen Patentanmeldung WO 93/10073 werden Verbindungen mit ähnlicher Struktur und Neurokinin International patent application WO 93/10073 describes compounds with a similar structure and neurokinin
antagonistischer Wirkung beschrieben. Diese Verbindungen werden ausdrücklich vom Gegenstand der vorliegenden antagonistic effect described. These connections are expressly the subject of the present
Anmeldung ausgenommen. Registration excluded.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I The present invention relates to compounds of the general formula I.
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, and their pharmaceutically acceptable salts,
worin  wherein
A für Ar, Ar-CH2-, Ar-CH(Ph)-, Ar-(CH2)2-, A for Ar, Ar-CH 2 -, Ar-CH (Ph) -, Ar- (CH 2 ) 2 -,
Ar-CH(Ph)-CH2-, Ar-CH2-CH(Ph)- oder Ar-CH(Ph)-CH(Ph)- steht, worin Ar Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Thienyl bedeutet und Ph Phenyl bedeutet, wobei die in diesen Gruppen enthaltenen Phenylgruppen unsubstituiert oder durch jeweils ein, zwei oder drei Gruppen Ar-CH (Ph) -CH 2 -, Ar-CH 2 -CH (Ph) - or Ar-CH (Ph) -CH (Ph) -, in which Ar is phenyl, naphthyl, pyridyl or thienyl and Ph means phenyl, the phenyl groups present in these groups being unsubstituted or by one, two or three groups in each case
R4 substituiert sein können, R 4 can be substituted,
wobei diese  where these
R4 unabhängig voneinander (C1-C6)Alkyl, durch 1 bis 3 R 4 is independently (C 1 -C 6 ) alkyl, through 1 to 3
Fluor substituiertes (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-Fluorine substituted (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -
C6)Alkylthio oder Halogen sind, oder zwei benachbarte R4 zusammen -O-(CH2)1 oder 2 -O- oder -(CH2)3-5- sind; B -CH(R12)-, C 6 ) are alkylthio or halogen, or two adjacent R 4 together are -O- (CH 2 ) 1 or 2 -O- or - (CH 2 ) 3-5 -; B -CH (R 12 ) -,
-CH2-CH2-, -CH 2 -CH 2 -,
-C(O)-,  -C (O) -,
-C(O)-NH-,  -C (O) -NH-,
-C(O)-CH2- oder -C (O) -CH 2 - or
-C(O)-CH2-CH2- bedeutet; -C (O) -CH 2 -CH 2 -;
worin  wherein
R12 H oder CH3 bedeuten; R 12 is H or CH 3 ;
R1 H, (C1-C6)Alkyl oder Phenyl bedeutet; R 1 is H, (C 1 -C 6 ) alkyl or phenyl;
R2 H, (C1-C6)Alkyl oder -C(O) (C1-C3)Alkyl bedeutet, wobei die enthaltenen Alkylgruppen durch eineR 2 denotes H, (C 1 -C 6 ) alkyl or -C (O) (C 1 -C 3 ) alkyl, the alkyl groups contained being represented by a
Phenylgruppe substituiert sein können; Phenyl group may be substituted;
R3 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, durch 1 bis 3 R 3 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, through 1 to 3
Fluoratome substituiertes  Fluorine atoms substituted
(C1-C6)Alkyl, Halogen oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet; (C 1 -C 6 ) alkyl, halogen or (C 1 -C 6 ) alkoxy;
m 1, 2 oder 3 ist; m is 1, 2 or 3;
Z Di(C1-C6)Alkylamin, Z di (C 1 -C 6 ) alkylamine,
(C1-C6)Alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl,
Allyl, Allyl,
-(CH2)2-6OH, - (CH 2 ) 2 - 6 OH,
-(C1-C3)Alkylphenyl, - (C 1 -C 3 ) alkylphenyl,
Diphenylmethyl oder Diphenylmethyl or
-(C1-C3)Alkyl(C3-C7)cycloalkyl bedeutet, - (C 1 -C 3 ) alkyl (C 3 -C 7 ) cycloalkyl,
wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen being those contained in the above groups
Phenylgruppen unsubstituiert oder substituiert sein können durch ein oder 2 Substituenten, nämlich CH3, F, Cl, OCH3, SCH3, CF3, OH, NO2 oder substituiert sein können durch Phenyl groups can be unsubstituted or substituted by one or two substituents, namely CH 3 , F, Cl, OCH 3 , SCH 3 , CF 3 , OH, NO 2 or can be substituted by
-O-CH2-O-, welches mit 2 benachbarten C-Atomen des Phenyls verbunden ist; -O-CH 2 -O-, which is connected to 2 neighboring C atoms of phenyl;
R8 und R9 die unter die Definition von R7 angeführten R 8 and R 9 are those listed under the definition of R 7
Bedeutungen haben oder Have meanings or
-CH2OH -CH 2 OH
-OH -OH
wobei die sieben zuletzt genannten Gruppen im Fall von R8 in den Positionen 3 oder 4 und im Fall von R9 in Position 3 stehen, und worin the seven latter groups being in the case of R 8 in positions 3 or 4 and in the case of R 9 in position 3, and in which
R14 H, R 14 H,
(C1-C6)Alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl,
Phenyl oder  Phenyl or
Cyclohexyl bedeutet, wobei, wenn das eine R14 Phenyl oderCyclohexyl means, where if the R 14 is phenyl or
Cyclohexyl ist, das andere R14 Wasserstoff sein muß; ausgenommen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Is cyclohexyl, the other R 14 must be hydrogen; except compounds of general formula I, wherein
A, R3 und m wie oben definiert sind; A, R 3 and m are as defined above;
B -CH2- bedeutet, B -CH 2 - means
R1 H, Alkyl oder Phenyl bedeutet, R 1 denotes H, alkyl or phenyl,
R2 H ist und R 2 is H and
Z -N(CH3)2, Z -N (CH 3 ) 2 ,
Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten Contain compounds of general formula I.
basische Gruppen. Die Verbindungen basic groups. The connections
der allgemeinen Formel I können deshalb of the general formula I can therefore
als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren as salts with pharmaceutically usable
anorganischen Säuren wie Salzsäure, inorganic acids such as hydrochloric acid,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder  Sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or
organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, organic acids (such as maleic acid,
Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure)  Fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid)
vorliegen. available.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können The compounds of general formula I can
Chiralitätszentren enthalten, die angegebenen Formeln umfassen die Isomerengemische sowie die einzelnen Isomeren.  Contain chirality centers, the formulas given include the isomer mixtures and the individual isomers.
Die in den Definitionen enthaltenen Ausdrücke Alkyl und Alkoxy umfassen sowohl verzweigte als auch unverzweigte Alkyl- und Alkoxygruppen. The terms alkyl and alkoxy included in the definitions include both branched and unbranched alkyl and alkoxy groups.
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bevorzugt, worin Compounds of the general formula I are preferred, wherein
A für Ar, Ar-CH2-, Ar-CH(Ph)-, Ar-(CH2)2-, A for Ar, Ar-CH 2 -, Ar-CH (Ph) -, Ar- (CH 2 ) 2 -,
Ar-CH(Ph)-CH2-, Ar-CH2-CH(Ph)- oder Ar-CH(Ph)-CH(Ph) - steht, worin Ar Phenyl oder Naphthyl bedeutet und Ar-CH (Ph) -CH 2 -, Ar-CH 2 -CH (Ph) - or Ar-CH (Ph) -CH (Ph) -, in which Ar is phenyl or naphthyl and
Ph Phenyl bedeutet, wobei die in diesen Gruppen enthaltenen Ph means phenyl, the ones contained in these groups
Phenylgruppen unsubstituiert oder durch jeweils ein, zwei oder drei Gruppen Phenyl groups unsubstituted or by one, two or three groups
R4 substituiert sein können, R 4 can be substituted,
wobei diese  where these
R4 unabhängig voneinander (C1-C3)Alkyl, durch 1 bis 3 R 4 is independently (C 1 -C 3 ) alkyl, through 1 to 3
Fluor substituiertes (C1-C3) Alkyl, (C1-C3) Alkoxy, Fluorine substituted (C 1 -C 3 ) alkyl, (C 1 -C 3 ) alkoxy,
(C1-C3)Alkylthio oder Halogen sind, oder zwei benachbarte(C 1 -C 3 ) are alkylthio or halogen, or two neighboring ones
R4 zusammen -O-CH2-O- sind; B -CH(R12)-, R 4 together are -O-CH 2 -O-; B -CH (R 12 ) -,
-CH2-CH2-, -CH 2 -CH 2 -,
-C(O)-,  -C (O) -,
-C(O)-NH-,  -C (O) -NH-,
-C(O)-CH2- oder -C (O) -CH 2 - or
-C(O)-CH2-CH2- bedeutet; -C (O) -CH 2 -CH 2 -;
worin  wherein
R12 H oder CH3 bedeuten; R 12 is H or CH 3 ;
R1 H, (C1-C3)Alkyl oder Phenyl bedeutet; R 1 is H, (C 1 -C 3 ) alkyl or phenyl;
R2 H, (C1-C3)Alkyl oder -C(O) (C1-C3)Alkyl bedeutet, R 2 denotes H, (C 1 -C 3 ) alkyl or -C (O) (C 1 -C 3 ) alkyl,
wobei die enthaltenen Alkylgruppen durch eine  the alkyl groups contained by a
Phenylgruppe substituiert sein können;  Phenyl group may be substituted;
R3 Wasserstoff , (C1-C3)Alkyl, durch 1 bis 3 R 3 is hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl, through 1 to 3
Fluoratome substituiertes Fluorine atoms substituted
(C1-C3)Alkyl, Halogen oder (C1-C3)Alkoxy (C 1 -C 3 ) alkyl, halogen or (C 1 -C 3 ) alkoxy
bedeutet;  means;
m 1, 2 oder 3 ist; und Z wie oben definiert ist. m is 1, 2 or 3; and Z is as defined above.
Hervorzuheben sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A Phenyl, Benzyl, Diphenylmethyl oder Naphthyl ist, To be emphasized are compounds of the general formula I in which A is phenyl, benzyl, diphenylmethyl or naphthyl,
insbesondere Verbindungen, worin A unsubstituiertes Phenyl oder durch ein oder 2 Gruppen R4 substituiertes Phenyl ist, wobei diese R4 unabhängig voneinander Methyl, Trifluormethyl, in particular compounds in which A is unsubstituted phenyl or phenyl substituted by one or 2 groups R 4 , these R 4 independently of one another being methyl, trifluoromethyl,
Methoxy, Thiomethyl, Fluor oder Chlor sind, vorzugsweise Methoxy, thiomethyl, fluorine or chlorine are preferred
Verbindungen worin A Phenyl oder Methoxyphenyl ist; und/oder Compounds wherein A is phenyl or methoxyphenyl; and or
B -CH2-, B -CH 2 -,
-CH(CH3)-, -CH (CH 3 ) -,
-CH2-CH2-, -CH 2 -CH 2 -,
-C(O)-,  -C (O) -,
-C(O)-NH- oder  -C (O) -NH- or
-C(O)-CH2- ist; und/oder R1 Wasserstoff ist; und/oder -C (O) -CH 2 -; and / or R 1 is hydrogen; and or
R2 -C(O)CH3- oder Wasserstoff ist; und/oder R 2 is -C (O) CH 3 - or hydrogen; and or
R3 Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, R 3 is hydrogen, methyl, trifluoromethyl, methoxy,
i-Propoxy, Fluor oder Chlor ist; is i-propoxy, fluorine or chlorine;
und/oder and or
m 1 oder 2 ist; m is 1 or 2;
insbesondere worin m 2 ist und R3 Trifluormethyl in den especially where m is 2 and R 3 is trifluoromethyl in the
Positionen 3 und 5 ist oder worin m eins ist und R3 i-Propoxy in der Position 3 ist; und/oder Positions 3 and 5 or wherein m is one and R 3 is i-propoxy in position 3; and or
Z  Z
(C1-C3)Alkyl, (C 1 -C 3 ) alkyl,
Allyl,  Allyl,
-(CH2)2OH, - (CH 2 ) 2 OH,
- (C1-C2)Alkylphenyl, - (C 1 -C 2 ) alkylphenyl,
Diphenylmethyl oder  Diphenylmethyl or
-(C1-C2)Alkylcyclohexyl bedeutet, - (C 1 -C 2 ) alkylcyclohexyl,
wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen being those contained in the above groups
Phenylgruppen unsubstituiert oder substituiert sein können durch ein oder 2 Substituenten, nämlich CH3, F, Cl, OCH3,Phenyl groups can be unsubstituted or substituted by one or two substituents, namely CH 3 , F, Cl, OCH 3 ,
SCH3, CF3, OH, NO2 oder substituiert sein können durchSCH 3 , CF 3 , OH, NO 2 or can be substituted by
-O-CH2-O-, welches mit 2 benachbarten C-Atomen des Phenyls verbunden ist, insbesondere worin Z durch R7 -O-CH 2 -O-, which is connected to 2 adjacent C atoms of phenyl, in particular in which Z is represented by R 7
substituiertes Piperazinyl ist oder worin Z durch R7 substituiertes Homopiperazinyl ist oder worin R7 is substituted piperazinyl or in which Z is homopiperazinyl substituted by R 7 or in which R 7
(C5-C7) Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl ist, oder worin (C 5 -C 7 ) cycloalkyl, preferably cyclohexyl, or wherein
in der Position 4 ist.  in position 4.
Hervorzuheben sind insbesondere:  Of particular note are:
Verbindungen, worin  Compounds in which
A Phenyl, Benzyl, Naphthyl oder Thienyl bedeutet wobei das  A means phenyl, benzyl, naphthyl or thienyl where that
Phenyl und der Phenylring des Benzyls unsubstituiert ist oder durch jeweils ein, zwei oder 3 Gruppen R4 substituiert ist; Phenyl and the phenyl ring of benzyl is unsubstituted or substituted by one, two or 3 groups R 4 ;
B -C(O)-CH2- ist; B is -C (O) -CH 2 -;
Z durch R7 substituiertes 1-Piperazinyl oder durch R8 Z substituted by R 7 1-piperazinyl or by R 8
substituiertes Piperidino ist;  substituted piperidino;
und R1, R2, R3, R4,R7, R8 und m wie oben definiert sind; and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 and m are as defined above;
Verbindungen, worin R1 Wasserstoff und R2 Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise Methyl ist; Compounds in which R 1 is hydrogen and R 2 is hydrogen or methyl, preferably methyl;
Verbindungen, worin A unsubstituiertes Phenyl oder durch ein, zwei oder drei R4-Gruppen substituiertes Phenyl ist, Compounds in which A is unsubstituted phenyl or phenyl substituted by one, two or three R 4 groups,
insbesondere Verbindungen, worin R4 CH3, OCH3, OC2H5, CF3, F, Cl oder Br ist oder 2 benachbarte R4 -O-(CH2)1 oder 2-O- oder (CH2)3 oder 4 sind; in particular compounds in which R 4 is CH 3 , OCH 3 , OC 2 H 5 , CF 3 , F, Cl or Br or 2 adjacent R 4 -O- (CH 2 ) 1 or 2 -O- or (CH 2 ) 3 or are 4;
Verbindungen, worin zwei R4 Gruppen enthalten sind und diese in den Positionen 2 und 3 oder 3 und 4 stehen;  Compounds in which two R4 groups are contained and these are in positions 2 and 3 or 3 and 4;
Verbindungen, worin R3 Wasserstoff, (C1-C3) Alkyl (vorzugsweise Methyl), (C1-C3)Alkoxy (vorzugsweise Methoxy), F, Cl oder Br ist; Compounds in which R 3 is hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl (preferably methyl), (C 1 -C 3 ) alkoxy (preferably methoxy), F, Cl or Br;
Verbindungen, worin m 1 oder 2 ist; besonders hervorzuheben sind Verbindungen, worin Z 4-(Piperidin-1-yl)piperidin-1-yl, 4- (Morpholin-4-yl)piperidin-1-yl, 4-(Pyrrolidin-1-yl)piperidin-1- yl, 4-Cyclohexylpiperazin-1-yl oder 4-(bis-(2-Hydroxyethyl)- amino)piperidin-1-yl ist, vorzugsweise, worin Z 4-(Piperidin-1- yl)piperidin-1-yl oder 4-Cyclohexylpiperazin-1-yl ist. Untersuchungsergebnisse für erfindungsgemäße Verbindungen: Compounds wherein m is 1 or 2; Particularly noteworthy are compounds in which Z is 4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl, 4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl, 4- (pyrrolidin-1-yl) piperidin-1- yl, 4-cyclohexylpiperazin-1-yl or 4- (bis- (2-hydroxyethyl) amino) piperidin-1-yl, preferably where Z is 4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl or 4th -Cyclohexylpiperazin-1-yl. Test results for compounds according to the invention:
Die Rezeptoraffinität zum NK1-Rezeptor (Substanz P-Rezeptor) wurde an intakten humanen Lymphoblastoma-Zellen (IM-9), die NK1-Rezeptoren exprimieren, bestimmt, wobei die Verdrängung von 125J-markierter Substanz P gemessen wird. The receptor affinity for the NK 1 receptor (substance P receptor) was determined on intact human lymphoblastoma cells (IM-9) which express NK 1 receptors, the displacement of 1 25 J-labeled substance P being measured.
Die so erhaltenen IC50-Werte beziehungsweise Ki-Werte betragen The IC 50 values or K i values thus obtained are
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle The compounds of the invention are valuable
Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten, die sowohl Neurokinin (tachykinin) antagonists that both
Substanz P-Antagonismus, als auch Neurokinin A- bzw. Substance P antagonism, as well as neurokinin A or
Neurokinin-B-antagonistische Eigenschaften besitzen. Have neurokinin B antagonistic properties.
Sie sind nützlich zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten wie They are useful in treating and preventing neurokinin-mediated diseases such as
Atemwegserkrankungen, z.B. Asthma, Bronchitis, Respiratory diseases, e.g. Asthma, bronchitis,
Rhinitis, Husten oder Auswurf sowie von entzündlichen Rhinitis, cough or sputum, as well as inflammatory
Augenkrankheiten wie beispielsweise Konjunktivitis, von entzündlichen Hautkrankheiten wie beispielsweise Eye diseases such as conjunctivitis, inflammatory skin diseases such as
Dermatitis und Urticaria, von entzündlichen Darmerkrankungen wie z.B. Colitis Ulcerosa oder Morbus Crohn, von anderen Entzündungskrankheiten wie Dermatitis and urticaria, from inflammatory bowel diseases such as Ulcerative colitis or Crohn's disease, from other inflammatory diseases such as
Polyarthritis oder Osteoarthritis sowie von  Polyarthritis or osteoarthritis as well as from
Schmerzzuständen (wie z.B. Migräne oder vaskuläre Painful conditions (such as migraines or vascular
Kopfschmerzen) und Erbrechen. Headache) and vomiting.
Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der The invention therefore also relates to the use of
erfindungsgemäßen Verbindungen als Heilmittel und Compounds according to the invention as remedies and
pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. Bevorzugt ist die Anwendung am Menschen. Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kann pharmaceutical preparations containing these compounds. Use in humans is preferred. The compounds according to the invention can be applied
intravenös, subcutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, inhalativ, transdermal, gewünschtenfalls durch Iontophorese oder literaturbekannte Enhancer intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intraperitoneally, intranasally, inhalatively, transdermally, if desired by iontophoresis or enhancers known from the literature
gefördert, und oral erfolgen. promoted, and orally.
Zur parenteralen Applikation werden die Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch veträglichen For parenteral administration, the compounds of the formula I or their physiologically acceptable ones
Salze, eventuell mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als  Salts, possibly with the usual substances such as solubilizers, emulsifiers or other auxiliaries brought into solution, suspension or emulsion. As
Lösungsmittel kommen z.B. in Frage: Wasser,  Solvents come e.g. in question: water,
physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z.B.  physiological saline solutions or alcohols, e.g.
Ethanol, Propandiol oder Glycerin, Zuckerlösungen wie  Ethanol, propanediol or glycerin, sugar solutions such as
Glucose- oder Mannit-Lösungen oder auch eine Mischung aus verschiedenen Lösungsmitteln. Außerdem können die Verbindungen durch Implantate, z.B. Glucose or mannitol solutions or a mixture of different solvents. In addition, the connections can be made by implants, e.g.
aus Polylactid, Polyglycolid oder Polyhydroxybuttersäure bzw. intranasale Zubereitungen appliziert werden. made of polylactide, polyglycolide or polyhydroxybutyric acid or intranasal preparations.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach The compounds of the invention can
allgemein bekannten Methoden hergestellt werden. Ein generally known methods can be produced. On
Syntheseweg wird im folgenden Schema zusammengefaßt. Die darin genannten Symbole A, Z, B, R1, R2, R3, R12 und m sind wie oben definiert. Synthesis route is summarized in the following scheme. The symbols A, Z, B, R 1 , R 2 , R 3 , R 12 and m mentioned therein are as defined above.
Durch Umsetzung entsprechender Carbonylverbindungen Ha mit geeignet substituierten Aminen Ilb und "Cyanidquellen" werden, üblicherweise unter Zusatz von sauren Verbindungen, zunächst im Schritt a.) Aminonitrile III mit Aminkomponente Z hergestellt. Dabei können die in der Literatur bekannten By reacting appropriate carbonyl compounds Ha with suitably substituted amines Ilb and "cyanide sources", usually with the addition of acidic compounds, aminonitriles III with amine component Z are first prepared in step a.). The known in the literature
Methoden der Aminonitrilsynthese angewendet werden. Als Methods of aminonitrile synthesis are used. As
"Cyanidquellen" können Kaliumcyanid, Natriumcyanid, "Cyanide sources" can include potassium cyanide, sodium cyanide,
Trimethylsilylcyanid, Acetoncyanhydrin und andere eingesetzt werden, Kaliumcyanid ist bevorzugt. Als saure Verbindungen kommen Essigsäure, Zitronensäure, Mineralsäuren, saure Salze wie Natriumbisulfit, Kaliumbisulfit und andere zur Anwendung, bevorzugt wird Salzsäure eingesetz. Als Lösungsmittel werden bevorzugt Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Diethylether, tert.-Butylmethylether, Tetrahydrofuran,Dioxan, Methylenchlorid oder Acetonitril eingesetzt, auch im Gemisch mit Wasser. Trimethylsilyl cyanide, acetone cyanohydrin and others are used, potassium cyanide is preferred. Acidic acids, citric acid, mineral acids, acidic salts such as sodium bisulfite, potassium bisulfite and others are used as acidic compounds; hydrochloric acid is preferably used. Solvents such as methanol, ethanol, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride or acetonitrile are preferably used as solvents, also in a mixture with water.
Bevorzugt werden Diethylether, Tetrahydrofuran und Ethanol, auch Mischungen derselben, im Gemisch mit Wasser eingesetzt. Die Reaktion kann bei Temperaturen von -10 °C bis 40 °C durchgeführt werden, bevorzugt werden Temperaturen im Bereich von 0 °C bis Raumtemperatur zur Anwendung gebracht. Wird Diethyl ether, tetrahydrofuran and ethanol, and also mixtures thereof, are preferably used in a mixture with water. The reaction can be carried out at temperatures from -10 ° C. to 40 ° C., preferably temperatures in the range from 0 ° C. to room temperature are used. Becomes
Trimethylsilylcyanid als "Cyanidquelle" eingesetzt, so wird vorzugsweise mit Ethern in Abwesenheit von Wasser gearbeitet, als saure Verbindung verwendet man in diesem Fall bevorzugt Zinkiodid. Die Synthese der Aminonitrile III kann auch, wie in der Literatur bekannt, über die Zwischenstufe eines Imins oder Immoniumsalzes, welches aus der Carbonylverbindung Ha und dem Amin Ilb zugänglich ist, durch Anlagerung von Cyanid gewonnen werden. Ebenfalls kann nach bekannten Methoden zunächst aus der Carbonylverbindung IIa mit Cyanid ein Cyanhydrin hergestellt werden, dieses kann dann mit dem Amin Ilb zum Aminonitril III reagieren. If trimethylsilyl cyanide is used as the "cyanide source", it is preferred to work with ethers in the absence of water; in this case zinc iodide is preferably used as the acidic compound. As is known in the literature, the synthesis of the aminonitriles III can also be obtained via the intermediate stage of an imine or immonium salt, which is obtainable from the carbonyl compound Ha and the amine Ilb, by addition of cyanide. Likewise, known methods can first be used to produce a cyanohydrin from the carbonyl compound IIa with cyanide, which can then react with the amine Ilb to give the aminonitrile III.
Die Aminonitrile III werden im Schritt b.) zu den Diaminen IV reduziert. Für diesen Schritt können die für die Reduktion von Nitrilen zu Aminen üblichen Methoden angewendet werden. The aminonitriles III are reduced to the diamines IV in step b.). The methods customary for the reduction of nitriles to amines can be used for this step.
Geeignet sind die katalytische Hydrierung, vorzugsweise mit Raney-Nickel als Katalysator, vorzugsweise in Anwesenheit von Ammoniak, die Reduktion mit Boran-Dimethylsulfid-Komplex, Boran-tetrahydrofuran-Komplex, Natriumborhydrid, vorzugsweise in Anwesenheit von Katalysatoren wie Kobaltchlorid oder Raney- Nickel, mit Lithiumaluminiumhydrid, besonders auch in Catalytic hydrogenation is suitable, preferably with Raney nickel as catalyst, preferably in the presence of Ammonia, the reduction with borane-dimethyl sulfide complex, borane-tetrahydrofuran complex, sodium borohydride, preferably in the presence of catalysts such as cobalt chloride or Raney nickel, with lithium aluminum hydride, especially also in
Anwesenheit von Katalysatoren wie Aluminiumchlorid, mit Presence of catalysts such as aluminum chloride, with
Diisobutylaluminiumhydrid und mit Alan bzw. Diisobutyl aluminum hydride and with Alan or
Lithiumaluminiumhydrid in Anwesenheit einer äquivalenten Menge konz. Schwefelsäure. Die Anwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Anwesenheit einer äquivalenten Menge konz. Schwefelsäure ist bevorzugt. Als Lösungsmittel werden Ether, bevorzugt  Lithium aluminum hydride in the presence of an equivalent amount of conc. Sulfuric acid. The use of lithium aluminum hydride in the presence of an equivalent amount of conc. Sulfuric acid is preferred. Preferred solvents are ethers
Diethylether, auch im Gemisch mit Tetrahydrofuran, eingesetzt. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von -78 °C bis Diethyl ether, also used in a mixture with tetrahydrofuran. The reaction temperature can range from -78 ° C to
