EP0683690A1 - Modifizierte membran für medizinische zwecke - Google Patents

Modifizierte membran für medizinische zwecke

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Publication number
EP0683690A1
EP0683690A1 EP94906922A EP94906922A EP0683690A1 EP 0683690 A1 EP0683690 A1 EP 0683690A1 EP 94906922 A EP94906922 A EP 94906922A EP 94906922 A EP94906922 A EP 94906922A EP 0683690 A1 EP0683690 A1 EP 0683690A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
membrane
treatment
plasma
dialysis
modified
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP94906922A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Flottmann
Karl Kopp
Horst-Dieter Lemke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kopp Karl
Original Assignee
Kopp Karl
Akzo Nobel NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kopp Karl, Akzo Nobel NV filed Critical Kopp Karl
Publication of EP0683690A1 publication Critical patent/EP0683690A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D67/00—Processes specially adapted for manufacturing semi-permeable membranes for separation processes or apparatus
    • B01D67/0081—After-treatment of organic or inorganic membranes
    • B01D67/009—After-treatment of organic or inorganic membranes with wave-energy, particle-radiation or plasma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • A61L33/0094—Physical treatment, e.g. plasma treatment
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C59/00—Surface shaping of articles, e.g. embossing; Apparatus therefor
    • B29C59/14—Surface shaping of articles, e.g. embossing; Apparatus therefor by plasma treatment
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29L—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS B29C, RELATING TO PARTICULAR ARTICLES
    • B29L2031/00—Other particular articles
    • B29L2031/755—Membranes, diaphragms

Definitions

  • the invention relates to a membrane modified by treatment with a low-pressure plasma for medical purposes, which thereby has a reduction in complement activation and thrombogenicity compared to the unmodified membrane.
  • Membranes for medical purposes in the form of flat membranes, tubular membranes or hollow fiber membranes have been known for a long time, with very high demands being placed on these membranes (for example those for dialysis, hemodialysis, He ofiltration, oxygenation and others) with regard to the so-called “biocompatibility" so that the blood flowing past the membranes is affected as little as possible.
  • biocompatibility A large number of different properties and parameters are summarized under the term biocompatibility, which essentially determine the blood tolerance of dialyzers,
  • the biocompatibility data of the individual components of the system determine the biocompatibility of the entire system.
  • the biocompatibility of the membrane material or the membrane itself is assessed.
  • Essential aspects of biocompatibility are, for example, thrombogenicity, complement activation, leucopenia and the sieving coefficients for ß2-microglobulin, albumin and other substances.
  • a number of methods have been proposed to influence the properties of such a membrane with a view to improving the biocompatibility.
  • the membrane material can be chemically modified in order to obtain a less or more active surface of the membrane, which then has an effect on certain of the above-mentioned factors.
  • these membranes show a strong reduction in C5a complement activation compared to unmodified membranes, but in contrast to classic dialysis membranes, such as cuprophan, in some cases show increased thrombogenicity, so that problems are encountered in the treatment of patients may occur.
  • plasma is a gas in Plasma state (according to LANGMUIR) understood. It is a highly ionized gas with special properties, which is based on the interactions of the ions, electrons, excited atoms and radiation quanta present in the plasma.
  • gases or gas mixtures are electrically excited by means of a gas discharge in such a way that the plasma state just mentioned is reached.
  • a mixture of neutral gas, electron gas, excited atoms, ions and light quanta is created. This mixture can then be used, for example, for surface activation of membranes and other bodies.
  • DD 0 272 340 describes a planar, coarse-pore membrane made of an acrylonitrile polymer and a process for its production, whereby by successive or simultaneous layering of a casting solution containing the acrylonitrile polymer and an incompatible solution of a second polymer and subsequent solution Coagulation are deformed into a 2-layer molded body, characterized in that before or after the separation of the 2-layer body, the surface layer of the membrane formed from the acrylonitrile polymer is subjected to a low-temperature plasma treatment in an inert medium with an energy of 330 to 3300 Wsc transferred to the membrane .
  • the membranes produced in this way are distinguished by the approximately uniform size of the pores present in the separating layer on the top of the membrane. These membranes are suitable for microfiltration or as supports for the production of composite membranes.
  • DE-OS 35 09 068 describes pore membranes which are obtained by the action of plasma or corona discharge in the presence of gaseous substances on pore membranes and, if necessary, chemical modification. These pore membranes are produced by subjecting a pore membrane to a plasma or corona discharge in the presence of gaseous substances and then modifying them chemically if necessary. The pore membranes are then used for the desalination or concentration of aqueous or liquid systems, which may contain dyes, for example.
  • DE-OS 37 12 491 describes a hydrophobic, microporous microfiltration membrane with a permanently hydrophilic surface and a pore size of about 0.1 ⁇ m or less for separating particles from aqueous solutions, containing a hydrophobic, microporous microfiltration substrate with a permanently hydrophilic surface , which has received its permanently hydrophilic surface through treatment with a non-polymerizable plasma gas, the body of the substrate largely having the same properties as pore size, hydrophobicity, mechanical strength and chemical resistance as the original substrate before the treatment. These membranes are then used for use in bioreactors.
