EP0640087A1 - Verwendung von tricyclischen pyrimidin-derivaten als antivirale arzneimittel - Google Patents

Verwendung von tricyclischen pyrimidin-derivaten als antivirale arzneimittel

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Publication number
EP0640087A1
EP0640087A1 EP93909920A EP93909920A EP0640087A1 EP 0640087 A1 EP0640087 A1 EP 0640087A1 EP 93909920 A EP93909920 A EP 93909920A EP 93909920 A EP93909920 A EP 93909920A EP 0640087 A1 EP0640087 A1 EP 0640087A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
phenyl
alkyl
alkylamino
ring
atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP93909920A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Alfred Mertens
Harald Zilch
Bernhard König
Ulrike Leser
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Roche Diagnostics GmbH
Boehringer Mannheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roche Diagnostics GmbH, Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Roche Diagnostics GmbH
Publication of EP0640087A1 publication Critical patent/EP0640087A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Definitions

  • the present invention relates to the new use of tricyclic pyrimidine derivatives for the production of medicaments with an antiviral effect.
  • the invention also relates to new pyrimidine derivatives, processes for their preparation and medicaments which contain these compounds.
  • the invention relates to the use of tricyclic pyrimidine derivatives of the general formula I.
  • A is a carbocyclic ring with 5 or 6 carbon atoms or a heterocyclic ring with max. 4 represents heteroatoms, where the heteroatoms can be the same or different and oxygen, nitrogen or sulfur mean, and the heterocycles can optionally carry an oxygen atom on one or more nitrogen atoms, and A is optionally substituted by one or more radicals R 1 , which can be identical or different,
  • Y can be an oxygen atom or the NH or Ci-Cs-alkylamino group
  • R is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical with 1-9 C atoms, which can be substituted by phenyl, or
  • a mono-, bi- or tricyclic carbocyclic ring with 7-15 C atoms or a heterocyclic mono-, bi- or tricyclic ring system with 5 or 6 ring atoms each and 1-4 or 1-5 heteroatoms per ring system may be contained, the heteroatoms being nitrogen, sulfur or oxygen, and the aforementioned phenyl rings, the mono-, bi- or tricyclic carbocyclic rings or the heterocyclic mono-, bi- or tricyclic ring system optionally being mono- or polysubstituted by Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoxy, Ci-Cs-alkyl mercapto, Ci-Cg-alkylsulfinyl, Ci-Cg-alkylsulfonyl, C -C 6 alkenyl, C 2 -Cg alkynyl, C 2 -C6 -Alkenyloxy, C 2 -Cg-alkenylmercapto, C 2 -C
  • R, R 3 , R 4 and R 5 can, independently of one another, be the same or different and each represent hydrogen, Ci-C ß- alkyl, Ci-Cg-hydroxyalkyl, cyano, carboxy or Ci-Cg-alkoxycarbonyl, or R 2 and R 4 represent a further bond between the C atoms to which they are attached,
  • R 6 represents hydrogen or Ci-Cg-alkyl
  • n 0 or 1
  • examples 5C - 5F and 101 describe compounds of the formula I, where A is a chlorine atom substituted phenyl ring, R is a cyclopropyl, cyclopentyl or phenyl ring or a propyl group, X and Y are an oxygen atom, R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and R 6 are a hydrogen atom and R 4 is a hydrogen atom or an isopropyl group.
  • Analgesic properties are ascribed to the compounds in the application DE 214 1616 and in the application US 3,329,679 compounds were found which act on the central nervous system.
  • the object of the present invention was to find a further medical indication for the compounds known from the prior art.
  • new tricyclic pyrimidine derivatives should be made available, which can be used in particular as active pharmaceutical ingredients for the production of pharmaceuticals.
  • the compounds of formula I have valuable pharmacological properties. They are particularly suitable for therapy and prophylaxis of infections caused by DNA viruses such as, for example, the herpes simplex virus, the cytomegalovirus, papillo a viruses, the varicella zoster virus or Epstein-Barr virus or RNA viruses such as toga viruses or in particular retroviruses such as the oncoviruses HTLV-I and II, and the lentiviruses Visna and human immunodeficiency virus HIV-1 and -2, are caused.
  • DNA viruses such as, for example, the herpes simplex virus, the cytomegalovirus, papillo a viruses, the varicella zoster virus or Epstein-Barr virus or RNA viruses such as toga viruses or in particular retroviruses such as the oncoviruses HTLV-I and II, and the lentiviruses Visna and human immunodeficiency virus HIV-1 and -2, are caused.
  • the compounds of the formula I appear to be particularly suitable for the treatment of the clinical manifestations of retroviral HIV infection in humans, such as persistent generalized lymphadenopathy (PGL), the advanced stage of the AIDS-related complex (ARC) and the clinical picture of AIDS.
  • PDL persistent generalized lymphadenopathy
  • ARC advanced stage of the AIDS-related complex
  • the compounds of general formula I according to the invention have a pronounced antiviral effect and are particularly suitable for the treatment of viral or retro-viral infections.
  • Viral infections in mammals, especially humans, are common.
  • Che otherapeutics which cause causally or symptomatically to interfere with the viral or retroviral-related illness with evidently substantial success.
  • AIDS Acguired Immune Deficiency Syndro
  • ARC AIDS-related complex
  • CMV cytomegalovirus
  • AZT 3 '-azido-3 ⁇ deoxy-thymidine
  • Zidovudine or Retrovir R 3 '-azido-3 ⁇ deoxy-thymidine
  • the compounds of general formula I do not have these disadvantages. They have an antiviral effect without being cytotoxic in pharmacologically relevant doses. It has now been demonstrated that compounds of general formula I inhibit the multiplication of DNA or RNA viruses at the level of virus-specific DNA or RNA transcription. The substances can influence the multiplication of retroviruses by inhibiting the multiplication of retroviruses by inhibiting the enzyme reverse transcriptase (cf. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 1911, 1986 and Nature 325, 773 1987).
  • the compounds mentioned can advantageously be used prophylactically or therapeutically in the treatment of diseases, in which a retroviral infection is of pathophysiological, symptomatic or clinical relevance.
  • the compounds of formula I can exist as racemates or as optically active derivatives.
  • the separation of the racemates into the enantiomers can be carried out analytically, semi-preparatively and preparatively chromatographically on suitable optically active phases using common eluents.
  • Optically active phases are, for example, optically active polyacrylics or polymethacrylamides, e.g. also on silica gel (e.g. ChiraSpher R from Merck, Chiralpak R OT / OP from Baker), cellulose esters / carbamates (e.g. Chiracel R OB / OY from Baker / Daicel), phases based on cyclodextrin or crown ether (e.g. Crownpak R from Daicel) or microcrystalline cellulose triacetate (Merck).
  • silica gel e.g. ChiraSpher R from Merck, Chiralpak R OT / OP from Baker
  • cellulose esters / carbamates e.g. Chiracel R OB / OY from Baker / Daicel
  • phases based on cyclodextrin or crown ether e.g. Crownpak R from Daicel
  • microcrystalline cellulose triacetate Merck
  • A denotes a carbocyclic ring, in particular a fused phenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl or cyclopentadienyl ring.
  • the annealed aromatic heteroeyclic ring A has 5-6 carbon atoms, whereby up to 4 of these ring atoms can be replaced by the heteroatoms oxygen, sulfur and / or nitrogen.
  • heterocycles may be mentioned by way of example: the furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, pyrazole, imidazole, oxadiazole, triazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine ring .
  • a nitrogen atom is present in the heterocyclic ring A, the corresponding heterocycles can also be present in the form of their N-oxides.
  • the ring A can be substituted by one or more, in particular by one or two, radicals R 1 , it being possible for the substituents to be identical or different.
  • An aliphatic radical R or R 1 denotes a straight-chain or branched alkyl, alkenyl or alkynyl radical with 1-9, preferably 2-7 carbon atoms, such as, for example, the propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, or heptyl residue.
  • Possible unsaturated radicals are C 2 -C 7 alkenyl and alkynyl radicals, preferably C2-C5, such as, for example, the allyl, dimethylallyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl or propinyl radical.
  • An aliphatic radical R which may be substituted by phenyl is in particular a phenyl-Ci-Cg-alkyl group, such as e.g. the benzyl, phenethyl, phenylpropyl or phenylbutyl radical.
  • radicals R or R 1 contain a phenyl ring, this can be mono-, di- or trisubstituted.
  • the substituents can be in o-, - or p-pitch independently of one another.
  • a carbocyclic ring R with 7-15 C atoms can be mono-, bi- or tricyclic and have 5 or 6 C atoms per ring.
  • This ring can be saturated, unsaturated, partially saturated or aromatic.
  • the following ring systems may be mentioned by way of example: the naphthyl, anthracenyl, phenanthrhrenyl, flouryl, indenyl, indanyl, acenaphthylenyl, norbornyl, adamantyl ring or a C 3 -C 7 -cycloalkyl or C5-Cg-cycloalkenyl group .
