EP0000485A1 - Piperidino-propanole, ihre Herstellung und pharmazeutische Präparate die diese enthalten - Google Patents

Piperidino-propanole, ihre Herstellung und pharmazeutische Präparate die diese enthalten Download PDF

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EP0000485A1
EP0000485A1 EP78100308A EP78100308A EP0000485A1 EP 0000485 A1 EP0000485 A1 EP 0000485A1 EP 78100308 A EP78100308 A EP 78100308A EP 78100308 A EP78100308 A EP 78100308A EP 0000485 A1 EP0000485 A1 EP 0000485A1
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EP
European Patent Office
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formula
lower alkyl
optionally substituted
hydroxy
compound
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP78100308A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kurt Dr. Eichenberger
Hans Dr. Kühnis
Franz Dr. Ostermayer
Herbert Dr. Schröter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
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    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Definitions

  • the invention relates to new piperidino-propanols, in particular ⁇ 1- (3-heterocyclyloxy-2-hydroxypropanol) -4- (N-diazacyclyl) piperidines of the formula wherein R 1 represents an optionally substituted heteroaryl radical, R 2 represents hydrogen or an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic hydrocarbon radical or an acyl radical, and alk represents lower alkylene which separates the two nitrogen atoms from one another by 2 or 3 carbon atoms, or stands for an optionally substituted 1,2-phenylene radical, and their salts, and processes for their preparation, furthermore pharmaceutical preparations containing these compounds and their use, preferably in the form of pharmaceutical preparations.
  • a heteroaryl radical R 1 is an optionally substituted, preferably monccyclic and bicyclic, heteroaryl radical, Line one if necessary, eg simple, substituted, preferably monocyclic azaaryl radical having 5 to 6 ring members and 1 to 2 ring nitrogen atoms, such as optionally substituted pyridyl, for example 2-, 3- or 4-pyridyl, imidazolyl, for example 2-imidazolyl, pyrimidinyl, for example 2- or 4-pyrimidinyl, pyridazinyl , for example 2-pyridazinyl, or pyrazinyl, for example 2-pyrazinyl; an optionally substituted bicyclic azaaryl radical, in particular benzoazaaryl radical, having 5 to 6 ring members and 1 to 2 ring nitrogen atoms in the azaaryl radical; as optionally substituted indolyl, for example 4-indolyl, quinolinyl, for example 4-quinolinyl, or is
  • Optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals R 2 are corresponding lower alkyl, and lower alkenyl or lower alkynyl, substituents, in particular lower alkyl, being primarily etherified or esterified hydroxy or mercapto, acyl or optionally substituted amino.
  • Optionally substituted cycloaliphatic and cycloaliphatic-aliphatic hydrocarbon radicals R 2 are cycloalkyl, preferably with 3-8, in particular 5-7 ring carbon atoms, or cycloalkenyl, preferably with 5-8, in particular 6 or 7 ring carbon atoms. also cycloalkyl-lower alkyl, and cycloalkenyl-lower alkyl, in which cycloalkyl or cycloalkenyl have the meanings given above.
  • Substituents of cycloaliphatic and cycloaliphatic-aliphatic hydrocarbon radicals are primarily optionally substi tuiert aliphatic hydrocarbon residues, optionally etherified or esterified hydroxy or oxo.
  • Araliphatic hydrocarbon radicals R 2 are primarily substituted phenyl-lower alkyl, in which phenyl may contain substituents, for example optionally substituted aliphatic hydrocarbon radicals, optionally etherified hydroxy or mercapto, acyl, nitro or optionally substituted amino.
  • Optionally substituted aliphatic or aromatic hydrocarbon radicals as substituents of a heteroaryl radical R 1 or of cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic hydrocarbon radicals R 2 contain, inter alia, optionally etherified or esterified hydroxyl groups or optionally substituted amino as substituents.
  • Etherified hydroxy is, in particular, lower alkoxy or phenyl-lower alkoxy, furthermore lower alkenyloxy or lower alkynyloxy, and also hydroxy-lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkoxy, lower alkylthione-lower alkoxy or lower alkanoyl-lower alkoxy, while esterified hydroxy is especially halogen, furthermore lower alkanoyloxy.
  • Etherified mercapto is primarily lower alkylthio, while esterified mercapto is e.g. Niederalkanoylthio is.
  • Acyl is preferably the corresponding residue of an organic carboxylic acid and in particular represents lower alkanoyl.
  • Acyl also stands for. the corresponding radical of a carbonic acid derivative, such as for lower alkoxycarbonyl or optionally substituted carbamoyl.
  • An acyl radical in the broadest sense of the definition is also cyan.
  • Optionally substituted amino is acyl amino, in particular lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonylamino, furthermore optionally substituted ureido.
  • Substituted amino is also lower alkylamino or di-lower alkylamino, as well as lower alkylene amino, lower oxaalkylene amino or lower azaalkylene amino, the latter in which the aza nitrogen is preferably substituted, for example by lower alkyl.
  • Niederalky.len alk is preferably unbranched lower alkylene and primarily ethylene, and 1,3-propylene, but can also be branched lower alkylene, such as 1,2-propylene, 1,2- or 2,3-butylene.
  • alk represents the 1,2-phenyl.en radical, this can be substituted by lower alkyl, lower alkoxy or halogen.
  • radicals and compounds designated "lower" in connection with the present description preferably contain up to 7 and primarily up to 4 carbon atoms.
  • Lower alkyl is e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl; Substituted lower alkyl is in particular corresponding methyl or 1- or 2-ethyl.
  • Lower alkenyl is e.g. Vinyl, allyl, 2- or 3-methallyl or 3,3-dimethylallyl.
  • Lower alkynyl is especially propargyl.
  • Cycloalkyl is primarily cyclopentyl,. Cyclohexyl or cycloheptyl, also cyclopropyl or cyclooctyl.
  • Cycloalkenyl is e.g. 1- or 3-cyclohexenyl or 1-cycloheptenyl.
  • Cycloalkyl-lower alkyl is, for example, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl or cyclo heptylmethyl.
  • Cycloalkenyl-lower alkyl is e.g. for 1-cyclohexenylmethyl, 2- (1-cyclohexenyl) ethyl or 1-cycloheptenylmethyl.
  • Phenyl lower alkyl is i.a. Benzyl, 1- or 2-phenylethyl or 3-phenylpropyl.
  • Lower alkoxy is e.g. Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy or isobutyloxy.
  • Phenyl lower alkoxy is e.g. Benzyloxy or 1- or 2-phenylethoxy.
  • Hydroxy lower alkoxy is e.g. 2-hydroxyethoxy, also 2- or 3-hydroxypropyloxy.
  • Lower alkoxy lower alkoxy includes Lower alkoxymethoxy or 1- and especially 2-lower alkoxy-ethoxy, e.g. Methoxy-methoxy, 2-methoxy-ethoxy or 2-ethoxy-ethoxy.
  • Lower alkylthione lower alkoxy is especially lower alkylthiomethoxy or 1- and primarily 2-lower alkylthioethoxy, e.g. 2-methylthio-ethoxy or 2-ethylthio-ethoxy.
  • Lower alkanoyl lower alkoxy is especially acetonyloxy.
  • Lower alkenyloxy is e.g. Allyloxy, 2- or 3-methallyloxy or 3,3-dimethylallyloxy.
  • Lower alkynyloxy is especially propargyloxy.
  • Halogen is preferably halogen with an atomic number up to 35, i.e. Fluorine, chlorine or bromine.
  • Lower alkanoyloxy is e.g. for acetyloxy, propionyloxy or pivaloyloxy.
  • Lower alkylthio is e.g. Methylthio, ethylthio, n-propylthio or isopropylthio.
  • Niederalkanoylthio is i.a. Acetylthio or propionylthio.
  • Lower alkanoyl is e.g. Acetyl, .propionyl or butyryl.
  • Lower alkoxycarbonyl is e.g. Methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl.
  • Optionally substituted carbamoyl is e.g. Carbamoyl, or N-lower alkyl or N, N-di-lower alkyl carbamoyl, such as N-methyl-carbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl or N, N-diathylcarbamoyl.
  • Niederalkanoylamino is e.g. Acetylamino or propionylamino.
  • Lower alkoxycarbonylamino is e.g. Methoxycarbonylamino or ethoxycarbonylamino.
  • Optionally substituted ureido is e.g. Ureido or 3-lower alkyl or 3-cycloalkyl-ureido, in which cycloalkyl e.g. Has 5-7 ring links, e.g. 3-methylureido, 3-ethylureido or 3-cyclohexylureido.
  • N-lower alkylamino and N, N-di-lower alkylamino are e.g. Methylamino, ethylamino, dimethylamino or diethylamino.
  • Lower alkylene amino preferably contains 5-7 ring carbon atoms and is e.g. Pyrrolidino or Piperidino.
  • Niederoxaalkylenamino is primarily morpholino, while Niederazaalkylenamino in particular corresponding N-Niederalkyl-Niederazaalkylenamino, e.g. 4-methyl-1-piperazino.
  • the substituted lower alkyl groups include, for example, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, halogen lower alkyl, lower alkanoylamino lower alkyl or Lower alkoxymethyl or 1- and primarily 2-lower alkoxyethyl, for example methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-methoxyethyl or 2-ethoxyethyl.
  • Halogen lower alkyl is preferably halomethyl, e.g. Trifluoromethyl.
  • Lower alkanoylamino lower alkyl is especially lower alkanoylaminomethyl or 1- and primarily 2-lower alkanoylamino-ethyl, e.g. Acetylaminomethyl, 2-acetylamino-ethyl or 2-propionylamino-ethyl.
  • Lower alkoxycarbonylamino-lower alkyl is especially lower alkoxycarbonylaminomethyl, or 1- and primarily 2-lower alkoxycarbonylamino-ethyl, e.g. Methoxycarbonylaminomethyl, 2-methoxycarbonylamino-ethyl or 2-Aethoxycarbonylamino-ethyl.
  • the new compounds can be in the form of their salts, such as their acid addition salts and primarily their pharmaceutically usable, non-toxic acid addition salts.
  • Suitable salts are e.g. those with inorganic acids such as hydrohalic acids e.g. Hydrochloric acid or hydrobromic acid, sulfuric acids, e.g. Sulfuric acid, or phosphoric acids, or with organic acids such as aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, e.g.
  • Ant vinegar, propion, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymalein, pyruvic, fumaric, benzoic, 4-aminobenzoic, Anthranil, 4-hydroxybenzoic, salicyl, 4-aminosalicyl, embon, methanesulfonic, ethanesulfonic, 2-hydroxyethanesulfonic, ethylenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic or sulfanilic acid.
  • the new compounds of the present invention can be in the form of mixtures of isomers, such as racemates, or of pure isomers, for example optically active Antipodes.
  • the new compounds have valuable pharmacological properties. So they show an antihypertensive effect, as shown in animal experiments, e.g. when administered intravenously in doses of approximately 0.1 to approximately 30 mg / kg on the anesthetized cat. '
  • the new compounds cause antitachycardia, as can also be shown in animal experiments, for example in in vitro experiments at concentrations of about 1 to about 100 y / ml in guinea pig hearts (Langendorff preparation), and an a-sympathicolysis, for example in in vitro experiments at concentrations of about 0.01 to about 10 ⁇ / ml in the rat (isolated perfused mesenteric artery preparation; according to a modification of the method by McGregor, J.
  • the new compounds can therefore be used as antihypertensives, antitachycardica and a-sympathicolytica. Furthermore, the new compounds can serve as starting or intermediate products for the production of other, in particular therapeutically active, compounds.
  • the invention relates first and foremost to compounds of the formula I in which R, optionally substituted monocyclic heteroaryl or benzoheteroaryl having 5 to 6 ring members and 1 or 2 ring nitrogen atoms in the radical R 1 , where substituents of the heterocyclic aryl radical optionally substituted lower alkyl, for example lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl , Lower alkanoylamino lower alkyl or lower alkoxycarbonylamino Is hydrogen or optionally substituted lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-lower alkyl or phenyl-lower alkyl, where substituents of these radicals are, for example, optionally substituted lower alkyl, for example lower alkyl, or optionally etherified or esterified hydroxy or mercapto, for example lower alkoxy, lower alkylthio and / or halogen, or further for lower alkanoyl or lower alkoxycarbonyl, and alk has
  • R 1 is monocyclic monoazaaryl or diazaaryl with six ring gliders, optionally substituted by lower alkyl, for example methyl, lower alkoxy, for example methoxy, lower alkylthio, for example methylthio or ethylthio, halogen with an atom number of up to 35, for example chlorine or bromine, and / or nitro, such as pyridyl, for example 2-, 3- or 4-pyridyl, pyrimidinyl, for example 2- or 4-pyrimidinyl, pyrazinyl, for example 2-pyrazinyl or indolyl, for example 4-indolyl, R 2 for hydrogen, lower alkyl, for example methyl, ethyl or isopropyl, cycloalkyl, for example cyclopentyl or optionally substituted in the phenyl part by lower alkyl, for example methyl, lower alkoxy, for
  • the invention relates in particular to compounds of the formula I in which R 1 is optionally lower alkyl, for example methyl, lower alkoxy, for example methoxy, lower alkylthio, for example methylthio or ethylthio, halogen with atom numbers up to 35, for example chlorine or bromine, and / or nitro, substituted 2-pyrazinyl, and for optionally appropriately substituted pyridyl, for example 2- , or 3-pyridyl, where substituents can have any position, but at least one, preferably the ortho position to the linking ring carbon atom and / or nitrogen atom of the heteroaryl radical, and 4-indolyl, and R 2 is hydrogen, lower alkyl, for example methyl, ethyl or isopropyl, or phenyl-lower alkyl, for example benzyl or 1- or 2-phenylethyl, and alk means lower alkylene with 2-3 carbon atoms, which separates the two nitrogen atoms by
  • the invention relates primarily to compounds of the formula I in which R 1 is 2-pyrazinyl, furthermore pyridyl, for example 2- or 3-pyridyl, and 4-indolyl, preferably in the ortho position to the linking carbon atom and / or nitrogen atom is substituted by lower alkyl, for example methyl, lower alkoxy, for example methoxy, lower alkylthio, for example methylthio or ethylthio, halogen with an atom number of up to 35, for example chlorine or bromine, or nitro, and may optionally contain further substituents of this type, R 2 in particular for hydrogen, furthermore represents lower alkyl, for example methyl, or phenyl-lower alkyl, for example benzyl, and alk represents ethylene, and salts, in particular acid addition salts, primarily pharmaceutically usable, non-toxic acid addition salts thereof.
