Tetrahydrobenzthiazolderivate zur Behandlung von Augenkr nkheiten. Tetrahydrobenzthiazole derivatives for the treatment of eye diseases.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Tetrahydrobenzthiazolderivaten der unten angegebenen Formel I bei der Behandlung von Augenkrankheiten, insbesondere zur Senkung des intraokulären Drucks (IOP) bzw. Glaukombehandlung und zur Erhöhung der visuellen Kontrastempfindlichkeit (VKE) .The invention relates to the use of tetrahydrobenzthiazole derivatives of the formula I given below in the treatment of eye diseases, in particular for lowering the intraocular pressure (IOP) or glaucoma treatment and for increasing the visual contrast sensitivity (VKE).
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I:The compounds which can be used according to the invention correspond to the general formula I:
in der R, ein Wassersto fatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6in the R, a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group each with 3 to 6
Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylkern jeweils durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor¬ oder Bromatome substituiert sein kann,Carbon atoms or a phenylalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, where the phenyl nucleus can in each case be substituted by 1 or 2 fluorine, chlorine or bromine atoms,
R„ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6R "is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group each having 3 to 6
Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylkern durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann, bedeuten, ihren Enantiomeren und den jeweiligenCarbon atoms or a phenylalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, where the phenyl nucleus can be substituted by 1 or 2 fluorine, chlorine or bromine atoms, mean their enantiomers and the respective
Säureadditionssalzen.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Tetrahydrobenzthiazolderivaten der unten angegebenen Formel I bei der Behandlung von Augenkrankheiten, insbesondere zur Senkung des intraokulären Drucks (IOP) bzw. Glaukombehandlung und zur Erhöhung der visuellen Kontrastempfindlichkeit (VKE) .Acid addition salts. The invention relates to the use of tetrahydrobenzthiazole derivatives of the formula I given below in the treatment of eye diseases, in particular for lowering the intraocular pressure (IOP) or glaucoma treatment and for increasing the visual contrast sensitivity (VKE).
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I:The compounds which can be used according to the invention correspond to the general formula I:
in der R, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6in which R is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group each having 3 to 6
Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylkern jeweils durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor¬ oder Bromatome substituiert sein kann,Carbon atoms or a phenylalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, where the phenyl nucleus can in each case be substituted by 1 or 2 fluorine, chlorine or bromine atoms,
R_ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6R_ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group each having 3 to 6
Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylkern durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann, bedeuten, ihren Enantiomeren und den jeweiligenCarbon atoms or a phenylalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, where the phenyl nucleus can be substituted by 1 or 2 fluorine, chlorine or bromine atoms, mean their enantiomers and the respective
Säureadditionssalzen.
Bevo rzugt s ind di e Verbindungen , bei denen NKR sich in der 5- oder 6-Stel lung bef indet , vor a l lem diej enigen Verbindungen , die der Forme lAcid addition salts. Preference is given to the compounds in which NKR is in the 5- or 6-position, especially those compounds which are of the formula l
entsprechen, in der R für C2-C-.--Alkyl, Allyl oder Propargyl steht.correspond in which R is C 2 -C -.-- alkyl, allyl or propargyl.