  • the carbocyclic ring can also be mono- or disubstituted, where in the case of the phenyl rings the substituents can independently of one another preferably be in the o- or m-position.
  • the heterocyclic mono-, bi- or tricyclic ring systems of the radical R contain 5 or 6 carbon atoms per ring, where 1-4 or 1-5 C atoms can be replaced by the heteroatoms oxygen, sulfur and / or nitrogen.
  • the ring systems can be aromatic, partially or completely hydrogenated.
  • ring systems may be mentioned by way of example: the pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazine, pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, thiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, furazane, Furan, thiophene, indole, quinoline, isoquinoline, coumarone, thionaphthene, benzoxazole, benzothiazole, indazole, benzimidazole, benzotriazole, chromene, phthalazine, quinazoline, quinoxaline, Methylenedioxybenzene, carbazole, acridine, phenoxazine, phenothiazine, phenazine or purine system, where the unsaturated or aromatic carbocycles and heterocycles can be partially or completely hydrogenated.
  • heterocyclic rings contain a nitrogen atom
  • the corresponding heterocycles can also be in the form of their N-oxides.
  • the heterocyclic ring system can moreover be mono- or disubstituted, and the substituents can independently of one another preferably be in the o- or m-position.
  • R is preferably unsubstituted phenyl or phenyl mono- or disubstituted by C --_- Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoxy, C- j _- Cg-alkylmercapto, C ⁇ -Cg-alkylsulfin ⁇ l, Ci-Cg-alkylsulfonyl, C 2 - Cg-alkenyl, C 2 -Cg-alkynyl, C 3 ⁇ C -alkenyloxy, Ci-Cg-alkylamino, Ci-Cg-dialkylamino-, Ci-Cg-alkylcarbonylamino, Ci-Cg-alkylaminocarbonyl, C-] _-Cg-alkoxycarbonyl, amino, hydroxyl, nitro, azido, trifluoromethyl, cyano or halogen, the abovementioned aliphatic radicals preferably containing up to 3 carbon atoms.
  • Carbocyclic rings R are preferably biphenyl, naphthyl, anthracenyl, indenyl, fluorenyl, acenaphthylenyl, phenanthanenyl, norbornyl, adamantyl, Cs-Cg-cycloalkyl, Cs-Cs-cycloalkenyl, where the carbocyclic rings can be mono- or disubstituted by C-j_-Cg-alkyl, Cj-Cg-alkoxy, C ** _- Cg-alkylmercapto, Ci-Cg-alkylsulfinyl, C1-C5-alkylsulfonyl, C 2 - Cg-alkenyl, C 2 -Cg-alkynyl, C 3 -C 4 alkenyloxy, C-j_-Cg-alkylamino, Cj-Cg-dialkylamino, Ci-Cg-alky
  • Heterocyclic ring systems R are preferably pyrrole, imidazole, furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, thiazole, triazine, indole, quinoline, isoquinoline, cu aron, thionaphthene, benzimidazole, quinazoline, methylenedioxybenzene, ethylenedioxybenzene, carbazole, acridine and phenothiazine can be mono- or disubstituted by C ⁇ -Cg-alkyl, C --_- Cg-alkoxy, Ci-Cg-alkylmercapto, Ci-Cg-alkylsulfinyl, Ci-Cg-alkylsulfonyl, C 2 -Cg-alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 2 -Cg-alkenyloxy, Ci-Cg-alkylamino, Cx-C
  • R 1 is hydrogen, Ci-Cg-alkyl., C 2 -C4-alkenyl, c 2 ⁇ c 4 _A alkynyl, C --_- Cg-alkoxy, Ci-Cg-alkyl ercapto, Ci-Cg- Alkyl ⁇ amino, C -Cg-alkoxycarbonyl, amino, halogen, hydroxy, nitro, cyano and azido are preferred, the aliphatic radicals mentioned above preferably containing up to 3 carbon atoms.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen, C1-C 3 -alkyl, Ci-Cg-hydroxyalkyl, carboxy, C ⁇ .-Cg-alkoxycarbonyl and cyano or if R 2 and R 4 form an additional bond.
  • X and Y is preferably oxygen.
  • Halogen generally means fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine, chlorine and bromine.
  • Aromatic rings are particularly suitable for A.
  • Preferred fused heterocycles A are aromatic nitrogen-containing rings with 5 or 6 ring atoms or the phenyl ring.
  • radicals for R are C 3 -C 5 -alkyl, C 2 -C 5 -alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, benzyl, phenethyl, phenyl, by C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, c * L-Cg-alkylmercapto, allyl, allyloxy, c --_- Cg-alkylamino, di-C-j_-Cg-alkylamino, amino, hydroxy, azido, trifluoromethyl, cyano or halogen mono- or disubstituted phenyl or by methyl or Halogen trisubstituted phenyl, naphthyl, anthracenyl, indenyl, acenaphthylenyl, phenanthrenyl, adamantyl, cyclohexyl, cyclohexen
  • R 1 hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, allyl, methoxy, ethoxy, methylmercapto, ethyl mercapto, methylamino, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, amino, azido, cyano, hydroxy and halogen are particularly preferred, chlorine and bromine being very particular for halogen are preferred.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl and cyano are particularly preferred, two or three of the radicals R 2 -R 5 in particular representing a hydrogen atom.
  • R 2 and R 4 can preferably also mean a bond together.
  • A is the phenyl, pyrrole, pyrrole, oxazole, thiophene, furan, isoxazole, thiazole, imidazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine and pyrazine ring.
  • R 1 substituent R 1 , in particular a halogen atom, on the nitrogen atom of the fused pyrimidine ring bonded directly to the six ring A in the para position of the six ring A (9 position of the tricyclic ring system).
  • R, R 1 , X and m have the meaning given above
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen, methyl or ethyl
  • R 2 to R 5 preferably hydrogen or R 2 and R 4 additionally represent a bond.
  • R 6 hydrogen and C1-C 3 alkyl are particularly preferred. O is particularly preferred for m.
  • Compounds with a pronounced pharmacological activity are in particular those compounds of the formula I in which R represents a phenyl ring which is substituted in the meta position by Ci-Cg-alkyl, in particular by methyl or ethyl, and X represents a sulfur atom and R 1 represents a halogen atom.
  • the medicaments contain at least one compound of the formula I for the treatment of viral infections and can be administered enterally or parenterally in liquid or solid form.
  • pharmaceutical dosage forms such as tablets, capsules, dragees, syrups, solutions or suspensions.
  • Water is preferably used as the injection medium, which contains the additives customary for injection solutions, such as stabilizers, solubilizers and buffers.
  • additives are, for example, tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents such as ethylene diamine tetraacetic acid and their non-toxic salts, high molecular weight polymers such as liquid polyethylene oxide for viscosity regulation.
  • Liquid carriers for injection solutions must be sterile and are preferably filled into ampoules.
  • Solid carriers are, for example, starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, higher molecular fatty acids, such as stearic acid, Gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high-molecular polymers, such as polyethylene glycols, etc.
  • Preparations suitable for oral applications can, if desired, contain flavorings or sweeteners.
  • the dosage can depend on various factors, such as the mode of application, species, age or individual condition.
  • the compounds according to the invention are usually applied in amounts of 0.1-100 mg, preferably 0.2-80 mg per day and per kg of body weight. It is preferred to distribute the daily dose over 2-5 applications, 1-2 applications with an active ingredient content of 0.5-500 mg being administered for each application.
  • the tablets can also be delayed, which reduces the number of applications per day to 1-3.
  • the active substance content of the retarded tablets can be 2 - 1000 mg.
  • the active ingredient can also be given by continuous infusion, the amounts of 5-1000 mg per day being normally sufficient.
  • the compounds of the present invention and their pharmaceutical preparations can also be used in combination with other medicaments for the treatment and prophylaxis of the above-mentioned infections.
  • these further medicaments include agents which can be used for the treatment and prophylaxis of HIV infections or diseases accompanying this disease, such as 3'-azido-3 ' deoxythymidine,' 2 •, 3 '-dides oxynucleosides such as, for. B. 2 *, 3'-dideoxycytidine, 2 ', 3 • -dideoxy-adenosine and 2 ⁇ , 3 ⁇ -dideoxyinosine, acyclic nucleosides (e.g. acyclovir).
  • the compounds of the present invention and the other medicament can each be administered individually, simultaneously, optionally in a single or two separate formulations or at different times, so that a synergistic effect is achieved.
  • R 8 and R 9 can be identical or different and can mean, for example, Ci-Cg-alkyl or substituted or unsubstituted phenyl, phenylalkyl, hetaryl or hetarylalkyl, with substituted or unsubstituted compounds of the general formula III
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and m have the meaning given, in a suitable inert solvent at room temperature to reflux temperature, possibly in the presence of catalytic amounts of acid, for example p-toluenesulfonic acid, or base, for example potassium hydroxide, and if appropriate subsequently thereafter Compounds of formula I subsequently converted into other compounds of formula I. and then purified by chromatography or by recrystallization. Racemates can be separated into the anti-pods by chromatography on suitable optically active phases, for example cellulose triacetate.