  • R 1 is 2-pyrazinyl, furthermore pyridyl, for example 2- or 3-
  • the invention relates first and foremost to compounds of the formula I in which R 1 is 4-indolyl, 2-pyrazinyl or pyridyl, which is ortho to the linkage carbon atom and / or nitrogen atom, preferably by lower alkyl, for example methyl, lower alkoxy, for example Methoxy, lower alkylthio, for example methylthio or ethylthio, halogen with an atom number of up to 35, for example chlorine or bromine, or nitro is substituted, R 2 is hydrogen, furthermore lower alkyl, for example methyl, and alk is ethylene, and salts, in particular acid addition salts, in primarily pharmaceutically usable, non-toxic acid addition salts thereof.
  • R 1 is 4-indolyl, 2-pyrazinyl or pyridyl, which is ortho to the linkage carbon atom and / or nitrogen atom, preferably by lower alkyl, for example methyl, lower alkoxy, for example Methoxy, lower alkyl
  • the invention relates primarily to the compounds described in the examples; in particular those of the formula I which have a preferably substituted 2-pyrazinyl radical as the radical R 1 .
  • the new compounds are obtained by methods known per se. For example, you can combine the formula or a salt thereof with a compound of the formula or a salt thereof, in which one of the radicals X 1 and X 2 is hydrogen and the other the rest of the formula corresponds in which X 3 is a free hydroxyl group, and X 4 be a reactive esterified hydroxyl group or where X 3 and X 4 together form an epoxy group and, if desired, convert an available compound into another compound of formula I and / or, if desired, convert an available free compound into a salt, and / or , if desired, convert an available salt into the free compound or another salt, and / or, if desired, separate an available mixture of isomers into the isomers.
  • the reactive esterified hydroxyl group X 4 is a strong, inorganic or organic acid, especially a hydrohalic acid, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, furthermore sulfuric acid or hydroxyl group esterified by an organic sulfonic acid, such as an aromatic sulfonic acid, for example benzenesulfonic acid, 4-bromobenzenesulfonic acid or 4-toluenesulfonic acid.
  • X 4 stands in particular for chlorine or bromine, also iodine, if it does not form an epoxy group together with X 3 .
  • the above implementation is carried out in the usual way. If a reactive ester is used as the starting material of the formula IIa, the reaction is preferably carried out in the presence of a basic condensing agent and / or with an excess of the basic compound of the formula IIIa.
  • the compound of formula IIIb is preferably in the form of a salt, such as a metal, especially an alkali metal, e.g. Sodium or potassium salt used, or one works in the presence of an acid-binding agent, in particular a condensing agent, which is able to form a salt with the compound of formula IIIb, such as an alkali metal lower alkoxide.
  • a salt such as a metal, especially an alkali metal, e.g. Sodium or potassium salt used, or one works in the presence of an acid-binding agent, in particular a condensing agent, which is able to form a salt with the compound of formula IIIb, such as an alkali metal lower alkoxide.
  • the above reaction is carried out in the absence or, preferably, in the presence of a, usually inert, solvent or diluent and, if necessary, with cooling or heating, e.g. in a temperature range from about 0 ° C to about 150 ° C, in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. Nitrogen atmosphere performed.
  • a, usually inert, solvent or diluent e.g., a temperature range from about 0 ° C to about 150 ° C
  • an inert gas e.g. Nitrogen atmosphere performed.
  • the starting materials are known or can be obtained in a manner known per se.
  • piperidin-4-one in which the secondary amino group may be in a manner known per se, for example by a benzyl firmly or an easily removable acyl radical can be protected, - react with a diamine of the formula HZ 2 0N-alk-HN-R 2 (V) and at the same time or subsequently with a suitable reducing agent, such as catalytically activated hydrogen or a hydride reducing agent, for example sodium cyanoborohydride, to treat.
  • a suitable reducing agent such as catalytically activated hydrogen or a hydride reducing agent, for example sodium cyanoborohydride
  • the 2-oxo-1,3-diazacycloalkane radical is formed, for example by treatment with a suitable reactive carbonic acid derivative, such as di-lower alkyl carbonate or phosgene; if necessary, an N-protecting group can be replaced by hydrogen in a manner known per se.
  • a starting material of the formula IIIa thus obtainable can be prepared in a manner known per se, for example by treatment with a reactive ester of a 2,3-epoxy-1-propanol, such as a 2,3-epoxy-1-propyl halide, and, if desired, by subsequent reaction with a strong acid, such as a hydrohalic acid, can be converted into a starting material of the formula IIb.
  • the new compounds can also be obtained by using a compound of the formula wherein X 5 is a hydroxyl-convertible radical, X 5 is converted to hydroxyl and, if desired, carries out the additional process steps.
  • X 5 is in particular an esterified hydroxyl group and primarily acyloxy, in which acyl is the corresponding radical of an organic carboxylic acid, such as a lower alkane carboxylic acid, for example acetyl, propionyl or pivaloyl, or an aromatic carboxylic acid, for example benzoyl.
  • acyl is the corresponding radical of an organic carboxylic acid, such as a lower alkane carboxylic acid, for example acetyl, propionyl or pivaloyl, or an aromatic carboxylic acid, for example benzoyl.
  • the conversion of X 5 into hydroxy can be carried out by means of solvolysis, in particular by hydrolysis, it being possible to work with water in an alkaline or acidic medium, or by alltolysis (transesterification), for example using a lower alkanol, for example methanol or ethanol, optionally in the presence of a transesterification catalyst, such as an alkali metal lower alkanolate, for example sodium or potassium methoxide, ethanolate or butoxide.
  • the reaction is carried out in the absence or presence of solvents or diluents and, if necessary, with cooling or heating, for example in a temperature range from about 0 ° C. to about 120 ° C., in a closed vessel and / or in an inert gas atmosphere .
  • the starting materials of the formula VI can be obtained, for example, by converting X 3 into a esterified hydroxyl group which can be converted to hydroxyl, for example by acylation with a compound of the formula IIa in which X 3 is hydroxyl and X 4 is a reactive esterified hydroxyl group reactive derivative, such as an optionally mixed anhydride, an organic carboxylic acid, converted into acyloxy and the intermediate thus obtainable, preferably in excess, reacted with a compound of formula IIIa.
  • the new compounds can also be obtained if one is in a compound of the formula wherein X ⁇ represents an anion, reduces the pyridinium ring to the piperidine ring, and, if desired, carries out the additional process steps.
  • An anion X ⁇ is in particular that of an acid, preferably a mineral, such as hydrohalic, for example hydrochloric or hydrobromic acid, or a suitable organic carbon or sulfonic acid.
  • an acid preferably a mineral, such as hydrohalic, for example hydrochloric or hydrobromic acid, or a suitable organic carbon or sulfonic acid.
  • the above reduction can be carried out in a conventional manner, preferably by means of catalytic hydrogenation, such as with hydrogen in the presence of a suitable hydrogenation catalyst, e.g. a heavy metal e.g. Palladium, platinum or Raney nickel catalyst, or by treatment with nascent hydrogen, such as by treatment with an alkali metal, e.g. Sodium or potassium, in the presence of an alcohol, such as lower alkanol, for example ethanol or n-butanol.
  • a suitable hydrogenation catalyst e.g. a heavy metal e.g. Palladium, platinum or Raney nickel catalyst
  • nascent hydrogen such as by treatment with an alkali metal, e.g. Sodium or potassium
  • an alcohol such as lower alkanol, for example ethanol or n-butanol.
  • the carbonyl group is reduced to the methylene group, for example by treatment with lithium aluminum hydride, and the 2-oxc-1,3-diazacycloalkane ring is formed, for example by treatment with phosgene.
  • the 4- (2-oxo-3-R 2 -1, 3-diazacycloalkyl-1-yl) pyridine compound obtainable in this way is then reacted with a compound of the formula IIa in which X 3 is hydroxyl and X 4 is a reactive esterified hydroxyl group, especially halogen, are implemented.
  • Die.new compounds of formula I can also be obtained by in a compound of formula wherein one of X 6 and X 7 is hydrogen and the other is the acyl radical of a carbonic acid half-derivative which forms the 2-oxo-1,3-diazacycloalkane ring by ring closure and, if desired, carries out the additional process steps.
  • the acyl residue of a carbonic acid half derivative means the corresponding residue of a carbonic acid half ester such as lower alkoxycarbonyl, e.g. Methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl, a carbonic acid halide, i.e. Halocarbonyl, e.g. Chlorocarbonyl or bromocarbonyl, or a carbonic acid halamide, e.g. Carbamoyl.
  • a carbonic acid half ester such as lower alkoxycarbonyl, e.g. Methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl
  • a carbonic acid halide i.e. Halocarbonyl, e.g. Chlorocarbonyl or bromocarbonyl
  • a carbonic acid halamide e.g. Carbamoyl.
  • the ring closure is carried out in the absence or presence of a solvent or diluent and, if necessary, in the presence of a, preferably basic, condensing agent, such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate, bicarbonate or lower alkanoate, and an organic base, such as a tertiary amine or a base of the pyridine type, with cooling or preferably heating, for example in a temperature range from about + 20 ° C to about 150 ° C, in a closed vessel and / or in an inert gas atmosphere. carried out.
  • a, preferably basic, condensing agent such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate, bicarbonate or lower alkanoate
  • an organic base such as a tertiary amine or a base of the pyridine type
  • the starting material of the formula XII is prepared by methods known per se and preferably in situ by reacting a compound of the formula XII, in which X 6 and X 7 are hydrogen, with a reactive derivative of carbonic acid.
  • Reactive derivatives of carbonic acid are corresponding esters, such as di-lower alkyl carbonate, for example diethyl carbonate, or , for example phosgene, furthermore amides, for example urea or carbonyldimidazole, and also halocarbonic acid esters, such as lower alkyl chlorocarbonic acid, for example isobutyl chlorocarbonate, or halo carbamate genides, e.g. chloride.
  • the reaction is carried out in a conventional manner, normally in the presence of an inert solvent, preferably an optionally halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbon, e.g. Chloroform or toluene, also an amide or nitrile, e.g. Dimethylformamide, dimethylacetamide or acetonitrile, or a cycloaliphatic ether such as dioxane and tetrahydrofuran.
  • a condensing agent especially a basic condensing agent such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate, e.g.
  • an alkali metal lower alkanoate e.g. Sodium acetate
  • an alkali metal lower alkanolate e.g. Sodium methoxide or potassium tert-butoxide
  • organic tertiary nitrogen base such as a tri-lower alkylamine, e.g. Trimethylamine or triethylamine, or pyridine.
  • a compound of the formula XII in which X 6 and X 7 are hydrogen can be obtained, for example, by using piperidin-4-one with a compound of the formula IIa in which X 3 is hydroxy and X 4 is a reactive esterified hydroxyl group, in particular halogen, is reacted, and then the intermediate can be reacted with a diamine of the formula V with simultaneous or subsequent treatment with a reducing agent, such as catalytically activated hydrogen or a suitable hydride reducing agent, for example sodium cyanoborohydride.
  • a reducing agent such as catalytically activated hydrogen or a suitable hydride reducing agent, for example sodium cyanoborohydride.
  • the new compounds of formula I can also be obtained if one in a compound of formula wherein X s represents an imino residue convertible to oxo, X 8 converts to oxo and, if desired, carries out the additional process steps.
  • the imino radical X 8 can be substituted, for example by lower alkyl or phenyl.
  • a corresponding starting material of the formula XIII can be obtained by hydrolysis, preferably in the presence of an acidic agent, such as. convert a mineral acid, for example hydrochloric acid, into the corresponding compound of formula I.
  • the above reaction is carried out in the absence or, preferably, in the presence of a solvent or diluent and, if necessary, with cooling or heating, e.g. in a temperature range from about 0 ° C to about 150 ° C, optionally in a closed vessel and / or in an inert gas atmosphere.
  • the starting materials of the formula XIII can be obtained in a manner known per se, for example by treating a compound of the formula XII, in which each of the radicals X 6 and X 7 is hydrogen, with a cyanogen halogen, for example cyanogen bromide, preferably in the presence of a suitable, for example basic condensing agent, with simultaneous or subsequent ring closure to the 2-imino-1,3-diazacycloalkane ring of the starting material of the formula XIII.
  • a cyanogen halogen for example cyanogen bromide
  • Residual halogen such as bromine or iodine
  • a suitable aprotic solvent such as pyridine, dimethylformamide or acetonitrile
  • a compound of formula I which contains hydroxy or mercapto in the form of a primary carbinol or a phenolic hydroxyl group as a substituent, this, optionally in salt, for example alkali metal salt form, by treatment with a reactive ester of an alcohol such as a optionally substituted lower alkyl halide, in etherified Convert hydroxy or mercapto, eg lower alkoxy or lower alkylthio.
