EP0524283A1 - Pharmazeutisches produkt zur behandlung von viruserkrankungen - Google Patents

Pharmazeutisches produkt zur behandlung von viruserkrankungen

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Publication number
EP0524283A1
EP0524283A1 EP92903588A EP92903588A EP0524283A1 EP 0524283 A1 EP0524283 A1 EP 0524283A1 EP 92903588 A EP92903588 A EP 92903588A EP 92903588 A EP92903588 A EP 92903588A EP 0524283 A1 EP0524283 A1 EP 0524283A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
weight
product according
active ingredient
alcohol
phospholipids
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP92903588A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Joachim Röding
Ursula Meusel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
A Natterman und Cie GmbH
Original Assignee
A Natterman und Cie GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by A Natterman und Cie GmbH filed Critical A Natterman und Cie GmbH
Publication of EP0524283A1 publication Critical patent/EP0524283A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical product for the treatment of viral diseases with the features of the preamble of patent claim 1.
  • virus-related skin diseases such as herpes simplex, herpes labialis, genital herpes, anal herpes, gestation herpes, facial herpes, herpes febrilis, herpes menstrualis or herpes zoster, ointment-like or cream-like products are usually applied to the applied to each diseased area.
  • a cream frequently used for the therapeutic treatment of the aforementioned diseases has 50 mg of acyclovir as active ingredient in addition to conventional auxiliaries, such as, for example, propylene glycol, poloxamer and cetylstearyl alcohol.
  • the known creams or ointments have the disadvantage that they have to be applied regularly within short periods of time, for example between 2 and 4 hours, since otherwise a cure or relief is not ensured. However, this application is not consistently followed by all patients, so that the desired success often does not occur. In addition, the duration of treatment in the known pharmaceutical products is limited to a few days, for example 5 to a maximum of 10 days.
  • the present invention has for its object to provide a pharmaceutical product of the type specified, which can be safely used over a longer period of time without side effects.
  • the invention thus proposes a pharmaceutical product for the topical treatment of viral diseases, in particular viral diseases of the skin, in which at least one virucidal active ingredient is encapsulated in a multilamellar liposome system.
  • liposomes means spheres (vesicles) which are delimited by lipid double membranes and which contain an aqueous phase in which the at least one virucidal active ingredient is dissolved, dispersed or emulsified.
  • the pharmaceutical product according to the invention has added a number of advantages.
  • the preparation according to the invention compared to the known agents, has to be applied less frequently to the respectively affected areas within a predetermined time period, for example a day.
  • the pharmaceutical product according to the invention has a depot effect, since the active substance is encapsulated in the liposomes and is slowly and uniformly released therefrom.
  • the therapeutic product according to the invention has better bioavailability, since the liposomes are stored in the skin, and in particular in the cornea, so that it is not necessary to overcome the corneal barrier.
  • the pharmaceutical preparation according to the invention has a high storage stability, since, as already explained above, the at least one active ingredient is encapsulated in the liposomes and is therefore optimally protected against external influences, for example oxidation.
  • a particularly suitable embodiment of the pharmaceutical product according to the invention has rosemic acid, derivatives thereof and / or salts of rosmaric acid as the virucidal active ingredient.
  • the rosemary acid is to be addressed chemically as R (+) - - [[3- (3,4-dihydroxyphenyl) l-oxo-2-propenyl] oxy] - 3, -dihydroxybenzenepropanoic acid and is represented by the following structural formula:
  • Suitable derivatives of rosmarinic acid are, in particular, the esters, preferably the methyl, ethyl, propyl, butyl esters, the ester formation being able to take place both via the COOH group and also via the aromatic hydroxyl groups.
  • the alkali or alkaline earth salts are particularly preferred.
  • the concentration of the virucidal active ingredient or the mixture of the virucidal active ingredients in the pharmaceutical product according to the invention depends on the type of virucidal compounds used, the areas of the body to be treated and the degree of the disease. In general, the concentration of the virucidal active ingredient in the product according to the invention varies between 0.001% by weight and 5% by weight, in each case based on the mass of the liposome system into which the active ingredient is encapsulated. In the case of lighter diseases and for use in the area of the mucous membrane, such embodiments of the product according to the invention are used whose active substance concentration varies between 0.001% by weight and 0.1% by weight.