  • the compounds of general formula II used as starting material are obtained from acobenzophenone derivatives by acylation using processes known from the literature.
  • the substituted or unsubstituted 2-aminobenzophenone derivatives can advantageously be prepared by the processes described by David A. Walsh (Synthesis, 677, 1980).
  • Example 2 Analogously to Example 1, the title compound of mp. Is obtained from l-ethoxycarbonylamino-2- (4-methyl-2-pyridinoyl) benzene and 3-hydroxy-l-propanamine.
  • the screening test system contains the purified RT from HIV-1, which was expressed in E. coli using genetic engineering methods, and the components of the initiation complex, such as the in vitro transcripts of the HIV-LTR with the neighboring primer binding site as a template and one 18mer oligonucleotide complementary to the primer binding site as a primer.
  • the [ 3 H] -thymidine-5'-triphosphate incorporation was measured by counting in the ß-counter.
  • An IC 5Q value for the inhibition of reverse transcriptase (HIV-RT) in the order of magnitude of 0.01-10 / uM could be determined for the compounds of Examples 1-3 examined.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verwendung von tricyclischen Pyrimidin-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiviraler Wirkung. Gegenstand der Erfindung sind außerdem neue Pyrimidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten. Die Erfindung betrifft die Verwendung von tricyclischen Pyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiviraler Wirkung, wobei A einen carbocyclischen oder einen heterocyclischen Ring bedeutet, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe =NH, =N-C1-C6-Alkyl oder =S(O)2 sein kann, Y ein Sauerstoffatom oder die NH- oder C1-C5-Alkylaminogruppe sein kann, R einen aliphatischen Rest mit 1-9 C-Atomen, der durch Phenyl substituiert sein kann, oder einen Phenylring bedeutet, oder einen carbocyclischen Ring mit 7-15 C-Atomen oder ein heterocyclisches Ringsystem bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Rest mit 1-6 C-Atomen oder C¿1?-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylmercapto, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, Amino, C1-C6-Alkylamino, Di-C1-C6-Alkylamino, Sulfonamido, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Phenyl oder Benzyloxy bedeutet, R?2, R3, R4 und R5¿ unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, C¿1?-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, Cyano, Carboxy oder C1-C6-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder R?2 und R4¿ eine weitere Bindung zwischen den C-Atomen, an die sie gebunden sind, darstellen, R6 Wasserstoff oder C¿1?-C6-Alkyl bedeutet, m 0 oder 1 bedeutet, sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere oder physiologisch verträgliche Salze.

Description

Verwendung von tricyclischen Pyrimidin-Derivaten als antivirale Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verwendung von tricyclischen Pyrimidin-Derivaten zur Herstellung von Arznei¬ mitteln mit antiviraler Wirkung. Gegenstand der Erfindung sind außerdem neue Pyrimidin-Derivate, Verfahren zu deren Her¬ stellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von tricyclischen Pyrimi¬ din-Derivaten der allgemeinen Formel I
zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiviraler Wirkung, wobei
A einen carbocyclischen Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Ring mit max. 4 Heteroatomen darstellt, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bedeuten, und die Heterocyclen gegebenenfalls an einem oder mehreren Stickstoffatomen ein Sauerstoffatom tragen können, und A gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Reste R1, die gleich oder verschieden sein können,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe =NH, =N- Ci-Cg-Alkyl oder =S(0)2 sein kann,
Y ein Sauerstoffatom oder die NH- oder Ci-Cs-Alkylamino- gruppe sein kann,
R einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-9 C-Atomen, der durch Phenyl substituiert sein kann, oder
einen Phenylring bedeutet,
oder einen mono-, bi- oder tricyclischen carbocyclischen Ring mit 7-15 C-Atomen oder ein heterocyclisches mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem mit jeweils 5 oder 6 Ringatomen bedeutet und pro Ringsystem 1-4 bzw. 1-5 Hete- roatome enthalten sein können, wobei die Heteroatome Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff sind, und die vorge¬ nannten Phenylringe, die mono-, bi- oder tricyclischen carbocyclischen Ringe oder das heterocyclische mono-, bi- oder tricyclische Ringsystem gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist durch Ci-Cg-Alkyl, Ci-Cg-Alkoxy, Ci-Cs-Alkylmercapto, Ci-Cg-Alkylsulfinyl, Ci-Cg-Alkylsul- fonyl, C -C6-Alkenyl, C2-Cg-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2- Cg-Alkenylmercapto, C2-Cg-Alkinyloxy, C2-Cg-Alkinylmercap- to, Amino, C J_-CQ-Alkylamino, Di-Ci-Cg-alkylamino, Ci-Cg- Alkylcarbonylamino, Cx-Cg-Alkylamino-carbonyl, C -Cg- Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Benzyloxy, Phenylmercapto, Phe- nyloxy, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Azido, Formylamino, Carboxy oder Phenyl, R1 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-6 C-Atomen oder Ci-Cg-Alkoxy, Ci-Cg-Alkylmercapto, Ci-Cg- Alkylsulfinyl, Ci-Cg-Alkylsulfonyl, Amino, Cj-Cs-Alkyl- amino, Di-Ci-Cs-Alkylamino, Sulfonamido, Ci-Cg-Alkoxy- carbonyl, Carboxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Phenyl oder Benzyloxy bedeutet,
R , R3, R4 und R5 unabhängig voneinander gleich oder verschie¬ den sein können und jeweils Wasserstoff, Ci-Cß-Alkyl, Ci-Cg-Hydroxyalkyl, Cyano, Carboxy oder Ci-Cg-Alkoxy- carbonyl bedeuten, oder R2 und R4 eine weitere Bindung zwischen den C-Atomen, an die sie gebunden sind, darstel¬ len,
R6 Wasserstoff oder Ci-Cg-Alkyl bedeutet,
m 0 oder 1 bedeutet,
sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere oder physio¬ logisch verträgliche Salze.
In der früheren Europäischen Patentanmeldung EP 0,530,994 werden Verbindungen ähnlicher Struktur (Chinazolin-Derivate) als Inhibitoren der reversen Transkriptase beschrieben.Insbe¬ sondere werden dort in den Beispielen 5C - 5F und 101 Verbin¬ dungen der Formel I beschrieben, wobei A einen durch ein Chloratom substituierter Phenylring, R einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Phenylring oder eine Propylgruppe, X und Y ein Sauerstoffatom, R1, R2, R3, R5 und R6 ein Wasserstoffatom und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Isopropylgruppe bedeuten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A einen unsub- stituierten oder substituierten Phenylring und X ein Sauer¬ stoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe =NH bedeutet, sind teilweise in der Literatur bereits beschrieben. So sind in US 3,891,638; US 3,812,257; DE 21 66 380; DE 23 07 808 und DE 21 41 616 Verbindungen dieses Typs mit antiinflamma- torischer und die Ausscheidung von Harnsäure verbessernder Aktivität beschrieben worden.
In der Anmeldung JP 47036758 wurden Substanzen gefunden, die eine antispasmolytische Wirkung aufwiesen.
Analgetische Eigenschaften werden den Verbindungen in der An¬ meldung DE 214 1616 zugeschrieben und in der Anmeldung US 3,329,679 wurden Verbindungen gefunden, die auf das Zentral¬ nervensystem einwirken»
Die Synthese einiger Verbindungen der Formel I ist außer in den genannten Patentanmeldungen auch in Chem. Pharm. Bull. 29, 2135, 1981, Pharmazie 37, 379, 1982 und Yakugaku Zasshi 90. 629, 1970 beschrieben.
Insbesondere sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A einen aromatischen, heterocyclischen Ring mit max. 4 Heteroatomen darstellt, neu und wurden bisher in der Literatur nicht beschrieben.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, für die aus dem stand der Technik bekannten Verbindungen eine weitere medizinische Indikation zu finden. Außerdem sollten neue tri- cylische Pyrimidin-Derivate zur Verfügung gestellt werden, die insbesondere als pharmazeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt werden können. Insbesondere stellte sich das Problem, solche Arzneimittel zu finden, die bei der Behandlung von viralen oder retroviralen Infektionen und der durch diese Infektionen verursachte Erkrankungen verwendet werden können. Diese Aufgabe wird durch die in den Ansprüchen gekennzeichneten Merkmale gelöst.
Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere eignen sie sich zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen, die durch DNA-Viren wie z.B. das Herpes-Simplex-Virus, das Zytomegalie-Virus, Papillo a- Viren, das Varicella-Zoster-Virus oder Epstein-Barr-Virus oder RNA-Viren wie Toga-Viren oder insbesondere Retroviren wie die Onko-Viren HTLV-I und II, sowie die Lentiviren Visna und Humanes-Immunschwäche-Virus HIV-1 und -2, verursacht werden.