  • hydroxy in a hydroxy-lower alkyl or hydroxy-lower alkoxy substituent usually in the form of a reactive esterified hydroxy group, such as halogen, for example chlorine, with an alcohol, for example lower alkanol, or a mercaptan, for example lower alkyl mercaptan, preferably in the presence of a basic agent, for example can convert an alcohol or a mercaptan into a metal compound, react and thus arrive at compounds of the formula I which have correspondingly etherified hydroxy or mercapto-lower alkyl or lower alkoxy.
  • a reactive esterified hydroxy group such as halogen, for example chlorine
  • a reactive esterified hydroxyl group such as halogen, for example chlorine
  • halogen for example chlorine
  • an alcoholate or thiolate compound such as an alkali metal, for example sodium - or potassium lower alkanolate or thio lower alkanolate
  • esterified hydroxy or mercapto group for example into lower alkoxy or lower alkylthio.
  • a propargyloxy group e.g. by hydration in an acidic medium and in the presence of a mercury II salt, e.g. by treatment with an aqueous mineral acid, e.g. Convert dilute hydrochloric or sulfuric acid into the acetonyloxy group in the presence of mercury-II chloride.
  • Substituents esterified carboxyl or Nie contains, this, for example by treatment with ammonia or an amine, preferably with an excess thereof and at elevated temperature, in transfer amidated carboxyl or ureido if necessary.
  • a compound of the formula I which contains primary amino as a substituent; you can use amino, e.g. by treating the amino compound with a suitable acid derivative, such as an optionally mixed anhydride, e.g. acylate an appropriate chloride, if necessary in the presence of a basic agent.
  • a suitable acid derivative such as an optionally mixed anhydride, e.g. acylate an appropriate chloride, if necessary in the presence of a basic agent.
  • the reactions described above can optionally be carried out simultaneously or in succession and in any order and in a conventional manner, e.g. in the presence or absence of solvents or diluents, if necessary, in the presence of condensation and / or catalytic agents, with cooling or heating, in a closed vessel and / or in an inert gas atmosphere.
  • the end products are obtained in free form or in the form of their salts, in particular their acid addition salts, which is also encompassed by the invention.
  • Salts obtained can be converted into the free compounds in a manner known per se, acid addition salts e.g. by treatment with basic agents, including suitable ion exchangers.
  • acid addition salts e.g. by treatment with basic agents, including suitable ion exchangers.
  • free compounds obtained e.g. by treatment with organic or inorganic acids, form salts.
  • acid addition salts e.g. converted to other salts by treatment with suitable heavy metal salts or anion exchangers.
  • the abovementioned salts or other salts of the new compounds of the formula I can also be used to purify the free bases obtained serve by converting the free bases into salts, separating them and again freeing the bases from the salts.
  • the free compounds are also to be understood as meaningful and expedient, if appropriate, the corresponding salts.
  • the new compounds can be in the form of the racemates or the optical antipodes.
  • Racemates obtained can be separated into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. due to their different solubilities, in the diastereomeric salts, from which the free antipodes can be released by the action of suitable agents.
  • Particularly suitable, optically active acids are e.g. the D and L forms of tartaric acid, di-toluic tartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid.
  • the invention also relates to those embodiments of the process according to which one at which one forms a starting material under the reaction conditions of one, starting at any stage of the process as an intermediate compound obtainable and the remaining process steps or the process at any stage terminates, or ' , or in which a reaction component is optionally in the form of a derivative, for example a salt.
  • the new compounds can be used, for example, in the form of pharmaceutical preparations which contain a pharmacologically effective amount of the active substance, optionally together with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically usable excipients which are suitable for enteral, for example oral or parenteral administration.
  • tablets or gelatin capsules which contain the active ingredient together with diluents, for example lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and / or lubricants, for example silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or Calcium stearate, and / or polyethylene glycol.
  • Tablets can also contain binders, e.g. magnesium aluminum silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. starches, agar, alginic acid or a salt of which, such as sodium alginate, and / or effervescent mixtures, or have adsorbents, colorants, flavors and sweeteners.
  • binders e.g. magnesium aluminum silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone
  • disintegrants e.g. starches, agar, alginic acid or a salt of which, such as sodium alginate, and / or effervescent mixtures, or have
  • Such solutions are preferably isotnic aqueous solutions or suspensions, these being, for example, in the case of lyophilized preparations which contain the active substance alone or together with a carrier material, such as mannitol, can be prepared before use.
  • the pharmaceutical preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries, for example preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers.
  • the present pharmaceutical preparations which, if desired, can contain further pharmacologically active substances, are produced in a manner known per se, for example by means of conventional mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilizing processes, and contain about 0.1% up to 100%, in particular from about 1% to about 50%, lyophilisates up to 100% of the active substance.
  • the dosage can depend on various factors, such as the type of application, species, age and / or individual condition.
  • the daily doses for oral administration are between approximately 5 mg and approximately 50 mg for warm-blooded animals weighing approximately 70 kg.
  • a mixture of 10.66 g of 1- ⁇ 1- [3- (3-chloro-2-pyrazinyloxy) -2-hydroxypropyl] -4-piperidyl ⁇ imidazoline-2-one and 1.78 g of sodium methylate in 150 ml of methanol is refluxed for 10 hours with stirring.
  • the reaction mixture is totally evaporated in a water jet vacuum.
  • the residue is dissolved in ethyl acetate and washed with water.
  • the organic solution is dried over sodium sulfate and evaporated in a water jet vacuum.
  • the 1- ⁇ 1- [2-hydroxy-3- (3-methoxy-2-pyrazinyloxy) propyl] -4-piperidyl ⁇ -lmidazolidin-2-one is thus obtained as oil. That with a methanolic hydrochloride produced crystallized Mixture of methanol and diet ether and melts at 222 ° - 223 ° (with decomposition).
  • the 1- ⁇ 1- [2- [hydroxy 3- (2-chloro-3-pyridyloxy) propyl] -4-piperidyl is obtained in an analogous manner using 1- (4-piperidyl) imidazolidin-2-one ⁇ -imidazoli- xy) -propyl] -4-piperidyl ⁇ -im din-2-one with mp. 163-166 °.
  • the 2-chloro-3- (2,3-epoxypropyloxy) -6-methyl-pyridine used as the starting material is obtained by boiling 2-chloro-6-methyl-3-pyridinol with epichlorohydrin and potassium carbonate for 2 hours. It is used raw.
  • a mixture of 7.1 g of 2-methyl-4- (2,3-epoxypropyl) indole and 5.9 g of 1- (4-piperidyl) -2-imidazolidinone is dissolved in 125 ml of isopropyl alcohol and refluxed for 6 hours cooked. The mixture is then cooled in an ice bath and filtered off. The crystals are dissolved in isopropanol and possibly recrystallized with the addition of animal charcoal.
  • the 4- ⁇ 3- [4- (2-oxo-3-imidazolidinyl) -1-piperidyl] -2-hydroxy-1-propyloxy ⁇ -2-methyl-1H-indole has an mp of 208-210 °.
  • the reaction product is chromatographed on 2 kg of basic aluminum oxide, a mixture of chloroform-methanol (85:15) being used as the elution mixture. In this way, the viscous oil obtained is 3- (2-hydroxyethyl) -1- (4rpiperidyl) imidazolidin-2-one, which is used without additional purification.
  • the 4- ⁇ 3- [4- (1-benzyl-2-oxo-3-imidazolidinyl) -1-piperidyl] -2-hydroxy-1-propyloxy ⁇ -2-methyl-JH-indole has an mp of 97 -100 ° C.
  • (4-piperidyl) imidazolidin-2-one can be prepared in the following manner.
  • a mixture of 42.8 g of benzylamine and 120 ml of methyl ethyl ketone is introduced with stirring and with ice bath cooling.
  • 41 g of 2-bromoethylamine hydrobromide are added in portions and the mixture is boiled under reflux for 16 hours.
  • the mixture is then cooled in an ice bath and the precipitate formed is filtered off.
  • the crystals are dissolved in 150 ml water and washed twice with 50 ml diethyl ether.
  • the water phase is set with conc.
  • the combined chloroform extracts are dried and evaporated to dryness under reduced pressure.
  • a solution of 29.25 g of 1-benzyl-ethylenediamine and 36.85 g of 1-benzyl-4-piperidone in 100 ml of absolute methyl alcohol is with the addition of 2 g of a 5% platinum-carbon catalyst and 0.49 g of conc .
  • chemically pure sulfuric acid is hydrogenated at room temperature and normal pressure until 1 mol equivalent of hydrogen is taken up.
  • the catalyst is then filtered off and the filtrate is evaporated to dryness.
  • the residue is dissolved in 2N hydrochloric acid and extracted three times with 75 ml of diethyl ether each time. with conc. Ammonia solution made alkaline and extracted five times with 75 ml of chloroform.
  • the residue is dissolved in 150 ml of ethyl acetate and the solution is extracted four times with 50 ml of 2N sodium hydroxide solution.
  • the organic phase is dried and evaporated.
  • the remaining oil is mixed with 60 ml of ethyl alcohol and 25 ml conc.
  • the aqueous phase is separated off and the organic phase is extracted three times with 30 ml of 2N sodium hydroxide solution each.
  • the ethyl acetate phase is then dried and evaporated.
  • a mixture of 12 g of 1-benzyl-3- (I-benzyl-4-piperidyl) imidazolidin-2-one, 120 ml of 70% aqueous methyl alcohol solution and 3.39 g of conc. chem. pure hydrochloric acid is hydrogenated with the addition of 2.4 g of a 5% palladium-carbon catalyst until 1 molar equivalent of hydrogen is taken up at room temperature and normal pressure. The catalyst is then filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is set with conc. aqueous ammonia solution alkaline and extracted five times with 50 ml of chloroform. The combined chloroform extracts are dried and evaporated under reduced pressure.
  • the 4- ⁇ 3- [4- (2-oxo-3-imidazolidinyl) -1-piperidyl] -2-hydroxy-1-propyloxy ⁇ -2-phenyl-1H-indole has an mp of 166-168 ° C ..
  • the 2-phenyl-4-hydroxy-indole was synthesized from the 4-oxo-2-phenyl-4.5.6.7-tetrahydroindole by aromatization with palladium-carbon in diphenyl ether and has a melting point of 120 ° -123 ° C.
  • the 4- ⁇ 3- [4- (2-oxo-3-imidazolidinyl) -1-piperidyl] -2-hydroxy-1-propyloxy ⁇ -2-methyl-1H-indole has an mp of 208-210 ° C .
  • the quaternary starting material is prepared by heating 3- (2-methyl-4-indolyloxy) -2-hydroxy-1-bromopropane with 1- (4-pyridyl) -2-imidazolidinone in dimethylformamide at 100 °.
  • the ethyl acetate phase is then dried and evaporated. The residue is recrystallized from isopropanol with the addition of animal charcoal.
  • the 4- ⁇ 3- [4- (2-oxo-3-imidazolidinyl) -1-piperidyl] -2-hydroxy-1-propyloxy ⁇ -2-methyl-1H-indole has an mp of 208-210 °.
  • the starting material is prepared by reductive alkylation of 1- ⁇ 3- (2-methyl-4-indolyloxy) -2-hydroxy-1-propyl] -4-piperidone with ethylenediamine with palladium-carbon catalysis in methanol.
  • Tablets containing 20 mg of 4- ⁇ 3- [4- (2-oxo-3-imidazolidinyl) -1-piperidyl] -2-hydroxy-1-propyloxy ⁇ -2-methyl-1H-indole hydrochloride can e.g. can be produced as follows:
  • composition for 5000 tablets
  • the 4- ⁇ 3- [4- (2-oxo-3-imidazolidinyl) -1-piperidyl] -2-hydroxy-1-prepyloxy ⁇ -2-methyl-1H-indole hydrochloride is mixed with the lactose, the colloidal silica and mixed part of the weixen starch and the mixture was passed through a sieve. Another part of the wheat starch is pasted with five times the amount of water on the water bath and the powder mixture is kneaded with this paste until a weak plastic mass is formed. The mass is passed through a sieve, dried and the dry granules are sieved again. Then the remaining wheat starch, the talc and the magnesium stearate are mixed in and the mixture is compressed into tablets (with a break groove) of 0.1 g weight.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Piperidino-propanole,'insbesondere 1-(3-Heterocyclyloxy -2-hydroxy- propanol)-4-(N-diazacyclyl)- piperidine der Formel
Figure imga0001
worin R1 einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest darstellt, R2 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Acylrest bedeutet, und alk für Niederalkylen steht, das die beiden Stickstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome voneinander trennt, oder für einen gegebenenfalls sub- stituierten 1,2-Phenylenreststeht, und deren Salze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, ferner pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen and ihre Verwendung, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten als Antihypertensiva, Antitachycardica und a-Sympathicolytica.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Piperidino-propanole, insbesondere ·1- (3-Heterocyclyloxy-2-hydroxy-propanol)-4-(N-diazacyclyl)-piperidine der · Formel
    Figure imgb0001
    worin R1 einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest darstellt, R2 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Acylrest bedeutet, und alk für Niederalkylen steht, das die beiden Stickstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome voneinander trennt, oder für einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest steht, und deren Salze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, ferner pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen und ihre Verwendung, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten.