Als Verbindungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung benutzt werden können, seien als Beispiele aufgeführt:Examples of compounds that can be used in accordance with the present invention are:
1) 2, 6-Diamino-4 ,5,6, 7-tetrahydro-benzthiazol- dihydrobromid1) 2, 6-diamino-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazole-dihydrobromide
Schmelzpunkt: > 315°C, Schmelzpunkt der Base: 233-236°CMelting point:> 315 ° C, melting point of the base: 233-236 ° C
2) 2, 6-Diamino- ,5,6, 7-tetrahydro-benzthiazol- dihy rochlorid2) 2, 6-diamino, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazole-dihy rochloride
Schmelzpunkt: > 315°C (Zersetzung)Melting point:> 315 ° C (decomposition)
3) 6-Amino-2-methylamino—4,5, 6, 7-tetrahydro- benzthiazol-hydrobromid Schmelzpunkt: 262-263°C3) 6-Amino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazole hydrobromide Melting point: 262-263 ° C
4) 2-Amino-6-methylamino-4,5,6, 7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrobromid Schmelzpunkt: 312-313°C (Zersetzung)
5) 6-Amino-2-ethylamino-4,5,6, 7-tetrahydro-benzthiazol- dihydrochlorid4) 2-Amino-6-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole-dihydrobromide Melting point: 312-313 ° C (decomposition) 5) 6-Amino-2-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride
Schmelzpunkt: 155-158°CMelting point: 155-158 ° C
6) 2-Amino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol- dihydrochlorid6) 2-Amino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride
Schmelzpunkt: 296-297°CMelting point: 296-297 ° C
7) 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 286-288°C7) 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole-dihydrochloride Melting point: 286-288 ° C
8) (-)-2-Amino-6-n-propylamino- ,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid8) (-) - 2-Amino-6-n-propylamino, 5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride
Schmelzpunkt: 270-272°CMelting point: 270-272 ° C
@20 = _56° (c=l, Methanol) D@ 20 = _56 ° (c = 1, methanol) D
9) (+)-2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid9) (+) - 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride
Schmelzpunkt: 270-272°CMelting point: 270-272 ° C
@20 = +56° (c=l, Methanol) D@ 20 = + 56 ° (c = 1, methanol) D
10) 2-Amino-6-isopropylamino-4, 5,6, 7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 295-296°C (Zersetzung)10) 2-amino-6-isopropylamino-4, 5,6, 7-tetrahydro-benzothiazole-dihydrochloride Melting point: 295-296 ° C (decomposition)
11) 2-Amino-6-n-butylamino-4, 5,6, 7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 254-256°C11) 2-Amino-6-n-butylamino-4, 5,6, 7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride Melting point: 254-256 ° C
12) 2-Amino-6-isobutylamino-4,5, 6,7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 268°C (Zersetzung)
13) 2-Amino-6-n-pentylamino- ,5,6, 7-tetrahydro- benz hiazol-semifumarat12) 2-Amino-6-isobutylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole-dihydrochloride Melting point: 268 ° C. (decomposition) 13) 2-amino-6-n-pentylamino, 5,6, 7-tetrahydrobenzehiazole semifumarate
Schmelzpunkt: > 270°CMelting point:> 270 ° C
14) 2-Amino-6-n-hexylamino-4,5,6, 7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 272-274°C14) 2-Amino-6-n-hexylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride Melting point: 272-274 ° C
15) 2-Allylamino-6-amino-4,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol-oxalat15) 2-Allylamino-6-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole oxalate
Schmelzpunkt: 164-165°C (Zersetzung)Melting point: 164-165 ° C (decomposition)
16) 6-Allylamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 282-283°C (Zersetzung)16) 6-Allylamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole-dihydrochloride Melting point: 282-283 ° C (decomposition)
17) 2-Allylamino-6-ethylamino-4,5/6,7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid17) 2-Allylamino-6-ethylamino-4,5 / 6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride
Schmelzpunkt: 218-220°C (Zersetzung)Melting point: 218-220 ° C (decomposition)
18) 2-Amino-6-propargylamino-4,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 268-270°C (Zersetzung)18) 2-Amino-6-propargylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole-dihydrochloride Melting point: 268-270 ° C (decomposition)
19) 2-Amino-6-cyclopentylamino-4,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol-dioxalat19) 2-Amino-6-cyclopentylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dioxalate
