DE3923689A1 - NEW USE OF TETRAHYDROBENZTHIAZOL DERIVATIVES AS DRUGS - Google Patents

NEW USE OF TETRAHYDROBENZTHIAZOL DERIVATIVES AS DRUGS

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DE3923689A1
DE3923689A1 DE3923689A DE3923689A DE3923689A1 DE 3923689 A1 DE3923689 A1 DE 3923689A1 DE 3923689 A DE3923689 A DE 3923689A DE 3923689 A DE3923689 A DE 3923689A DE 3923689 A1 DE3923689 A1 DE 3923689A1
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amino
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acid addition
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles

Abstract

The known compounds of formula (I), where R1 and R2 have the meanings given in the description, can be used in the form of conventional preparations for treating diseases of the eye, in particular to reduce the intraocular pressure and to increase the visual contrast sensitivity.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Tetrahydrobenzthiazolderivaten der unten angegebenen Formel I bei der Behandlung von Augenkrankheiten, insbesondere zur Senkung und zur Erhöhung der visuellen Kontrastempfindlichkeit (VKE).The invention relates to the use of Tetrahydrobenzothiazole derivatives of the below Formula I in the treatment of eye diseases, especially for lowering and increasing the visual Contrast sensitivity (RLO).

Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I:The compounds which can be used according to the invention correspond to the general formula I:

in der
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylkern jeweils durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylkern durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann, bedeuten,
ihren Enantiomeren und den jeweiligen Säureadditionssalzen. in the
R₁ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group each having 3 to 6 carbon atoms or a phenylalkyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, wherein the phenyl nucleus in each case substituted by 1 or 2 fluorine, chlorine or bromine atoms can be,
R₂ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group each having 3 to 6 carbon atoms, or a phenylalkyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, wherein the phenyl nucleus is represented by 1 or 2 fluoro , Chlorine or bromine atoms may be substituted, mean
their enantiomers and the respective acid addition salts.

Bevorzugt sind die Verbindungen, bei denen NHR₂ sich in der 5- oder 6-Stellung befindet, vor allem diejenigen Verbindungen, die der FormelPreference is given to the compounds in which NHR₂ itself located in the 5- or 6-position, especially those compounds that are of the formula

entsprechen, in der R₂ für C₂-C₅-Alkyl, Allyl oder Propargyl steht.correspond, in the R₂ for C₂-C₅-alkyl, allyl or propargyl stands.

Als Verbindungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung benutzt werden können, seien als Beispiele aufgeführt:As compounds according to the present invention can be used as examples are listed as examples:

  • 1) 2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrobromid
    Schmelzpunkt: <315°C
    Schmelzpunkt der Base: 233-236°C    1) 2,6-diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazole dihydrobromide
    Melting point: <315 ° C
    Melting point of the base: 233-236 ° C
  • 2) 2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid
    Schmelzpunkt: <315°C (Zersetzung)    2) 2,6-diamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride
    Melting point: <315 ° C (decomposition)
  • 3) 6-Amino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-hydrobromid
    Schmelzpunkt: 262-263°C    3) 6-Amino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole hydrobromide
    Melting point: 262-263 ° C
  • 4) 2-Amino-6-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-hydrobromid
    Schmelzpunkt: 312-313°C (Zersetzung)     4) 2-amino-6-methylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole hydrobromide
    Melting point: 312-313 ° C (decomposition)
  • 5) 6-Amino-2-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid
    Schmelzpunkt: 155-158°C    5) 6-Amino-2-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride
    Melting point: 155-158 ° C
  • 6) 2-Amino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid
    Schmelzpunkt: 296-297°C    6) 2-Amino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride
    Melting point: 296-297 ° C
  • 7) 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlori-d
    Schmelzpunkt: 286-288°C    7) 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride d
    Melting point: 286-288 ° C
  • 8) (-)-2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydroch-lorid
    Schmelzpunkt: 270-272°C@=-56° (c=1, Methanol)    8) (-) - 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride
    Melting point: 270-272 ° C @ = - 56 ° (c = 1, methanol)
  • 9)(+)-2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydro-chlorid
    Schmelzpunkt: 270-272°C@=+56° (c=1, Methanol)    9) (+) - 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazole-dihydro-chloride
    Melting point: 270-272 ° C @ = + 56 ° (c = 1, methanol)
  • 10) 2-Amino-6-isopropylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlor-id
    Schmelzpunkt: 295-296°C (Zersetzung)    10) 2-Amino-6-isopropylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloro-id
    Melting point: 295-296 ° C (decomposition)
  • 11) 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlori-d
    Schmelzpunkt: 254-256°C    11) 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride d
    Melting point: 254-256 ° C
  • 12) 2-Amino-6-isobutylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlori-d
    Schmelzpunkt: 268°C (Zersetzung)     12) 2-amino-6-isobutylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride d
    Melting point: 268 ° C (decomposition)
  • 13) 2-Amino-6-n-pentylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol-semifumarat
    Schmelzpunkt: <270°C    13) 2-amino-6-n-pentylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole semifumarate
    Melting point: <270 ° C
  • 14) 2-Amino-6-n-hexylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid-
    Schmelzpunkt: 272-274°C    14) 2-amino-6-n-hexylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride
    Melting point: 272-274 ° C
  • 15) 2-Allylamino-6-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-oxalat
    Schmelzpunkt: 164-165°C (Zersetzung)    15) 2-Allylamino-6-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole oxalate
    Melting point: 164-165 ° C (decomposition)
  • 16) 6-Allylamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid
    Schmelzpunkt: 282-283°C (Zersetzung)    16) 6-Allylamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride
    Melting point: 282-283 ° C (decomposition)
  • 17) 2-Allylamino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlo-rid
    Schmelzpunkt: 218-220°C (Zersetzung)    17) 2-Allylamino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride
    Melting point: 218-220 ° C (decomposition)
  • 18) 2-Amino-6-propargylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlor-id
    Schmelzpunkt: 168-270°C (Zersetzung)    18) 2-Amino-6-propargylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride id
    Melting point: 168-270 ° C (decomposition)
  • 19) 2-Amino-6-cyclopentylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dioxalat
    Schmelzpunkt: 212-213°C    19) 2-Amino-6-cyclopentylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole-dioxalate
    Melting point: 212-213 ° C
  • 20) 2-Amino-6-cyclohexylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlo-rid
    Schmelzpunkt: 288-290°C    20) 2-Amino-6-cyclohexylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride
    Melting point: 288-290 ° C
  • 21) 2-Amino-6-[N-(2-phenyl-ethyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol--dihydrochlorid
    Schmelzpunkt: 289-291°C     21) 2-Amino-6- [N- (2-phenylethyl) amino] -4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride
    Melting point: 289-291 ° C
  • 22) 2-Amino-6-[N-(4-chlor-benzyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol
    Schmelzpunkt: 146°C    22) 2-Amino-6- [N- (4-chloro-benzyl) amino] -4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole
    Melting point: 146 ° C
  • 23) 2-Amino-6-[N-(2-chlor-benzyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol--dihydrochlorid
    Schmelzpunkt: <280°C (Zersetzung)    23) 2-Amino-6- [N- (2-chloro-benzyl) amino] -4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride
    Melting point: <280 ° C (decomposition)
  • 24) 6-Ethylamino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochl-orid
    Schmelzpunkt: <260°C    24) 6-ethylamino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride
    Melting point: <260 ° C
  • 25) 2-Benzylamino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochl-orid
    Schmelzpunkt: 242-245°C    25) 2-Benzylamino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride
    Melting point: 242-245 ° C
  • 26) 6-Ethylamino-2-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydroc-hlorid
    Schmelzpunkt: 267-268°C    26) 6-ethylamino-2-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride
    Melting point: 267-268 ° C
  • 27) 2-(4-Chlor-benzylamino)-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol--dihydrochlorid
    Schmelzpunkt: <260°C    27) 2- (4-Chloro-benzylamino) -6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride
    Melting point: <260 ° C
  • 28) 2-(2-Chlor-benzylamino)-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol--dihydrochlorid
    Schmelzpunkt: 251-253°C    28) 2- (2-Chloro-benzylamino) -6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride
    Melting point: 251-253 ° C
  • 29) 2-(3,4-Dichlor-benzylamino)-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthia-zol-dihydrochlorid
    Schmelzpunkt: <260°C    29) 2- (3,4-dichloro-benzylamino) -6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole dihydrochloride
    Melting point: <260 ° C
  • 30) 6-Ethylamino-2-[N-(2-phenyl-ethyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydro-benzthi-azol-dihydrochlorid-halbhydrat
    Schmelzpunkt: 248-251°C     30) 6-Ethylamino-2- [N- (2-phenylethyl) amino] -4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrochloride hemihydrate
    Melting point: 248-251 ° C
  • 31) 6-Amino-2-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrobromid-31) 6-amino-2-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrobromide
  • 32) 6-Amino-2-benzylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrobromid32) 6-Amino-2-benzylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole dihydrobromide
  • 33) 6-Amino-2-[N-(2-phenyl-ethyl)amino]-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-d-ihydrobromid33) 6-Amino-2- [N- (2-phenylethyl) amino] -4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole-d-ihydrobromide