  • Ein Heteroarylrest R1 ist ein gegebenenfalls substituierter, vorzugsweise monccyclischer sowie bicyclischer Heteroaryrest,
    Figure imgb0002
    Linie ein gegebenenfalls, z.B. einfach,
    Figure imgb0003
    stituierter, vorzugsweise monocyclischer Azaarylrest mit 5 bis 6 Ringgliedern und 1 bis 2 Ringstickstoffatomen, wie gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, z.B. 2-, 3-oder 4-Pyridyl, Imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Pyridazinyl, z.B. 2-Pyridazinyl, oder Pyrazinyl, z.B. 2-Pyrazinyl; ferner ein gegebenenfalls substituierter bicyclischer Azaarylrest, insbesondere Benzoazaarylrest, mit 5 bis 6 Ringgliedern und 1 bis 2 Ringstickstoffatomen im Azaarylrest; wie gegegebenenfalls substituiertes Indolyl, z.B. 4-Indolyl, Chinolinyl, z.B. 4-Chinolinyl, oder Isochinolinyl, z.B. 1-Isochinolinyl. Substituenten eines Heteroarylrestes sind u.a. gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, gegebenenfalls veräthertes oder'verestertes Hydroxy oder Mercapto, Acyl, Nitro oder gegebenenfalls substituiertes Amino.
  • Gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste R2 sind entsprechendes Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalkinyl, wobei Substituenten, insbesondere von Niederalkyl, in erster Linie gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, Acyl oder gegebenenfalls substituiertes Amino sind.
  • Gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische und cycloaliphatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffreste R2 sind Cycloalkyl, vorzugsweise mit 3-8, insbesondere 5-7 Ringkohlenstoffatomen, oder Cycloalkenyl, vorzugsweise mit 5-8, insbesondere 6 oder 7 Ringkohlenstoffatomen. ferner Cycloalkylniederalkyl, sowie Cycloalkenylniederalkyl, worin Cycloalkyl bzw. Cycloalkenyl die oben gegebenen Bedeutungen haben. Substituenten von cycloaliphatischen und cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffresten sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Oxo.
  • Araliphatische Kohlenwasserstoffreste R2 sind in'erster Linie gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, worin Phenyl als Substituenten z.B. gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, gegebenenfalls veräthertes Hydroxy oder Mercapto, Acyl, Nitro oder gegebenenfalls substituiertes Amino enthalten kann.
  • Gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten eines Heteroarylrestes R1 bzw. von cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Koh- lenwasserstoffresten R2 enthalten u.a. gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppen oder gegebenenfalls substituiertes Amino als Substituenten.
  • Veräthertes Hydroxy ist insbesondere Niederalkoxy oder Phenylniederalkoxy, ferner Niederalkenyloxy oder Niederalkinyloxy, sowie Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkoxy oder Niederalkanoylniederalkoxy, während verestertes Hydroxy insbesondere Halogen, ferner Niederalkanoyloxy darstellt.
  • Veräthertes Mercapto ist in erster Linie Niederalkylthio, während veresterte Mercapto z.B. Niederalkanoylthio ist.
  • Acyl ist vorzugsweise der entsprechende Rest einer organischen Carbonsäure und steht insbesondere für Niederalkanoyl. Acyl steht ebenfalls für. den entsprechenden Rest eines Kohlensäurehalbderivats, wie für Niederalkoxycarbonyl oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl. Ein Acylrest im weitesten Sinn der Definition ist auch Cyan.
  • Gegebenenfalls substituertes Amino ist Acyl amino, insbesondere Niederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureido. Substituiertes Amino ist ebenfalls Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, sowie Niederalkylenamino, Niederoxaalkylenamino oder Niederazaalkylenamino, wobei in letzterem der Azastickstoff vorzugsweise, z.B. durch Niederalkyl, substituiert ist.
  • Niederalky.len alk ist vorzugsweise unverzweigtes Niederalkylen und in erster Linie Aethylen, sowie 1,3-Propylen, kann aber auch verzweigtes Niederalkylen, wie 1,2-Propylen, 1,2- oder 2,3-Butylen sein.
  • Wenn alk für den 1,2-Phenyl.enrest steht, so kann dieser durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert sein.
  • Die im Zusammenhang mit der vorliegende Beschreibung mit "nieder" bezeichneten Reste und Verbindungen enthalten vorzugsweise bis 7 und in erster Linie bis 4 Kohlenstoffatome.
  • Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder.tert.-Butyl; substituiertes Niederalkyl ist insbesondere entsprechendes Methyl oder 1- oder 2-Aethyl.
  • Niederalkenyl ist z.B. Vinyl, Allyl, 2- oder 3-Methallyl oder 3,3-Dimethylallyl.
  • Niederalkinyl ist insbesondere Propargyl.
  • Cycloalkyl ist in erster Linie Cyclopentyl, . Cyclohexyl oder Cycloheptyl, ferner Cyclopropyl oder Cyclooctyl.
  • Cycloalkenyl ist z.B. 1- oder 3-Cyclohexenyl oder 1-Cycloheptenyl.
  • Cycloalkylniederalkyl ist z.B. Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexyläthyl oder Cycloheptylmethyl.
  • Cycloalkenylniederalkyl steht z.B. für 1-Cyclohexenylmethyl, 2-(1-Cyclohexenyl)-äthyl oder 1-Cycloheptenylmethyl.
  • Phenylniederalkyl ist u.a. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl oder 3-Phenylpropyl.
  • Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxy.
  • Phenylniederalkoxy ist z.B. Benzyloxy oder 1-oder 2-Phenyläthoxy.
  • Hydroxyniederalkoxy ist z.B. 2-Hydroxyäthoxy, ferner 2- oder 3-Hydroxypropyloxy.
  • Niederalkoxyniederalkoxy ist u.a. Niederalkoxymethoxy oder 1- und insbesondere 2-Niederalkoxy-äthoxy, z.B. Methoxy-methoxy, 2-Methoxy-äthoxy oder 2-Aethoxy- äthoxy.
  • Niederalkylthioniederalkoxy ist insbesondere Niederalkylthiomethoxy oder 1- und in erster Linie 2-Niederalkylthio-äthoxy, z.B. 2-Methylthio-äthoxy oder 2-Aethylthio-äthoxy.
  • Niederalkanoylniederalkoxy ist insbesondere Acetonyloxy.
  • Niederalkenyloxy ist z.B. Allyloxy, 2- oder 3-Methallyloxy oder 3,3-Dimethylallyloxy.
  • Niederalkinyloxy ist insbesondere Propargyloxy.
  • Halogen ist vorzugsweise Halogen mit Atomnummer bis zu 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom.
  • Niederalkanoyloxy steht z.B. für Acetyloxy, Propionyloxy oder Pivaloyloxy.
  • Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Aethylthio, n-Propylthio oder Isopropylthio.
  • Niederalkanoylthio ist u.a. Acetylthio oder Propionylthio.
  • Niederalkanoyl ist z.B. Acetyl,.Propionyl oder Butyryl.
  • Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl.
  • Gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist z.B. Carbamoyl, oder N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl- carbamoyl, wie N-Methyl-carbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Aethylcarbamoyl oder N,N-Diathylcarbamoyl.
  • Niederalkanoylamino ist z.B. Acetylamino oder Propionylamino.
  • Niederalkoxycarbonylamino ist z.B. Methoxycarbonylamino oder Aethoxycarbonylamino.
  • Gegebenenfalls substituiertes Ureido ist z.B. Ureido oder 3-Niederalkyl- oder 3-Cycloalkyl-ureido, worin Cycloalkyl z.B. 5-7 Ringglieder hat, z.B. 3-Methylureido, 3-Aethylureido oder 3-Cyclohexylureido.
  • N-Niederalkylamino und N, N-Diniederalkylamino sind z.B. Methylamino, Aethylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino.
  • Niederalkylenamino enthält vorzugsweise 5-7 Ringkohlenstoffatome und ist z.B. Pyrrolidino oder Piperidino.
  • Niederoxaalkylenamino ist in erster Linie Morpholino, während Niederazaalkylenamino insbesondere entsprechendes N-Niederalkyl-niederazaalkylenamino, z.B. 4-Methyl-1-piperazino, ist.
  • Unter den substituierten Niederalkylgruppen sind z.B. Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl oder
    Figure imgb0004
    Niederalkoxymethyl oder 1- und in erster Linie 2-Niederalkoxyäthyl, z.B. Methoxymethyl, Aethoxymethyl, 2-Methoxy-äthyl oder 2-Aethoxy-äthyl.
  • Halogenniederalkyl ist vorzugsweise Halogenmethyl, z.B. Trifluormethyl.
  • Niederalkanoylaminoniederalkyl ist insbesondere Niederalkanoylaminomethyl oder 1- und in erster Linie 2-Niederalkanoylamino-äthyl, z.B. Acetylaminomethyl, 2-Acetylamino-äthyl oder 2-Propionylamino-äthyl.
  • Niederalkoxycarbonylaminoniederalkyl ist insbesondere Niederalkoxycarbonylaminomethyl, oder 1- und in erster Linie 2-Niederalkoxycarbonylamino-äthyl, z.B. Methoxycarbonylaminomethyl, 2-Methoxycarbonylamino- äthyl oder 2-Aethoxycarbonylamino-äthyl.
  • Die neuen Verbindungen können in Form ihrer Salze, wie ihrer Säureadditionssalze und in erster Linie ihrer pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze vorliegen. Geeignete Salze sind z.B. solche mit anorganischen Saiuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäuren, z.B. Schwefelsäure, oder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbon-oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Fumar-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Aethansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure.
  • Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von Gemischen von Isomeren, wie Racematen, oder von reinen Isomeren, z.B. optisch aktiven Antipoden, vorliegen.
  • Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine blutdrucksenkende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z.B.. bei i.v. Gabe in Dosen von etwa 0,1 bis etwa 30 mg/kg an der narkotisierten Katze zeigen lässt.' Zusätzlich bewirken die neuen Verbindungen eine Antitachycardie, wie sich ebenfalls im Tierversuch zeigen lässt, z.B. in in vitro Versuchen bei Konzentrationen von etwa 1 bis etwa 100 y/ml am Meerschweinchen-Herzen (Langendorff-Präparat), und eine a-Sympathicolyse, z.B. in in vitro Versuchen bei Konzentrationen von etwa 0,01 bis etwa 10 γ/ml an der Ratte (isoliertes perfundiertes Mesenterialarterienpräparat; nach einer Modifiation der Methode von McGregor, J.Physiol., Bd. 177, S. 21 (1965)). Die neuen Verbindungen können daher als Antihypertensiva, Antitachycardica und a-Sympathicolytica verwendet werden. Ferner können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte fUr die Herstellung anderer, insbesondere therapeutisch wirksamer, Verbindungen dienen.
  • Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin R, gegebenenfalls substituiertes, monocyclisches Heteroaryl oder Benzoheteroaryl mit 5 bis 6 Ringgliedern und 1 oder 2 Ringstickstoffatomen im Rest R1 bedeutet, wobei Substituenten des heterocyclischen Arylrests gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkanoylaminoniederalkyl oder Niederalkoxycarbonylamino-
    Figure imgb0005
    Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl oder Phenylniederalkyl steht, wobei Substituenten dieser Reste z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl, oder gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto, z.B. Niederalkoxy, Niederalkylthio, und/oder Halogen, sind, oder ferner fUr Niederalkanoyl oder Niederalkoxycarbonyl steht, und alk die oben gegebene Bedeutung hat, und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel. I, worin R1 gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Niederalkylthio, z.B. Methylthio oder Aethylthio, Halogen mit Atomnummer bis zu 35, z.B. Chlor oder Brom, und/oder Nitro, substituiertes monocyclisches Monoazaaryl oder Diazaaryl mit sechs Ringgleidern, wie Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Pyrazinyl, z.B. 2-Pyrazinyl oder Indolyl, z.B. 4-Indolyl darstellt, R2 für Wasserstoff, Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl oder Isopropyl, Cycloalkyl, z.B. Cyclopentyl oder gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen mit Atomnummer bis zu 35, z.B. Chlor oder Brom, substituiertes Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl oder 1- oder 2-Phenyläthyl, steht, und alk Niederalkylen mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das die beiden Stickstoffatome durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt, z.B. Aethylen oder 1,3-Propylen, und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch verwendbare nicht-toxische Säureadditionssalze davon.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R1 für gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. durch Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Niederalkylthio, z.B. Methylthio oder Aethylthio, Halogen mit Atomnummer bis zu 35, z.B. Chlor oder Brom, und/oder Nitro, substituiertes 2-Pyrazinyl, sowie für gegebenenfalls entsprechend substituiertes Pyridyl, z.B. 2-, oder 3-Pyridyl steht, wobei Substituenten irgendeine Stellung, mindestens einer jedoch vorzugsweise die ortho-Stellung zum VerknUpfungsringkohlenstoffatom und/oder Stickstoffatom des Heteroarylrestes einnehmen können, sowie 4-Indolyl, und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl oder Isopropyl, oder Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl öder 1- oder 2-Phenyläthyl, bedeutet, und alk Niederalkylen mit.2-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das die beiden Stickstoffatome durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt, z.B. Aethylen oder 1,3-Propylen, und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.
  • Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin R1 für 2-Pyrazinyl, ferner für Pyridyl, z.B. 2- oder 3-Pyridyl, sowie 4-Indolyl steht, das in ortho-Stellung zum Verknüpfungskohlenstoffatom und/oder Stickstoffatom, vorzugsweise durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Niederalkylthio, z.B. Methylthio oder Aethylthio, Halogen mit Atomnummer bis zu 35, z.B. Chlor oder Brom, oder Nitro substituiert ist, und gegebenenfalls weitere Substituenten dieser Art enthalten kann, R2 insbesondere für Wasserstoff, ferner für Niederalkyl, z.B. Methyl, oder Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl steht, und alk Aethylen darstellt, und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.