  • Membranes treated with low pressure plasma show a reduced complement activation (F. Poncin-Epaillard et al., Journal of Applied Polymer Science, Vol. 44, 1513-1522 (1992)), the treating plasma gas consisting of tetrafluorocarbon or sulfur hexafluoride.
  • the treated membranes have a significantly increased thrombogenicity. The treatment time is a few minutes, so that the modified membrane cannot be produced economically.
  • Membranes that are supposed to be suitable for medical purposes must have the highest possible biocompatibility, as has already been described in the beginning.
  • the complement system within the blood plasma is a complex plasma enzyme system consisting of many components, which serves in various ways to ward off damage caused by invading foreign cells (bacteria, etc.). If antibodies against the penetrating organism are present, the complement system can be activated by the complex of the antibodies with antigenic structures of the foreign cells, otherwise the complement activation takes place in an alternative way through special surface features of the foreign cells. After activation, these proteins react specifically with one another in a certain order and, at the end, a cell-damaging complex is formed, which destroys the foreign cell.
  • peptides such as C5a and C3a are released from individual components, which trigger inflammation symptoms and can occasionally also cause undesirable allergic reactions of the organism. It is assumed that the activation in hemodialysis membranes regenerated cellulose via the alternative route. Complement activation is determined objectively by determining the complement fragments C3a or C5a.
  • the complement activation was assessed using the fragment C5a.
  • 250 ml of heparinized blood were recirculated over a period of 4 hours with a plasma flow of 100 ml / min through a dialyzer with an effective exchange surface of 1 m.
  • the C5a fragments were determined in the plasma using ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) from Behring.
  • the relative complement activation for the respective time of measurement was calculated by forming the ratio of the concentration at the time of sampling and the initial value in percent. The measured value after 4 hours of recirculation was used for the evaluation.
  • Flat membranes are incubated with 8 ml heparinized blood for 3 hours and then the C5a concentration is determined.
  • Dialysis membranes can very easily cause blood to clot when used therapeutically in the artificial kidney. This is usually prevented by medication using heparin. However, the heparin will underdosed, the thrombogenicity of a dialysis membrane can have an adverse effect on the patient.
  • Plasma coagulation is a complex, enzymatically controlled process. Similar to the complement system, about 20 plasma proteins work together, both promoting and inhibiting and thus controlling the coagulation process.
  • plasma coagulation can be triggered by two different biological mechanisms.
  • the so-called endogenous system plays a major role in the activation of foreign surfaces.
  • the injury to the vascular endothelium via the so-called exogenous system has a clotting effect.
  • both ways lead to the formation of the central enzyme for coagulation, thrombin.
  • the main inhibitor of thrombin and blood coagulation as a whole is antithrombin III.
  • TAT thrombin-antithrombin III complex
  • platelet count is particularly useful as a thrombogenicity parameter.
  • leukopenia is a decrease in the number of leukocytes (white blood cells) in the bloodstream.
  • the number of white blood cells in humans is approximately 4,000 to 12,000 cells / mm 3 .
  • Dialysis leukopenia is most pronounced 15 to 20 minutes after the start of treatment, although the neutrophils (those that can be stained with neutral or simultaneously stained with acid and basic dyes) can almost completely disappear. After that, the number of leukocytes recovers to almost the original value or exceeds it within about an hour. If a new dialyzer is connected after the leukocytes have recovered, leukopenia occurs again to the same extent.
  • the substances that also influence the biocompatibility of a membrane include albumin and the ß2-microglobulin.
  • ß2-microglobulin molecular weight approx. 11,800
  • This complex is responsible for the compatibility of foreign tissue with the body's own tissue.
  • ß2-microglobulin is only broken down in the kidney, the daily production rate in healthy people is about 150 mg. However, dialysis patients and uraemics have much higher ß2-microglobulin plasma levels than healthy people.
  • the albumins also belong to the group of serum proteins, and represent the largest group in them.
  • the albumins maintain the colloid osmotic pressure and transport the body's own and foreign non-molecular substances. They also form the body's protein reservoir. Since the number of albumins is generally reduced in dialysis patients, care must be taken during treatment that the albumin loss remains as small as possible.
  • the degree of reduction in C5a complement activation is preferably even greater and is more than 85%, in particular more than 90%.
  • the membrane according to the invention is further characterized in that it has an improved thrombogenicity compared to the unmodified membrane.
  • polyacrylonitrile, polysulfone, polyether sulfone, sulfonated polysulfone, sulfonated polyether sulfone, polyvinylidene fluoride, polycarbonates, polypropylene, polyamide, polystyrene and / or polyurethanes are used as synthetic polymers.
  • regenerated cellulose and cellulose derivatives are used as natural polymers.
  • the membrane according to the invention can be designed in various ways, for example as a tubular membrane, as a hollow fiber membrane or as a flat membrane.
  • both surfaces of the membrane are modified by treatment with a low-pressure plasma.
  • the object is also achieved by a method for producing a membrane for medical purposes by treatment with a low-pressure plasma, characterized in that an untreated dialysis membrane at a speed of more than 2 m / min, based on a plasma treatment line of 10 to 30 cm is passed through a room in which a low-pressure plasma is present.