  • products are preferably used whose concentration of active substance varies between 0.1% by weight and 2% by weight.
  • the active ingredient concentration in the product according to the invention can be increased to 2% by weight to 5% by weight, in which case such an amount Product must be applied in correspondingly extended periods, in particular in a rhythm of 24 hours.
  • the concentration data given above relate to the mass of the liposome system which encapsulates the active ingredient or the active ingredient mixture.
  • those liposome systems are preferably selected whose liposomes have an average diameter between 100 nm and 500 nm. Liposome systems in which the average liposome diameter varies between approximately 150 nm and approximately 300 nm have proven particularly advantageous.
  • a product according to the invention is preferably used which is in the form of a gel-like liposome dispersion which, in addition to the active substance or mixture of active substances, comprises 8 to 22% by weight of soy phospholipids and water and / or alcohol.
  • a particularly high efficacy, which is expressed by a good depot effect and a particularly good bioavailability of the active substance or mixture of active substances, are shown in those embodiments of the pharmaceutical product according to the invention in which the soyphosphipipids contain a high concentration of phosphatidylcholine, in particular between 60% by weight and up to 98% by weight of phosphatidylcholine and 2% by weight to 40% by weight of further phospholipids, such as, in particular, phosphatidylethanolamine, phosphatidic acid and / or phosphatidylinositol.
  • a further improvement in effectiveness, especially against herpes simplex. is achieved in the product according to the invention by using a liposome system consisting of special soy phospholipids. these special soy phospholipids 76 ⁇ 3 wt. " Phosphatidyl-
  • Lysophosphatidylcholine contain. Furthermore, these soy phospholipids can also have the aforementioned further phospholipids, in particular about 5% by weight of phosphatidylethanolamine, about 8% by weight of phosphatidic acid and / or traces of phosphatidylinositol.
  • Such a liposome system is particularly well suited to encapsulating active ingredients in rosemic acid, rosemary derivatives and / or salts of rosemic acid and to release these active ingredients evenly over a correspondingly long period of time after the penetration of the liposomes thus loaded into the skin, so that Such an embodiment of the product according to the invention has an excellent depot effect and thus an excellent long-term effect.
  • a particularly suitable embodiment of the product according to the invention has high-purity soy phospholipids which are 93 ⁇ 3 Contain phosphatidylcholine and 0-6% by weight lysophosphatidylcholine.
  • the aforementioned other phospholipids whose detection limit is about 0.5 wt.%, ⁇ ⁇ are then no longer detectable or only in trace amounts in these soya phospholipids.
  • the invention in order for the inventive product has a long shelf life and insbe ⁇ sondere ensure good liposome stability, the inventions about 12 wt dunqs ezeße product next to the liposome system and the active ingredient between P. '. . and about 20 percent, preferably about 16 wt. "-, alcohol, especially ethanol and / or propanol 2, and between about 80 wt. _ and about 58% by weight of water. It was found here that, in addition to excellent storage stability of several years and excellent effectiveness, such a product can be applied topically without the occurrence of skin irritation.
  • the present invention further relates to a method for producing the pharmaceutical product described above which contains soy phospholipids of the type described above as the liposome system.
  • such a product is produced by dissolving a phospholipid mixture in alcohol, preferably ethanol and / or propanol 2, then adding enough water until a gel forms and then the gel with at least one active ingredient, for example mixed by stirring.
  • a further embodiment of the method according to the invention provides that the phospholipid mixture is only dissolved in part of the required amount of alcohol, and during and / or after the gel has been mixed with the active ingredient, the remaining amount of alcohol is added and then the required amount of water is added in order to set the desired viscosity of the pharmaceutical product.
  • the phospholipid mixture was first dissolved in 10% by weight to 30% by weight of the required amount of alcohol and then during and / or after the gel was mixed with the active ingredient, the missing amount of alcohol, ie thus 70% by weight to 90% by weight.
  • the previously described products 1 to 3 were tested on a group of 30 randomly selected patients, all of whom had herpes simplex. For this purpose, the products 1 to 3 were applied locally to the diseased skin areas twice a day at intervals of 12 hours and briefly rubbed in there.