Rückflußtemperatur liegen, bevorzugt wird bei Temperaturen von -5 °C bis 10 °C gearbeitet. Reflux temperature, preferably at temperatures from -5 ° C to 10 ° C.
Alternativ können die Diamine IV auch durch Anlagerung des Amins Ilb nach in der Literatur beschriebenen Methoden an ein Nitroolefin VII (Schritt e.)) und anschließende Reduktion der Nitrogruppe nach ebenfalls literaturüblichen Methoden (Schritt f.)) gewonnen werden. Alternatively, the diamines IV can also be obtained by addition of the amine Ilb to a nitroolefin VII (step e.)) By methods described in the literature and subsequent reduction of the nitro group by methods which are also customary in the literature (step f.)).
Stellt B eine Gruppe -C(O)-NH- dar, so wird das Diamin IV im Schritt c.) mit einem entsprechenden Isocyanat zur Reaktion gebracht. Dabei können inerte Lösungsmittel wie If B represents a group -C (O) -NH-, the diamine IV is reacted with a corresponding isocyanate in step c.). Inert solvents such as
Methylenchlorid, Chloroform, Diethylether, tert.- Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Petrolether, Toluol, Xylol und Acetonitril angewendet werden, bevorzugt wird Methylene chloride, chloroform, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, petroleum ether, toluene, xylene and acetonitrile are used, is preferred
Methylenchlorid eingesetzt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -20 °C und 40 °C durchgeführt, bevorzugt wird bei Raumtemperatur gearbeitet. Methylene chloride used. The reaction is carried out at temperatures between -20 ° C and 40 ° C, preferably at room temperature.
Stellt B eine Gruppe -C(O)-, -C(O)-CH2- oder -C(O) -CH2-CH2- dar, so wird das Diamin IV im Schritt c.) mit einer Carbonsäure B represents a group -C (O) -, -C (O) -CH 2 - or -C (O) -CH 2 -CH 2 -, the diamine IV in step c.) With a carboxylic acid
zum Amid gekuppelt. Dabei finden die in der präparativen Chemie, insbesondere auch der Peptidchemie, üblichen Methoden Anwendung. Die Carbonsäure wird in Form ihres Säurechlorids aktiviert oder es wird eine Aktivierung mit Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid, Diphenylphosphorylazid, Diisovaleryl- chlorid, Diethylphosphorylcyanid und anderen, aus der coupled to the amide. Methods used in preparative chemistry, especially peptide chemistry, are used. The carboxylic acid is activated in the form of its acid chloride or it is activated with carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide, diphenylphosphoryl azide, diisovaleryl chloride, diethylphosphoryl cyanide and others from which
Peptidchemie bekannten Aktivierungsreagenzien durchgeführt. Die Anwendung von Diethylphosphorylcyanid ist bevorzugt. Die  Peptide chemistry known activation reagents performed. The use of diethylphosphoryl cyanide is preferred. The
Aktivierung und Kupplung wird bevorzugt in Anwesenheit von Hilfsbasen wie Triethylamin, Pyridin etc., bei Säurechloriden auch wässerige Alkalihydroxidlösung, durchgeführt. Bevorzugt wird Triethylamin eingesetzt. Die Reaktion kann in Lösemitteln wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Acetonitril Activation and coupling is preferably carried out in the presence of auxiliary bases such as triethylamine, pyridine etc., and in the case of acid chlorides also aqueous alkali hydroxide solution. Triethylamine is preferably used. The reaction can be carried out in solvents such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or acetonitrile
durchgeführt werden, Dimethylformamid ist bevorzugt. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen -10 °C und 40 °C, bevorzugt bei Raumtemperatur. be carried out, dimethylformamide is preferred. One works at temperatures between -10 ° C and 40 ° C, preferably at room temperature.
Stellt B eine Gruppe -CH(R12)- oder -CH2-CH2- dar, so kann nach literaturbekannten Methoden das Diamin IV im Schritt c.) mit If B represents a group -CH (R 12 ) - or -CH 2 -CH 2 -, the diamine IV can be used in step c.) Using methods known from the literature
umgesetzt werden, wobei X eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Jod, O-Tosylat, O-Triflat, O-Mesylat etc. darstellt.  are implemented, where X is a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, O-tosylate, O-triflate, O-mesylate, etc.
Es kann aber auch zunächst wie oben beschrieben durch Umsetzung des Diamins IV mit einer Carbonsäure ein Aroid hergestellt werden. In einem anschließenden Schritt kann dann die Gruppe B -C(O)- bzw. -C(O)-CH2- des Amids zu einer Gruppe B -CHR12- mit R12 = H bzw. -CH2-CH2- reduziert werden. Für diesen Schritt können die aus der Literatur bekannten Methoden zur Reduktion von Amiden angewendet werden, so z. B. die katalytische However, an aroid can also be initially prepared as described above by reacting the diamine IV with a carboxylic acid. In a subsequent step, the group B -C (O) - or -C (O) -CH 2 - of the amide can then be converted into a group B -CHR 12 - with R 12 = H or -CH 2 -CH 2 - be reduced. For this step, the methods known from the literature for the reduction of amides can be used. B. the catalytic
Hydrierung oder die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, mit Natriumborhydrid in Anwesenheit von Kobaltchlorid oder  Hydrogenation or reduction with lithium aluminum hydride, with sodium borohydride in the presence of cobalt chloride or
Essigsäure oder Trifluoressigsäure oder mit Boran oder Boran- Tetrahydrofuran-Komplex bzw. Boran-Dimethylsulfid-Komplex.  Acetic acid or trifluoroacetic acid or with borane or borane-tetrahydrofuran complex or borane-dimethyl sulfide complex.
Bevorzugt wird katalytisch hydriert oder es wird  Is preferably catalytically hydrogenated or it is
Natriumborhydrid mit Trifluoressigsäure bzw. Boran- Dimethylsulfid-Komplex in Tetrahydrofuran oder Dioxan angewendet. Die Reaktion mit den genannten Bor-Reagentien wird bei Temperaturen von -10 °C bis ca 100 °C durchgeführt, Sodium borohydride with trifluoroacetic acid or borane-dimethyl sulfide complex in tetrahydrofuran or dioxane applied. The reaction with the boron reagents mentioned is carried out at temperatures from -10 ° C. to approx. 100 ° C.
bevorzugt wird bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels gearbeitet.  is preferably carried out at the boiling point of the solvent.
Bevorzugt kann das Diamin IV im Schritt c.) auch mit einer entsprechenden Carbonylverbindung In step c.), The diamine IV can preferably also be used with a corresponding carbonyl compound
worin B' =C(R12)- oder =CH-CH2 _ ist, nach literaturbekannten Methoden zu einem Imin, welches zu V reduziert werden kann, umgesetzt werden. Die Herstellung des Imins erfolgt bevorzugt in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Xylol (oder anderen zur azeotropen Entfernung des Wassers geeigneten where B '= C (R 12 ) - or = CH-CH 2 _ , are converted to an imine which can be reduced to V by methods known from the literature. The imine is preferably prepared in inert solvents such as benzene, toluene or xylene (or other suitable means for azeotropic removal of the water
Lösungsmitteln) unter Anwedung eines Wasserabscheiders; oder in Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder tert.- Butylmethylether in Anwesenheit eines wasserbindenden Mittels wie Molekularsieb u. a., oder auch in Alkoholen. Für die  Solvents) using a water separator; or in methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane or tert-butyl methyl ether in the presence of a water-binding agent such as molecular sieve and the like. a., or also in alcohols. For the
Reduktion des Imins sind Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Zink und  Reduction of the imine are reducing agents such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, zinc and
Salzsäure, Ameisensäure und Wasserstoff in Gegenwart von  Hydrochloric acid, formic acid and hydrogen in the presence of
Metall-Katalysatoren geeignet.  Suitable metal catalysts.
Bevorzugt wird IV im Schritt c.) mit der obengenannten IV in step c.) With the above is preferred
Carbonylverbindung direkt in einer reduktiven Aminierung zu V umgesetzt. Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid,  Carbonyl compound converted directly to V in a reductive amination. Sodium borohydride, sodium cyanoborohydride,
Lithiumaluminiumhydrid, Zink und Salzsäure, Ameisensäure und Wasserstoff in Gegenwart von Metall-Katalysatoren sind  Lithium aluminum hydride, zinc and hydrochloric acid, formic acid and hydrogen in the presence of metal catalysts are
geeignete Reduktionsmittel. Dabei wird als Reduktionsmittel bevorzugt Natriumcyanborhydrid in einem Lösungsmittel wie  suitable reducing agents. Sodium cyanoborohydride in a solvent such as is preferably used as the reducing agent
Methanol, Ethanol oder Isopropanol verwendet. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wird mit etherischer oder ethanolischer  Methanol, ethanol or isopropanol is used. The pH of the reaction mixture is made ethereal or ethanolic
Salzsäure bevorzugt auf einen Wert von 7 - 8 eingestellt. Die Reaktionstemperatur wird zwischen -10 °C und 40 °C gewählt, bevorzugt wird bei Raumtemperatur gearbeitet.  Hydrochloric acid preferably adjusted to a value of 7-8. The reaction temperature is chosen between -10 ° C and 40 ° C, preferably at room temperature.
Für die Einführung des Restes R2 in Schritt d.) gilt das oben für Schritt c.) gesagte entsprechend. Die Einführung des Restes R2 kann auch nach den oben erwähnten Methoden zunächst im Schritt g.) erfolgen, die so substituierte Verbindung IX wird dann im Schritt h.) nach bereits für c.) erwähnten Methoden zu VI vimgesetzt, insbesondere lassen sich so in Schritt g.) Alkylreste R2 nach den literaturbekannten For the introduction of the radical R 2 in step d.), What has been said above for step c.) Applies accordingly. The introduction of the radical R 2 can also initially be carried out in step g.) Using the methods mentioned above, the compound IX thus substituted is then converted into VI in step h.) By methods already mentioned for c.), In particular Step g.) Alkyl radicals R 2 according to the literature
Methoden zur Methylierung und Alkylierung von Aminen einführen. Introduce methods for methylation and alkylation of amines.
In den folgenden Beispielen werden die Herstellungsverfahren ausführlich beschrieben und analog hergestellte Verbindungen angeführt. In the following examples, the manufacturing processes are described in detail and analogous compounds are listed.
Beispiel 1 example 1
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- phenylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin  3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-phenylpiperazin-1-yl) ethyl] amine
a.) (2-Methoxyphenyl)-(4-phenylpiperazin-1-yl)-acetonitril a.) (2-Methoxyphenyl) - (4-phenylpiperazin-1-yl) acetonitrile
6,5 g (40 mmol) 1-Phenylpiperazin werden in 40 ml 1n-Salzsäure gelöst und mit einer Lösung von 5,4 g (40 mmol) 2- Methoxybenzaldehyd in 60 ml Ether versetzt. Man kühlt die 6.5 g (40 mmol) of 1-phenylpiperazine are dissolved in 40 ml of 1N hydrochloric acid and a solution of 5.4 g (40 mmol) of 2-methoxybenzaldehyde in 60 ml of ether is added. You cool them
Mischung auf 0 °C ab, tropft unter Rühren langsam eine Lösung von 2,5 g (40 mmol) Kaliumcyanid in 30 ml Wasser zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter. Dann wird die organische Phase abgetrennt (eventuell jetzt schon ausgefallenes Produkt wird zuvor abgesaugt). Die wässrige Phase wird dreimal mit je 50 ml Ether gewaschen, die organischen Phasen werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Man entfernt das Mixture to 0 ° C., a solution of 2.5 g (40 mmol) of potassium cyanide in 30 ml of water is slowly added dropwise while stirring and stirring is continued overnight at room temperature. Then the organic phase is separated off (any product that has already precipitated is suctioned off beforehand). The aqueous phase is washed three times with 50 ml of ether each time, the organic phases are combined and dried over sodium sulfate. You remove that
Lösungsmittel im Vakuum, der Rückstand wird mit Cyclohexan verrührt und abgesaugt. Man erhält 9,3 g (2-Methoxyphenyl)-(4- phenylpiperazin-1-yl)-acetonitril (76 % Ausbeute) als fast farblosen Feststoff. b.) 2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)- ethylamin Solvent in vacuo, the residue is stirred with cyclohexane and suction filtered. 9.3 g of (2-methoxyphenyl) - (4-phenylpiperazin-1-yl) acetonitrile (76% yield) are obtained as an almost colorless solid. b.) 2- (2-Methoxyphenyl) -2- (4-phenylpiperazin-1-yl) ethylamine
2,3 g (60 mmol) Lithiumaluminiumhydrid werden unter einer Stickstoff-Atmosphäre in 100 ml Ether suspendiert und auf ca. -10 °C gekühlt. Dazu tropft man vorsichtig unter weiterer 2.3 g (60 mmol) of lithium aluminum hydride are suspended in a nitrogen atmosphere in 100 ml of ether and cooled to about -10 ° C. To do this, carefully drip under another
Kühlung 1,6 ml (30 mmol) konz. Schwefelsäure und rührt 1,5 h bei ca. -5 °C. Anschließend wird langsam eine Lösung von 9,2 g (30 mmol) (2-Methoxyphenyl)-(4-phenylpiperazin-1-yl)- acetonitril in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man läßt (30 mmol) (2-Methoxyphenyl)-(4-phenylpiperazin-1-yl)- acetonitril in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und kocht anschließend noch ca. Cooling 1.6 ml (30 mmol) conc. Sulfuric acid and stir for 1.5 h at approx. -5 ° C. A solution of 9.2 g (30 mmol) of (2-methoxyphenyl) - (4-phenylpiperazin-1-yl) acetonitrile in 50 ml of tetrahydrofuran is then slowly added dropwise. You leave (30 mmol) (2-methoxyphenyl) - (4-phenylpiperazin-1-yl) - acetonitrile in 50 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. Allow to come to room temperature and then cook for about
10 min unter Rückfluß. Danach läßt man abkühlen und rührt noch über Nacht bei Raumtemperatur. Dann versetzt man die graue Suspension unter Eiskühlung zunächst sehr 10 minutes under reflux. Then allowed to cool and stirred overnight at room temperature. Then the gray suspension is initially mixed with ice cooling
vorsichtig mit einem Gemisch aus 8 ml Tetrahydrofuran und 8 ml Wasser und gibt anschließend 165 ml 2n-Salzsäure zu. Das carefully with a mixture of 8 ml of tetrahydrofuran and 8 ml of water and then add 165 ml of 2N hydrochloric acid. The
Reaktionsgemisch wird dann zweimal mit je 70 ml Ether The reaction mixture is then twice with 70 ml of ether
gewaschen, die etherischen Phasen werden verworfen. Dann setzt man 18,2 g Seignettesalz und 45 ml konz. Natronlauge zu. Jetzt wird mit viermal je 70 ml Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 8,6 g 2-(2- Methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)-ethylamin (92 % washed, the ethereal phases are discarded. Then 18.2 g of Seignette salt and 45 ml of conc. Caustic soda too. Now the mixture is extracted with four 70 ml portions of ether, the combined organic phases are dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. 8.6 g of 2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-phenylpiperazin-1-yl) ethylamine (92%
Ausbeute) als gelbliches Öl. Vor den weiteren Umsetzungen erfolgt keine zusätzliche Reinigung. c.) 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- phenylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin Yield) as a yellowish oil. There is no additional cleaning before further implementation. c.) 3,5-Bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-phenylpiperazin-1-yl) ethyl] amine
625 mg (2 mmol) 2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)- ethylamin werden in 10 ml Methanol gelöst und mit 346 ml (2,1 mmol) 3,5-Bistrifluormethylbenzaldehyd versetzt. Man fügt unter Eiskühlung 190 mg (3 mmol) Natriumcyanborhydrid zu und rührt noch ca.30 min bei 0 °C, dann über Nacht bei Raumtemperatur. Danach wird unter Eiskühlung mit 2n-Salzsäure schwach sauer gestellt und die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. 625 mg (2 mmol) of 2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-phenylpiperazin-1-yl) ethylamine are dissolved in 10 ml of methanol, and 346 ml (2.1 mmol) of 3,5-bistrifluoromethylbenzaldehyde are added. 190 mg (3 mmol) of sodium cyanoborohydride are added with ice cooling and the mixture is stirred for a further 30 minutes at 0 ° C., then overnight at room temperature. It is then made weakly acidic with ice cooling with 2N hydrochloric acid and the reaction mixture is concentrated in vacuo.
Man versetzt mit 70 ml Wasser, stellt mit 2n-Natronlauge alkalisch (pH ca. 9) und extrahiert mit Ether (3 x 50 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der 70 ml of water are added, the mixture is made alkaline with 2N sodium hydroxide solution (pH about 9) and extracted with ether (3 × 50 ml). The combined organic phases are dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. The
Rückstand wird mit Essigester und Methanol 7:3 über Kieselgel chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der The residue is chromatographed on silica gel using ethyl acetate and methanol 7: 3. The fractions which are uniform in the TLC are combined and the solvent is removed in vacuo. The
Rückstand wird mit ca. 2 ml Isopropanol aufgenommen und mit etherischer Salzsäure und Diisopropylether daraus das 3,5- Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- phenylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin als Hydrochlorid gefällt. Das Hydrochlorid wird abgesaugt, mit Diisopropylether gewaschen und bei ca. 50 °C im Vakuum getrocknet. Man erhält 950 mg der Substanz als farblosen Feststoff (Ausbeute 73 %). The residue is taken up in about 2 ml of isopropanol and, with ethereal hydrochloric acid and diisopropyl ether, the 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-phenylpiperazin-1-yl) ethyl] amine as hydrochloride like. The hydrochloride is filtered off, washed with diisopropyl ether and dried in vacuum at approx. 50 ° C. 950 mg of the substance are obtained as a colorless solid (yield 73%).
Die Herstellung der Beispiele 2 bis 57 erfolgt in analoger Weise. Examples 2 to 57 are prepared in an analogous manner.
Beispiel 2 Example 2
N-3,5-Bistrifluormethylbenzyl-N-[2-(2-methoxyphenzy)-2-(4- phenylpiperazin-1-yl)ethyl]-acetamid  N-3,5-bistrifluoromethylbenzyl-N- [2- (2-methoxyphenzy) -2- (4-phenylpiperazin-1-yl) ethyl] acetamide
162 mg (0,25 mmol) 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2- methoxyphenyl)-2-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin  162 mg (0.25 mmol) 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-phenylpiperazin-1-yl) ethyl] amine
(Herstellung vgl. Beispiel 1) werden in 10 ml THF gelöst und mit 175 ml Triethylamin (1,25 mmol) versetzt. Unter Eiskühlung tropft man 21 ml (0,3 mmol) Acetylchlorid zu, erwärmt auf Raumtemperatur und kocht dann ca. 2 h unter Rückfluß. (Preparation see Example 1) are dissolved in 10 ml of THF and treated with 175 ml of triethylamine (1.25 mmol). With ice cooling, 21 ml (0.3 mmol) of acetyl chloride are added dropwise, the mixture is warmed to room temperature and then boiled under reflux for about 2 hours.
Anschließend wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, mit 40 ml Wasser verrührt und mit 3 x 20 ml Essigester The reaction mixture is then concentrated in vacuo, stirred with 40 ml of water and with 3 x 20 ml of ethyl acetate
extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit extracted. The organic phases are combined and evaporated down, and the residue is added using silica gel
Essigester/Cyclohexan/Methanol 60:35:5 chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in wenig  Chromatographed ethyl acetate / cyclohexane / methanol 60: 35: 5. The fractions which are uniform in the TLC are combined and the solvent is removed in vacuo. The backlog will be in little
Isopropanol gelöst und daraus mit etherischer Salzsäure und Diisopropylether das N-3,5-Bistrifluormethylbenzyl-N-[2-(2- methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl]-acetamid als Hydrochlorid gefällt. Die Substanz wird abgesaugt, mit Isopropanol dissolved and the N-3,5-bistrifluoromethylbenzyl-N- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-phenylpiperazin-1-yl) ethyl] acetamide precipitated as the hydrochloride with ethereal hydrochloric acid and diisopropyl ether. The substance is sucked off with
Diisopropylether gewaschen und bei ca. 50 °C im Vakuum Washed diisopropyl ether and at about 50 ° C in a vacuum
getrocknet. Man erhält 110 mg des Hydrochlorids als hellbeigen Feststoff (Ausbeute 67 %). dried. 110 mg of the hydrochloride are obtained as a light beige solid (yield 67%).
MS: (M+H)+= 580,2 (Base) MS: (M + H) + = 580.2 (base)
Beispiel 3 Example 3
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenzy-2-(4-phenylpiperazin-1- yl)-ethyl]-amin Beispiel 4 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2-phenzy-2- (4-phenylpiperazin-1-yl) ethyl] amine Example 4
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2,6- dimethylphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2-phenyl-2- (4- (2,6-dimethylphenyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 5 Example 5
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2- hydroxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2-phenyl-2- (4- (2-hydroxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 6 Example 6
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2- (4- (2- methoxyphenyl) piperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2-phenyl-2- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 7 Example 7
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(3- methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2-phenyl-2- (4- (3-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 8 Example 8
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(4- methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2-phenyl-2- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 9 Example 9
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2,4- dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2-phenyl-2- (4- (2,4-dimethoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1, die Reduktion des Aminonitrils wird jedoch wie folgt durchgeführt: The preparation is carried out analogously to Example 1, but the reduction of the aminonitrile is carried out as follows:
3,1 g (9 mmol) Phenyl-(4-(2,4-dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl)- acetonitril werden in 35 ml THF und 35 ml Methanol gelöst und mit 5 g Ammoniak sowie ca. 5 g Raney-Nickel (methanol-feucht) versetzt. Man reduziert bei 60 °C unter 5 bar mit Wasserstoff. Anschließend wird der Katalysator durch Filtration über Aktivkohle und Kieselgur entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit wenig Methylenchlorid aufgenommen und daraus mit etherischer 3.1 g (9 mmol) phenyl- (4- (2,4-dimethoxyphenyl) piperazin-1-yl) acetonitrile are dissolved in 35 ml THF and 35 ml methanol and mixed with 5 g ammonia and approx. 5 g Raney Nickel (wet with methanol) added. It is reduced at 60 ° C. under 5 bar with hydrogen. The catalyst is then removed by filtration over activated carbon and diatomaceous earth and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is taken up with a little methylene chloride and therefrom with ethereal
Salzsäure ein Hydrochlorid gefällt. Man saugt ab, löst die Substanz in wenig Chloroform/Methanol 3:1 und chromatographiert die Substanz mit Chloroform/Methanol/konz. Ammoniaklösung Hydrochloric acid precipitated a hydrochloride. It is suctioned off, the substance is dissolved in a little chloroform / methanol 3: 1 and the substance is chromatographed with chloroform / methanol / conc. Ammonia solution