  • Die Erfindung betrifft in erster.Linie Verbindungen der Formel I, worin R1 für 4-Indolyl, 2-Pyrazinyl oder Pyridyl steht, das in ortho-Stellung zum Verknüpfun-gskohlenstoffatom und/oder Stickstoffatom vorzugsweise durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Niederalkylthio, z.B. Methylthio oder Aethylthio, Halogen mit Atomnummer bis zu 35, z.B. Chlor oder Brom, oder Nitro substituiert ist, R2 Wasserstoff, ferner Niederalkyl, z.B. Methyl, bedeutet, und alk Aethylen darstellt, und Salze, insbesondere Säureadditionssalze, in erster Linie pharmazeutisch verwenbdare, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.
  • Die Erfindung, betrifft in erster Linie die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen; insbesondere diejenigen der Formel I, die als Rest R1 einen vorzugsweise substituierten 2-Pyrazinylrest aufweisen.
  • Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten. So kann man z.B. eine Verbinung der Formel
    Figure imgb0006
    oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel
    Figure imgb0007
    oder einem Salz davon umsetzen, worin einer der Reste X1 und X2 Wasserstoff bedeutet, und der andere dem Rest der Formel
    Figure imgb0008
    entspricht, worin X3 für eine freie Hydroxylgruppe steht, und X4 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, oder worin X3 und X4 zusammen eine Epoxygruppe bilden, und, wenn erwünscht, eine erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhältliche freie Verbindung in cin Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhältliches Isomerengemisch in die Isomeren auftrennt.
  • . So kann man bei der obigen Reaktion z.B. so vorgehen, dass man eine Verbindung der Formel.
    Figure imgb0009
    mit.einer Verbindung der Formel
    Figure imgb0010
    oder einem Salz davon, oder dass man eine Verbindung der Formel R1 - OH (IIIb) oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel
    Figure imgb0011
    umsetzt, worin entweder X3 für freies Hydroxy und X4 für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe stehen oder X3 und X4 zusammen eine Epoxygruppe bilden.
  • Dine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe X4 ist eine, durch eine starke, anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder durch eine organische Sulfonsäure, wie eine aromatische Sulfonsäure, z.B. Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht X4 insbesondere für Chlor oder Brom, ferner Jod, falls es nicht zusammen mit X3 eine Epoxy-Gruppierung bildet.
  • Die obige-Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial der Formel IIa wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Ueberschuss der basischen Verbindung der Formel IIIa gearbeitet.
  • Falls man einen reaktionsfähigen Ester der Formel IIb als Ausgangsmaterial verwendet, wird die Verbindung der Formel IIIb vorzugsweise in Form eines Salzes, wie eines Metall-, insbesondere Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumsalzes, eingesetzt, oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Kondensationsmittels, welches mit der Verbindung der Formel IIIb ein Salz zu bilden vermag, wie einem Alkalimetall-niederalkoxid.
  • Die obige Reaktion wird in Abwesenheit oder vorzugsweise-in Anwesenheit eines, üblicherweise inerten, Lösungs- oder Verdünnungsmittels, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa 150°C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre-durchgeführt.
  • Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise erhalten werden. So kann man z.B. Piperidin-4-on, worin die sekundäre Aminogruppe gegebenenfalls in an sich bekannter Weise, z.B. durch einen Benzylfesst oder einen leicht abspaltbaren Acylrest geschützt sein kann,- mit einem Diamin der Formel HZ20N-alk-HN-R2 (V) umsetzen und gleichzeitig oder nachträglich mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder einem Hydridreduktionsmittel, z.B. Natriumcyanborhydrid, behandeln. Im so erhältlichen Zwischenprodukt bildet man den 2-Oxo-1, 3-diazacycloalkanrest, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten reaktionsfähigen Kohlensäurederivat, wie Diniederalkylcarbonat oder Phosgen; falls notwendig, kann eine N-Schutzgruppe in an sich bekannter Weise durch Wasserstoff ersetzt werden. Ein so erhältliches Ausgangsmateriäl der Formel IIIa kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines 2,3-Epoxy-l-propanols, wie einem 2,3-Epoxy-l-propylhalogenid, und, falls erwünscht, durch nachträgliches Umsetzen mit einer starken Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, in ein Ausgangsmaterial der Formel IIb umgewandelt werden.
  • Die neuen Verbindungen könwen ebenfalls erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel
    Figure imgb0012
    worin X5 einen in Hydroxy überführbaren Rest darstellt, X5 in Hydroxy überführt, und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt.
  • In.einem Ausgangsmaterial der Formel VI ist X5 insbesondere eine veresterte Hydroxygruppe und in erster Linie Acyloxy, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, wie einer Niederalkancarbonsäure, z.B. Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, oder einer aromatischen Carbonsäure, z.B. Benzoyl, darstellt.
  • Die Ueberführung von X5 in Hydroxy kann mittels Solvolyse vorgenommen werden, insbesondere durch Hydrolyse, wobei man mit Wasser in einem alkalischen oder sauren Medium arbeiten kann, oder durch Alltoholyse (Umesterung), wobei man.z.B. mit einem Niederalkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, wie einem Alkalimetallniederalkanolat, z.B. Natrium- oder Kaliummethanolat, -äthanolat oder -butanolat, umsetzt. Die Reaktion wird in Ab- oder Anwesenheit von Losungs- oder Verdünnungsmitteln, und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa 120°C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
  • Die Ausgangsstoffe der Formel VI können z.B. erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel IIa, worin X3 für Hydroxy steht und X4 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, X3 in eine, in Hydroxy überführbare veresterte Hydroxygruppe, z.B. durch Acylieren mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem gegebenenfalls gemischten Anhydrid, einer organischen Carbonsäure, in Acyloxy überführt und das so erhältliche Zwischenprodukt, vorzugsweise im Ueberschuss, mit einer Verbindung der Formel IIIa umsetzt.
  • Die neuen Verbindungen können ebenfalls erhalten werden, wenn man in einer Verbindung der Formel
    Figure imgb0013
     worin X⊖ ein Anion bedeutet, den Pyridiniumring zum Piperidinring reduziert, und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt.
  • Ein Anion X⊖ ist insbesondere dasjenige einer Säure, vorzugsweise einer Mineral-, wie Halogenwasserstoff-, z.B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder einer geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäure.
  • Die obige Reduktion kann in üblicher Weise, vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung, wie mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators, z.B. eines Schwermetall-, z.B. Palladium-, Platin-oder Raney-Nickel-Katalysators, oder durch Behandeln mit nascierendem Wasserstoff, wie durch Behandeln mit einem Alkalimetall, z.B. Natrium oder Kalium, in Gegenwart eines Alkohols, wie Niederalkanol, z B. Aethanol oder n-Butanol, durchgeführt werden.
  • Figure imgb0014
    .
  • Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man z.B. 4-Amino-pyridin mit einer Verbindung der Formel Hal1-alko-C(=0)-NH-R2 (VIII) umsetzt, wobei in letzterer alk dem um ein Kettenkohlenstoffatom verkürzten Niederalkylenrest entspricht; man erhält diese z.B. durch Behandeln einer Aminoverbindung der Formel H2N-R2 (IX) mit einem Säurehalogenid der Formel Hal1-alko-C (=0) -Hal2 (X), worin Hall und Hal2 je für Halogen, z.B. Chlor, stehen. Im so gebildeten Zwischenprodukt der Formel
    Figure imgb0015
    wird die Carbonylgruppe, z.B. durch Behandeln mit Lithiumaluminiumhydrid, zur Methylengruppe reduziert und der 2-Oxc-1, 3-diazacycloalkanring, z.B. durch Behandeln mit Phosgen, gebildet. Die so erhältliche 4-(2-Oxo-3-R2-1, 3-diazacycloalkyl-1-yl)-pyridinverbindung wird dann mit einer Verbindung der Formel IIa, worin X3 für Hydroxy und X4 für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, insbesondere Halogen, stehen, umgesetzt.
  • Die.neuen Verbindungen der Formel I können ebenfalis erhalten werden, indem man in einer Verbindung der Formel
    Figure imgb0016
     worin einer der Reste X6 und X7 für Wasserstoff steht und der andere den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats bedeutet, den 2-Oxo-1,3-diazäcycloalkanring durch Ringschluss bildet, und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensstufen durchführt.
  • In einem Ausgangsmaterial der Formel XII bedeutet der Acylrest eines Köhlensäurehalbderivats den entsprechenden Rest eines Kohlensäurehalbesters, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl, eines Kohlensäurehalbhalogenids, d.h. Halogencarbonyl, z.B. Chlorcarbonyl oder Bromcarbonyl, oder eines Kohlensäurehalbamids, z.B. Carbamoyl.
  • Der Ringschluss wird in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, und, wenn notwendig, in Gegenwart eines, vorzugsweise basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats, -hydrogencarbonats oder -niederalkanoats, sowie einer organischen Base, wie eines tert.-Amins oder einer Base vom Pyridintyp, unter Kühlen oder vorzugsweise Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa +20°C bis etwa 150°C, in einem ge- schlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre . durchgeführt.
  • Das Ausgangsmaterial der Formel XII wird nach an sich bekannten Methoden und vorzugsweise in situ hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel XII, worin X6 und X7 für Wasserstoff stehen, mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure umsetzt. Reaktionsfähige Derivate der Kohlensäure sind entsprechende Ester, wie Diniederalkylcarbonat, z.B. Diäthylcarbonat, oder
    Figure imgb0017
    , z.B. Phosgen, ferner Amide, z.B. Harnstoff oder Carbonyldimidazol, sowie auch Halogenkohlensäureester, wie Chlorkohlensäure-niederalkylester, z.B. Chlorkohlensäureisobutylester, oder Carbaminsäurehalogenide, z.B. -chlorid.
  • Die Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt, normalerweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Chloroform oder Toluol, ferner eines Amids oder Nitrils, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Acetonitril, oder eines cycloaliphatischen Aethers, wie Dioxan und Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, besonders eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalimetall-oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonat oder -hydrogencarbonats, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium-oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder eines Alkalimetallniederalkanoats, z.B. Natriumacetat, oder eines Alkalimetallniederalkanolats, z.B. Natriummethanolat oder Kalium-tert.-butanolat, oder einer organischen tertiären Stickstoffbase, wie eines Triniederalkylamins, z.B. Trimethylamin oder Triäthylamin, oder Pyridin, vorgenommen.
  • Eine Verbindung der Formel XII, worin X6 und X7 für Wasserstoff stehen, kann man z.B. erhalten, indem man Piperidin-4-on mit einer Verbindung der Formel IIa, worin X3 Hydroxy bedeutet, und X4 für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, insbesondere Halogen steht, umsetzt, und anschliessend das Zwischenprodukt mit einem Diamin der Formel V unter gleichzeitiger oder nachträglicher Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder einem geeigneten Hydridreduktionsmittel, z.B. Natriumcyanborhydrid, reagieren lässt.
  • Die neuen Verbindungen der Formel I können ebenfalls erhalten werden, wenn man in einer Verbindung der Formel
    Figure imgb0018
    worin Xs einen in Oxo überführbaren Iminorest darstellt, X8 in Oxo überführt, und, wenn erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt.
  • Der Iminorest X8 kann, z.B. durch.Niederalkyl oder Phenyl, substituiert sein. Ein entsprechendes Ausgangsmaterial der Formel XIII kann man durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Mittels, wie. einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, in die entsprechende Verbindung der Formel I überführen.
  • Die obige Reaktion wird in Ab- oder vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa 150°C, gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
  • Die Ausgangsstoffe der Formel XIII können in an sich bekannter Weise erhalten werden, z.B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel XII, worin jeder der Reste X6 und X7 für Wasserstoff steht, mit einem Halogencyan, z.B. Bromcyan, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten, z.B. basischen Kondensationsmittels, unter gleichzeitigem oder nachträglichem Ringschluss zum 2-Imino-1,3-diazacycloalkanring des Ausgangsmaterials der Formel XIII.
  • In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe in an sich bekannter Weise Substituenten abspalten, einführen oder umwandeln.
  • So kann man in Verbindungen der Formel I mit ungesättigten Substituenten, z.B. Niederalkenyl, Niederalkenyloxy oder Niederalkinyloxy, diese durch geeignete Reduktionsmethoden zu entsprechenden gesättigten Verbindungen oder, im Fall von Substituenten mit einer Dreifachbindung, zu Verbindung mit einer Doppelbindung reduzieren. Dabei verwendet man als Reduktionsmittel vorzugsweise katalytisch aktivierten Wasserstoff. Als Katalysätor eignet sich insbesonder der Lindlar-Katalysator (Pd-Pb-CaCO3).
  • Man kann auch in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, die als Substituenten eines aromatischen . Restes Halogen, wie Brom oder Jod, enthält, dieses z.B. durch Behandeln. mit Trifluormethyljodid in Gegenwart von Kupferpulver und eines geeigneten aprotischen Lösungsmittels, wie Pyridin, Dimethylformamid oder Acetonitril, durch Trifluormethyl ersetzen.
  • In einer erhaltenen Verbindung der Formel I kann man eine a-Phenylniederalkylgruppe, z.B. in Benzyloxy, durch Behandeln der entsprechenden Verbindung mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff abspalten und durch Wasserstoff, z.B. eine Benzyloxygruppe durch Hydroxy, ersetzen.