  • the speed is preferably more than 50 m / min. It is also possible not to carry out the process continuously, with cut membrane films (in the case of flat membranes) or generally membrane sections being treated individually with a low-pressure plasma. On the other hand, transport speeds of 2 to 200 m / min for the membrane are possible in continuous processes.
  • the non-continuous mode of operation can take place in such a way that a continuous belt is led batchwise through the plasma treatment section and is moved on after the corresponding treatment time.
  • the non-continuous treatment is preferably carried out with defined membrane pieces.
  • the treatment can be carried out on one or two sides.
  • the energy density of the plasma generated during the treatment is approximately S
  • the duration of treatment or dwell time in the plasma section is generally between 0.1 and 10 seconds.
  • the treatment of the invention advantageously changes the surface of the membrane.
  • the changes in the surface generally cover a range of about 1 to 2 nm.
  • the treatment is preferably carried out with sulfur dioxide, water, air, oxygen, nitrogen, a mixture of methane and oxygen, individually or in a mixture with noble gases, preferably argon.
  • a 12 x 32 cm Cuprophan flat membrane was plasma-treated in a vacuum chamber.
  • the flat membrane was stretched onto the inside of a copper cylinder, which was then mounted on a test plate in the vacuum chamber.
  • the copper cylinder and the chamber wall formed the electrodes for the high frequency (13.56 MHz), with an intense and homogeneous plasma burning inside the copper cylinder.
  • the flat membrane was therefore only treated on one side.
  • the treatment lasted 24 seconds.
  • the plasma-treated flat membrane showed a 88% reduction in C5a complement activation compared to the untreated flat membrane.
  • Example 1 instead of the Cuprophan flat membrane, an SPES flat membrane (Vitrex 5200 G) was treated with the gas mixture of Example 1 for 28 seconds. All other test conditions corresponded to those of Example 1.
  • the plasma treated SPES membrane showed a 86% reduction in C5a complement activation.
  • a 25 cm wide Cuprophan flat membrane wound on a roll was drawn through a 50 x 30 cm plasma treatment room at a speed of 2 m / min.
  • the plasma (13.56 MHz HF) was coupled in via a hollow cathode, whereby spatial concentration of the plasma space is achieved.
  • a water / argon mixture (30% argon) was used as the plasma gas.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine durch Behandlung mit einem Niederdruckplasma modifizierte Membran für medizinische Zwecke, die dadurch eine Reduzierung der Komplement aktivierung und der Thrombogenität gegenüber der nicht modifizierten Dialysemembran aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduzierung der Komplementaktivierung mindestens 50 % und die der Thrombogenität mindestens 5 % beträgt. Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der plasmamodifizierten Membran.

Description

Modifizierte Membran für medizinische Zwecke
Beschreibung:
Die Erfindung betrifft eine durch Behandlung mit einem Niederdruckplasma modifizierte Membran für medizinische Zwecke, die dadurch eine Reduzierung der Komplement¬ aktivierung und der Thrombogenität gegenüber der nicht- modifizierten Membran aufweist.
Membranen für medizinische Zwecke sind in der Form von Flachmembranen, Schlauchmembranen oder Hohlfaden¬ membranen seit längerem bekannt, wobei an diesen Membranen (z.B. solche für die Dialyse, Hemodialyse, He ofiltration, Oxygenation und andere) sehr hohe Anforderungen hinsichtlich der sogenannten "Biokompatibilität" gestellt werden, damit das an den Membranen vorbeifließende Blut möglichst wenig beeinträchtigt wird. Unter dem Begriff Bioko pabilität sind eine Vielzahl ver¬ schiedener Eigenschaften und Parameter zusammengefaßt, die im wesentlichen die Blutverträglichkeit von Dialysatoren,
Membranen und anderen Komponenten bestimmen und beein- flussen.
Für die Definition der Blutverträglichkeit hat sich im Bereich der medizinischen Behandlung von Dialysepatienten ganz allgemein die sogenannte Null-Definition durchgesetzt, d.h. daß die Komponenten eines solchen Systems und das System selbst möglichst viele der nachfolgenden Forderungen erfüllen sollen:
- keine thrombogenen, toxischen, allergischen oder entzündlichen Reaktionen
- keine Zerstörung von biologischen Zellen
- keine Veränderungen bei Plasmaproteinen und -enzymen
- keine krebserzeugenden Effekte
- keine Veränderungen des umgebenden Gewebes .
Damit bestimmen die Biokompatibilitätsdaten der einzelnen Komponenten des Systems, wie etwa der Grad und die Art der Sterilisierung (Keimfreiheit), das Gehäusedesign, das Einbettmaterial der eigentlichen Membran und einige andere Faktoren entscheidend die Biokompatibilität des gesamten Systems . Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird vor allem die Biokompatibilität des Membranmaterials bzw. der Membran selber beurteilt. Wesentliche Aspekte der Biokompatibilität sind beispielsweise Thrombogenität, Komplementaktivierung, Leukopenie sowie die Siebkoeffizienten für ß2-Microglobulin, Albumin und andere Substanzen. Um die Eigenschaften einer solchen Membran im Hinblick auf die Verbesserung der Biokompatibilität zu beeinflussen, sind eine Reihe von Methoden vorgeschlagen worden. So kann bei¬ spielsweise das Membranmaterial chemisch modifiziert werden, um eine weniger oder mehr aktive Oberfläche der Membran zu erhalten, die dann auf bestimmte der o.g. Faktoren Ein¬ wirkung hat .