Besonders geeignet erscheinen die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der klinischen Manifestationen der retroviralen HIV- Infektion beim Menschen, wie der anhaltenden, generalisierten Lymphadenopathie (PGL) , dem fortgeschrittenen Stadium des AIDS- verwandten Komplex (ARC) und dem klinischen Vollbild von AIDS.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine ausgeprägte antivirale Wirkung und eignen sich insbesondere zur Behandlung von viralen bzw. retro-viralen Infektionen. Virale Infektionen von Säugern, insbesondere des Menschen, sind weit verbreitet. Trotz intensiver Bemühungen ist es bisher nicht gelungen, Che otherapeutika bereitzustellen, die ursächlich oder symptomatisch mit dem viral oder retroviral bedingten Krankheitsgeschehen mit erkennbar substantiellem Erfolg interferieren. Es ist heutzutage nicht möglich, be¬ stimmte Viruserkrankungen, wie zum Beispiel das Acguired Immune Deficiency Syndro (AIDS) , den AIDS-related-complex (ARC) und deren Vorstadien, Herpes-, Cytomegalie-Virus (CMV)-, Influenza- und andere Virusinfektionen zu heilen oder chemotherapeutisch deren Symptome günstig zu beeinflussen. Derzeit steht bei¬ spielsweise für die Behandlung von AIDS fast ausschließlich das 3 '-Azido-3 ■-deoxy-thymidin (AZT) , bekannt als Zidovudine oder RetrovirR, zur Verfügung. AZT ist jedoch durch eine sehr enge therapeutische Breite bzw. durch bereits im therapeutischen Bereich auftretende, sehr schwere Toxizitäten charakterisiert (Hirsch, M.S. (1988) J.Infec.Dis. 157, 427-431). Die Verbindun¬ gen der allgemeinen Formel I besitzen diese Nachteile nicht. Sie wirken antiviral, ohne in pharmakologisch relevanten Dosen cytotoxisch zu sein. Es konnte nun nachgewiesen werden, daß Verbindungen der allge¬ meinen Formel I die Vermehrung von DNA- bzw. RNA-Viren auf der Stufe der virusspezifischen DNA- bzw. RNA-Transkription hemmen. Die Substanzen können über die Inhibierung des Enzyms Reverse Transkriptase die Vermehrung von Retroviren beeinflussen (vgl. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 83., 1911, 1986 bzw. Nature 325. 773 1987) .
Da ein sehr großer Bedarf an Chemotherapeutica besteht, die möglichst spezifisch mit retroviral bedingten Erkrankungen oder deren Symptomen interferieren, ohne die normal ablaufenden natürlichen Körperfunktionen zu beeinflussen, können die ge¬ nannten Verbindungen vorteilhaft prophylaktisch oder thera¬ peutisch bei der Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, bei denen eine retrovirale Infektion von pathophysiologischer, symptomatischer oder klinischer Relevanz ist.
Die Verbindungen der Formel I können als Racemate oder als optisch aktive Derivate vorliegen.
Die Trennung der Racemate in die Enantiomeren kann analytisch, semipräparativ und präparativ chromatographisch auf geeigneten optisch aktiven Phasen mit gängigen Elutionsmitteln durch¬ geführt werden.
Als optisch aktive Phasen eignen sich beispielsweise optisch aktive Polyacryla ide oder Polymethacrylamide, z.τ; auch an Kieselgel (z.B. ChiraSpherR von Merck, ChiralpakR OT/OP von Baker), Celluloseester/-carbamate (z.B. ChiracelR OB/OY von Baker/Daicel) , Phasen auf Cyclodextrin- oder Kronenetherbasis (z.B. CrownpakR von Daicel) oder mikrokristallines Cellulose- triacetat (Merck) .
In der Definition von A bedeutet A einen carbocyclischen Ring, insbesondere einen annelierten Phenyl-, Cyclopentyl-, Cyclo- hexyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclopentadienylring. Der annelier- te aromatische heteroeyclische Ring A besitzt 5-6 Kohlenstoff- atome, wobei bis zu 4 dieser Ringatome durch die Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff ersetzt sein können. Beispielhaft seien die folgenden Heterocyclen genannt: der Furan-, Thiophen-, Pyrrol-, Oxazol-, Isoxazol-, Thiazol-, Pyrazol-, Imidazol-, Oxadiazol-, Triazol-, Pyridin-, Pyrida- zin-, Pyrimidin- oder Pyrazinring. Sofern im heterocyclischen Ring A ein Stickstoffatom vorhanden ist, können die entspre¬ chenden Heterocyclen auch in Form ihrer N-Oxide vorliegen. Der Ring A kann durch einen oder mehrere, insbesondere durch einen oder zwei Reste R1 substituiert sein, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Ein aliphatischer Rest R oder R1 bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 1-9, vorzugsweise 2-7 Kohlenstoffatomen, wie z.B. der Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylrest. Als ungesättigte Reste kommen C2-C7-Alkenyl- und Alkinylreste in Frage, bevorzugt C2-C5, wie z.B. der Allyl-, Dimethylallyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Pentenyl- oder Propinylrest.
Ein aliphatischer Rest R, der durch Phenyl substituiert sein kann, ist insbesondere eine Phenyl-Ci-Cg-alkylgruppe, wie z.B. der Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl- oder Phenylbutylrest.
Enthalten die Reste R oder R1 einen Phenylring, so kann dieser ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein. Die Substituenten können unabhängig voneinander in o-, - oder p-Steilung ste¬ hen.
Ein carbocyclischer Ring R mit 7-15 C-Atomen kann mono-, bi- oder tricyclisch sein und pro Ring jeweils 5 oder 6 C-Atome aufweisen. Dieser Ring kann gesättigt, ungesättigt, teilweise gesättigt oder aromatisch sein. Beispielhaft genannt seien die folgenden Ringsysteme: der Naphthyl-, Anthracenyl-, Phen- anthrenyl-, Flourenyl-, Indenyl-, Indanyl-, Acenaphthylenyl-, Norbornyl-, Adamantylring oder eine C3-C7-Cycloalkyl- oder C5- Cg-Cycloalkenylgruppe. Der carbocyclische Ring kann darüber- hinaus mono- oder disubstituiert sein, wobei im Falle der Phenylringe die Substituenten unabhängig voneinander bevorzugt in o- oder m-Stellung stehen können.
Die heterocylischen mono-, bi- oder tricyclischen Ringsysteme des Restes R enthalten pro Ring 5 oder 6 Kohlenstoffatome, wobei 1-4 bzw. 1-5 C-Atome durch die Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff ersetzt sein können. Die Ring¬ systeme können aromatisch, partiell oder vollständig hydriert sein. Beispielhaft genannt seien die folgenden Ringsysteme: das Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin- , Triazin-, Pyrrol-, Pyrazol-, Imidazol-, Triazol-, Thiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Oxadiazol-, Furazan-, Furan- , Thiophen-, Indol-, Chinolin-, Isochinolin-, Cumaron-, Thionaphthen-, Benzoxazol-, Benz- thiazol-, Indazol-, Benzimidazol-, Benztriazol-, Chromen-, Phthalazin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Methylendioxybenzol-, Carbazol-, Acridin-, Phenoxazin-, Phenothiazin-, Phenazin- oder Purinsystem, wobei die ungesättigten bzw. aromatischen Carbo- und Heterocyclen partiell oder vollständig hydriert sein kön¬ nen. Sofern diese heterocyclischen Ringe ein Stickstoffatom enthalten, können die entsprechenden Heterocyclen auch in Form ihrer N-Oxide vorliegen. Das heterocyclische Ringsystem kann darüberhinaus mono- oder disubstituiert sein, wobei die Substi¬ tuenten unabhängig voneinander bevorzugt in o- oder m-Stellung stehen können.
R bedeutet bevorzugt unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl ein- oder zweifach substituiert durch C--_-Cg-Alkyl, Ci-Cg-Alkoxy, C-j_- Cg-Alkylmercapto, Cχ-Cg-Alkylsulfinγl, Ci-Cg-Alkylsulfonyl, C2- Cg-Alkenyl, C2-Cg-Alkinyl, C3~C -Alkenyloxy, Ci-Cg-Alkylamino, Ci-Cg-Dialkylamino-, Ci-Cg-Alkylcarbonylamino, Ci-Cg-Alkyl- aminocarbonyl, C-]_-Cg-Alkoxycarbonyl-, Amino, Hydroxy, Nitro, Azido, Trifluormethyl, Cyano oder Halogen, wobei die zuvor genannten aliphatischen Reste bevorzugt bis zu 3 C-Atome ent¬ halten. Carbocyclische Ringe R sind bevorzugt Biphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Indenyl, Fluorenyl, Acenaphthylenyl, Phenanthre- nyl, Norbornyl, Adamantyl, Cs-Cg-Cycloalkyl, Cs-Cs-Cyclo- alkenyl, wobei die carbocyclischen Ringe ein- oder zweifach substituiert sein können durch C-j_-Cg-Alkyl, Cj-Cg-Alkoxy, C**_- Cg-Alkylmercapto, Ci-Cg-Alkylsulfinyl, C1-C5-Alkylsulfonyl, C2- Cg- Alkenyl, C2-Cg-Alkinyl, C3-C4-Alkenyloxy, C-j_-Cg-Alkylamino, Cj- Cg-Dialkylamino-, Ci-Cg-Alkylcarbonylamino, Ci-Cg-Alkyl- a inocarbonyl, C^-Cg-Alkoxycarbonyl-, Amino, Hydroxy, Nitro, Azido, Trifluormethyl, Cyano oder Halogen, wobei die zuvor genannten aliphatischen Reste bevorzugt bis zu 3 C-Atome ent¬ halten.