  • Ferner kann man in einer Verbindung der Formel I, die Hydroxy oder Mercapto in der Form einer primären Carbinol- oder einer phenolischen Hydroxylgruppe als Substituenten enthält, dieses, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform, durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, wie einem gegebenenfalls substituierten Niederalkylhalogenid, in veräthertes Hydroxy oder Mercapto, z.B. Niederalkoxy bzw. Niederalkylthio, umwandeln. Zudem kann man Hydroxy in einem Hydroxyniederalkyl- oder Hydroxyniederalkoxy-Substituenten, üblicherweise in Form einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe, wie Halogen, z.B. Chlor, mit einem Alkohol, z.B. Niederalkanol, oder einem Mercaptan, z.B. Niederalkylmercaptan, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, das z.B. einen Alkohol oder ein Mercaptan in eine Metallverbindung überzuführen vermag, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, die entsprechend veräthertes Hydroxy- oder Mercapto-niederalkyl bzw. -niederalkoxy aufweisen. Ferner kann man in.einer erhaltenen Verbindung eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, wie Halogen, z.B. Chlor, insbesondere in a-Stellung zu einem Ringstickstoffatom in einem Rest R1, z.B. durch Behandeln mit einer Alkoholat-oder Thiolatverbindung, wie einem Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kalium-niederalkanolat oder -thioniederalkanolat, in eine verätherte oder. veresterte Hydroxy-oder Mercaptogruppe, z.B. in Niederalkoxy oder Niederalkylthio, umwandeln.
  • In einer Verbindung der Formel I kann man eine Propargyloxygruppe, z.B. durch Hydratisierung in saurem Medium und in Gegenwart eines Quecksilber-II-salzes, z.B. durch Behandeln mit einer wässerigen Mineralsäure, z.B. verdünnter Salz- oder Schwefelsäure, in Gegenwart von Quecksilber-II-chlorid, in die Acetonyloxygruppe umwandeln.
  • Ferner kann man in einer Verbindung der Formel
    Figure imgb0019
    Substituenten verestertes Carboxyl oder Nie-
    Figure imgb0020
    enthält, dieses, z.B. durch Behandeln mit Ammoniak oder einem Amin, vorzugsweise mit einem Ueberschuss davon und bei erhöhter Temperatur, in amidiertes Carboxyl bzw. gegebenenfalls Ureido überführen.
  • Man kann auch in einer Verbindung der Formel I, die primäres Amino als Substituenten enthält, dieses substituieren; so kann man Amino, z.B. durch Behandeln der Aminoverbindung mit einem geeigneten Säurederivat, wie einem gegebenenfalls gemischten Anhydrid, z.B. einem entsprechenden Chlorid,.falls notwendig in Gegenwart eines basischen Mittels, acylieren.
  • Die oben beschriebenen Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge und in üblicher Weise, z.B. in An-oder Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, falls notwendig, in Gegenwart von Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.
  • Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls von der Erfindung umfassten Form ihrer Salze, insbesondere ihrer Säureadditionssalze. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, inkl. geeigneten Ionenaustauschern. Andererseits können erhaltene freie Verbindungen, z.B. durch Behandeln mit organischen oder anorganischen Säuren, Salze bilden. Ferner kann man erhaltene Salze, Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Schwermetallsalzen oder Anionenaustauschern, in andere Salze überführt.
  • Die oben genannten Salze oder andere Salze der neuen Verbindungen der Formel I, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen, freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die.entsprechenden Salze zu verstehen.
  • Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen in Form der Racemate oder der optischen Antipoden vorliegen.
  • Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden auftrennen, beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennen der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freisetzt werden können. Besonders geeignete, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-Toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
  • Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer, auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder 'bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form eines Derivates, z.B. eines Salzes vorliegt.
  • Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen fuhren.
  • Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate.Verwendung finden, welche eine pharmakologisch wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z.B. oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit VerdUnnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und/oder Schmiermittein, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen. Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Starken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel aufweisen. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Losungen sind vorzugsweise isotcnische wässerige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermitteler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.
  • Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie AppLikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei oraler Applikation zwischen etwa 5 mg und etwa 50 mg für Warmblüter mit einem Gewicht von etwa 70 kg.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
    • Beispiel 1
  • Ein Gemisch von 22,5 g rohem 3-(2,3-Epoxy- propyloxy)-2-methoxy-pyridin und 21,0 g 1-(4-Piperidyl)-imidazolidin-2-on in 250 ml Isopropanol wird 14 Stunden unter RUckfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der RUckstand in Essigsäureäthylester gelöst und mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit einer konzentrierten wässerigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. 'Die organische Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert. Das so erhaltene 1-{1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-3-pyridyloxy)-propyl]-4-piperidyl}-imidazoli- din-2-on schmilzt bei 132-134°.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
    • Ein Gemisch von 15,4 g 3-Hydroxy-2-methoxy- pyridin, 16 g Kaliumcarbonat, 25 ml Epichlorhydrin und 150 ml Acetonitril wird 7 Stunden unter RUckfluss gekocht. Durch Abkühlen, Filtrieren und Eindampfen des Filtrats erhält man das rohe 3-(2,3-Epoxy-propyloxy)-2-methoxy-pyridin,welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • In analoger Weise kann man durch Umsetzen von 20 g rohem 3-(2,3-Epoxy-propyloxy)-2-methoxy-6-methyl-pyridin und 16,5 g 1-(4-Piperidyl)-imidazolidin-2-on das 1-{1-[2-Hydroxy-3-(2-methoxy-6-methyl-3-pyridyloxy)-propyl]-4-piperidyl}-imidazolidin-2-on erhalten, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther bei 144-147° schmilzt. Das Ausgangsmaterial kann analog dem oben beschriebenen Verfahren aus 3-Hydroxy-2-methoxy-6-methyl-pyridin erhalten werden und wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.
    • Beispiel 2
  • Eine Lösung von 25,0 g 2-(2,3-Epoxy-propyloxy)-3-methoxy-pyridin und 23,3 g 1-(4-Piperidyl)-imidazolidin-2-on in 500 ml Isopropanol wird 24 Stunden bei 30° gerührt. Durch Aufarbeiten analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man nach Versetzen mit Aceton das 1-{-[2-Hydroxy-3-(3-methoxy-2-pyridyloxy)-propyl]-4-piperidyl}-imidazolidin-2-on, F.137-142°. Die Verbindung bildet ein neutrales Fumarat, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Isopropanol und Aceton als Hydrat bei 124-126° schmilzt.
  • Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden:
    • Ein Gemisch von 161 g 3-Methoxy-2-nitro-pyridin und 144 g 2, 2-Dimethyl-5-hydroxymethyl 1-1, 3-dioxolan in 1000 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird unter RUhren im Verlauf einer Stunde mit 26,5 g Natriumhydrid versetzt; durch KUhlen wird die Temperatur während der Zugabe bei 0-10° gehalten. Das Reaktionsgemisch wird während weiteren 5 Stunden unter Eiskühlung und dann 15 Stunden bei Ramtemperatur gerUhrt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer konzentrierten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet'und eingedampft. Der Rückstand wird in 1000 ml Aethanol gelöst, mit 100 ml.2-n. Salzsäure versetzt und 8 Stunden stehen gelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit einer konzentrierten Lösung von Natriumhydroxid in Wasser alkalisch gestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Rohprodukt, aus dem nach Zugabe von Diäthyläther das kristalline 3- (3-Methoxy-2-pyridyloxy)-1,2-propandiol, F. 62-65°, erhalten wird.
  • Eine Lösung von 62 g 3-(3-Methoxy-2-pyridyloxy)-1,2-propandiol in 350 ml Orthoessigsäure-triäthylester wird mit 2 Tropfen Trifluoressigsäure versetzt und 3 Stunden bei 20-30° stehen gelassen. Durch Eindampfen erhält man das rohe 2-Aethoxy-5-(3-methoxy-2-pyridyloxy- methyl)-2-methyl-1,3-dioxolan als Oel, das ohne,Reini- verwendet wird.
  • Ein Gemisch von 85 g 2.-Aethoxy-5-(3-methoxy-2-pyridyloxymethyl)-2-methyl-1,3-dioxolan in 500 ml Di- .chlormethan wird mit 45 ml Trimethylchlorsilan versetzt und während einer Stunde bei 20-30° gerührt. Durch vollständiges Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man das rohe 2-(2-Acetyloxy-3-chlor-propyloxy)-3-methoxy- pyridin als Oel, welches ohne Reinigung verwendet wird.
  • Ein Gemisch von 80 g 2-(2-Acetyloxy-3-chlor- propoxy)-3-methoxy-pyridin, 900 ml Methylenchlorid, 500 ml einer 2-n, wässerigen Natriumhydroxidlösung und 9,5 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat wird 16 Stunden bei 20-30° kräftig gerührt. Die organische Phase wird dann abgetrennt und eingedampft. Das verbleibende Oel wird in Diäthyläther gelöst; die Lösung wird filtriert, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Man erhält so das 2-(2,3-Epoxy-propyloxy)-3-methoxy-pyridin, F. 63-65° .
    • Beispiel 3.
  • Ein Gemisch von 14,9 g 2-Chlor-3-(2,3-epoxy- propyloxy)-pyrazin (siehe z.B. deutsche Offenlegungsschrift 25 20 910) und 10,4 g l-(4-Piperidyl)-imidazoli- din-2-on in 150 ml Isopropanol wird 24 Stunden bei etwa 20° gerührt. Aus dem Reaktionsgemisch beginnt ein kristalliner Niederschlag auszufallen; zur vollständigen Kristallisation werden noch 150 ml Diäthyläther zugegeben. Man erhält so das·1-{1-[3-(3-Chlor-2-pyrazinyloxy)-2-hydroxy-propyl]-4-piperidyl}-imidazolidin-2-on, F. 150 - 151°. Das mit der berechneten Menge Fumarsäure hergestellte neutrale Fumarat kristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther und schmilzt bei 172-173°.
    • Beispiel 4
  • Ein Gemisch von 10,66 g 1-{1-[3-(3-Chlor-2-pyrazinyloxy)-2-hydroxy-propyl]-4-piperidyl}-imidazoli- din-2-on und 1,78 g Natriummethylät in 150 ml Methanol wird während 10 Stunden unter Rühren am RUckfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Wasserstrahlvakuum total eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält so das 1-{1-[2-Hydroxy-3-(3-methoxy-2-pyrazinyloxy)-propyl]-4-piperidyl}-Lmidazolidin-2-on als 0el. Das mit einer methanolischen
    Figure imgb0021
    hergestellte Hydrochlorid kristalli-
    Figure imgb0022
    Gemisch von Methanol und DiäthyLäther und schmilzt bei 222° - 223° (mit Zersetzen).
    • Beispiel 5
  • Ein Gemisch von 8,65 g 2-Methyl-3-(2,3-epoxy- propyloxy)-pyrazin (siehe z.B. deutsche Offenlegungsschrift 25 20 910) und 6,75 g 1-(4-Piperidyl)-imidazoli- din-2-on in 100 ml Isopropanol wird 60 Stunden bei etwa 20° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Wasserstrahlvakuum total eingedampft, der Rückstand in Essigsäureäthylester gelöst und die Lösung mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden mit einer konzentrierten wässerigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält so das ölige 1-{1-[2-Hydroxy-3-(3-methyl-2-pyrazinyloxy)-propyl]-4-piperidyl} -imidazolidin-2-on, das durch Behandeln mit der berechneten Menge Fumarsäure in das neutrale Fumarat Übergeführt wird, F. 168°-170° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Aceton.
    • Beispiel 6
  • Ein Gemisch von 46,0 g 3-(2,3-Epoxy-propyloxy)-2-nitropyridin und 35,0 g 1-(4-Piperidyl)-imidazolidin-2- on in 500 ml Isopropanol wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Aufarbeitung, analog Beispiel 1 unter Verwendung von Dichlormethan als Extraktionsmittel, ergibt rohes 1-{1-[2-Hydroxy-3-(2-nitro-3-pyridyloxy)-propyl]-4-piperidyl}-imidazolidin-2-on, welches nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 154-158° schmilzt.
  • Auf analoge Weise erhält man unter Verwendung von 13,0 g 3-(2,3-Epoxy-propyloxy)-2-nitropyridin und 11,0 g 3 Methyl-1- (4-piperidyl)-imidazolidin-2-on das 1-{1-[2-Hydroxy-3-(2-nitro-3-pyridyloxy)-propyl]-4-piperidyl}-3-methyl-imidazolidin-2 -on als gelbes 0el.
    • Beispiel 7
  • Ein Gemisch von 7,3 g l-Chlor-3-(2-chlor-3-pyridyloxy)-2-propanol und 5,0' g 3-Methyl-1-(4-piperi- dyl)-imidazolidin-2-on wird in 100 ml Isopropanol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Aufarbeitung, analog Beispiel 1, ergibt öliges 1-{1-[2-Hydroxy-3-(2-chlor-3-pyridyloxy)-propyl]-4-piperidyl}-3-methyl-imida- zolidin-2-on.
  • Auf analoge Weise erhält man unter Verwendung von 1-(4-Piperidyl)-imidazolidin-2-on das 1-{1-[2-[Hydroxy 3-(2-chlor-3-pyridyloxy)-propyl]-4-piperidyl}-imidazoli- xy)-propyl]-4-piperidyl}-im din-2-on vom Smp. 163-166°.
  • Das Ausgangsmaterial wird auf folgende Weise hergestellt:
    • Ein Gemisch von 45 g 2-Chlor-3-pyridinol, 45 g Kaliumcarbonat, 150 ml Epichlorhydrin und 300 ml Aceton wird 5 Stünden unter Rückfluss gerührt. Durch Filtrieren, Eindampfen, Lösen in Aethylacetat und Waschen der Lösung mit Wasser erhält man nach dem Abdampfen des Aethylacetats rohes 1-Chlor-3-(2-chlor-3-pyridyloxy)-2-propanol als dunkelbraunes 0e1, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel und Elution mit Aether gereinigt wird und dann bei 140 - 143° schmilzt.