Chemisch modifizierte Membranen, vor allem Dialysemembranen, die eine verbesserte Biokompatibilität aufweisen, sind etwa in der DE-OS 39 01 945, DE-OS 39 01 946, DE-OS 39 01 947, DE-OS 38 14 326, DE-OS 35 24 596, DE-PS 33 41 113 und der EP-A-0 459 293 beschrieben.
Diese Membranen weisen bei der Dialyse und auch anderen Anwendungen zwar eine starke Reduzierung der C5a-Komplement- aktivierung gegenüber nichtmodifizierten Membranen auf, zeigen jedoch im Gegensatz zu klassischen Dialysemembranen, wie beispielsweise Cuprophan , teilweise eine erhöhte Thrombogenität, so daß bei der Behandlung von Patienten Probleme auftreten können.
Im allgemeinen haben sich jedoch die Verfahren zur chemischen Modifizierung von Membranen als kompliziert und unwirtschaftlich erwiesen. Außerdem wird oft nur einer der die Biokompatibilität beeinflussenden Parameter verbessert, während eine oder auch mehrere andere - insbesondere die Thrombogenität - verschlechtert werden.
Es ist daher auch schon vorgeschlagen worden, das Membran¬ material durch physikalische Einwirkung zu beeinflussen, beispielsweise durch Behandlung mit einem Plasma. Unter Plasma wird dabei im Sinne der Erfindung ein Gas im Plasmazustand (nach LANGMUIR) verstanden. Es handelt sich um ein hoch ionisiertes Gas mit besonderen Eigenschaften, die auf den Wechselwirkungen der im Plasma vorhandenen Ionen, Elektronen, angeregten Atomen und Strahlungsquanten beruht.
Hierfür werden Gase oder Gasgemische mittels einer Gasent¬ ladung elektrisch derart angeregt, daß der eben genannte Plasmazustand erreicht wird. Es entsteht ein Gemisch aus Neutralgas, Elektronengas, angeregten Atomen, Ionen und Lichtquanten. Dieses Gemisch kann dann beispielsweise zur Oberflächenaktivierung von Membranen und anderen Körpern eingesetzt werden.
So beschreibt etwa die DD 0 272 340 eine ebenflächige grob¬ porige Membran aus einem Acrylnitrilpolymerisat und ein Verfahren zu deren Herstellung, wobei durch aufeinander¬ folgendes oder gleichzeitiges flächenförmiges Aneinander- schichten einer das Acrylnitrilpolymerisat enthaltenden Gießlösung und einer damit unverträglichen Lösung eines zweiten Polymeres und nachfolgende Koagulation zu einem 2-Schichtformkörper verformt werden, dadurch gekennzeichnet, daß vor oder nach der Auftrennung des 2-Schichtfor körpers die Oberflächenschicht der aus dem Acrylnitrilpolymerisat gebildeten Membran einer Niedertemperaturplasmabehandlung im inerten Medium mit einer auf die Membran übertragenen Energie von 330 bis 3.300 W.s.c unterzogen wird.
Die so hergestellten Membranen zeichnen sich durch die in der trennaktiven Schicht an der Membranoberseite vorhandenen Poren annähernd einheitlicher Größe aus. Geeignet sind diese Membranen für die Mikrofiltration oder als Träger für die Herstellung von Kompositmembranen. Die DE-OS 35 09 068 beschreibt Porenmembranen, die durch Einwirkung von Plasma- bzw. Korona-Entladung in Gegenwart gasförmiger Stoffe auf Porenmembranen und ggf. chemische Modifizierung erhalten werden. Die Herstellung dieser Poren¬ membranen erfolgt dergestalt, daß man eine Porenmembran in Gegenwart gasförmiger Stoffe einer Plasma- bzw. Korona- Entladung unterwirft und anschließend ggf. chemisch modifi¬ ziert. Die Porenmembranen werden dann zur Entsalzung oder Aufkonzentration von wäßrigen oder flüssigen Systemen, die beispielsweise Farbstoffe enthalten können, eingesetzt.
Die DE-OS 37 12 491 beschreibt eine hydrophobe, mikroporöse Mikrofiltrations-Membran mit permanent hydrophiler Ober¬ fläche und einer Porengröße von etwa 0,1 μm oder weniger zum Trennen von Teilchen aus wäßrigen Lösungen, enthaltend ein hydrophobes, mikroporöses Mikrofiltrationssubstrat mit permanent hydrophiler Oberfläche, die ihre permanent hydro¬ phile Oberfläche erhalten hat durch eine Behandlung mit einem nicht-polymerisierbaren Plasmagas, wobei der Körper des Substrates weitgehend dieselben Eigenschaften wie Porengröße, Hydrophobie, mechanische Festigkeit und chemischen Widerstand aufweist, wie das Originalsubstrat vor der Behandlung. Diese Membranen werden dann für den Einsatz in Bioreaktoren verwendet.