  • a phospholipid mixture (soy phospholipid) consisting of 95% by weight of phosphatidylcholine, 3% by weight of lysophosphatidylcholine and 2% by weight of unidentified other phospholipids were dissolved in 3.6 g of ethanol. Then 47 g of demineralized water were added to this solution and the solution was homogenized for three minutes using a high-speed laboratory stirrer. A transparent gel formed during this. This gel was stirred with 12.4 g of ethanol and 1.01 g of rosemary acid (high-speed laboratory stirrer, two minutes). This was followed by filling with demineralized water to 100 g of finished product and stirring again with a high-speed laboratory stirrer for two minutes.
  • a product 5 was produced, the same starting substances being used in the same amounts as in product 4.
  • the 1.01 g of rosemary acid was only added after the last addition of water, the mixing of the liposome system with the rosemary acid in the normal way Mortar was done by hand.
  • a product 6 was prepared, the product 6 having the same constituents as the product 4, but with the difference that the product 6 did not contain any rosemary acid.
  • the products 4 to 6 described above were tested.
  • the products were applied 4 to 6 twice a day at intervals of 12 hours locally to the diseased skin areas and the adjacent healthy skin areas and briefly rubbed in there.

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Description

Pharmazeutisches Produkt zur Behandlung von Viruserkrankungen•
Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Produkt zur Behandlung von Viruserkrankungen mit den Merk¬ malen des Oberbegriffs des Patentanspruchs^1.
Um Viruserkrankungen, insbesondere virusbedingte Hauter¬ krankungen, wie beispielsweise Herpes simplex, Herpes labialis, Herpes genitalis, Herpes analis, Herpes gestationiε, Herpes facialiε, Herpes febrilis, Herpes menstrualis oder Herpes zoster, zu behandeln, werden üblicherweise salbenartige bzw. cremeartige Produkte auf die jeweils erkrankten Bereiche aufgebracht. So weist beispiels¬ weise eine häufig für die therapeutische Behandlung der zuvor genannten Erkrankungen angewendete Creme als Wirkstoff 50 mg Aciclovir neben üblichen Hilfsstoffen, wie beispiels- weise Propylenglykol, Poloxamer und Cetylstearylalkohol, auf. Die bekannten Cremes oder Salben weisen jedoch den Nachteil auf, daß sie regelmäßig innerhalb von kurzen Zeiträumen, beispielsweise zwischen 2 und 4 Stunden, aufgetragen werden müssen, da ansonsten eine Heilung oder Linderung nicht sichergestellt ist. Diese Anwendung wird jedoch nicht von allen Patienten konsequent eingehalten, so daß häufig der erwünschte Erfolg nicht eintritt. Darüber hinaus ist die Behandlungsdauer bei den bekannten pharmazeutischen Pro¬ dukten auf wenige Tage eingeschränkt, so z.B. auf 5 bis maximal 10 Tage.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein pharmazeutisches Produkt der angegebenen Art zur Verfügung zu stellen, das auch über einen längeren Zeitraum ohne Ne¬ benwirkungen unbedenklich angewendet werden kann.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein pharmazeu¬ tisches Produkt mit dem kennzeichnenden Merkmal des Patentanspruchs 1 gelöst.
Erfindungsgemäß wird somit ein pharmazeutisches Produkt zur topischen Behandlung von Viruserkrankungen, insbesondere von Viruserkrankungen der Haut vorgeschlagen, bei dem mindestens ein virucider Wirkstoff in einem multilamellaren Liposomen- systein eingekapselt ist.
Hierbei werden in der vorliegenden Anmeldung unter dem Be¬ griff Liposomen Kugeln (Vesikel) verstanden, die durch Lipiddoppelmembranen begrenzt sind und die in ihrem Inneren eine wäßrige Phase enthalten, in der der mindestens eine virucide Wirkstoff gelöst, dispergiert oder emulgiert ist.
