EA047083B1 - Пиперидинил-метил-пуринамины в качестве ингибиторов nsd2 и противораковых средств - Google Patents
Пиперидинил-метил-пуринамины в качестве ингибиторов nsd2 и противораковых средств Download PDFInfo
- Publication number
- EA047083B1 EA047083B1 EA202290536 EA047083B1 EA 047083 B1 EA047083 B1 EA 047083B1 EA 202290536 EA202290536 EA 202290536 EA 047083 B1 EA047083 B1 EA 047083B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- pyridin
- amine
- piperidin
- Prior art date
Links
- 102100029234 Histone-lysine N-methyltransferase NSD2 Human genes 0.000 title claims description 56
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 6
- 101000634048 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase NSD2 Proteins 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 309
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 243
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 201
- -1 1,4-dioxan-2-yl Chemical group 0.000 claims description 190
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 120
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 114
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 83
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 55
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 54
- 101710196680 Histone-lysine N-methyltransferase NSD2 Proteins 0.000 claims description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 50
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 46
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 40
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 20
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 20
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 7
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 claims description 3
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000023833 nerve sheath neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000037845 Cutaneous squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRAZUBZIXDBQMC-DEOSSOPVSA-N N[C@]1(CN(CCC1)C=1C(=CC(=NC=1)C1=CC(=C(C=C1)F)F)CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)N)CC(F)F Chemical compound N[C@]1(CN(CCC1)C=1C(=CC(=NC=1)C1=CC(=C(C=C1)F)F)CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)N)CC(F)F KRAZUBZIXDBQMC-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 claims description 2
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 claims description 2
- 125000000369 oxido group Chemical group [*]=O 0.000 claims description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 2
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 claims description 2
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 13
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 claims 9
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 claims 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UGXYTMHJNBGIRV-UHFFFAOYSA-N C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CN6C(=CC=N6)C=C5)(C7=NC(=CC=C7)Cl)N Chemical compound C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CN6C(=CC=N6)C=C5)(C7=NC(=CC=C7)Cl)N UGXYTMHJNBGIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RKVRSEKGPGXIHK-MUUNZHRXSA-N COC1=CC(=C(C(=C1)F)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCC[C@@](C5)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N)F Chemical compound COC1=CC(=C(C(=C1)F)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCC[C@@](C5)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N)F RKVRSEKGPGXIHK-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims 2
- BVOCPVIXARZNQN-UHFFFAOYSA-N nipecotamide Chemical compound NC(=O)C1CCCNC1 BVOCPVIXARZNQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CIOPUONYTJYZKQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound CN1CCCCC1(C)C(N)=O CIOPUONYTJYZKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AGRIQBHIKABLPJ-UHFFFAOYSA-N 1-Pyrrolidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCC1 AGRIQBHIKABLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- MHWIDTQQBWGUCD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=N1 MHWIDTQQBWGUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TVCXVUHHCUYLGX-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpyrrole Chemical compound CC1=CC=CN1 TVCXVUHHCUYLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- DNTICLPLUMTLSR-XMMPIXPASA-N C#C[C@]1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)N Chemical compound C#C[C@]1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)N DNTICLPLUMTLSR-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- ZKLKZGFTHNASNM-UHFFFAOYSA-N C(F)(C(F)C1(CN(CCC1)C1=CN=C(C=C1CN1C=NC2=C1N=CN=C2N)C1=CC=C(C(F)=C1)F)N)F Chemical compound C(F)(C(F)C1(CN(CCC1)C1=CN=C(C=C1CN1C=NC2=C1N=CN=C2N)C1=CC=C(C(F)=C1)F)N)F ZKLKZGFTHNASNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DUUZXEUIYRTNPI-AABVJFSESA-N C/C(=N\OC)/C1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)OC)F)N Chemical compound C/C(=N\OC)/C1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)OC)F)N DUUZXEUIYRTNPI-AABVJFSESA-N 0.000 claims 1
- GLNYSDHRUSRCGS-AREMUKBSSA-N C1=C(C(=CC(=C1)C1=CC(CN2C3=NC=NC(=C3N=C2)N)=C(N2CCC[C@@](C=3C=C(ON=3)C)(N)C2)C=N1)F)F Chemical compound C1=C(C(=CC(=C1)C1=CC(CN2C3=NC=NC(=C3N=C2)N)=C(N2CCC[C@@](C=3C=C(ON=3)C)(N)C2)C=N1)F)F GLNYSDHRUSRCGS-AREMUKBSSA-N 0.000 claims 1
- ZAQVDDMYYRTZDL-UHFFFAOYSA-N C1CC(C(=O)N(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)N Chemical compound C1CC(C(=O)N(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)N ZAQVDDMYYRTZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NQBVQANNNPJVTI-UHFFFAOYSA-N C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C(=O)C6CCOCC6)N Chemical compound C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C(=O)C6CCOCC6)N NQBVQANNNPJVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHNGUXHGDOAATH-UHFFFAOYSA-N C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=CN=CC(=N6)Cl)N Chemical compound C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=CN=CC(=N6)Cl)N UHNGUXHGDOAATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HORAHEIQVWPSDR-UHFFFAOYSA-N C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=CN=CC=C6)N Chemical compound C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=CN=CC=C6)N HORAHEIQVWPSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DAXQKDSUPYDBKL-UHFFFAOYSA-N C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=NC=CN=C6)N Chemical compound C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=NC=CN=C6)N DAXQKDSUPYDBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MMWSRTFZSJVFIV-UHFFFAOYSA-N C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=NC=NC=C6)N Chemical compound C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=NC=NC=C6)N MMWSRTFZSJVFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FPZSKKMHEFAEFK-UHFFFAOYSA-N C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=NN(C=C6)C7CC7)N Chemical compound C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=NN(C=C6)C7CC7)N FPZSKKMHEFAEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SPRGFVQMVFFNBI-UHFFFAOYSA-N C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(CC6=NC(=CC=C6)F)N Chemical compound C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(CC6=NC(=CC=C6)F)N SPRGFVQMVFFNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NNGAZJHWCSRNCN-UHFFFAOYSA-N C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)OC(F)F)F)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N Chemical compound C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)OC(F)F)F)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N NNGAZJHWCSRNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VCQKDHPIKKCUFS-UHFFFAOYSA-N C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(N=C5)F)F)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N Chemical compound C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(N=C5)F)F)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N VCQKDHPIKKCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VHZHCEQPVWYGDJ-UHFFFAOYSA-N C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC6=C(COC6)C=C5)(C7=NC(=CC=C7)Cl)N Chemical compound C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC6=C(COC6)C=C5)(C7=NC(=CC=C7)Cl)N VHZHCEQPVWYGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LCIMLMNEEAARMS-UHFFFAOYSA-N C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC=C(C=C5)CNC(=O)CCl)(CC(F)F)N Chemical compound C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC=C(C=C5)CNC(=O)CCl)(CC(F)F)N LCIMLMNEEAARMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OYIJPLLLILBZOQ-UHFFFAOYSA-N C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC=C(C=C5)F)(C6=CSC(=N6)Cl)N Chemical compound C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC=C(C=C5)F)(C6=CSC(=N6)Cl)N OYIJPLLLILBZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BPVWXGZDKBSDIB-UHFFFAOYSA-N C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC=C(C=C5)F)(C6=NC(=C(C=C6)F)CF)N Chemical compound C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC=C(C=C5)F)(C6=NC(=C(C=C6)F)CF)N BPVWXGZDKBSDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DVGCCCHBLUDPJV-UHFFFAOYSA-N C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC=C(C=C5)NC(=O)CCBr)(CC(F)F)N Chemical compound C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC=C(C=C5)NC(=O)CCBr)(CC(F)F)N DVGCCCHBLUDPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UWLKVXMIDOWWRG-UHFFFAOYSA-N C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC=C(C=C5)OC(F)F)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N Chemical compound C1CC(CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC=C(C=C5)OC(F)F)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N UWLKVXMIDOWWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZBXLWPINSLWPEA-UHFFFAOYSA-N C1CC2(CN(C1)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)COCCN2 Chemical compound C1CC2(CN(C1)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)COCCN2 ZBXLWPINSLWPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RIPPIFFFRACCJO-UHFFFAOYSA-N C1CCC(C1)C(=O)C2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N Chemical compound C1CCC(C1)C(=O)C2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N RIPPIFFFRACCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KJVWJAOMLPDQCX-UHFFFAOYSA-N C1CN(CC(C1(F)F)N)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=CC=C5)F Chemical compound C1CN(CC(C1(F)F)N)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=CC=C5)F KJVWJAOMLPDQCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SFTMCBNTGUJKSK-UHFFFAOYSA-N C1CN(CC(C1C#N)N)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F Chemical compound C1CN(CC(C1C#N)N)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F SFTMCBNTGUJKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HHSSRPXFWNXMIH-SJORKVTESA-N C1CN(C[C@@H]([C@@H]1F)N)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=CC=C5)Cl Chemical compound C1CN(C[C@@H]([C@@H]1F)N)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=CC=C5)Cl HHSSRPXFWNXMIH-SJORKVTESA-N 0.000 claims 1
- OLWKBJRPOAXWGL-SJORKVTESA-N C1CN(C[C@@H]([C@@H]1F)N)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=CC=C5)F Chemical compound C1CN(C[C@@H]([C@@H]1F)N)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=CC=C5)F OLWKBJRPOAXWGL-SJORKVTESA-N 0.000 claims 1
- QGQFOBITCVJAHP-MSOLQXFVSA-N C1CN(C[C@@H]([C@@H]1F)N)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC6=C(C=C5)OCC6 Chemical compound C1CN(C[C@@H]([C@@H]1F)N)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC6=C(C=C5)OCC6 QGQFOBITCVJAHP-MSOLQXFVSA-N 0.000 claims 1
- SDOULUFYACXQCQ-QFBILLFUSA-N C1CN(C[C@@H]([C@@H]1O)N)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F Chemical compound C1CN(C[C@@H]([C@@H]1O)N)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F SDOULUFYACXQCQ-QFBILLFUSA-N 0.000 claims 1
- BRJYJJXPWLLDRE-AJTFRIOCSA-N C1CN(C[C@]([C@@H]1O)(C2=NC(=CC=C2)Cl)N)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F Chemical compound C1CN(C[C@]([C@@H]1O)(C2=NC(=CC=C2)Cl)N)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F BRJYJJXPWLLDRE-AJTFRIOCSA-N 0.000 claims 1
- OTZOFGDLBLPKLJ-GBXCKJPGSA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=C(C=C(C=C5)C(F)(F)F)F)([C@H](C(F)F)O)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=C(C=C(C=C5)C(F)(F)F)F)([C@H](C(F)F)O)N OTZOFGDLBLPKLJ-GBXCKJPGSA-N 0.000 claims 1
- CWCFNQAKFWLGNB-HHHXNRCGSA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=C(C=C(C=C5)F)F)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=C(C=C(C=C5)F)F)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N CWCFNQAKFWLGNB-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims 1
- GKFLUWMYDXZNRX-HHHXNRCGSA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=C(C=CC=N6)F)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=C(C=CC=N6)F)N GKFLUWMYDXZNRX-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims 1
- AOWZOGLACRJNBJ-HHHXNRCGSA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=C(C=NC=C6)F)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=C(C=NC=C6)F)N AOWZOGLACRJNBJ-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims 1
- HYRVNPBKHFZKGT-HHHXNRCGSA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=CC(=NC=C6)Cl)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=CC(=NC=C6)Cl)N HYRVNPBKHFZKGT-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims 1
- ZNWRIPLSMSPHMF-HHHXNRCGSA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=CC(=O)C=C(N6)Cl)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=CC(=O)C=C(N6)Cl)N ZNWRIPLSMSPHMF-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims 1
- IYYMPTUOAWTMBR-HHHXNRCGSA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=CC=CC(=O)N6)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=CC=CC(=O)N6)N IYYMPTUOAWTMBR-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims 1
- FXAXMDGEXGUYBN-HHHXNRCGSA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=CC=CC=N6)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=CC=CC=N6)N FXAXMDGEXGUYBN-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims 1
- VJXPVEFBSGKNFB-HHHXNRCGSA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=CC=NC=C6)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=CC=NC=C6)N VJXPVEFBSGKNFB-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims 1
- BRZJGOWPHWEFHB-HHHXNRCGSA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N BRZJGOWPHWEFHB-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims 1
- PIAMYQASYPHGPD-NDEPHWFRSA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(CC6=CC=CC=N6)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(CC6=CC=CC=N6)N PIAMYQASYPHGPD-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims 1
- OVYYRMJWPLGNME-MHZLTWQESA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(CC6=NC=CN=C6)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(CC6=NC=CN=C6)N OVYYRMJWPLGNME-MHZLTWQESA-N 0.000 claims 1
- QEMWURMVXDGLPX-SANMLTNESA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(CC6=NC=CS6)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(CC6=NC=CS6)N QEMWURMVXDGLPX-SANMLTNESA-N 0.000 claims 1
- FYGVFBMGFMDJBZ-AREMUKBSSA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(CN6C=CC=N6)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(CN6C=CC=N6)N FYGVFBMGFMDJBZ-AREMUKBSSA-N 0.000 claims 1
- FLUMCTPVAINAIP-XMMPIXPASA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(COCC(F)(F)F)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)(COCC(F)(F)F)N FLUMCTPVAINAIP-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- XAAIPOMVFOYMRY-WXVAWEFUSA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5C(F)F)F)F)([C@@H]6COCCO6)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5C(F)F)F)F)([C@@H]6COCCO6)N XAAIPOMVFOYMRY-WXVAWEFUSA-N 0.000 claims 1
- YKSCTELKTAJQDM-BKMJKUGQSA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5F)F)F)([C@@H]6COCCO6)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5F)F)F)([C@@H]6COCCO6)N YKSCTELKTAJQDM-BKMJKUGQSA-N 0.000 claims 1
- WIUBHYIHNVSJJP-AREMUKBSSA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(N=C5)F)Cl)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(N=C5)F)Cl)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N WIUBHYIHNVSJJP-AREMUKBSSA-N 0.000 claims 1
- NODPKDWJJIWVKH-DEOSSOPVSA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=CC=C5)F)(CC(=O)O)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=CC=C5)F)(CC(=O)O)N NODPKDWJJIWVKH-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims 1
- XHIOXHRRTGLAFK-GDLZYMKVSA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC6=C(C=C5)OCC6)(C7=NC(=CC=C7)Cl)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC6=C(C=C5)OCC6)(C7=NC(=CC=C7)Cl)N XHIOXHRRTGLAFK-GDLZYMKVSA-N 0.000 claims 1
- NNHFVPNQISFHSW-MUUNZHRXSA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC=C(C=C5)F)(C6=NC(=C(C=C6)F)C(F)F)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC=C(C=C5)F)(C6=NC(=C(C=C6)F)C(F)F)N NNHFVPNQISFHSW-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims 1
- RZIYYVQGPQHNPU-HHHXNRCGSA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC=C(C=C5)F)(C6=NC(=C(C=C6)F)Cl)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC=C(C=C5)F)(C6=NC(=C(C=C6)F)Cl)N RZIYYVQGPQHNPU-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims 1
- FMDLHNNUSXWWIR-DEOSSOPVSA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC=C(C=C5)F)(CC(F)F)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC=C(C=C5)F)(CC(F)F)N FMDLHNNUSXWWIR-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims 1
- LIFQGKMVOWPGPO-XMMPIXPASA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC=C(C=C5)F)(COCC(F)(F)F)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC=C(C=C5)F)(COCC(F)(F)F)N LIFQGKMVOWPGPO-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- YRLVDPORXLXHRK-AREMUKBSSA-N C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=NC=C(C=C5)F)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N Chemical compound C1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=NC=C(C=C5)F)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N YRLVDPORXLXHRK-AREMUKBSSA-N 0.000 claims 1
- KPSDKESAHDZHDC-ATIYNZHBSA-N C1C[C@H]([C@H](N(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)C6=CC=CC=C6)N Chemical compound C1C[C@H]([C@H](N(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)C6=CC=CC=C6)N KPSDKESAHDZHDC-ATIYNZHBSA-N 0.000 claims 1
- WDUCEZOTCKEVMG-UYAOXDASSA-N C1C[C@H]([C@H](N(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)CCO)N Chemical compound C1C[C@H]([C@H](N(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)CCO)N WDUCEZOTCKEVMG-UYAOXDASSA-N 0.000 claims 1
- VWKPXHQRVOWUMG-UHFFFAOYSA-N C=CC(=O)NC1=CC=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCCC(C5)(CC(F)F)N Chemical compound C=CC(=O)NC1=CC=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCCC(C5)(CC(F)F)N VWKPXHQRVOWUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IVJCMXAPDDHEHS-RUZDIDTESA-N CC(=C(F)F)[C@]1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)N Chemical compound CC(=C(F)F)[C@]1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)N IVJCMXAPDDHEHS-RUZDIDTESA-N 0.000 claims 1
- VURSNCRHIFZKQR-MUUNZHRXSA-N CC(C)N1C=CC(=N1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC=C(C=C6)F)N Chemical compound CC(C)N1C=CC(=N1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC=C(C=C6)F)N VURSNCRHIFZKQR-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims 1
- LGRVOOPUVJMIJU-AREMUKBSSA-N CC(C)OC[C@]1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC=C(C=C5)F)N Chemical compound CC(C)OC[C@]1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC=C(C=C5)F)N LGRVOOPUVJMIJU-AREMUKBSSA-N 0.000 claims 1
- IKQNPANFKPJHJW-UHFFFAOYSA-N CC(C1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)OC)F)N)F Chemical compound CC(C1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)OC)F)N)F IKQNPANFKPJHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ITPBZSRQUYIHJE-GDLZYMKVSA-N CC1=C(C=CC(=N1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)OC)F)N)F Chemical compound CC1=C(C=CC(=N1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)OC)F)N)F ITPBZSRQUYIHJE-GDLZYMKVSA-N 0.000 claims 1
- RAYOOSXZNHOXHO-HHHXNRCGSA-N CC1=CN=CC(=N1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N Chemical compound CC1=CN=CC(=N1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N RAYOOSXZNHOXHO-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims 1
- UJECJLMJBXTPOV-UHFFFAOYSA-N CC1=NC(=CC=C1)C2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C4C=CN=C5N)C6CC6)N Chemical compound CC1=NC(=CC=C1)C2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C4C=CN=C5N)C6CC6)N UJECJLMJBXTPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XFEARXFCEJNXRF-LJAQVGFWSA-N CC1=NC(=CC=C1)C[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N Chemical compound CC1=NC(=CC=C1)C[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N XFEARXFCEJNXRF-LJAQVGFWSA-N 0.000 claims 1
- JBUIPALQXPMAPR-UHFFFAOYSA-N CC1=NC=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCCC(C5)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N Chemical compound CC1=NC=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCCC(C5)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N JBUIPALQXPMAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WXLYBCXMESUESE-MUUNZHRXSA-N CC1=NC=CC(=C1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N Chemical compound CC1=NC=CC(=C1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N WXLYBCXMESUESE-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims 1
- HVBZIELXQBJOHD-HHHXNRCGSA-N CC1=NC=CC(=N1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N Chemical compound CC1=NC=CC(=N1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N HVBZIELXQBJOHD-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims 1
- GXGZDSNAFVBJJF-MUUNZHRXSA-N CCC1=CN=CC(=N1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC=C(C=C6)F)N Chemical compound CCC1=CN=CC(=N1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC=C(C=C6)F)N GXGZDSNAFVBJJF-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims 1
- DGXQPGTYKAXXEJ-MUUNZHRXSA-N CCC1=NC=CC(=N1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N Chemical compound CCC1=NC=CC(=N1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N DGXQPGTYKAXXEJ-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims 1
- BWGBPSYCGXPSQM-RUZDIDTESA-N CCN1C=CC(=N1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C4C=CN=C5N)C6CC6)N Chemical compound CCN1C=CC(=N1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C4C=CN=C5N)C6CC6)N BWGBPSYCGXPSQM-RUZDIDTESA-N 0.000 claims 1
- RLHGZUOBFZEMOL-DIERRCTGSA-N CCO[C@H](C)C1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)N Chemical compound CCO[C@H](C)C1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)N RLHGZUOBFZEMOL-DIERRCTGSA-N 0.000 claims 1
- YNSNMNGBCSAVET-AREMUKBSSA-N CN1C=C(C=N1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N Chemical compound CN1C=C(C=N1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N YNSNMNGBCSAVET-AREMUKBSSA-N 0.000 claims 1
- BMSOFDFYSSYPMZ-MHZLTWQESA-N CN1C=CC(=N1)C[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N Chemical compound CN1C=CC(=N1)C[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N BMSOFDFYSSYPMZ-MHZLTWQESA-N 0.000 claims 1
- RXTNPWNPKGQOPL-NDEPHWFRSA-N CN1C=CC(=N1)C[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C4C=CN=C5N)C6=CC=C(C=C6)F)N Chemical compound CN1C=CC(=N1)C[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C4C=CN=C5N)C6=CC=C(C=C6)F)N RXTNPWNPKGQOPL-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims 1
- QAGSGSSCQNQXSB-AREMUKBSSA-N CN1C=CC(=N1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N Chemical compound CN1C=CC(=N1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N QAGSGSSCQNQXSB-AREMUKBSSA-N 0.000 claims 1
- ZCPACKBJJDSQQW-RUZDIDTESA-N CN1N=CC(=N1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N Chemical compound CN1N=CC(=N1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N ZCPACKBJJDSQQW-RUZDIDTESA-N 0.000 claims 1
- GVWOBXICSZKWHC-RUZDIDTESA-N COC(C=CC(C(C=C1CN2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)=NC=C1N(CCC1)C[C@]1(COC(F)F)N)=C1)=C1F Chemical compound COC(C=CC(C(C=C1CN2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)=NC=C1N(CCC1)C[C@]1(COC(F)F)N)=C1)=C1F GVWOBXICSZKWHC-RUZDIDTESA-N 0.000 claims 1
- KOAUGJVUPXXRGB-RUZDIDTESA-N COC(C=CC(C(C=C1CN2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)=NC=C1N(CCC1)C[C@]1(COCC(F)(F)F)N)=C1)=C1F Chemical compound COC(C=CC(C(C=C1CN2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)=NC=C1N(CCC1)C[C@]1(COCC(F)(F)F)N)=C1)=C1F KOAUGJVUPXXRGB-RUZDIDTESA-N 0.000 claims 1
- VIYNPRSEGOYDRB-MUUNZHRXSA-N COC1=C(C(=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCC[C@@](C5)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N)F)F Chemical compound COC1=C(C(=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCC[C@@](C5)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N)F)F VIYNPRSEGOYDRB-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims 1
- NIRIZQAKWCLPPK-MUUNZHRXSA-N COC1=C(C=C(C(=C1)F)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCC[C@@](C5)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N)F Chemical compound COC1=C(C=C(C(=C1)F)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCC[C@@](C5)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N)F NIRIZQAKWCLPPK-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims 1
- LDDUFOGVERSWBB-MUUNZHRXSA-N COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCC[C@@](C5)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N)F Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCC[C@@](C5)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N)F LDDUFOGVERSWBB-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims 1
- KONFTSZTQMVPLD-DEOSSOPVSA-N COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCC[C@@](C5)(CC(F)(F)F)N)F Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCC[C@@](C5)(CC(F)(F)F)N)F KONFTSZTQMVPLD-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims 1
- TYZNZYBELAQPML-VWLOTQADSA-N COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCC[C@@](C5)(CC(F)F)N)F Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCC[C@@](C5)(CC(F)F)N)F TYZNZYBELAQPML-VWLOTQADSA-N 0.000 claims 1
- GPTYHWNTLKIMDK-HHHXNRCGSA-N COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCC[C@@](C5)(COC6CC6)N)F Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCC[C@@](C5)(COC6CC6)N)F GPTYHWNTLKIMDK-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims 1
- BGBYHOXCWHOMOH-WBVHZDCISA-N COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CC[C@H]([C@H](C5)N)F)F Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CC[C@H]([C@H](C5)N)F)F BGBYHOXCWHOMOH-WBVHZDCISA-N 0.000 claims 1
- NUGJXEFLHUSBBU-OAHLLOKOSA-N COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5C[C@@H](CC(C5)(F)F)N)F Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5C[C@@H](CC(C5)(F)F)N)F NUGJXEFLHUSBBU-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- KKGDABGBVJHUKL-MRXNPFEDSA-N COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C3C(=CN=C4N)Cl)N5CCC[C@H](C5)N)F Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C3C(=CN=C4N)Cl)N5CCC[C@H](C5)N)F KKGDABGBVJHUKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- UMSOHEVAWBLVEF-PMERELPUSA-N COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C3C=CN=C4N)N5CCC[C@@](C5)(CC6=CC=CC=N6)N)F Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C3C=CN=C4N)N5CCC[C@@](C5)(CC6=CC=CC=N6)N)F UMSOHEVAWBLVEF-PMERELPUSA-N 0.000 claims 1
- RQPHBNWRBVXNKT-NDEPHWFRSA-N COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C3C=CN=C4N)N5CCC[C@@](C5)(CC6=NC=CS6)N)F Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C3C=CN=C4N)N5CCC[C@@](C5)(CC6=NC=CS6)N)F RQPHBNWRBVXNKT-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims 1
- BNFGPUKRKDNHAD-QGZVFWFLSA-N COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C3C=CN=C4N)N5CCC[C@H](C5)N)F Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C3C=CN=C4N)N5CCC[C@H](C5)N)F BNFGPUKRKDNHAD-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- UOWIPLAFSSUXHG-MUUNZHRXSA-N COC1=C(C=C(C=C1F)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCC[C@@](C5)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N)F Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1F)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCC[C@@](C5)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N)F UOWIPLAFSSUXHG-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims 1
- OWSHHIHKOGUWQN-MUUNZHRXSA-N COC1=C(N=C(C=C1)Cl)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N Chemical compound COC1=C(N=C(C=C1)Cl)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N OWSHHIHKOGUWQN-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims 1
- GVRCWKKEZZEBSP-OAHLLOKOSA-N COC1=CC(=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCC[C@H](C5)N)F Chemical compound COC1=CC(=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCC[C@H](C5)N)F GVRCWKKEZZEBSP-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- NZFHRTPPWJECFN-MUUNZHRXSA-N COC1=CC=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCC[C@@](C5)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCC[C@@](C5)(C6=NC(=CC=C6)Cl)N NZFHRTPPWJECFN-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims 1
- JIIGABITHAISCG-QGZVFWFLSA-N COC1=CC=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCC[C@H](C5)N Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C2=NC=C(C(=C2)CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)N5CCC[C@H](C5)N JIIGABITHAISCG-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- DZVYFRAEMHXCTH-MUUNZHRXSA-N COC1=CC=CC(=N1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N Chemical compound COC1=CC=CC(=N1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N DZVYFRAEMHXCTH-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims 1
- UYGIDXNUVZZZBA-UHFFFAOYSA-N COCCC1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)N Chemical compound COCCC1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)N UYGIDXNUVZZZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AOJRLTYJVMCYOE-RUZDIDTESA-N COC[C@]1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=C(C=C(C=C5)OC)F)N Chemical compound COC[C@]1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=C(C=C(C=C5)OC)F)N AOJRLTYJVMCYOE-RUZDIDTESA-N 0.000 claims 1
- FUEGZWGKKBGDBO-XMMPIXPASA-N COC[C@]1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=C(C=CC(=C5)Cl)F)N Chemical compound COC[C@]1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=C(C=CC(=C5)Cl)F)N FUEGZWGKKBGDBO-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- UKOSZBQLKHMNOY-XMMPIXPASA-N COC[C@]1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)Cl)N Chemical compound COC[C@]1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)Cl)N UKOSZBQLKHMNOY-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- YQSOSUCPYDQFIE-AREMUKBSSA-N COC[C@]1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C3C=CN=C4N)C5=CC(=C(C=C5)OC)F)N Chemical compound COC[C@]1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C3C=CN=C4N)C5=CC(=C(C=C5)OC)F)N YQSOSUCPYDQFIE-AREMUKBSSA-N 0.000 claims 1
- GREXWDCNJSPLDM-UHFFFAOYSA-N CSCC(CCC1)(CN1C(C(CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)=C1)=CN=C1C(C=C1)=CC(F)=C1F)N Chemical compound CSCC(CCC1)(CN1C(C(CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)=C1)=CN=C1C(C=C1)=CC(F)=C1F)N GREXWDCNJSPLDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VRNWBFKTNPORKJ-RBSBEOHCSA-N C[C@@H](C1=CC=CC=N1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N Chemical compound C[C@@H](C1=CC=CC=N1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC(=C(C=C6)F)F)N VRNWBFKTNPORKJ-RBSBEOHCSA-N 0.000 claims 1
- GSBRBMILDDIXOW-ODCWNRFASA-N C[C@@H]([C@]1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)N)OC Chemical compound C[C@@H]([C@]1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)F)F)N)OC GSBRBMILDDIXOW-ODCWNRFASA-N 0.000 claims 1
- GMTBEJZBTBSSTB-LDLUVENISA-N C[C@H](C1=NC(=CC=C1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC=C(C=C6)F)N)F Chemical compound C[C@H](C1=NC(=CC=C1)[C@]2(CCCN(C2)C3=CN=C(C=C3CN4C=NC5=C(N=CN=C54)N)C6=CC=C(C=C6)F)N)F GMTBEJZBTBSSTB-LDLUVENISA-N 0.000 claims 1
- HPXRTEYFJFTMLD-AKJBCIBTSA-N C[C@H]([C@]1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)OC)F)N)OC Chemical compound C[C@H]([C@]1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)OC)F)N)OC HPXRTEYFJFTMLD-AKJBCIBTSA-N 0.000 claims 1
- QIRXUANSYDMCGC-MQNRADLISA-N C[C@H]1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC=C(C=C5)F)(CC(F)F)N Chemical compound C[C@H]1C[C@@](CN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC=C(C=C5)F)(CC(F)F)N QIRXUANSYDMCGC-MQNRADLISA-N 0.000 claims 1
- GYWOYWWKVOFNII-XMMPIXPASA-N C[C@]1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)OC)F)N Chemical compound C[C@]1(CCCN(C1)C2=CN=C(C=C2CN3C=NC4=C(N=CN=C43)N)C5=CC(=C(C=C5)OC)F)N GYWOYWWKVOFNII-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 1
- SVYOTERKALONKD-UHFFFAOYSA-N NC(CCC1)(CN1C(C(CN1C(C=CN=C2N)=C2N=C1)=C1)=CN=C1C(C=C1)=CC=C1F)C1=NN(C2CC2)C=C1 Chemical compound NC(CCC1)(CN1C(C(CN1C(C=CN=C2N)=C2N=C1)=C1)=CN=C1C(C=C1)=CC=C1F)C1=NN(C2CC2)C=C1 SVYOTERKALONKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WIWYMLPHFFTHMC-UHFFFAOYSA-N NC(CCC1)(CN1C(C(CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)=C1)=CN=C1C(C=C1)=CC(F)=C1F)C1=CC=CN=N1 Chemical compound NC(CCC1)(CN1C(C(CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)=C1)=CN=C1C(C=C1)=CC(F)=C1F)C1=CC=CN=N1 WIWYMLPHFFTHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BUNQNXNFNAHDTA-UHFFFAOYSA-N NC(CCC1)(CN1C(C(CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)=C1)=CN=C1C(C=C1)=CC=C1F)C1=NC(Cl)=CC=C1 Chemical compound NC(CCC1)(CN1C(C(CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)=C1)=CN=C1C(C=C1)=CC=C1F)C1=NC(Cl)=CC=C1 BUNQNXNFNAHDTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MCZZITAOBLSPMM-UHFFFAOYSA-N NC(CCC1)(CN1C1=C(CN2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)C=C(C(C=C2)=CC(F)=C2F)N=C1)C1=CC=CC(C#N)=N1 Chemical compound NC(CCC1)(CN1C1=C(CN2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)C=C(C(C=C2)=CC(F)=C2F)N=C1)C1=CC=CC(C#N)=N1 MCZZITAOBLSPMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AXRHBBBGCQXEEG-UHFFFAOYSA-N NC1(CN(CCC1)C=1C(=CC(=NC=1)C1=CC(=C(C=C1)F)F)CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)N)C1=NC(=CC=C1)C Chemical compound NC1(CN(CCC1)C=1C(=CC(=NC=1)C1=CC(=C(C=C1)F)F)CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)N)C1=NC(=CC=C1)C AXRHBBBGCQXEEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNHPSIVSOKXOFE-UHFFFAOYSA-N NC1(CN(CCC1O)C=1C=NC(=CC=1CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)N)C1=CC(=C(C=C1)F)F)CC(F)F Chemical compound NC1(CN(CCC1O)C=1C=NC(=CC=1CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)N)C1=CC(=C(C=C1)F)F)CC(F)F HNHPSIVSOKXOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GVYRECWJRXNFOH-IEBWSBKVSA-N N[C@H](CCC1)[C@@H](CC(N)=O)N1C1=C(CN2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)C=C(C(C=C2)=CC(F)=C2F)N=C1 Chemical compound N[C@H](CCC1)[C@@H](CC(N)=O)N1C1=C(CN2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)C=C(C(C=C2)=CC(F)=C2F)N=C1 GVYRECWJRXNFOH-IEBWSBKVSA-N 0.000 claims 1
- ZLEUKUNFAVEEND-MRXNPFEDSA-N N[C@H]1CN(CCC1)C=1C(=CC(=NC=1)C1=CC(=C(C=C1)OC)F)CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)N Chemical compound N[C@H]1CN(CCC1)C=1C(=CC(=NC=1)C1=CC(=C(C=C1)OC)F)CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)N ZLEUKUNFAVEEND-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- ZTGCGDBMLBWPMT-HHHXNRCGSA-N N[C@](CCC1)(CN1C(C(CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)=C1)=CN=C1C(C=C1)=CC(F)=C1F)C1=NC(Cl)=CC=C1F Chemical compound N[C@](CCC1)(CN1C(C(CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)=C1)=CN=C1C(C=C1)=CC(F)=C1F)C1=NC(Cl)=CC=C1F ZTGCGDBMLBWPMT-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims 1
- RRTHHQKNOGTJLZ-HHHXNRCGSA-N N[C@](CCC1)(CN1C(C(CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)=C1)=CN=C1C(C=C1)=CC(F)=C1F)C1=NC(F)=CC=C1 Chemical compound N[C@](CCC1)(CN1C(C(CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)=C1)=CN=C1C(C=C1)=CC(F)=C1F)C1=NC(F)=CC=C1 RRTHHQKNOGTJLZ-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims 1
- FJEAHBJMQCSDTB-XMMPIXPASA-N N[C@](COC(F)F)(CCC1)CN1C(C(CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)=C1)=CN=C1C(C=C1)=CC(F)=C1F Chemical compound N[C@](COC(F)F)(CCC1)CN1C(C(CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)=C1)=CN=C1C(C=C1)=CC(F)=C1F FJEAHBJMQCSDTB-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- IDFFTZWPSDZFDP-XMMPIXPASA-N N[C@](COC(F)F)(CCC1)CN1C(C(CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)=C1)=CN=C1C(C=C1)=CC=C1F Chemical compound N[C@](COC(F)F)(CCC1)CN1C(C(CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)=C1)=CN=C1C(C=C1)=CC=C1F IDFFTZWPSDZFDP-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- PMLLNTUYYIWNCY-XMMPIXPASA-N N[C@](COC(F)F)(CCC1)CN1C(C(CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)=C1)=CN=C1C1=CC(F)=CC=C1 Chemical compound N[C@](COC(F)F)(CCC1)CN1C(C(CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)=C1)=CN=C1C1=CC(F)=CC=C1 PMLLNTUYYIWNCY-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- MFNSLFHVLUFBDA-WZONZLPQSA-N N[C@]1(CN(CCC1)C=1C(=CC(=NC=1)C1=NC(=C(C=C1)F)Cl)CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)N)[C@@H](C(F)F)O Chemical compound N[C@]1(CN(CCC1)C=1C(=CC(=NC=1)C1=NC(=C(C=C1)F)Cl)CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)N)[C@@H](C(F)F)O MFNSLFHVLUFBDA-WZONZLPQSA-N 0.000 claims 1