    Beispiel 8
  • 1,1 g 2-Chlor-3-(2,3-epoxy-propyloxy)-6-methyl-pyridin und 0,76 g 1-(4-Piperidyl)-imidazolidin-2- on werden in 40 ml Isopropanol 1 Stunde unter RUckfluss gekocht. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Isopropanol-Aether erhält man 1-{1-[2-Hydroxy-3-(2-chlor-6-methyl-3-pyridyloxy)-propyl]-4-piperidyl}-imidazolidin-2-on vom Smp. 175 - 180°.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Chlor-3-(2,3-epoxy-propyloxy)-6-methyl-pyridin erhält man durch Kochen von 2-Chlor-6-methyl-3-pyridinol-mit Epichlorhydrin und Kaliumcarbonat während 2 Stunden. Es wird roh weiterverwendet.
    • Beispiel 9
  • 2,5 g 1-{1-[2-Hydroxy-3-(2-benzyloxy-3-pyridyl- oxy)-propyl]-4-piperidyl}-imidazolidin-2-on wird in 50 ml Methanol unter Zusatz von 0,3 g Pd/C 5% bis zum Stillstand bei Atmosphären druck und 20-30° hydriert. Durch Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen der Lösung erhält man 3-{2-Hydroxy-3-[4-(imidazolidin-2-on-1-y1)- 1-piperidyl]-propyloxy}-2-pyridin vom Smp. 217-222°.
  • Das Ausgangsmaterial wird auf folgende Weise erhalten:
    • a) 15,7 g 3-(2,3-Epoxy-propyloxy)-2-nitro-pyridin und 9,0 g Benzylalkohol, gelöst in 150 ml 1,2-Dimethoxy- äthan werden unter Rühren und Kühlen bei 0-5° portionenweise mit 3,6 g einer Natriumhydrid-Suspension (55%) versetzt, 3 Stunden bei 0-5° und 2 Stunden bei 20-25° nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, in Aethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen und die Aethylacetat-Lösung eingedampft. Der Rückstand (20 g) wiru an 400 g Kieselgel chromatographiert und mit Toluol (250 ml Fraktionen) eluiert. Aus den Fraktionen 28-36 erhält man das 2-Benzyloxy-3-(2,3-epoxypropyloxy)-pyridin als Oel.
    • b) 4,8 g 2-Benzyloxy-3-(2,3-epoxypropyloxy)-pyridin und 3,0 g 1-(4-Piperidyl)-imidazolidin-2-on werden in 50 ml Isopropanol gelöst und 15-18 Stunden bei 20-30° gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit Aether gewaschen und ergeben das 1-{1-[2-Hydroxy-3-(2-benzyloxy-3-pyridyloxy)-propyl]-4-piperidyl}- imidazolidin-2-on vom Smp. 145-147°.
    Beispiel 10
  • Ein Gemisch von 7,1 g2-Methyl-4-(2,3-epoxy- propyl)-indol und 5,9 g 1-(4-Piperidyl)-2-imidazolidinon wird in 125 ml Isopropylalkohol gelöst und 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Gemisch im Eisbad abgekühlt und abfiltriert. Das Kristallisat löst man in Isopropanol und kristallisiert evt. unter Zusatz von Tierkohle um. Das 4-{3-[4-(2-oxo-3-imidazolidinyl)-1-piperidyl]-2-hydroxy-1-propyloxy}-2-methyl-1H-indol hat einen Smp. von 208-210°.
  • Auf analoge Weis-e wird unter Verwendung von 1-(4-Piperidyl)-3-methyl-2-imidazolidinon das 4- 3-[4-(1-Methyl-2-oxo-3-imidazolidinyl)-1-piperidyl]-2-hydroxy-1-propyloxy}-2-methyl-1H-indol vom Smp. 184-185° hergestellt.
  • Auf analoge Weise wird unter Verwendung von 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon das 4-{3- [4-(2-Oxo- benzimidazolidinyl)-piperidyl]-2-hydroxy-1-propyloxy}- 2-methyl-1H-indol vom Smp. 172-174° hergestellt.
  • Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
    • 208 g N-Benzylpiperidon werden mit 8,5 g N-Methyl-aethylendiamin in 2000'ml Methanol mit 15 g Platin auf Kohle hydriert, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Noch anhaftende Feuchtigkeit wird mit Toluol abgetrieben. 173 g des zurückbleibenden N'-(1-Benzyl-4-piperidyl)-N"-methyl- äthylendiamins werden in einem Rührkolben mit 96,5 g N,N-Diisopropyläthylamin in 3000 ml Acetonitril vorgelegt. Dazu werden während 30 Minuten bei 0° - 5° 117,5 g Chlorameisensäure-phenylester zugetropft. Es entsteht eine dicke Suspension zu der 96,5 g N,N-Diiso- propyläthylamin zugegeben werden. Anschliessend wird das Ganze 20 Stunden am RUckfluss erhitzt. Dann wird zur Trockne eingedampft, mit Toluol alles Flüchtige abgetrieben und der Rückstand in 1500 ml-Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird 6 mal mit je 500 ml 2N Natronlauge extrahiert, getrocknet und eingedampft. 150 g des zurückbleibenden Oels werden mit 500 ml Alkohol und 150 ml.konz. Natronlauge 14 Stunden am RUckfluss erhitzt. Dann wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand zwischen 1000 ml Essigester und Eiswasser verteilt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und die organische Phase 4 mal mit je 250 ml 2N Natronlauge extrahiert, getrocknet und destilliert. Das 1-(1-Benzyl-4-piperidyl)-3-methyl-2-imidazolidinon siedet bei 185°/0.18 mm.
    • 127 g des erhaltenen Produktes werden in 1500 ml Methanol mit 39 g Palladium auf Kohle debenzyliert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand destilliert. Das 1-(4-Piperidyl)-3-methyl-2-imidazolidinon siedet bei 121-124°/0,01 mm/Hg und hat einen Smp. von 76 - 79°.
    Beispiel 11
  • Ein Gemisch von 3,1 g 2-Methyl-4-(2,3-epoxy- propyl)-indol und 3,4 g 3-n-Butyl-1-(4-piperidyl)-2-imidazolidinon wird in 75 ml Isopropylalkohol durch leichtes Erwärmen gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Suspension engt man unter vermindertem Druck auf ca. 40 ml ein, und kühlt im Eisbad ab. Das weisse Kristallisat filtriert man ab und erhält nach Umkristallisation aus Isopropylalkohol-Diäthyläther das 4-{3-[4-(1-n-Butyl-2-oxo-3-imidazolidinyl)-1-piperidyl]-2-hydroxy-1-propyloxy}-2-methyl-1H-indol vom Smp. 116-120°C.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 3-n-Butyl-l-(4-piperidyl)-2-imidazolidinon kann auf folgende Weise hergestellt werden:
    • Zu einer Lösung von 10,1 g 1-(4-Piperidyl)-imidazolidin-2-on und 6,06 g Triäthylamin in 120 ml Methylenchlorid tropft man unter Rühren 20 ml einer 50%-igen Chiorameisensäurebenzylester-Lösung in Toluol. Man rührt noch 2 Stunden weiter bei Raumtemperatur und filtriert dann das ausgefallene Triäthylamin-Hydrochlorid ab. Das Methylenchlorid-Filtrat wäscht man zweimal mit je 50 ml Wasser, trocknet es mit Natriumsulfat und dampft es dann ein. Durch Behandeln mit Toluol wird der Rückstand von noch anhaftender Feuchtigkeit befreit. Nach Anreiben mit Diäthyläther.erhält man als weisses Kristallisat das 1-(1-Carbobenzoxy-4-piperidyl)-imidazolidin-2-on vom Smp. 133-135°C.
    • Zu einem auf 80°C erwärmten Gemisch von 2,4 g Natriumhydrid in 100 ml absolutem Dimethylformamid gibt man portionenweise unter Rühren 25 g 1-(1-Carbobenzoxy-4-piperidyl)-imidazolidin-2-on. Man rührt das Gemisch noch 2 Stunden weiter bei 80°C und lässt dann langsam . 18,2 g n-Butyljodid zutropfen (stark exotherme Reaktion). Nach weiteren 2 Stunden Rühren bei 80°C wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Behandeln mit Toluol von noch anhaftendem Dimethylformamid befreit. Das Reaktionsprödukt wird in 250 ml Essigsäureäthylester gelöst,' zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet mit Natriumsulfat und zur Trockne eingedampft! Den Rückstand chromatographiert man an 1,5 kg Kieselgel, wobei ein Gemisch von Chloro- form-Methylalkobol (95:5) als Eluiergemisch verwendet wird. Man erhält, auf diese Weise, als farbloses Oel, das 3-n-Butyl-1-(1-Carbobenzoxy-4-piperidyl)-imidazolidin-2-on.
  • Figure imgb0023
    • Beispiel 12
  • Ein Gemisch von 3,1 g 2-Methyl-4-(2,3-epoxy- propyl)-lH-indol und 3,2 g 3-(2-Hydroxy-äthyl)-1-(4-pi- peridyl)-2-imidazolidin-on wird durch leichtes Erwärmen in 75 ml Isopropylalkohol gelöst und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerUhrt. Danach wird dieses Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Diäthyläther, evt. unter Zusatz von Aktivkohle, erhält man das 4-{3-[4-(1-Hydroxyäthyl-2-oxo-3-imidazolidinyl)-1-pipe- ridyl]-2-hydroxy-1-propyloxy}-2-methyl-1H-indol vom Smp. 158-162°.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 3-(2-Hydroxyäthyl)-1-(4-piperidyl)-imidazolidin-2-on kann auf folgende Weise hergestellt werden:
    • Zu einer Lösung von 10,1 g 1-(4-Piperidyl)-imidazolidin-2-on und 6,06 g Triäthylamin in 120 ml Methylenchlörid tropft man unter Rühren 20 ml einer 50%-igen Chlorameisensäurebenzylester-Lösung in Toluol. Man rührt noch 2 Stunden weiter bei Raumtemperatur und filtriert dann das ausgefallene Triäthylamin-Hydrochlorid ab. Das Methylenchlorid-Filtrat wäscht man zweimal mit je 50 ml Wasser, trocknet es mit Natriumsulfat und dampft es dann ein. Durch Behandeln mit Toluol wird der Rückstand von noch anhaftender Feuchtigkeit befreit. Nach Anreiben mit Diäthyläther erhält man als weisses Kristallisat das 1-(1-Carbobenzoxy-4-piperidyl)-imidazolidin-2-on vom Smp. 133-135°C.
  • Ein Gemisch von 1,35 g Natriumhydrid in 70 ml Dimethylformamid und 14,2 g 1-(1-Carbobenzoxy-4-piperidyl)-imidazolidin-2-on wird während 4 Stunden bei 80°C ge-
    Figure imgb0024
    Danach wird eine Lösung von 11,7 g 2-Exométhyl-2-tetrahydro-pyranyläther in 30 ml absolutem Dimethylformamid innert 15 Minuten zugetropft. Man rührt das Gemisch noch weitere 4 Stunden bei' 80°C und dampft es dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird durch Behandeln mit Toluol von noch anhaftendem Dimethylformamid befreit. Das Reaktionsprodukt löst man in Essigsäureäthylester, wäscht die Lösung zweimal mit je 50 ml Wasser, trocknet die Essigsäureäthylester-Phase mit Natriumsulfat und dampft sie ein. Das zurückbleibende Oel chromatographiert man an 1,5 kg Kieselgel, wobei ein Gemisch von Chloroform-Methylalkohol (95:5) als Eluiergemisch verwendet wird. Man erhält auf diese Weise, als leicht gelbliches Oel, das 1-(L-Carbobenzoxy-4-piperidyl)-3-[2-(2-tetrahydropyranyloxy)-äthyl]-imidazolidin-2-on.
  • Eine Lösung von 59,7 g l-(1-Carbobenzoxy-4-piperidyl)-3-[2-(2-tetrahydropyranyloxy)-äthyl]-imida- zolidin-2-on in 1200 ml absolutem Methanol wird unter Zusatz von 1 Moläquivalent Salzsäure und 6 g Palladium-Kohle Katalysator bis zur Aufnahme von 2 Moläquivalent Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch.Behandeln mit Toluol von noch anhaftender Feuchtigkeit befreit. Das Reaktionsprodukt chromatographiert man an 2 kg basischem Aluminiumoxyd wobei ein Gemisch von Chloroform-Methanol (85:15) als Eluiergemisch verwendet wird. Man erhält auf diese Weise, als viskoses O el, das 3-(2-Hydroxyäthyl)-1-(4rpiperidyl)-imidazolidin-2-on, das ohne zusätzliche Reinigung weiterverwendet wird.
    • Beispiel.13
  • Ein. Gemisch von 4,1 g 2-Methyl-4-(2,3-epoxy- propyl)-lH-indol und 5,2 g 3-Benzyl-1-(4-piperidyl)-2-imidazolidinon wird durch leichtes Erwärmen in 100 ml Isopropylalkohol gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch im Eisbad abgekühlt und der Niederschlag .abfiltriert. Das Kristallisat löst man in Isopropylalkohol und kristallisiert evt. unter Zusatz von Tierkohle um. Das 4-{3- [4- (1-Benzyl-2-oxo-3-imidazolidinyl)-1-piperidyl]-2-hydroxy-1-propyloxy}-2-methyl-J.H-indol hat einen Smp. von 97-100°C.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 1.-Benzyl-3-. (4-piperidyl)-imidazolidin-2-on kann auf folgende Weise hergestellt werden.
  • Ein Gemisch von 42,8 g Benzylamin und 120 ml Methyläthylketon wird unter RUhren und bei Eisbadkuhlung vorgelegt. Dazu gibt man portionenweise 41g 2-Brom-äthylamin-hydrobromid und kocht während 16 Stunden am Ruckfluss. Danach wird das Gemisch im Eisbad abgekühlt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Das Kristallisat löst man in 150.ml Wasser und wäscht es zweimal mit je 50 ml Diäthyläther. Die Wasserphase stellt man mit konz. Ammoniaklösung alkalisch und extrahiert sie viermal mit je 100 ml Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Durch Behandeln mit Toluol wird der Rückstand von noch anhaftender Feuchtigkeit befreit. Nach fraktionierter Destillation des RUckstandes am Hochvakuum erhält man das 1-Benzyl-äthylendiamin vom Kp. 88-90°C bei 0,02 Torr.