Mit Niederdruckplasma behandelte Membranen zeigen eine reduzierte Komplementaktivierung (F. Poncin-Epaillard et al . , Journal of Applied Polymer Science, Vol. 44, 1513-1522 (1992)), wobei das behandelnde Plasmagas aus Tetrafluorkohlenstoff oder Schwefelhexafluorid besteht. Neben dem Umstand, daß es sich hier um höchst bedenkliche Substanzen im Sinne der Umweltschutzes handelt, tritt auch der Nachteil auf, daß die behandelten Membranen eine deutlich erhöhte Thrombogenität aufweisen. Die Behandlungs¬ zeit beträgt einige Minuten, so daß eine wirtschaftliche Herstellung der modifizierten Membran nicht möglich ist.
Membranen, die für medizinische Zwecke geeignet sein sollen, müssen eine möglichst hohe Biokompatibilität, wie sie eingangs schon allgemein beschreiben wurde, aufweisen.
So hat man bei der Hemodialyse mittels Membranen aus regenerierter Cellulose neben anderen Phänomenen auch eine deutliche Komplement-Aktivierung festgestellt. Das Komple¬ ment-System innerhalb des Blutplasmas ist ein komplexes, aus vielen Komponenten bestehendes Plasmaenzymsystem, das auf verschiedene Weise der Abwehr von Schädigungen durch ein¬ dringende fremde Zellen (Bakterien u.a.) dient. Wenn Anti¬ körper gegen den eindringenden Organismus vorhanden sind, kann das Komplementsystem durch den Komplex der Antikörper mit antigenen Strukturen der Fremdzellen aktiviert werden, anderenfalls erfolgt auf einem Alternativ-Weg durch besondere Oberflächenmerk ale der Fremdzellen die Komple¬ ment-Aktivierung. Nach Aktivierung reagieren diese Proteine spezifisch in einer bestimmten Reihenfolge miteinander und am Ende wird ein zeilschädigender Komplex gebildet, der die Fremdzelle zerstört.
Parallel dazu werden aus einzelnen Komponenten Peptide wie C5a und C3a freigesetzt, die Entzündungserscheinungen aus¬ lösen und gelegentlich auch unerwünschte, allergische Reaktionen des Organismus verursachen können. Es wird ange¬ nommen, daß die Aktivierung bei Hämodialysemembranen aus regenerierter Cellulose über den alternativen Weg erfolgt. Objektiv festgestellt wird die Komplementaktivierung durch die Bestimmung der Komplement-Fragmente C3a oder C5a.
In diesem Zusammenhang wird auf folgende Arbeiten hinge¬ wiesen: D.E. Chenoweth et al, Kidney International Vol. 24, Seiten 764 ff, 1983, und D.E. Chenoweth, Asaio-Journal Vol. 7, Seiten 44 ff, 1984.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde die Komplement- Aktivierung anhand des Fragments C5a beurteilt. Dazu wurden bei Hohlfäden in vitro 250 ml heparinisiertes Blut über einen Zeitraum von 4 Std. mit einem Plasmafluß von 100 ml/min durch einen Dialysator mit 1 m effektiver Austauschtlache rezirkuliert. In dem Plasma wurden die C5a-Fragmente mit ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) der Fa. Behring bestimmt. Die relative Komplement-Akti¬ vierung für den jeweiligen Meßzeitpunkt wurde durch Bildung des Verhältnisses aus der Konzentration zum Zeitpunkt der Probenahme und dem Anfangswert in Prozent errechnet. Zur Bewertung wurde der Meßwert nach 4 Std. Rezirkulationszeit herangezogen. Flachmembranen werden mit 8 ml heparinisiertem Blut 3 Stunden inkubiert und anschließend die C5a-Konzen- tration bestimmt.
Obwohl die klinische Bedeutung der Komplement-Aktivierung noch nicht geklärt ist, ist man bestrebt, diese bei der Hämodialyse möglichst auszuschließen.
Dialysemembranen können im ihrer therapeutischen Anwendung in der künstlichen Niere sehr leicht zur Blutgerinnung führen. Diese wird in der Regel durch den Einsatz von Heparin medikamentös unterbunden. Wird das Heparin jedoch unterdosiert, kann sich die Thrombogenität einer Dialyse¬ membran nachteilig für den Patienten auswirken.
Die plasmatische Gerinnung ist ein komplexer, enzymatisch gesteuerter Vorgang. Ähnlich swie beim KomplementSystem wirken etwa 20 Plasmaproteine zusammen, und zwar sowohl fördernd, als auch inhibierend und damit den Gerinnungs¬ ablauf kontrollierend.
Die plasmatische Gerinnung kann im Prinzip über zwei verschiedene biologische Mechanismen ausgelöst werden. Hierbei spielt das sogenannte endogene System bei der Aktivierung an Fremdoberflächen eine große Rolle. Daneben wirkt die Verletzung des Gefäßendothels über das sogenannte exogene System gerinnungsfordernd. Beide Wege führen letztenendes zur Bildung des für die Gerinnung zentralen Enzyms, dem Thrombin. Der wichtigste Hemmstoff von Thrombin und der Blutgerinnung insgesamt ist Antithrombin III .