- GDDLHAQSCGAKGC-QFQXNSOFSA-N N[C@]1(CN(CCC1)C=1C=NC(=CC=1CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)N)C1=C(C=C(C=C1)OC)C(F)F)[C@@H](C(F)F)O Chemical compound N[C@]1(CN(CCC1)C=1C=NC(=CC=1CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)N)C1=C(C=C(C=C1)OC)C(F)F)[C@@H](C(F)F)O GDDLHAQSCGAKGC-QFQXNSOFSA-N 0.000 claims 1
- GDDLHAQSCGAKGC-HFZDXXHNSA-N N[C@]1(CN(CCC1)C=1C=NC(=CC=1CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)N)C1=C(C=C(C=C1)OC)C(F)F)[C@H](C(F)F)O Chemical compound N[C@]1(CN(CCC1)C=1C=NC(=CC=1CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)N)C1=C(C=C(C=C1)OC)C(F)F)[C@H](C(F)F)O GDDLHAQSCGAKGC-HFZDXXHNSA-N 0.000 claims 1
- DINCKUGYLLIMMO-GBXCKJPGSA-N N[C@]1(CN(CCC1)C=1C=NC(=CC=1CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)N)C1=CC(=C(C=C1)F)F)[C@H](C(F)F)O Chemical compound N[C@]1(CN(CCC1)C=1C=NC(=CC=1CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)N)C1=CC(=C(C=C1)F)F)[C@H](C(F)F)O DINCKUGYLLIMMO-GBXCKJPGSA-N 0.000 claims 1
- ZAJNGDIORYACQU-UHFFFAOYSA-N decan-2-one Chemical compound CCCCCCCCC(C)=O ZAJNGDIORYACQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 claims 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Substances CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N nipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 375
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 291
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 231
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 225
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 224
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 182
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 160
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 99
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 95
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 91
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 87
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 87
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 83
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 75
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 67
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 description 62
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 58
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 48
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 31
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 31
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 31
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 30
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 16
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 13
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SWHKQPWYALYGHG-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1F)C=1C=C(C(=O)OC)C(=CN=1)N1CC(CCC1)(C1=NC(=CC=C1)C)NC(=O)OC Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1F)C=1C=C(C(=O)OC)C(=CN=1)N1CC(CCC1)(C1=NC(=CC=C1)C)NC(=O)OC SWHKQPWYALYGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- XHOYPQZBBAKWJA-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1F)C=1C=C(C(=O)OC)C(=CN=1)F Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1F)C=1C=C(C(=O)OC)C(=CN=1)F XHOYPQZBBAKWJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 7
- JEPNVDAZJPLQFA-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C=O JEPNVDAZJPLQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 7
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 7
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 7
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- FHGOSDAYQXVDBZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[9-[[2-(3,4-difluorophenyl)-5-[3-(methoxycarbonylamino)-3-(6-methylpyridin-2-yl)piperidin-1-yl]pyridin-4-yl]methyl]purin-6-yl]-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(C(OC(C)(C)C)=O)C1=C2N=CN(C2=NC=N1)CC1=CC(=NC=C1N1CC(CCC1)(C1=NC(=CC=C1)C)NC(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)F FHGOSDAYQXVDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 6
- NVOLYUXUHWBCRJ-UHFFFAOYSA-N (2-methoxypyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound COC1=NC=CC=C1B(O)O NVOLYUXUHWBCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RCRIKRHMSQFTPE-UHFFFAOYSA-N FC(C(O)C1(CNCCC1)NC(OC(C)(C)C)=O)F Chemical compound FC(C(O)C1(CNCCC1)NC(OC(C)(C)C)=O)F RCRIKRHMSQFTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 5
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BMBZPWAQRLLZBC-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 3-o-methyl piperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BMBZPWAQRLLZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTSHOJDBRTPHD-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C=O JVTSHOJDBRTPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVVSQSDMBXOCJK-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C#N Chemical compound C(C)(=O)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C#N GVVSQSDMBXOCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WLSCRCVDCLKFQB-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1CC(CCC1)(C(=O)O)C=1N=C(SC=1)Cl Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1CC(CCC1)(C(=O)O)C=1N=C(SC=1)Cl WLSCRCVDCLKFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 4
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 4
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229940064305 adrucil Drugs 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 229940099302 efudex Drugs 0.000 description 4
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 4
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 4
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 4
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- GSYKFOZNUUEUBY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-nitropiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC([N+]([O-])=O)C1 GSYKFOZNUUEUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 4
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 3
- BDMWQPJZSIGIBM-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound C1C(NC(=O)OC(C)(C)C)(C(O)=O)CCCN1CC1=CC=CC=C1 BDMWQPJZSIGIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RORUMNTUBZAJGA-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-fluoroethanol Chemical compound CCOC(O)CF RORUMNTUBZAJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AIZZFYPYPULRFL-DTWKUNHWSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-ethyl (3s,4s)-4-aminopyrrolidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@H]1N AIZZFYPYPULRFL-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 3
- BDYTVZFUERQVCT-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-ylpent-4-en-1-ol Chemical compound C=CCCC(O)C1=CC=CN=C1 BDYTVZFUERQVCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISHDKSYPOUNCOK-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-ylpent-4-en-1-one Chemical compound C=CCCC(=O)C1=CC=CN=C1 ISHDKSYPOUNCOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXWUJRONCAPLLL-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COCC=C QXWUJRONCAPLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQTDVYJEIWKZPG-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2,2-trifluoroethyl)piperidin-3-amine Chemical compound FC(C(F)F)C1(CNCCC1)N VQTDVYJEIWKZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CELGYBJIIFYQBA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxypyridin-3-yl)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(CCC1)(C(=O)O)C=1C(=NC=CC=1)OC CELGYBJIIFYQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXRWCFQQLBJGRJ-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)-1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1CC(CCC1)(C(=O)O)C(F)F YXRWCFQQLBJGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIHICTGIUNQECV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-benzylpiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)(C(O)=O)CCCN1CC1=CC=CC=C1 SIHICTGIUNQECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKCSKWFTONKQHK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(2,2-difluoroethyl)-1-[6-(3,4-difluorophenyl)-4-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]piperidin-4-ol Chemical compound NC1(CN(CCC1O)C=1C=NC(=CC=1CO)C1=CC(=C(C=C1)F)F)CC(F)F SKCSKWFTONKQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILRVPEATPKYMFI-UHFFFAOYSA-N 3a-(6-chloropyridin-2-yl)-3,4,5,6,7,7a-hexahydro-[1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(=N1)C12CNCCC1OC(N2)=O ILRVPEATPKYMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYGHKLNGPBIVFZ-UHFFFAOYSA-N 3a-(6-chloropyridin-2-yl)-5-[6-(3,4-difluorophenyl)-4-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]-4,6,7,7a-tetrahydro-3H-[1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(=N1)C12CN(CCC1OC(N2)=O)C=1C=NC(=CC=1CO)C1=CC(=C(C=C1)F)F PYGHKLNGPBIVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPQMWTHSSFZPMJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-chloro-3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)N=C1Cl KPQMWTHSSFZPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CRGSUMHEXUMJFZ-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-2-oxo-1,3-diaza-9-azoniaspiro[4.5]dec-3-en-4-olate Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C11CN(CC=2C=CC=CC=2)CCC1 CRGSUMHEXUMJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUPNJUYLELZYFM-UHFFFAOYSA-N C(#C)C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)NC(=O)OC Chemical compound C(#C)C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)NC(=O)OC IUPNJUYLELZYFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVCFUHWAAFXITI-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(C(C(C)C)C)=O Chemical compound C(#N)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(C(C(C)C)C)=O TVCFUHWAAFXITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YVYJFIDKUBVSAG-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(C)O Chemical compound C(#N)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(C)O YVYJFIDKUBVSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLDAOJPGBVZJFY-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(CC(C)C)=O Chemical compound C(#N)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(CC(C)C)=O VLDAOJPGBVZJFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QRYXEFBUBMBTGA-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(CC(C)C)O Chemical compound C(#N)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(CC(C)C)O QRYXEFBUBMBTGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXVJMRDYCNRJKA-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=NC(=CC=C1)C Chemical compound C(#N)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=NC(=CC=C1)C AXVJMRDYCNRJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NJHNZWYDQZMTRN-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=C(F)F)C Chemical compound C(#N)C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=C(F)F)C NJHNZWYDQZMTRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZXHCAWXJYMAXCR-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C#N Chemical compound C(C)(=O)C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C#N ZXHCAWXJYMAXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSTWGGBJEYNLJD-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(C(CC1)O)(C(=O)O)C1=NC(=CC=C1)Cl Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(C(CC1)O)(C(=O)O)C1=NC(=CC=C1)Cl BSTWGGBJEYNLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LTKVWGRZLZRGPR-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(C(CC1)O)(C(=O)O)CC(F)F Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(C(CC1)O)(C(=O)O)CC(F)F LTKVWGRZLZRGPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFVXMMNVGVUBQA-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(CCC1)(C(=O)O)CO Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(CCC1)(C(=O)O)CO GFVXMMNVGVUBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NEOPJCKAFCXLOU-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(C(F)F)O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(C(F)F)O NEOPJCKAFCXLOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEFQEJMECVYWLF-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C1=NOC(=C1)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C1=NOC(=C1)C UEFQEJMECVYWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWBRNZCEYBKUPT-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)CO Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)CO SWBRNZCEYBKUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCGMIXQAXWDPMS-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)COC1CC1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)COC1CC1 ZCGMIXQAXWDPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CVBGYHJZIPUHSB-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)CSC Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)CSC CVBGYHJZIPUHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPPCZQKHXDPCAU-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(CN(CCC1)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)F)CC(F)F Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(CN(CCC1)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)F)CC(F)F SPPCZQKHXDPCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHKNWQAOJRKZGO-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N(C1C(N(CCC1)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)F)CO)C(=O)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C1C(N(CCC1)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)F)CO)C(=O)OC BHKNWQAOJRKZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKLULGPWWGFDDD-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N(C1C(N(CCC1)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)F)COCC1=CC=CC=C1)C(=O)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C1C(N(CCC1)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)F)COCC1=CC=CC=C1)C(=O)OC DKLULGPWWGFDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOHXQBGSGMJZAF-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CC(CCC1)(C(NC)=O)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CC(CCC1)(C(NC)=O)NC(OC(C)(C)C)=O VOHXQBGSGMJZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRDJIOOVGNNJNE-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(CF)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(CF)F GRDJIOOVGNNJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFERIRQNFZVDNL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1CC(CCC1)(C(=O)O)C#C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1CC(CCC1)(C(=O)O)C#C PFERIRQNFZVDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZCJLUJWCXJWQS-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1CC(CCC1)(C(=O)O)COC1CC1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1CC(CCC1)(C(=O)O)COC1CC1 KZCJLUJWCXJWQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MONIRNLROQCAEE-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1CC(CCC1)(C(=O)O)CSC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1CC(CCC1)(C(=O)O)CSC MONIRNLROQCAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTXUJJAQZCTALK-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OCC(F)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCC(F)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)[N+](=O)[O-] JTXUJJAQZCTALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAIGAGBNVUTXBP-UHFFFAOYSA-N C(N)(=O)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(C(C(C)C)C)=O Chemical compound C(N)(=O)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(C(C(C)C)C)=O IAIGAGBNVUTXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMLZVMZKNZXEBV-UHFFFAOYSA-N C(N)(=O)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=NC(=CC=C1)C Chemical compound C(N)(=O)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=NC(=CC=C1)C QMLZVMZKNZXEBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGNUPMNVRHFBML-UHFFFAOYSA-N C(N)(=O)C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C#C Chemical compound C(N)(=O)C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C#C FGNUPMNVRHFBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTINHVDJNZOWQD-UHFFFAOYSA-N C(N)(=O)C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=C(F)F)C Chemical compound C(N)(=O)C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=C(F)F)C YTINHVDJNZOWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PPCLFKUHZHOUOR-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)OCC1(CNCCC1)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C1(CC1)OCC1(CNCCC1)NC(OC(C)(C)C)=O PPCLFKUHZHOUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJYIGDRYVNEWIL-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)OC)C(C)C Chemical compound CC(C(=O)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)OC)C(C)C BJYIGDRYVNEWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RNMKWWYARCAXMU-UHFFFAOYSA-N COC(=O)NC1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C=1C(=NC=CC=1)OC Chemical compound COC(=O)NC1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C=1C(=NC=CC=1)OC RNMKWWYARCAXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXIYXRNCCYYIBN-UHFFFAOYSA-N COC1=NC=CC=C1C1(CNCCC1)C(=O)OC Chemical compound COC1=NC=CC=C1C1(CNCCC1)C(=O)OC GXIYXRNCCYYIBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZHWSYCGTAYZLR-UHFFFAOYSA-N ClC=1SC=C(N=1)C1(CNCCC1)NC(OC)=O Chemical compound ClC=1SC=C(N=1)C1(CNCCC1)NC(OC)=O RZHWSYCGTAYZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- GOISYHCVAXPPKZ-UHFFFAOYSA-N FC(=C(C)C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)NC(=O)OC)F Chemical compound FC(=C(C)C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)NC(=O)OC)F GOISYHCVAXPPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLNVKCZWOJPIDH-UHFFFAOYSA-N FC(C(O)C1(CN(CCC1)C=1C=NC(=CC=1CO)C1=C(C=C(C(=C1)F)OC)F)NC(OC(C)(C)C)=O)F Chemical compound FC(C(O)C1(CN(CCC1)C=1C=NC(=CC=1CO)C1=C(C=C(C(=C1)F)OC)F)NC(OC(C)(C)C)=O)F YLNVKCZWOJPIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPHANBDLHVHLBB-UHFFFAOYSA-N FC(CC1(CNCCC1)NC(OC(C)(C)C)=O)F Chemical compound FC(CC1(CNCCC1)NC(OC(C)(C)C)=O)F BPHANBDLHVHLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJADGRLUGCTPSL-UHFFFAOYSA-N FC(CC12CN(CCC1OC(N2)=O)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)F)F Chemical compound FC(CC12CN(CCC1OC(N2)=O)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)F)F UJADGRLUGCTPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVFNSOFCYYAIER-UHFFFAOYSA-N FC(CC12CN(CCC1OC(N2)=O)C=1C=NC(=CC=1CO)C1=CC(=C(C=C1)F)F)F Chemical compound FC(CC12CN(CCC1OC(N2)=O)C=1C=NC(=CC=1CO)C1=CC(=C(C=C1)F)F)F TVFNSOFCYYAIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDVIVADLRZOZPL-UHFFFAOYSA-N FC1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)OC)F Chemical compound FC1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)OC)F XDVIVADLRZOZPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJDJOMQGHVHDAV-UHFFFAOYSA-N FC1=CN=C(C=C1C=O)C1=CC(=C(C=C1)OC)F Chemical compound FC1=CN=C(C=C1C=O)C1=CC(=C(C=C1)OC)F WJDJOMQGHVHDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 3
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 3
- KYGNZCAQEHSNRX-UHFFFAOYSA-N NC1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(C(F)(F)F)O Chemical compound NC1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(C(F)(F)F)O KYGNZCAQEHSNRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKPMGDJRRGSRAE-UHFFFAOYSA-N NC1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(C(F)F)F Chemical compound NC1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(C(F)F)F DKPMGDJRRGSRAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRJILFHCYRBROO-UHFFFAOYSA-N NC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(C)O Chemical compound NC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(C)O RRJILFHCYRBROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCLHZZHLMRDFMZ-UHFFFAOYSA-N NC1(CN(CCC1)C=1C(=CC(=NC=1)C1=CC(=C(C=C1)F)F)CO)C(C(F)F)F Chemical compound NC1(CN(CCC1)C=1C(=CC(=NC=1)C1=CC(=C(C=C1)F)F)CO)C(C(F)F)F CCLHZZHLMRDFMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 3
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBPVLICBKMZBTA-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(C(F)(F)F)O Chemical compound [N+](=O)([O-])C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(C(F)(F)F)O XBPVLICBKMZBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 3
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKGMGCSFOUSKCR-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CCCC(=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LKGMGCSFOUSKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQQDJSFTIKLDCT-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(1-fluoroethyl)-3-[(4-nitrophenyl)sulfonylamino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound FC(C)C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] BQQDJSFTIKLDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSKJNMAJLWDPLI-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(2,2-difluoroethyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)CC(F)F ZSKJNMAJLWDPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOZRKOQNNDATRN-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(2,2-difluoroethyl)-3-isocyanatopiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC(CC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)N=C=O)F NOZRKOQNNDATRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLALHMQUONWHOS-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(fluoromethyl)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(NC(=O)OC(C)(C)C)CC(CF)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HLALHMQUONWHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHSBCQQUQAMHCQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(hydroxymethyl)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(NC(=O)OC(C)(C)C)CC(CO)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FHSBCQQUQAMHCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATIIAHAKEXIMJQ-DEDYPNTBSA-N benzyl 3-[(E)-hydroxyiminomethyl]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)/C=N/O ATIIAHAKEXIMJQ-DEDYPNTBSA-N 0.000 description 3
- JKFZCJCUCQHEPM-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-amino-3-(1-fluoroethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound NC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(C)F JKFZCJCUCQHEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJPGSROSMXJWDD-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-amino-3-(6-methyl-1,4-dioxan-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound NC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C1OC(COC1)C RJPGSROSMXJWDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXANYODTDHABNT-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-cyano-3-(1,1-difluoro-2-hydroxy-1-pyridin-2-ylsulfonylpropan-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(C(S(=O)(=O)C1=NC=CC=C1)(F)F)(C)O QXANYODTDHABNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 3
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 3
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- XGGTZCKQRWXCHW-WMTVXVAQSA-N casopitant Chemical compound C1([C@H]2C[C@H](CCN2C(=O)N(C)[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)N2CCN(CC2)C(C)=O)=CC=C(F)C=C1C XGGTZCKQRWXCHW-WMTVXVAQSA-N 0.000 description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- VBSTYSSJSVEODP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C1 VBSTYSSJSVEODP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940064300 fluoroplex Drugs 0.000 description 3
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 3
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 3
- 229960002293 leucovorin calcium Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- CFAGTZFCCAGIMG-RQJHMYQMSA-N methyl (2S,3R)-3-(methoxycarbonylamino)piperidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)N[C@H]1[C@H](NCCC1)C(=O)OC CFAGTZFCCAGIMG-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 3
- FRFCJYGHMAYLCH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[3-[benzyl(methoxycarbonyl)amino]-2-(phenylmethoxymethyl)piperidin-1-yl]-2-(3,4-difluorophenyl)-1-oxidopyridin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C1C(N(CCC1)C=1C(=CC(=[N+](C=1)[O-])C1=CC(=C(C=C1)F)F)C(=O)OC)COCC1=CC=CC=C1)C(=O)OC FRFCJYGHMAYLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXECJKWDHLBOGF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[3-amino-3-(1,2,2-trifluoroethyl)piperidin-1-yl]-2-(3,4-difluorophenyl)pyridine-4-carboxylate Chemical compound NC1(CN(CCC1)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)F)C(C(F)F)F JXECJKWDHLBOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFEAJRPFDOFCIF-UHFFFAOYSA-N methyl N-(3-ethynylpiperidin-3-yl)carbamate Chemical compound C(#C)C1(CNCCC1)NC(OC)=O RFEAJRPFDOFCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHLAPLQYDHBIKU-UHFFFAOYSA-N methyl N-[3-(6-methylpyridin-2-yl)piperidin-3-yl]carbamate hydrochloride Chemical compound CC1=CC=CC(C2(CNCCC2)NC(OC)=O)=N1.Cl IHLAPLQYDHBIKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NVIHJRIZQXKLQH-NHCUHLMSSA-N methyl N-benzyl-N-[(2S,3R)-2-(phenylmethoxymethyl)piperidin-3-yl]carbamate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(OC)=O)[C@H]1[C@H](NCCC1)COCC1=CC=CC=C1 NVIHJRIZQXKLQH-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- OCBFIXWAKPDHLG-NXEZZACHSA-N tert-butyl (2S,3R)-2-(hydroxymethyl)-3-(methoxycarbonylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound OC[C@H]1N(CCC[C@H]1NC(=O)OC)C(=O)OC(C)(C)C OCBFIXWAKPDHLG-NXEZZACHSA-N 0.000 description 3
- NNQSSTCUXZOYCA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-oxo-3-oxa-1,9-diazaspiro[4.5]decane-9-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11NC(=O)OC1 NNQSSTCUXZOYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJFPNLJKFMPKNW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(2,2-difluoro-1-hydroxyethyl)-3-nitropiperidine-1-carboxylate Chemical compound FC(C(O)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)[N+](=O)[O-])F RJFPNLJKFMPKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYTFJNVSUWYUSB-JXMROGBWSA-N tert-butyl 3-cyano-3-[(E)-3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(#N)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(\C=C\N(C)C)=O NYTFJNVSUWYUSB-JXMROGBWSA-N 0.000 description 3
- UEFZTXGFHKPSFS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-cyanopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(C#N)C1 UEFZTXGFHKPSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULBDCLJFOKTKJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-nitro-3-(1,2,2-trifluoroethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(C(F)F)F ULBDCLJFOKTKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUZZGTHGPNEWEA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[3-(cyclopropyloxymethyl)-1-[6-(3,4-difluorophenyl)-4-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]piperidin-3-yl]carbamate Chemical compound C1(CC1)OCC1(CN(CCC1)C=1C=NC(=CC=1CO)C1=CC(=C(C=C1)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O SUZZGTHGPNEWEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCINGSQQYGQMHC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[9-[[5-[3-(cyclopropyloxymethyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidin-1-yl]-2-(3,4-difluorophenyl)pyridin-4-yl]methyl]purin-6-yl]-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(C(OC(C)(C)C)=O)C1=C2N=CN(C2=NC=N1)CC1=CC(=NC=C1N1CC(CCC1)(COC1CC1)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC(=C(C=C1)F)F ZCINGSQQYGQMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTXIOWGVHXGHNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-(hydroxymethyl)piperidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CNCC(CO)C1 UTXIOWGVHXGHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960002190 topotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- IILGLPAJXQMKGQ-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1F IILGLPAJXQMKGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N (R)-nipecotic acid zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- SQHSJJGGWYIFCD-UHFFFAOYSA-N (e)-1-diazonio-1-dimethoxyphosphorylprop-1-en-2-olate Chemical compound COP(=O)(OC)C(\[N+]#N)=C(\C)[O-] SQHSJJGGWYIFCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMFCTZUYOILUMY-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoro-2-iodoethane Chemical compound FC(F)CI VMFCTZUYOILUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCLIWLPXTOXVAA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(difluoromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC(F)C1=CC(F)=CC=C1Br XCLIWLPXTOXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZXLCXXCJYVGCW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(difluoromethyl)-4,5-difluorophenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound FC(C1=C(C=C(C(=C1)F)F)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)F CZXLCXXCJYVGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFQDPULZSWPHAC-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)piperidin-3-amine Chemical compound FC(F)C1(N)CCCNC1 CFQDPULZSWPHAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLQCFJLSEHXWBZ-UHFFFAOYSA-N 3-oxa-1,9-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C1OC(=O)NC21CNCCC2 OLQCFJLSEHXWBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- KROSIFKEQDJDEY-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=NN(C=C1)C(F)F Chemical compound C(#N)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=NN(C=C1)C(F)F KROSIFKEQDJDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRRMZPRUVGEXPC-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(CN(CCC1)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=C(C=C(C=C1)F)C(F)F)C(C(F)F)O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(CN(CCC1)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=C(C=C(C=C1)F)C(F)F)C(C(F)F)O MRRMZPRUVGEXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOAUSJBMBXTHQI-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(CN(CCC1)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)F)COC1CC1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1(CN(CCC1)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)F)COC1CC1 FOAUSJBMBXTHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZWRYVPAAHHATM-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N(C1C(N(CCC1)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)F)COC(F)F)C(=O)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C1C(N(CCC1)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)F)COC(F)F)C(=O)OC HZWRYVPAAHHATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNBYEMNWOHWBY-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1CC(CCC1)(C(=O)O)C1OC(COC1)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1CC(CCC1)(C(=O)O)C1OC(COC1)C PCNBYEMNWOHWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALUCPDYOYYFRPM-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OCC(F)C1(CNCCC1)N Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCC(F)C1(CNCCC1)N ALUCPDYOYYFRPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QECWEUIGFPOCQY-UHFFFAOYSA-N C(N)(=O)C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C=1N=C(SC=1)Cl Chemical compound C(N)(=O)C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C=1N=C(SC=1)Cl QECWEUIGFPOCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJYGUPJVJIEMHZ-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)OCC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC Chemical compound C1(CC1)OCC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)OCC LJYGUPJVJIEMHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTBXCZWTRKBYAJ-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)C1(CNCCC1)NC(OC)=O)C(C)C Chemical compound CC(C(=O)C1(CNCCC1)NC(OC)=O)C(C)C PTBXCZWTRKBYAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVVHGITZFWAGFJ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NO1)C1(CNCCC1)N Chemical compound CC1=CC(=NO1)C1(CNCCC1)N UVVHGITZFWAGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKTIVVKHJLIQRV-UHFFFAOYSA-N CC1COCC(O1)C1(CNCCC1)N Chemical compound CC1COCC(O1)C1(CNCCC1)N DKTIVVKHJLIQRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPWIKFAFIWIKLV-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C1(CNCCC1)N Chemical compound CN1N=CC(=C1)C1(CNCCC1)N UPWIKFAFIWIKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUKZNXDXUBAFDL-UHFFFAOYSA-N COC1=NC=CC=C1C1(CNCCC1)NC(OC)=O Chemical compound COC1=NC=CC=C1C1(CNCCC1)NC(OC)=O DUKZNXDXUBAFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDMOBMZZNYGLDU-UHFFFAOYSA-N CSCC1(CNCCC1)N Chemical compound CSCC1(CNCCC1)N ZDMOBMZZNYGLDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- BCPKWDAYOLPZBA-UHFFFAOYSA-N ClC=1SC=C(N=1)C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)NC(=O)OC Chemical compound ClC=1SC=C(N=1)C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)NC(=O)OC BCPKWDAYOLPZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFBDYBLEKNXWCN-UHFFFAOYSA-N ClC=1SC=C(N=1)C1(CN(CCC1)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC=C(C=C1)F)NC(=O)OC Chemical compound ClC=1SC=C(N=1)C1(CN(CCC1)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC=C(C=C1)F)NC(=O)OC WFBDYBLEKNXWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- WVFINJSHBQJMTG-UHFFFAOYSA-N FC(=C(C)C1(CNCCC1)N)F Chemical compound FC(=C(C)C1(CNCCC1)N)F WVFINJSHBQJMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGDBIVUKNNAZBZ-UHFFFAOYSA-N FC(C(O)C1(CN(CCC1)C=1C=NC(=CC=1CO)C1=C(C=C(C=C1)F)C(F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)F Chemical compound FC(C(O)C1(CN(CCC1)C=1C=NC(=CC=1CO)C1=C(C=C(C=C1)F)C(F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)F MGDBIVUKNNAZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKYXOZNQYPTWAE-UHFFFAOYSA-N FC(C)C1(CNCCC1)N Chemical compound FC(C)C1(CNCCC1)N SKYXOZNQYPTWAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABFCQRJOCMZUPH-UHFFFAOYSA-N FC(CC1(CNCCC1)N)(F)F Chemical compound FC(CC1(CNCCC1)N)(F)F ABFCQRJOCMZUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKZJCQPLUJVMNL-UHFFFAOYSA-N FC(CC12CNCCC1OC(N2)=O)F Chemical compound FC(CC12CNCCC1OC(N2)=O)F AKZJCQPLUJVMNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAWGZIANRCPTH-UHFFFAOYSA-M FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.ClC1=CC=CC(=N1)[I+]C1=C(C=C(C=C1C)C)C Chemical compound FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.ClC1=CC=CC(=N1)[I+]C1=C(C=C(C=C1C)C)C URAWGZIANRCPTH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IFEBDUMDYRBVNB-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1F)C1=CC(=C(C=N1)N1CC(CCC1)(C#C)NC(OC)=O)CO Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1F)C1=CC(=C(C=N1)N1CC(CCC1)(C#C)NC(OC)=O)CO IFEBDUMDYRBVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGIOORAMMIJAGQ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1F)C1=[N+](C=C(C(=C1)C(=O)OC)F)[O-] Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1F)C1=[N+](C=C(C(=C1)C(=O)OC)F)[O-] UGIOORAMMIJAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYZRTBKYBJRGJB-PCMHIUKPSA-N Granisetron hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(=O)NC3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 QYZRTBKYBJRGJB-PCMHIUKPSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010036115 Histone Methyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000011787 Histone Methyltransferases Human genes 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 2
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 2
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHWQHFBJVJMWBX-UHFFFAOYSA-N N1=CC(=CC=C1)C1(CNCCC1)N Chemical compound N1=CC(=CC=C1)C1(CNCCC1)N NHWQHFBJVJMWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFVLXLSEBUOMCW-UHFFFAOYSA-N NC1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(CF)F Chemical compound NC1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(CF)F XFVLXLSEBUOMCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NARZICKFCSTJKN-UHFFFAOYSA-N NC1(CN(CCC1)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=C(C=C(C(=C1)F)F)F)C(C(F)F)O Chemical compound NC1(CN(CCC1)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=C(C=C(C(=C1)F)F)F)C(C(F)F)O NARZICKFCSTJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGJBMSINRXTNMT-UHFFFAOYSA-N NC1(CN(CCC1)C=1C=NC(=CC=1CO)C1=C(C=C(C(=C1)F)F)F)C(C(F)F)O Chemical compound NC1(CN(CCC1)C=1C=NC(=CC=1CO)C1=C(C=C(C(=C1)F)F)F)C(C(F)F)O DGJBMSINRXTNMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFEJFZBMOWBQSH-UHFFFAOYSA-N NC1(CN(CCC1O)C=1C=NC(=CC=1CCl)C1=CC(=C(C=C1)F)F)CC(F)F Chemical compound NC1(CN(CCC1O)C=1C=NC(=CC=1CCl)C1=CC(=C(C=C1)F)F)CC(F)F PFEJFZBMOWBQSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRJSXQRVGYPCQI-UHFFFAOYSA-N NC1(CN(CCC1O)C=1C=NC(=CC=1CO)C1=CC(=C(C=C1)F)F)C1=NC(=CC=C1)Cl Chemical compound NC1(CN(CCC1O)C=1C=NC(=CC=1CO)C1=CC(=C(C=C1)F)F)C1=NC(=CC=C1)Cl XRJSXQRVGYPCQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTJLRZVGZRRNF-UHFFFAOYSA-N NC1(CNCCC1)C(C(F)(F)F)O Chemical compound NC1(CNCCC1)C(C(F)(F)F)O QWTJLRZVGZRRNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWQYSFJLEOIEAW-UHFFFAOYSA-N NC1(CNCCC1)C(C(F)F)O Chemical compound NC1(CNCCC1)C(C(F)F)O UWQYSFJLEOIEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- KODDVWPLGKFEPW-UHFFFAOYSA-N OC(C)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C Chemical compound OC(C)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C KODDVWPLGKFEPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- BCGJBQBWUGVESK-KCTCKCTRSA-N Oxymorphone hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BCGJBQBWUGVESK-KCTCKCTRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 2