  • Eine Lösung von 29,25 g 1-Benzyl-äthylendiamin und 36,85 g 1-Benzyl-4-piperidon in 100 ml absolutem Methylalkohol wird unter Zusatz von 2 g eines 5%-igen Platin-Kohle Katalysators und 0,49 g konz. chemisch reiner Schwefelsäure bis zur Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 2 N Salzsäure und extrahiert dreimal mit je 75 ml Diäthyl'- äther. Die saure Wasserphase wird. mit konz. Ammoniaklösung alkalisch gestellt und fünfmal mit je 75 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen trocknet man mit Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur..Trockne ein. Durch Behandeln mit Toluol wird der Rückstand von noch anhaftender Feuchtigkeit befreit, und man erhält auf diese Weise'als öligen Rückstand das l-Benzyl-4-(2-benzylamino-äthylamino)-piperidin, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wird.
  • 13,7 g des rohen 1-Benzyl-4-(2-benzylamino- äthylamino)-piperidins werden in einem.Rührkolben mit 5,5 g N,N-Diisopropylamin in 170 ml Acetonitril vorgelegt. Dazu werden während 30 Minuten bei 0-5°C 7,3 g Chlorameisensäure-phenylester zugetropft. Es entsteht eine dicke Suspension zu der 5;5 g N,N-Diisopropyl-äthyl- amin zugegeben-werden. Anschliessend wird das Gemisch 18 Stunden unter dem Rückflusskühler erhitzt. Dann wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und danach mit Toluol alles Flüchtige abgetrieben. Den RUckstand löst man in 150 ml Essigsäureäthylester und extrahiert die Lösung viermal mit je 50 ml 2N Natronlauge. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Oel wird mit 60 ml Aethylalkohol und 25 ml konz. Natronlauge 15 Stunden am RUckfluss erhitzt: Dann wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand zwischen 100 ml Essigsäureäthylester und Eiswasser verteilt. Die wässerige.Phase trennt man ab und die organische Phase extrahiert man dreimal mit je 30 ml 2N Natronlauge. Anschliessend wird die Essigsäureäthylester-Phase getrocknet und eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 500 g Kieselgel, wobei ein Gemisch von Chloroform-Methylalkohol (9:1) als Eluiergemisch verwendet wird. Man erhält so, das 1-Benzyl-3-(1-benzyl-4-piperidyl)-imidazolidin-2-on.
  • Ein Gemisch von 12 g 1-Benzyl-3-(I-benzyl-4-piperidyl)-imidazolidin-2-on, 120 ml 70%-iger wässeriger Methylalkohol-Lösung und 3,39 g konz. chem. reiner Salzsäure wird unter Zusatz von 2,4' g eines 5%igen Palladium-Kohle-Katalysators bis zur Aufnahme von l Moläquivalent Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Den RUckstand stellt man mit konz. wässeriger Ammoniaklösung alkalisch und extrahiert ihn fünfmal mit je 50 ml Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte trocknet man und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Das zurückbleibende Kristallisat wird in einem Gemisch von Diäthyläther-Petrol- äther verteilt, abfiltriert und getrocknet. Man erhält so, das 1-Benzyl-3-(4-piperidyl)-imidazolidin-2-on.vom Smp. 110 - 113°C.
    • Beispiel 14
  • Ein Gemisch von 2,65 g 2-Phenyl-4-(2,3-epoxy- propyl)-indol und 2,0 g 1-(4-Piperidyl)-2-imidazolidinon wird in l00 ml Isopropanol. 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das in geringer Menge ausgefallene Harz abgetrennt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Methanol mit Tierkohle behandelt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Isopropyl-alkohol-Essigester 1:4 umkristallisiert. Das 4-{3-[4-(2-Oxo-3-imidazolidinyl)-1-piperi- dyl]-2-hydroxy-1-propyloxy}-2-phenyl-1H-indol hat einen Smp. von 166 - 168°C..
  • Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
    • 23,0 g 2-Phenyl-4-hydroxy-indol werden in eine Lösung von 5,2 g Natronlauge in 250 ml Wasser eingetragen und die Suspension mit 17,2 g Epibromhydrin 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene graue Harz wird abfiltriert, in Chloroform gelöst, die Lösung getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Kugelrohr bei 100°/12 mm Hg von noch anhaftendem Epibromhydrin befreit. Das zurückbleibende Oel wird in Chloroform-Methanol 98:2 an Kieselgel chromatographiert. 'Das 2-Phenyl-4-(2,3-epoxy-propyl)-indol wird aus Isopropylalkohol-Petroläther umkristallisiert und hat einen Smp. von 89 - 90°C.
  • Das 2-Phenyl-4-hydroxy-indol wurde aus dem 4-Oxo-2-phenyl-4.5.6.7-tetrahydroindol durch Aromatisierung mit Palladium-Kohle in Diphenyläther synthetisiert und zeigt einen Smp. 120 -.123°C.
    • Beispiel 15
  • 4,5 g 1- 3- [(2-Methyl-4-indolyloxy) -2-hydroxy-1-propyl] -4-(2-oxo-3-imidazolidinyl)-pyridinium-bromid werden in einem Gemisch von 25 ml Wasser und 25 ml Aethanol mit 2,0 g Platindioxyd bei 40° hydriert. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Zum Ruckstand wird 2N Natronlauge gegeben und die alkalische Phase mit Essigsäureäthylester ausgezogen. Dieses Extrakt wird getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert. Das 4-{3- [4- (2 -Oxo-3- imidazolidinyl) -1-piperidyl] -2-hydroxy-1-propyloxy} -2-methyl-1H-indol hat einen Smp. von 208 - 210°C.
  • Das quaternäre Ausgangsmaterial wird durch Erhitzen von 3-(2-Methyl-4-indolyloxy)-2-hydroxy-1-brompropan mit 1-(4-Pyridyl)-2-imidazolidinon in Dimethylformamid bei 100° hergestellt.
    • Beispiel 16
  • 34,6 g 1-{3-[(2-Methyl-4-indolyloxy)-2-hydroxy-1-propyl]}4-(2-amino-äthylamino)-piperidin werden in einem Rührkolben mit 13,0 g N,N-Diisopropyläthylamin in 350 ml Acetonitril vorgelegt. Dazu werden während 30 Minuten bei 0-5°C 15,6 g Chlorameisensäure-phenylester zugetropft. Es entsteht eine dicke Suspension zu der 13,0 g N,N-Diisopropyläthylamin zugegeben werden. Anschliessendwird das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, anschliessend im Vakuum eingedampft und dann mit Toluol alles Flüchtige abgetrieben. Den Rückstand löst man in 300 ml Essigsäureäthylester. und diese
    Figure imgb0025
    man viermal mit je 100 ml 2N Notronlauge. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Ocl wird mit 120 ml Aethanol und 50 ml konz. Natronlauge 15 Stunden unter RUckfluss erhitzt. Hierauf wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand zwischen 200 ml Essigsüreäthylester und Eiswasser verteilt. Die wässerige Phase trennt man ab und extrahiert die organische Phase dreimal mit je 60 ml 2N-Natronlauge. Anschliessend wird die Essigsäurc- äthylesterphase getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol unter Zusatz von Tierkohle umkristallisiert. Das 4-{3-[4-(2-Oxo-3-imidazolidinyl)-1-piperidyl]-2-hydroxy-1-propyloxy}-2-methyl-1H-indol hat einen Smp. von 208-210°.
  • Das Ausgangsmaterial wird durch reduktive Alkylierung von 1-{3- (2 -Methyl- 4- indolyloxy) -2-hydroxy-1-propyl] - 4-piperidon mit Aethylendiamin unter Palladium-Kohle-Katalyse in Methanol hergestellt.
    • Beispiel 1.7
  • Tabletten, enthaltend 20 mg 4-{3-[4-(2-oxo-3-imidazolidinyl)-1-piperidyl]-2-hydroxy-1-propyloxy}-2-methyl-1H-indol-hydrochlorid, können z.B . wie folgt hergestellt werden:
    • Zusammensetzung (für 5000 Tabletten)
  • Figure imgb0026
     Das 4-{3-[4-(2-oxo-3-imidazolidinyl)-1-piperidyl]-2-hydroxy-1-prepyloxy}-2-methyl-1H-indol-hydrochlorid wird mit dem Milchzucker, der kolloidalen Kieselsäure und einem Teil der Weixenstärke gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und das -Fulvergemisch mit diesem Kleister durchgeknetet, bis eine schwachplastische Masse entsteht. Die Masse wird durch ein Sieb getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals gesiebt. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und das Gemisch zu Tabletten (mit Bruchrille) von 0,1 g Gewicht verpresst.

Claims (13)

1. N-Aryl-diazacyclen der.Formel
Figure imgb0027
worin R1 einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest darstellt, R2 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Acylrest bedeutet, und alk für Niederalkylen steht, das die beiden Stickstoffatome. durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome voneinander trennt, oder für einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest steht, und deren Salze.
2. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R1 gegebenenfalls substituiertes, monocyclisches Heteroaryl oder Benzoheteroaryl mit 5 bis 6 Ringgliedern und 1 oder 2 Ringstickstoffatomen im Heteroarylrest bedeutet, wobei Substituenten des Restes R1 gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl oder gegebenenfalls. substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls veräthertes oder.verestertes Hydroxy oder Mercapto, oder Nitro sind, R2 für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, Cyeloalkylniederalkyl oder Phenylniederalkyl steht, wobei Substituenten dieser Reste gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl oder gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy oder Mercapto sind, oder für Niederalkanoyl oder Niederalkoxycarbonyl steht, und alk die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, und deren Salze.
3. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R1 gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen mit Atomnummer bis zu 35 und/oder-Nitro substituiertes monocyclisches Monoazaaryl oder Diazaaryl mit sechs Ringgliedern darstellt, R2 für Wasserstoff, Niederalkyl-, Cycloalkyl oder gegegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen mit Atomnummer bis zu 35 substituiertes Phenylniederalkyl steht, und alk Niederalkylen mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das die beiden Stickstoffatome durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt, und deren Salze.
4. Verbindungen .der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R1 für gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen mit Atomnummer bis zu 35, und/oder Nitro substituiertes 2-Pyrazinyl, Pyridyl oder Indolyl steht, R2 Wasserstoff, Niederalkyl bedeutet, und alk Niederalkylen mit 2-3 Kohlenstoffatome bedeutet, das die beiden Stickstoffatome durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
5. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R1 für 4-Indolyl, 2-Pyrazinyl oder Pyridyl steht, das in ortho-Stellung zum Verknüpfungskohlenstoffatom und/oder Stickstoffatom gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen mit Atomnummer bis zu 35, oder Nitro substituiert sein kann und. gegebenenfalls weitere Substituenten dieser Art enthalten kann, R2 für Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenylniederalkyl steht, und alk Aethylen darstellt, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
6. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R1 für 2-Pyrazinyl steht, das in 3-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Halogen, mit Atomnummer bis zu 35, oder Nitro sub-. stituiert ist, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und alk Aethylen darstellt, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
7. 1-{1- [2-Hydroxy-3- (3-methoxy-2-pyrazinyloxy)-propyl]-4-piperidyl}-imidazolidin-2-on und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
8. 4-{3-(4-(2-oxo-3-imidazolidinyl)-1-piperidyl]-2-hydroxy-1-propyloxy}-2-methyl-1H-indol und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
9. 4-{3-[4-(1-Methyl-2-oxo-3-imidazolidinyl)-1-piperidyl]-2-hydroxy-1-propyloxy} -2-methyl-1H-indol und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
10. Die Verbindungen der Ansprüche 1-9 zur Verwendung als Pharmazeutika.
11. Pharmazeutische.Präparate enthaltend eine der in den Ansprüchen 1-9 beanspruchten Verbindungen..
12. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 1-9 zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten.
13. Verfahren zur Herstellung von Piperidinopropanolen der Formel
Figure imgb0028
worin R1 einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest darstellt, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Acylrest bedeutet, und alk für Niederalkylen steht, das die beiden Stickstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome voneinander trennt, oder für einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest steht, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Verbindung der Formel
Figure imgb0029
oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel
Figure imgb0030
 oder einem Salz davon umsetzt, worin einer der Reste X1 und X2 Wasserstoff bedeutet, und der andere dem Rest der Formel
Figure imgb0031
entspricht, worin X3 für eine freie Hydroxylgruppe steht, und X4 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, oder worin X3 und X4 zusammen eine Epoxygruppe bilden, oder
b) in einer Verbindung der Formel
Figure imgb0032
worin X5 einen in Hydroxy überführbaren Rest darstellt, X5 in Hydroxy überführt, oder
c) in einer Verbindung der Formel
Figure imgb0033
worin X⊝ ein Anion bedeutet, den Pyridiniumring zum Piperidinring reduziert, oder
d) in einer Verbindung der Formel
Figure imgb0034
worin einer der Reste X6 und X7 für Wasserstoff steht und der andere den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates bedeutet, den 2-Oxo-1,3-diazacycloalkcanring durch Ringschluss bildet, oder
c) in einer Verbindung der Formel
Figure imgb0035
worin X8 einen in Oxo überführbaren Iminorest darstellt, X8 in Oxo überführt, und, wenn erwünscht eine erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhältliche freie Verbindung in ein Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhältliches Isomerengemisch in die Isomeren auftrennt.
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