180:10:1. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit wenig Methylenchlorid aufgenommen und daraus mit etherischer Salzsäure 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2,4- dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin als Hydrochlorid gefällt. Man erhält 1 g der Substanz als hellbraunen Feststoff (Ausbeute 25 %). 180: 10: 1. The fractions which are uniform in the TLC are combined and the solvent is removed in vacuo. The residue is taken up in a little methylene chloride and 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2-phenyl-2- (4- (2,4-dimethoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine is precipitated as hydrochloride with ethereal hydrochloric acid. 1 g of the substance is obtained as a light brown solid (yield 25%).
Beispiel 10 Example 10
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-Phenyl-2-(4-(3,5- dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2-phenyl-2- (4- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 11 Example 11
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2- (methylthio)phenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin  3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2-phenyl-2- (4- (2- (methylthio) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 12 Example 12
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2- fluorphenyl) piperazin-1-yl) -ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2-phenyl-2- (4- (2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 13 Example 13
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2- ( 4- (4- fluorphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin Beispiel 14 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2-phenyl-2- (4- (4-fluorophenyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine Example 14
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(4- trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2-phenyl-2- (4- (4-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 15 Example 15
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2- (4- (4- nitrophenyl) piperazin-1-yl ) -ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2-phenyl-2- (4- (4-nitrophenyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 16 Example 16
3 , 5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2- y4- (4- chlorbenzyl) piperazin-1-yl ) -ethyl]-amin  3, 5-bistrifluoromethylbenzyl- [2-phenyl-2-y4- (4-chlorobenzyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 17 Example 17
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(3,4- methylendioxybenzyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin  3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2-phenyl-2- (4- (3,4-methylenedioxybenzyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 9. The production takes place analogously to example 9.
Beispiel 18 Example 18
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(9- fluorenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2-phenyl-2- (4- (9-fluorenyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 19 Example 19
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- methylphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amin  3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2-methylphenyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 20 Example 20
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2,3- dimethylphenyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin Beispiel 21 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2,3-dimethylphenyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine Example 21
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- chlorphenyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin  3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2-chlorophenyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 22 Example 22
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- benzylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-benzylpiperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 23 Example 23
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(1- phenylethyl.-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (1-phenylethyl.-piperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 24 Example 24
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- benzhydrylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 25 Example 25
3 , 5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4- (2- phenylethyl)piperazin-1-yl) -ethyl]-amin  3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2-phenyl-2- (4- (2-phenylethyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 26 Example 26
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- phenylethyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2-phenylethyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
FAB-MS: (M+H)+ = 566 FAB-MS: (M + H) + = 566
Beispiel 27 Example 27
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(3,4- methylendioxybenzyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin Beispiel 28 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (3,4-methylenedioxybenzyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine Example 28
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2- (4- (2- pyridyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2-pyridyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 29 Example 29
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- chinolinyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2-quinolinyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 30 Example 30
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-methylpiperazin-1- yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2-phenyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 31 Example 31
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- methylpiperazin-1-yl) -ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 32 Example 32
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(1- propyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (1-propyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 33 Example 33
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-allylpiperazin-3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2-phenyl-2- (4-allylpiperazine-
1-yl)-ethyl]-amin 1-yl) ethyl] amine
Beispiel 34 Example 34
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- propyl)-piperzin-1-yl)-ethyl]-amin Beispiel 35 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2-propyl) piperzin-1-yl) ethyl] amine Example 35
3 , 5-Bistrifluormethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- cyclopentylpiperaz in-1-yl) -ethyl ] -amin  3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-cyclopentylpiperaz in-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 36 Example 36
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2-phenyl-2- (4-cyclohexylpiperazine-
1-yl)-ethyl]-amin 1-yl) ethyl] amine
Beispiel 37 Example 37
2-Methoxybenzyl-[2-phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl]-amin  2-methoxybenzyl- [2-phenyl-2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 38 Example 38
2-Chlorbenzyl-[2-phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)  2-chlorobenzyl- [2-phenyl-2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl)
ethyl]-amin ethyl] amine
Beispiel 39 Example 39
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 40 Example 40
1-(3,4-Dichlorphenyl)-2'-(2-methoxyphenyl)-2'-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-diethylamin  1- (3,4-dichlorophenyl) -2 '- (2-methoxyphenyl) -2' - (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) diethylamine
Beispiel 41 Example 41
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(3-methoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin Beispiel 42 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (3-methoxyphenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] amine Example 42
3 , 5-Bistrifluormethylbenzyl- [ 2- (4-methoxyphenyl) -2- (4 - cyclohexylpiperazin-1-yl) -ethyl]-amin  3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (4-methoxyphenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 43 Example 43
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 44 Example 44
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(4-methylphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (4-methylphenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 45 Example 45
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[3-phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin- 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [3-phenyl-2- (4-cyclohexylpiperazine-
1-yl)-propyl]-amin 1-yl) propyl] amine
Beispiel 46 Example 46
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[3,3-diphenyl-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-propyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [3,3-diphenyl-2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) propyl] amine
Beispiel 47 Example 47
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-naphthyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-naphthyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 48 Example 48
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(4-chlorphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin Beispiel 49 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (4-chlorophenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] amine Example 49
3 , 5-Bistrifluormethylbenzyl- [2- (3 , 4-dichlorphenyl) -2- (4- cyclohexylpiperazin-1-yl) -ethyl]-amin  3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 50 Example 50
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(4-fluorohenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl)-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (4-fluorohenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl) amine
Beispiel 51 Example 51
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-trifluormethylphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-trifluoromethylphenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 52 Example 52
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)-2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 53 Example 53
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- cycloheptylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-cycloheptylpiperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 54 Example 54
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- cyclohexylethyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2-cyclohexylethyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 55 Example 55
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-92-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- indanyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin Beispiel 56 3,5-bistrifluoromethylbenzyl-92- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2-indanyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine Example 56
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(1,2,3,4- tetrahydronaphth-2-yl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 57 Example 57
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 58 Example 58
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethvn- 3,5-bistrifluormethylbenzamid  N- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethnn-3,5-bistrifluoromethylbenzamide
317 mg (1 mmol) 2-Methoxyphenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)- ethylamin (Herstellung erfolgt analog wie in Beispiel 1 beschrieben), werden in 30 ml DMF mit 272 mg (1 mmol) 3,5- Bistrifluormethylbenzoesäure versetzt. Man kühlt auf ca. 3 °C ab und versetzt mit 501 ml (3,3 mmol) Diethylphosphorylcyanid und 1,4 ml Triethylamin. Nach ca. 1 h wird das Eisbad entfernt und noch über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Man engt im Vakuum ein und verrührt den Rückstand mit wenig Wasser und 20 %iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Man saugt ab und wäscht gut mit Wasser. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit Essigester/Methanol 1:1 chromatographiert. Die im DC 317 mg (1 mmol) of 2-methoxyphenyl-2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethylamine (preparation is carried out analogously as described in Example 1), in 30 ml of DMF with 272 mg (1 mmol) of 3.5- Bistrifluoromethylbenzoic acid added. The mixture is cooled to about 3 ° C. and 501 ml (3.3 mmol) of diethylphosphoryl cyanide and 1.4 ml of triethylamine are added. After about 1 hour, the ice bath is removed and stirring is continued overnight at room temperature. It is concentrated in vacuo and the residue is stirred with a little water and 20% sodium hydrogen carbonate solution. You vacuum and wash well with water. The crude product is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / methanol 1: 1. The one in the DC
einheitlichen Fraktionen werden vereinigtt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in wenig Isopropanol gelöst und daraus mit etherischer Salzsäure und uniform fractions are combined and the solvent is removed in vacuo. The residue is dissolved in a little isopropanol and from it with ethereal hydrochloric acid and
Diisopropylether das N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-3,5-bistrifluormethylbenzamid als Hydrochlorid gefällt. Man saugt ab, wäscht mit Diisopropyl ether precipitates the N- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] -3,5-bistrifluoromethylbenzamide as the hydrochloride. You vacuum, wash with
Diisopropylether und trocknet bei ca. 50 °C im Vakuum. Man erhält 200 mg der Substanz als schwach beigefarbenen Feststoff (Ausbeute 32 %). Beispiel 59 Diisopropyl ether and dries at about 50 ° C in a vacuum. 200 mg of the substance are obtained as a pale beige solid (yield 32%). Example 59
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpjperazin-1-yl)-ethyl)-2- phenylacetamid  N- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-cyclohexylpjperazin-1-yl) ethyl) -2-phenylacetamide
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.  The preparation is carried out analogously to Example 58.
Beispiel 60 Example 60
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2- (4-methoxyphenyl)-acetamid  N- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] -2- (4-methoxyphenyl) acetamide
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.  The preparation is carried out analogously to Example 58.
Beispiel 61 Example 61
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2- (4-chlorphenyl)-acetamid  N- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] -2- (4-chlorophenyl) acetamide
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.  The preparation is carried out analogously to Example 58.
Beispiel 62 Example 62
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2- N- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] -2-
(3,4-dichlorphenyl)-acetamid (3,4-dichlorophenyl) acetamide
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.  The preparation is carried out analogously to Example 58.
Beispiel 63 Example 63
N-[2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]- N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] -
2-[3-(2-propyloxy)-phenyl]-acetamid 2- [3- (2-propyloxy) phenyl] acetamide
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.  The preparation is carried out analogously to Example 58.
Beispiel 64 Example 64
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2- (2-trifluormethylphenyl)-acetamid  N- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] -2- (2-trifluoromethylphenyl) acetamide
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58. Beispiel 65 The preparation is carried out analogously to Example 58. Example 65
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpjperazin-1-yl)-ethyl]-2- N- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-cyclohexylpjperazin-1-yl) ethyl] -2-
(3,5-bistrifluormethylphenyl)-acetamid (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.  The preparation is carried out analogously to Example 58.
Beispiel 66 Example 66
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(2-methoxyphenyl)-2'-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-diethylamin  2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2 '- (2-methoxyphenyl) -2' - (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) diethylamine
220 mg (0,4 mmol) N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid (Herstellung vgl. Beispiel 65) werden in 2 ml Dioxan mit 150 mg (4 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Man kühlt auf ca. 10 °C ab und tropft langsam eine Lösung von 460 ml (6 mmol) Trifluoressigsäure in 1 ml Dioxan zu. Anschließend kocht man 3 h unter Rückfluß, kühlt wieder ab, versetzt mit 20 ml Wasser und stellt mit Natriumcarbonat alkalisch. Man extrahiert mit 3x 50 ml Ether, der etherische Extrakt wird eingedampft und der Rückstand über Kieselgel mit Essigester/Methanol 1:1 chromatographiert. Die im DC 220 mg (0.4 mmol) N- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide (preparation see example 65) 150 mg (4 mmol) sodium borohydride are added in 2 ml dioxane. The mixture is cooled to about 10 ° C. and a solution of 460 ml (6 mmol) of trifluoroacetic acid in 1 ml of dioxane is slowly added dropwise. The mixture is then boiled under reflux for 3 h, cooled again, 20 ml of water are added and the mixture is made alkaline with sodium carbonate. The mixture is extracted with 3 × 50 ml of ether, the ethereal extract is evaporated and the residue is chromatographed over silica gel with ethyl acetate / methanol 1: 1. The one in the DC
einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in wenig Isopropanol gelöst und daraus mit etherischer Salzsäure und uniform fractions are combined and the solvent is removed in vacuo. The residue is dissolved in a little isopropanol and from it with ethereal hydrochloric acid and
Diisopropylether das 2-(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl)-2'-(2- methoxyphenyl)-2'-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-diethylamin als Hydrochlorid gefällt. Man saugt ab, wäscht mit Diisopropylether und trocknet bei ca. 50 °C im Vakuum. Man erhält 75 mg der Substanz als schwach beigefarbenen Feststoff (Ausbeute 28 %) Diisopropyl ether precipitates the 2- (3,5-bistrifluoromethyl-phenyl) -2 '- (2-methoxyphenyl) -2' - (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) diethylamine as the hydrochloride. It is suctioned off, washed with diisopropyl ether and dried at about 50 ° C in a vacuum. 75 mg of the substance are obtained as a pale beige solid (yield 28%)
Beispiel 67 Example 67
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cycloheptylpiperazin-1-yl)-ethyl]- N- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-cycloheptylpiperazin-1-yl) ethyl] -
3,5-bistrifluormethylbenzamid 3,5-bistrifluoromethylbenzamide
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58. Beispiel 68 The preparation is carried out analogously to Example 58. Example 68
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cycloheptylpiperazin-1-yl)-ethyl] N- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-cycloheptylpiperazin-1-yl) ethyl]
2-(3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-acetamid 2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.  The preparation is carried out analogously to Example 58.
Beispiel 69 Example 69
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(2-methoxyphenyl)-2'-(4- cycloheptylpiperazin-1-yl)-diethylamin  2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2 '- (2-methoxyphenyl) -2' - (4-cycloheptylpiperazin-1-yl) diethylamine
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 66.  The preparation is carried out analogously to Example 66.
Beispiel 70 Example 70
N-[2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(4-(2-phenylethyl)-piperazin-1-yl)- ethyl]-2-[3-(2-propyloxy)-phenyl]-acetamid  N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4- (2-phenylethyl) piperazin-1-yl) ethyl] -2- [3- (2-propyloxy) phenyl] acetamide
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58. The preparation is carried out analogously to Example 58.
Beispiel 71 Example 71
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-(2-indanyl)piperazin-1-yl)-ethyl]- N- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2-indanyl) piperazin-1-yl) ethyl] -
2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)-acetamid 2- (3,5-bis-trifluoromethylphenyl) acetamide
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.  The preparation is carried out analogously to Example 58.
Beispiel 72 Example 72
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-(1,2,3,4-tetrahydronaphth-2- yl)pjperazin-1-yl)-ethyl)-2-(3,5-bistrifluormethylohenyl)- acetamid  N- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl) pyperazin-1-yl) ethyl) -2- (3,5-bistrifluoromethylohenyl) - acetamide
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.  The preparation is carried out analogously to Example 58.
Beispiel 73 Example 73
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylhomopiperazin-1-yl)-ethyl]-amin  3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-cyclohexylhomopiperazin-1-yl) ethyl] amine
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.  The production takes place analogously to example 1.
Beispiel 74 Example 74
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylhomopiperazin-1-yl)- ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-acetamid  N- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-cyclohexylhomopiperazin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58. Beispiel 75 The preparation is carried out analogously to Example 58. Example 75
N-[2-(2-Methoxyphenyl) -2-piperidin-1-yl-ethyl]-3,5- bistrifluormethylbenzamid  N- [2- (2-methoxyphenyl) -2-piperidin-1-yl-ethyl] -3,5-bistrifluoromethylbenzamide
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.  The preparation is carried out analogously to Example 58.
Beispiel 76 Example 76
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-piperidin-1-yl-ethyl]-2-phenylacetamid Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.  N- [2- (2-methoxyphenyl) -2-piperidin-1-yl-ethyl] -2-phenylacetamide The preparation is carried out analogously to Example 58.
Beispiel 77 Example 77
2-Phenyl-2'-(2-methoxyphenyl)-2'-Piperidin-1-yl-diethylamin  2-phenyl-2 '- (2-methoxyphenyl) -2'-piperidin-1-yl-diethylamine
1,2 g (3,4 mmol) N-(2-(2-Methoxyphenyl)-2-piperidin-1-yl- ethyl]-2-phenylacetamid (Herstellung vgl. Beispiel 76) werden in 20 ml THF mit 0,5 ml (5,1 mmol) Boran-Dimethylsulfidkomplex in THF versetzt. Man rührt ca. 15 min bei Raumtemperatur und kocht dann ca. 5 h unter Rückfluß. Anschließend kühlt man die Raktionsmischung mit einem Eisbad und versetzt vorsichtig mit mit ca. 10 ml Methanol. Man engt im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit 50 ml Wasser und 20 ml 20 %iger 1.2 g (3.4 mmol) of N- (2- (2-methoxyphenyl) -2-piperidin-1-yl-ethyl] -2-phenylacetamide (preparation see Example 76) are dissolved in 20 ml of THF with 0, 5 ml (5.1 mmol) of borane-dimethyl sulfide complex are added to THF, the mixture is stirred at room temperature for about 15 minutes and then refluxed for about 5 hours, then the reaction mixture is cooled with an ice bath and about 10 ml are carefully added Methanol is concentrated in vacuo, 50 ml of water and 20 ml of 20% strength are added to the residue
Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ethert mit 3 x 50 ml Ether aus. Der Etherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit Essigester/Methanol 1:1 chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 620 mg 2-Phenyl-2'-(2- methoxyphenyl)-2'-piperidin-1-yl-diethylamin (Ausbeute 54 %). Sodium bicarbonate solution and etherifies with 3 x 50 ml ether. The ether extract is dried over sodium sulfate and freed from the solvent in vacuo. The crude product is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / methanol 1: 1. The fractions which are uniform in the TLC are combined and the solvent is removed in vacuo. 620 mg of 2-phenyl-2 '- (2-methoxyphenyl) -2'-piperidin-1-yl-diethylamine are obtained (yield 54%).
Beispiel 78 Example 78
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-piperidin-1-yl-ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid  N- [2- (2-methoxyphenyl) -2-piperidin-1-yl-ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58. Beispiel 79 The preparation is carried out analogously to Example 58. Example 79