Schmelzpunkt: 212-213°CMelting point: 212-213 ° C
20) 2-Amino-6-cyclohexylamino-4,5, 6, 7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid20) 2-Amino-6-cyclohexylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazole dihydrochloride
Schmelzpunkt: 288-290°CMelting point: 288-290 ° C
21) 2-Amino-6-[N-(2-phenyl-ethyl)-amino]-4,5, 6, 7- tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 289-291°C
22) 2-Amino-6-[N-(4-chlor-benzyl)-amino]-4, 5,6,7- tetrahydro-benzthiazol21) 2-Amino-6- [N- (2-phenylethyl) amino] -4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride Melting point: 289-291 ° C 22) 2-Amino-6- [N- (4-chlorobenzyl) amino] -4, 5,6,7-tetrahydro-benzothiazole
Schmelzpunkt: 146°CMelting point: 146 ° C
23) 2-Amino-6-[N-(2-chlor-benzyl)-amino]-4, 5,6,7- tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: > 280°C (Zersetzung)23) 2-Amino-6- [N- (2-chlorobenzyl) amino] -4, 5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride Melting point:> 280 ° C (decomposition)
24) 6-Ethylamino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid24) 6-Ethylamino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride
Schmelzpunkt: > 260°C;Melting point:> 260 ° C;
25) 2-Benzylamino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid25) 2-Benzylamino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride
Schmelzpunkt: 242-245°CMelting point: 242-245 ° C
26) 6-Ethylamino-2-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrochlorid26) 6-Ethylamino-2-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride
Schmelzpunkt: 267-268°CMelting point: 267-268 ° C
27) 2-(4-Chlor-benzylamino)-6-ethylamino-4, 5,6,7- tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: > 260°C27) 2- (4-chloro-benzylamino) -6-ethylamino-4, 5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride Melting point:> 260 ° C
28) 2-(2-Chlor-benzylamino)-6-ethylamino-4,5,6,7- tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: 251-253°C28) 2- (2-chloro-benzylamino) -6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride Melting point: 251-253 ° C
29) 2-(3,4-Dichlor-benzylamino)-6-ethylamino-4,5,6,7- tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Schmelzpunkt: > 260°C29) 2- (3,4-dichlorobenzylamino) -6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride Melting point:> 260 ° C
30) 6-Ethylamino-2-[N-(2-phenyl-ethyl)-amino]-4,5,6,7- tetrahydrobenzthiazol-dihydrochlorid-halbhydrat Schmelzpunkt: 248-251°C
31) 6-Amino-2-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrobromid30) 6-Ethylamino-2- [N- (2-phenyl-ethyl) -amino] -4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride hemihydrate Melting point: 248-251 ° C 31) 6-Amino-2-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazole dihydrobromide
32) 6-Amino-2-benzylamino- ,5,6,7-tetrahydro- benzthiazol-dihydrobromid32) 6-Amino-2-benzylamino-, 5,6,7-tetrahydro-benzothiazole-dihydrobromide
33) 6-Amino-2-[N-(2-phenyl-ethyl)amino]-4,5, 6,7- tetrahydro-benzthiazol-dihydrobromid33) 6-Amino-2- [N- (2-phenyl-ethyl) amino] -4,5, 6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrobromide
Die Verbindungen der Formel I sind aus der europäischen Patentanmeldung 85 116 016.8 (Veröffentlichungs-Nr. 0186 087) bekannt. In der genannten Anmeldung sind auch zahlreiche therapeutische Anwendungsmöglichkeiten der Verbindungen angegeben, doch findet sich kein Hinweis auf die nun überraschenderweise gefundenen Wirkungen am Auge.The compounds of formula I are known from European patent application 85 116 016.8 (publication no. 0186 087). Numerous therapeutic applications of the compounds are also specified in the application mentioned, but there is no indication of the surprisingly found effects on the eye.
Für die Glaukombehandlung sind mehrere Wirkstoffe vorgeschlagen worden; sie weisen jedoch - zum Teil erhebliche - Nachteile auf.Several agents have been proposed for glaucoma treatment; however, they have disadvantages, some of them considerable.
1,25 mg Bromocriptin senkte bei gesunden Probanden in einer Einfachdosierung den IOP signifikant. Bromocriptin hat aber ein ungünstiges Nebenwirkungsprofil mit Übelkeit, Erbrechen, Obstipation und psychomotorischen Störungen.In healthy volunteers, 1.25 mg bromocriptine significantly reduced the IOP in a single dose. However, bromocriptine has an unfavorable side effect profile with nausea, vomiting, constipation and psychomotor disorders.