Die Hemmung von Thrombin durch Antithrombin III führt zum TAT (Thrombin-Antithrombin III-Komplex) , der im Rahmen der vorliegenden Erfindung zur Beurteilung der Thrombogenität herangezogen wurde. Da die plasmatische Gerinnung durch Thrombocyten (Platelets) gefördert wird, ist auch die Zahl der Thrombocyten (platelet count) als Thrombogenitäts- para eter besonders sinnvoll.
Bei der Dialysebehandlung eines Nierenkranken mit Dialysatoren, die Membranen aus regenerierter Cellulose enthalten, tritt in der ersten Zeit der Dialysebehandlung ein vorübergehender Leukozytenabfall auf. Dieser Effekt wird als Leukopenie bezeichnet. Leukopenie ist eine Erniedrigung der Leukozytenzahl (weiße Blutkörper) im Blutkreislauf. Die Zahl der weißen Blutkörper beim Menschen beträgt ca. 4000 bis 12000 Zellen/mm3. Die Leukopenie bei der Dialyse ist am stärksten ausgeprägt 15 bis 20 Min. nach Beginn der Behandlung, wobei die Neutrophilen (das sind die mit neutralen oder gleichzeitig mit sauren und basischen Farbstoffen anfärbbaren Leukozyten) fast vollständig verschwinden können. Danach erholt sich die Zahl der Leukozyten innerhalb etwa einer Stunde wieder auf fast den Ausgangswert oder übersteigt diesen. Wird nach Erholung der Leukozyten ein neuer Dialysator angeschlossen, tritt wieder Leukopenie im gleichen Ausmaß ein.
Cellulose-Membranen verursachen eine ausgeprägte Leukopenie. Auch wenn die klinische Bedeutung der Leukopenie wissen¬ schaftlich nicht geklärt ist, besteht doch der Wunsch nach einer Dialysemembran für die Hemodialyse, die den Effekt der Leukopenie nicht zeigt, ohne daß dadurch die anderen sehr erwünschten positiven Eigenschaften von Dialysemembranen aus regenerierter Cellulose beeinträchtigt werden.
Zu den Substanzen, die ebenfalls die Biokompatibilität einer Membran beeinflussen, gehören Albumin und das ß2-Micro- globulin. ß2-Microglobulin (Molekulargewicht ca. 11.800) ist locker an die Oberfläche- aller kernhaltigen Zellen als Teil des Haupt-Histokompatibilitätsantigen-Komplexes gebunden. Dieser Komplex ist u.a. für die Verträglichkeit von fremden Gewebe mit körpereigenem Gewebe verantwortlich.
ß2-Microglobulin wird ausschließlich in der Niere abgebaut, die tägliche Produktionsrate beim gesunden Menschen beträgt etwa 150 mg. Dialysepatienten und Urämiker haben jedoch wesentlich höhere ß2-Microglobulin-Plasmaspiegel als Gesunde.
Diese Erhöhung des ß2-Mikroglobulinspiegels bei Langzeit- Dialysepatienten wird insbesondere nach Verwendung von Membranen aus regenerierter Cellulose beobachtet und wird darauf zurückgeführt, daß diese Membranen im Molekular¬ bereich von 1000 bis 20.000 weniger durchlässig sind und die Mikroglobuline bei der Dialyse deshalb nicht in ausreichen¬ dem Maße entfernt werden. Es ist daher von großem Interesse, daß das ß2-Microglobulin während der Behandlung effektiv entfernt wird.
Die Albumine gehören ebenfalls zur Gruppe der Serumproteine, und stellen darin die größte Gruppe dar. Die Albumine halten den kolloidosmotischen Druck aufrecht und transportieren körpereigene und körperfremde niedermolekulare Stoffe. Außerdem bilden sie das Eiweißreservoir des Körpers. Da beim Dialysepatienten die Zahl der Albumine im allgemeinen vermindert ist, ist bei einer Behandlung darauf zu achten, daß der Albuminverlust möglichst gering bleibt.
Bei den verschiedenen Membranen, die für medizinische Zwecke geeignet sind, und wie sie seit längerem für die Dialyse und Ultrafiltration verwendet werden, besteht der Wunsch, solche Membranen zur Verfügung zu haben, die eine möglichst geringe Komplementaktivierung aufweisen. Dabei sollen alle anderen wichtigen Parameter, die für eine solche Membran kenn¬ zeichnend sind, erhalten bleiben oder zumindestens nicht verschlechtert werden.
Bisher war es aber nicht oder nur unter aufwendigen Methoden möglich, Membranen für medizinische Zwecke so zu behandeln, daß man später eine gut funktionsfähige, aber nur mit einer geringen Komplementaktivierung versehene Membran erhält. Zudem sollten bei einer solchen Membran die Thrombo- genitätsparameter nicht verschlechtert werden.
Es war daher Aufgabe der Erfindung, eine Membran für medizinische Zwecke zur Verfügung zu stellen, bei der die äußere Oberfläche gezielt so beeinflußt werden kann, daß ihre Biokompatibilität, insbesondere im Hinblick auf die C5a-Komplementaktivierung, erhöht wird.
Diese Aufgabe wird bei einer Membran gemäß dem Oberbegriff von Anspruch 1, dadurch gelöst, daß die Reduzierung der C5a-Komplementaktivierung mindestens 50% und die Reduzierung der Thrombogenität mindestens 5% beträgt.