Heterocyclische Ringsysteme R sind bevorzugt Pyrrol, Imidazol, Furan, Thiophen, Pyridin, Pyrimidin, Thiazol, Triazin, Indol, Chinolin, Isochinolin, Cu aron, Thionaphthen, Benzimidazol, Chinazolin, Methylendioxybenzol, Ethylendioxybenzol, Carbazol, Acridin und Phenothiazin, wobei die heterocyclischen Ringe ein- oder zweifach substituiert sein können durch Cχ-Cg-Alkyl, C--_- Cg-Alkoxy, Ci-Cg-Alkylmercapto, Ci-Cg-Alkylsulfinyl, Ci-Cg- Alkylsulfonyl, C2-Cg- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-Cg-Alkenyloxy, Ci-Cg-Alkylamino, Cx- Cg-Dialkylamino-, C-L-Cg-Alkylcarbonyl- amino, Ci-Cg-Alkylaminocarbonyl, Ci-Cg-Alkoxycarbonyl-, Amino, Hydroxy, Nitro, Azido, Trifluormethyl, Cyano oder Halogen, wobei die zuvor genannten aliphatischen Reste bevorzugt bis zu 3 C-Atome enthalten.
Für den Rest R1 ist Wasserstoff, Ci-Cg-Alkyl., C2-C4-Alkenyl, c2~c4_Alkinyl, C--_-Cg-Alkoxy, Ci-Cg-Alkyl ercapto, Ci-Cg-Alkyl¬ amino, C -Cg-Alkoxycarbonyl, Amino, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano und Azido bevorzugt, wobei die zuvor genannten aliphati¬ schen Reste bevorzugt bis zu 3 C-Atome enthalten.
Bevorzugte Substituenten für R2, R3, R4 und R5 sind Wasser¬ stoff, C1-C3-Alkyl, Ci-Cg-Hydroxyalkyl, Carboxy, C}.-Cg-Alkoxy- carbonyl und Cyano oder wenn R2 und R4 eine zusätzliche Bindung bilden. X und Y ist bevorzugt Sauerstoff. Unter Halogen ist allgemein Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen, bevorzugt Fluor, Chlor und Brom.
Insbesondere kommen für A aromatische Ringe in Frage. Bevor¬ zugte annelierte Heterocyclen A sind aromatische, stick¬ stoffhaltige Ringe mit 5 oder 6 Ringatomen oder der Phenylring.
Besonders bevorzugte Reste für R sind C3-C5-Alkyl, C2-C5-Alke- nyl, C2-C4~Alkinyl, Benzyl, Phenethyl, Phenyl, durch Ci-C - Alkyl, Ci-Cg-Alkoxy, c*L-Cg-Alkylmercapto, Allyl, Allyloxy, c--_- Cg-Alkylamino, Di-C-j_-Cg-alkylamino, Amino, Hydroxy, Azido, Trifluormethyl, Cyano oder Halogen mono- oder disubstituiertes Phenyl bzw. durch Methyl oder Halogen trisubstituiertes Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Indenyl, Acenaphthylenyl, Phenanthrenyl, Adamantyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzimidazolyl, Methylendioxyphenyl, Carbazolyl und Phenothiazinyl und durch Methyl oder Halogen mono- oder disubstituierte Derivate der vorgenannten carbocyclischen oder heterocyclischen Ringe.
Für R1 ist besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Allyl, Methoxy, Ethoxy, Methylmercapto, Ethyl- mercapto, Methylamino, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, Azido, Cyano, Hydroxy und Halogen, wobei Chlor und Brom für Halogen ganz besonders bevorzugt sind.
Für R2, R3, R4 und R5 sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Iso¬ propyl und Cyano besonders bevorzugt, wobei insbesondere zwei oder drei der Reste R2-R5 ein Wasserstoffatom darstellen. R2 und R4 können bevorzugt auch gemeinsam eine Bindung bedeuten.
Insbesondere bevorzugt für A sind der Phenyl-, Pyrrol-, Pyrrol-, Oxazol-, Thiophen-, Furan-, Isoxazol-, Thiazol-, Imidazol-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin- und Pyrazinring. Für den Fall, daß A einen annellierten Sechsring darstellt, sind insbesondere solche Verbindungen bevorzugt, die in bezug auf das direkt an den Sechsring A gebundene Stickstoffatom des annellierten Pyrimidinringes in para-stellung des Sechsringes A (9-Position des tricyclischen Ringsystems) einen Substituenten R1 tragen, insbesondere ein Halogenatom.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R, R1, X und m die oben angegebene Bedeutung haben, R2, R3, R4 und R5 gleich Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, sind, wobei R2 bis R5 bevorzugt Wasserstoff bzw. R2 und R4 zusätzlich eine Bindung darstellen.
Für R6 ist insbesondere Wasserstoff und C1-C3-Alkyl bevorzugt. Für m ist insbesondere O bevorzugt.
Verbindungen mit ausgeprägter pharmakologischer Wirkung sind insbesondere solche Verbindungen der Formel I, in denen R ein in meta-Stellung durch Ci-Cg-Alkyl, insbesondere durch Methyl oder Ethyl, substituierter Phenylring darstellt und X ein Schwefelatom und R1 ein Halogenatom bedeuten.
Die Arzneimittel enthalten mindestens eine Verbindung der Formel I zur Behandlung von viralen Infektionen und können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als pharmazeutische Darreichungsformen kommen die üblichen Applikationsformen in Frage, wie beispielsweise Tab¬ letten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen oder Suspensionen. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, das die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisie¬ rungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Zitratpuffer, Ethanol, Komplex¬ bildner, wie Ethylen-diamintetraessigsäure und deren nichttoxi- schen Salze, hochmolekulare Polymere, wie flüssiges Polyethy- lenoxid zur Viskositätsregulierung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind beispielsweise Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher molekulare Fettsäuren, wie Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calziumphosphat, Magnesiumstearat, tieri¬ sche und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere, wie Polyethylenglykole, etc.. Für orale Applikationen geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- oder Süßstof¬ fe enthalten.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applika¬ tionsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand abhängen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 0,1 - 100 mg, vorzugsweise 0,2 - 80 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, die Tages¬ dosis auf 2-5 Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 0,5 - 500 mg verabreicht werden. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch sich die Anzahl der Applikationen pro Tag auf 1-3 vermindert. Der Wirkstoffgehalt der retardierten Tabletten kann 2 - 1000 mg betragen. Der Wirkstoff kann auch durch Dauer¬ infusion gegeben werden, wobei die Mengen von 5 - 1000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre pharmazeu¬ tischen Zubereitungen können auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe der oben genannten Infektionen eingesetzt werden. Beispiele dieser weiteren Arz¬ neimittel beinhalten Mittel, die zur Behandlung und Prophylaxe von HIV-Infektionen oder diese Krankheit begleitende Erkrankun¬ gen einsetzbar sind wie 3'-Azido-3»desoxythymidin, '2• ,3 '-Dides- oxynukleoside wie z. B. 2* ,3'-Didesoxycytidin, 2' ,3 •-Didesoxy- adenosin und 2■ ,3 ■-Didesoxyinosin , acyclische Nukleoside (z. B. Acyclovir) . Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und das andere Arzneimittel können jeweils einzeln, gleichzeitig, gegebenenfalls in einer einzigen oder zwei getrennten Formulie¬ rungen oder zu unterschiedlichen Zeiten verabreicht werden, so daß ein synergistischer Effekt erreicht wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden insbesondere nach an sich bekannten Verfahren herge¬ stellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II
in der A, R, R1 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben und R7 eine leicht abspaltbare Gruppe, wie CCI3, CF3, OR8 oder NR8R9, wobei R8 und R9 gleich oder verschieden sein können und beispielsweise Ci-Cg-Alkyl oder substituiertes oder unsub- stituiertes Phenyl, Phenylalkyl, Hetaryl oder Hetarylalkyl bedeuten können, mit substituierten oder unsubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formel III
in der R2, R3, R4, R5 und m die angegebene Bedeutung haben, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur evtl. in Gegenwart katalytischer Mengen Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, oder Base z.B. Kaliumhydroxyd umsetzt und gegebenenfalls anschließend Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I nachträglich umwandelt und anschließend chromatographisch bzw. durch Umkristallisation reinigt. Racemate können durch Chromatographie an geeigneten optisch aktiven Phasen, z.B. Cellulosetriacetat, in die Anti¬ poden getrennt werden.