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Produkt weist im Ver¬ gleich zu den bekannten εalbenartigen bzw. cremeartigen Pro- dukten eine Reihe von Vorteilen auf. So ist zunächst heraus¬ zustellen, daß die erfindungsgemäße Zubereitung im Vergleich zu den bekannten Mitteln innerhalb eines vorgegebenen Zeit¬ raumes, beispielsweise eines Tageε, weεentlich weniger hau- figer auf die jeweils erkrankten Bereiche aufgetragen werden muß. Dies wird darauf zurückgeführt, daß daε erfindungs¬ gemäße pharmazeutische Produkt eine Depotwirkung besitzt, da der Wirkstoff in den Liposomen eingekapεelt iεt und hieraus langεam und gleichmäßig freigeεetzt wird. Weiterhin besitzt das erfindungsgemäße therapeutische Produkt eine bessere Bioverfügbarkeit, da die Liposomen in der Haut, und insbe¬ sondere in der Hornhaut, eingelagert werden, so daß eine Überwindung der Hornhautbarriere nicht erforderlich ist. Dies wiederum führt dazu, daß auch tiefere Hautεchichten in der Dennis erreicht werden, so daß auch die sich in diesen tieferen Hautschichten befindlichen Viren abgetötet werden. Darüber hinaus besitzt das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat eine hohe LagerStabilität, da, wie bereits vor¬ stehend dargelegt, der mindestens eine Wirkstoff in den Liposomen eingekapselt und somit gegen äußere Einflüsse, beispielsweise Oxidation, optimal geschützt ist.
Eine besonders geeignete Ausführungsform des erfindungs¬ gemäßen pharmazeutischen Produktes weiεt als viruciden Wirkstoff Rosmarinsäure, Derivate davon und/oder Salze der Rosmarinsäure auf. Hierbei ist die Rosmarinsäure chemisch als R(+)- -[[3-(3,4-Dihydroxyphenyl)l-oxo-2-propenyl]oxy]- 3, -dihydroxybenzolpropansäure anzusprechen und wird durch die nachfolgende Strukturformel wiedergegeben:
Als Derivate der Rosmarinsäure kommen insbesondere die Ester, vorzugsweise die Methyl-, Ethyl, -Propyl-, Butyl- ester, in Frage, wobei die Esterbildung sowohl über die COOH-Gruppe alε auch über die aromatiεchen Hydroxy-Gruppen erfolgen kann. Bei den Salzen εind inεbeεondere die Alkali¬ bzw. Erdalkaliεalze bevorzugt.
Die Konzentration deε viruciden Wirkstoffes bzw. des Gemisches der viruciden Wirkstoffe richtet sich bei dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Produkt nach der Art der eingesetzten viruciden Verbindungen, der zu behandelnden Körperbereiche sowie dem Grad der Erkrankung. Allgemein variiert in dem erfindungsgemäßen Produkt die Konzentration des viruciden Wirkstoffes zwischen 0,001 Gew.% und 5 Gew.%, jeweils bezogen auf die Masse des Liposomenεystems, in die der Wirkstoff eingekapselt ist. Bei leichteren Erkrankungen und für die Anwendung im Schleimhautbereich werden solche Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Produktes einge¬ setzt, deren Wirkstoffkonzentration zwischen 0,001 Gew.% und 0,1 Gew.% variiert. Bei schwereren Erkrankungen und insbe¬ sondere bei solchen Erkrankungen, bei denen sich die Virus- infektion nicht auf Schleimhäute erstreckt, gelangen vor¬ zugsweise Produkte zur Anwendung, deren Wirkstoffkonzen- tration zwischen 0,1 Gew.% und 2 Gew.% variiert. Soll hin¬ gegen die durch die Einkapselung des Wirkstoffes bzw. deε Wirkstoffgemisches in das Liposomensystem herbeigeführte Depotwirkung voll ausgenutzt werden, so kann die Wirkstoff- konzentration in dem erfindungεgemäßen Produkt auf 2 Gew.% bis 5 Gew.% heraufgesetzt werden, wobei dann ein derartiges Produkt in entsprechend verlängerten Zeiträumen, insbeson¬ dere in einem Rhythmus von 24 Stunden, aufgetragen werden muß. Die zuvor wiedergegebenen Konzentrationsangaben be¬ ziehen sich jeweils auf die Masse des Liposomensystems, das den Wirkstoff bzw. das Wirkstoffgemisch einkapselt. Um bei dem erfindungsgemäßen Produkt die Einlagerung des Produktes in der Haut, insbesondere in der Hornhaut, zu verbessern, werden vorzugsweise solche Lipoεomensyεteme ausgewählt, deren Liposome einen mittleren Durchmesser zwischen 100 nm und 500 nm aufweisen. Besonders vorteil¬ haft haben sich hierbei Liposomensysteme gezeigt, bei denen der mittlere Liposomen-Durchmesser zwischen etwa 150 n und etwa 300 nm variiert.