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(2-methoxyphenyl)-2'- piperidin-1-yl-diethylamin  2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2 '- (2-methoxyphenyl) -2'-piperidin-1-yl-diethylamine
Die Herstellung erfolgt analog wie für Beispiel 77 beschrieben aus N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-piperidin-1-yl-ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid (Herstellung vgl.  The preparation is carried out analogously to that described for Example 77 from N- [2- (2-methoxyphenyl) -2-piperidin-1-yl-ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide (preparation see
Beispiel 78).  Example 78).
Beispiel 80 Example 80
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(2- methylpiperidin-1-yl)-ethyl]-amin  3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (2-methylpiperidin-1-yl) ethyl] amine
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.  The production takes place analogously to example 1.
Beispiel 81 Example 81
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3- methylpiperidin-1-yl)-ethyl]-amin  3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (3-methylpiperidin-1-yl) ethyl] amine
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.  The production takes place analogously to example 1.
Beispiel 82 Example 82
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- methylpiperidin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-methylpiperidin-1-yl) ethyl] amine
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.  The production takes place analogously to example 1.
Beispiel 83 Example 83
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3,5- dimethylpiperidin-1-yl)-ethyl]-amin  3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (3,5-dimethylpiperidin-1-yl) ethyl] amine
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.  The production takes place analogously to example 1.
Beispiel 84 Example 84
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- hydroxypiperidin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl] amine
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1. Beispiel 85 The production takes place analogously to example 1. Example 85
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3- phenylpiperidin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (3-phenylpiperidin-1-yl) ethyl] amine
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1. Man fällt nicht das Hydrochlorid, sondern chromatographiert die Rohbase.  The preparation is carried out analogously to Example 1. The hydrochloride is not precipitated, but the crude base is chromatographed.
0,8 g der Rohbase werden über 100 g Kieselgel zunächst mit 300 ml Cyclohexan/Essig-ester 7:3 und anschließend mit 300 ml Essigester/Cyclohexan/Methanol 60:35:5 chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, man erhält eine Fraktion 1 (0,15 g gelbes Öl) geringerer Retentionszeit, eine Fraktion 3 (0,15 g gelbes Öl) höherer Retentionszeit und eine Zwischenfraktion 2 (0,28 g gelbes Öl), die ein Gemisch der in Fraktion 1 sowie 3 enthaltenen Substanzen darstellt. 0.8 g of the crude base is first chromatographed over 100 g of silica gel with 300 ml of cyclohexane / ethyl acetate 7: 3 and then with 300 ml of ethyl acetate / cyclohexane / methanol 60: 35: 5. The fractions which are uniform in the TLC are combined, a fraction 1 (0.15 g of yellow oil) with a lower retention time is obtained, a fraction 3 (0.15 g of yellow oil) with a higher retention time and an intermediate fraction 2 (0.28 g of yellow oil), which is a mixture of the substances contained in fractions 1 and 3.
Fraktion 1 wird in 5 ml Aceton gelöst und daraus mit Fraction 1 is dissolved in 5 ml of acetone and from it with
etherischer Salzsäure und Diisopropylether 3,5- Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3- phenylpiperidin-1-yl)-ethyl]-amin als Hydrochlorid gefällt. Man erhält 0,12 g der Substanz als cremefarbenen Feststoff ethereal hydrochloric acid and diisopropyl ether 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (3-phenylpiperidin-1-yl) ethyl] amine precipitated as hydrochloride. 0.12 g of the substance is obtained as an off-white solid
(Ausbeute 10 %) . (Yield 10%).
Beispiel 86 Example 86
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3- phenylpiperidin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (3-phenylpiperidin-1-yl) ethyl] amine
Diastereomeres zu Beispiel 85  Diastereomer to Example 85
Man verfährt wie für Beispiel 85 angegeben, Fraktion 3 wird entsprechend in das Hydrochlorid überführt. Man erhält 90 mg cremefarbenen Feststoff (Ausbeute 7 %).  The procedure is as for example 85, fraction 3 is converted accordingly into the hydrochloride. 90 mg of cream-colored solid are obtained (yield 7%).
Beispiel 87 Example 87
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- phenylpiperidin-1-yl)-ethyl)-amin  3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-phenylpiperidin-1-yl) ethyl) amine
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1. Beispiel 88 The production takes place analogously to example 1. Example 88
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- benzylpiperidin-1-yl)-ethyl)-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-benzylpiperidin-1-yl) ethyl) amine
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.  The production takes place analogously to example 1.
Beispiel 89 Example 89
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperidin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-cyclohexylpiperidin-1-yl) ethyl] amine
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.  The production takes place analogously to example 1.
Beispiel 90 Example 90
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2- [2-methoxyphenyl) -2- (3- hydroxypiperidin-1-yl) -ethyl] -amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- [2-methoxyphenyl) -2- (3-hydroxypiperidin-1-yl) ethyl] amine
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.  The production takes place analogously to example 1.
Beispiel 91 Example 91
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- (piperidin-1-yl)-piperidin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] amine
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.  The production takes place analogously to example 1.
Beispiel 92 Example 92
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-3,5-bistrifluormethyl-benzamid  N- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -3,5-bistrifluoromethyl-benzamide
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.  The preparation is carried out analogously to Example 58.
Beispiel 93 Example 93
N-[2-(2-Methoxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl ] -2- (3,5-bistrifluormethyl-phenyl) -acetamid  N- [2- (2-Methoxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58. Beispiel 94 The preparation is carried out analogously to Example 58. Example 94
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-acetamid  N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.  The preparation is carried out analogously to Example 58.
Beispiel 95 Example 95
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(4-3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4-
(piperidin-1-yl)-piperidin-1-yl)-ethyl]-amin (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] amine
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.  The production takes place analogously to example 1.
Beispiel 96 Example 96
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-(2-phenyl-2-morpholin-4-yl- ethyl)-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- (2-phenyl-2-morpholin-4-yl-ethyl) amine
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.  The production takes place analogously to example 1.
Beispiel 97 Example 97
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(3- indolyl)-piperidin-1-yl)-ethyl]-amin  3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (3-indolyl) piperidin-1-yl) ethyl] amine
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.  The production takes place analogously to example 1.
Beispiel 98 Example 98
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- isoindolinyl)-piperidin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2-isoindolinyl) piperidin-1-yl) ethyl] amine
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.  The production takes place analogously to example 1.
Beispiel 99 Example 99
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-(2-isoindolinyl)piperidin-1-yl)- ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-acetamid  N- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2-isoindolinyl) piperidin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58. Beispiel 100 The preparation is carried out analogously to Example 58. Example 100
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-2-yl)-piperidin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) piperidin-1-yl) ethyl] amine
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.  The production takes place analogously to example 1.
Beispiel 101 Example 101
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2- yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethyl-phenyl)- acetamid  N- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethyl- phenyl) acetamide
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 58.  The preparation is carried out analogously to Example 58.
Beispiel 102 Example 102
N-Phenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-ethyl]- harnstoff  N-phenyl-N '- [2-phenyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] urea
2-Phenyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethylamin wird analog zu 2-Phenyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethylamine becomes analogous to
Beispiel 1 hergestellt. Example 1 prepared.
482 mg (2,2 mmol) 2-Phenyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethylamin werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und bei ca. -5 °C mit 482 mg (2.2 mmol) of 2-phenyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethylamine are dissolved in 10 ml of methylene chloride and at approx. -5 ° C with
217 ml (2 mmol) Phenylisocyanat versetzt. Man rührt 2 h bei217 ml (2 mmol) of phenyl isocyanate were added. Stir for 2 hours
Raumtemperatur und entfernt anschließend das Lösungsmittel imRoom temperature and then removes the solvent in the
Vakuum. Vacuum.
Der Rückstand wird mit Petrolether (Siedebereich 40 - 80 °C) verrührt, der Niederschlag abgesaugt und bei 50 °C im Vakuum getrocknet. Man erhält 490 mg N-Phenyl-N,-[2-phenyl-2-(4- methylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff als beigefarbenen The residue is stirred with petroleum ether (boiling range 40-80 ° C.), the precipitate is filtered off with suction and dried at 50 ° C. in vacuo. 490 mg of N-phenyl-N , - [2-phenyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] urea are obtained as beige
Feststoff (Ausbeute 73 %).  Solid (yield 73%).
Die Herstellung der Beispiele 103 - 180 erfolgt analog. Examples 103-180 are prepared analogously.
Beispiel 103 Example 103
N-2-Methoxyphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)- ethyl]-harnstoff Beispiel 104 N-2-methoxyphenyl-N '- [2-phenyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] urea Example 104
N-2-Chlorphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-ethyl] harnstoff  N-2-chlorophenyl-N '- [2-phenyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 105 Example 105
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4- methylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2-phenyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 106 Example 106
N-Phenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl) ethyl]-harnstoff  N-phenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 107 Example 107
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- methylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 108 Example 108
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(1- propyl)piperazin-1-yl)-ethyl]- harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (1-propyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 109 Example 109
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-allylpiperazin- 1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2-phenyl-2- (4-allylpiperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 110 Example 110
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- propyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff Beispiel 111 N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2-propyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea Example 111
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- cyclopentylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-cyclopentylpiperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 112 Example 112
N-Phenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]- harnstoff  N-phenyl-N '- [2-phenyl-2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 113 Example 113
N-2-Chlorphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)- ethyl]-harnstoff  N-2-chlorophenyl-N '- [2-phenyl-2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 114 Example 114
N-2-Methoxyphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl]-harnstoff  N-2-methoxyphenyl-N '- [2-phenyl-2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 115 Example 115
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2-phenyl-2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 116 Example 116
N-3,5-BistrifluormethylPhenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 117 Example 117
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(4- cyclohexylpjperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff Beispiel 118 N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4-cyclohexylpjperazin-1-yl) ethyl] urea Example 118
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[3-phenyI-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-prop-1-yl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [3-phenyl-2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) prop-1-yl] urea
Beispiel 119 Example 119
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[3,3-diphenyl-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-prop-1-yl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [3,3-diphenyl-2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) prop-1-yl] urea
Beispiel 120 Example 120
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- cycloheptylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-cycloheptylpiperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 121 Example 121
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- cyclohexylethyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2-cyclohexylethyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 122 Example 122
N-Phenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)-ethyl]- harnstoff  N-phenyl-N '- [2-phenyl-2- (4-phenylpiperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 123 Example 123
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4- phenylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2-phenyl-2- (4-phenylpiperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 124 Example 124
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(2,6- dimethylphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff Beispiel 125 N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2-phenyl-2- (4- (2,6-dimethylphenyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea Example 125
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(2- hydroxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2-phenyl-2- (4- (2-hydroxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 126 Example 126
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N,-[2-phenyl-2-(4-(2- methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N , - [2-phenyl-2- (4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 127 Example 127
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(3- methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2-phenyl-2- (4- (3-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 128 Example 128
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(4- methoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2-phenyl-2- (4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 129 Example 129
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(2.4- dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2-phenyl-2- (4- (2,4-dimethoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Die Herstellung des Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4- The preparation of bistrifluoromethylbenzyl- [2-phenyl-2- (4-
(2,4-dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-amins erfolgt wie in Beispiel 9 angegeben. Die weitere Umsetzung erfolgt analog zu Beispiel 102. (2,4-dimethoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl] amines is carried out as indicated in Example 9. The further implementation is carried out analogously to example 102.
Beispiel 130 Example 130
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(3,5- dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2-phenyl-2- (4- (3,5-dimethoxyphenyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 131 Example 131
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(2- N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2-phenyl-2- (4- (2-
(methylthio)phenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff Beispiel 132 (methylthio) phenyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea Example 132
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(2- fluorphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2-phenyl-2- (4- (2-fluorophenyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 133 Example 133
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-Phenyl-2-(4-(4- fluorphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2-phenyl-2- (4- (4-fluorophenyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 134 Example 134
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(4- trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2-phenyl-2- (4- (4-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 135 Example 135
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(4- nitrophenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2-phenyl-2- (4- (4-nitrophenyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 136 Example 136
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(4- chlorbenzyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2-phenyl-2- (4- (4-chlorobenzyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 137 Example 137
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(3,4- methylendioxybenzyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2-phenyl-2- (4- (3,4-methylenedioxybenzyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Die Herstellung des 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-(2-phenyl-2-(4- (3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-amins erfolgt analog zu Beispiel 9. Die weitere Umsetzung erfolgt analog zu Beispiel 102. Beispiel 138 The 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- (2-phenyl-2- (4- (3,4-methylenedioxybenzyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine is prepared analogously to Example 9. The further reaction is carried out analogously to Example 102 Example 138
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(9- fluorenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2-phenyl-2- (4- (9-fluorenyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 139 Example 139
N-Phenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)- ethyl]-harnstoff  N-phenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-phenylpiperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 140 Example 140
N-2-Chlorphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin-1- yl)-ethyl]-harnstoff  N-2-Chlorophenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-phenylpiperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 141 Example 141
N-2-Methoxyphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-phenylpiperazin- 1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-2-Methoxyphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-phenylpiperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 142 Example 142
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- phenylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-phenylpiperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 143 Example 143
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- methylphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2-methylphenyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 144 Example 144
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- (2,3-dimethylphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff Beispiel 145 N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2,3-dimethylphenyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea Example 145
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- chlorphenyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2-chlorophenyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 146 Example 146
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4- benzylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harns off  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2-phenyl-2- (4-benzylpiperazin-1-yl) ethyl] urine off
Beispiel 147 Example 147
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- benzylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-benzylpiperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 148 Example 148
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3,4- methylendioxybenzyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxybenzyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 149 Example 149
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(2- phenylethyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2-phenyl-2- (4- (2-phenylethyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 150 Example 150
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- phenylethyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2-phenylethyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 151 Example 151
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(1- phenylethyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff Beispiel 152 N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (1-phenylethyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea Example 152
N-Phenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-benzhydrylpiperazin-1- yl)-ethyl]-harnstoff  N-phenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 153 Example 153
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- indanyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2-indanyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 154 Example 154
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-
(1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff (1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 155 Example 155
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- benzhydrylpiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-benzhydrylpiperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 156 Example 156
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- pyridyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2-pyridyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 157 Example 157
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- pyrimidyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2-pyrimidyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 158 Example 158
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- chinolinyl)piperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2-quinolinyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 159 Example 159