200 mg L-Dopa und 50 mg Benserazid erhöh-; -. bei Gesunden die visuelle Kontrastempfindlichkeit. Dabei muß jedoch mit extrapyramidalen Dyskinesien gerechnet werden.Increase 200 mg L-Dopa and 50 mg benserazide; -. in healthy people the visual contrast sensitivity. However, extrapyramidal dyskinesias must be expected.
0,1 mg Lisurid erhöht bei gesunden jungen Frauen mit prämenstruellen Symptomen die visuelle Kontrastempfindlichkeit und vermindert den IOP. Dabei muß jedoch eine signifikante Verschlechterung des
Reaktionsverhaltens in Kauf genommen werden.0.1 mg lisuride increases the visual contrast sensitivity and decreases the IOP in healthy young women with premenstrual symptoms. However, a significant deterioration in the Responsiveness to be accepted.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen bewirken schon in geringer Dosierung eine Senkung des IOP und eine Verbesserung des VKE, ohne daß dabei störende Nebenwirkungen eintreten.Even in low doses, the compounds which can be used according to the invention bring about a lowering of the IOP and an improvement in the RLO without there being any undesirable side effects.
So wurde beispielsweise bei einmaliger oraler Gabe von 0,2 mg (-)-2-Amino-6-n-propylamino-4,5, 6,7- tetrahydrobenz-thiazol (Verbindung 8) am Gesunden die Kontrastempfindlichkeit des Auges signifikant erhöht. Dabei war keine störende Beeinflussung des Reaktionsvermögens zu beobachten; signifikante Effekte auf motorische Variablen wie Reaktionszeit, motorische Geschwindigkeit und Genauigkeit (ipsimodale und crossmodale Reaktionszeit, Tapping) traten nicht auf. Die sedativen Effekte, die im EEG und der Befindlichkeit nachweisbar waren, waren leicht und erreichten nicht die statistische Signifikanzgrenze. Insgesamt war nur ein leichter sedativer Trend auszumachen.For example, with a single oral dose of 0.2 mg (-) - 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole (compound 8), the contrast sensitivity of the eye was significantly increased in healthy subjects. No disturbing influence on the reactivity was observed; there were no significant effects on motor variables such as reaction time, motor speed and accuracy (ipsimodal and crossmodal reaction time, tapping). The sedative effects, which were detectable in the EEG and the state of health, were slight and did not reach the statistical significance limit. Overall, there was only a slight sedative trend.
Die hier beispielhaft angeführte Verbindung 8 ist somit in wesentlich geringerer Konzentration als Bromocriptin und L-Dopa und in vergleichbarer Konzentration wie Lisurid auf den intraokulären Druck und die visuelle Kontrastempfindlichkeit wirksam und hat wesentlich geringere Nebenwirkungen als die Vergleichspräparate.Compound 8, which is given here by way of example, is thus effective in a much lower concentration than bromocriptine and L-dopa and in a concentration comparable to that of lisuride on the intraocular pressure and the visual sensitivity to contrast and has considerably fewer side effects than the comparative preparations.
Im Vergleich zu Präparaten vom Clonidintyp, die über Alpha-2-adrenerge Rezeptoren auf den Augeninnendruck wirken und deren periphere Blutdrucksenkungen bei ZNS-pathologischen Indikationen unerwünscht sind, oder vom Pilocarpintyp, die über eine Dauerkontraktion des Ciliarismuskels den Augeninnendruck senken, senken die
erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen in niedrigeren Dosierungen, ohne periphere Blutdrucksenkung und sedative Wirkung und ohne vorübergehende Kurzsichtigkeit zu verursachen, den Augeninnendruck und erhöhen die Kontrastsensivität des Auges.In comparison to preparations of the clonidine type, which act on the intraocular pressure via alpha-2-adrenergic receptors and whose peripheral blood pressure lowering is undesirable in the case of CNS pathological indications, or of the pilocarpine type, which reduce the intraocular pressure via a permanent contraction of the ciliary muscle Compounds which can be used according to the invention in lower doses, without lowering peripheral blood pressure and sedative effect and without causing temporary myopia, increase the intraocular pressure and increase the contrast sensitivity of the eye.