Als weiterhin vorteilhaft konnte festgestellt werden, daß solche Liposomenεyεteme, die eine negative Oberflächenladung aufweisen, besonders gut und schnell in die Haut penetrieren und damit eine hohe Wirksamkeit besitzen.
Bezüglich deε Liposomensystems, das bei dem erfindungs¬ gemäßen pharmazeutischen Produkt den Wirkstoff bzw. das Wirkstoffgemisch einkapselt, ist allgemein festzuhalten, daß hier jedes geeignete Liposomensystem verwendbar ist, das die vorstehend genannten Bedingungen bezüglich der mittleren Durchmesser und der Oberflächenladung erfüllt und das multi- lamellare Vesikel bildet. Vorzugsweise wird jedoch ein er- findungsgemäßes Produkt verwendet, das als gelartige Lipo- somendispersion vorliegt, die neben dem Wirkstoff bzw. dem Wirkstoffgemisch 8 bis 22 Gew.% Sojaphospholipide sowie Wasser und/ oder Alkohol umfaßt.
Eine besonders hohe Wirksamkeit, die sich durch eine gute Depotwirkung und eine besonders gute Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes bzw. Wirkstoffgemiεches ausdrückt, weisen solche Ausführungεformen deε erfindungεge äßen pharmazeutischen Produktes auf, bei denen die Sojaphoεphplipide eine hohe Konzentration an Phosphatidylcholin, insbesondere zwischen 60 Gew.% bis 98 Gew.. Phosphatidylcholin.sowie 2 Gew.% bis 40 Gew.% weitere Phospholipide, wie insbesondere Phosphatidylethanolamin, Phosphatidsäure und/oder Phosphatidylinosit, enthalten. Eine v/eitere Verbesserung der Wirksamkeit, insbesondere gegenüber Herpes simplex. wird bei dem erfindungsgemäßen Produkt dadurch erreicht, daß man ein Liposomensystem einsetzt, das aus speziellen Sojaphospholipiden be- steht. wobei diese speziellen Sojaphospholipide 76 ± 3 Gew." Phosphatidyl-
^ cholin und 0 bis 6 Gew.:.- Lyso-Phosphatidylcholin enthalten. Weiterhin können diese Sojaphospholipide noch die zuvor genannten weiteren Phospho- lipide, insbesondere etwa 5 Gew.. Phosphatidylethanolamin, etwa 8 Gew.. Phosphatidsäure und/oder Spuren von Phosphatidylinosit aufweisen. Ein der¬ artiges Liposomensystem ist insbesondere hervorragend geeignet, Wirkstoffe in auf Basis von Rosmarinsäure, Rosmarinderivaten und/oder Salzen der Ros¬ marinsäure einzukapseln und diese Wirkstoffe nach der Penetration der so beladenen Liposomen in die Haut über einen entsprechend langen Zeitraum gleichmäßig abzugeben, so daß eine derartige Ausführungsform des erfin¬ dungsgemäßen Produktes eine hervorragende Depotwirkung und damit eine 5 ausgezeichnete Langzeitwirkung besitzt.
Um unerwünschte jedoch unbedenkliche Nebenwirkungen restlos auszu¬ schließen, wie beispielsweise das Auftreten von Hautrötungen bei beson¬ ders empfindlichen Patienten, und um die zuvor beschriebenen Vorteile 0 weiter zu verbessern, weist eine besonders geeignete Ausführungsform des erfindungsgemäßen Produktes hochreine Sojaphospholipide auf, die 93 ± 3 Gew. Phosphatidylcholin und 0 - 6 Gew.% Lyso-Phosphatidylcholin ent¬ halten. In diesen Sojaphospholipiden sind dann die zuvor angesprochenen weiteren Phospholipiden, deren Nachweisgrenze bei etwa 0,5 Gew. % liegt, Γ^ nicht mehr oder nur in Spuren nachweisbar.
Um bei dem erfindungsgemäßen Produkt eine lange Haltbarkeit und insbe¬ sondere eine gute Liposomenstabilität sicherzustellen, weist das erfin- dunqs emäße Produkt neben dem Liposomensystem und dem Wirkstoff zwischen P etwa 12 Gew.'. und etwa 20 Gew. , vorzugsweise etwa 16 Gew."-, Alkohol, insbesondere Ethanol und/oder Propanol 2 , sowie zwischen etwa 80 Gew . _ und etwa 58 Gew.% Wasser auf . Hier konnte festgestellt werden , daß ein derartiges Produkt neben einer ausgezeichneten Lagerstabilität von mehreren Jahren und einer hervorragenden Wirksamkeit topisch ohne Auf- treten von Hautreizungen anwendbar ist .