Die Verbindungen der Formel I sind aus der europäischen Patentanmeldung 85 116 016.8 (Veröffentlichungs-Nr. 01 86 087) bekannt. In der genannten Anmeldung sind auch zahlreiche therapeutische Anwendungsmöglichkeiten der Verbindungen angegeben, doch findet sich kein Hinweis auf die nun überraschenderweise gefundenen Wirkungen am Auge.The compounds of the formula I are from the European Patent Application 85 116 016.8 (Publication no. 01 86 087) known. In the aforementioned application are also numerous therapeutic applications of the Compounds indicated, but there is no indication on the now surprisingly found effects on Eye.

Für die Glaukombehandlung sind mehrere Wirkstoffe vorgeschlagen worden; sie weisen jedoch - zum Teil erhebliche - Nachteile auf.For glaucoma treatment are several drugs been proposed; However, they point - in part considerable - disadvantages.

1,25 mg Bromocriptin senkte bei gesunden Probanden in einer Einfachdosierung der IOP signifikant. Bromocriptin hat aber ein ungünstiges Nebenwirkungsprofil mit Übelkeit, Erbrechen, Obstipation und psychomotorischen Störungen.1.25 mg bromocriptine decreased in healthy volunteers in a single dose of IOP significantly. Bromocriptine has an unfavorable Side effects profile with nausea, vomiting, Constipation and psychomotor disorders.

200 mg L-Dropa und 50 mg Benserazid erhöhen bei Gesunden die visuelle Kontrastempfindlichkeit. Dabei muß jedoch mit extrapyramidalen Dyskinesien gerechnet werden.200 mg L-Dropa and 50 mg benserazide increase in healthy people the visual contrast sensitivity. However, it must with extrapyramidal dyskinesia.

0,1 mg Lisurid erhöht bei gesunden jungen Frauen mit prämenstruellen Symptomen die visuelle Kontrastempfindlichkeit und vermindert den IOP. Dabei muß jedoch eine signifikante Verschlechterung des Reaktionsverhaltens in Kauf genommen werden.0.1 mg Lisurid increases in healthy young women premenstrual symptoms the visual Contrast sensitivity and reduces the IOP. there However, a significant deterioration of the  Reaction behavior can be accepted.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen bewirken schon in geringer Dosierung eine Senkung des IOP und eine Verbesserung des VKE, ohne daß dabei störende Nebenwirkungen eintreten.The compounds which can be used according to the invention effect even in low doses lowering the IOP and an improvement of the RLO, without disturbing Side effects occur.

So wurde beispielsweise bei einmaliger oraler Gabe von 0,2 mg (-)-2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenz-thiazol (Verbindung 8) am Gesunden die Kontrastempfindlichkeit des Auges signifikant erhöht. Dabei war keine störende Beeinflussung des Reaktionsvermögens zu beobachten; signifikante Effekte auf motorische Variablen wie Reaktionszeit, motorische Geschiwindigkeit und Genauigkeit (ipsimodale und crossmodale Reaktionszeit, Tapping) traten nicht auf. Die sedativen Effekte, die im EEG und der Befindlichkeit nachweisbar waren, waren leicht und erreichten nicht die statistische Signifikanzgrenze. Insgesamt war nur ein leichter sedativer Trend auszumachen.For example, a single oral dose of 0.2 mg (-) - 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole (Compound 8) on the healthy the Contrast sensitivity of the eye significantly increased. There was no disturbing influence of the To observe reactivity; significant effects on motor variables such as reaction time, motor Speed and accuracy (ipsimodal and crossmodal reaction time, tapping) did not occur. The sedative effects seen in the EEG and the Sensitivity were detectable, were easy and did not reach the statistical significance limit. Overall, only a slight sedative trend identify.

Die hier beispielhaft angeführte Verbindung 8 ist somit in wesentlich geringerer Konzentration als Bromocriptin und L-Dopa und in vergleichbarer Konzentration wie Lisurid auf den intraokulären Druck und die visuelle Kontrastempfindlichkeit wirksam und hat wesentlich geringere Nebenwirkungen als die Vergleichpräparate.The compound 8 exemplified here is thus in much lower concentration than bromocriptine and L-Dopa and in comparable concentration as Lisurid on the intraocular pressure and the visual Contrast sensitivity is effective and essential lower side effects than the comparator products.