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylhomopiperazin-1-yl)-ethyl]-harnstoff Beispiel 160 N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-cyclohexylhomopiperazin-1-yl) ethyl] urea Example 160
N-Phenyl-N ' - [ 2- (2-methoxyphenyl) -2- (piperidin-1-yl) -ethyl ] - harnstoff  N-phenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (piperidin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 161 Example 161
N-2,5-Dimethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(piperidin-1- yl)-ethyl]-harnstoff  N-2,5-Dimethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (piperidin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 162 Example 162
N-2-Methylphenyl-N,-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(piperidin-1-yl) ethyl]-harnstoff N-2-Methylphenyl-N , - [2- (2-methoxyphenyl) -2- (piperidin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 163 Example 163
N-2-Chlorphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(piperidin-1-yl)- ethyl1-harnstoff  N-2-Chlorophenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (piperidin-1-yl) ethyl1-urea
Beispiel 164 Example 164
N-3,4-Dichlorphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(piperidin-1-yl) ethyl]-harnstoff  N-3,4-dichlorophenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (piperidin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 165 Example 165
N-2-Methoxyphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(piperidin-1-yl)- ethyl]-harnstoff  N-2-methoxyphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (piperidin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 166 Example 166
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2- (piperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff Beispiel 167 N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (piperidin-1-yl) ethyl] urea Example 167
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(piperidin-1-yl) ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2-phenyl-2- (piperidin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 168 Example 168
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(2- methylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (2-methylpiperidin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 169 Example 169
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3- methylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (3-methylpiperidin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 170 Example 170
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- methylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-methylpiperidin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 171 Example 171
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-cyclohexylpiperidin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 172 Example 172
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3,5- dimethylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (3,5-dimethylpiperidin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 173 Example 173
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3- phenylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff Beispiel 174 N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (3-phenylpiperidin-1-yl) ethyl] urea Example 174
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- phenylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-phenylpiperidin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 175 Example 175
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'- [2- (2-methoxyphenyl)-2-(4- benzylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N'- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-benzylpiperidin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 176 Example 176
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2- N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2-
(nortropan-8-yl)-ethyl]-harnstoff (nortropan-8-yl) ethyl] urea
Beispiel 177 Example 177
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 178 Example 178
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 179 Example 179
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- isoindolinyl)piperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2-isoindolinyl) piperidin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 180 Example 180
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-
(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-piperidin-1-yl)-ethyl]- harnstoff (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) piperidin-1-yl) ethyl] urea
Analog zu den oben beschriebenen Verfahren können auch die folgenden Beispiele hergestellt werden: Beispiel 181 The following examples can also be prepared analogously to the processes described above: Example 181
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-phenyl-2-(4-(2-(4- chlorphenyl)ethyl)piperazin-1-yl)ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2-phenyl-2- (4- (2- (4-chlorophenyl) ethyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 182 Example 182
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2-(4- chlorphenyl)ethyl)piperazin-1-yl)ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2-phenyl-2- (4- (2- (4-chlorophenyl) ethyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 183 Example 183
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-Phenyl-2-(4-(2-(4- methoxyphenyl)ethyl)piperazin-1-yl)ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2-phenyl-2- (4- (2- (4-methoxyphenyl) ethyl) piperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 184 Example 184
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-phenyl-2-(4-(2-(4- methoxyphenyl)ethyl)piperazin-1-yl)ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2-phenyl-2- (4- (2- (4-methoxyphenyl) ethyl) piperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 185 Example 185
N-[2-Phenyl-2-(4-(2-cyclopropylethyl)piperazin-1-yl)ethyl]-2- (3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-acetamid  N- [2-phenyl-2- (4- (2-cyclopropylethyl) piperazin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -acetamide
Beispiel 186 Example 186
N-[2-Phenyl-2-(4-(2-phenylpropyl)piperazin-1-yl)ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethyl-phenyl)-acetamid  N- [2-phenyl-2- (4- (2-phenylpropyl) piperazin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -acetamide
Beispiel 187 Example 187
N-[2-Phenyl-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid Beispiel 188 N- [2-phenyl-2- (4-ethylpiperazin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide Example 188
N- [ 2-Thien-3-yl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl ] -2- (3 , 5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid  N- [2-Thien-3-yl-2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bis-trifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 189 Example 189
N-[2-Thien-2-yl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid  N- [2-Thien-2-yl-2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 190 Example 190
N-[2-Phenyl-2-(4-(2-(3,4-dichlorphenyl)ethyl)piperazin-1- yl)ethyl]-2-(3,5-bistrifluor-methylphenyl)-acetamid  N- [2-phenyl-2- (4- (2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl) piperazin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 191 Example 191
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(3- hydroxymethylpiperidin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (3-hydroxymethylpiperidin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 192 Example 192
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4-(2- hydroxyethyl)piperidin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (2-hydroxyethyl) piperidin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 193 Example 193
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(1-naphthyl)-2-(4- cyclohexylpiperidin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (1-naphthyl) -2- (4-cyclohexylpiperidin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 194 Example 194
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3-(2-propyloxy)phenyl)acetamid Beispiel 195 N- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -2- (3- (2-propyloxy) phenyl) acetamide Example 195
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2-methoxyphenyl)-2-(4- propylpiperidin-1-yl)-ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-propylpiperidin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 196 Example 196
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3-(2-propyloxy)phenyl)acetamid  N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -2- (3- (2-propyloxy) phenyl) acetamide
Beispiel 197 Example 197
1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(2-methoxyphenyl)-2'-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-diethylamin  1- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2 '- (2-methoxyphenyl) -2' - (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) diethylamine
Beispiel 198 Example 198
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]- N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] -
2-(3,5-bistrifluor-methylphenyl)acetamid 2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 199 Example 199
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2- (3-(2-propyloxy)phenyl)acetamid  N- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] -2- (3- (2-propyloxy) phenyl) acetamide
Beispiel 200 Example 200
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2.6-dichlorphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2,6-dichlorophenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 201 Example 201
N-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-(4-cyclohexylpjperazin-1-yl)-ethyl]' N- [2- (2,6-dichlorophenyl) -2- (4-cyclohexylpjperazin-1-yl) ethyl] '
2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 202 2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide Example 202
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2,6-dichlorphenyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2,6-dichlorophenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 203 Example 203
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2,3-dichlorphenyl)-2-(4- cvclohexylpiperazin-1-yl)ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2,3-dichlorophenyl) -2- (4-cvclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 204 Example 204
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-[2,3-dichlorphenyl)-2-(4- cyc lohexylpiperazin-1-yl) -ethyl ]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- [2,3-dichlorophenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 205 Example 205
N-[2-(2.3-Dichlorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]- N- [2- (2,3-dichlorophenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] -
2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid 2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 206 Example 206
1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(3,4-dichlorphenyl)-2'-(4- 1- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2 '- (3,4-dichlorophenyl) -2' - (4-
(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-diethylamin (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) diethylamine
Beispiel 207 Example 207
1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(3,4-dichlorphenyl)-2'-(4- 1- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2 '- (3,4-dichlorophenyl) -2' - (4-
(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-diethylamin (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) diethylamine
Diastereomeres zu Beispiel 206  Diastereomer to Example 206
Beispiel 208 Example 208
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(1-naphthyl)-2-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)ethyl]-harnstoff Beispiel 209 N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (1-naphthyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] urea Example 209
N-[2-(1-Naphthyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (1-Naphthyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 210 Example 210
1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(2,3-dichlorphenyl)-2'-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-diethylamin  1- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2 '- (2,3-dichlorophenyl) -2' - (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) diethylamine
Beispiel 211 Example 211
1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(2.3-dichlorphenyl)-2'-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-diethylamin  1- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2 '- (2,3-dichlorophenyl) -2' - (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) diethylamine
Diastereomeres zu Beispiel 210  Diastereomer to Example 210
Beispiel 212 Example 212
1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2 ' - (2,6-dichlorphenyl)-2'-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-diethylamin  1- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2 '- (2,6-dichlorophenyl) -2' - (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) diethylamine
Beispiel 213 Example 213
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3,5-dimethyl-phenyl)acetamid  N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-dimethylphenyl) acetamide
Beispiel 214 Example 214
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-2-(3,5-dimethylphenyl)acetamid  N- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-dimethylphenyl) acetamide
Beispiel 215 Example 215
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2- (3,5-dimethylphenyl)acetamid Beispiel 216 N- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-dimethylphenyl) acetamide Example 216
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2.6-dichlorphenyl)-2-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-amin  3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2,6-dichlorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 217 Example 217
N-3,5-Bistrifluormethylphenyl-N'-[2-(2.6-dichlorphenyl)-2-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)ethyl]-harnstoff  N-3,5-bistrifluoromethylphenyl-N '- [2- (2,6-dichlorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] urea
Beispiel 218 Example 218
N-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (2,6-dichlorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 219 Example 219
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]- N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] -
2-(3,5-dimethylphenyl)acetamid 2- (3,5-dimethylphenyl) acetamide
Beispiel 220 Example 220
N-[2-(2,6-Difluorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]- N- [2- (2,6-difluorophenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] -
2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid 2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 221 Example 221
1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(2,3-dichlorphenyl)-2'-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-diethylamin  1- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2 '- (2,3-dichlorophenyl) -2' - (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) diethylamine
Beispiel 222 Example 222
N-[2-(2,3-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 223 N- [2- (2,3-dichlorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide Example 223
1-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(2,6-dichlorphenyl)-2'-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-diethylamin  1- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2 '- (2,6-dichlorophenyl) -2' - (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) diethylamine
Beispiel 224 Example 224
N-[2-(2-Fluorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2- (3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (2-fluorophenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 225 Example 225
N-[2-(3-Fluorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2- (3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (3-fluorophenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 226 Example 226
3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(2,3-dichlorphenyl)-2-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-amin 3,5-bistrifluoromethylbenzyl- [2- (2,3-dichlorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] amine
Beispiel 227 Example 227
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-3,5-bistrifluormethylbenzamid  N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -3,5-bistrifluoromethylbenzamide
Beispiel 228 Example 228
N-[2-(2,3-Difluorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl] N- [2- (2,3-difluorophenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl]
2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid 2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 229 Example 229
N-[2-(3,5-Difluorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl] N- [2- (3,5-difluorophenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl]
2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 230 2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide Example 230
N-[2-(2-Fluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (2-fluorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 231 Example 231
N-[2-(3-Fluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (3-fluorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 232 Example 232
N-[2-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (4-fluorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 233 Example 233
N-(2-(2,3-Difluorohenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- (2- (2,3-difluoroohenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 234 Example 234
N-[2-(3,4-Difluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (3,4-difluorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beis iel 235 Example 235
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(3,4-dichlorphenyl)-2'-(4- (piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-diethylamin  2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2 '- (3,4-dichlorophenyl) -2' - (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) diethylamine
Beispiel 236 Example 236
N-[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 237 N- [2- (2,4-difluorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide Example 237
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-N-methyl-3,5-bistrifluormethylbenzamid  N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-3,5-bistrifluoromethylbenzamide
1,5 g (2,5 mmol) N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1- yl)piperidin-1-yl)ethyl]-3,5-bistrifluormethylbenzamid 1.5 g (2.5 mmol) of N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -3,5-bistrifluoromethylbenzamide
(Beispiel 227) werden in 3 ml DMSO gelöst und mit 168 mg (3,0 mmol) gepulvertem Kaliumhydroxid versetzt. Unter Kühlung tropft man 0,19 ml (3,0 mmol) Methyliodid zu und rührt anschließend ca. 16 h bei Raumtemperatur. Danach wird mit ca. 10 ml Wasser versetzt, wobei sich eine zähe Substanz absetzt. Man dekantiert das Lösungsmittel ab und nimmt den Rückstand in Ethylacetat auf. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über (Example 227) are dissolved in 3 ml of DMSO and 168 mg (3.0 mmol) of powdered potassium hydroxide are added. While cooling, 0.19 ml (3.0 mmol) of methyl iodide are added dropwise and the mixture is then stirred for about 16 h at room temperature. Then about 10 ml of water is added, a viscous substance settling out. The solvent is decanted off and the residue is taken up in ethyl acetate. The organic phase is washed with water, over
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Ethylacetat / Methanol 1:1 chromatographiert, die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0,72 g Dried sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / methanol 1: 1, the fractions which are uniform in TLC are combined and the solvent is removed in vacuo. 0.72 g is obtained
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ]ethyl-N-methyl-3,5-bistrifluormethylbenzamid (Ausbeute 42 %) als farblosen Feststoff .  N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) -] ethyl-N-methyl-3,5-bistrifluoromethylbenzamide (yield 42%) as colorless solid.
Beispiel 238 Example 238
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 239 Example 239
N-[2-Phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)-acetamid  N- [2-phenyl-2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 240 Example 240
N-[2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- 1-yl)-ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 241 N- [2- (2,3-methylenedioxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide Example 241
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-phenyl-2'-(4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-diethylamin  2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2'-phenyl-2 '- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) diethylamine
Beispiel 242 Example 242
N-[2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- N- [2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidine-
1-yl)-ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid 1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 243 Example 243
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(2,3-methylendioxyphenyl) 2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2 '- (2,3-methylenedioxyphenyl)
2'-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-diethylamin 2 '- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) diethylamine
Beispiel 244 Example 244
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(3,4-methylendioxyphenyl) 2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2 '- (3,4-methylenedioxyphenyl)
2'-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-diethylamin 2 '- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) diethylamine
Beispiel 245 Example 245
N-3,5-Bistrifluormethylbenzyl-N-[2-(2,3-dichlorphenyl)-2-(4- N-3,5-bistrifluoromethylbenzyl-N- [2- (2,3-dichlorophenyl) -2- (4-
(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]acetamid (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] acetamide
Beispiel 246 Example 246
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-(3,4-dichlorphenyl)-2'-(4- 2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2 '- (3,4-dichlorophenyl) -2' - (4-
(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)diethylmethylamin (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) diethylmethylamine
Beispiel 247 Example 247
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 248 N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide Example 248
N-[2-(Phenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-N- methyl-3,5-bistrifluormethylbenzamid  N- [2- (phenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-3,5-bistrifluoromethylbenzamide
Beispiel 249 Example 249
N-[2-(Phenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-3,5- bistrifluormethylbenzamid  N- [2- (phenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -3,5-bistrifluoromethylbenzamide
Beispiel 250 Example 250
(2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)ethyl)-methyl-3,5-bistrifluormethylbenzylamin  (2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl) methyl-3,5-bistrifluoromethylbenzylamine
7.8 g (21,8 mmol) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1- yl)piperidin-1-yl)-ethylamin (Herstellung wie für Beispiel 94) werden mit 32 ml (400 mmol) Ethylformiat versetzt und ca. 5 h unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Reaktionsmischung im Vakuum von überschüssigem Ethylformiat befreit. Man erhält 8,2 g N-Formyl-2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1- yl)piperidin-1-yl)-ethylamin (Ausbeute 98 %) als bräunliches Öl, welches ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wird.  7.8 g (21.8 mmol) of 2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethylamine (preparation as for Example 94) are mixed with 32 ml ( 400 mmol) of ethyl formate were added and the mixture was refluxed for about 5 h. The reaction mixture is then freed from excess ethyl formate in vacuo. 8.2 g of N-formyl-2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethylamine (yield 98%) are obtained as a brownish oil, which is used in the next reaction step without further purification.