Die nachträglichen Umwandlungen von Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen der Formel I betreffen z.B. die Herstel¬ lung von tricyclischen Pyrimidin-Derivaten mit X=S. Verbindun¬ gen mit X=S werden hergestellt durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, mit Schwe¬ felgruppenübertragenden Verbindungen, wie z.B. Lawesson's Reagenz.
Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X = NH werden herge¬ stellt, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, indem man mit einem Chlorierungs¬ reagenz, wie z.B. POCI3, zunächst das Chlorimin herstellt und dieses mit Ammoniak behandelt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 und R4 eine zusätzliche Bindung bedeuten, werden hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2, R3, R4 oder R5 einen mit einer Carbonsäure, wie z. B. Essigsäure, oder Sulfonsäure, wie z. B. Toluolsulfonsäure, veresterten Hydroxy- methylrest bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegen¬ wart einer Base, wie z. B. Imidazol oder Natriumhydroxid, auf 50-200βC evt. unter Druck erwärmt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der all¬ gemeinen Formel II werden nach literaturbekannten Verfahren aus A inobenzophenon-Derivaten durch Acylierung gewonnen. Die substituierten oder unsubstituierten 2-Aminobenzophenon-Deriva- te lassen sich vorteilhaft nach den von David A. Walsh be¬ schriebenen Verfahren (Synthesis, 677, 1980) herstellen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten die folgenden Verbindungen der Formel I in Frage, die als racemischen Gemische oder in optisch aktiver Form bzw. als reine R- und S-Enantiomere vorliegen können:
1. 10b-Phenyl-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo[3,2-c]- quinazolin-5-on
2. 10b-Phenyl-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo[3,2-c]- quinazolin-5-thion
3. 10b-Phenyl-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo[3,2-c]- guinazolin-5-imin
4. 6-Methyl-10b-phenyl-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]guinazolin-5-on
5. 9-Chlor-10b-phenyl-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]quinazolin-5-on
6. 9-Methyl-lOb-pheny1-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]guinazolin-5-on
7. 9-Methoxy-10b-phenyl-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]quinazolin-5-on
8. 10-Chlor-10b-phenyl-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]quinazolin-5-on
9. 10-Nitro-10b-phenyl-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]guinazolin-5-on
10. 7-Methyl-10b-phenyl-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]quinazolin-5-on
11. 8-Methyl-10b-phenyl-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]quinazolin-5-on 12. 10b-(3-Methylphenyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]quinazolin-5-on
13. 10b-(3-Chlorphenyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]quinazolin-5-on
14. 10b-(4-Methoxyphenyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]quinazolin-5-on
15. 10b-(2,3-Dimethylphenyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]quinazolin-5-on
16. 10b-(3,5-Dimethylphenyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]quinazolin-5-on
17. 10b-(1-Naphthyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo-[3,2-c]- quinazolin-5-on
18. 10b-(4-Indanyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo[3,2-c]- quinazolin-5-on
19. 10b-(2-Amino-5-methylphenyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-5H- oxazolo[3,2-c]quinazolin-5-on
20. 10b-(6-Methyl-2-pyridyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]guinazolin-5-on
21. 10b-(4-Methyl-2-pyridyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]quinazolin-5-on
22. 10b-Thienyl-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo[3,2-c]- quinazolin-5-on
23. 10b-Furanyl-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo[3,2-c]- quinazolin-5-on
24. llb-Phenyl-3,4,7,llb-tetrahydro-2H,6H-[1,3]oxazino[3,2-c]■ quinazolin-6-on 25. 10b-Phenyl-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo[3,2-c]-pyrido- [2,3-e]pyrimidin-5-on
26. 10b-(3-Methylphenyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]pyrido[2,3-e]pyrimidin-5-on
27. 10b-(3-Chlorphenyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]pyrido[2,3-e]pyrimidin-5-on
28. 10b-(6-Methyl-2-pyridyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]pyrido[2,3-e]pyrimidin-5-on
29. 10b-(4-Methyl-2-pyridyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]pyrido[2,3-e]pyrimidin-5-on
30. 3-Ethoxycarbonyl-10b-phenyl-2,3,6,10b-tetrahydro-5H- oxazolo[3,2-c]pyrido[2,3-e] yrimidin-5-on
31. 3-Hydroxymethyl-10b-phenyl-2,3,6,10b-tetrahydro-5H- oxazolo[3,2-c]pyrido[2,3-e]pyrimidin-5-on
32. 10b-Phenyl-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo[3,2-c]-pyrido- [3,4-e]pyrimidin-5-on
33. 10b-(3-Ethylphenyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5-on
34. 10b-(3-Nitrophenyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5-on
35. 10b-(6-Methyl-2-pyridyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5-on
36. 10b-Methyl-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo[3,2-c]pyrido- [3,4-e]pyrimidin-5-on
37. 9b-Phenyl-2,3,6,9b-tetrahydro-5H-oxazolo[3,2-c]thieno- [2,3-e]pyrimidin-5-on 38. 9b-(3-Methylphenyl)-2,3,6,9b-tetrahydro-5H-oxazolo[3,2-c]■ thieno[2,3-e]pyrimidin-5-on
39. 9b-(3,5-Dichlorphenyl)-2,3,6,9b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]thieno[2,3-e]pyrimidin-5-on
40. 9b-Phenyl-2,3,6,9b-tetrahydro-5H-oxazolo[3,2-c]furano- [2,3-e]pyrimidin-5-on
41. 9b-(4-Methyl-2-pyridyl)-2,3,6,9b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]furano[2,3-e]pyrimidin-5-on
42. 10b-Phenyl-6,10-dihydro-5H-oxazolo[3,2-c]guinazolin-5-on
43. 10b-(3-Methylphenyl)-6,10-dihydro-5H-oxazolo[3,2-c]- guinazolin-5-on
44. 3-Methyl-10b-phenyl-6,10-dihydro-5H-oxazolo[3,2-c]- quinazolin-5-on
45. 10b-(3-Methylphenyl)-6,10-dihydro-5H-oxazolo[3,2-c]- pyrido[2,3-e]pyrimidin-5-on
46. 3-Methyl-10b-(3-methylphenyl)-6 ,10-dihydro-5H-oxazolo- [3,2-c]pyrido[2,3-e]pyrimidin-5-on
la. 10b-Phenyl-2,3,6,lOb-tetrahydro-imidazo[1,2-c]guinazolin- 5(1H)-on
2a. 10b-Phenyl-2,3,6,lOb-tetrahydro-imidazo[1,2-c]quinazolin- 5(1H)-thion
3a. 10b-Phenyl-2,3,6,lOb-tetrahydro-imidazo[1,2-c]guinazolin- 5(lH)-imin
4a. 6-Methyl-10b-phenyl-2,3,6,lOb-tetrahydro-imidazo[1,2-c]- guinazolin-5(1H)-on a. 9-Chlor-10b-phenyl-2,3,6,lOb-tetrahydro-imidazo[1,2-c]- quinazolin-5(1H)-on
6a. 9-Methyl-10b-phenyl-2,3,6,10b-tetrahydro-imidazo[l,2-c]- quinazolin-5(1H)-on
7a. 9-Methoxy-10b-phenyl-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]quinazolin-5(lH)-on
8a. l0-Chlor-10b-phenyl-2,3,6,lOb-tetrahydro-imidazo[1,2-c]- quinazolin-5(1H)-on
9 . 10-Nitro-10b-phenyl-2,3,6,lOb-tetrahydro-imidazo[1,2-c]- quinazolin-5(1H)-on
10a. 7-Methyl-10b-phenyl-2,3,6,lOb-tetrahydro-imidazo[1,2-c]- guinazolin-5(1H)-on
11a. 8-Methyl-lOb-pheny1-2,3,6,lOb-tetrahydro-imidazo[1,2-c]- guinazolin-5(1H)-on
12a. 10b-(3-Methylphenyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]guinazolin-5(1H)-on
13a. 10b-(3-Chlorphenyl)-2,3,6,lOb-tetrahydro-imidazo[1,2-c]- quinazolin-5(1H)-on
14a. 10b-(4-Methoxyphenyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]quinazolin-5(lH)-on
15a. 10b-(2,3-Dimethylphenyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]quinazolin-5(lH)-on
16a. 10b-(3,5-Dimethylphenyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]quinazolin-5(lH)-on
17a. 10b-(1-Naphthyl)-2,3,6,lOb-tetrahydro-imidazo[1,2-c]- quinazolin-5(1H)-on a. 10b-(4-Indanyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-imidazo[l,2-c]- quinazolin-5(1H)-on
a. 10b-(2-Amino-5-methylphenyl)-2,3,6,lOb-tetrahydro-imidazo- [1,2-c]quinazolin-5(1H)-on