Im Vergleich zu Präparaten vom Clonidintyp, die über Alpha-2-adrenerge Rezeptoren auf den Augeninnendruck wirken und deren periphere Blutdrucksenkungen bei ZNS-pathologischen Indikationen unerwünscht sind, oder vom Pilocarpintyp, die über eine Dauerkontraktion des Ciliarismuskels den Augeninnendruck senken, senken die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen in niedrigeren Dosierungen, ohne periphere Blutdrucksenkung und sedative Wirkung und ohne vorübergehende Kurzsichtigkeit zu verursachen, den Augeninnendruck und erhöhen die Kontrastsensitivität des Auges.In comparison to preparations of the clonidine type, the over Alpha-2 adrenergic receptors on intraocular pressure and their peripheral blood pressure decreases CNS pathological indications are undesirable, or of the pilocarpine type, which has a permanent contraction of the Ciliarismuskels lower the intraocular pressure, lower the  in accordance with the invention lower dosages, without peripheral Lowering blood pressure and sedative effects and without to cause transient myopia Intraocular pressure and increase the contrast sensitivity of the Eye.

Die Anwendung der Verbindungen der Formel I erfolgt in üblichen galenischen Zubereitungen. Bevorzugt sind solche Zubereitungen, die am Auge topisch angewendet werden, z. B. Augentropfen, -salben oder -gele. Die Dosierung ist - wegen der geringen Nebenwirkungen - verhältnismäßig unkritisch. Die Einzeldosis, die mehrmals pro Tag verabreicht werden kann, liegt - je nach Wirkstoff und Schwere der zu behandelnden Symptome - zwischen 0,05 mg und 5 mg. Für die Verbindung 8 wird vorzugsweise, z. B. in Form von Augentropfen, eine Dosis von 0,1 bis 0,5 mg angewendet.The application of the compounds of formula I is carried out in usual galenic preparations. Preferred are such preparations that are applied topically on the eye be, for. For example, eye drops, ointments or gels. The Dosage is - because of the small side effects - relatively uncritical. The single dose, the can be administered several times a day, is - ever the active substance and the severity of the symptoms to be treated - between 0.05 mg and 5 mg. For compound 8 becomes preferably, for. In the form of eye drops, a dose from 0.1 to 0.5 mg.

Für die Formulierung der Verbindungen der Formel I zu den üblichen galenischen Zubereitungen werden die für diese Zwecke gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet. Bei der Herstellung der Augentropfen muß auf die Einstellung eines geeigneten pH-Wertes (im Bereich 6,5 bis 7,5) und auf einen geeigneten osmotischen Druck (etwa entsprechend einer physiologischen Kochsalzlösung) geachtet werden.For the formulation of the compounds of formula I. the usual galenic preparations are the for these purposes customary excipients and carriers used. In the preparation of the eye drops must the setting of a suitable pH (in the range 6.5 to 7.5) and to a suitable osmotic pressure (about according to a physiological Saline).

Drag´es für die orale Anwendung können gemäß dem folgenden Beispiel erhalten werden:Drag'es for oral use can according to the following example:

Drag´esDrag'es Zusammensetzung:Composition: 1 Drag´ekern enthält: @1 drag core contains: @ Wirksubstanzactive substance 0,5 mg0.5 mg Milchzuckerlactose 33,5 mg33.5 mg Maisstärkecorn starch 10,0 mg10.0 mg Gelatinegelatin 1,0 mg1.0 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 0,5 mg 0.5 mg 50 mg50 mg

Herstellungsverfahrenproduction method

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen Gelatinelösung durch ein Sieb von 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drag´ekernen verpreßt. Die Herstellung sollte in abgedunkelten Räumen vorgenommen werden.
Kerngewicht: 50 mg
Stempel: 5 mm, gewölbt.
Die so erhaltenen Drag´ekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Drag´es werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drag´egewicht: 100 mg
Klinische Befunde:
Randomisierte placebokontrollierte doppelblinde Studie zur Einmalapplikation von 0,1, 0,2 und 0,3 mg (p. o.) der Verbindung 8 als Hydrochlorid an 12 gesunden Probanden:
Ab 0,2 mg ist die Kontrastempfindlichkeit für bis zu 8 Stunden signifikant erhöht.The mixture of the active substance with lactose and corn starch is granulated with a 10% gelatin solution through a sieve of 1 mm mesh size, dried at 40 ° C and rubbed again through the above sieve. The granules thus obtained are mixed with magnesium stearate and pressed into drag cores. The production should be made in darkened rooms.
Core weight: 50 mg
Stamp: 5 mm, arched.
The Drag'ekerne thus obtained are coated by known methods with a shell consisting essentially of sugar and talc. The finished Drag'es are polished using beeswax.
Drag'e weight: 100 mg
Clinical findings:
Randomized double-blind, placebo-controlled study of 0.1, 0.2 and 0.3 mg (po) of compound 8 as hydrochloride in 12 healthy volunteers:
From 0.2 mg contrast sensitivity is significantly increased for up to 8 hours.