Bevorzugt ist der Grad der Reduzierung der C5a-Komplement- aktivierung noch größer und beträgt mehr als 85%, insbesondere mehr als 90%.
Die erfindungsgemäße Membran ist weiterhin dadurch gekenn¬ zeichnet, daß sie eine verbesserte Thrombogenität gegenüber der nicht-modifizierten Membran aufweist.
Bevorzugt sind ihre wesentlichen Transport- und Trenneigen- schaften, zumindestens hinsichtlich der Ultrafiltrations¬ rate, der Dialysierleistung für Vitamin B12 und Kreatinin und den Siebkoeffizienten für Albumin und ß2-Mikroglobulin, gegenüber der nicht-modifizierten Membran, gleich oder verbessert oder zumindest nicht nennenswert verschlechtert. Nicht nennenswert verschlechtert bedeutet allenfalls in der Größenordnung von 10%, vorzugsweise aber weniger als 10%. Als Material für die Membran werden synthetische oder natürliche Polymere oder Gemische derselben verwendet.
In Ausgestaltung der Erfindung werden als synthetische Polymere Polyacrylnitril, Polysulfon, Polyethersulfon, sulfoniertes Polysulfon, sulfoniertes Polyethersulfon, Polyvinylidenfluorid, Polycarbonate, Polypropylen, Polyamid, Polystyrol und/oder Polyurethane verwendet.
In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung werden als natürliche Polymere regenerierte Cellulose und Cellulosederivate verwendet.
Die erfindungsgemäße Membran kann verschieden ausgeführt werden, so etwa als Schlauchmembran, als Hohlfaden embran oder als Flachmembran.
In einer Ausführungsform der Erfindung sind beide Ober¬ flächen der Membran durch Behandlung mit einem Niederdruck¬ plasma modifiziert.
Die Aufgabe wird ebenfalls gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung einer Membran für medizinische Zwecke durch Behandlung mit einem Niederdruckplasma, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß eine unbehandelte Dialysemembran mit einer Geschwindigkeit von mehr als 2 m/min, bezogen auf eine Plasmabehandlungsstrecke von 10 bis 30 cm durch einen Raum, in dem ein Niederdruckplasma vorhanden ist, hindurchgeführt wird.
Bevorzugt beträgt die Geschwindigkeit mehr als 50 m/min. Es ist auch möglich, das Verfahren nicht kontinuierlich durchzuführen, wobei abgeschnittene Membranfolien (bei Flachmembranen) oder allgemein Membranteilstücke einzeln mit einem Niederdruckplasma behandelt werden. Auf der anderen Seite sind bei kontinuierlichen Verfahren Transport- geschw'indigkeiten von 2 bis 200 m/min für die Membran möglich.
Die nicht kontinuierliche Fahrweise kann in der Weise geschehen, daß ein kontinuierliches Band absatzweise durch die Plasmabehandlungsstrecke geführt wird und nach der entsprechenden Behandlungszeit weiterbewegt wird. Vorzugsweise wird die nicht kontinuierliche Behandlungsweise jedoch mit definierten Membranstücken durchgeführt. Die Behandlung kann ein- oder zweiseitig durchgeführt werden.
Es ist zweckmäßig, daß die Energiedichte des erzeugten Plasmas während der Behandlung etwa S
0,00 bis 1,2 — beträgt. c
Die Behandlungsdauer bzw. Verweilzeit in der Plasmastrecke liegt im allgemeinen zwischen 0,1 und 10 Sekunden.
Durch die erfindungsgemäße Behandlungsweise wird die Ober¬ fläche der Membran in vorteilhafter Weise verändert. Die Veränderungen in der Oberfläche erfassen im allgemeinen einen Bereich von etwa 1 bis 2 nm.
Es versteht sich von selbst, daß bei Vorliegen von anderen Plasmabehandlungsstrecken als 10 bis 30 cm die Geschwindig¬ keit an die entsprechenden Dimensionen angepaßt wird. Bevorzugt erfolgt die Behandlung mit Schwefeldioxid, Wasser, Luft, Sauerstoff, Stickstoff, einem Gemisch aus Methan und Sauerstoff, einzeln oder im Gemisch mit Edelgasen, bevorzugt Argon.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1
Eine Cuprophan -Flachmembran der Größe 12 x 32 cm wurde in einer Vakuumkammer plasmabehandelt. Dazu wurde die Flach¬ membran auf die Innenseite eines Kupferzylinders gespannt, welcher anschließend auf einem Probeteller in der Vakuum¬ kammer montiert wurde. Der Kupferzylinder und die Kammerwand bildeten die Elektroden für die Hochfrequenz (13,56 MHz), wobei im Inneren des Kupferzylinders ein intensives und homogenes Plasma brannte. Die Flachmembran wurde somit nur auf einer Seite behandelt.
Behandlungsparameter:
Gasmischung: Sθ2/Argon (30%) Gesamtgasfluß: 150 ml/min. Gesamtdruck: 1,8.10 mbar
Die Behandlungsdauer betrug 24 Sekunden.
Die plasmabehandelte Flachmembran wies gegenüber der unbe- handelten Flachmembran eine Reduzierung der C5a-Komplement- aktivierung von 88% auf.