Die Anwendung der Verbindungen der Formel I erfolgt in üblichen galenischen Zubereitungen. Bevorzugt sind solche Zubereitungen, die am Auge topisch angewendet werden, z.B. Augentropfen, -salben oder -gele. Die Dosierung ist - wegen der geringen Nebenwirkungen - verhältnismäßig unkritisch. Die Einzeldosis, die mehrmals pro Tag verabreicht werden kann, liegt - je nach Wirkstoff und Schwere der zu behandelnden Symptome - zwischen 0,05 mg und 5 mg. Für die Verbindung 8 wird vorzugsweise, z.B. in Form von Augentropfen, eine Dosis von 0,1 bis 0,5 mg angewendet.The compounds of the formula I are used in conventional pharmaceutical preparations. Preferred preparations are those which are applied topically to the eye, e.g. Eye drops, ointments or gels. The dosage is relatively uncritical because of the few side effects. The single dose, which can be administered several times a day, is - depending on the active ingredient and the severity of the symptoms to be treated - between 0.05 mg and 5 mg. For connection 8, e.g. in the form of eye drops, a dose of 0.1 to 0.5 mg applied.
Für die Formulierung der Verbindungen der Formel I zu den üblichen galenischen Zubereitungen werden die für diese Zwecke gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet. Bei der Herstellung der Augentropfen muß auf die Einstellung eines geeigneten pH-Wertes (im Bereich 6,5 bis 7,5) und auf einen geeigneten osmotischen Druck (etwa entsprechend einer physiologischen Kochsalzlösung) geachtet werden.
The auxiliaries and excipients customary for these purposes are used to formulate the compounds of the formula I to give the customary pharmaceutical preparations. When preparing the eye drops, care must be taken to set a suitable pH value (in the range 6.5 to 7.5) and to a suitable osmotic pressure (approximately corresponding to a physiological saline solution).
Dragees für die orale Anwendung können gemäß dem folgenden Beispiel erhalten werden:Dragees for oral use can be obtained according to the following example:
DraσeesDraσees
Zusammensetzung: 1 Drageekern enthält:Composition: 1 coated tablet contains:
Wirksubstanz 0,5 mgActive substance 0.5 mg
Milchzucker 33,5 mgMilk sugar 33.5 mg
Maisstärke 10,0 mgCorn starch 10.0 mg
Gelatine 1,0 mgGelatin 1.0 mg
Maghesiumstearat 0 , 5 mσMagnesium stearate 0.5 mσ
50_ mg50_ mg
Herstellungsverfahrenproduction method
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen Gelatinelösung durch ein Sieb von 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Da so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Die Herstellung sollte in abgedunkelten Räumen vorgenommen werden.The mixture of the active substance with milk sugar and corn starch is granulated with a 10% gelatin solution through a sieve with a mesh size of 1 mm, dried at 40 ° C. and rubbed again through the sieve above. The granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and pressed to dragee cores. Manufacturing should be done in darkened rooms.
Kerngewicht: 50 mgCore weight: 50 mg
Stempel: 5 mm, gewölbt.Stamp: 5 mm, domed.
Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.The dragee cores thus obtained are coated according to known methods with an envelope consisting essentially of sugar and talc. The finished coated tablets are polished with the help of beeswax.
Drageegewicht: 100 mg
Klinische Befunde:Drage weight: 100 mg Clinical findings:
Randomisierte placebokontrollierte doppelblinde Studie zur Einmalapplikation von 0,1, 0,2 und 0,3 mg (p.o.) der Verbindung 8 als Hydrochlorid an 12 gesunden Probanden:Randomized placebo-controlled, double-blind, single-use study of 0.1, 0.2 and 0.3 mg (p.o.) of compound 8 as hydrochloride in 12 healthy volunteers:
Ab 0,2 mg ist die Kontrastempfindlichkeit für bis zu 8 Stunden signifikant erhöht.
From 0.2 mg, the contrast sensitivity is significantly increased for up to 8 hours.