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVZJUCVWTRRAHD-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-amino-3-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound NC1(CC(F)(F)F)CCCN(C1)C(=O)OCc1ccccc1 AVZJUCVWTRRAHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTGZFYIAHAQBEK-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-amino-3-(difluoromethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound NC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(F)F ZTGZFYIAHAQBEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCYPCHRWKBXMCA-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-hydroxy-3-(1-methylpyrazol-4-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound OC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C=1C=NN(C=1)C MCYPCHRWKBXMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 229960003778 casopitant Drugs 0.000 description 2
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 229940124569 cytoprotecting agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 2
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 2
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQYGMURBTJPBPQ-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(2-sulfonatoethyldisulfanyl)ethanesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)CCSSCCS([O-])(=O)=O KQYGMURBTJPBPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005073 erlotinib hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- HLTNRIWFYBDWKA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-5-fluoropyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=NC=C1F HLTNRIWFYBDWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMVDKVJNVBFMAG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(methoxycarbonylamino)pyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)Nc1cccnc1C(=O)OC QMVDKVJNVBFMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCUNUUNRIGRTOJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-2-(3-fluorophenyl)pyridine-4-carboxylate Chemical compound FC1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=CC=C1)F NCUNUUNRIGRTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N omacetaxine mepesuccinate Chemical compound C1=C2CCN3CCC[C@]43C=C(OC)[C@@H](OC(=O)[C@@](O)(CCCC(C)(C)O)CC(=O)OC)[C@H]4C2=CC2=C1OCO2 HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 2
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 2
- PEUGKEHLRUVPAN-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-amine Chemical compound NC1CCCNC1 PEUGKEHLRUVPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L prednisolone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- YBLWXVRSQGYOTG-DNQXCXABSA-N tert-butyl (2S,3R)-3-[benzyl(methoxycarbonyl)amino]-2-(phenylmethoxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N([C@H]1[C@H](N(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)COCC1=CC=CC=C1)C(=O)OC YBLWXVRSQGYOTG-DNQXCXABSA-N 0.000 description 2
- YGMQHZTZZPMPQC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]purine-9-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=NC=NC2=C1N=CN2C(=O)OC(C)(C)C YGMQHZTZZPMPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUOSARDVPLYSZ-JYFHCDHNSA-N tert-butyl N-[9-[[2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-5-[(3R,5R)-3-(fluoromethyl)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidin-1-yl]pyridin-4-yl]methyl]purin-6-yl]-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(C(OC(C)(C)C)=O)C1=C2N=CN(C2=NC=N1)CC1=CC(=NC=C1N1C[C@@H](C[C@H](C1)CF)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC(=C(C=C1)OC)F VXUOSARDVPLYSZ-JYFHCDHNSA-N 0.000 description 2
- MXHVARGGCUJVBP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[9-[[2-(6-chloro-5-fluoropyridin-2-yl)-5-[3-(2,2-difluoro-1-hydroxyethyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidin-1-yl]pyridin-4-yl]methyl]purin-6-yl]-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(C(OC(C)(C)C)=O)C1=C2N=CN(C2=NC=N1)CC1=CC(=NC=C1N1CC(CCC1)(C(C(F)F)O)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=NC(=C(C=C1)F)Cl MXHVARGGCUJVBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZLNYWBZEUIGKY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[9-[[5-[3-(2,2-difluoro-1-hydroxyethyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidin-1-yl]-2-(2,3,4-trifluorophenyl)pyridin-4-yl]methyl]purin-6-yl]-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(C(OC(C)(C)C)=O)C1=C2N=CN(C2=NC=N1)CC1=CC(=NC=C1N1CC(CCC1)(C(C(F)F)O)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F RZLNYWBZEUIGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFITYYZNVHSYAG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[9-[[5-[3-(2,2-difluoro-1-hydroxyethyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidin-1-yl]-2-(2,5-difluoro-4-methoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]purin-6-yl]-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(C(OC(C)(C)C)=O)C1=C2N=CN(C2=NC=N1)CC1=CC(=NC=C1N1CC(CCC1)(C(C(F)F)O)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=C(C(=C1)F)OC)F NFITYYZNVHSYAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIWNFUNXPCXHQV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[9-[[5-[3-(2,2-difluoro-1-hydroxyethyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidin-1-yl]-2-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)pyridin-4-yl]methyl]purin-6-yl]-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(C(OC(C)(C)C)=O)C1=C2N=CN(C2=NC=N1)CC1=CC(=NC=C1N1CC(CCC1)(C(C(F)F)O)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=C(C=C1)F)OC SIWNFUNXPCXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HSMGIVUHPSVZDH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CN=CC(CO)=C1 HSMGIVUHPSVZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(N)=N[N+]([O-])=C21 ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 2
- STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N (2S)-N1-[4-methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-4-pyridinyl]-2-thiazolyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound S1C(C=2C=C(N=CC=2)C(C)(C)C(F)(F)F)=C(C)N=C1NC(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- RMGYQBHKEWWTOY-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RMGYQBHKEWWTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GQIVTWIJJVAWQR-DANDVKJOSA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;n-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC GQIVTWIJJVAWQR-DANDVKJOSA-N 0.000 description 1
- DQGPYIDMOHQZSY-RNWHKREASA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;n-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DQGPYIDMOHQZSY-RNWHKREASA-N 0.000 description 1
- IEYOHYVYEJVEJJ-SKDRFNHKSA-N (4s,5r)-3-[6-[2-amino-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]-4-(hydroxymethyl)-5-methyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound OC[C@H]1[C@@H](C)OC(=O)N1C1=CC(C=2C(=NC(N)=NC=2)C(F)(F)F)=NC(N2CCOCC2)=N1 IEYOHYVYEJVEJJ-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 1
- VNTHYLVDGVBPOU-QQYBVWGSSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 VNTHYLVDGVBPOU-QQYBVWGSSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- BBQQULRBTOMLTC-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-3-one Chemical compound C1C(=O)CCCN1CC1=CC=CC=C1 BBQQULRBTOMLTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRGKABKXHJDBJW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(difluoromethyl)-4,5-difluorobenzene Chemical compound FC(F)c1cc(F)c(F)cc1Br LRGKABKXHJDBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- WEEOMNFWRCDRJI-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2,2-difluoroethanol Chemical compound CCOC(O)C(F)F WEEOMNFWRCDRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxymethoxymethoxy)ethane Chemical compound COCCOCOCOCCOC GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBWUTYLVFYVXML-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-methyl 4-oxopiperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O HBWUTYLVFYVXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058566 130-nm albumin-bound paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VGJWVEYTYIBXIA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethane-1,1-diol Chemical compound OC(O)C(F)(F)F VGJWVEYTYIBXIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- VYDQUABHDFWIIX-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-2-fluorosulfonylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)S(F)(=O)=O VYDQUABHDFWIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHTJAPODJVSL-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(SC=C2)C2=C1 YFTHTJAPODJVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRQNSTAWTLXCEZ-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethylsulfonyl)pyridine Chemical compound FC(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 YRQNSTAWTLXCEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSQBSMWJMSUIET-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound FC(C1=C(C=CC(=C1)F)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)F VSQBSMWJMSUIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJUCIKJLMFVWIS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(C=O)=C1 CJUCIKJLMFVWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDLSIOQASXKYHW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluoropyridine-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CN=C(Br)C=C1C=O DDLSIOQASXKYHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSAOLINSZGYDOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-iodopyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(I)=N1 LSAOLINSZGYDOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNLQPWWBHXMFCA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-1-ene Chemical compound CC(Cl)=C PNLQPWWBHXMFCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDMNVTJFUISBFD-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(F)=N1 UDMNVTJFUISBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIOLIMKSCNQPLV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1C1=NN2C(CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)=CN=C2N=C1 LIOLIMKSCNQPLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetaldehyde Chemical compound O=CCOCC1=CC=CC=C1 NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAPLSNCVYXFDQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-(trifluoromethyl)-1$l^{3},2-benziodoxole Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)OI(C(F)(F)F)C2=C1 HVAPLSNCVYXFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASIITDIUBXAXKD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-difluoroethyl)-1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(CC(F)F)CCCN(C1)C(=O)OCc1ccccc1 ASIITDIUBXAXKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOOMHTFCWOJWFO-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=CN=C1C(O)=O BOOMHTFCWOJWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORGLLGXCAQORO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=NC=CC=C1Br PORGLLGXCAQORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- MMBZCFJKAQZVNI-VPENINKCSA-N 4-amino-5,6-difluoro-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound FC1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 MMBZCFJKAQZVNI-VPENINKCSA-N 0.000 description 1
- IXJSDKIJPVSPKF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methylpyrazole Chemical compound CN1C=C(Br)C=N1 IXJSDKIJPVSPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC=1C=NNC=1 WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonate;(4-methyl-1-oxo-1-phenylmethoxypentan-2-yl)azanium Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)CC(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-UWKORSIYSA-N 6-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1C(C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-UWKORSIYSA-N 0.000 description 1
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N Afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHFAYYILKVVTC-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=NN1C(F)F Chemical compound C(#N)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=NN1C(F)F MDHFAYYILKVVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPICRWJPTSNJSU-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N(C(OC(C)(C)C)=O)C1=C2N=CN(C2=NC=N1)CC1=CC(=NC=C1N1CC(CCC1)(NC(=O)OC)C1=NN(C=C1)C(F)F)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(C(OC(C)(C)C)=O)C1=C2N=CN(C2=NC=N1)CC1=CC(=NC=C1N1CC(CCC1)(NC(=O)OC)C1=NN(C=C1)C(F)F)C1=CC=C(C=C1)F WPICRWJPTSNJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQZXKHYRMYMMCP-UHFFFAOYSA-N C(N)(=O)C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C=1N=NN(C=1)C Chemical compound C(N)(=O)C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C=1N=NN(C=1)C OQZXKHYRMYMMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- QHBIPHVOTUAQJN-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)S(=O)NC(C=C)(CCC=C)C=1C=NC=CC=1 Chemical compound CC(C)(C)S(=O)NC(C=C)(CCC=C)C=1C=NC=CC=1 QHBIPHVOTUAQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJWDKTCHZCIIDL-UHFFFAOYSA-N CC1N(C11CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC1N(C11CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] OJWDKTCHZCIIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASSUTNLFPNKXNV-UHFFFAOYSA-N COC(=O)NC1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=NC(=CC=C1)C Chemical compound COC(=O)NC1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C1=NC(=CC=C1)C ASSUTNLFPNKXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000715943 Caenorhabditis elegans Cyclin-dependent kinase 4 homolog Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ADDVEKYMXSBTDX-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC(=C1)OC)C1=CC(=C(C=N1)N1CC(CCC1)(C(C(F)F)O)NC(OC(C)(C)C)=O)CO Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OC)C1=CC(=C(C=N1)N1CC(CCC1)(C(C(F)F)O)NC(OC(C)(C)C)=O)CO ADDVEKYMXSBTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLYOAKXJKINJCV-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=CC(=N1)C12CN(CCC1OC(N2)=O)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)F Chemical compound ClC1=CC=CC(=N1)C12CN(CCC1OC(N2)=O)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)F RLYOAKXJKINJCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYSUEDVQSRQKN-UHFFFAOYSA-N ClC=1SC=C(N=1)C1(CN(CCC1)C=1C=NC(=CC=1CO)C1=CC=C(C=C1)F)NC(OC)=O Chemical compound ClC=1SC=C(N=1)C1(CN(CCC1)C=1C=NC(=CC=1CO)C1=CC=C(C=C1)F)NC(OC)=O DHYSUEDVQSRQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VURZZKQVQVICMJ-UHFFFAOYSA-N ClCC1=C(C=NC(=C1)C1=C(C=C(C(=C1)F)F)C(F)F)N1CC(CCC1)(C(C(F)F)O)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound ClCC1=C(C=NC(=C1)C1=C(C=C(C(=C1)F)F)C(F)F)N1CC(CCC1)(C(C(F)F)O)NC(OC(C)(C)C)=O VURZZKQVQVICMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- DDQMDCPNKUBCIV-UHFFFAOYSA-N FC(C(O)C1(CN(CCC1)C=1C=NC(=CC=1CO)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)F Chemical compound FC(C(O)C1(CN(CCC1)C=1C=NC(=CC=1CO)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F)NC(OC(C)(C)C)=O)F DDQMDCPNKUBCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYDIUDSOODALI-UHFFFAOYSA-N FC(C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)N=C=O)F Chemical compound FC(C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)N=C=O)F XEYDIUDSOODALI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFXCEYOKMGKPDD-UHFFFAOYSA-N FC(C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C(=O)OC)C(=CN=1)F)F Chemical compound FC(C1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C(=O)OC)C(=CN=1)F)F QFXCEYOKMGKPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQIQLDWWMULYNF-UHFFFAOYSA-N FC(CF)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)[N+](=O)[O-] Chemical compound FC(CF)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)[N+](=O)[O-] DQIQLDWWMULYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJNSSTWEHFCSKK-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C(=C1)OC)F)C=1C=C(C(=O)OC)C(=CN=1)F Chemical compound FC1=C(C=C(C(=C1)OC)F)C=1C=C(C(=O)OC)C(=CN=1)F KJNSSTWEHFCSKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBXRQTYUAPNPDP-UHFFFAOYSA-N FC1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=C(C=C(C(=C1)F)F)F Chemical compound FC1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=C(C=C(C(=C1)F)F)F HBXRQTYUAPNPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJKNUMLUSXSLBL-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1F)C1=CC(=C(C=N1)N1CC(CCC1)(C1=NC(=CC=C1)C)NC(OC)=O)CO Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1F)C1=CC(=C(C=N1)N1CC(CCC1)(C1=NC(=CC=C1)C)NC(OC)=O)CO OJKNUMLUSXSLBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKMXDSPBHOHFSY-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1F)C1=CC(=C(C=N1)N1CC(CCC1)(C=1C=NN(C=1)C)NC(OC)=O)CO Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1F)C1=CC(=C(C=N1)N1CC(CCC1)(C=1C=NN(C=1)C)NC(OC)=O)CO CKMXDSPBHOHFSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWROBWRZNSVQRG-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1F)C1=CC(=C(C=N1)N1CC(CCC1)(C=1N=NN(C=1)C)NC(OC)=O)CO Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1F)C1=CC(=C(C=N1)N1CC(CCC1)(C=1N=NN(C=1)C)NC(OC)=O)CO LWROBWRZNSVQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGPSTJHGHYXBIN-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1F)C=1C=C(C(=O)OC)C(=CN=1)N1CC(CCC1)(C=1C=NN(C=1)C)NC(=O)OC Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1F)C=1C=C(C(=O)OC)C(=CN=1)N1CC(CCC1)(C=1C=NN(C=1)C)NC(=O)OC GGPSTJHGHYXBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCGRNIDVRORMDC-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1F)C=1C=C(C(=O)OC)C(=CN=1)N1CC(CCC1)(C=1N=NN(C=1)C)NC(=O)OC Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1F)C=1C=C(C(=O)OC)C(=CN=1)N1CC(CCC1)(C=1N=NN(C=1)C)NC(=O)OC KCGRNIDVRORMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAJAIQIZXVDEEC-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1F)C=1C=C(C(=O)OC)C(=CN=1)N1CC(CCC1)(NC(=O)OC)C#C Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1F)C=1C=C(C(=O)OC)C(=CN=1)N1CC(CCC1)(NC(=O)OC)C#C KAJAIQIZXVDEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007167 Hofmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- BGSOJVFOEQLVMH-UHFFFAOYSA-N Hydrocortisone phosphate Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)C4C3CCC2=C1 BGSOJVFOEQLVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003781 Inhibitor of growth protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000191 Inhibitor of growth protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N Lorazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- DSVWDGVVCDTFTD-UHFFFAOYSA-N N(=[N+]=[N-])C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C=1C=NN(C=1)C Chemical compound N(=[N+]=[N-])C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C=1C=NN(C=1)C DSVWDGVVCDTFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATXWJRNODCXCDA-UHFFFAOYSA-N N(=[N+]=[N-])C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)CC(F)(F)F Chemical compound N(=[N+]=[N-])C1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)CC(F)(F)F ATXWJRNODCXCDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- LSHKILPMZOUVLO-UHFFFAOYSA-N NC1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(COCC1=CC=CC=C1)F Chemical compound NC1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)C(COCC1=CC=CC=C1)F LSHKILPMZOUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZGUGYGVHGMGFI-UHFFFAOYSA-N NC1(CN(CCC1)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)F)C1=NOC(=C1)C Chemical compound NC1(CN(CCC1)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)F)C1=NOC(=C1)C QZGUGYGVHGMGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXZVIXNOGPYJDP-UHFFFAOYSA-N NC1(CN(CCC1)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)F)C=1C=NC=CC=1 Chemical compound NC1(CN(CCC1)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)F)C=1C=NC=CC=1 LXZVIXNOGPYJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKDVVMOSJSCNCY-UHFFFAOYSA-N NC1(CN(CCC1)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)F)C=1C=NN(C=1)C Chemical compound NC1(CN(CCC1)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)F)C=1C=NN(C=1)C VKDVVMOSJSCNCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZQSIVWGOTANW-UHFFFAOYSA-N NC1(CN(CCC1)C=1C(=CC(=NC=1)C1=CC(=C(C=C1)F)F)CO)C1=NOC(=C1)C Chemical compound NC1(CN(CCC1)C=1C(=CC(=NC=1)C1=CC(=C(C=C1)F)F)CO)C1=NOC(=C1)C NRZQSIVWGOTANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALOBAXLTYSFBBM-UHFFFAOYSA-N NC1(CN(CCC1)C=1C(=CC(=NC=1)C1=CC(=C(C=C1)F)F)CO)C=1C=NC=CC=1 Chemical compound NC1(CN(CCC1)C=1C(=CC(=NC=1)C1=CC(=C(C=C1)F)F)CO)C=1C=NC=CC=1 ALOBAXLTYSFBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFNSLFHVLUFBDA-UHFFFAOYSA-N NC1(CN(CCC1)C=1C(=CC(=NC=1)C1=NC(=C(C=C1)F)Cl)CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)N)C(C(F)F)O Chemical compound NC1(CN(CCC1)C=1C(=CC(=NC=1)C1=NC(=C(C=C1)F)Cl)CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)N)C(C(F)F)O MFNSLFHVLUFBDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000051614 SET domains Human genes 0.000 description 1
- 108700039010 SET domains Proteins 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001168730 Simo Species 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108091008003 TRAIL-RI Proteins 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 description 1
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N Xaliproden hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDFZZSDWIDCCJZ-UHFFFAOYSA-N [benzenesulfonyl(difluoro)methyl]-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 YDFZZSDWIDCCJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTAYXBQLNSSNHL-UHFFFAOYSA-K [diacetyloxy-(2-methoxypyridin-3-yl)plumbyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)O[Pb](C=1C(=NC=CC=1)OC)(OC(C)=O)OC(C)=O OTAYXBQLNSSNHL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950009084 adecatumumab Drugs 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- USNRYVNRPYXCSP-JUGPPOIOSA-N afatinib dimaleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 USNRYVNRPYXCSP-JUGPPOIOSA-N 0.000 description 1
- 229960002736 afatinib dimaleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940060236 ala-cort Drugs 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010482 alpelisib Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229950003145 apolizumab Drugs 0.000 description 1
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940033298 astramorph Drugs 0.000 description 1
- 229940072698 ativan Drugs 0.000 description 1
- 229940054745 avinza Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003373 basosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950007843 bavituximab Drugs 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940088007 benadryl Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- XVHUNMRTSDXPSA-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-amino-3-(2,2-difluoroethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound NC1(CN(CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)CC(F)F XVHUNMRTSDXPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALXLNFWWLXCXSK-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CCC(=O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ALXLNFWWLXCXSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229940108502 bicnu Drugs 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005522 bivatuzumab mertansine Drugs 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229940083476 bosulif Drugs 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 229940088499 brethine Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229940111214 busulfan injection Drugs 0.000 description 1
- 229940112133 busulfex Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N cabozantinib malate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229950007296 cantuzumab mertansine Drugs 0.000 description 1
- 229940056434 caprelsa Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229950001357 celmoleukin Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006647 cixutumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 229940034568 cometriq Drugs 0.000 description 1
- 229940088505 compazine Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229950007276 conatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N cortisol phosphate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BGSOJVFOEQLVMH-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- RYJIRNNXCHOUTQ-OJJGEMKLSA-L cortisol sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RYJIRNNXCHOUTQ-OJJGEMKLSA-L 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- 229950007409 dacetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003334 daunorubicin citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940107841 daunoxome Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940027008 deltasone Drugs 0.000 description 1
- 229940070968 depocyt Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229950008962 detumomab Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950009278 dimesna Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000004887 dithianes Chemical class 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940063519 doxorubicin hydrochloride liposome Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 229940099191 duragesic Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229950000006 ecromeximab Drugs 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 229940073038 elspar Drugs 0.000 description 1
- 229940108890 emend Drugs 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004049 epigenetic modification Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 229950008579 ertumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 229950009569 etaracizumab Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VCYZVXRKYPKDQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)CF VCYZVXRKYPKDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCPIANOJERKFJI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromopyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 PCPIANOJERKFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229940098617 ethyol Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 229950009929 farletuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 229950008085 figitumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 229940087158 gilotrif Drugs 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- HYFHYPWGAURHIV-UHFFFAOYSA-N homoharringtonine Natural products C1=C2CCN3CCCC43C=C(OC)C(OC(=O)C(O)(CCCC(C)(C)O)CC(=O)OC)C4C2=CC2=C1OCO2 HYFHYPWGAURHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096120 hydrea Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229950000785 hydrocortisone phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004204 hydrocortisone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001401 hydrocortisone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- VWQWXZAWFPZJDA-CGVGKPPMSA-N hydrocortisone succinate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VWQWXZAWFPZJDA-CGVGKPPMSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229940049235 iclusig Drugs 0.000 description 1
- 229940099279 idamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940090411 ifex Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004101 inotuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229950001014 intetumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229950010939 iratumumab Drugs 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010983 kinetics study Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229950000518 labetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940063725 leukeran Drugs 0.000 description 1
- 229950002884 lexatumumab Drugs 0.000 description 1
- CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N lgx818 Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C)CNC1=NC=CC(C=2C(=NN(C=2)C(C)C)C=2C(=C(NS(C)(=O)=O)C=C(Cl)C=2)F)=N1 CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229950002950 lintuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940103064 lipodox Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- JAUWOQLHLFMTON-UHFFFAOYSA-M magnesium;but-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]CC=C JAUWOQLHLFMTON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229950001869 mapatumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940064748 medrol Drugs 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229940083118 mekinist Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940101533 mesnex Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- UZNACUQPJDRNNF-DOTOQJQBSA-N methyl 2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-5-[(3R,5R)-3-(fluoromethyl)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidin-1-yl]pyridine-4-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CN(C[C@@H](C1)CF)C1=CN=C(C=C1C(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)OC)F UZNACUQPJDRNNF-DOTOQJQBSA-N 0.000 description 1
- AWUPLMYXZJKHEG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)Cl AWUPLMYXZJKHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQKTYFNLRUWQFV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminopyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CC=C1N YQKTYFNLRUWQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N methylprednisolone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(C)=O)CC[C@H]21 PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N 0.000 description 1
- 229960000334 methylprednisolone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N methylsulfanyl(methylsulfanylmethoxy)methane Chemical compound CSCOCSC CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 1
- 229950003734 milatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 229950003063 mitumomab Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229940090009 myleran Drugs 0.000 description 1
- REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C(C)=O REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950003027 nacolomab tafenatox Drugs 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229950009793 naptumomab estafenatox Drugs 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005016 nuclear Overhauser enhanced spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008516 olaratumab Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002230 omacetaxine mepesuccinate Drugs 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 229940068021 opana Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229950009057 oportuzumab monatox Drugs 0.000 description 1
- 229940003515 orapred Drugs 0.000 description 1
- 229950007283 oregovomab Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229940045681 other alkylating agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006400 oxidative hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229940105606 oxycontin Drugs 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960005374 oxymorphone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940097097 pediapred Drugs 0.000 description 1
- 229960003931 peginterferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 229940106366 pegintron Drugs 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L pemetrexed disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 1
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 1
- 229960005570 pemtumomab Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229940011043 percocet Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940126620 pintumomab Drugs 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HWYNYLXTVJYPOW-UHFFFAOYSA-N piperidine-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCN(C(O)=O)C1 HWYNYLXTVJYPOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940096112 prednisol Drugs 0.000 description 1
- 229940096111 prelone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229950009904 pritumumab Drugs 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- DSKIOWHQLUWFLG-SPIKMXEPSA-N prochlorperazine maleate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 DSKIOWHQLUWFLG-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- LFILDSDQMSCNBV-LURJTMIESA-N propane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)[S@@](N)=O LFILDSDQMSCNBV-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940063566 proventil Drugs 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229950003687 ribociclib Drugs 0.000 description 1
- 229950003238 rilotumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229950001808 robatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 229950008684 sibrotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940088542 solu-cortef Drugs 0.000 description 1
- 229940087854 solu-medrol Drugs 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940090374 stivarga Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229940022873 synribo Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940081616 tafinlar Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 229950001603 taplitumomab paptox Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940069905 tasigna Drugs 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950001289 tenatumomab Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N tert-butanesulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)=O CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGWLDXNHQXGIGO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(1-hydroxy-2-phenylmethoxyethyl)-3-nitropiperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCC(O)C1(CN(CCC1)C(=O)OC(C)(C)C)[N+](=O)[O-] ZGWLDXNHQXGIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBNCZXRPCOXFTE-MAUKXSAKSA-N tert-butyl N-[(3R,5R)-1-[6-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-4-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]-5-(fluoromethyl)piperidin-3-yl]carbamate Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1OC)C1=CC(=C(C=N1)N1C[C@@H](C[C@H](C1)CF)NC(OC(C)(C)C)=O)CO WBNCZXRPCOXFTE-MAUKXSAKSA-N 0.000 description 1
- NFUZXRDNDNGURV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[9-[[2-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-5-[3-(2,2-difluoro-1-hydroxyethyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidin-1-yl]pyridin-4-yl]methyl]purin-6-yl]-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(C(OC(C)(C)C)=O)C1=C2N=CN(C2=NC=N1)CC1=CC(=NC=C1N1CC(CCC1)(C(C(F)F)O)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=C(C=C(C=C1)OC)Cl NFUZXRDNDNGURV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQCZCUUAOSCNKM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[9-[[2-(3,4-difluorophenyl)-5-[3-(methoxycarbonylamino)-3-(1-methyltriazol-4-yl)piperidin-1-yl]pyridin-4-yl]methyl]purin-6-yl]-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(C(OC(C)(C)C)=O)C1=C2N=CN(C2=NC=N1)CC1=CC(=NC=C1N1CC(CCC1)(C=1N=NN(C=1)C)NC(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)F SQCZCUUAOSCNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTQDJKUULFVRTL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[9-[[2-(3,4-difluorophenyl)-5-[3-(methoxycarbonylamino)-3-(2-methoxypyridin-3-yl)piperidin-1-yl]pyridin-4-yl]methyl]purin-6-yl]-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(C(OC(C)(C)C)=O)C1=C2N=CN(C2=NC=N1)CC1=CC(=NC=C1N1CC(CCC1)(C=1C(=NC=CC=1)OC)NC(=O)OC)C1=CC(=C(C=C1)F)F VTQDJKUULFVRTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPMXUZDEPMOSRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[9-[[5-[3-(2,2-difluoro-1-hydroxyethyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidin-1-yl]-2-[2-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl]pyridin-4-yl]methyl]purin-6-yl]-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(NC(CCC1)(CN1C(C(CN1C2=NC=NC(N(C(OC(C)(C)C)=O)C(OC(C)(C)C)=O)=C2N=C1)=C1)=CN=C1C(C=C1)=C(C(F)F)C=C1F)C(C(F)F)O)=O YPMXUZDEPMOSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKIIXPTSXWURL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[9-[[5-[3-(2-chloro-1,3-thiazol-4-yl)-3-(methoxycarbonylamino)piperidin-1-yl]-2-(4-fluorophenyl)pyridin-4-yl]methyl]purin-6-yl]-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(C(OC(C)(C)C)=O)C1=C2N=CN(C2=NC=N1)CC1=CC(=NC=C1N1CC(CCC1)(NC(=O)OC)C=1N=C(SC=1)Cl)C1=CC=C(C=C1)F ZRKIIXPTSXWURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBANLEMCCCYHMZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-(fluoromethyl)piperidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CNCC(CF)C1 OBANLEMCCCYHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVQXQPNJHRNGID-UHFFFAOYSA-N tetramethylsuccinonitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C(C)(C)C#N ZVQXQPNJHRNGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950004742 tigatuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000155 toxicity by organ Toxicity 0.000 description 1
- 230000007675 toxicity by organ Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940072651 tylenol Drugs 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- 229950000815 veltuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- 229940000146 vicodin Drugs 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229950004393 visilizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229950003511 votumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004664 xaliproden Drugs 0.000 description 1
- 229940049068 xalkori Drugs 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
- 229940036061 zaltrap Drugs 0.000 description 1
- 229950008250 zalutumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009002 zanolimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940034727 zelboraf Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002760 ziv-aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 229940072018 zofran Drugs 0.000 description 1
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
В настоящей заявке заявлено преимущество PCT/CN 2019/100542, поданной 14 августа 2019 г., которая полностью включена в данный документ посредством ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам ингибирования ядерного белка 2, содержащего SET-домен (NSD2).