0,80 g (21 mmol) Natriumborhydrid werden in 50 ml 0.80 g (21 mmol) sodium borohydride are dissolved in 50 ml
Tetrahydrofuran gelöst und unter Eiskühlung mit 3,8 ml (30 mmol) Bortrifluoridetherat versetzt. Man rührt ca. 1 h bei Raumtemperatur und versetzt dann langsam mit einer Lösung vonDissolved tetrahydrofuran and added 3.8 ml (30 mmol) of boron trifluoride etherate with ice cooling. The mixture is stirred at room temperature for about 1 h and then a solution of
1.9 g (5 mmol) N-Formyl-2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin- 1-yl)piperidin-1-yl)-ethylamin in 50 ml Tetrahydrofuran. Man kocht ca. 6 h unter Rückfluß und rührt anschließend noch ca. 16 h bei Raumtemperatur. Unter Eiskühlung werden dann zunächst ca. 15 ml Wasser zugefügt, anschließend 40 ml 2n Salzsäure. Man kocht dann nochmals 2 h unter Rückfluß. Man läßt auf 1.9 g (5 mmol) of N-formyl-2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethylamine in 50 ml of tetrahydrofuran. The mixture is boiled under reflux for about 6 hours and then stirred at room temperature for about 16 hours. About 15 ml of water are then added with ice cooling, then 40 ml of 2N hydrochloric acid. The mixture is then refluxed for a further 2 hours. You let go
Raumtemperatur kommen, stellt mit halbkonzentrierter Come to room temperature, provides with semi-concentrated
Natronlauge alkalisch und trennt die organische Phase ab. Die wässrige Phase wird mit ca. 3 x 30 ml Ether ausgewaschen, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der ölige Rückstand wird in ca. 10 ml Aceton verrührt, dabei fällt ein farbloser Niederschlag aus. Der Niederschlag wird abgesaugt un bei ca. 50 °C im Vakuum getrocknet. Man erhält so 0,35 g 2- (3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethylmethylamin (Ausbeute 19 %). Sodium hydroxide solution alkaline and separates the organic phase. The aqueous phase is washed out with about 3 × 30 ml of ether, the combined organic phases are dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. The oily residue is stirred in about 10 ml of acetone, thereby falling colorless precipitate. The precipitate is filtered off and dried at about 50 ° C in a vacuum. This gives 0.35 g of 2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethylmethylamine (yield 19%).
0,35 g (0,9 mmol) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1- yl)piperidin-1-yl)-ethylmethylamin und 0,16 ml (1 mmol) 3,5 Bistrifluormethylbenzaldehyd werden in 5 ml Methanol gelöst un mit methanolischer Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Man kühlt auf ca. 5 °C ab und versetzt mit 90 mg (1,4 mmol) 0.35 g (0.9 mmol) of 2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethylmethylamine and 0.16 ml (1 mmol) 3 , 5 bistrifluoromethylbenzaldehyde are dissolved in 5 ml of methanol and adjusted to pH 7 with methanolic hydrochloric acid. The mixture is cooled to about 5 ° C. and 90 mg (1.4 mmol) are added
Natriumcyanborhydrid. Man rührt ca. 16 h bei Raumtemperatur, dann wird mit ca. 2 ml 2n Salzsäure angesäuert. Man destillier das Methanol ab, versetzt den Rückstand mit je ca. 12ml Wasser und Ethylacetat und stellt die wässrige Phase mit 2 n Sodium cyanoborohydride. The mixture is stirred for about 16 h at room temperature, then acidified with about 2 ml of 2N hydrochloric acid. The methanol is distilled off, about 12 ml of water and ethyl acetate are added to the residue, and the aqueous phase is made up with 2N
Natronlauge alkalisch. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige mit 2 x ca. 30 ml Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Sodium hydroxide solution alkaline. The organic phase is separated off, the aqueous phase is washed with 2 × approx. 30 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. The
Rückstand wird über Kieselgel mit Ethylacetat / Methanol 1:1 chromatographiert, die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Dieser Rückstand wird in Aceton aufgenommen, mit etherischer Salzsäur sauer gestellt und daraus durch Zugabe von Diisopropylether da Produkt als Hydrochlorid gefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt und bei ca. 50 °C im Vakuum getrocknet. Man erhält 250 mg (Ausbeute 38 %) 3,5-Bistrifluormethylbenzyl-[2-(3,4- dichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]- methyl-amin als Hydrochlorid. The residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / methanol 1: 1, the fractions which are uniform in TLC are combined and the solvent is removed in vacuo. This residue is taken up in acetone, acidified with ethereal hydrochloric acid and the product is precipitated as hydrochloride by adding diisopropyl ether. The precipitate is filtered off and dried at about 50 ° C in a vacuum. 250 mg (yield 38%) of 3,5-bis-trifluoromethylbenzyl- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] methyl amine as hydrochloride.
Beispiel 251 Example 251
N-2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)ethyl-N-2'-(3,4- dichlorphenyl)-2'-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)ethylacetamid Beispiel 252 N-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl-N-2 '- (3,4-dichlorophenyl) -2' - (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl acetamide Example 252
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 253 Example 253
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4- (pyrrolidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel -254 Example -254
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4- (pyrrolidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 255 Example 255
N-[2-Phenyl-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]-N-methyl-2- (3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2-phenyl-2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 256 Example 256
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-phenyl-2' - (4- cyclohexylpiperazin-1-yl)-diethylmethylamin  2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2'-phenyl-2 '- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) diethylmethylamine
Beispiel 257 Example 257
N-[2-(3 ,4-Methylendiox yphenyl ) -2-(4-(piperidin-1-yl) piperidin- N- [2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidine-
1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bidtrifluormethylphenyl)acetamid 1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bidtrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 258 Example 258
N-[2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- 1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (2,3-methylenedioxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 259 Example 259
N-[2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 260 N- [2- (2,3-methylenedioxyphenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide Example 260
N-[2-Phenyl-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-N- methyl-3-(3,5-bistrifluormethylphenyl)propionamid  N- [2-phenyl-2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-3- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) propionamide
Beispiel 261 Example 261
N-[2-Phenyl-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyll-N- methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2-phenyl-2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyll-N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
3 g (9,9 mmol) 2-Phenyl-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)ethyl-methyl-amin (hergestellt analog zu Beispiel 250) werden zusammen mit 2,7 g (9,9 mmol) 3,5-Bistrifluormethyl- phenylessigsäure in 90 ml Dimethylformamid gelöst und mit 2,8 ml (20 mmol) Triethylamin und 3,3 g (10,4 mmol) 2-(1-H- Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat versetzt. Man rührt ca. 16 h bei Raumtemperatur, destilliert dann das Lösungsmittel im Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit je ca. 30 ml Ethylacetat und gesättigter 3 g (9.9 mmol) of 2-phenyl-2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl-methyl-amine (prepared analogously to Example 250) together with 2.7 g ( 9.9 mmol) of 3,5-bistrifluoromethylphenylacetic acid dissolved in 90 ml of dimethylformamide and with 2.8 ml (20 mmol) of triethylamine and 3.3 g (10.4 mmol) of 2- (1-H-benzotriazole-1- yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate added. The mixture is stirred for about 16 h at room temperature, then the solvent is distilled off in vacuo and the residue is mixed with about 30 ml of ethyl acetate and more saturated
Natriumhydrogencarbonatlösung. Man trennt die organische Phase ab, wäscht die wässrige noch mit ca. 2 x 30 ml Ethylacetat. Di organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der  Sodium bicarbonate solution. The organic phase is separated off, and the aqueous phase is washed with about 2 × 30 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over sodium sulfate and freed from the solvent in vacuo. The
Rückstand wird mit methanolischer Salzsäure sauer gestellt, eingeengt und mit Aceton verrührt. Man erhält einen farblosen Niederschlag, der abgesaugt, mit Ether gewaschen und bei ca. 5 °C im Vakuum getrocknet wird. Man erhält so 3,94 g (Ausbeute 6 %) N-[2-Phenyl-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-N- methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)-acetamid als The residue is acidified with methanolic hydrochloric acid, concentrated and stirred with acetone. A colorless precipitate is obtained, which is filtered off with suction, washed with ether and dried at about 5 ° C. in vacuo. 3.94 g (yield 6%) of N- [2-phenyl-2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3, 5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide as
Hydrochlorid. Hydrochloride.
Beispiel 262 Example 262
N-[2-Phenyl-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-2-(3,5 bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2-phenyl-2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -2- (3,5 bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 263 Example 263
2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-2'-phenyl-2'-(4-(piperidin-1- yl)piperiden-1-yl)diethylmethylamin Beispiel 264 2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) -2'-phenyl-2 '- (4- (piperidin-1-yl) piperiden-1-yl) diethylmethylamine Example 264
N-[2-Naphth-1-yl-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-2- N- [2-Naphth-1-yl-2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -2-
(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 265 Example 265
N-[2-Naphth-1-yl-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-N- methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2-Naphth-1-yl-2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 266 Example 266
N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-(bis-(2- hydroxyethyl)amino)piperidin-1-yl)-ethyl]-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4- (bis (2-hydroxyethyl) amino) piperidin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 267 Example 267
N-[2-(3.4-Dichlorphenyl)-2-(4-(bis-(2- hydroxyethyl)amino)piperidin-1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -2- (4- (bis (2-hydroxyethyl) amino) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 268 Example 268
N-[2-(2,3-Dichsorphenyl)-2-(4-cyclohexylpiperazin-1-yl)-ethyl]- N- [2- (2,3-dichsorphenyl) -2- (4-cyclohexylpiperazin-1-yl) ethyl] -
N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 269 Example 269
N-[3-Phenyl-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-propyl]-2- N- [3-phenyl-2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) propyl] -2-
(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 270 Example 270
N-[3-Phenyl-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-propyl]-N- methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 271 N- [3-phenyl-2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) propyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide Example 271
N-[2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- 1-yl)-ethyl]-N-methyl-3,5-bistrifluormethylbenzamid  N- [2- (2,3-methylenedioxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-3,5-bistrifluoromethylbenzamide
Beispiel 272 Example 272
N-[2- (2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- 1-yl)-ethyl]-3,5-bistrifluormethylbenzamid  N- [2- (2,3-methylenedioxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -3,5-bistrifluoromethylbenzamide
Beispiel 273 Example 273
N-[2-(2,3-Dimethoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (2,3-Dimethoxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 274 Example 274
N-[2-(2,3-Dimethoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (2,3-Dimethoxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 275 Example 275
N-[2-(2-Ethoxy-3-methoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- N- [2- (2-ethoxy-3-methoxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidine-
1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid 1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 276 Example 276
N-[2-(2-Fluor-3-trifluormethylphenyl)-2-(4-(piperidin-1- yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (2-fluoro-3-trifluoromethylphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 277 Example 277
N-[2-(2-Methyl-3-fluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (2-methyl-3-fluorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 278 Example 278
N-[2-(2-Bromphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)- ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 279 N- [2- (2-bromophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide Example 279
N-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (2-methoxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 280 Example 280
N-[2-(3-Methoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (3-methoxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 281 Example 281
N-[2-(2-Fluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (2-fluorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 282 Example 282
N-[2-(3-Fluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (3-fluorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 283 Example 283
N-[2-(4-Fluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (4-fluorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 284 Example 284
N-[2-(2,3-Difluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (2,3-difluorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 285 Example 285
N-[2-(3,4-Difluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 286 N- [2- (3,4-difluorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide Example 286
N-[2-(2-Chlor-4-fluorohenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (2-chloro-4-fluorohenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 287 Example 287
N-[2-(2-Methoxy-4-fluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- N- [2- (2-methoxy-4-fluorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidine-
1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid 1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 288 Example 288
N-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (2,5-Dimethoxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 289 Example 289
N-(2-(2,5-Dimethylphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl) ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- (2- (2,5-Dimethylphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 290 Example 290
N-[2-(2-Methoxy-5-fluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- N- [2- (2-methoxy-5-fluorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidine-
1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid 1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 291 Example 291
N-[2-(2-Fluor-5-methoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- N- [2- (2-fluoro-5-methoxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidine-
1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid 1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 292 Example 292
N-[2-(2,6-Dimethoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (2,6-Dimethoxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 293 Example 293
N-[2-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 294 N- [2- (2,3,4-trimethoxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide Example 294
N-[2-(2,3,4-Trifluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (2,3,4-trifluorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 295 Example 295
N-[2-(2,3,5-Trichlorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (2,3,5-trichlorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 296 Example 296
N-[2-(2,5-Dimethoxy-3-bromphenyl)-2-(4-(piperidin-1- yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (2,5-dimethoxy-3-bromophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5- bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 297 Example 297
N-[2-(2,3,6-Trifluorohenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (2,3,6-trifluorohenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 298 Example 298
N-[2-(2,4,5-Trimethylphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (2,4,5-trimethylphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 299 Example 299
N-[2-(2,4,5-Trifluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (2,4,5-trifluorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 300 Example 300
N-[2-(2,4,6-Trimethylphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (2,4,6-trimethylphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 301 Example 301
N-[2-[2,4,6-Trifluorohenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 302 N- [2- [2,4,6-trifluorohenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide Example 302
N-[2-(3,5-Dimethoxy-4-bromphenyl)-2-(4-(piperidin-1- yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (3,5-dimethoxy-4-bromophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5- bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 303 Example 303
N-[2-(3,4,5-Trifluorohenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (3,4,5-trifluorohenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 304 Example 304
N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 305 Example 305
N-[2-(3-Chlor-4-fluorohenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (3-chloro-4-fluorohenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 306 Example 306
N-[2-(3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl)-2-(4-(piperidin-1- yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (3-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 307 Example 307
N-(2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- 1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- (2- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 308 Example 308
N-[2-(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-5-yl)-2-(4-(piperidin-1- yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)acetamid Beispiel 309 N- [2- (1,2,3,4-tetrahydronaphth-5-yl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- ( 3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide Example 309
N-[2-(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-6-yl)-2-(4-(piperidin-1- yl)piperidin-1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5- bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- ( 3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 310 Example 310
N-[2-(Indan-5-yl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl]- N- [2- (indan-5-yl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -
N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 311 Example 311
N-[2-(Indan-4-yl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)-ethyl] N- [2- (indan-4-yl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl]
N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid N-methyl-2- (3,5-bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 312 Example 312
N-[2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin-1- yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-bistrifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (1,4-benzodioxan-6-yl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5- bistrifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 314 Example 314
N-[2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- 1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-dimethylphenyl)acetamid  N- [2- (2,3-methylenedioxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-dimethylphenyl) acetamide
Beispiel 315 Example 315
N-[2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- N- [2- (2,3-methylenedioxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidine-
1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(2-methoxyphenyl)acetamid Beispiel 316 1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (2-methoxyphenyl) acetamide Example 316
N-[2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- 1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(2-chlorphenyl)acetamid  N- [2- (2,3-methylenedioxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (2-chlorophenyl) acetamide
Beispiel 317 Example 317
N-[2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- 1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(2-bromphenyl)acetamid  N- [2- (2,3-methylenedioxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (2-bromophenyl) acetamide
Beispiel 318 Example 318
N-[2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- 1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3,5-dichlorphenyl)acetamid  N- [2- (2,3-methylenedioxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3,5-dichlorophenyl) acetamide
Beispiel 319 Example 319
N-[2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- 1-yl)-ethyl]-N-methyl-2-(3-fluor-5- trifluormethylphenyl)acetamid  N- [2- (2,3-methylenedioxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl) ethyl] -N-methyl-2- (3-fluoro-5-trifluoromethylphenyl) acetamide
Beispiel 320 Example 320
N-[2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-2-(4-(piperidin-1-yl)piperidin- N- [2- (2,3-methylenedioxyphenyl) -2- (4- (piperidin-1-yl) piperidine-
1-yl)-ethyl]-N-methyl-3,4,5-trimethoxybenzamid 1-yl) ethyl] -N-methyl-3,4,5-trimethoxybenzamide
Pharmazeutische Zubereitungen: Pharmaceutical preparations:
Injektionslösung Solution for injection
200 mg Wirksubstanz *  200 mg active substance *
1,2 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 1.2 mg monopotassium dihydrogen phosphate = KH 2 PO 4
0,2 mg Dinatriumhydrogenphosphat = (Puffer)  0.2 mg disodium hydrogen phosphate = (buffer)
NaH2PO4.2H2O NaH 2 PO 4 .2H 2 O
94 mg Natriumchlorid (Isotonans ) 94 mg sodium chloride (isotonans )
oder or
520 mg Glucose 520 mg glucose
4 mg Albumin (Proteasenschutz) q.s. Natronlauge  4 mg albumin (protease protection) q.s. Caustic soda
q.s. Salzsäure ad pH 6q.s. Hydrochloric acid ad pH 6
ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml water for injections
Iniektionslösung Initiation solution
200 mg Wirksubstanz*  200 mg active substance *
94 mg Natriumchlorid  94 mg sodium chloride
oder or
520 mg Glucose  520 mg glucose
4 mg Albumin  4 mg albumin
q.s. Natronlauge q.s. Caustic soda
q.s. Salzsäure ad pH 9 q.s. Hydrochloric acid ad pH 9
ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml water for Injections
Lyophilisat Lyophilisate
200 mg Wirksubstanz*  200 mg active substance *
520 mg Mannit (Isotonans/Gerüstbildner)  520 mg mannitol (isotonans / scaffold)
4 mg Albumin Lösungsmittel 1 für Lyophilisat 4 mg albumin Solvent 1 for lyophilisate
10 ml Wasser für Injektionszwecke  10 ml water for injections
Lösungsmittel 2 für Lyophilisat  Solvent 2 for lyophilisate
20 mg Polysorbat®80 = Tween®80 20 mg Polysorbate ® 80 = Tween ® 80
(oberflächenaktiver Stoff)  (surfactant)
10 ml Wasser für Injektionszwecke 10 ml water for injections
* Wirksubstanz: erfindungsgemäße * Active substance: according to the invention
Verbindungen, z.B. die der Beispiele 1 bis 180.  Connections, e.g. that of Examples 1 to 180.
Dosis für Mensch von 67 kg: 1 bis 500 mg Human dose of 67 kg: 1 to 500 mg