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des zuvor beschriebenen pharmazeutischen Pro¬ duktes , das als Liposomensystem Sojaphospholipide der vor¬ stehend beschriebenen Art enthält .
Erfindungsgemäß wird ein derartiges Produkt dadurch herge¬ stellt, daß man ein Phospholipidgemiεch in Alkohol, vorzugε- weise Ethanol und/oder Propanol 2 löεt, hiernach soviel Was¬ ser zugibt, bis sich ein Gel ausbildet und anschließend das Gel mit dem mindestenε einen Wirkstoff beispielεweiεe durch Verrühren vermiεcht.
Überraεchend konnte festgestellt werden, daß sich bei dem zuvor beschriebenen Verfahren Liposome ausbilden, die den zugesetzten und vorstehend beschriebenen Wirkstoff einkap¬ seln, wobei sich dieεe Liposomen durch eine definierte und konstante Teilchengröße zwischen etwa 150 nm und etwa 300 nm r vorzugsweise bei etwa 230 nm, auszeichnen. Weiter¬ hin konnte festgeεtellt werden, daß infolge der Zugabe von Wasser und/oder durch weitere Verdünnung mit Wasser in dem pharmazeutischen Produkt frei vorliegende Liposome mit mehreren Bilayren auεgebildet werden. Darüber hinaus ist es bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht erforderlich, bei der Herstellung der Liposomen, die den Wirkstoff bzw. das Wirkstoffgemiεch einkapseln, zusätzliche energieaufwendige Schritte, wie beispielsweise Temperaturerhöhungen, Ultra¬ schall oder ein exzessiveε Verrühren, anzuwenden. Hier reicht es aus, wenn die zuvor genannten Komponenten mit einem Laborrührer üblicher Bauart während 2 bis 8 Minuten verrührt werden. Ferner konnte feεtgestellt werden, daß das erfindungsgemäße Produkt eine extrem niedrige Keimzahl be¬ sitzt, insbeεondere eine Keimzahl unter 100 Keime/g, wo¬ durch somit die USP 21- und DAB 9-Normen erfüllt sind. Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Ver¬ fahrens sieht vor, daß man das Phospholipidgemisch nur in einem Teil der benötigten Alkoholmenge löεt, und während und/oder nach dem Verrühren deε Gelε mit dem Wirkεtoff die restliche Alkoholmenge zugibt und anschließend die erfor¬ derliche Menge Wasser zuführt, um so die gewünεchte Viεkosität des pharmazeutiεchen Produkteε einzuεtellen. Hierbei hat es εich alε beεonderε geeignet herauεgestellt, wenn man das Phospholipidgemisch zunächst in 10 Gew.% bis 30 Gew.% der erforde lichen Alkoholmenge löst und an¬ schließend während und/oder nach dem Verrühren des Gels mit dem Wirkstoff die fehlende Akoholmenge, d.h. somit 70 Gew.% bis 90 Gew.%, zugibt.
Vorteilhafte Weiterbildungen des erfindungsgemäßen pharma¬ zeutischen Produktes sind in den ünteransprüchen angegeben.
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Produkt wird nach¬ folgend anhand von zwei Ausführungsbeiεpielen näher erläutert.
Beispiel 1
20 g eines Phospholipidgemisches, bestehend aus 82,5 ± 3,5 Gew.% Phosphatidylcholin (3-SN-PC), maximal 10 Gew.% Phosphatidylethanolamin,
0 - 6 Gew.% Lyso-Phosphatidylcholin und maximal 10 Gew.% εonεtigen Lipiden mit einer Peroxidzahl von maximal 5 und einer Geεamtkeimzahl von maximal 100 Keimen/g wurden in 3,6 g Ethanol gelöst. An¬ schließend wurden zu dieser Lösung 47 g entmineraliεierteε Wasser zugegeben und die Lösung mit einem schnell laufenden Laborruhrer während 3 Minuten homogeniεiert. Hierbei bildete sich ein transparentes Gel aus. Dieseε Gel wurde mit 12,4 g Ethanol und 1,01 9 Rosmarinsäure verrührt (schnell laufen¬ der Laborruhrer, 2 Minuten) . Anschließend erfolgte die Auffüllung mit entmineraliεiertem Wasser auf 100 g Fertig¬ produkt und das nochmalige Verrühren mit einem schnell lau¬ fenden Laborruhrer während 2 Minuten.