Уровень техники
Белок 2 домена SET, связывающий ядерный рецептор (NSD2), также известный как кандидат 1 синдрома Вольфа-Хиршхорна (WHSC1) или SET-домен множественной миеломы (MMSET), представляет собой эпигенетическую модификацию и, как полагают, играет ведущую роль в онкогенезе. Как сверхэкспрессия NSD2, так и точечные мутации, повышающие его каталитическую активность, связаны с несколькими видами рака человека. (Coussens et al., J. Biol. Chem. 293, 13750-13654 (2018).
Регуляция NSD2 нарушается транслокацией t(4;14)(p16.3;q32.3) в примерно 15% случаев множественной миеломы (ММ). Повышенная экспрессия NSD2 в клеточных линиях MM t(4;14)+ связана с повышенным уровнем I l3K36me2 и взаимно сниженным уровнем I l3K27me3. Такая корреляция предполагает причинно-следственную связь между активностью гистоновой метилтрансферазы NSD2 (НМТ) и онкогеном ММ.
Высокая экспрессия белка NSD2 была продемонстрирована при различных видах рака человека, включая рак мочевого пузыря, головного мозга, желудочно-кишечного тракта, легких, печени, яичников, кожи, матки, груди, предстательной железы и глиобластому. (Coussens et al., выше; Ezponda et al., Oncogene 32:2882-2890 (2013)). Примечательно, что NSD2 является одним из наиболее часто мутируемых генов в геномах детского рака. Вариант SET-домена NSD2, Е1099К, был идентифицирован как в опухолях острого лимфобластного лейкоза, так и в клеточных линиях с повышенным I3K36me2, в которых отсутствует транслокация t(4;14). Результаты секвенирования > 1000 геномов детского рака, представляющих 21 вид рака, выявили вариант Е1099К в 14% t(12;21) ETV6-RUNX1, содержащих острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). NSD2 также является одним из наиболее часто мутируемых генов, обнаруживаемых в опухолях мантийноклеточной лимфомы, где наблюдаются варианты Е1099К и Т1150А. Вариант Е1099К также был обнаружен при хроническом лимфоцитарном лейкозе (ХЛЛ), раке легких и желудка. (Coussens et al., выше). В целом повышающая регуляция NSD2 связана с агрессивным характером опухоли и плохим прогнозом. (Ezponda et al., выше).
NSD2 представляет собой многообещающую цель при лечении рака, и сохраняется потребность в селективных ингибиторах NSD2.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предложены новые соединения, которые ингибируют NSD2; а также композиции и способы лечения или предотвращения заболевания или состояния, опосредованного NSD2.
В одном аспекте в изобретении предложено соединение формулы (I):
или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где
А представляет собой N или CR9, где R9 представляет собой водород или галоген;
L представляет собой связь или С1.4алкилен;
R1 представляет собой Н; или
R1 и R2 вместе с NH образуют 5-8-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве членов кольца; где указанный 5-8-членный гетероциклил не замещен или замещен оксо-заместителем;
R2 выбран из группы, состоящей из (i) водорода, -С1.6алкила, -галогенС1.6алкила, -гидроксиС1.6алкилена,-гидроксигалогенС1.6алкилена, -С1.6алкоксиС1.6алкилена, -галогенС1.6 алкоксиС1.6 алкилена или -Сз.8циклоалкокси(С1.6алкил);
(ii) циано; -цианоС1.6алкилена; -С1.6алкилтиоС1.6алкила; -С2.6алкенила; -галогенС2.6алкенила;
-С2.6алкинила; -Смалкил^ОС^алкила; -Смалкил^ОДмалкила; -SO2R8 или -С(С|-4ал1<ил) \-С)(С’|-.|ал1<ил);
(iii) -С1.4алкилкарбонила; -(CRaRb)p-C(=O)-OR10; или -C(=O)-(CRaRb)qR11-; где R11 представляет собой С3.7циклоалкил, 5-6-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероарил, каждый из которых незави
- 1 047083 симо не замещен или замещен С1-6алкилом или С1-6алкокси;
(iv) -(CRaRb)r-C(=O)-NR12R13, где R12 представляет собой водород или С1-6алкил; R13 представляет собой водород, -С1-6алкил или 5-6-членное гетероциклическое кольцо; или R12 и R13 вместе образуют 5-6членное гетероциклическое кольцо; где указанное 5-6-членное гетероциклическое кольцо не замещено или замещено С1-4алкилом;
(v) 5-6-членного гетероциклилС0-6алкила или 5-6-членного гетероциклил(галоген-С1-4алкил), где каждый указанный гетероциклильный радикал не замещен или замещен оксо; и (vi) 5-9-членного гетероарилС0-6алкила или 5-9-членного гетероарил(галогенС1-4алкил), где каждый указанный гетероарильный радикал не замещен или замещен -С1-4алкилом, -галогенС1-4алкилом, -гидрокси-С1-4алкиленом, -С1-4алкокси,- галогенС1-4алкокси, галогеном, гидрокси, циано, оксидо, -аминокарбонилС0-6алкилом, -С1-4алкиламинокарбонилС0-6алкилом,-диС1-4алкиламинокарбонилС0-6алкилом или -С3-7циклоалкилом;
R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, R6a и R6b независимо представляют собой водород, галоген, циано, гидроксил,
-С1-6алкил, -галогенС1-6алкил, -гидроксиС1-6алкилен, -С1-6алкокси, -С1-6алкоксиС1-балкилен, -галогенС1-6алкоксиС1-6алкилен, -гидроксигалогенС1-6алкилен, арил, -C(=O)-OR14 или -(CRaRb)s-C(=O)NR15R16; или
R3a и R3b, R4a и R4b, R5a и R5b или R6a и R6b образуют оксо-заместитель;
R7 представляет собой Н, -С1-4алкокси, галоген или С1-4алкил; или 3-8-членный гетероциклил, который не замещен или замещен галогеном;
R8 представляет собой С3-8циклоалкил(С0-6алкил); 4-6-членный гетероциклилС0-6алкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, О и S; арил или 5-9-членный гетероарилС0-6алкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, О и S; где R8 не замещен или замещен 1-3 R17;
R17 представляет собой галоген, гидрокси, циано, -С1-6алкил, -галогенС1-6алкил,-С1-6алкокси, -галогенС1-6алкокси, -NRaC(=O)CRc=C(Rc)2 или -(CRaRb)t-NRa-C(=O)-R18;
Ra, Rb, Rc, R10, R14, R15 и R16 независимо представляют собой водород или -С1-4алкил;
R18 представляет собой -С1-4алкил или -С1-4галогеналкил; и р, q, r, s и t независимо равны 0-4.
В другом аспекте в изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или ее подформул, или его фармацевтически приемлемой соли; и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
В еще одном аспекте в изобретении предложена комбинация, в частности фармацевтическая комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или ее подформул, или его фармацевтически приемлемой соли; и один или более терапевтически активных средств.
Соединения по изобретению, отдельно или в комбинации с одним или более терапевтически активными средствами, можно использовать для лечения или предотвращения заболевания или состояния, опосредованного NSD2; и более конкретно, если заболевание или состояние характеризуется сверхэкспрессией или нежелательным повышением регуляции NSD2.
Подробное описание сущности изобретения
В настоящем изобретении предложены композиции и способы лечения или предотвращения заболевания или состояния, опосредованного NSD2.
Определения
Для целей интерпретации данного описания будут применяться следующие определения, и, когда это уместно, термины, используемые в единственном числе, также будут включать множественное число и наоборот.
Как используется в данном документе, термин -С1-6алкил относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенности, имеющему от одного до шести атомов углерода и присоединенному к остальной части молекулы одинарной связью. Термин С1-4алкил следует толковать соответствующим образом. Примеры С1-6алкила включают, без ограничения, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил и 1,1-диметилэтил (трет-бутил).
Как используется в данном документе, термин -С2-6алкенил относится к углеводородной радикальной группе с прямой или разветвленной цепью, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну двойную связь, имеющей от двух до шести атомов углерода, присоединенной к остальной части молекулы одинарной связью. Термин С2-4алкенил следует толковать соответствующим образом. Примеры С2-6лкенила включают, без ограничения, этенил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пент-4-енил и пента-1,4-диенил.
Как используется в данном документе, термин -С2-6алкинил относится к радикальной группе с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну тройную связь, имеющей от двух до шести атомов углерода и присоединенной к остальной части молекулы одинарной связью. Термин С2-4алкинил следует толковать соответствующим образом. Примеры С2-6алкинила включают, без ограничения, этинил, проп-1инил, бут-1-инил, пент-1-инил, пент-4-инил и пента-1,4-диинил.
- 2 047083
Как используется в данном документе, термин -С1-6алкокси относится к радикалу формулы -ORa, где Ra представляет собой С1-6алкильный радикал, как в целом определено выше. Примеры С1-6алкокси включают, без ограничения, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси и гексокси.
Как используется в данном документе, термин -С1-6алкоксиС1-6алкилен относится к радикалу формулы -Ra-O-Ra, где каждый Ra независимо представляет собой С1-6алкильный радикал, как определено выше. Атом кислорода может быть связан с любым атомом углерода в любом алкильном радикале. Примеры С1-6алкокси С1-6алкила включают, без ограничения, метокси-метил, метокси-этил, этокси-этил, 1-этокси-пропил и 2-метокси-бутил.
Как используется в данном документе, термин - С1-4алкилкарбонил относится к радикалу формулы -C(=O)-Ra, где Ra представляет собой С1-4алкильный радикал, как определено выше.
Как используется в данном документе, термин -С1-4алкилтиоС1-4алкил относится к радикалу формулы -Ra-S-Ra, где каждый Ra независимо представляет собой С1-4алкильный радикал, как определено выше.
Как используется в данном документе, термин -гидроксиС1-6алкилен относится к С1-6алкильному радикалу, как определено выше, где один из атомов водорода С1-6алкильного радикала заменен ОН. Примеры гидроксиС1-6алкила включают, без ограничения, этан-1-олил, 2-метилпропан-1-олил, гидроксиметил, 2-гидрокси-этил, 2-гидрокси-пропил, 3-гидрокси-пропил и 5-гидрокси-пентил.
Как используется в данном документе, термин -аминокарбонилС0-6алкил относится к радикалу формулы -Ra-C(=O)-NH2, где Ra представляет собой одинарную связь или С1-6алкильный радикал, как определено выше.
Как используется в данном документе, термин -С1-4алкиламинокарбонилС0-6алкил относится к радикалу формулы -Ra1-C(=O)-NH-Ra2, где Ra1 представляет собой одинарную связь или С1-6алкильный радикал, как определено выше; и Ra2 представляет собой С1-6алкильный радикал, как определено выше.
Как используется в данном документе, термин -диС1-4алкиламинокарбонилС0-6алкил относится к радикалу формулы -Ra1-C(=O)-N(Ra2)-Ra2, где Ra1 представляет собой одинарную связь или C1-6алкильный радикал, как определено выше; и каждый Ra2 представляет собой С1-4алкильный радикал, как определено выше, и может быть таким же или отличаться.
Как используется в данном документе, термин -С3-8циклоалкилС0-6алкил относится к стабильному моноциклическому насыщенному углеводородному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, имеющему от трех до восьми атомов углерода и присоединенному к остальной части молекулы одинарной связью (т.е., С3-8циклоалкил) или посредством С1-6алкильного радикала, как определено выше. Термины C3-7циклоалкил и C3-7циклоалкилС0-4алкил следует толковать соответствующим образом. Примеры С3-8циклоалкилС0-6алкила включают, без ограничения, циклопропил, циклопропил-метил, циклобутил, циклобутил-этил, циклопентил, циклопентил-пропил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Как используется в данном документе, термин -C3-8циклоалкоксиС1-6алкил относится к радикалу формулы -Ra-O-Rb, где Ra независимо представляет собой C1-6алкильный радикал, как определено выше, и Rb представляет собой С3-8циклоалкил, как определено выше. Примеры C3-8циклоалкоксиС1-6алкила включают, без ограничения, циклопропоксиметил и циклобутоксиметил.
Галоген относится к брому, хлору, фтору или йоду.
Как используется в данном документе, термин -галогенС1-6алкил относится к С1-6алкильному радикалу, как определено выше, замещенному одним или более галогеновыми радикалами, как определено выше. Примеры галогенС1-6алкила включают, без ограничения, трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1,3-дибромпропан-2-ил, З-бром-2-фторпропил и 1,4,4-трифторбутан-2ил. Термин галогенС1-4алкил следует толковать соответствующим образом.
Как используется в данном документе, термин -галогенС1-6алкоксиС1-4алкилен относится к радикалу формулы -Ra1-O-Ra2, где Rai представляет собой С1-6алкильный радикал, как определено выше; и Ra2 представляет собой галогенС1-6алкил, как определено выше. Примеры галогенС1-6алкоксиС1-4алкила включают, без ограничения, (дифторметоксил)метил, (2,2,2-трифторэтокси)метил и (2,2дифторэтокси)метил.
Как используется в данном документе, термин -гидроксилгалогенС1-6алкилен относится к галогенС1-6алкильному радикалу, как определено выше, замещенному одним или более гидроксильными радикалами. Примеры гидроксилгалогенС1-6алкила включают, без ограничения, 2,2-дифторэтан-1-олил; 2фторэтан-1-олил и 2,2,2-трифторэтан-1-олил.
Как используется в данном документе, термин -цианоС1-6алкилен относится к радикалу формулы -Ra-CN, где Ra представляет собой С1-4алкильный радикал, как определено выше.
Как используется в данном документе, термин -галогенС2-6алкенил относится к С2-6алкенильному радикалу, как определено выше, замещенному одним или более галогеновыми радикалами, как определено выше.
Как используется в данном документе, термин гетероциклил или гетероциклический относится к стабильному 4-7-членному неароматическому моноциклическому радикалу, содержащему 1, 2 или 3
- 3 047083 гетероатома, отдельно выбранных из азота, кислорода и серы. Гетероциклильный радикал может быть связан через атом углерода или гетероатом. Термин 5-6-членный гетероциклил следует толковать соответствующим образом. Примеры гетероциклила включают, без ограничения, азетидинил, оксетанил, пирролинил, пирролидил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, пиперидил, пиперазинил, тетрагидропиранил или морфолинил или пергидроазепинил.
Как используется в данном документе, термин гетероциклилС0-6алкил относится к гетероциклическому кольцу, как определено выше, присоединенному к остальной части молекулы одинарной связью или посредством С1-6алкильного радикала, как определено выше.
Как используется в данном документе, термин гетероарил относится к 5-9-членному ароматическому моноциклическому или слитому кольцевому радикалу, содержащему 1, 2, 3 или 4 гетероатома, отдельно выбранные из азота, кислорода и серы. Гетероарильный радикал может быть связан через атом углерода или гетероатом. Термин 5-6-членный гетероарил следует толковать соответствующим образом. Примеры 5-6-членных моноциклических гетероарилов включают, без ограничения, фурил, пирролил, тиенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил или пиридил. Примеры слитых гетероарилов включают, без ограничения, 9-членные гетероарилы, такие как бензофуранил; 2,3-дигидробензофуранил, 1,3дигидроизобензофуранил; бензоЩ|[1.3|диоксол-5-ил; имидазо[1,2-а]пиридинил; пиразоло[1,5а]пиридинил; 1Н-индазолил и 1Н-бензоЩ-имидазолил.
Как используется в данном документе, термин гетероарилС0-6алкил относится к гетероарильному кольцу, как определено выше, присоединенному к остальной части молекулы одинарной связью или посредством С1-6алкильного радикала, как определено выше.
Как используется в данном документе, термин гетероарил(галогенС1-4алкил) относится к гетероарильному кольцу, как определено выше, присоединенному к остальной части молекулы посредством галогенС1-4алкила, как определено выше. Иллюстративным примером гетероарил(галогенС1-4алкил) является фтор(пиридин-2-ил)метил.
IC50, как используется в данном документе, относится к молярной концентрации ингибитора или модулятора, которая дает 50% ингибирование.
Термин защищенные производные, как используется в данном документе, относится к производным ингибиторов, в которых реакционноспособный центр или центры заблокированы защитными группами. Защищенные производные полезны при получении ингибиторов или сами по себе могут быть активными в качестве ингибиторов. Примеры защитной группы включают, без ограничения, ацетил, тетрагидропиран, метоксиметиловый эфир, β-метоксиэтоксиметиловый эфир, п-метоксибензил, метилтиометиловый эфир, пивалоил, силиловый эфир, карбобензилокси, бензил, трет-бутоксикарбонил, пметоксифенил, 9-флуоренилметилоксикарбонил, ацетали, кетали, ацилали, дитианы, метиловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры, трет-бутиловые сложные эфиры и силиловые сложные эфиры. Полный список подходящих защитных групп можно найти в T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
Термин заболевание или состояние, опосредованное ядерным белком 2, содержащим SET-домен (NSD2), относится к заболеванию или состоянию, которое прямо или косвенно регулируется NSD2.
Как используется в данном документе, термин субъект относится к млекопитающим, приматам (например, людям, самцам или самкам), собакам, кроликам, морским свинкам, свиньям, крысам и мышам. В определенных вариантах осуществления субъект представляет собой примата. В других вариантах осуществления субъект представляет собой человека.
Используемые в данном документе термины ингибировать, ингибирование или ингибирующий относится к уменьшению или подавлению данного состояния, симптома или расстройства, или заболевания, или к значительному снижению базовой активности биологической активности или процесса.
Как используется в данном документе, термин лечить, лечащий или лечение любого заболевания или нарушения относится к облегчению или улучшению течения заболевания или нарушения (т. е. к замедлению или остановке развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов); или облегчению или улучшению по меньшей мере одного физического параметра или биомаркера, связанного с заболеванием или нарушением, включая те, которые могут быть неявными для пациента.
Как используется в данном документе, термин предотвращать, предотвращающий или предотвращение любого заболевания или нарушения относится к профилактическому лечению заболевания или нарушения или к отсрочке начала или прогрессирования заболевания или нарушения.
Как используется в данном документе, субъект нуждается в лечении, если такой субъект получит биологическую, медицинскую пользу или повышение качества жизни от такого лечения.
Как используется в данном документе, термин терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ субъекта, например, снижение или ингибирование активности фермента или белка или облегчения симптомов, облегчения состояния, замедления или задержки прогрессирования заболевания, предотвращения заболевания и т.д.
- 4 047083
Как используется в данном документе, термин противораковое средство или противоопухолевое средство относится к терапевтическому средству, которое применимо для лечения или контроля роста раковых клеток.
Как используется в данном документе, термин противовоспалительное средство относится к терапевтическому средству, которое уменьшает воспаление (покраснение, отек и/или боль) в организме. Противовоспалительные средства блокируют определенные вещества в организме, вызывающие воспаление.
Как используется в данном документе, термин фармацевтическая композиция относится к соединению по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем в форме, подходящей для перорального или парентерального введения.
Как используется в данном документе, термин фармацевтически приемлемый носитель относится к веществу, пригодному при получении или применении фармацевтической композиции, и включает, например, подходящие разбавители, растворители, дисперсионные среды, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты, изотонические агенты, буферные агенты, эмульгаторы, средства, замедляющие поглощение, соли, стабилизаторы лекарственных средств, связующие вещества, вспомогательные вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, смачивающие средства, подсластители, ароматизаторы, красители и их комбинации, как должно быть известно специалистам в данной области техники (см., например, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070).
Как используется в данном документе, термин в единственном числе и аналогичные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте формулы изобретения), следует толковать как охватывающие как единственное, так и множественное число, если иное не указано в данном документе или явно противоречит контексту.
Описание предпочтительных вариантов осуществления
В настоящем изобретении предложены новые соединения, которые ингибируют NSD2; а также композиции и способы лечения или предотвращения состояния, опосредованного NSD2.
В данном документе описаны различные перечисленные варианты осуществления изобретения. Признаки, указанные в каждом варианте осуществления, могут быть объединены с другими указанными признаками для обеспечения дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 1. Соединение формулы (I) или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; как описано выше.
Вариант осуществления 2. Соединение формулы (I) согласно варианту осуществления 1 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где А представляет собой N.
Вариант осуществления 3. Соединение формулы (I) согласно варианту осуществления 1 или 2, или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где
R3a представляет собой водород или галоген; и R3b представляет собой водород, галоген, -гидроксил, -С1-6алкокси или циано; или
R4a представляет собой водород или галоген; и R4b представляет собой водород, галоген, -С1-6алкоксиС1-6алкилен, -С1-6алкил или -галогенС1-6алкил; или
R5a представляет собой водород и R5 представляет собой водород или -С1-6алкил; или
R5a и R5b вместе образуют оксо-заместитель.
Вариант осуществления 4. Соединение формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления 1-3 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где
R6a представляет собой водород или галоген;
R6b представляет собой водород, -галогенС1-6алкоксиС1-6алкилен, -гидроксиС1-6алкилен, -гидроксигалогенС1-6алкилен, карбоксил, фенил или -(CRaRb)t-C(O)-NR15R16;
Ra, Rb, R15 и R16 независимо представляют собой водород или -С-щлкил; и t равно 0-1; или
R6a и R61’ вместе образуют оксо-заместитель.
Вариант осуществления 5. Соединение формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления 1-4 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где R представляет собой Н, ^-щлкокси или галоген.
Вариант осуществления 6. Соединение формулы (I) согласно любому из вариантов осуществления 1-5 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где R1, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, R61’ и R7 представляют собой водород.
Вариант осуществления 7. Соединение формулы (I) согласно варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы (II):
- 5 047083
или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 8. Соединение формулы (II) согласно варианту осуществления 7, где указанное соединение представляет собой соединение формулы (IIA):
или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 9. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-8 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой водород, -С1.6алкил, -галогенС1.6алкил,-гидроксиС1.6алкилен, -гидроксигалогенС1.6алкилен,
-С1.6алкоксиС1.6алкилен,-галогенС1.6алкоксиС1.6алкилен или -С3.8циклоалкокси(С1.6алкил).
Вариант осуществления 10. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-8 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где R2 представляет собой -С1.4алкилкарбонил;
-(CRaRb)p-C(O)-OR110, где R10 представляет собой водород или -С1.4алкил;
-C(O)-(CRaRb)q-R11, где R11 представляет собой С3.6циклоалкил, 5-6-членный гетероциклил или 5-6членный гетероарил, каждый из которых независимо не замещен или замещен -С1.6алкилом или -С1.6алкокси; или -(CRaRb)r-C(O)-NR12R13; где
R12 представляет собой водород или -С1.6алкил;
R13 представляет собой водород, -С1.6алкил или 5-6-членное гетероциклическое кольцо; или
R12 и R13 вместе образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо; где указанное 5-6-членное гетероциклическое кольцо не замещено или замещено -С1.4алкилом; и
Ra, Rb и R11 независимо представляют собой водород или -С1.4алкил; и р, q и r независимо равны 0-2.
Вариант осуществления 11. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-8 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где R выбран из группы:
пиридин-2-ил, (пиридин-2-ил)метил или (пиридин-2-ил)этил, где указанный пиридин-2-ил независимо не замещен или замещен 1-2 из -С1.4алкила, -С1.4 галогеналкила, гидроксила,
-гидроксиС1.4алкилена, циано, -С1.4алкокси, -С1.6алкоксиС1.6алкилена, -галогенС1.4 алкокси, галогена или -С3.7циклоалкила;
тиазол-4-ил, тиазол-2-илметил, оксазол-2-ил, оксазол-2-илметил, пиридазин-3-ил, пиридазин-3илметил, пиразин-2-ил, пиразин-2-илметил, пиримидин-4-ил, пиримидин-4-илметил, каждый из которых независимо не замещен или замещен -С1.4алкилом или галогеном;
1Н-пиразол-3-ил, (1Н-пиразол-3-ил)метил, 1-метил-1Н-пиразол-4-ил, (1,2,3-триазол-4-ил), изоксазол-3-ил, каждый из которых независимо не замещен или замещен -С1.4алкилом, галогеном или -С3.7циклоалкилом;
1,4- диоксан-2-ил;
пиридин-2(1Н)-онил; и пиридин-1-оксид-2-ил.
Вариант осуществления 12. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-11 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где R8 представляет собой циклопропил; циклобутил; циклогексил или азетидинил.
Вариант осуществления 13. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-11 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где R8 представляет собой 2,3
- 6 047083 дигидробензофуран-5-ил; 1,3-дигидроизобензофуран-5-ил; бензо[^[1,3]диоксол-5-ил; имидазо[1,2а]пиридин-6-ил или пиразоло[1,5-а]пиридин-6-ил.
Вариант осуществления 14. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-13 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где R8 представляет собой пиридил, незамещенный или замещенный 1-2 галогенами, -С1.6алкилом или -С1.6алкокси; 1Н-индазол-5ил, незамещенный или замещенный 1-2 галогенами или -С1.6алкилом; или 1H-бензо[d]-имидазол-6-ил, незамещенный или замещенный -С1.6алкилом.
Вариант осуществления 15. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-13 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где R представляет собой фенил, замещенный 1-3 R17;
R17 представляет собой галоген, гидрокси, циано, -С1.6алкил, -галогенС1.6алкил,-С1.6алкокси, -галогенС1.6алкокси,
-NRdC(O)CRd=C(Rd)2 или -(CRaRb)t-NRd-C(O)-R18;
Ra, Rb и Rd независимо представляют собой водород или -С^алкил;
R18 представляет собой -С1.4галогеналкил; и t равно 0-1.
Вариант осуществления 16. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-13 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где R8 представляет собой фенил, замещенный 1-3 R17; и R17 представляет собой галоген, гидрокси, -С1.6алкил, -галогенС1.6алкил, -С1.6алкокси или -галогенС1.6алкокси.
Вариант осуществления 17. Соединение формулы (II)
или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где
R2 представляет собой водород, -С1.6алкил, -галогенС1.6алкил, -гидроксиС1.6алкилен, -гидроксигалогенС1.6алкилен, -С1.6алкоксиС1.6алкилен, -галогенС1.6алкоксиС1.6алкилен или
-Сз.8циклоалкокси(С1.6алкил);
R8 представляет собой фенил, замещенный 1 -3 R17; и
R17 представляет собой галоген, гидрокси, -С1.6алкил, -галогенС1.6алкил, -С1.6алкокси или -галогенС1.6алкокси.
Вариант осуществления 18. Соединение формулы (II) согласно варианту осуществления 17, где указанное соединение представляет собой соединение формулы (IIA):
или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 19. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-18 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где R2 представляет собой водород; 2,2-дифторэтил; 2-метил-пропан-1-олил; этан-1-олил; 2,2-дифторэтан-1-олил; 2-фторэтан-1олил; 2,2,2-трифторэтан-1-олил; дифторметоксил или 2,2,2-трифторэтоксил.
Вариант осуществления 20. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-18 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где R2 представляет собой
Вариант осуществления 21. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-20, где
- 7 047083 указанное соединение представляет собой соединение из табл. 2 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 22. Соединение согласно варианту осуществления 21, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
-((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2,4,5 трифторфенил)пир идин-3 -ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ола;
-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2-(дифторметил)-4фторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ола;
-(3-амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2,5-дифтор-4метоксифенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ола;
-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2-(дифторметил)-4метоксифенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ола;
-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,5 -дифтор-4метоксифенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ола;
-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4-метокси-2(трифторметил)фенил)пир идин-3 -ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ола;
-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2-хлор-4метоксифенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ола;
-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2-(д ифторметил)-4,5 дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ола;
-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2,3,4-трифторфенил)пиридин-3 ил)пиперид ин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ола;
-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1 -ола; и
1-(3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6'-хлор-5'-фтор-[2,2'-бипиридин]5-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ола;
или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 23. Соединение согласно варианту осуществления 22, где указанное соединение находится в ^)-конфигурации, ^-конфигурации или их смеси.
Вариант осуществления 24. Соединение согласно варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой ^)-1-(Д)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2,4,5трифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол или его фармацевтически приемлемая соль. Альтернативно, соединение представляет собой ^)-1-(^)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9ил)метил)-6-(2,4,5-трифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 25. Соединение согласно варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой ^)-1-(^)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2-(дифторметил)4-фторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол или его фармацевтически приемлемая соль. Альтернативно, соединение представляет собой ^)-1-(^)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9ил)метил)-6-(2-(дифторметил)-4-фторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 26. Соединение согласно варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой ^)-1-(^)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2,5-дифтор-4метоксифенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол или его фармацевтически приемлемая соль. Альтернативно, соединение представляет собой ^)-1-(^)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9ил)метил)-6-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 27. Соединение согласно варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой ^)-1-(^)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2-(дифторметил)4-метоксифенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол или его фармацевтически приемлемая соль. Альтернативно, соединение представляет собой ^)-1-(^)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин9-ил)метил)-6-(2-(дифторметил)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол
- 8 047083 или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 28. Соединение согласно варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой Щ)-1-(Щ)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,5-дифтор-4метоксифенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол или его фармацевтически приемлемая соль. Альтернативно, соединение представляет собой ^)-1-(Щ)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9ил)метил)-6-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 29. Соединение согласно варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой Щ)-1-(Щ)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4-метокси-2(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол или его фармацевтически приемлемая соль. Альтернативно, соединение представляет собой ^)-1-(Щ)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(4-метокси-2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2дифторэтан-1-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 30. Соединение согласно варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой Щ)-1-(Щ)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2-хлор-4метоксифенил)пирцдин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол или его фармацевтически приемлемая соль. Альтернативно, соединение представляет собой ^)-1-(Щ)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9ил)метил)-6-(2-хлор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 31. Соединение согласно варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой (R)-1 -((R)-3-амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2-(дифторметил)4,5-дифторфенил)пцридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол или его фармацевтически приемлемая соль. Альтернативно, соединение представляет собой ^)-1-(Щ)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин9-ил)метил)-6-(2-(дифторметил)-4,5-дифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 32. Соединение согласно варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой Щ)-1-(Щ)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2,3,4трифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол или его фармацевтически приемлемая соль. Альтернативно, соединение представляет собой ^)-1-(Щ)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9ил)метил)-6-(2,3,4-трифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 33. Соединение согласно варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой Щ)-1-(Щ)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол или его фармацевтически приемлемая соль. Альтернативно, соединение представляет собой ^)-1-(Щ)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9ил)метил)-6-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 34. Соединение согласно варианту осуществления 1, где указанное соединение представляет собой Щ)-1-(Щ)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6'-хлор-5'-фтор-[2,2'бипиридин]-5-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол или его фармацевтически приемлемая соль. Альтернативно, соединение представляет собой ^)-1-(Щ)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6'хлор-5'-фтор-[2,2'-бипиридин]-5-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол или его фармацевтически приемлемая соль.
Вариант осуществления 35. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-34 и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
Вариант осуществления 36. Комбинация, содержащая соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-34 и одно или более дополнительных терапевтически активных средств.
Вариант осуществления 37. Комбинация согласно варианту осуществления 36, где указанное одно или более дополнительных терапевтически активных средств представляют собой противораковое средство, анальгетик, противовоспалительное средство или их комбинацию.
Вариант осуществления 38. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-34 и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством для применения при лечении заболевания или состояния, опосредованного ядерным белком 2, содержащим SET-домен (NSD)2.
Вариант осуществления 39. Соединение согласно варианту осуществления 38, где указанное второе терапевтическое средство представляет собой противораковое средство, анальгетик, противовоспалительное средство или их комбинацию.
Вариант осуществления 40. Применение соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-34 и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством при производстве лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного NSD2.
Вариант осуществления 41. Способ лечения заболевания или состояния, опосредованного ядерным белком 2, содержащим SET -домен (NSD2), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-34
- 9 047083 и, необязательно, в комбинации со вторым терапевтическим средством; с лечением тем самым указанного заболевания или состояния, опосредованного NSD2.