Claims

Patentansprüche: Claims:
1. Verbindung der allgemeinen Formel I 1. Compound of the general formula I
oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz, or their pharmaceutically acceptable salt,
worin  wherein
A für Ar, Ar-CH2-, Ar-CH(Ph)-, Ar-(CH2)2-, A for Ar, Ar-CH 2 -, Ar-CH (Ph) -, Ar- (CH 2 ) 2 -,
Ar-CH(Ph)-CH2-, Ar-CH2-CH(Ph)- oder Ar-CH(Ph)-CH(Ph)- steht, worin Ar Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Thienyl bedeutet und Ar-CH (Ph) -CH 2 -, Ar-CH 2 -CH (Ph) - or Ar-CH (Ph) -CH (Ph) -, in which Ar is phenyl, naphthyl, pyridyl or thienyl and
Ph Phenyl bedeutet, wobei die in diesen Gruppen  Ph means phenyl, being those in these groups
enthaltenen  contained
Phenylgruppen unsubstituiert oder durch jeweils ein, zwei oder drei Gruppen  Phenyl groups unsubstituted or by one, two or three groups
R4 substituiert sein können, R 4 can be substituted,
wobei diese  where these
R4 unabhängig voneinander (C1-C6)Alkyl, durch 1 bis 3 R 4 is independently (C 1 -C 6 ) alkyl, through 1 to 3
Fluor substituiertes (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1- C6)Alkylthio oder Halogen sind, oder 2 benachbarte Fluorine-substituted (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 - C 6) alkylthio or halogen, or 2 adjacent
R4 zusammen -O-(CH2)1 oder 2-O- , oder -(CH2)3-5- sind; R 4 together are -O- (CH 2 ) 1 or 2 -O- , or - (CH 2 ) 3-5 -;
B -CH(R12)-, B -CH (R 12 ) -,
-CH2-CH2-, -CH 2 -CH 2 -,
-C(O)-,  -C (O) -,
-C(O)-NH-,  -C (O) -NH-,
-C(O)-CH2- oder -C (O) -CH 2 - or
-C(O)-CH2-CH2- bedeutet; -C (O) -CH 2 -CH 2 -;
worin  wherein
R12 H oder CH3 bedeuten; R 12 is H or CH 3 ;
R1 H, (C1-C6)Alkyl oder Phenyl bedeutet; R 1 is H, (C 1 -C 6 ) alkyl or phenyl;
R2 H, (C1-C6)Alkyl oder -C(O) (C1-C3)Alkyl bedeutet. wobei die enthaltenen Alkylgruppen durch eineR 2 is H, (C 1 -C 6 ) alkyl or -C (O) (C 1 -C 3 ) alkyl. the alkyl groups contained by a
Phenylgruppe substituiert sein können; R3 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, durch 1 bis 3 Phenyl group may be substituted; R 3 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, through 1 to 3
Fluoratome substituiertes  Fluorine atoms substituted
(C1-C6)Alkyl, Halogen oder (C1-C6)Alkoxy bedeutet; (C 1 -C 6 ) alkyl, halogen or (C 1 -C 6 ) alkoxy;
m 1, 2 oder 3 ist; m is 1, 2 or 3;
Z Di(C1-C6)Alkylamin, Z di (C 1 -C 6 ) alkylamine,
(C1-C6)Alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl,
Allyl, Allyl,
-(CH2)2-6OH, - (CH 2 ) 2-6 OH,
-(C1-C3)Alkylphenyl, - (C 1 -C 3 ) alkylphenyl,
Diphenylmethyl oder  Diphenylmethyl or
-(C1-C3)Alkyl(C3-C7)cycloalkyl bedeutet, - (C 1 -C 3 ) alkyl (C 3 -C 7 ) cycloalkyl,
wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen being those contained in the above groups
Phenylgruppen unsubstituiert oder substituiert sein können durch ein oder 2 Substituenten, nämlich CH3, F, Cl, OCH3, SCH3,Phenyl groups can be unsubstituted or substituted by one or two substituents, namely CH 3 , F, Cl, OCH 3 , SCH 3 ,
CF3, OH, NO2 oder substituiert sein können durch CF 3 , OH, NO 2 or can be substituted by
-O-CH2-O-, welches mit 2 benachbarten C-Atomen des Phenyls verbunden ist; -O-CH 2 -O-, which is connected to 2 neighboring C atoms of phenyl;
R8 und R9 die unter die Definition von R7 angeführten R 8 and R 9 are those listed under the definition of R 7
Bedeutungen haben oder Have meanings or
wobei die sieben zuletzt genannten Gruppen im Fall von R8 in den Positionen 3 oder 4 und im Fall von R9 in Position 3 stehen, und worin the seven latter groups being in the case of R 8 in positions 3 or 4 and in the case of R 9 in position 3, and in which
R14 H, R 14 H,
(C1-C6)Alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl,
Phenyl oder  Phenyl or
Cyclohexyl bedeutet, wobei, wenn das eine R14 Phenyl oderCyclohexyl means, where if the R 14 is phenyl or
Cyclohexyl ist, das andere R14 Wasserstoff sein muß; ausgenommen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Is cyclohexyl, the other R 14 must be hydrogen; except compounds of general formula I, wherein
A, R3 und m wie oben definiert sind; A, R 3 and m are as defined above;
B -CH2- bedeutet, B -CH 2 - means
R1 H, Alkyl oder Phenyl bedeutet, R 1 denotes H, alkyl or phenyl,
R2 H ist und R 2 is H and
Z -N(CH3)2, Z -N (CH 3 ) 2 ,
2. Verbindung nach Anspruch 1, 2. Connection according to claim 1,
worin  wherein
A für Ar, Ar-CH2-, Ar-CH(Ph)-, Ar-(CH2)2-, A for Ar, Ar-CH 2 -, Ar-CH (Ph) -, Ar- (CH 2 ) 2 -,
Ar-CH(Ph)-CH2-, Ar-CH2-CH(Ph)- oder Ar-CH(Ph)-CH(Ph)- steht, worin Ar Phenyl oder Naphthyl bedeutet und Ar-CH (Ph) -CH 2 -, Ar-CH 2 -CH (Ph) - or Ar-CH (Ph) -CH (Ph) -, in which Ar is phenyl or naphthyl and
Ph Phenyl bedeutet, wobei die in diesen Gruppen  Ph means phenyl, being those in these groups
enthaltenen Phenylgruppen unsubstituiert oder durch jeweils ein, zwei oder drei Gruppen  phenyl groups contained unsubstituted or by one, two or three groups
R4 substituiert sein können, R 4 can be substituted,
wobei diese  where these
R4 unabhängig voneinander (C1-C3)Alkyl, durch 1 bis 3 R 4 is independently (C 1 -C 3 ) alkyl, through 1 to 3
Fluor substituiertes(C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkoxy,Fluorine substituted (C 1 -C 3 ) alkyl, (C 1 -C 3 ) alkoxy,
(C1- C3)Alkylthio oder Halogen sind, oder 2 benachbarte R4 zusammen -O-CH2-O- sind; (C 1 - C 3 ) are alkylthio or halogen, or 2 adjacent R 4 together are -O-CH 2 -O-;
B -CH(R12)-, B -CH (R 12 ) -,
-CH2-CH2-, -CH 2 -CH 2 -,
-C(O)-,  -C (O) -,
-C(O)-NH-,  -C (O) -NH-,
-C(O)-CH2- oder -C (O) -CH 2 - or
-C(O)-CH2-CH2- bedeutet; -C (O) -CH 2 -CH 2 -;
worin  wherein
R12 H oder CH3 bedeuten; R 12 is H or CH 3 ;
R1 H, (C1-C3)Alkyl oder Phenyl bedeutet; R 1 is H, (C 1 -C 3 ) alkyl or phenyl;
R2 H, (C1-C3)Alkyl oder -C(O) (C1-C3)Alkyl bedeutet, wobei die enthaltenen Alkylgruppen durch eineR 2 denotes H, (C 1 -C 3 ) alkyl or -C (O) (C 1 -C 3 ) alkyl, the alkyl groups contained being represented by a
Phenylgruppe substituiert sein können; Phenyl group may be substituted;
R3 Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, durch 1 bis 3 R 3 is hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl, through 1 to 3
Fluoratome substituiertes  Fluorine atoms substituted
(C1-C3)Alkyl, Halogen oder (C1-C3)Alkoxy bedeutet; Is (C 1 -C 3 ) alkyl, halogen or (C 1 -C 3 ) alkoxy;
m 1, 2 oder 3 ist; und Z wie in Anspruch 1 definiert ist. m is 1, 2 or 3; and Z is as defined in claim 1.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin A Phenyl, Benzyl, Diphenylmethyl oder Naphthyl ist. 3. A compound according to claim 1 or 2, wherein A is phenyl, benzyl, diphenylmethyl or naphthyl.
4. Verbindung nach Anspruch 3 , worin A unsubstituiertes 4. A compound according to claim 3, wherein A is unsubstituted
Phenyl oder durch ein oder 2 Gruppen R4 substituiertes Phenyl ist, wobei diese R4 unabhängig voneinander Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Thiomethyl, Fluor oder Chlor sind. Phenyl or phenyl substituted by one or two groups R 4 , these R 4 being independently methyl, trifluoromethyl, methoxy, thiomethyl, fluorine or chlorine.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin A Phenyl oder 5. A compound according to claim 4, wherein A is phenyl or
Methoxyphenyl ist.  Is methoxyphenyl.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin 6. A compound according to any one of claims 1 to 5, wherein
B -CH2-, B -CH 2 -,
-CH(CH3)-, -CH (CH 3 ) -,
-CH2-CH2-, -CH 2 -CH 2 -,
-C(O)-,  -C (O) -,
-C(O)-NH- oder  -C (O) -NH- or
-C(O)-CH2- ist. -C (O) -CH 2 - is.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R1 7. A compound according to any one of claims 1 to 6, wherein R 1
Wasserstoff ist.  Is hydrogen.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R2 8. A compound according to any one of claims 1 to 7, wherein R 2
-C(O)CH3- ist. -C (O) CH 3 -.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R2 9. A compound according to any one of claims 1 to 7, wherein R 2
Wasserstoff ist.  Is hydrogen.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9, worin R3 10. A compound according to any one of claims 1-9, wherein R 3
Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, i-Propoxy, Fluor oder Chlor ist,  Is hydrogen, methyl, trifluoromethyl, methoxy, i-propoxy, fluorine or chlorine,
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-10, worin m 1 oder 2 ist. 11. A compound according to any one of claims 1-10, wherein m is 1 or 2.
12. Verbindung nach den Ansprüchen 10 und 11, worin m 2 ist und R3 Trifluormethyl in den Positionen 3 und 5 ist. 12. A compound according to claims 10 and 11, wherein m is 2 and R 3 is trifluoromethyl in positions 3 and 5.
13. Verbindung nach den Ansprüchen 10 und 11, worin m eins is und R3 i-Propoxy in der Position 3 ist. 13. A compound according to claims 10 and 11, wherein m is one and R 3 is i-propoxy in position 3.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin 14. A compound according to any one of claims 1 to 13, wherein
Z  Z
15. Verbindung nach Anspruch 14, worin R7 15. A compound according to claim 14, wherein R 7
(C5-C7)Cycloalkyl (C 5 -C 7 ) cycloalkyl
Phenyl  Phenyl
(C1-C3) Alkyl, (C 1 -C 3 ) alkyl,
Allyl,  Allyl,
- (CH2) 2OH, - (CH 2 ) 2 OH,
-(C1-C2)Alkylphenyl, - (C 1 -C 2 ) alkylphenyl,
Diphenylmethyl oder  Diphenylmethyl or
-(C1-C2)Alkylcyclohexyl bedeutet, - (C 1 -C 2 ) alkylcyclohexyl,
wobei die in den oben genannten Gruppen enthaltenen  being those contained in the above groups
Phenylgruppen unsubstituiert oder substituiert sein könne durch ein oder 2 Substituenten, nämlich CH3, F, Cl, OCH3,Phenyl groups can be unsubstituted or substituted by one or two substituents, namely CH 3 , F, Cl, OCH 3 ,
SCH3, CF3, OH, NO2 oder substituiert sein können durchSCH 3 , CF 3 , OH, NO 2 or can be substituted by
-O-CH2-O-, welches mit 2 benachbarten C-Atomen des Phenyl verbunden ist. -O-CH 2 -O-, which is connected to 2 neighboring C atoms of phenyl.
16. Verbindung nach Anspruch 14 oder 15, worin Z durch R7 substituiertes Piperazinyl ist. 16. A compound according to claim 14 or 15, wherein Z is piperazinyl substituted by R 7 .
17. Verbindung nach Anspruch 14 , worin Z durch R7 17. A compound according to claim 14, wherein Z is represented by R 7
substituiertes Homopiperazinyl ist. substituted homopiperazinyl.
18. Verbindung nach Anspruch 17, worin R7 (C5-C7)Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl ist. 18. A compound according to claim 17, wherein R 7 is (C 5 -C 7 ) cycloalkyl, preferably cyclohexyl.
19. Verbindung nach Anspruch 14, worin 19. The compound of claim 14, wherein
20. Verbindung nach Anspruch 19, worin R8 -OH 20. A compound according to claim 19, wherein R 8 is -OH
in der Position 4 ist. in position 4.
21. Verbindung nach Anspruch 1, worin 21. The compound of claim 1, wherein
A Phenyl, Benzyl, Naphthyl oder Thienyl bedeutet wobei das Phenyl und der Phenylring des Benzyls unsubstituiert ist oder durch jeweils ein, zwei oder 3 Gruppen R4 A means phenyl, benzyl, naphthyl or thienyl, the phenyl and the phenyl ring of the benzyl being unsubstituted or by one, two or 3 groups R 4
substituiert ist;  is substituted;
B -C(O)-CH2- ist; B is -C (O) -CH 2 -;
Z durch R7 substituiertes 1-Piperazinyl oder durch R8 substituiertes Piperidino ist; und R1, R2, R3, R4,R7, R8 und m wie in Anspruch 1 Z is 1-piperazinyl substituted by R 7 or piperidino substituted by R 8 ; and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 and m as in claim 1
definiert sind.  are defined.
22. Verbindung nach Anspruch 21, worin R1 Wasserstoff und R2 Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise Methyl ist. 22. A compound according to claim 21, wherein R 1 is hydrogen and R 2 is hydrogen or methyl, preferably methyl.
23. Verbindung nach Anspruch 21 oder 22, worin A 23. A compound according to claim 21 or 22, wherein A
unsubstituiertes Phenyl oder durch ein, zwei oder drei R4- Gruppen substituiertes Phenyl ist. is unsubstituted phenyl or phenyl substituted by one, two or three R 4 groups.
24. Verbindung nach einem der Ansprüche 21 bis 23, worin R4 CH3, OCH3, OC2H5, CF3, F, Cl oder Br ist oder 2 24. A compound according to any one of claims 21 to 23, wherein R 4 is CH 3 , OCH 3 , OC 2 H 5 , CF 3 , F, Cl or Br or 2
benachbarte R4 -O-(CH2)1 oder 2-O- oder (CH2)3 oder 4 sind. adjacent R 4 are -O- (CH 2 ) 1 or 2 -O- or (CH 2 ) 3 or 4.