a. 10b-(6-Methyl-2-pyridyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]quinazolin-5(1H)-on
a. 10b-(4-Methyl-2-pyridyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo- [3,2-c]quinazolin-5(1H)-on
a. 10b-Thienyl-2,3,6,10b-tetrahydro-imidazo l,2-c]quinazolin- 5(lH)-on
a. 10b-Furanyl-2,3,6,10b-tetrahydro-imidazo[l,2-c]quinazolin- 5(1H)-on
a. llb-Phenyl-1,2,3,4,7,llb-hexahydro-6H-pyrimido[1,2-c]- quinazolin-6-on
a. 10b-Phenyl-2,3,6,lOb-tetrahydro-imidazo[1,2-c]pyrido- [2,3-e]pyrimidin-5(1H)-on
a. 10b-(3-Methylphenyl)-2,3,6,lOb-tetrahydro-imidazo[1,2-c]- pyrido[2,3-e]pyrimidin-5(1H)-on
a. 10b-(3-Chlorphenyl)-2,3,6,lOb-tetrahydro-imidazo[1,2-c]- pyrido[2,3-e]pyrimidin-5(1H)-on
a. 10b-(6-Methyl-2-pyridyl)-2,3,6,lOb-tetrahydro-imidazo- [1,2-c]pyrido[2,3-e]pyrimidin-5(1H)-on
a. 10b-(4-Methyl-2-pyridyl)-2,3,6,lOb-tetrahydro-i idazo- [1,2-c]pyrido[2,3-e]pyrimidin-5(1H)-on
a. 3-Ethoxycarbonyl-10b-phenyl-2,3,6,lOb-tetrahydro-imidazo- [1,2-c]pyrido[2,3-e]pyrimidin-5(1H)-on a. 3-Hydroxymethyl-10b-phenyl-2,3,6,lOb-tetrahydro-i idazo- [1,2-c]pyrido[2,3-e]pyrimidin-5(IH)-on
a. 10b-Phenyl-2,3,6,lOb-tetrahydro-imidazo[1,2-c]pyrido- [3,4-e]pyrimidin-5(IH)-on
a. 10b-(3-Ethylphenyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-imidazo[l,2-c]- pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(IH)-on
a. 10b-(3-Nitrophenyl)-2,3,6,lOb-tetrahydro-imidazo[1,2-c]- pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(IH)-on
a. 10b-(6-Methyl-2-pyridyl)-2,3,6,lOb-tetrahydro-i idazo- [1,2-c]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(IH)-on
a. 1Ob-Methyl-2,3,6,lOb-tetrahydro-imidazo[1,2-c]pyrido- [3,4-e]pyrimidin-5(IH)-on
a. 9b-Phenyl-2,3,6,9b-tetrahydro-imidazo[1,2-c]thieno[2,3-e]■ pyrimidin-5(IH)-on
a. 9b-(3-Methylphenyl)-2,3,6,9b-tetrahydro-imidazo[1,2-c]- thieno[2,3-e]pyrimidin-5(lH)-on
a. 9b-(3,5-Dichlorphenyl)-2,3,6,9b-tetrahydro-imidazo[1,2-c]• thieno[2,3-e]pyrimidin-5(IH)-on
a. 9b-Phenyl-2,3,6,9b-tetrahydro-imidazo[1,2-c]furano[2,3-e] pyrimidin-5(IH)-on
a. 9b-(4-Methyl-2-pyridyl)-2,3,6,9b-tetrahydro-imidazo- [1,2-c]furano[2,3-e]pyrimidin-5(IH)-on
a. 10b-Phenyl-6,10-dihydro-imidazo[l,2-c]quinazolin-5(IH)-on
a. 10b-(3-Methylphenyl)-6,10-dihydro-imidazo[l,2-c]- quinazolin-5(IH)-on 4a. 3-Methyl-10b-phenyl-6,10-dihydro-imidazo[1,2-c]quinazolin- 5(IH)-on
45a. 10b-(3-Methylphenyl)-6,lθ-dihydro-imidazo[l,2-c]pyrido- [2,3-e]pyrimidin-5(IH)-on
46a. 3-Methyl-10b-(3-methylphenyl)-6,10-dihydro-5H-oxazolo- [3,2-c]pyrido[2,3-e]pyrimidin-5(IH)-on
Beispiel 1
10b-Phenyl-2,3,6,10b-tetrahydro-5H-oxazolo[3,2-c]quinazolin- 5-on
a) Zu 10 g (50.7 mmol) 2-Aminobenzophenon in 125 ml Toluol und 4.9 ml Pyridin tropft man 5.8 ml (60.8 mmol) Chlor- ameisensäureethylester in 25 ml Toluol bei 10"C unter Rüh¬ ren. Nach einer Stunde wird der Ansatz 3 x mit Wasser geschüttelt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl wird mit Isohexan angerieben und die Kristalle abgesaugt.
Man erhält 12.3 g 2-Ethoxycarbonylaminobenzophenon vom Smp. 73-75βC.
b) 5 g (18.6 mmol) 2-Ethoxycarbonylaminobenzophenon, 2.3 g
(37.1 mmol) Ethanolamin und 0.5 g p-Toluolsulfonsäure werden in 100 ml Dimethylformamid (DMF) 52 Stunden unter Stickstoff auf 140°C erhitzt. Anschließend wird das DMF abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und 2 x mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet, eingedampft und der Rückstand über Kieselgel (Laufmittel: Isohexan:Essigester, 7:3) chromatographiert. Eindampfen der gewünschten Fraktionen und Umkristallisation des Rückstandes aus Ethanol liefert 3.2 g der Titelverbindung vom Smp. 193- 196°C.
Beispiel 2
11b-(4-Methyl-2-pyridyl)-3,4,7,llb-tetrahydro-2H,6H- r1,3]oxazinor3.2-clαuinazolin-6-on
Analog Beispiel 1 erhält man aus l-Ethoxycarbonylamino-2-(4- methyl-2-pyridinoyl)benzol und 3-Hydroxy-l-propanamin die Titelverbindung vom Smp.
Beispiel 3
10b(3-Methylphenyl)-2,3,6,10b-tetrahydro-imidazo[l,2- cl yrido \2.3-e1pyrimidin-5(IH)-on
Analog Beispiel 1 erhält man aus 3-Ethoxycarbonylamino2-(3- methylbenzoyl)pyridin und Ethylendiamin die Titelverbindung vom Smp.
Beispiel 4
Hemmung der Reversen Transkriptase (RT)
Das Screeningtestsystem beinhaltet die gereinigte RT aus HIV-1, die durch gentechnologische Methoden in E. coli expri iert wurde, sowie die Komponenten des Initiationskomplexes, wie die in-vitro-Transkripte des HIV-LTR's mit der benachbarten Primer Binding Site als Template und einem zur Primer Binding Site komplementären 18mer Oligonukleotid als Primer. Gemessen wurde der [3H]-Thymidin-5'-triphosphat-Einbau durch Auszählen im ß-Counter. Bei den untersuchten Verbindungen der Beispiele 1 - 3 konnte ein IC5Q- ert für die Hemmung der reversen Transkriptase (HIV- RT) in der Größenordnung von 0.01 - 10/uM bestimmt werden.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von tricyclischen Pyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formel I
zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiviraler Wirkung, wobei
A einen annelierten carbocyclischen Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Ring mit max. 4 Heteroatomen darstellt, wobei die Hetero- atome gleich oder verschieden sein können und Sauer¬ stoff, Stickstoff oder Schwefel bedeuten, und die Heterocyclen gegebenenfalls an einem oder mehreren Stickstoffatomen ein Sauerstoffatom tragen können, und A gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Reste R1, die gleich oder verschieden sein können,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe =NH, =N- Ci-Cg-Alkyl oder =S(0)2 sein kann,
Y ein Sauerstoffatom oder die NH- oder Ci-Cs-Alkyl- aminogruppe sein kann,
R einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-9 C- Atomen, der durch Phenyl substituiert sein kann, oder einen Phenylring bedeutet,
oder einen mono-, bi- oder tricyclischen carbocycli¬ schen Ring mit 7-15 C-Atomen oder ein heterocycli- sches mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem mit jeweils 5 oder 6 Ringatomen bedeutet und pro Ring¬ system 1-4 bzw. 1-5 Heteroatome enthalten sein kön¬ nen, wobei die Heteroatome Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff sind, und die vorgenannten Phenylringe, die mono-, bi- oder tricyclischen carbocyclischen Ringe oder das heterocyclische mono-, bi- oder tri- cyclische Ringsystem gegebenenfalls ein- oder mehr¬ fach substituiert ist durch Cχ-Cg-Alkyl, Cχ-Cg- Alkoxy, Cχ-Cg-Alkylmercapto, Cχ-Cg-Alkylsulfinyl, Cχ~ Cg-Alkylsulfonyl, C -Cg-Alkenyl, C2-Cg-Alkinyl, C2- Cg-Alkenyloxy, C -Cg-Alkenylmercapto, C2-Cg-Alkinyl- oxy, C -Cg-Alkinylmercapto, Amino, Cχ-Cg-Alkylamino, Di-Cχ-Cg-alkγlamino, Ci-Cg-Alkylcarbonylamino, Cχ-Cg- Alkylamino-carbonyl, Cχ-Cg-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Benzyloxy, Phenylmercapto, Phenyloxy, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Azido, Formylamino, Carboxy oder Phenyl,
R1 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder ver¬ zweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphati¬ schen Rest mit 1-6 C-Atomen oder Cχ-Cg-Alkoxy, Cχ-Cg- Alkyl ercapto, Cχ-Cg-Alkylsulfinyl, Cχ-Cg-Alkylsulfo- nyl, Amino, Cχ-Cg-Alkylamino, Di-Cχ-Cg-Alkylamino, Sulfonamido, Cχ-Cg-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Phenyl oder Benzyloxy bedeutet,
R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, Cχ~ Cg-Alkyl, Cχ-Cg-Hydroxyalkyl, Cyano, Carboxy oder Cχ-Cg-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder R2 und R4 eine weitere Bindung zwischen den C-Atomen, an die sie gebunden sind, darstellen, R6 Wasserstoff oder Ci-Cg-Alkyl bedeutet,
m 0 oder 1 bedeutet,
sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere oder physiologisch verträgliche Salze.
2. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A einen Phenylring oder einen heterocyclischen Ring ausgewählt aus der Gruppe Furan-, Thiophen-, Pyrrol-, Oxazol-, Isoxazol-, Thiazol-, Pyrazol-, Imidazol-, Oxadiazol-, Triazol-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin- oder Pyrazinring bedeutet.
3. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe oder einen carbocyclischen Ring ausgewählt aus der Gruppe Naphthyl-, Anthracenyl-, Phenanthrenyl-, Fluorenyl-, Indenyl-, Indanyl-, Acenaphthylenyl-, Norbornyl-, Adaman- tyl-, C3-C7-Cycloalkyl- oder Cs-Cg-Cycloalkenylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder substi¬ tuiert sein können durch Cχ-Cg-Alkyl, Cχ-Cg-Alkoxy, Cχ~ Cg-Alkylmercapto, Ci-Cg-Alkylsulfinyl, C--_-Cg-Alkyl¬ sulfonyl, C2- Cg-Alkenyl, C2-Cg-Alkinyl, C3-C -Alkenyloxy, C-]_-Cg-Alkylamino, Ci-Cg-Dialkylamino-, Cχ-Cg-Alkyl- carbonylamino, Cχ-Cg-Alkylaminocarbonyl, Cχ-Cg-Alkoxy- carbonyl-, Amino, Hydroxy, Nitro, Azido, Trifluormethyl, Cyano oder Halogen.
4. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R einen hetero¬ cyclischen Rest bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe Pyri¬ din-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin- , Triazin-, Pyrrol- , Pyrazol-, Imidazol-, Triazol-, Thiazol-, Oxazol-, Isoxa- zol-, Oxadiazol-, Furazan-, Furan- , Thiophen-, Indol-, Chinolin-, Isochinolin-, Cumaron-, Thionaphthen-, Benzoxa- zol-, Benzthiazol-, Indazol-, Benzimidazol-, Benztriazol-, Chromen-, Phthalazin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Methylen- dioxybenzol-, Carbazol-, Acridin-, Phenoxazin-, Phenothia- zin-, Phenazin- oder Purinsystem, wobei diese Heterocyclen partiell oder vollständig hydriert sein können und unsub- stituiert oder substituiert sein können durch Cχ-Cg-Alkyl, Cχ-Cg-Alkoxy, Cχ-Cg-Alkylmercapto, Cj-Cg-Alkylsulfinyl, Cχ-Cg-Alkylsulfonyl, C2-Cg- Alkenyl, C2-Cg-Alkinyl, C3-C4- Alkenyloxy, Cχ-Cg-Alkylamino, Ci- Cg-Dialkylamino-, Cχ-Cg- Alkylcarbonylamino, Cχ-Cg-Alkylaminocarbonγl, Cχ-Cg-Alk- oxycarbonyl-, Amino, Hydroxy, Nitro, Azido, Trifluor¬ methyl, Cyano oder Halogen»
5. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß den An¬ sprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Wasserstoff, Cx-C -Alkyl, C2-c4-Alkenyl, C2-C -Alkinyl, Cx-C -Alkoxy, Ci-Cg-Alkylmercapto, Cχ-Cg-Alkylamino, Cχ-Cg-Alkoxy- carbonyl, Amino, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano oder Azido bedeutet.
6. Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel I
in der A einen annelierten carbocyclischen Ring mit insgesamt 5 Kohlenstoffatomen oder einen heterocyclischen Ring mit max. 4 Heteroatomen darstellt, wobei die Hetero¬ atome gleich oder verschieden sein können und Sauer¬ stoff, Stickstoff oder Schwefel bedeuten, und die Heterocyclen gegebenenfalls an einem oder mehreren Stickstoffatomen ein Sauerstoffatom tragen können, und A gegebenenfals substituiert ist durch einen oder mehrere Reste R1, die gleich oder verschieden sein könne ,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe =NH, =N- Ci-Cg-Alkyl oder =S(0)2 sein kann,
Y ein Sauerstoffatom oder die NH- oder Cχ-C5-Alkyl- aminogruppe sein kann,
R einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-9 C- Ato en, der durch Phenyl substituiert sein kann, oder
einen Phenylring bedeutet,
oder einen mono-, bi- oder tricyclischen carbocycli¬ schen Ring mit 7-15 C-Atomen oder ein heterocycli- sches mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem mit jeweils 5 oder 6 Ringatomen bedeutet und pro Ring¬ system 1-4 bzw. 1-5 Heteroatome enthalten sein kön¬ nen, wobei die Heteroatome Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff sind, und die vorgenannten Phenylringe, die mono-, bi- oder tricyclischen carbocyclischen Ringe oder das heterocyclische mono-, bi- oder tri- cyclische Ringsystem gegebenenfalls ein- oder mehr¬ fach substituiert ist durch Cχ-Cg-Alkyl, Cχ-Cg- Alkoxy, Cχ-Cg-Alkylmercapto, Cχ-Cg-Alkylsulfinyl, c-]_- Cg-Alkylsulfonyl, C -Cg-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2- Cg-Alkenyloxy, C2-Cg-Alkenylmercapto, C2-Cg-Alkinyl- oxy, C2-Cg-Alkinylmercapto, Amino, Cχ-Cg-Alkylamino, Di-Cχ-Cg-alkylamino, Ci-Cg-Alkylcarbonylamino, Cχ-Cg- Alkylamino-carbonyl, Cχ-Cg-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Benzyloxy, Phenylmercapto, Phenyloxy, Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, Azido, Formylamino, Carboxy oder Phenyl,
R1 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder ver¬ zweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphati¬ schen Rest mit 1-6 C-Atomen oder Cχ-Cg-Alkoxy, Cχ-Cg- Alkylmercapto, Cχ-Cg-Alkylsulfinyl, Cχ-Cg-Alkylsulfo- nyl, Amino, Cχ-Cg-Alkylamino, Di-Cχ-Cg-Alkylamino, Sulfonamido, Cχ-Cg-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Phenyl oder Benzyloxy bedeutet,
R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, Cχ~ Cg-Alkyl, Cχ-Cg-Hydroxyalkyl, Cyano, Carboxy oder Cχ-Cg-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder R2 und R4 eine weitere Bindung zwischen den C-Atomen, an die sie gebunden sind, darstellen,
R6 Wasserstoff oder Cχ-Cg-Alkyl bedeutet,
m 0 oder 1 bedeutet,
sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere oder physiologisch verträgliche Salze.
7. Pyrimidin-Derivate der Formel I gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Phenylring darstellt, der in meta-Position durch Cχ-Cg-Alkyl oder Halogen substituiert ist, X ein Schwefelatom, Y ein Sauerstoffatom, R2 - R6 jeweils ein WasserStoffatom, und m die Zahl 0 bedeuten.
8. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivate der
Formel I gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
in der A, R, R1 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R7 eine leicht abspaltbare Gruppe darstellt, mit substituierten oder unsubstituierten Verbindungen der allgemeinen Formel III
in der R2, R3, R4, R5 und m die oben angegebenen Bedeutun¬ gen haben, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur evtl. in Gegenwart katalytischer Mengen Säure oder Base umsetzt und ge¬ gebenenfalls anschließend Verbindungen der Formel I mit X=0 in Verbindungen der Formel I mit X=S oder X=NH nach¬ träglich umwandelt.
9. Arzneimittel enthaltend mindestens ein Pyrimidin-Derivat der Formel I gemäß Anspruch 7 oder 8 sowie pharmazeutische Hilfs- oder Trägerstoff .
10. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbin¬ dung der Formel I mit pharmakologisch verträglichen Hilfs¬ stoffen mischt und zu pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeitet.
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