Claims (9)

1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel in der
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylkern jeweils durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylkern durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann, bedeuten,
ihrer Enantiomeren und der jeweiligen Säureadditionssalze
bei der Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Augenkrankheiten.1. Use of compounds of the general formula in the
R₁ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group each having 3 to 6 carbon atoms or a phenylalkyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, wherein the phenyl nucleus in each case substituted by 1 or 2 fluorine, chlorine or bromine atoms can be,
R₂ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group each having 3 to 6 carbon atoms, or a phenylalkyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, wherein the phenyl nucleus is represented by 1 or 2 fluorine , Chlorine or bromine atoms may be substituted, mean
their enantiomers and the respective acid addition salts
in the manufacture of medicines for the treatment of eye diseases. 2. Verwendung von Verbindungen der Formel I, ihrer Enantiomeren oder der jeweiligen Säureadditionssalze zur Herstellung von Arzneimitteln für die Glaukombehandlung und für die Erhöhung der Kontrastsensitivität der Augen.2. Use of compounds of the formula I, their Enantiomers or the respective Acid addition salts for the production of Medicines for glaucoma treatment and for Increase in contrast sensitivity of eyes. 3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindungen der Formel I solche Verbindungen verwendet werden, in denen NHR₂ sich in der 5- oder 6-Stellung befindet.3. Use according to claim 1, characterized characterized in that as compounds of the formula I such compounds are used in which NHR₂ is in the 5- or 6-position. 4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß NHR₁ für NH₂ steht.4. Use according to claim 1 or 2, characterized characterized in that NHR₁ is NH₂. 5. Verwendung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel I (-)-2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol oder seine Säureadditionssalze benutzt werden.5. Use according to claim 1, 2, 3 or 4, characterized characterized in that as the compound of formula I (-) - 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazole or its acid addition salts to be used. 6. Arzneimittel für die Behandlung von Augenkrankheiten, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel in der
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylkern jeweils durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann,
R₂ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylkern durch 1 oder 2 Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann, bedeuten,
ihren Enantiomeren oder der jeweiligen Säureadditionssalze neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.6. Medicaments for the treatment of eye diseases, characterized by a content of a compound of the general formula in the
R₁ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group each having 3 to 6 carbon atoms or a phenylalkyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, wherein the phenyl nucleus in each case substituted by 1 or 2 fluorine, chlorine or bromine atoms can be,
R₂ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group each having 3 to 6 carbon atoms, or a phenylalkyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, wherein the phenyl nucleus is represented by 1 or 2 fluoro , Chlorine or bromine atoms may be substituted, mean
their enantiomers or the respective acid addition salts in addition to customary auxiliaries and / or carriers. 7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff der Formel I (-)-2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol oder seine Säureadditionssalze benutzt werden.7. Medicament according to claim 6, characterized characterized in that as active ingredient of the formula I. (-) - 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazole or its acid addition salts to be used. 8. Arzneimittel für die Behandlung von Glaukomen und zur Erhöhung der Kontrastsensitivität der Augen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I, ihrer Enentiomeren oder der jeweiligen Säureadditionssalze, neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.8. Medicines for the treatment of glaucoma and to increase the contrast sensitivity of the eyes,  characterized by a content of one Compound of formula I, their enantiomers or the respective acid addition salts, in addition customary auxiliaries and / or carriers. 9. Arzneimittel nach Anspruch 6, 7 oder 8 für die Behandlung von Glaukomen und zur Erhöhung der Kontrastsensitivität der Augen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an (-)-2-Amino-6-n- propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol oder seinen Säureadditionssalzen.9. Medicament according to claim 6, 7 or 8 for the Treatment of glaucoma and increase of Contrast sensitivity of the eyes, characterized by a content of (-) - 2-amino-6-n- propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole or its acid addition salts.
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