Вариант осуществления 42. Способ лечения заболевания или состояния, при котором эффективно или которое поддается лечению путем ингибирования ядерного белка 2, содержащего SET-домен (NSD2), включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения согласно любому из вариантов осуществления 1-34 и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством; с лечением тем самым указанного заболевания или состояния, при котором эффективно или которое поддается лечению путем ингибирования NSD2.
Вариант осуществления 43. Способ согласно варианту осуществления 41 или 42, в котором указанное заболевание или состояние, опосредованное NSD2, или указанное заболевание или состояние, при котором эффективно или которое поддается лечению путем ингибирования NSD2, представляет собой рак молочной железы, рак шейки матки, рак кожи (в частности, плоскоклеточную карциному), рак яичников, рак желудка, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак легких, гепатоцеллюлярную карциному, рак головы и шеи, опухоль оболочек периферических нервов, остеосаркому, множественную миелому, нейробластому, лейкоз (в частности, острый лимфобластный лейкоз), неходжкинскую лимфому (в частности, мантийноклеточную лимфому) или легочную артериальную гипертензию.
Вариант осуществления 44. Способ согласно варианту осуществления 41 или 42, в котором указанное заболевание или состояние, опосредованное NSD2, или указанное заболевание или состояние, при котором эффективно или которое поддается лечению путем ингибирования NSD2, представляет собой рак легкого.
Вариант осуществления 45. Способ согласно варианту осуществления 44, в котором указанный рак легкого представляет собой мелкоклеточный или немелкоклеточный рак легкого.
Вариант осуществления 46. Способ согласно варианту осуществления 41 или 42, в котором указанное заболевание или состояние, опосредованное NSD2, или указанное заболевание или состояние, при котором эффективно или которое поддается лечению путем ингибирования NSD2, представляет собой лейкоз.
Вариант осуществления 47. Способ согласно варианту осуществления 46, в котором указанный лейкоз представляет собой острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) или хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).
Вариант осуществления 48. Способ согласно варианту осуществления 41 или 42, в котором указанное заболевание или состояние, опосредованное NSD2, или указанное заболевание или состояние, при котором эффективно или которое поддается лечению путем ингибирования NSD2, представляет собой рак кожи.
Вариант осуществления 49. Способ согласно варианту осуществления 48, в котором указанный рак кожи представляет собой меланому, базально-клеточную карциному или плоскоклеточную карциному.
Вариант осуществления 50. Способ согласно варианту осуществления 41 или 42, в котором указанное заболевание или состояние, опосредованное NSD2, или указанное заболевание или состояние, при котором эффективно или которое поддается лечению путем ингибирования NSD2, представляет собой лимфому.
Вариант осуществления 51. Способ согласно варианту осуществления 50, в котором указанная лимфома представляет собой лимфому Ходжкина или неходжкинскую лимфому.
Вариант осуществления 52. Способ согласно варианту осуществления 50, в котором указанная лимфома представляет собой мантийноклеточную лимфому или диффузную В-крупноклеточную лимфому.
Вариант осуществления 53. Способ согласно варианту осуществления 41 или 42, в котором указанное заболевание или состояние, опосредованное NSD2, или указанное заболевание или состояние, при котором эффективно или которое поддается лечению путем ингибирования NSD2, представляет собой миелому.
Вариант осуществления 54. Способ по любому из вариантов осуществления 41-53, в котором указанное соединение вводят перорально.
Если не указано иное, термин соединения по настоящему изобретению или соединение по настоящему изобретению относится к соединениям формулы (I), ее подформул, а также приведенным в качестве примеров соединениям и их солям, а также ко всем стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), ротамеры, таутомеры и изотопно-меченые соединения (включая дейтериевые замещения), а также внутренне образованные фрагменты.
В зависимости от выбора исходных материалов и способов соединения могут находиться в форме одного из возможных стереоизомеров или в виде их смесей, например, в виде чистых оптических изомеров, или в виде смесей стереоизомеров, таких как рацематы и смеси диастереоизомеров, в зависимости от числа асимметрических атомов углерода. Предполагается, что настоящее изобретение включает все такие возможные стереоизомеры, включая рацемические смеси, диастереомерные смеси и оптически чистые формы. Оптически активные (R)- и ^-стереоизомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с использованием обычных методов. Заместители на атомах с ненасыщенными двойными связями могут, по возможности, находиться в цис(Z)- или транс- Щ)-форме. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, заместитель циклоал
- 10 047083 кил может иметь цис- или транс-конфигурацию.
Любой асимметрический атом (например, углерод или т.п.) соединения(-й) по настоящему изобретению может присутствовать в рацемической или энантиомерно обогащенной, например, (R)-, (S)- или ^^--конфигурации. В определенных вариантах осуществления каждый асимметрический атом имеет по меньшей мере 50% энантиомерный избыток, по меньшей мере 60% энантиомерный избыток, по меньшей мере 70% энантиомерный избыток, по меньшей мере 80% энантиомерный избыток, по меньшей мере 90% энантиомерный избыток, по меньшей мере 95% энантиомерный избыток или по меньшей мере 99% энантиомерный избыток в (R)- или ^-конфигурации.
Соответственно, используемое в данном документе соединение по настоящему изобретению может быть в форме одного из возможных стереоизомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде по существу чистых геометрических (цис- или транс-) стереоизомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
Любые полученные смеси стереоизомеров можно разделить на основе физико-химических различий составляющих на чистые или по сути чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
Любые полученные рацематы соединений по настоящему изобретению или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы известными способами, например, путем разделения их диастереомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и высвобождения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основной фрагмент можно использовать для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, путем фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-птолуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические соединения по настоящему изобретению или рацемические промежуточные соединения также могут быть разделены хиральной хроматографией, например, жидкостной хроматографией высокого давления (ВЭЖХ) с использованием хирального адсорбента.
Любая приведенная в данном документе формула также предназначена для представления немеченых форм, а также изотопно меченных форм соединений. Изотопно меченные соединения имеют структуры, представленные приведенными в данном документе формулами, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Изотопы, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают, например, изотопы водорода.
Кроме того, включение определенных изотопов, в частности, дейтерия (т.е. 2Н или D), может обеспечить определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличение периода полувыведения in vivo или снижение требований к дозировке, или улучшение терапевтического окна или переносимости. Понятно, что дейтерий в этом контексте рассматривается как заместитель соединения формулы (I) или ее подформул. Концентрацию дейтерия можно определить по коэффициенту изотопного обогащения. Используемый в данном документе термин коэффициент изотопного обогащения означает соотношение между содержанием изотопов и природным содержанием конкретного изотопа. Если заместитель в соединении по настоящему изобретению обозначается как дейтерий, такое соединение имеет коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (52,5% включения дейтерия на каждый указанный атом дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включения дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включения дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% включения дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включения дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включения дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включения дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включения дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включения дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включения дейтерия). Следует понимать, что термин фактор изотопного обогащения может применяться к любому изотопу таким же образом, как это описано для дейтерия.
Другие примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 3Н, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl,123I, 124I, 125I соответственно. Соответственно следует понимать, что изобретение включает соединения, которые включают один или более любых из вышеупомянутых изотопов, включая, например, радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, или те, в которые входят нерадиоактивные изотопы, такие как 2Н и 13С. Такие изотопно меченные соединения полезны в исследованиях метаболизма (с С), исследованиях кинетики реакций (например, с Н или Н), методах обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая анализы распределения лекарственного средства или субстрата в тканях или при радиоактивном лечении пациентов. В частности, 18F или меченое соединение могут быть особенно желательны для исследований ПЭТ или ОФЭКТ. Изотопно меченые соединения формулы (I) или ее подформул обычно могут быть получены обычными методами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными тем, которые описаны в прилагаемых примерах, с использованием подходящих изотопно меченых реагентов-вместо ранее используемых немеченых реагентов.
- 11 047083
Соединения по настоящему изобретению получают либо в свободной форме, либо в форме их солей. Как используется в данном документе, термины соль или соли относятся к соли присоединения кислоты или соли присоединения основания соединения по изобретению. Соли включают, в частности, фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по изобретению и которые обычно не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны образовывать кислые и/или основные соли благодаря наличию амино- и/или карбоксильных групп или групп, подобных им.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают в себя, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислота и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, соли аммония и металлов из столбцов с I по XII периодической таблицы. В определенных вариантах осуществления соли получают из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; особенно подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложены соединения по настоящему изобретению в форме соли ацетата, аскорбата, адипата, аспартата, бензоата, безилата, бромида/гидробромида, бикарбоната/карбоната, бисульфата/сульфата, камфорсульфоната, капрата, хлорида/гидрохлорида, хлоротеофиллината, цитрата, этандисульфоната, фумарата, глюкептата, глюконата, глюкуроната, глутамата, глутарата, гликолята, гиппурата, гидройодида/йодида, изетионата, лактата, лактобионата, лаурилсульфата, малата, малеата, малоната, манделата, мезилата, метилсульфата, муката, нафтоата, напсилата, никотината, нитрата, октадеканоата, олеата, оксалата, пальмитата, памоата, фосфата/гидрофосфата/дигидрофосфата, полигалактуроната, пропионата, себацината, стеарата, сукцината, сульфосалицилата, сульфата, тартрата, тозилаттрифенатата, трифторацетата или ксинафоата.
Способы получения соединений по изобретению
Все способы, описанные в данном документе, могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если не указано иное или иное явно не противоречит контексту.
Соединения формулы (I) можно получить, как в целом показано на схеме 1, где R , R2, R3, ... имеют указанные выше значения. Как показано на схеме 1, Вос-защищенный пиперидин 3-CN или 3-CO2Et подвергается реакции SN2 или SNAr в присутствии сильных оснований (например, NaHMDS) и электрофила, содержащего R2, с образованием соединения 2 или 2' с четвертичным центром, которое далее гидролизуется до соответствующей карбоновой кислоты 3 или первичного амида 3' либо в основных условиях (например, LiOH), либо в условиях окислительного гидролиза (например, Н2О2, NaOH). Кислота 3 или амид 3' далее подвергается перегруппировке Курциуса или Хофмана с образованием защищенного четвертичного амина 4. После селективного удаления Вос-защиты пиперидин 5 реагирует с фторированным пиридином 6 в присутствии органических оснований (например, DIPEA) при нагревании с образованием продукта сочетания 7. Сложный эфир 7 далее восстанавливается до бензилового спирта 8 с помощью мягкого восстанавливающего агента (например, NaBH4, LiCl), который подвергается реакции Мицунобу с Вос-защищенным адениновым промежуточным соединением В с получением соединения 9. После снятия защиты в кислых условиях или условиях гидрирования получают хиральную молекулу-мишень 10 с последующим разделением посредством СФХ.
- 12 047083
Схема 1
Изобретение дополнительно включает любой вариант способов по изобретению; например, где в качестве исходного материала используют промежуточный продукт, получаемый на любой его стадии, и осуществляют остальные стадии; где исходные материалы образуются in situ в условиях реакции; или где компоненты реакционной смеси используются в виде их солей или оптически чистого материала. Соединения по изобретению и промежуточные соединения также могут быть превращены друг в друга в соответствии со способами, общеизвестными специалистам в данной области техники.
Фармакология и полезность
В одном аспекте в изобретении предложены соединения формулы (I) или ее подформул, или их фармацевтически приемлемые соли, которые применимы для терапии; в частности, для лечения или предотвращения заболевания или состояния, опосредованного NSD2.
В другом аспекте в изобретении предложено применение соединения формулы (I) или ее подформул, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания или состояния, при котором эффективно или которое поддается лечению путем ингибирования NSD2; и для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, которое поддается лечению путем ингибирования NSD2.
Примеры заболеваний или состояний, которые опосредованы NDS2 или, при которых эффективно или которые поддаются лечению путем ингибирования NSD2, включают, помимо прочего, рак молочной железы, рак шейки матки, рак кожи (в частности, плоскоклеточную карциному кожи), рак яичников, рак желудка, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак легкого, гепатоцеллюлярную карциному, рак головы и шеи, опухоль оболочек периферических нервов, остеосаркому, множественную миелому, нейробластому, лейкоз (в частности, острый лимфобластный лейкоз), неходжкинскую лимфому (в частности, мантийноклеточную лимфому) и легочную артериальную гипертензию.
Фармацевтические композиции, дозировка и введение
В другом аспекте в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
В дополнительном варианте осуществления композиция содержит по меньшей мере два фармацевтически приемлемых носителя, таких как описанные в данном документе. Фармацевтическая композиция может быть составлена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение (например, путем инъекции, инфузии, чрескожного или местного введения) и ректальное введение. Местное введение может также относиться к ингаляционному или интраназальному применению. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены в твердой форме (включая, помимо прочего, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая, помимо прочего, растворы, суспензии или эмульсии). Таблетки могут быть покрыты либо пленкой, либо энтеросолюбильным покрытием в соответствии со способами, известными в данной области техники. Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с одним или более из:
a) разбавителей, например, лактозы, декстрозы, сахарозы, маннита, сорбита, целлюлозы и/или глицина;
b) смазывающих веществ, например, диоксида кремния, талька, стеариновой кислоты, ее солей магния или кальция и/или полиэтиленгликоля; для таблеток тоже
c) связующих веществ, например, алюмосиликата магния, крахмальной пасты, желатина, трагаканта, метилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидона; при желании
d) разрыхлителей, например, крахмалов, агара, альгиновой кислоты или ее натриевой соли, или шипучих смесей; и
- 13 047083
e) абсорбентов, красителей, ароматизаторов и подсластителей.
В другом аспекте соединения по настоящему изобретению комбинируют с другими терапевтическими средствами, такими как другие противораковые средства, противоаллергические средства, средства против тошноты (или противорвотные средства), болеутоляющие средства, цитопротекторные средства и их комбинации.
В одном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой противораковое средство или химиотерапевтическое средство. Примеры противораковых средств, рассматриваемых для использования в комбинированной терапии по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, эрлотиниб, бортезомиб, фулвестрант, сунитиб, мезилат иматиниба, летрозол, финасунат, платины, такие как оксалиплатин, карбоплатин и цисплатин, финасунат, фторурацил, рапамицин, лейковорин, лапатиниб, лонафамиб, сорафениб, гефитиниб, капмтотецин, топотекан, бриостатин, адезелезин, антрациклин, карцелезин, бизелезин, доластатин, ауристатины, дуокармицин, элеутеробин, таксолы, такие как паклитаксел или доцетаксел, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон или преднизолон, другие алкилирующие средства, такие как мехлорэтамин, хлорамбуцил и ифосфамид, антиметаболиты, такие как азатиоприн или меркаптопурин, другие ингибиторы микротрубочек (алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, винорелбин и виндезин, а также таксаны), подофиллотоксины (этопозид, тенипозид, этопозида фосфат и эпиподофиллотоксины), ингибиторы топоизомеразы, другие цитотоксины, такие как актиномицин, даунорубицин, валрубицин, идарубицин, эдреколомаб, эпирубицин, блеомицин, пликамицин, митомицин, а также другие противораковые антитела (цетуксимаб, бевацизумаб, ибритумомаб, абагомаб, адекатумумаб, афутузумаб, алацизумаб, алемтузумаб, анатумомаб, аполизумаб, бавитуксимаб, белимумаб, биватузумаб мертансин, блинатумомаб, брентуксимаб ведотин, кантузумаб мертансин, катумазомаб, цетуксимаб, цитатузумаб богатокс, циксутумумаб, кливатузумаб тетраксетан, конатумумаб, дацетузумаб, даклизумаб, детумомаб, экромексимаб, эдреколомаб, элотузумаб, эпратузумаб, эртумаксомаб, этарацизумаб, фарлетузумаб, фигитумумаб, фрезолимумаб, галиксимумаб, гембатумумаб ведотин, гемтузумаб, ибритумомаб тиуксетан, инотузумаб озогамицин, интетумумаб, ипилимумаб, иратумумаб, лабетузумаб, лексатумумаб, линтузумаб, лукатумумаб, люмилисимаб, мапатумумаб, матузумаб, милатузумаб, митумомаб, наколомаб тафенатокс, наптумомаб эстафенатокс, нецитумумаб, нимотузумаб, офатумумаб, оларатумаб, опортузумаб монатокс, ореговомаб, панитумумаб, пемтумомаб, пертузумаб, пинтумомаб, притумумаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, робатумумаб, ритуксимаб, сибротузумаб, такатузумаб тетраксетан, таплитумомаб паптокс, тенатумомаб, тицилимумаб, тигатузумаб, тозитумомаб или I -тозитумомаб, трастузумаб, тремелимумаб, туокотузумаб целмолейкин, велтузумаб, висилизумаб, волоциксумаб, вотумумаб, залутумумаб, занолимумаб, IGN-101, MDX-010,ABX-EGR, EMD72000, ior-t1, MDX-220, MRA, H-11 scFv, huJ591, TriGem, TriAb, R3, MT-201, G-250, ACA-125, Onyvax-105, CD:-960,Cea-Vac, BrevaRex AR54, IMC-1C11, GlioMab-H, ING-1, Mab против LCG, MT-103, KSB-303, Therex, KW2871, антитело к HMI.24, антитело к PTHrP, антитело 2С4, SGN-30, TRAIL-RI MAb, антитело против рака предстательной железы, H22xKi-r, ABX-Mai, имутеран, монофарм-С) и конъюгаты антитело-лекарственное средство, содержащие любое из вышеуказанных средств (особенно ауристатины ММАЕ и MMAF, майтанзиноиды, такие как DM-1, калихеамицины или различные цитотоксины).
В другом варианте осуществления соединения по изобретению комбинируют с другим терапевтическим средством, выбранным из анастрозола (ARIMIDEX®), бикалутамида (CASODEX®), блеомицина сульфата (BLENOXANE®), бусульфана (MYLERAN®), инъекции бусульфана (BUSULFEX®), капецитабина (XELODA®), №-пентоксикарбонил-5-дезокси-5-фторцитидина, карбоплатина (PARAPLATIN®), кармустина (BiCNU®), хлорамбуцила (LEUKERAN®), цисплатин (PLATINOL®), кладрибина (LEUSTATIN®), циклофосфамида (CYTOXAN® или NEOSAR®), цитарабин, цитозина арабинозида (CYTOSAR-U®), липосомной инъекции цитарабина (DEPOCYT®), дакарбазина (DTIC-Dome®), дактиномицина (актиномицина D, COSMEGAN®), даунорубицина гидрохлорида (CERUBIDINE®), липосомной инъекции даунорубицина цитрата (DAUNOXOME®), дексаметазона, доцетаксела (TAXOTERE®), доксорубицина гидрохлорида (ADRIAMYCIN®, RUBEX®), этопозида (VEPESID®), флударабинфосфата (FLUDARA®), 5-фторурацила (ADRUCIL®, EFUDEX®), флутамида (EULEXIN®), тезацитибина, гемцитабина (дифтордезоксицитидина), гидроксимочевины (HYDREA®), идарубицина (IDAMYCIN®), ифосфамида (IFEX®), иринотекана (CAMPTOSAR®), L-аспарагиназы (ELSPAR®), лейковорина кальция, мелфалана (ALKERAN®), 6-меркаптопурина (PURINETHOL®), метотрексата (FOLEX®), митоксантрона (NOVANTRONE®), гемтузумаб озогамицина (MYLOTARG™), паклитаксела (TAXOL®), набпаклитаксела (ABRAXANE®), феникса (Yttrium90/MX-DTPA), пентостатина, полифепросана 20 с имплантатом кармустина (GLIADEL®), тамоксифена цитрата (NOLVADEX®), тенипозида (VUMON®), 6тиогуанина, тиотепы, тирапазамина (TIRAZONE®), топотекана гидрохлорида для инъекции (HY CAMPTIN®), винбластина (VELBAN®), винкристина (ONCOVIN®) и винорелбина (NAVELBINE®).
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению комбинируют с другим терапевтическим средством, способным ингибировать BRAF, MEK, CDK4/6, SHP-2, HDAC, EGFR, MET,
- 14 047083 mTOR, PI3K или AKT или их комбинацией. В конкретном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению комбинируют с другим терапевтическим средством, выбранным из вемурафиниба, дебрафиниба, LGX818, траметиниба, MEK162, LEE011, PD-0332991, панобиностата, вериностата, ромидепсина, цетуксимаба, гефитиниба, эрлотиниба, лапатиниба, панитумумаба, вандетаниба, INC280, эверолимуса, симолимуса, BMK120, BYL719 или CLR457 или их комбинацию.
В другом варианте осуществления терапевтическое средство для применения с соединениями по настоящему изобретению выбирают на основе заболевания или состояния, которое подлежит лечению. Например, при лечении меланомы другое терапевтическое средство может быть выбрано из алдеслейкина (например, PROLEUKIN®), дабрафениба (например, TAFINLAR®), дакарбазина, рекомбинантного интерферона альфа-2Ь (например, INTRON® А), ипилимумаба, траметиниба (например, MEKINIST®), пегинтерферона альфа-2Ь (например, PEGINTRON®, SYLATRON™), вемурафениба (например, ZELBORAF®)) и ипилимумаба (например, YERVOY®).
Для лечения рака яичников другое терапевтическое средство может быть выбрано из доксорубицина гидрохлорида (Adriamycin®), карбоплатина (PARAPLATIN®), циклофосфамида (CYTOXAN®, NEOSAR®), цисплатина (PLATINOL®, PLATINOL-AQ®), липосомы доксорубицина гидрохлорида (DOXIL®, DOX-SL®, EVACET®, LIPODOX®), гемцитабина гидрохлорида (GEMZAR®), топотекана гидрохлорида (HYCAMTIN®) и пакситаксела (TAXOL®).
Для лечения рака щитовидной железы другое терапевтическое средство может быть выбрано из доксорубицина гидрохлорида (Adriamycin®), карбозантиниба^-малата (COMETRIQ®) и вандетаниба (CAPRELSA®).
Для лечения рака толстой кишки другое терапевтическое средство может быть выбрана из фторурацила (например, ADRUCIL®, EFUDEX®, FLUOROPLEX®), бевацизумаба (AVASTIN®), иринотекана гидрохлорида (CAMPTOSTAR®), капецитабина (XELODA®), цетуксимаба (ERBITUX®), оксалиплатина (ELOXATIN®), лейковорина кальция (WELLCOVORIN®), регорафениба (STIVARGA®), панитумумаба (VECTIBIX®) и зив-афлиберцепта (ZALTRAP®).
Для лечения рака легкого другое терапевтическое средство может быть выбрано из метотрексата, метотрексата LPF (например, FOLEX®, FOLEX PFS®, Abitrexate®, МЕХАТЕ®, MEXATE-AQ®), паклитаксела (TAXOL®), состава наночастиц паклитаксела, стабилизированного альбумином (ABRAXANE®), афатиниба дималеата (GILOTRIF®), пеметрекседа динатрия (ALIMTA®), бевацизумаба (AVASTIN®), карбоплатина (PARAPLATIN®), цисплатина (PLATINOL®, PLATINOL-AQ®), кризотиниба (XALKORI®), эрлотиниба гидрохлорида (TARCEVA®), гефитиниба (IRESSA®) и гемцитабина гидрохлорида (GEMZAR®).
Для лечения рака поджелудочной железы другое терапевтическое средство может быть выбрано из фторурацила (ADRUCIL®), EFUDEX®, FLUOROPLEX®), эрлотиниба гидрохлорида (TARCEVA®), гемцитабина гидрохлорида (GEMZAR®) и митомицина или митомицина С (MITOZYTREXTM, MUTAMYCIN®).
Для лечения рака шейки матки другое терапевтическое средство может быть выбрано из блеомицина (BLENOXANE®), цисплатина (PLATINOL®, PLATINOL-AQ®) и топотекана гидрохлорида (HYCAMTIN®).
Для лечения рака головы и шеи другое терапевтическое средство может быть выбрано из метотрексата, метотрексата LPF (например, FOLEX®, FOLEX PFS®, Abitrexate®, MEXATE®, MEXATE-AQ®), фторурацила (ADRUCIL®, EFUDEX®,
FLUOROPLEX®), блеомицина (BLENOXANE®), цетуксимаба (ERBITUX®), цисплатина (PLATINOL®, PLATINOL-AQ®) и доцетаксела (TAXOTERE®).
Для лечения лейкоза, включая хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), другое терапевтическое средство может быть выбрано из бозутиниба (BOSULIF®), циклофосфамида (CYTOXAN®, NEOSAR®), цитарабина (CYTOSAR-U®, TARABINE PFS®), дазатиниба (SPRYCEL®), иматиниба мезилата (GLEEVEC®), понатиниба (ICLUSIG®), нилотиниба (TASIGNA®) и омацетаксина мепесукцината (SYNRIBO®).
В другом аспекте в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению (например, соединение формулы (I) или ее подформул) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем, подходящим для введения человеку или животному либо отдельно, либо вместе с другими противораковыми средствами.
При комбинированной терапии композиции будут либо составлены вместе в виде комбинированного терапевтического средства, либо в виде отдельных композиций. Соединение по изобретению и другое терапевтическое средство могут производиться и/или быть составлены одними и теми же или разными производителями. Структура терапевтических средств, идентифицируемых кодовыми номерами, общими или торговыми названиями, может быть взята из актуального издания стандартного сборника Спра
- 15 047083 вочник Мерк или из баз данных, например, Patents International (например, IMS World Publications). Другие терапевтические средства, которые можно использовать в комбинации с соединением по настоящему изобретению, можно получить и вводить, как описано в данной области техники, например, в цитированных выше документах.
Необязательно фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый носитель, как описано выше. Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению может быть в стандартной дозе около 0,5-1000 мг активного ингредиента(ов) для субъекта весом около 50-70 кг, или около 1-500 мг, или около 1-250 мг, или около 1-150 мг, или около 0,5-100 мг, или около 150 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания или его тяжести, подлежащих лечению. Врач, лечащий персонал или ветеринар с обычной квалификацией может легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предотвращения, лечения или подавления развития нарушения или заболевания. Вышеупомянутые свойства дозы можно продемонстрировать в тестах in vitro и in vivo, предпочтительно с использованием млекопитающих, например, мышей, крыс, собак, обезьян или отдельных органов, тканей и их препаратов. Соединения по настоящему изобретению можно применять in vitro в форме растворов, например, водных растворов, и in vivo либо энтерально, парентерально, преимущественно внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложены способы лечения человека или животного, страдающих клеточным пролиферативным заболеванием, таким как рак, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или отдельно, или в комбинации с другими противораковыми средствами. При комбинированной терапии соединение по настоящему изобретению и другое(е) противораковое(е) средство(а) можно вводить или одновременно, параллельно или последовательно без каких-либо конкретных ограничений по времени, при этом такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Более того, соединение по изобретению и другое терапевтическое средство могут быть объединены в комбинированную терапию: (i) до выдачи комбинированного продукта врачам (например, в случае набора, содержащего соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство); (ii) самим врачом (или под руководством врача) незадолго до введения; (iii) у самого пациента, т.е. во время последовательного введения соединения по изобретению и другого терапевтического средства.
В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению и другое противораковое средство(а) обычно вводят последовательно в любом порядке путем инфузии или перорально. Режим дозирования может варьироваться в зависимости от стадии заболевания, физической подготовки пациента, профилей безопасности отдельных лекарственных средств и переносимости отдельных лекарственных средств, а также других критериев, хорошо известных лечащему врачу и практикующему(им) врачу(ам), которые вводят комбинации. Соединение по настоящему изобретению и другое противораковое средство(а) можно вводить с разницей в несколько минут, часов, дней или даже недель в зависимости от конкретного цикла, используемого для лечения. Кроме того, цикл может включать введение одного лекарственного средства чаще, чем другого, в течение цикла лечения и в разных дозах на одно введение лекарственного средства.
В еще другом аспекте соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с другими противораковыми средствами, противоаллергическими средствами, средствами против тошноты (или противорвотными средствами), болеутоляющими средствами, цитопротекторными средствами и их комбинациями.
В некоторых случаях у пациентов могут возникать аллергические реакции на соединения по настоящему изобретению и/или другие противораковые средства во время или после введения. Таким образом, противоаллергические средства могут быть введены, чтобы свести к минимуму риск аллергической реакции. Подходящие противоаллергические средства включают кортикостероиды, такие как дексаметазон (например, DECADRON®), беклометазон (например, BECLOVENT®), гидрокортизон (также известный как кортизон, сукцинат гидрокортизона натрия, фосфат гидрокортизона натрия; например, ALA-CORT®, гидрокортизона фосфат, Solu-CORTEF®, HYDROCORT Acetate® и LANACORT®), преднизолон (например, DELTA-Cortel®, ORAPRED®, PEDIAPRED® и PRELONE®), преднизон (например, DELTASONE®, LIQUID RED®, METICORTEN® и ORASONE®), метилпреднизолон (также известный как 6-метилпреднизолон, ацетат метилпреднизолона, сукцинат натрия метилпреднизолона); например, DURALONE®, MEDRALONE®, MEDROL®, M-PREDNISOL® и SOLU-MEDROL®); антигистаминные средства, такие как дифенгидрамин (например, BENADRYL®), гидроксизин и ципрогептадин; и бронхолитические средства, такие как агонисты бета-адренергического рецептора, альбутерол (например, PROVENTIL®), и тербуталин (BRETHINE®).
В других случаях пациенты могут испытывать тошноту во время и после введения соединения по настоящему изобретению и/или другого противоракового средства (средств). Таким образом, противо
- 16 047083 рвотные средства могут быть введены для предотвращения тошноты (верхняя часть желудка) и рвоты. Подходящие противорвотные средства включают апрепитант (EMEND®), ондансетрон (ZOFRAN®), гранисетрон HCl (KYTRIL®), лоразепам (ATIVAN®, дексаметазон (DECADRON®), прохлорпемазин (COMPAZINE®), касопитант (REZONIC® и Zunrisa®) и их комбинации.
В других случаях назначают лекарства для облегчения боли, испытываемой в период лечения, чтобы пациент чувствовал себя более комфортно. Часто используются обычные безрецептурные обезболивающие средства, такие как TYLENOL®.
Опиоидные анальгетики, такие как гидрокодон/парацетамол или гидрокодон/ацетаминофен (например, VICODIN®), морфин (например, ASTRAMORPH® или AVINZA®), оксикодон (например, OXYCONTIN® или PERCOCET®),оксиморфона гидрохлорид (OPANA®) и фентанил (например, DURAGESIC®), также используются для умеренной или сильной боли.
Кроме того, цитопротекторы (такие как нейропротекторы, ловушки свободных радикалов, кардиопротекторы, нейтрализаторы экстравазации антрациклина, питательные вещества и т.п.) могут быть использованы в качестве дополнительной терапии для защиты здоровых клеток от терапевтической токсичности и для ограничения органной токсичности. Подходящие цитопротекторы включают амифостин (ETHYOL®), глутамин, димесну (TAVOCEPT®), месну (MESNEX®), дексразоксан (ZINECARD® или ТОТЕСТ®), ксалипроден (XAPRILA®) и лейковорин (также известный как лейковорин кальция, цитроворум-фактор и фолиновая кислота).
В еще одном аспекте соединение по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с известными терапевтическими способами, например, с введением гормонов или при лучевой терапии. В определенных случаях соединение по настоящему изобретению может быть использовано в качестве радиосенсибилизатора, в частности, для лечения опухолей, которые проявляют низкую чувствительность к лучевой терапии.
В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложены наборы, содержащие одно или более соединений по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство, как описано выше. Репрезентативные наборы содержат (а) соединение формулы (I) или ее подформул или его фармацевтически приемлемую соль; и (b) по меньшей мере одно другое терапевтическое средство, например, как указано выше; при этом такой набор может дополнительно содержать листок-вкладыш или другую маркировку, включающую инструкции по применению. Наборы по изобретению можно использовать для введения различных лекарственных форм, например, пероральных и парентеральных; для введения двух или более отдельных фармацевтических композиций с разными интервалами дозирования; или для титрования отдельных композиций друг против друга; где по меньшей мере одна фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (I) или ее подформул.