Die Werte für die Ultrafiltrationsrate, der Dialysier- leistung für NaCl, Vitamin B12 und Harnstoff waren vor und nach der Plasmabehandlung im Rahmen der üblichen Me߬ genauigkeit jeweils unverändert. Auch die Werte für die Bruchkraft und Bruchdehnung der Membran blieben unverändert. Beispiel 2
Entsprechend Beispiel 1 wurde anstatt der Cuprophan- Flachmembran eine SPES-Flachmembran (Vitrex 5200 G) für 28 Sekunden mit der Gasmischung des Beispiels 1 behandelt. Alle anderen Versuchsbedingungen entsprachen denen des Beispiels 1.
Die plasmabehandelte SPES-Membran wies eine Reduzierung der C5a-Komplementaktivierung von 86% auf.
Die übrigen Leistungsdaten der Membran änderten sich nicht signifikant.
Beispiel 3
Eine auf eine Rolle aufgewickelt Cuprophan -Flachmembran der Breite 25 cm wurde mit einer Geschwindigkeit von 2 m/min durch einen Plasmabehandlungsraum der Größe 50 x 30 cm gezogen. Das Plasma (13,56 MHz HF) wurde über eine Hohlkathode eingekoppelt, wodurch eine räumliche Bündelung des Plasmaraumes erreicht wird. Als Plasmagas wurde ein Wasser/Argongemisch (30% Argon) verwendet.
Die Reduzierung der C5a-Komplementaktivierung betrug gegenüber der unbehandelten Membran 77,2%, während die anderen Daten keine signifikanten Veränderungen zeigten.
Beispiel 4
Es wurde vorgegangen wie in Beispiel 3, wobei die Geschwindigkeit der Folie 25 m/min betrug.
Die Reduzierung der C5a-Komplementaktivierung betrug 91,2%, während die anderen Daten keine signifikanten Veränderungen zeigten.

Claims

Modifizierte Membran für medizinische ZweckePatentansprüche:
1. Durch Behandlung mit einem Niederdruckplasma modifi¬ zierte Dialysemembran für medizinische Zwecke, die dadurch eine Reduzierung der Komplementaktivierung und der Thrombogenität gegenüber der nicht-modifizierten Dialysemembran aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduzierung der Komplementaktivierung mindestens 50% und die Reduzierung der Thrombogenität mindestens 5% beträgt.
2. Membran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduzierung der Komplementaktivierung mehr als 85% beträgt.
3. Membran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduzierung der Komplementaktivierung mehr als 90% beträg .
4. Membran nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß ihre wesentlichen Transport- und Trenneigenschaften, zumindestens hinsichtlich der Ultrafiltrationsrate, der Dialysierleistung für Vitamin B12 und Kreatinin und den Siebkoeffizienten für Albumin und ß2-Mikroglobulin, gegenüber der nicht-modifizierten Membran gleich oder verbessert oder zumindest nicht nennenswert verschlechtert sind.
5. Membran nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Material für die Membran synthetische oder natürliche Polymere oder Gemische der¬ selben verwendet werden.
6. Membran nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als synthetische Polymere Polyacrylnitril, Polysulfon, Polyethersulfon, sulfoniertes Polysulfon, sulfoniertes Polyethersulfon, Polyvinylidenfluorid, Polycarbonate, Polypropylen, Polyamide, Polystyrol und/oder Polyurethan verwendet werden.
7. Membran nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als natürliche Polymere regenerierte Cellulose und Cellulosederivate verwendet werden.
8. Membran nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 , dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Schlauchmembran, eine Hohlfadenmembran oder eine Flach¬ membran handelt.
9. Membran nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß nur eine Oberfläche der Membran durch Behandlung mit einem Niederdruckplasma modifiziert ist.
10. Membran nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um die Oberfläche handelt, die später während einer Dialyse dem Blut zugewandt wird.
11. Membran nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnt, daß beide Oberflächen der Membran durch Behandlung mit einem Niederdruckplasma modifiziert sind.
12. Verfahren zur Herstellung einer Membran für medizinische Zwecke durch Behandlung mit einem Niederdruckplasma nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine unbehan- delte Dialysemembran mit einer Geschwindigkeit von mehr als 2 m/min, bezogen auf eine Plasmabehandlungsstrecke von 10 bis 30 cm durch einen Raum, in dem ein Nieder¬ druckplasma vorhanden ist, hindurchgeführt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Geschwindigkeit mehr als 50 m/min beträgt.
14. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung mit Schwefeldioxid, Wasser, Luft, Sauerstoff, Stickstoff, ein Gemisch aus Methan und Sauerstoff, einzeln oder im Gemisch mit Edelgasen, bevorzugt Argon, erfolgt.
15. Verfahren zur Herstellung einer Membran für medizinische Zwecke durch Behandlung mit einem Niederdruckplasma nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Membran während einer Zeit von 0,1 bis 10 Sekunden mit einer Plasma-Energiedichte von 0,04 bis 1,2 Ws/cm behandelt.
16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Membran während einer Zeit von 0,1 bis 10 Sekunden mit einer Plasmaenergiedichte von 0,04 bis
•)
1,2 Ws/cm behandelt.
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