25. Verbindung nach einem der Ansprüche 21 bis 24, worin zwei R4 Gruppen enthalten sind und diese in den Positionen 2 und 3 oder 3 und 4 stehen. 25. A compound according to any one of claims 21 to 24, wherein two R 4 groups are contained and these are in positions 2 and 3 or 3 and 4.
26. Verbindung nach einem der Ansprüche 21 bis 25, worin R3 Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl (vorzugsweise Methyl), (C1- C3)Alkoxy (vorzugsweise Methoxy), F, Cl oder Br ist. 26. A compound according to any one of claims 21 to 25, wherein R 3 is hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl (preferably methyl), (C 1 - C 3 ) alkoxy (preferably methoxy), F, Cl or Br.
27. Verbindung nach einem der Ansprüche 21 bis 26, worin m 1 oder 2 ist. 27. A compound according to any one of claims 21 to 26, wherein m is 1 or 2.
28. Verbindung nach einem der Ansprüche 21 bis 27, worin Z 4- (Piperidin-1-yl)piperidin-1-yl, 4-(Morpholin-4- yl)piperidin-1-yl, 4-(Pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl, 4- Cyclohexylpiperazin-1-yl oder 4-(bis-(2- Hydroxyethyl)amino)piperidin-1-yl ist. 28. A compound according to any one of claims 21 to 27, wherein Z is 4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl, 4- (morpholin-4-yl) piperidin-1-yl, 4- (pyrrolidin-1- yl) piperidin-1-yl, 4-cyclohexylpiperazin-1-yl or 4- (bis- (2-hydroxyethyl) amino) piperidin-1-yl.
29. Verbindung nach Anspruch 28, worin Z 4-(Piperidin-1- yl)piperidin-1-yl oder 29. A compound according to claim 28, wherein Z is 4- (piperidin-1-yl) piperidin-1-yl or
4-Cyclohexylpiperazin-1-yl ist.  Is 4-cyclohexylpiperazin-1-yl.
30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung I nach einem der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Diamin (IV) 30. A process for the preparation of a compound I according to any one of claims 1 to 29, characterized in that a diamine (IV)
mit einem die Gruppe with one the group
enthaltenden Reagens zu der Verbindung (V)  containing reagent to the compound (V)
umsetzt und für die Herstellung einer Verbindung, worin R2 (C1-C6)alkyl oder -C(O)(C1-C3)alkyl bedeutet, die implemented and for the preparation of a compound in which R 2 is (C 1 -C 6 ) alkyl or -C (O) (C 1 -C 3 ) alkyl, the
Verbindung (V) mit einem die gewünschte Gruppe R2 Compound (V) with a desired group R 2
enthaltenden Reagens umsetzt, und die so erhaltene  containing reagent, and the thus obtained
Verbindung in freier Form oder in Form des gewünschten Salzes isoliert, wobei für die Herstellung einer Verbindung V, worin B die Compound isolated in free form or in the form of the desired salt, wherein for the preparation of a compound V, wherein B is the
Gruppe-C(O)-NH- ist, das Diamin IV mit einem  Group-C (O) -NH- is the diamine IV with a
entsprechenden Isocyanat zur Reaktion gebracht wird; für die Herstellung einer Verbindung V, worin B eine  corresponding isocyanate is reacted; for the preparation of a compound V, wherein B is a
Gruppe -C(O)-, -C(O)-CH2- oder -C(O) -CH2-CH2- ist, das Diamin IV mit einer Carbonsäure Group -C (O) -, -C (O) -CH 2 - or -C (O) -CH 2 -CH 2 - is the diamine IV with a carboxylic acid
zum Amid gekuppelt wird; für die Herstellung einer Verbindung V, worin B eine  is coupled to the amide; for the preparation of a compound V, wherein B is a
Gruppe -CH(R12)- oder -CH2-CH2- ist, das Diamin IV mit Group -CH (R 12 ) - or -CH 2 -CH 2 - is the diamine IV
umgesetzt wird, wobei X eine Abgangsgruppe wie zum  is implemented, where X is a leaving group such as
Beispiel Chlor, Brom, O-Tosylat, O-Triflat etc. darstellt; oder das Diamin mit einer entsprechenden Carbonylverbindung Represents chlorine, bromine, O-tosylate, O-triflate etc.; or the diamine with a corresponding carbonyl compound
worin B' =C(R12)- oder =CH-CH2- ist, zu einem Imin where B '= C (R 12 ) - or = CH-CH 2 - to an imine
umgesetzt und anschließend zu V reduziert wird oder die beiden Komponenten in einer reduktiven Aminierung  implemented and then reduced to V or the two components in a reductive amination
umgesetzt werden.  be implemented.
31. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung 31. Pharmaceutical preparation containing a compound
nach einem der Ansprüche 1 bis 29.  according to one of claims 1 to 29.
32. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 29 für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Therapie von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokininvermittelten Krankheiten. 32. Use of a compound according to any one of claims 1 to 29 for the manufacture of pharmaceutical preparations for the therapy of and for the prevention of neurokinin-mediated diseases.
EP95932739A 1994-09-17 1995-09-13 Neurokinin antagonists Withdrawn EP0781277A1 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4433208 1994-09-17
DE4433208 1994-09-17
DE19520499A DE19520499C2 (en) 1994-09-17 1995-06-03 Neurokinin antagonists, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds and their use
DE19520499 1995-06-03
PCT/EP1995/003605 WO1996008480A1 (en) 1994-09-17 1995-09-13 Neurokinin antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP0781277A1 true EP0781277A1 (en) 1997-07-02

Family

ID=25940227

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP95932739A Withdrawn EP0781277A1 (en) 1994-09-17 1995-09-13 Neurokinin antagonists

Country Status (9)

Country Link
US (4) US5696123A (en)
EP (1) EP0781277A1 (en)
JP (1) JPH10505826A (en)
AU (1) AU3567195A (en)
CA (1) CA2200083A1 (en)
IL (1) IL115324A0 (en)
MX (1) MX9701955A (en)
TR (1) TR199501132A2 (en)
WO (1) WO1996008480A1 (en)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5696123A (en) 1994-09-17 1997-12-09 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin antagonists
DE19519245C2 (en) * 1995-04-14 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Kg Novel arylglycine amide derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW449590B (en) 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
US6413959B1 (en) 1995-04-14 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Kg Method of treating depression with arylglycinamide derivatives
WO1997037983A1 (en) * 1996-04-05 1997-10-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) α1-ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
US6194458B1 (en) * 1998-10-30 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Benzamide potassium channel inhibitors
US6306859B1 (en) 1999-03-02 2001-10-23 American Home Products Corporation N-substituted imide derivatives with serotonergic activity
GB9923748D0 (en) * 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
EP1110958A1 (en) * 1999-12-20 2001-06-27 Ucb, S.A. Alpha-arylethylpiperazine derivatives as neurokinin antagonists
EP1299100B1 (en) * 2000-06-12 2007-07-25 The University Of Rochester Method of treating hot flashes, using tachykinin receptor antagonist
GB0025354D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0108594D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0203022D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7482365B2 (en) * 2002-02-08 2009-01-27 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinin-mediated diseases
GB0203020D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20040063779A1 (en) * 2002-07-10 2004-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 1-Phenyl-1,2-diaminoethane derivatives as modulators of the chemokine receptor activity
US7572780B2 (en) * 2003-01-21 2009-08-11 Dimera, Incorporated Method and kit for reducing the symptoms of peripheral vascular disease
JP2007532638A (en) * 2004-04-14 2007-11-15 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Arylglycinamide derivatives and their use as NK1 antagonists and serotonin reuptake inhibitors
DE102007000330A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-18 Hilti Aktiengesellschaft Protective device of a wire saw device
WO2009128262A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 武田薬品工業株式会社 Quinolone derivative and use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3518274A (en) * 1967-10-09 1970-06-30 Miles Lab Phenyl substituted n-(2-aminoethyl)-n-benzylamides
US3862946A (en) * 1973-05-24 1975-01-28 Miles Lab N-benzyl-N-{8 2-phenyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)ethyl{9 {0 propionamide para-chlorobenzene sulfonate
US3906100A (en) * 1973-05-24 1975-09-16 Miles Lab N-benzyl-N-{8 2-phenyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)-ethyl{9 -propionamide para-chlorobenzene sulfonate
US4751327A (en) * 1985-06-28 1988-06-14 Xerox Corporation Photoconductive imaging members with unsymmetrical squaraine compounds
DE69223989T2 (en) * 1991-11-12 1998-07-09 Pfizer ACYCLIC ETHYLENE DIAMINE DERIVATIVES AS 'SUBSTANCE P RECEPTOR' ANTAGONISTS
ZA932761B (en) * 1992-04-28 1993-10-28 Battelle Memorial Institute Diamine derivatives and application thereof in therapeutic fields
DE19520499C2 (en) 1994-09-17 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin antagonists, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds and their use
US5696123A (en) * 1994-09-17 1997-12-09 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9608480A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996008480A1 (en) 1996-03-21
US5696123A (en) 1997-12-09
AU3567195A (en) 1996-03-29
MX9701955A (en) 1997-06-28
TR199501132A2 (en) 1996-06-21
US5985881A (en) 1999-11-16
CA2200083A1 (en) 1996-03-21
US6191135B1 (en) 2001-02-20
JPH10505826A (en) 1998-06-09
US6235732B1 (en) 2001-05-22
IL115324A0 (en) 1995-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0781277A1 (en) Neurokinin antagonists
EP0270947B1 (en) Substituted basic 2-aminotetralines
DE1695556C3 (en) 3-alkyl-1,2,3,4,4a, 9-hexahydropyrazino [1,2-f] morphanthridine derivatives
EP0253327B1 (en) Diphenylpropylamine derivatives, their preparation and their pharmaceutical use
DE2413935A1 (en) 4- (POLYALCOXY-PHENYL) -2-PYRROLIDONE
EP0047923B1 (en) Isoquinoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19520499C2 (en) Neurokinin antagonists, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds and their use
DE2037852C3 (en) New piperazine derivatives and processes for their preparation
EP0775135B1 (en) N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0)heptane derivatives useful as neuroleptics
DE3309596A1 (en) 2-SUBSTITUTED 1- (3&#39;-AMINOALKYL) -1,2,3,4-TETRAHYDRO-SS-CARBOLINE, THEIR PRODUCTION AND USE AS MEDICINAL PRODUCT
DE2712023A1 (en) SULFONAMIDOAMINOBENZOESIC ACID DERIVATIVES, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING SUCH, AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME
DE3418271A1 (en) NEW BENZAZEPINE DERIVATIVES, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
EP0105210B1 (en) Isoquinoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
DE1518373C3 (en) 2-Amino-halogen-benzylamines and process for their preparation
DE1518452C3 (en) 4 substituted 2 benzhydryl 2 butanol derivatives and process for their preparation
WO2001021604A1 (en) Substituted piperazine derivatives, the production thereof and their use as inhibitors of the microsomal triglyceride-transfer protein (mtp)
EP0775113B1 (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives useful as neuroleptics
DE1620016B2 (en) 3- (Piperazinoalkyl) pyrazoles and processes for their preparation
EP0212551B1 (en) Tetraoxo compounds
CH636845A5 (en) N (1) -ACYL-2-HYDROXY-1,3-DIAMINOPROPANE, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME.
EP0109636B1 (en) Benzazepine derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceutical compounds
EP1363885B1 (en) Substituted propane-1,3-diamine derivatives and the pharmaceutical use thereof
EP1337512B1 (en) (4-acylaminopiperidin-1-yl) acetamides as neurokinin antagonists
DE2720915C2 (en) N? 1? -Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropanes and drugs containing these compounds as an active ingredient
DE2720968A1 (en) Antiulcer acylated 2-hydroxy-3-phenyl-1,3-di:amino-propane cpds. - prepd. e.g. by reacting the corresp non-acylated di:amine with reactive carboxylic acid deriv.

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 19970417

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

AX Request for extension of the european patent

Free format text: LT PAYMENT 970417;LV PAYMENT 970417;SI PAYMENT 970417

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG

17Q First examination report despatched

Effective date: 20020828

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20040221