Примеры
Температуры даны в градусах Цельсия. Структура конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных материалов подтверждается стандартными аналитическими методами, например, микроанализом и спектроскопическими характеристиками, например, МС, ИК, ЯМР. Используемые сокращения являются общепринятыми в данной области техники.
Все исходные материалы, структурные звенья, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, либо коммерчески доступны, либо могут быть получены методами органического синтеза, известными специалистам в данной области техники (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Если не указано иное, исходные материалы обычно доступны из коммерческих источников.
Приведенные в данном документе примеры просто освещают изобретение и не ограничивают объем заявленного изобретения. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами органического синтеза, известными специалистам в данной области техники, как показано в следующих примерах. При необходимости для защиты реакционноспособных функциональных групп используют обычные защитные группы в соответствии со стандартной практикой, например, см. T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991.
Сокращения
Сокращения, используемые в данном документе, имеют следующие значения: 1х для одного раза, 2х для двух раз, 3х для трех раз, °С для градусов Цельсия, водн. для водного, FCC для колоночной флеш-хроматографии, экв. для эквивалента или эквивалентов, г для грамма или граммов, мг для миллиграмма или миллиграммов, л для литра или литров, мл для миллилитра или миллилитров, мкл для микролитра или микролитров, н. для нормального, М для молярного, нМ для наномолярного, моль для моля или молей, ммоль для миллимоля или миллимолей, мин. для минуты или минут, ч. для часа или часов, к.т. для комнатной температуры, ON для в течение ночи, атм. для атмосферы, psi для фунтов на квадратный дюйм, конц. для концентрата, насыщ. или насыщенный для насыщенного, MW для молекулярной массы, mw или '^wave для микроволн, mp для точки плавления, вес. для весового, МС или масс-спектр. для масс-спектрометрии, ИЭР для масс
- 17 047083 спектроскопии с ионизацией электрораспылением, HR для высокого разрешения, HRMS для массспектрометрии с высоким разрешением, ЖХМС или ЖХ- МС для жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией, ВЭЖХ для жидкостной хроматографии высокого давления, ОФ ВЭЖХ для ВЭЖХ с обращенной фазой, ТСХ или тсх для тонкослойной хроматографии, ЯМР для спектроскопии ядерного магнитного резонанса, nOe для спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера, 1Н для протона, δ для дельта, с для синглета, д для дублета, t для триплета, кв для квартета, м для мультиплета, уш. для уширенного, Гц для герц, ее для энантиомерного избытка и α, β, R, r, S, с, Е и Z являются стереохимическими обозначениями, известными специалисту в данной области техники.
Следующие сокращения, используемые ниже, имеют соответствующие значения:
| Δ | тепло |
| AIBN | азобисизобутиронитрил |
| АсОН | уксусная кислота |
| Вп | бензил |
| Вос | трет-бутилоксикарбонил |
| Вос2О | ди-трет-бутилдикарбонат |
| В(ОМе)3 | триметилборат |
| BSA | бычий сывороточный альбумин |
| Cbz | бензилоксикарбонил |
| CbzCl | бензилхлорформиат |
| CDCh | хлороформ-d |
| CD3OD | метанол^ |
| dd | дублет дублетов |
| DAST | трифторид диэтиламиносеры |
| ДХМ | дихлорметан |
| DEAD | диэтилазодикарбоксилат |
| DIAD | диизопропилазодикарбоксилат |
| DIPEA | Ν,Ν-диизопропилэтиламин |
| DMAP | 4-диметиламинопиридин |
| DMEM | среда Игла, модифицированная по Дульбекко |
| DMF | диметилформамид |
- 18 047083
| DMP | периодинан Десса-Мартина |
| дмсо | диметилсульфоксид |
| DPPA | дифенилфосфорилазид |
| ЕА | этиловый спирт |
| EtOAc | этилацетат |
| EtOH | этанол |
| FBS | фетальная бычья сыворотка |
| HATU | гексафторфосфатазабензотриазол тетраметилуроний) |
| KHMDS | калия бис(триметилсилил)амид |
| LiHMDS | лития бис(триметилсилил)амид |
| MeOH | метанол |
| MgSO4 | сульфат магния |
| МГц | мегагерц |
| мин. | минуты |
| m/z | отношение массы к заряду |
| NaHCO3 | бикарбонат натрия |
| Na2SO4 | сульфат натрия |
| NBS | N-бромсукцинимид |
| NH4C1 | хлорид аммония |
| PBu3 | трибутилфосфин |
| Pd(dppf)Cl2 | [ 1, Г -бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлор палладий (II) |
| PE | петролейный эфир |
| PhI(OAc)2 | (диацетоксийод)бензол |
| PPm | частей на миллион |
| рак | рацемический |
| СФХ | сверхкритическая флюидная хроматография |
| TBAF | тетра-н-бутиламмония фторид |
| TEA | триэтиламин |
| ТФУ | трифторуксусная кислота |
| ТГФ | тетрагидрофуран |
| TMSI | триметилсилилйодид |
| УФ | ультрафиолетовое излучение |
Высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили с использованием системы ВЭЖХ Agilent 1260 (Санта-Клара, Калифорния).
Аналитическая колонка с обращенной фазой Phenomenex Kinetex С18-2,6 мкм, 4,6x50 мм. Использовали градиентное элюирование (скорость потока 2,0 мл/мин), начиная с 5% метанола/95% воды и постепенно переходя к 95% метанолу/5% воды в течение 10 мин. Все растворители содержали 0,1% муравьиной кислоты (FA). Соединения обнаруживали по поглощению ультрафиолетового света (УФ) при 214, 254 и 300 нм. Растворители для ВЭЖХ были приобретены у Sigma Aldrich (Сент-Луис, Миссури).
Масс-спектрометрический анализ проводили на системе Agilent (ВЭЖХ Agilent 1260 и массспектрометрический детектор Agilent 6130; колонка: Phenomenex Kinetex 2,6 мкм С18, размер колонки 4,6x50 мм; температура колонки 40°С; градиент: 5-95% метанола в воде с 0,1% FA в течение 2 мин, скорость потока 2,0 мл/мин, (или полярный градиент 5-50% в течение 2,0 мин, или неполярный градиент 5095% в течение 2,0 мин), диапазон сканирования молекулярной массы масс-спектрометра 100-1000 или 100-1500, капиллярное напряжение 4000 В. Все значения массы представлены как значения протонированных исходных ионов, если не указано иное.
Анализ методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР) проводили с использованием ЯМР Bruker
- 19 047083
400 МГц. Спектральным эталоном служил либо TMS, либо известный химический сдвиг растворителя. Методы хиральной препаративной ВЭЖХ, применяемые для очистки соединений примеров Хиральный скрининг СФХ проводили на системе Thar Insturments Investigator.
Система Thar Investigator состоит из следующего.
Автоматический пробоотборник ALIAS.
Модуль подачи жидкости Thar (от 0 до 10 мл/мин).
Колоночная печь Thar SFC на 10 положений.
Фотодиодная матрица Waters 2998.
Автоматический регулятор обратного давления Thar.
Все компоненты Thar являются частью линейки серии SuperPure Discovery. Система работала со скоростью 3,0 мл/мин, и поддерживалась при 38°С. Противодавление в системе было установлено на 100 бар. Каждый образец подвергали скринингу через батарею из десяти 5-микрометровых колонок:
мкм, 4,6x150 мм, ChiralPak AD мкм, 4,6x150 мм, ChiralCel OD мкм, 4,6x150 мм, ChiralCel OJ мкм, 4,6x150 мм, ChiralPak AS мкм, 4,6x250 мм, ChiralPak AY мкм, 4,6x250 мм, ChiralCel OZ мкм, 4,6x150 мм, ChiralPak IC мкм, 4,6x150 мм, ChiralPak IG мкм, 4,6x250 мм, Regis Whelk-O1 мкм, 4,6x250 мм, ChromegaChiral CC4
Система работала с градиентом от 5% сорастворителя до 50% сорастворителя в течение 9 минут с последующей выдержкой в течение 10 мин при 50% сорастворителя, переключением обратно на 5% сорастворителя и 0,5-минутной выдержкой в начальных условиях Между каждым градиентом применялся 4-минутный метод уравновешивания, при котором 5% сорастворителя пропускают через следующую колонку для проверки. Типичными проверенными растворителями были МеОН, EtOH, IPA, MeOH+0,5%NH3, EtOH+0,5%NH3, IPA+0,l%NH3. После обнаружения разделения с использованием одного из градиентных методов можно разработать изократический метод и, при необходимости, масштабировать его для разделения в системе Thar Prep 80.
Промежуточные соединения
Промежуточное соединение А: метил-2-(3,4-дифторфенил)-5-фторизоникотинат.
Смесь соединения метил-2-бром-5-фторизоникотината (110 г, 470,04 ммоль, 1,0 экв.), (3,4дифторфенил)бороновой кислоты (111,34 г, 705,06 ммоль, 1,5 экв.), Pd(dppf)Cl2 (8,60 г, 11,75 ммоль, 0,025 экв.) и карбоната калия (129,92 г, 940,08 ммоль, 2,0 экв.) в 1,4-диоксане (1. Pd(dppf)Cl2 1 л) нагревали до 100°С в течение 16 часов в атмосфере N2. Смесь разбавляли с помощью Н2О (500 мл) и EtOAc (1,3 л) и перемешивали в течение 15 мин. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (500 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали, остаток очищали посредством CombiFlach (5%~50% EtOAc в РЕ) и растирания (РЕ:ЕА=50/1, 100 мл) с получением метил-2-(3,4-дифторфенил)-5фторизоникотината (промежуточное соединение А). 1H ЯМР (CDCl3 400 МГц): 5 8,56 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,05 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,79 (ддд, J=2,4, 8,4, 10,8 Гц, 1H), 7,64 (тд, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 7,26-7,11 (м, 1H), 3,94 (с, 3Н).
Промежуточное соединение В.
NH2 N(Boc)a NBOC2 (Вос)2О, ОМАР, ТГо MeQH· NaHCQ3 w A
Промежуточное ' соединение В
В раствор соединения 9Н-пурин-6-амина (15 г, 111 ммоль) в ТГФ (500 мл) добавляли ди-третбутилдикарбонат (Boc2O) (96,91 г, 444 ммоль) и DMAP (1,36 г, 11,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. ТГФ удаляли в вакууме. Остаток разделяли между EtOAc (400 мл) и раствором HCl (1,0 М в H2O) (200 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением трет-бутил6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-9Н-пурин-9-карбоксилата (промежуточное соединение В-1).
- 20 047083
В раствор трет-бутил-6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-9Н-пурин-9-карбоксилата (промежуточное соединение В-1) (48 г, 110 ммоль) в МеОН (500 мл) добавляли насыщ. раствор NaHCO3 (250 мл). Полученную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. МеОН удаляли в вакууме. Остаток экстрагировали с помощью раствора МеОН: ДХМ (1:10) (300 мл* 7 раз). Объединенные органические слои промывали Н2О (150 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток промывали раствором EtOAc: РЕ (1:10) (100 мл) и фильтровали. Осадок на фильтре сушили в вакууме с получением промежуточного соединения В. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 8,70 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 1,36 (с, 18 Н). ЖХ-МС: [М+Н)]+=336,2.
Промежуточное соединение С: метил-5-фтор-2-(3-фторфенил)изоникотинат.
Метил-5-фтор-2-(3-фторфенил)изоникотинат (промежуточное соединение С) получали с использованием процедуры, аналогичной процедуре для промежуточного соединения А. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,66 (с, 1 Н), 8,18 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,76-7,72 (м, 2Н), 7,48-7,42 (м, 1H), 7,15-7,11 (м, 1H), 4,01 (с, 3Н).
Промежуточное соединение D: метил-5-фтор-2-(3-фтор-4-метоксифенил)изоникотинат.
Суспензию метил-2-бром-5-фторизоникотината (1,0 г, 4,27 ммоль), (3-фтор-4метоксифенил)бороновой кислоты (1,089 г, 6,41 ммоль), CS2CO3 (2,78 г, 8,55 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf)CH2Cl2 (0,349 г, 0,427 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивали при 100°С в атмосфере Ar в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc, органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством CombiFlash (PE/EA, ЕА: 20-40% в течение 50 мин) с получением метил-5-фтор-2-(3-фтор-4метоксифенил)изоникотината (промежуточное соединение D). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ 8,79 (т, 1H), 8,24 (т, 1H), 7,95-7,87 (м, 2Н), 7,27 (т, 3Н), 3,92 (д, 6Н). ЖХ-МС: [М+Н]+= 279,9.
Промежуточное соединение F-2: 2-(2-(дифторметил)-4-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан.
F-1 F-2
В раствор 2-бром-5-фторбензальдегида (8 г, 39,4 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли DAST (10,41 мл, 79 ммоль) при 0°С, затем смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь промывали водой, органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством CombiFlash (градиент элюирования: от 0% до 10% EtOAc в нгексане за 30 мин) с получением 1-бром-2-(дифторметил)-4-фторбензола (промежуточное соединение F1). ЖХ-МС: [М+Н]+= 225,0, 227,0.
Суспензию 1-бром-2-(дифторметил)-4-фторбензола (промежуточное соединение F-1) (2,2 г, 9,78 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана (2,98 г, 11,73 ммоль) и KOAc (1,919 г, 19,56 ммоль) и аддукта PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0,798 г, 0,978 ммоль) в диоксане (30 мл) перемешивали при 110°С в течение 3 ч. в атмосфере N2. Смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc, органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством CombiFlash (градиент элюирования: от 0% до 10% EtOAc в РЕ за 30 мин) с получением 2-(2-(дифторметил)-4фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (промежуточное соединение F-2) в виде бесцветного сиропа. ЖХ-МС: [М+Н]+= 272,3.
Промежуточное соединение L-2: 2-(2-(дифторметил)-4,5-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан.
- 21 047083
1-Бром-2-(дифторметил)-4,5-дифторбензол (промежуточное соединение L-1) и 2-(2-(дифторметил)4,5-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (промежуточное соединение L-2) получали согласно процедурам, аналогичным получению промежуточных соединений F-1 и F-2 соответственно.
Промежуточное соединение L-1: 1H ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,54-7,45 (м, 2Н), 6,97-6,70 (т, J1=54,8 Гц, J2=109,6 Гц, 1H).
Промежуточное соединение L-2: 1Н ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,75-7,66 (м, 1H), 7,57-7,50 (м, 1H), 7,47-7,14 (м, 1H), 1,36 (с, 12Н).
Промежуточное соединение O-1: 6-бром-2-хлор-3-фторпиридин.
В раствор 6-бром-2-хлор-3-фторпиридина (3,0 г, 0,014 моль, 1,0 экв.) и i-Pr3O3B (4,0 г, 0,021 моль, 1,5 экв.) в безводном ТГФ (30 мл) добавляли n-BuLi (9 мл, 0,021 моль, 2,5 М раств., 1,5 экв.) по каплям при -78°С. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и нагревали до 20°С в течение еще 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl (50 мл), подкисляли с помощью конц. HCl до РН=4, перемешивали в течение 1 ч при 20°С. Экстрагировали этилацетатом (50 мл*3). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме с получением 6-бром-2-хлор-3фторпиридина (промежуточное соединение О-1). ЖХ-МС: [М+Н]+=176,0.
Промежуточные соединения Е-O получали согласно процедурам, аналогичным получению промежуточного соединения А, из реакции метил-2-бром-5-фторизоникотината и соответствующей бороновой кислоты или сложного эфира.
| Промежуточное соединение | Бороновая кислота/сложный эфир | ЖХ-МС и/или Ή ЯМР | |
| Е | —о __ * }=о )—' N-У F | F °н F 4—( ОН F | Ή ЯМР (400 МГц, CDC13) δ м. д. 8,70 (с, Ш), 8,31-8,29 (д, J= 5,6 Гц, 1Н), 7,79-7,90 (м, Ш), 7,11-7,02 (м, Ш), 4,03 (с, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 286,1. |
- 22 047083
| F | F\ —o F У=о р/нж '—' N-/ | F (F-2) | ЖХ-МС: [M+H]+= 300,1 | |
| G | —О __* \=Q )-- N—^ F | F PH /° \ Z~Bi X=\ OH F | ЖХ-МС: [M+H]+ = 298,1,1 | |
| H | F\ —o >~F >=o '--' N— | \ _jT\ pl О—С У—в O' /—F F | ЖХ-МС: [M+H]+= 312,1 | |
| I | —О F\ >=° 4h> /—' N-/ F | F \ pl o—G У—в /==/ о- F | ЖХ-МС: [M+H]+ = 298,1 | |
| J | —О PF3 \=O AA X' n-7 | CF3 \ Ay рн o-f У-в' '—' OH | ЖХ-МС: [M+H]+=330,1 | |
| К | —о Cl >=o »44^ '--' N— | Cl \ /7~7 PH o-# V-b '—' OH | ЖХ-МС: [M+H]+=296,1 | |
| L | F\ —o z—/ F )=° f~0a>-f )— N— F | F F-/~V -°A F \ Z~B '—1 O' /—F F (L-2) | 7 | XH ЯМР (CDC13, 400МГц): δ 8,69-8,68 (д, J= 1,6 Гц, 1H), 7,97-7,95 (д, J= 6,4 Гц, 1H), 7,68-7,63 (м, IH), 7,47-7,37 (м, IH), 7,21-7,97 (м, IH), 4,02 (с, ЗН).ЖХ-МС: [М+Н]+=318,2. |
| M | —О 5=0 f-€H>f /—\ N—/ F F | рн F~\ T-в / \ OH F F | ЖХ-МС: [М+Н]+=286,2. | |
| N | —o ^=° f~qA-f О / | PH F~\ У-в '—( OH о / | ХН ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ 8,84 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 8,24 (д, J = 5,9 Гц, 1Н), 7,80 (ДД, J = 8,7, 7,1 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J = 11,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,93 (тд, J = 8,4, 2,5 Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,89 (с, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+=280,0. | |
| 0 | Cl F\ Jx „ l? ° Gp0 N<s Jk ψ | ΗΟ.θ^ΟΗ A F (0-1) | ХН ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ = 8,79 (д, J=5,9 Гц, 1Н), 8,61 (д, 7=1,8 Гц, 1Н), 8,34 (дд, 7=3,5, 8,4 Гц, 1Н), 7,63 - 7,57 (м, 1Н), 4,03 (с, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ =285,1 |
- 23 047083
Промежуточное соединение 1-1: 5-фтор-2-(3-фтор-4-метоксифенил)изоникотинальдегид.
Промежуточное соединение 1-1
Суспензию 2-бром-5-фторизоникотинальдегида (8 г, 27,5 ммоль), (3-фтор-4метоксифенил)бороновой кислоты (4,67 г, 27,5 ммоль), аддукта PdCl2(dppf).CH2Cl2 (1,121 г, 1,373 ммоль) и карбоната цезия (13,42 г, 41,2 ммоль) в диоксане (50 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 ч. в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением черного остатка. Остаток повторно растворяли в ДХМ (60 мл), промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc в гексане и ДХМ, EtOAc/ДХМ/гексан =8/20/100) с получением 5-фтор-2-(3-фтор-4-метоксифенил)изоникотинальдегида (промежуточное соединение 1-1). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,51 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,77 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=5,3, 2,1 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=12,5, 2,4 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,11 (тд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 4,01 (д, J=2,2 Гц, 3Н). ЖХ-МС: [М+Н]+= 249,9.
Промежуточное соединение 22-7 : трет-бутил-(3-(циклопропоксиметил)пиперидин-3-ил)карбамат.
NHBoc
В раствор 1-(трет-бутил)-3-этилпиперидин-1,3-дикарбоксилата (70,0 г, 272 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (1,4 л) добавляли по каплям LiHMDS (435 мл, 435 ммоль, 1,6 экв., 1M в ТГФ) при -70°С в атмосфере N2. После перемешивания при -78°С в течение 1 ч. ((хлорметокси)метил)бензол (56,0 г, 354 ммоль, 1,3 экв.) добавляли при -78°С. Обеспечивали нагревание полученной смеси до 15-20°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (800 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (800 млх3). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (10% EtOAc в РЕ) с получением 1-(трет-бутил)-3-этил-3((бензилокси)метил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (22-1). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,20-7,40 (5Н, м), 4,50 (2Н, кв, J=12,8 Гц), 4,10-4,20 (2Н, м), 3,65-3,85 (2Н, м), 3,45-3,60 (2Н, м), 3,30-3,45 (2Н, м), 1,90-2,10 (1H, м), 1,65-1,75 (1H, м), 1,50-1,60 (2Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,20-1,30 (3Н, м).ЖХ-МС: [М+Н-100]+ =278,1.
Смесь 1-(трет-бутил)-3-этил-3-((бензилокси)метил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (22-1) (50,0 г, 132 ммоль, 1,0 экв.) и Pd/C (5,00 г, 10% влажн.) в диоксане/2 н. HCl (1 л, об./об. = 1/1) перемешивали в атмосфере Н2 из баллона при 20°С в течение 16 ч. Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. рН остатка регулировали до 8-9 с помощью водного раствора NaHCO3. Затем ТГФ (500 мл) и CbzCl (45,0 г, 265 ммоль, 2,0 экв.) добавляли. Полученную смесь перемешивали при 5-10°С в течение 24 ч. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (500 млх3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (30% EtOAc в РЕ) с получением 1-бензил-3-этил 3-(гидроксиметил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (22-2). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,30-7,40 (5Н, м), 5,05-5,20 (2Н, с), 4,05-4,20 (2Н, м), 2,60-4,05 (7Н, м), 1,55-1,95 (4Н, м), 1,15-1,30 (3Н, м).
В раствор 1-бензил-3-этил-3-(гидроксиметил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (22-2) (31,0 г, 96,5 ммоль, 1,0 экв.) и Ру (15,3 г, 193 ммоль, 2,0 экв.) в ДХМ (300 мл) добавляли по каплям Tf2O (57,0 г, 193 ммоль, 2,0 экв.) при -70°С в атмосфере N2. Затем обеспечивали нагревание смеси до 10-15°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (500 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (500 млх2). Объединенный органический слой промывали водой (500 млх3), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (10% EtOAc в РЕ) с получением 1 -бензил-3-этил-3-((((трифторметил)сульфонил)окси)метил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (22-3). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,30-7,45 (5Н, м), 5,05-5,25 (2Н, с), 4,45-4,75 (2Н, м), 4,05-4,25 (2Н, м), 3,60-3,85 (2Н, м), 3,20-3,40 (3Н, м), 1,95-2,10 (1H, м), 1,75-1,90 (1H, м), 1,60-1,75 (2Н, м), 1,151,30 (3Н, м).
В раствор соединения циклопропанола (3,20 г, 55,1 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (100 мл) добавляли NaH (60% в минеральном масле, 2,70 г, 66,1 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С. После перемешивания при 10-15°С в течение 30 мин раствор 1-бензил-3-этил-3-((((трифторметил)сульфонил)окси)метил)пиперидин-1,3дикарбоксилата (22-3) (27,0 г, 60,6 ммоль, 1,1 экв.) в ТГФ (100 мл) добавляли при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 10-15°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой (500 мл) и экстрагиро
- 24 047083 вали с помощью EtOAc (500 млх2). Объединенные органические слои промывали водой (500 млх3), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (20% EtOAc в РЕ) до 1-бензил-3-этил-3-(циклопропоксиметил) пиперидин-1,3дикарбоксилата (22-4). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,25-7,45 (5Н, м), 5,05-5,25 (2Н, с), 4,05-4,20 (2Н, м), 3,86 (1H, д, J=13,2 Гц), 3,30-3,60 (5Н, м), 3,10-3,25 (1H, м), 1,90-2,05 (1H, м), 1,50-1,70 (3Н, м), 1,95 (3Н, т, J=6,8 Гц), 0,30-0,55 (4Н, м).
Смесь 1-бензил 3-этил 3-(циклопропоксиметил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (22-4) (10,0 г, 27,6 ммоль, 1,0 экв.) и LiOH.H2O (11,6 г, 276 ммоль, 10,0 экв.) в МеОН/ТГФ/Н2О (120 мл, об./об./об.=1/1/1) перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме с удалением ТГФ и МеОН. Остаток разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл). рН водного слоя регулировали до 5 с помощью 1 н. HCl, затем водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (300 млх3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 1-((бензилокси)карбонил)-3-(циклопропоксиметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (22-5). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,25-7,45 (5H, м), 5,14 (2H, с), 3,79 (1H, д, J=13,6 Гц), 3,15-3,65 (6Н, м), 1,90-2,00 (1H, м), 1,50-1,80 (3Н, м), 0,30-0,60 (4Н, м).
Раствор 1 -((бензилокси)карбонил)-3-(циклопропоксиметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (225) (6,00 г, 18 ммоль, 1,0 экв.), DPPA (5,50 г, 19,8 ммоль, 1,1 экв.) и Et3N (3,60 г, 36 ммоль, 2,0 экв.) в толуоле (100 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере N2 в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ТГФ (100 мл). Затем KOH (3,03 г, 54 ммоль, 3,0 экв.) и воду (10 мл) добавляли. Смесь перемешивали при 15-20°С в течение 4 ч. Затем Boc2O (5,90 г, 27 ммоль, 1,5 экв.) и K2CO3 (10,0 г, 72 ммоль, 4,0 экв.) добавляли. Полученную смесь перемешивали при 15-20°С в течение 16 ч. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (200 млх3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (15% EtOAc в РЕ) с получением бензил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3(циклопропоксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (22-6). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,25-7,45 (5Н, м), 5,05-5,25 (2Н, м), 4,40-4,80 (1H, уш. с), 3,50-4,05 (4Н, м), 3,00-3,35 (3Н, м), 2,15-2,55 (1H, м), 1,60-1,75 (1H, м), 1,35-1,55 (11Н, м), 0,30-0,60 (4Н, м).
Смесь бензил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(циклопропоксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (22-6) (4,90 г, 12,1 ммоль) и Pd/C (500 мг, 10% влажн.) в МеОН (100 мл) перемешивали в атмосфере Н2 из баллона при 15-20°С в течение 1 ч. Затем Pd/C отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-(3-(циклопропоксиметил)пиперидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 22-7). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 4,82 (1H, уш. с), 3,80 (1H, д, J=10,0 Гц), 3,53 (1H, д, J=9,6 Гц), 3,20-3,30 (1H, м), 3,01 (1H, д, J=12,4 Гц), 2,85-2,95 (1H, м), 2,55-2,65 (2Н, м), 2,05-2,20 (1H, уш. с), 1,301,70 (13Н, м), 0,35-0,60 (4Н, м).
Промежуточное соединение 47-6: трет-бутил-(3-(2,2-дифторэтил)пиперидин-3-ил)карбамат.
Восч
NH
F
47-6
В раствор 1-бензил-3-метилпиперидин-1,3-дикарбоксилата (5 г, 18,03 ммоль) в ТГФ (70 мл) добавляли 1 М LHMDS в ТГФ (19,83 мл, 19,83 ммоль) по каплям при -78°С в течение 30 мин. Смесь перемешивали при -78°С в течение еще 30 мин. Затем 1,1-дифтор-2-йодэтан (6,92 г, 36,1 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при -78°С в течение еще 2 ч. Затем обеспечивали медленное повышение температуры до к.т., и обеспечивали перемешивание смеси при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл). Большую часть ТГФ удаляли при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом (30 мл*2), объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 5% до 20% EtOAc в гексане за 40 мин) с получением 1-бензил-3-метил-3-(2,2-дифторэтил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (471). ЖХ-МС: [М+Н]+= 341,9.
В раствор 1-бензил-3-метил-3-(2,2-дифторэтил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (47-1) (6 г, 17,58 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли гидроксид лития (4,21 г, 176 ммоль) в воде (30 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и растворитель удаляли. Остаток разбавляли водой (20 мл), затем смесь промывали этилацетатом (5 мл), и водный слой подкисляли с помощью HCl до РН=3. Затем смесь экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл*3). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенной 1-((бензилокси)карбонил)-3-(2,2дифторэтил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (47-2). ЖХ-МС: [М+Н]+= 328,1.
В раствор 1-((бензилокси)карбонил)-3-(2,2-дифторэтил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (47-2) (5 г, 15,28 ммоль) в толуоле (70 мл) добавляли TEA (4,26 мл, 30,6 ммоль) и DPPA (3,70 мл, 16,80 ммоль).
- 25 047083
Смесь перемешивали при 100°С в защитной атмосфере азота в течение 2 ч. Смесь разбавляли с помощью этилацетата (60 мл), промывали водой (20 мл), солевым раствором (60 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного бензил3-(2,2-дифторэтил)-3-изоцианатопиперидин-1-карбоксилата (47-3). ЖХ-МС: [М+Н]+=325,1.
В раствор бензил-3-(2,2-дифторэтил)-3-изоцианатопиперидин-1-карбоксилата (47-3) (5,7 г, 12,30 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) добавляли 6 М HCl (25 мл, 150 ммоль). Смесь перемешивали при 45°С в течение 30 ч. Смесь охлаждали до к.т. и разбавляли с помощью 20 мл воды. Затем ее промывали этилацетатом (5 мл). Водную фазу подщелачивали с помощью гидроксида натрия для регулирования рН до 9, затем смесь экстрагировали с помощью ДХМ (30 мл*3). Органический слой объединяли и сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного бензил-3-амино-3(2,2-дифторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (47-4). ЖХ-МС: [М+Н]+= 299,2.
В раствор бензил-3-амино-3-(2,2-д ифторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 47-4) (4 г, 13,41 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли Вос-ангидрид (4,67 мл, 20,11 ммоль) и DIPEA (7,03 мл, 40,2 ммоль) при к.т. в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 40°С в течение 20 ч. Смесь охлаждали до к.т. и разбавляли с помощью ДХМ (30 мл), промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 5% до 20% EtOAc в гексане за 30 мин) с получением бензил-3-((третбутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (47-5). ЖХ-МС: [М+Н]+= 399,0.
В раствор бензил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (47-5) (4 г, 10,04 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли 10% Pd(OH)2 на угле, влажн. (1,410 г, 0,502 ммоль), смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. в атмосфере водорода из баллона. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением неочищенного трет-бутил-(3-(2,2дифторэтил)пиперидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 47-6). ЖХ-МС: [М+Н]+= 265,0.
Промежуточное соединение 78-5: метил-трет-бутил-3-(метилкарбамоил)пиперидин-3-илкарбамат.
N
Н 78-5
В раствор (NH4)2CO3 (2,13 г, 22 ммоль) в Н2О (8 мл) добавляли другой раствор 1-бензилпиперидин3-она (500 мг, 2 ммоль) в EtOH (8 мл). Затем триметилсилилцианид (TMSCN) (0,74 мл, 5,5 ммоль) добавляли в смесь по каплям при к.т. Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. EtOH удаляли в вакууме. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3). Органический слой промывали Н2О (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток повторно кристаллизовали из EtOAc: РЕ (1: 5) с получением 7-бензил-1,3,7триазаспиро[4.5]декан-2,4-диона (78-1). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,46-7,17 (м, 5Н), 3,54 (дд, J=29,8, 13,2 Гц, 2Н), 2,90 (д, J=10,8 Гц, 1H), 2,69 (д, J=11,2 Гц, 1H), 2,32 (д, J=11,2 Гц, 1H), 2,08 (т, J=10,6 Гц, 1H), 1,88-1,59 (м, 4Н). ЖХ-МС (УФ 214): (М+Н)+=260,1.
Смесь 7-бензил-1,3,7-триазаспиро[4.5]декан-2,4-диона (78-1) (1 г, 3,86 ммоль) в 10 М водного раствора 2,0 М KOH нагревали при 120°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до к.т. Конц. раствор HCl (12,0 М в Н2О) добавляли в смесь для регулирования рН =4~5. Н2О удаляли в вакууме. Остаток промывали раствором МеОН: ДХМ (10%, 30 мл) и фильтровали. Фильтрат сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенной 3-амино-1-бензилпиперидин-3-карбоновой кислоты (78-2). ЖХ-МС [М+Н]+=235,3.