Das so erstellte Produkt wurde als Produkt 1 bezeichnet.
Parallel hierzu wurde ein Produkt 2 hergestellt, wobei die¬ selben Ausgangεεubstanzen in den selben Mengen eingesetzt wurden wie bei Produkt 1. Abweichend hiervon wurde jedoch die 1,01 g Rosmarinsäure erst nach der letzten Wasserzugabe zugesetzt, wobei die Vermischung des Liposomensystems mit der Rosmarinsäure im normalen Mörser per Hand erfolgte.
Parallel hierzu wurde ein Produkt 3 erstellt, wobei das Produkt 3 die selben Bestandteile aufwies wie das Produkt 1, jedoch mit der Abweichung, daß das Produkt 3 keine Rosmarin¬ säure enthielt.
An einer Gruppe von 30 willkürlich ausgewählten Patienten, die alle an Herpes simplex erkrankt waren, wurden die zuvor beschriebenen Produkte 1 bis 3 erprobt. Hierzu wurden die Produkte 1 bis 3 zweimal täglich in einem Zeitabstand von 12 Stunden lokal auf die erkrankten Hautbereiche aufgetra¬ gen und dort kurz eingerieben.
Bereits nach 3 Tagen nach dem Beginn der Behandlung konnte bei den Patienten, die mit den Produkten 1 und 2 behandelt wurden, eine deutliche Beεserung der Erkrankung festgeεtellt werden. Nach 6 Tagen Anwendung der Produkte 1 und 2 wieεen 60% der behandelten Patienten keinen Herpeε εimplex auf. Nach weiteren 4 Tagen der Behandlung zeigten die ver¬ bleibenden 40% der Patienten keinen Herpeε εimplex mehr.
ERSATZBLATT Alle Patienten, die mit dem Produkt 3 behandelt wurden, zeigten selbst nach einer Behandlungszeit von 10 Tagen unverändert den Herpes simplex.
Beispiel 2
20 g eines Phospholipidgemisches (Sojaphospholipid) , bestehend aus 95 Gew.% Phosphatidylcholin, 3 Gew.% Lyso-Phosphatidylcholin und 2 Gew.% nicht identifizierter sonstiger Phospholipide wurden in 3,6 g Ethanol gelöst. Anschließend wurde zu dieser Lösung 47 g entmineralisiertes Wasser zugegeben und die Lösung mit einem schnell- laufenden Laborruhrer während drei Minuten homogenisiert. Hierbei bildete sich ein transparentes Gel aus. Dieses Gel wurde mit 12,4 g Ethanol und 1,01 g Rosmarinsäure verrührt (schnellaufender Laborruhrer, zwei Minuten). Anschließend erfolgte die Auffüllung mit entminerali- sierten Wasser auf 100 g Fertigprodukt und das nochmalige Verrühren mit einem schnellaufenden Laborruhrer während zwei Minuten.
Das so erstellte Produkt wurde als Produkt 4 bezeichnet.
Parallel hierzu wurde ein Produkt 5 hergestellt, wobei die selben Ausgangssubstanzen in den selben Mengen eingesetzt wurden wie bei Produkt 4. Abweichend hiervon wurde jedoch die 1,01 g Rosmarinsäure erst nach der letzten Wasserzugabe zugesetzt, wobei die Vermischung des Liposomensystems mit der Rosmarinsäure im normalen Mörser per Hand erfolgte. Parallel hierzu wurde ein Produkt 6 erstellt, wobei das Produkt 6 die selben Bestandteile aufwies wie die Produkt 4, jedoch mit der Abweichung, daß das Produkt 6 keine Rosmarinsäure enthielt.
An einer Gruppe von 30 gezielt ausgwählten Patienten, die sich alle bei Anwendung von anderen Produkten über das Auftreten von Hautreizungen beklagten und die alle an Herpes simplex erkrankt waren, wurden die zuvor beschriebenen Produkte 4 bis 6 erprobt. Hierzu wurden die Produkte 4 bis 6 zweimal täglich in einem Zeitabstand von 12 Stunden lokal auf die erkrankten Hautbereiche sowie die hierzu benachbarten gesunden Hautbereiche aufgetragen und dort kurz eingerieben.
Die Ergebnisse in bezug auf die Behandlung des Herpes simplex entsprachen im wesentlichen den zuvor bei Εeispϊe. 1 wiedergegebenen Ergebnissen, wobei der Eindruck entstand, daß sich eine Tendenz zur Verkürzung der Gesamtbehandlungszeiten um etwa 1 bis 2 Tagen abzeichnete. Auffallend war jedoch, daß bei keinem der Patienten Hautreizungen auftraten.
Selbstverständlich belegte auch dieser Behandlungsversuch, daß alle die Patienten, die mit dem Produkt 6 behandelt wurden, selbst nach einer Behandlungszeit von 14 Tagen unverändert den Herpes simplex zeigten.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutisches Produkt zur Behandlung von Viruser¬ krankungen, insbesondere Viruserkrankungen der Haut, mit mindestens einem viruciden Wirkstoff, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß der Wirkstoff in einem multilamellaren Liposomensystem eingekapselt ist.
2. Produkt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als viruciden Wirkstoff Rosmarinsäure, Rosmarinεäurederivate und/oder Salze der Roεmarinsäure enthält.
3. Produkt nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es den viruciden Wirkεtoff in einer Konzentration zwischen 0,001 Gew.% und 5 Gew.%, bezogen auf die Masεe des Liposomensyεtems, enthält. i •-
4. Produkt nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Liposomensystem enthält, dessen
Liposome einen mittleren Durchmesser zwischen 100 nm und 500 nm aufweisen.
5. Produkt nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Liposome des Liposomenεyεtems einen mittleren Durch¬ messer zwischen etwa 150 nm und 300 nm besitzen.
6. Produkt nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Liposomenεystem aufweist, das eine negative Oberflächenladung besitzt.
7. Produkt nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Liposomensystem eine gelartige Lipo- somendispersion iεt, die neben dem mindestens einen Wirk¬ stoff 8 bis 22 Gew.% Sojaphospholipide sowie Wasεer und/oder Alkohol umfaßt .
8. Produkt nach Anεpruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Sojaphoεpholipide
60 bis 98 Gew.% Phosphatidylcholin sowie
2 bis 40 Gew.% sonstige Phospholipide enthalten.
9. Produkt nach Anspruch 7 oder 8 , dadurch gekennzeichnet , daß die Sojaphospholipide
76 ± 3 Gew.% Phosphatidylcholin und
0 bis 6 Gew.% Lyso-Phosphatidylcholin
enthalten.
10. Produkt nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Sojaphospholipide
93 ± 3 Gew.% Phosphatidylcholin und 0 - 6 Gew.% Lyso-Phosphatidylcholin enthalten.
11 . Produkt nach einem der Ansprüche 5 bi s 10, dadurch gekennzei chnet, da das Liposomensystem neben den Phosphol i piden zwi schen 12 Gew.% und 20 Gew.% Al kohol , i nsbesondere Ethanol und/oder Propanol 2 , und zwi schen 80 Gew.% und 58 Gew% Wasser aufwei st .
12 . Verfahren zur Herstellung des pharmazeutischen Produk¬ tes nach einem der Ansprüche 7 bis 11 , dadurch gekennzeich¬ net, daß man die Sojaphospholipide in Alkohol, vorzugsweise Ethanol oder Propanol 2 , löst, hiernach soviel Wasser zu¬ gibt, bis sich ein Gel ausbildet und das Gel mit dem mindestens einen Wirkstoff vermischt.
13. Verfahren nach Anspruch 12 , dadurch gekennzeichnet, daß man die Sojaphospholipide nur in einem-Teil der Alkoholmenge löst und während und/oder nach dem Vermischen des Gels mit dem Wirkstoff die restliche Alkoholmenge sowie Wasser zu¬ gibt .
14. Verfahren nach Anspruch I3 , dadurch gekennzeichnet, daß der erste Teil der Alkoholmenge zwischen 10 und 30 Gew. % und der restliche Teil der Alkoholmenge zwischen 70 und 90 Gew. % liegt .
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