Смесь 3-амино-1-бензилпиперидин-3-карбоновой кислоты (78-2) (5,7 г, 24,33 ммоль), K2CO3 (13,45 г, 97,31 ммоль), Вос2О (8,2 мл, 36,49 ммоль), ТГФ (100 мл) и Н2О (100 мл) перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc, объединенную органическую фазу промывали водой, солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, KMnO4, NH3.H2O: МеОН: ДХМ, 20: 100: 1000) с получением 1-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-3карбоновой кислоты (78-3). ЖХ-МС: [М+Н]+=335,3.
В раствор 1-бензил-3-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-3-карбоновой кислоты (78-3) (670 мг, 2,00 ммоль), HATU (1,5 г, 4,00 ммоль) и DIPEA (778 мг, 6,00 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли CH3NH2 (35% в МеОН, 2 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc, объединенную органическую фазу промывали насыщ водн. раствором NaHCO3 (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 10% до 50% EtOAc в РЕ за 30 мин) с получением трет-бутил-1-бензил-3(метилкарбамоил)пиперидин-3-илкарбамата (78-4). ЖХ-МС: [М+Н]+= 348,3.
В раствор трет-бутил-1-бензил-3-(метилкарбамоил)пиперидин-3-илкарбамата (78-4) (290 мг, 0,836 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли Pd(OH)2 (87 мг). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч в ат
- 26 047083 мосфере Н2. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного метил-третбутил-3-(метилкарбамоил)пиперидин-3-илкарбамата (промежуточное соединение 78-5). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОА) δ 7,87 (с, 1H), 7,29 (с, 1H), 3,62-3,59 (м, 1H), 3,04-2,87 (м, 3Н), 2,61-2,60 (м, 3Н), 1,83-1,76 (м, 3Н), 1,53-1,51 (м, 1H), 1,38 (с, 9Н), 1,27-1,25 (м, 1Н). ЖХ-МС (УФ 214): [М+Н]+= 258,4.
Промежуточное соединение 89-6: метил(3-(2,3-диметилбутаноил)пиперидин-3-ил)карбамат.
О
В раствор трет-бутил-3-цианопиперидин-1-карбоксилата (10 г, 47,6 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (100 мл) добавляли 1 М LiHMDS (71,4 мл, 71,4 ммоль, 1,5 экв.) по каплям при -78°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -78°С в течение 40 мин. Затем 3-метилбутаналь (6,1 г, 71,4 ммоль, 1,5 экв.) добавляли одной порцией при -78°С. Затем смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Смесь гасили водой (200 мл), экстрагировали с помощью ЕА (100 мл*2), промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали. Остаток очищали посредством флешхроматографии (РЕ/ЕА = от 92/8 до 90/10 до 70/30) с получением трет-бутил-3-циано-3-(1-гидрокси-3метилбутил)пиперидин-1-карбоксилата (89-1). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 4,57 (д, J=13,6 Гц, 0,5Н), 4,24-3,93 (м, 1,5Н), 3,56 (дд, J=1,6, 10,8 Гц, 0,5Н), 3,52-3,42 (м, 0,5Н), 3,09-2,56 (м, 2Н), 2,22-2,09 (м, 0,5Н), 2,01-1,82 (м, 1,5Н), 1,78-1,53 (м, 4Н), 1,48 (с, 9Н), 1,41-1,29 (м, 1H), 0,99 (дд, J=1,6, 6,8 Гц, 3Н), 0,95-0,89 (м, 3Н). ЖХ-МС: [М+Н]+= 297,2
В раствор трет-бутил-3-циано-3-(1-гидрокси-3-метилбутил)пиперидин-1-карбоксилата (89-1) (5,5 г, 18,5 ммоль, 1,0 экв.) в CH2Cl2 (100 мл) добавляли DMP (11,8 г, 27,8 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Смесь разбавляли с помощью Н2О (100 мл) и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (100 мл*2). Органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали посредством CombiFlash (РЕ/ЕА = 80/20) с получением трет-бутил-3-циано-3-(3-метилбутаноил)пиперидин-1-карбоксилата (89-2). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 4,59-3,90 (м, 2Н), 3,22-2,92 (м, 1H), 2,87-2,58 (м, 3Н), 2,29-2,03 (м, 2Н), 1,98-1,69 (м, 3Н), 1,50 (с, 9Н), 1,03-0,89 (м, 6Н). ЖХ-МС: [М+Н]+= 295,1.
В раствор трет-бутил-3-циано-3-(3-метилбутаноил)пиперидин-1-карбоксилата (89-2) (3,3 г, 11,2 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (40 мл) добавляли LiHMDS (12,3 мл, 12,3 ммоль, 1,1 экв. 1M в ТГФ) по каплям при -78°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин. Затем MeI (1,8 г, 12,3 ммоль, 1,1 экв.) добавляли в смесь. Смесь перемешивали при к.т. в течение еще 4 ч. Реакционную смесь гасили с помощью H2O (40 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (40 мл*2). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали посредством CombiFlash (5% EtOAc в гексане) с получением трет-бутил-3-циано-3-(2,3диметилбутаноил)пиперидин-1-карбоксилата (89-3). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 4,50-4,02 (м, 2Н), 3,23-2,64 (м, 3Н), 2,27-1,72 (м, 5Н), 1,49 (с, 9Н), 1,16-1,06 (м, 3Н), 1,01-0,88 (м, 6Н). ЖХ-МС: [М+Н]+= 310,2.
В смесь трет-бутил-3-циано-3-(2,3-диметилбутаноил)пиперидин-1-карбоксилата (89-3) (3,3 г, 11 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (40 мл) добавляли NaOH (21 мл, 21 ммоль, 1 М/л) и Н2О2 (17 мл, 30% водн. раствор). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором Na2SO3 (100 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл*2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (150 мл), сушили над безводным Na2SO4 фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (15%-30% EtOAc в РЕ) с получением трет-бутил-3-карбамоил-3-(2,3-диметилбутаноил)пиперидин-1-карбоксилата (89-4). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,15 (уш. с, 1H), 5,35 (уш. с, 1H), 4,78-2,28 (м, 5Н), 1,94-1,57 (м, 5Н), 1,47 (с, 9Н), 1,00 (дд, J=7,2, 20,0 Гц, 3Н), 0,90-0,80 (м, 6Н). ЖХ-МС: [М+Н]+= 327,0.
В раствор трет-бутил-3-карбамоил-3-(2,3-диметилбутаноил)пиперидин-1-карбоксилата (89-4) (1,37 г, 4,2 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (30 мл) добавляли PhI(OAc)2 (1,6 г, 5,04 ммоль, 1,2 экв.) и KOH (589 мг, 10,5 ммоль, 2,5 экв.). Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут. Смесь перемешивали при к.т. в течение еще 2 ч. Смесь разбавляли с помощью H2O (40 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (40 мл*2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (40 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (20% EtOAc в РЕ) с получением трет-бутил-3-(2,3-диметилбутаноил)-3((метоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (89-5). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 4,74-4,42 (м, 1H), 4,14-3,91 (м, 1H), 3,80-3,48 (м, 3Н), 3,29-3,12 (м, 1H), 2,96-2,64 (м, 2Н), 1,98-1,50 (м, 5Н), 1,43 (с, 9Н), 1,01-0,85 (м, 9Н). ЖХ-МС: [М+Н]+= 357,1.
В раствор трет-бутил-3-(2,3-диметилбутаноил)-3-((метоксикарбонил)амино)пиперидин-1карбоксилата (89-5) (500 мг, 1,40 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФУ (10 мл) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 минут. Смесь концентрировали в вакууме и разбавляли с помощью
- 27 047083
H2O (15 мл), подщелачивали с помощью NH3-H2O до рН = 11, экстрагировали с помощью CHCl3/i-PrOH (3:1, 20 мл*3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4; фильтровали и концентрировали с получением метил-(3-(2,3диметилбутаноил)пиперидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 89-6). 1Н ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ ppm 3,63 (с, 3Н), 3,27-3,20 (м, 1H), 3,07-2,95 (м, 1H), 2,92-2,81 (м, 2Н), 2,66-2,55 (м, 1H), 2,102,00 (м, 1H), 1,94-1,76 (м, 2Н), 1,72-1,57 (м, 1H), 1,54-1,44 (м, 1H), 1,00-0,95 (м, 3Н), 0,91-0,74 (м, 6Н). ЖХ-МС: [М+Н]+= 257,1.
Промежуточное соединение 113-5: трет-бутил-(3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-3ил)карбамат.
В раствор 1-бензил-3-этил 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (5,0 г, 12,30 ммоль) в ТГФ (80 мл) и метаноле (80 мл) добавляли хлорид лития (10,43 г, 246 ммоль) и тетрагидроборат натрия (9,31 г, 246 ммоль) при к.т. в атмосфере N2, реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 часов в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл*3), объединенную органическую фазу промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 10% до 50% EtOAc в РЕ за 30 мин) с получением бензил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (113-1). ЖХ-МС: [М+Н]+=365,2.
В раствор бензил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (113-1) (6,2 г, 17,01 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (14,43 г, 34,0 ммоль) при 0°С в атмосфере N2, реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли с помощью 30 мл насыщ. водного раствора NaHCO3, экстрагировали с помощью ДХМ (40 мл*3), объединенную органическую фазу промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 10% до 40% EtOAc в РЕ за 30 мин) с получением бензил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3формилпиперидин-1-карбоксилата (113-2). ЖХ-МС: [М+Н]+=362,1.
В раствор бензил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-формилпиперидин-1-карбоксилата (113-2) (3 г, 8,28 ммоль) и (дифтор(фенилсульфонил)метил)триметилсилана (4,38 г, 16,56 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) добавляли раствор TBAT (0,447 г, 0,828 ммоль) в 15 мл безводного ТГФ по каплям при 78°С в атмосфере N2. После добавления реакционную смесь медленно нагревали до к.т. и перемешивали при к.т. в течение 18 ч. в атмосфере N2. И затем TBAF (10,76 мл, 10,76 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение еще 30 мин. Реакционную смесь разбавляли насыщ. раствором NaCl, экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл*3), объединенную органическую фазу промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 10% до 50% EtOAc в гексане за 40 мин) с получением бензил-3-((третбутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифтор-1-гидрокси-2-(фенилсульфонил)этил)пиперидин-1-карбоксилата (113-3). ЖХ-МС: [М+Н]+=555,2.
В раствор бензил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифтор-1-гидрокси-2-(фенилсульфонил)этил)пиперидин-1-карбоксилата (113-3) (2,4 г, 4,33 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли 40 мл буферного раствора HOAc/NaOAc (1:1) (4 моль/л). Магниевую стружку (1,578 г, 64,9 ммоль) добавляли порциями. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл*3). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0% до 40% EtOAc в РЕ за 40 мин) с получением бензил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифтор1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (113-4). ЖХ-МС: [М+Н]+=415,2.
В раствор бензил-3 -((трет-бутоксикарбонил)амино)-3 -(2,2-дифтор-1 -гидроксиэтил)пиперидин-1 карбоксилата (113-4) (1,0 г, 2,413 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли Pd(OH)2 (0,068 г, 0,483 ммоль) при к.т., реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 0,5 ч в атмосфере Н2. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-(3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-3ил)карбамата (промежуточное соединение 113-5). ЖХ-МС: [М+Н]+=281.
Промежуточное соединение 156-2: 1-(3-амино-1-(4-(гидроксиметил)-6-(2,4,5трифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол.
- 28 047083
В смесь метил-5-фтор-2-(2,4,5-трифторфенил)изоникотината (промежуточное соединение Е) (2,5 г, 8,77 ммоль) и 1-(3-аминопиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ола (промежуточное соединение 113-5А) (3,58 г, 8,77 ммоль) в ДМСО (40 мл) добавляли DIPEA (40 мл, 229 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали с помощью EtOAc (50 мл) и H2O (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл*3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали с элюированием с помощью EtOAc в н-гексане (от 0 до 50%) с получением метил-5-(3-амино-3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2-(2,4,5-трифторфенил)изоникотината (промежуточное соединение 156-1). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,52 (с, 1H), 8,09-7,98 (м, 1H), 7,92 (ддд, J=11,3, 9,1, 7,2 Гц, 1H), 7,04 (тд, J=10,2, 6,4 Гц, 1H), 5,92 (тд, J=55,2, 3,5 Гц, 1H), 3,98 (с, 3Н), 3,65 (тд, J=12,9, 3,5 Гц, 1H), 3,36-3,21 (м, 2Н), 3,11 (д, J=11,8 Гц, 1H), 2,99 (ддд, J=12,2, 10,2, 3,2 Гц, 1H), 2,02 (тдд, J=15,2, 9,7, 4,6 Гц, 1H), 1,88-1,65 (м, 3Н). ЖХ-МС: [М+Н]+= 446,1.
В смесь метил-5-(3-амино-3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2-(2,4,5-трифторфенил)изоникотината (промежуточное соединение 156-1) (3,2 г, 7,18 ммоль) и LiCl (6,09 г, 144 ммоль) в МеОН (100 мл) и ТГФ (100 мл) добавляли NaBH4 (5,44 г, 144 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. ЖХ-МС демонстрировала поглощение большей части исходного материала. Смесь гасили с помощью H2O (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл*4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Фильтрат концентрировали и очищали с элюированием с помощью МеОН в ДХМ (от 0 до 10%) с получением 1-(3-амино-1-(4-(гидроксиметил)-6-(2,4,5-трифторфенил)пиридин-3ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ола (промежуточное соединение 156-2). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,47 (с, 1H), 7,89 (ддд, J=11,2, 9,1, 7,2 Гц, 1H), 7,81 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,04 (тд, J=10,2, 6,5 Гц, 1H), 5,92 (тд, J=55,2, 3,6 Гц, 1H), 5,12-4,62 (м, 2Н), 3,68 (тд, J=12,5, 3,6 Гц, 1H), 3,09 (дд, J=25,6, 10,6 Гц, 3Н), 2,972,89 (м, 1H), 2,09-1,72 (м, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+= 418,2, 419,1.
Промежуточное соединение 158-3: трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3-((третбутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифтор-1 -гидроксиэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(2-(дифторметил)-4фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-ил)карбамат.
В раствор трет-бутил-(3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 113-5) (1,828 г, 4,48 ммоль) и метил-2-(2-(дифторметил)-4-фторфенил)-5-фторизоникотината (промежуточное соединение F) (1,34 г, 4,48 ммоль в ДМСО (15 мл) добавляли DIPEA (15,64 мл, 90 ммоль) при к.т., реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 8 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли водой (40 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл*3). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл*3), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии
- 29 047083 (градиент элюирования: от 0% до 10% МеОН в ДХМ за 40 мин) с получением метил-5-(3-((третбутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2-(2-(дифторметил)-4фторфенил)изоникотината (промежуточное соединение 158-1). ЖХ-МС: [М+Н]+=460,1.
В раствор метил-5 -(3 -((трет-бутоксикарбонил)амино)-3 -(2,2-дифтор-1 -гидроксиэтил)пиперидин-1 -ил)2-(2-(дифторметил)-4-фторфенил)изоникотината (промежуточное соединение 158-1) (1,5 г, 3,27 ммоль) в ТГФ (30 мл) и МеОН (30 мл) добавляли NaBH4 (2,471 г, 65,3 ммоль) и LiCl (2,77 г, 65,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли с помощью 30 мл воды, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0% до 10% МеОН ДХМ за 30 мин) с получением трет-бутил-(3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)-1-(6-(2(дифторметил)-4-фторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 158-2). ЖХ-МС: [М+Н]+=432.
В раствор трет-бутил-(3-(2,2-дифтор-1 -гидроксиэтил)-1 -(6-(2-(дифторметил)-4-фторфенил)-4(гидроксиметил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 158-2) (500 мг, 1,159 ммоль), промежуточного соединения В (389 мг, 1,159 ммоль) и PPh3 (912 мг, 3,48 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли DEAD (0,550 мл, 3,48 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли с помощью 20 мл воды, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0% до 10% МеОН в ДХМ за 30 мин) с получением трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифтор-1гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2-(2-(дифторметил)-4-фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6ил)карбамата (промежуточное соединение 158-3). ЖХ-МС: [М+Н]+=749.
Промежуточное соединение 160-3: трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3-((третбутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2-(2,5-дифтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-ил)карбамат.
Вос
В раствор метил-2-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)-5-фторизоникотината.
(промежуточное соединение G) (2,0 г, 6,73 ммоль) и трет-бутил-(3-(2,2-дифтор-1гидроксиэтил)пиперидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 113-5) (2,263 г, 8,07 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли DIPEA (23,50 мл, 135 ммоль) в атмосфере N2, и реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc, объединенную органическую фазу промывали водой, солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флешхроматографии (градиент элюирования: от 10% до 50% EtOAc в н-гексане за 30 мин) с получением метил-5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2-(2(дифторметил)-4-фторфенил)изоникотината (промежуточное соединение 160-1). ЖХ-МС: [М+Н]+=558,1.
В раствор метил-5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2(2-(дифторметил)-4-фторфенил)изоникотината (промежуточное соединение 160-1) (1,9 г, 3,41 ммоль) в ТГФ (30 мл) и метаноле (30 мл) добавляли LiCl (0,068 г, 3,41 ммоль) и NaBH4 (0,068 г, 3,41 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли во
- 30 047083 дой, экстрагировали с помощью EtOAc, объединенную органическую фазу промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 10% до 60% EtOAc в н-гексане за 40 мин) с получением трет-бутил-(3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)-1-(6-(2,5-дифтор4-метоксифенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 160-2). ЖХ-МС: [М+Н]+=530,2.
В раствор трет-бутил-(3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)-1-(6-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)-4(гидроксиметил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 160-2) (1,2 г, 2,3 ммоль), промежуточного соединения В (0,76 г, 2,3 ммоль) и PPh3 (1,783 г, 6,80 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли DEAD (1,1 мл, 6,8 ммоль) по каплям при 0°С в атмосфере N2, реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали с помощью EtOAc, объединенную органическую фазу промывали водой, солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 10% до 50% EtOAc в н-гексане за 50 мин) с получением трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифтор-1гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6ил)карбамата (промежуточное соединение 160-3). ЖХ-МС: [М+Н]+=847,3.
Следующие промежуточные соединения получали согласно процедурам, аналогичным получению третбутил-(3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)-1-(6-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3ил)пиперидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 160-2), из реакции соответствующего фторизоникотината с 1-(3-аминопиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-олом (промежуточное соединение 113-5А) (промежуточное соединение №№ 162-2, 164-2 и 166-2) или трет-бутил-(3-(2,2-дифтор-1гидроксиэтил)пиперидин-3-ил)карбаматом (промежуточное соединение 113-5) (промежуточное соединение №№ 168-2, 170-2, 172-2).
| № промежуточного соединения | ЖХ-МС | ||
| 162-2 | ^-ОН П-F H°-yF F F | F\ —O /-F )=0 '—' N_y (Промежуточное соединение Η) | [M+H]+ = 444,2, 445,2 |
| 164-2 | ^OH F ifl \ / J/ v-7Z-nh2 \ J J N но—( ° /^ )—F F F | —о F\ )=О F (Промежуточное соединение I) | [M+H]+ = 430,1 |
| 166-2 | oz О oz J1 n Tl Z I № | —0 CF3 )=o λ' N_y (Промежуточное соединение J) | [М+Н]+ = 462,1 |
| 168-2 | HO \ /=\ /=( r~\ \ N-^ V-/-NH Cl НоЧ F | —o Cl )=0 '—' n-7 (Промежуточное соединение К) | [М+Н]+ =528,2 |
| 170-2 | E I—F ^OH F F \ / // N \ /7 F HoJZ> NH Л вое fAf | F\ —о F }=O )~~ N-^ F (Промежуточное соединение L) | [М+Н]+ = 550,2 |
- 31 047083
Промежуточное соединение 168-3: трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3-((третбутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2-(2-хлор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-ил)карбамат.
В раствор трет-бутил-(1-(6-(2-хлор-4-метоксифенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)-3-(2,2-дифтор-1гидроксиэтил)пиперидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 168-2) (0,5 г, 0,947 ммоль, 1,0 экв.), промежуточного соединения В (0,318 г, 0,947 ммоль, 1,1 экв.) и PPh3 (0,745 г, 2,84 ммоль, 3 экв.) в ТГФ (20 мл) добавляли DIAD (0,552 мл, 2,84 ммоль, 3 экв.) по каплям при 0°С в атмосфере N2 в течение 20 мин. После добавления реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли с помощью 20 мл воды, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 20% до 70% EtOAc в н-гексане за 50 мин) с получением трет-бутил-(третбутоксикарбонил)(9-((5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2(2-хлор-4-метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-ил)карбамата (промежуточное соединение 168-3). ЖХ-МС: [М+Н]+=845,4.
Промежуточное соединение 170-4: трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3-((третбутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2-(2-(дифторметил)-4,5дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-ил)карбамат.
- 32 047083
Стадия 1. В раствор трет-бутил-(3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)-1-(6-(2-(д ифторметил)-4,5дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 170-2) (0,22 г, 0,40 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ДХМ (5 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (0,146 мл, 2,02 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь разбавляли с помощью насыщ. раствора K2CO3, экстрагировали с помощью ДХМ, промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл х 2) и сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-(1-(4-(хлорметил)-6-(2(дифторметил)-4,5-дифторфенил)пиридин-3-ил)-3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-3ил)карбамата (промежуточное соединение 170-3). ЖХ-МС: [М+Н]+= 568,1.
Стадия 2. Суспензию трет-бутил-(1-(4-(хлорметил)-6-(2-(дифторметил)-4,5-дифторфенил)пиридин3-ил)-3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 170-3) (0,24 г, 0,42 ммоль, 1,0 экв.), промежуточного соединения В (0,14 г, 0,42 ммоль) и K2CO3 (0,175 г, 1,27 ммоль, 3,0 экв.) в сухом DMF (5 мл) перемешивали при к.т. в течение 16 часов и гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл х 3). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл*3), солевым раствором (10 мл) и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 10% до 70% EtOAc в м-гексане 50 мин) с получением трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2,2дифтор-1 -гидроксиэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(2-(дифторметил)-4,5-дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Нпурин-6-ил)карбамата (промежуточное соединение 170-4). ЖХ-МС: [М+Н]+= 867,3.
Промежуточное соединение 172-4: трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3-((третбутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2-(2,3,4трифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-ил)карбамат.
Трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифтор-1гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2-(2,3,4-трифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-ил)карбамат (промежуточное соединение 172-4) получали согласно аналогичным процедурам, описанным для промежуточного соединения 170-4, из трет-бутил-(3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)-1-(4-(гидроксиметил)-6(2,3,4-трифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 172-2). ЖХМС: [М+Н]+= 835,2.
Промежуточное соединение 174-3: трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3-((третбутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-ил)карбамат.
В раствор трет-бутил-(3 -(2,2-дифтор-1 -гидроксиэтил)-1 -(6-(4-фтор-2-метоксифенил)-4
- 33 047083 (гидроксиметил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 174-2) (310 мг, 0,61 ммоль), промежуточного соединения В (203 мг, 0,61 ммоль) и PPh3 (477 мг, 1,82 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли DEAD (0,288 мл, 1,82 ммоль) по каплям при 0°С, после добавления реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 0,5 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли с помощью 20 мл воды, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 10% до 70% EtOAc в РЕ за 50 мин) с получением трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2,2дифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2-(4-фтор-2-метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6ил)карбамата (промежуточное соединение 174-3). ЖХ-МС: [М+Н]+=829,2.
Промежуточное соединение 175-3: трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3-((третбутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-6'-хлор-5'-фтор-[2,2'бипиридин]-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-ил)карбамат.
175-2 175-3
Трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифтор-1гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-6'-хлор-5'-фтор-[2,2'-бипиридин]-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-ил)карбамат (промежуточное соединение 175-3) получали согласно процедурам, аналогичным для промежуточного соединения 174-3. ЖХ-МС: [М+Н]+=834,1.
Промежуточное соединение 177-4: метил-(3-(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат гид рохлорид.
Промежуточное соединение 177-5: метил-2-(3,4-дифторфенил)-5-(3-((метоксикарбонил)амино)-3-(6метилпиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)изоникотинат.
Промежуточное соединение 177-6: метил-(1-(6-(3,4-дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3ил)-3-(6-метилпирид ин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат.
Промежуточное соединение 177-7: трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((2-(3,4-дифторфенил)-5(3-((метоксикарбонил)амино)-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин6-ил)карбамат.
В раствор трет-бутил-3-цианопиперидин-1-карбоксилата (3,00 г, 14,3 ммоль, 1,0 экв.) и 2-фтор-6метилпиридина (1,66 г, 14,9 ммоль, 1,05 экв.) в ТГФ (30 мл) добавляли по каплям KHMDS (17 мл, 17 ммоль, 1,2 экв., 1M в ТГФ) при -70°С в атмосфере N2. Обеспечивали нагревание полученной смеси до 25°С и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 млх3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlach (20% EtOAc в РЕ) с получением трет-бутил-3-циано-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (177-1). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,64 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,61-4,14 (м, 2Н), 3,54-3,21 (м, 1H), 2,94-2,73 (м, 1H), 2,55 (с, 3Н), 2,40-2,24 (м, 1H), 2,23-2,12 (м, 1H), 2,06-1,92 (м, 1H), 1,84-1,75 (м, 1H), 1,51 (с, 9Н).ЖХ-МС: [М+Н]+=302,0.
В раствор трет-бутил-3-циано-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (177-1) (2,70 г, 8,97 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (30 мл) добавляли NaOH (10 мл, 1 М) и Н2О2 (5 мл, 30%). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч, гасили насыщенным раствором Na2SO3 (100 мл) и перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме с удалением МеОН. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (1000 млх3). Объединенные органические слои сушили над
- 34 047083 безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством силикагеля (РЕ/EtOAc, от 5/1 до 1/1) с получением трет-бутил-3-карбамоил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин1-карбоксилата (177-2). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ ppm 7,54 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,34 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,03 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,48 (уш. с, 1H), 4,67-4,24 (м, 1H), 3,91-3,43 (м, 2Н), 3,21-2,95 (м, 1H), 2,72-2,55 (м, 1H), 2,53 (с, 3Н), 2,32-2,02 (м, 1H), 1,68-1,54 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н).ЖХ-МС: [М+Н]+=320,1.
В раствор трет-бутил-3-карбамоил-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (177-2) (2,40 г, 7,51 ммоль, 1,0 экв.) и КОН (1,05 г, 18,8 ммоль, 2,5 экв.) в МеОН (30 мл) добавляли PhI(OAc)2 (2,42 г, 7,51 ммоль, 1,0 экв.) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колонки с силикагелем (РЕ/EtOAc, от 10/1 до 3/1) с получением трет-бутил-3-((метоксикарбонил)амино)-3-(6-метилпиридин-2ил)пиперидин-1-карбоксилата (177-3). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ ppm 7,55 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,01 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,31-3,98 (м, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 3,14-2,82 (м, 1H), 2,53 (с, 3Н), 2,48-2,09 (м, 1H), 1,82-1,67 (м, 2Н), 1,66-1,57 (м, 1H), 1,50 (с, 9Н).ЖХ-МС: [М+Н]+=350,3.
В смесь трет-бутил-3-((метоксикарбонил)амино)-3-(6-метилпирид ин-2-ил)пиперидин-1карбоксилата (177-3) (1,5 г, 4,30 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (10 мл) добавляли HCl/диоксан (10 мл, 4 М), и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением метил (3-(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамата гидрохлорида (промежуточное соединение 177-4). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 8,48-8,39 (м, 1H), 7,92-7,78 (м, 2Н), 4,33-4,25 (м, 1H), 4,094,01 (м, 1H), 3,68 (с, 3Н), 3,50-3,39 (м, 1H), 3,30-3,17 (м, 1H), 2,91 (с, 3Н), 2,44-2,31 (м, 1H), 2,30-2,14 (м, 2Н), 2,06-1,94 (м, 1H). ЖХ-МС: [М+Н]+=250,0.
В раствор метил-(3-(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамата гидрохлорида (промежуточное соединение 177-4) (1,22 г, 4,27 ммоль, 1,0 экв.) в ДмСО (10 мл) добавляли DIEA (3,86 г, 29,9 ммоль, 7,0 экв.) и метил-2-(3,4-дифторфенил)-5-фторизоникотинат (промежуточное соединение А) (1,14 г, 4,27 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (20 млх3).
Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА, от 10/1 до 3/1) с получением метил-2-(3,4-дифторфенил)-5-(3((метоксикарбонил)амино)-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)изоникотината (177-5). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,52 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,87-7,78 (м, 1H), 7,71-7,65 (м, 1н), 7,57 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,02 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,75 (уш. с, 1H), 4,09 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 3,49-3,34 (м, 2Н), 3,12-2,95 (м, 2Н), 2,86-2,74 (м, 1H), 2,54 (с, 3Н), 2,40-2,28 (м, 1H), 2,16-1,98 (м, 1H), 1,86-1,81 (м, 1Н).ЖХ-МС: [М+Н]+=497,3.
В смесь метил-2-(3,4-дифторфенил)-5-(3-((метоксикарбонил)амино)-3-(6-метилпиридин-2ил)пиперидин-1-ил)изоникотината (177-5) (600 мг, 1,21 ммоль, 1,0 экв.) и LiCl (512 мг, 12,1 ммоль, 10 экв.) в МеОН/ТГФ (20 мл, об./об. = 1/1) добавляли NaBH4 (914 мг, 24,2 ммоль, 20 экв.). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (20 млх3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением метил-(1-(6-(3,4-дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)-3-(6-метилпиридин-2ил)пиперидин-3-ил)карбамата (177-6). ЖХ-МС: [М+Н]+=469,1.
В раствор метил-(1-(6-(3,4-дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)-3-(6-метилпиридин-2ил)пиперидин-3-ил)карбамата (177-6) (500 мг, 1,07 ммоль, 1,0 экв.), промежуточного соединения В (537 мг, 1,60 ммоль, 1,5 экв.) и Bu3P (324 мг, 1,60 ммоль, 1,5 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляли DIAD (324 мг, 1,60 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюенты: РЕ/ЕА, от 10/1 до 3:1) с получением трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((2-(3,4-дифторфенил)-5-(3((метоксикарбонил)амино)-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6ил)карбамата (177-7). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ ppm 8,96 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,70-7,57 (м, 2Н), 7,50-7,43 (м, 1Н), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,20-7,11 (м, 1Н), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,84 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 5,45 (д, J=15,2 Гц, 1Н), 3,64-3,56 (м, 1Н), 3,55 (с, 3Н), 3,53-3,46 (м, 1Н), 3,17-3,09 (м, 1Н), 3,02-2,94 (м, 1Н), 2,66-2,58 (м, 1Н), 2,57 (с, 3Н), 2,48-2,37 (м, 1Н), 2,19-2,05 (м, 1Н), 1,94-1,84 (м, 1Н), 1,47 (с, 18Н).ЖХ-МС: [М+Н]+=786,3.
Промежуточное соединение 269-4: 3-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиперидин-3-амин.
ΝΗο
Н 269-4
В раствор 4-бром-1Н-пиразола (10,0 г, 68 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (100 мл) добавляли NaH (5,44 г, 136 ммоль, 1,5 экв.) при 10°С. Через 30 мин добавляли MeI (15,0 г, 102 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 30-35°С в течение 2 ч., гасили водой (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (200 млх3). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с полу
- 35 047083 чением 4-бром-1-метил-1Н-пиразола (269-1). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,43 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 3,88 (с, 3Н).
В раствор 4-бром-1-метил-Ш-пиразола (269-1) (10,6 г, 66,1 ммоль, 1,1 экв.) в ТГФ (140 мл) добавляли n-BuLi (29,4 мл, 72,1 ммоль, 1,2 экв., 2,5 М в ТГФ) при -70°С в атмосфере N2. Через 30 мин раствор бензил-3-оксопиперидин-1-карбоксилата (14,0 г, 60,1 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при-70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой (200 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (200 млх3). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (7090% EtOAc в РЕ) с получением бензил-3-гидрокси-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-1карбоксилата (269-2). ЖХ-МС: [М+Н]+=316,1.
В смесь NaN3 (1,3 г, 19 ммоль, 2,0 экв.) в ДХМ (30 мл) добавляли ТФУ (6,00 г, 47,6 ммоль, 5,0 экв.) при 0°С. Через 10 мин. раствор бензил-3-гидрокси-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-1карбоксилата (промежуточное соединение 269-2) (3,00 г, 9,52 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (10 мл) добавляли. Полученную смесь перемешивали при 30-35°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили с помощью NH3.H2O (3 мл), разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (300 млх3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (40% EtOAc в РЕ) с получением бензил-3-азидо-3-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилата (269-3). ЖХ-МС: [М+Н]+=341,1.
Смесь бензил 3-азидо-3-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилата (269-3) (1,00 г, 2,9 ммоль, 1,0 экв.) и Pd/C (100 мг, 10% влажн.) в EtOAc (10 мл) перемешивали с помощью Н2 из баллона при 3035°С в течение 16 ч. Pd/C отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 3 -(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-3-амина (промежуточное соединение 269-4).
Промежуточное соединение 269-6: метил-2-(3,4-дифторфенил)-5-(3-((метоксикарбонил)амино)-3-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-1-ил)изоникотинат.
Метил-5 -(3 -амино-3 -(1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4-дифторфенил)изоникотинат (промежуточное соединение 269-5) получали согласно процедурам, аналогичным получению промежуточного соединения 177-5 и соответствующих промежуточных соединений. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,46 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,75-7,85 (м, 1H), 7,65-7,70 (м, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,15-7,25 (м, 1H), 3,97 (с, 3Н), 3,89 (с. 3Н), 3,10-3,30 (м, 3Н), 2,90-3,00 (м, 1H), 2,05-2,15 (м, 1H), 1,65-1,90 (м, 3Н).
В раствор промежуточного соединения 269-5 (500 мг, 1,17 ммоль, 1,0 экв.) и Et3N (400 мг, 3,51 ммоль, 3,0 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляли метилхлорформиат (200 мг, 1,75 ммоль, 1,5 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 25-30°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (50 млх3). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали in vcauo. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (60% EtOAc в РЕ) с получением промежуточного соединения 269-6, 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,51 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,80-7,90 (м, 1H), 7,60-7,70 (м, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,15-7,25 (м, 1H), 6,66 (уш. с, 1H), 4,03 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 3,64 (с, 3Н), 3,30-3,40 (м, 2Н), 2,85-3,10 (м, 2Н), 2,80 (д, J=12,0 Гц, 1H), 1,95-2,05 (м, 1H), 1,60-1,85 (м, 2Н).ЖХ-МС: [М+Н]+=486,3.
Промежуточное соединение 269-8: трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(1-((2-(3,4-дифторфенил)-5(3-((метоксикарбонил)амино)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)карбамат.
- 36 047083
OMe
269-7 269-8
Метил-(1 -(6-(3,4-дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3 -ил)-3 -(1 -метил-1Н-пиразол-4ил)пиперидин-3-ил)карбамат (промежуточное соединение 269-7) получали согласно процедурам, аналогичным получению промежуточного соединения 177-6 и соответствующих промежуточных соединений. ЖХ-МС: [М+Н] =458,2.
Промежуточное соединение 269-8 получали с использованием процедуры, аналогичной процедуре для промежуточного соединения 177-7 в примере 177 путем замены промежуточного соединения 177-6 промежуточным соединением 269-7. ЖХ-МС: [М+Н]+= 717,4.
Промежуточное соединение 271-7: 3-(пиридин-3-ил)пиперидин-3-амин.
1-1 271-7
В раствор никотинальдегида (17,85 г, 166,7 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (250 мл) при-78°С в атмосфере N2 добавляли раствор 3-бутенилмагния бромида (400 мл, 200 ммоль, 0,5М, 1,2 экв.) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч., гасили насыщенным раствором хлорида аммония (300 мл) и отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл*2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (ЕА в РЕ: 30-50%) с получением 1-(пиридин-3-ил)пент-4-ен-1-ола (271-1). 1Н ЯМР (CDCl3 400 МГц): δ 8,55 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=1,6 Гц и 4,8 Гц, 1H), 7,71 (дт, J=8,0 Гц и 2,0 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=4,8 Гц и 8,0 Гц, 1H), 5,90-5,79 (м, 1H), 5,06 (дд, J=1,6 Гц и 17,2 Гц, 1H), 5,02 (дд, J=1,2 Гц и 10,4 Гц, 1H), 4,77 (дд, J=5,6 Гц и 8,0 Гц), 2,34 (уш. с, 1H), 2,24-2,10 (м, 2Н), 1,98-1,88 (м, 1H), 1,86-1,77 (м, 1H).
В раствор 1-(пиридин-3-ил)пент-4-ен-1-ола (271-1) (10 г, 61,27 ммоль, 1 экв.) в CH2Cl2 (200 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (38,98 г, 91,9 ммоль, 1,5 экв.) порциями при 16-24°С, суспензию перемешивали в течение 30 мин при 16-24°С. Смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (300 мл) медленно и перемешивали в течение 30 мин. Смесь фильтровали и водный слой экстрагировали с помощью CH2Cl2 (100 мл*2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (ЕА в РЕ: 20~30%) с получением 1-(пиридин-3-ил)пент-4-ен-1-она (271-2). 1H ЯМР (CDCl3 400 МГц): δ 9,18 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,78 (дд, J=1,6 Гц и 4,8 Гц, 1H), 8,23 (дт, J=8,0 Гц и 2,0 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=4,8 Гц и 8,0 Гц, 1H), 5,94-5,84 (м, 1H), 5,12-5,06 (м, 1H), 5,05-5,01 (м, 1H), 2,10 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,55-2,48 (м, 2Н).
В смесь 1-(пиридин-3-ил)пент-4-ен-1-она (271-2) (8,64 г, 53,6 ммоль, 1 экв.) и 2-метилпропан-2сульфинамида (12,99 г, 107,2 ммоль, 2,0 экв.) в безводном ТГФ (120 мл) добавляли этоксид титана (30,57 г, 134,0 ммоль, 2,5 экв.), реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. при 80°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в солевой раствор (300 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь фильтровали через слой целита и водный слой экстрагировали этилацетатом (200 мл *2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (ЕА в РЕ: 20~30%) с получением (Е)-2-метил-Щ1-(пиридин-3-ил)пент-4-ен-1-илиден)пропан-2сульфинамида (271-3). 1Н ЯМР (CDCl3 400 МГц): δ 9,05 (с, 1H), 8,70 (дд, J=1,6 Гц и 4,8 Гц, 1H), 8,10 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=4,8 Гц и 8,0 Гц, 1H), 5,93-5,81 (м, 1H), 5,09-5,01 (м, 2Н), 3,45-3,37 (м, 1H), 3,323,25 (м, 1H), 2,55-2,35 (м, 2Н).
В раствор (Е)-2-метил-№(1-(пиридин-3-ил)пент-4-ен-1-илиден)пропан-2-сульфинамида (271-3) (9,85 г, 37,3 ммоль, 1 экв.) в безводном ТГФ (120 мл) при -78°С добавляли раствор винилмагния бромида (90 мл, 90 ммоль, 2,4 экв., 1M в Et2O) по каплям, полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. при
- 37 047083
78°С. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (200 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл*3), объединенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (EA в РЕ: 30~70%) с получением 2-метил-№-(3-(пиридин-3ил)гепта-1,6-диен-3-ил)пропан-2-сульфинамида (271-4). 1H ЯМР (CDCl3 400 МГц): δ 8,89 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=1,6 Гц и 4,8 Гц, 1H), 7,82-7,78 (м, 1H), 7,29 (дд, J=4,8 Гц и 8,0 Гц, 1H), 6,03 (дд, J=10,8 Гц и 17,2 Гц, 1H), 5,87-5,78 (м, 1H), 5,37 (д, J=10,8 Гц, 1H), 5,30 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,05-4,96 (м, 2Н), 3,75 (с, 1H), 2,43-2,35 (м, 1H), 2,26-2,18 (м, 1H), 2,07-1,97 (м, 2Н), 1,24 (с, 9Н).
В раствор 2-метил^-(3-(пиридин-3-ил)гепта-1,6-диен-3-ил)пропан-2-сульфинамида (271-4) (6,90 г, 23,6 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (400 мл) при -78°С барботировали О3 до тех пор, пока раствор не стал голубым. Избыток О3 удаляли посредством N2. Смесь концентрировали в вакууме с удалением около 200 мл метанола. Дифенилметаниламин (6,48 г, 35,4 ммоль, 1,5 экв.), цианоборогидрид натрия (3,72 г, 59,0 ммоль, 2,5 экв.) и уксусную кислоту (1,42 г, 23,6 ммоль, 1,0 экв.) добавляли в указанный выше раствор, и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 11-17°С. Смесь концентрировали в вакууме, остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (100 мл*3). Объединенный органический слой концентрировали в вакууме, остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (EA в РЕ: 30~100%) с получением №(1-бензгидрил-3-(пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2-метилпропан-2сульфинамида (271-6). 1H ЯМР (CDCl3 400 МГц): δ 8,57 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,47 (дд, J=1,6 Гц и 4,8 Гц, 1H), 7,64 (дт, J=8,0 Гц и 1,6 Гц, 1H), 7,40-7,37 (м, 4Н), 7,33-7,28 (м, 4Н), 7,25-7,20 (м, 3Н), 5,53 (уш. с, 1H), 4,39 (с, 1H), 3,06-2,99 (м, 2Н), 2,58 (д, J=12,8 Гц, 1H), 2,33-2,25 (м, 1H), 2,09-2,01 (м, 1H), 1,96-1,89 (м, 2Н), 1,77-1,73 (м, 1H), 1,28 (с, 9Н). ЖХ-МС: М+Н]+=448,2.
В раствор №(1-бензгидрил-3-(пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2716) (2,34 г, 5,23 ммоль, 1,0 экв.) в ТФУ (24 мл) добавляли Et3SiH (4,68 мл), реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 80°С. Смесь концентрировали в вакууме, остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл*2) с удалением примесей. Водный слой нейтрализовали гидроксидом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного 3-(пиридин-3-ил)пиперидин-3амина (промежуточное соединение 217-7). ЖХ-МС: [М+Н]+=177,9.
Промежуточное соединение 271-9: (5-(3-амино-3-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метанол.
МеО
Метил-5 -(3-амино-3 -(пиридин-3 -ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4-дифторфенил)изоникотинат (промежуточное соединение 271-8) получали согласно процедурам, аналогичным получению промежуточного соединения 177-5 и соответствующих промежуточных соединений. 1Н ЯМР (CDCl3 400 МГц): δ 8,90 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,54 (дд, J=1,6 Гц и 4,8 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,98 (дт, J=8,0 Гц и 1,6 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,85-7,79 (м, 1H), 7,69-7,66 (м, 1H), 7,30 (дд, J=4,8 Гц и 8,0 Гц, 1H), 7,24-7,19 (м, 1H), 3,97 (с, 3Н), 3,343,23 (м, 3Н), 2,97 (тд, J=12 Гц и 2,4 Гц, 1H), 2,21-2,15 (м, 1H), 2,08 (дт, J=12,8 Гц и 4,4 Гц, 1H), 1,88-1,84 (м, 1H), 1,82-1,76 (м, 1H). ЖХ-МС: [М+Н]+=425,2.
Промежуточное соединение 271-9 получали с использованием процедуры, аналогичной процедуре для промежуточного соединения 177-6 в примере 177 путем замены промежуточного соединения 177-5 промежуточным соединением 271-8. 1Н ЯМР (CDCl3 400 МГц): δ 8,81 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,52 (дд, J=1,6 Гц и 4,8 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,88 (дт, J=8,0 Гц и 1,6 Гц, 1H), 7,85-7,79 (м, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,69-7,66 (м, 1H), 7,30 (дд, J=4,8 Гц и 8,0 Гц, 1H), 7,25-7,18 (м, 1H), 4,92 (д, J=14 Гц, 1H), 4,73 (д, J=14 Гц, 1H), 3,20 (т, J=11,6 Гц, 2Н), 3,09 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,01-2,94 (м, 1H), 2,14-2,08 (м, 2Н), 1,92-1,87 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=397,3.
Промежуточное соединение 272-2: 1-бензил-3-метил-2-оксопиперидин-1,3-дикарбоксилат.
СО2 м ©
Cbz 272-2
В раствор пиперидин-2-она (10 г, 100 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (200 мл) добавляли по частям NaH (6 г, 60 мас.%, 150 ммоль, 1,5 экв.) ниже 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0° в течение 0,5 ч и 30°С в течение 1 ч. Затем раствор бензилхлорформиата (26 г, 151,31 ммоль, 1,5 экв.) в сухом ТГФ (50 мл) добавляли в суспензию ниже 0°С в течение 30 мин, полученную смесь перемешивали при 30°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH4Cl (50 мл), экстрагировали с помощью
- 38 047083
EtOAc (50 млх2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл) и сушили над Na2SO4. После фильтрации и концентрации остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с получением бензил-2-оксопиперидин-1-карбоксилата (272-1). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ ppm 7,457,32 (м, 5Н), 5,28 (с, 2Н), 3,78-3,70 (м, 2Н), 2,56-2,50 (м, 2Н), 1,86-1,80 (м, 4Н).
В раствор бензил-2-оксопиперидин-1-карбоксилата (272-1) (9,1 г, 39,1 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (200 мл) добавляли LDA (30 мл, 2 М, 60 ммоль, 1,54 экв.) ниже -70°С в течение 30 мин в атмосфере N2. После перемешивания в течение 1 ч. при -70° метилхлорформиат (6,23 г, 65,93 ммоль, 1,69 экв.) добавляли в смесь ниже -70°С в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl (50 мл) ниже -70°С. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (100 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл) и сушили над Na2SO4. После фильтрации и концентрации остаток очищали посредством обращеннофазовой хроматографии с получением 1-бензил-3-метил-2-оксопиперидин-1,3-дикарбоксилата (промежуточное соединение 272-2). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,45-7,32 (м, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 3,80-3,79 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,77 (с, 3Н), 3,76-3,74 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,58-3,54 (дд, J=6,8 Гц, J=8,0 Гц, 1H), 2,30-2,16 (м, 1H), 2,14-2,06 (м, 2Н), 2,02-1,93 (м, 1H).
Промежуточное соединение 272-3: (2-метоксипиридин-3-ил)бороновая кислота.
1- Mg,LiCI,
В(ОМе)3 ОN —< γ >
2. HCl (ЗМ)_ (НО)2В
272-3
Суспензию 3-бром-2-метоксипиридина (9 г, 47,87 ммоль, 1,0 экв.), Mg (2,33 г, 95,73 ммоль, 2,0 экв.) и LiCl (2,54 г, 59,83 ммоль, 1,25 экв.) в сухом ТГФ (200 мл) перемешивали при 35°С в течение 2 ч в атмосфере N2. Затем В(ОМе)3 (10 г, 96,23 ммоль, 2,01 экв.) добавляли в реакционную смесь ниже 0°С. Затем обеспечивали нагревание полученной смеси до 35°С с перемешиванием в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили с помощью HCl (0,1 М, 200 мл) до рН=6. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (100 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл) и сушили над Na2SO4. После фильтрации и концентрации остаток промывали хлороформом (10 мл) с получением (2метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты (промежуточное соединение 272-3). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ ppm 8,19-8,17 (дд, J1=2,0 Гц, J2=4,8 Гц, 1H), 7,89-7,88 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,98-6,95 (дд, J1=4,8 Гц, J2=6,8 Гц, 1H), 3,87 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 272-5: 1-бензил-3-метил 3-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-оксопиперидин1,3-дикарбоксилат.
(1,0 экв.) _СО2Ме
ТА РЬ(ОАс)4 (0,05 экв.) f J kNAo
272-3 CHOP, 40 °C в течение 1 ч 1. КТ в течение 12 ч UDZ
272-2 272-6
В суспензию Pb(OAc)4 (6,38 г, 14,39 ммоль, 1,0 экв.) и Hg(OAc)2 (1,17 г, 3,67 ммоль, 0,26 экв.) в хлороформе (20 мл) добавляли (2-метоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту (272-3) (2,2 г, 14,38 ммоль. 1,0 экв.) при 30°С в атмосфере N2. Суспензию перемешивали при 40°С в течение 1 ч и 30° в течение 16 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь (2-метоксипиридин-3-ил)плюмбантриила триацетата (272-4) использовали непосредственно на следующей стадии. Затем раствор 1-бензил-3-метил 2-оксопиперидин-1,3дикарбоксилата (272-2) (3,9 г, 13,23 ммоль, 0,93 экв.) в хлороформе (20 мл) и пиридине (3 мл) добавляли в суспензию. Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 12 ч в атмосфере N2. ЖХ-МС демонстрировала поглощение промежуточного соединения 272-4. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат промывали H2SO4 (1 М, 20 млх4), водой (20 млх2) и сушили над Na2SO4. После фильтрации и концентрации остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (FA) с получением 1-бензил-3-метил 3-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-оксопиперидин-1,3-дикарбоксилата (промежуточное соединение 272-5). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,12-8,11 (м, 1H), 7,45-7,44 (м, 2Н), 7,40-7,31 (м, 4Н), 6,88-6,85 (м, 1H), 5,33 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,88-3,85 (м, 1H), 3,79 (с, 3Н), 3,76-3,69 (м, 1H), 2,66-2,60 (м, 1H), 2,56-2,50 (м, 1H), 1,90-1,82 (м, 1H), 1,77-1,68 (м, 1H). ЖХ-МС: [М+Н]+=398,9.
Промежуточное соединение 272-10: метил-(3-(2-метоксипиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)карбамат.
- 39 047083
В раствор 1 -бензил-3 -метил-3 -(2-метоксипиридин-3 -ил)-2-оксопиперидин- 1,3-дикарбоксилата (промежуточное соединение 272-5) (1,7 г, 4,27 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (50 мл) и сухом ТГФ (50 мл) добавляли NaBH4 (0,3 г, 7,93 ммоль, 1,86 экв.) ниже 0°С. После добавления обеспечивали перемешивание реакционной смеси при 30°С в течение 2 ч. Затем Pd/C (0,45 г, 0,427 ммоль, 0,1 экв.) добавляли в смесь, полученную смесь перемешивали при 30°С в атмосфере Н2 (15 Psi) в течение 12 ч. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением метил-3-(2метоксипиридин-3-ил)пиперидин-3-карбоксилата (272-6).
В раствор метил-3-(2-метоксипиридин-3-ил)пиперидин-3-карбоксилата (272-6) (2,2 г, 8,79 ммоль, 1,0 экв.) и Вос2О (5,75 г, 26,37 ммоль, 3,0 экв.) в МеОН (10 мл) перемешивали при 30°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле с получением 1-(трет-бутил)-3-метил 3-(2-метоксипиридин-3-ил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (2727). ‘Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ ppm 8,08-8,07 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,63-7,61 (дд, J‘=1,6 Гц, J2=8,6 Гц, 1H), 6,90-6,86 (дд, J1=5,2 Гц, J2=7,6 Гц, 1H), 4,15-4,10 (м, 1H), 3,92 (с, 3Н), 3,82-3,66 (м, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 3,22 (м, 1H), 2,23-2,19 (м, 2Н), 1,71 (м, 4Н), 1,32 (с, 9Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=351,0.
Раствор 1-(трет-бутил)-3-метил 3 -(2-метоксипиридин-3-ил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (272-7) (0,85 г, 2,43 ммоль, 1,0 экв.) и LiOH (0,233 г, 9,70 ммоль, 4,0 экв.) в МеОН (10 мл) и Н2О (2 мл) нагревали до 40°С с перемешиванием в течение 2 ч и 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали, остаток подкисляли с помощью HCl (2 н.) до рН=3-4. Смесь экстрагировали с помощью хлороформа / iPrOH (об./об. =3:1, 10 млх4). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл) и сушили над Na2SO4. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-(2метоксипиридин-3-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (272-8). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 8,058,04 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,75-7,73 (дд, J1=1,6 Гц, J2=7,2 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,14-4,10 (м, 1H), 4,10-3,89 (м, 4Н), 3,62-3,58 (м, 1H), 3,30-3,28 (м, 1H), 2,33-2,28 (м, 2Н), 1,83-1,79 (м, 2Н), 1,27 (с, 9Н).
В раствор 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-(2-метоксипиридин-3-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (272-8) (0,8 г, 2,38 ммоль, 1,0 экв.) в сухом толуоле (20 мл) добавляли DPPA (1,31 г, 4,76 ммоль, 2,0 экв.) и TEA (0,963 г, 9,51 ммоль, 4,0 экв.) последовательно при 28°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Затем МеОН (20 мл) добавляли в смесь и смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле до трет-бутил-3-((метоксикарбонил)амино)-3-(2-метоксипиридин-3-ил)пиперидин-1карбоксилата (272-9). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,098,074 (дд, J1=2,0 Гц, J2=5,2 Гц, 1H), 7,67-7,64 (дд, J1=1,6 Гц, J2=7,6 Гц, 1H), 6,92-6,88 (дд, J1=4,8 Гц, J2=7,6 Гц, 1H), 5,78-5,49 (м, 1H), 4,72-4,68 (д, 13,6 Гц, 1H), 3,99 (с, 3Н), 3,53 (с, 3Н), 2,98-2,80 (м, 3Н), 1,91-1,71 (м, 4Н), 1,83 (с, 9Н).
В раствор трет-бутил-3-((метоксикарбонил)амино)-3-(2-метоксипиридин-3-ил)пиперидин-1 карбоксилата (272-9) (0,6 г, 1,64 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ДХМ (5 мл) добавляли ТФУ (1 мл) ниже 0°С. После добавления обеспечивали нагревание смеси до 30°С с перемешиванием в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении до метил-(3-(2-метоксипиридин-3-ил)пиперидин-3ил)карбамата (промежуточное соединение 272-10). ЖХ-МС: [М+Н]+=266,2.
Промежуточное соединение 272-13: трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((2-(3,4-дифторфенил)-5(3 -((метоксикарбонил)амино)-3 -(2-метоксипиридин-3 -ил)пиперидин-1 -ил)пиридин-4-ил)метил)-9Нпурин-6-ил)карбамат.
Вос/1
Промежуточное соединение 272-13 получали согласно процедурам, аналогичным получению промежуточного соединения 177-7 и соответствующих промежуточных соединений. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,93 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,14-8,12 (дд, J1=1,6 Гц, J2=5,2 Гц, 1H), 7,77-7,75 (дд, J1=1,6 Гц, J2=7,6 Гц, 1H), 7,70-7,64 (м, 1H), 7,48-7,46 (м, 1H), 7,20-7,13 (дд, J1=5,2 Гц, J2=7,6 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 5,89-5,85 (д, J=15,6 Гц, 1H), 5,43-5,39 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,04-4,01 (м, 1H), 3,98 (с, 3Н), 3,49 (с, 3Н), 3,36-3,34 (м, 1H), 3,14-3,11 (м, 1H), 2,94-2,84 (м, 2Н), 2,21-2,18 (м, 2Н), 1,88-1,85 (м, 1H), 1,47 (с, 18
- 40 047083
Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=802,5.
Промежуточное соединение 273-5а: трет-бутил-3-циано-3-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
Промежуточное соединение 273-5b: трет-бутил-3-циано-3-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-5ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
В раствор трет-бутил-3-цианопиперидин-1-карбоксилата (25 г, 119,0 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (300 мл) при -70°С в атмосфере N2 добавляли LiHMDS (178 мл, 178,57 ммоль, 1,5 экв.) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 30 мин, затем СН3СНО (7,85 г, 178,57 ммоль, 3 экв.) добавляли. Реакционную смесь гасили водн. раствором NH4Cl (200 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл*3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlach (EtOAc в РЕ, 10-50%) с получением трет-бутил-3-циано-3-(1-гидроксиэтил)пиперидин1-карбоксилата (273-1). 1Н ЯМР (CDCl3 400 МГц): δ ppm 4,39-4,05 (м, 2Н), 3,75-3,68 (м, 2Н), 2,94-2,76 (м, 2Н), 2,39-2,20 (м, 1H), 1,94-1,70 (м, 4Н), 1,47 (с, 9Н), 1,39 (т, J=6,4 Гц, 3Н).
В раствор трет-бутил-3-циано-3-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (273-1) (9 г, 35,43 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (150 мл) добавляли DMP (22,5 г, 53,15 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили с помощью водн. раствора NaHCO3 (150 мл) и водн. раствора Na2SO3 (150 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (150 мл*3). Объединенные органические слои промывали с помощью водн. раствора NaHCO3 (150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного трет-бутил-3-ацетил-3-цианопиперидин-1карбоксилата (273-2). 1H ЯМР (CDCl3 400 МГц): δ 4,50-3,85 (м, 2Н), 3,20-3,05 (м, 1H), 2,95-2,60 (м, 1H), 2,46 (с, 3Н), 2,25-1,70 (м, 4Н), 1,48 (с, 9Н).
В раствор трет-бутил-3-ацетил-3-цианопиперидин-1-карбоксилата (273-2) (12 г, 47,62 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (100 мл) добавляли DMF-DMA (28,3 г, 238,1 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 2 ч. ЖХ-МС демонстрировала основной продукт. Реакционную смесь концентрировали с получением трет-бутил-(Е)-3-циано-3-(3-(диметиламино)акрилоил)пиперидин1-карбоксилата (273-3). ЖХМС: [М+Н]+=308,0.
В смесь трет-бутил-(Е)-3-циано-3-(3-(диметиламино)акрилоил)пиперидин-1-карбоксилата (273-3) (5,6 г, 18,22 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли гидрат гидразина (8,85 мл, 182 ммоль), затем смесь перемешивали при 70°С в течение 8 ч. в атмосфере Ar. Воду (50 мл) добавляли, смесь экстрагировали с помощью EtOAc, объединенную органическую фазу выделяли в водных условиях и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (РЕ/ЕА, ЕА: 40% в течение 30 мин) с получением трет-бутил-3-циано-3-(Ш-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (273-4). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,63 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,39 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,56-4,46 (м, 1H), 4,25-4,07 (м, 1H), 3,20 (д, J=12,0 Гц, 1H), 2,80-2,90 (м, 1H), 2,37 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,10-1,91 (м, 2Н), 1,77 (д,1=11,0 Гц, 1H), 1,48 (с, 9Н).
В раствор трет-бутил-3-циано-3-(Ш-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (273-4) (500 мг, 1,809 ммоль) и CS2CO3 (2948 мг, 9,05 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли метил-2-хлор-2,2-дифторацетат (523 мг, 3,62 ммоль) по каплям, и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью раствора хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, остаток очищали посредством флеш-хроматографии (РЕ/ЕА, ЕА: 40% в течение 30 мин) с получением трет-бутил-3-циано-3-(1(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 273-5а) и третбутил-3-циано-3-(1-(дифторметил)-Ш-пиразол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 273-5b). ЖХ-МС: [М-100]+=227,1.
Промежуточное соединение 273-11: трет-бутил-трет-бутоксикарбонил(9-((5-(3-(1-(дифторметил)1Н-пиразол-3-ил)-3-((метоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)-2-(4-фторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-ил)карбамат.
- 41 047083
Промежуточное соединение 273-11 получали согласно процедурам, аналогичным получению промежуточного соединения 177-7 и соответствующих промежуточных соединений. ЖХ-МС: [М+Н]+=792,3.
Промежуточное соединение 281-7: бензил-3-карбамоил-3-(2-хлортиазол-4-ил)пиперидин-1карбоксилат.
H2N \^О
Ν ΝΛΐ
Cbz 281-7
Раствор 1-бензил-3-метил пиперидин-1,3-дикарбоксилата (20 г, 72,12 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (120 мл) охлаждали до -78°С и раствор LiHMDS (108,18 мл, 108,18 ммоль, 1,5 экв.) добавляли по каплям в течение 20 мин, и затем перемешивали при -78°С в течение 30 мин, с последующим добавлением СН3СНО (3,81 г, 86,54 ммоль, 1,2 экв.). Полученную смесь затем перемешивали при 32°С в течение 1 ч. Смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl (150 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл*3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (400 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (петролейный эфир: EtOAc=9:1~5:1) с получением 1-бензил-3-метил 3(1-гидроксиэтил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (281-1). 1Н ЯМР (CDC13 400 МГц): δ 7,36-7,28 (м, 5Н), 5,12 (с, 2Н), 4,04-3,92 (м, 1H), 3,84-3,77 (м, 1H), 3,66-3,46 (м, 4Н), 3,29-3,20 (м, 1H), 3,11-2,92 (м, 1H), 2,09-1,99 (м, 1H), 1,84-1,79 (м, 1H), 1,70-1,63 (м, 1H), 1,54-1,36 (м, 1H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
В смесь 1-бензил-3-метил 3-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (281-1) (17 г, 52,9 ммоль, 1,0 экв.) в CH2Cl2 (300 мл) добавляли реагент Десса-Мартина (29,2 г, 68,8 ммоль, 1,3 экв.) порциями в течение 10 мин при 0°С. Затем смесь перемешивали при 32°С в течение 2 ч. Смесь гасили насыщенным раствором NaHCO3 (300 мл) и перемешивали в течение 30 минут до рН до 8, разбавляли с помощью CH2Cl2 (300 мл), продолжали перемешивание в течение 30 минут, фильтровали, отделяли и концентрировали органическую фазу. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной флешхроматографии (петролейный эфир: EtOAc =10:1) с получением 1-бензил-3-метил-3-ацетилпиперидин1,3-дикарбоксилата (281-2). 1H ЯМР (CDC13 400 МГц): δ.7,34-7,28 (м, 5Н), 5,11 (с, 2Н), 4,20-3,16 (м, 7Н), 2,28-1,84 (м, 5Н), 1,76-1,59 (м, 2Н).
В раствор 1-бензил-3-метил-3-ацетилпиперидин-1,3-дикарбоксилата (промежуточное соединение 281-2) (15,0 г, 46,9 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (200 мл) добавляли Br2 (2,6 мл, 51,67 ммоль, 1,1 экв.) порциями в течение 5 минут. Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали и неочищенное вещество разбавляли с помощью EtOAc (300 мл), промывали насыщенным раствором Na2SO3 (300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-бензил-3-метил-3-(2-бромацетил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (281-3). ЖХМС: [М+Н]+=399,9.
В смесь 1-бензил-3-метил-3-(2-бромацетил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (281-3) (16 г, 32,14 ммоль, 1,0 экв.) и тиомочевины (4,89 г, 64,28 ммоль, 2,0 экв.) в EtOH (200 мл) добавляли NaHCO3 (5,40 г, 64,28 ммоль, 2,0 экв.). Полученную смесь нагревали при 90°С в течение 1,5 ч с перемешиванием, и смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc (300 мл), промывали насыщенным раствором солевым раствором (300 мл*3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (петролейный эфир: EtOAc=8:1-1:1) с получением 1-бензил-3-метил-3-(2-аминотиазол-4-ил)пиперидин-1,3дикарбоксилата (281-4). 1Н ЯМР (CDC13 400 МГц): δ.7,41-7,30 (м, 5Н), 6,41-6,23 (м, 1H), 5,53-5,47 (м, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 4,36-4,09 (м, 2Н), 3,77-3,68 (м, 1H), 3,62-3,59 (м, 3Н), 3,54-3,48 (м, 1H), 3,37-3,18 (м, 1H), 2,40-2,25 (м, 2Н), 2,12-2,01 (м, 1H), 1,61-1,55 (м, 2Н).
В раствор 1-бензил-3-метил-3-(2-аминотиазол-4-ил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (281-4) (5 г,
- 42 047083
13,32 ммоль, 1,0 экв.) в CH3CN (50 мл) добавляли CuCl (3,30 г, 33,29 ммоль, 2,5 экв.) и нагревали до 60°С с последующим добавлением t-BuONO (3,43 г, 33,29 ммоль, 2,5 экв.) порциями в течение 5 минут. Полученную смесь затем перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 30°С, разбавляли водой (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (60 мл*3) и органическую фазу промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Две партии одинакового объема реализовывали и объединяли. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (петролейный эфир: EtoAc =15:1~5:1)с получением 1-бензил 3метил-3-(2-хлортиазол-4-ил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (281-5). 1Н ЯМР (ДМСО^6 400 МГц): δ. 7,57 (с, 1H), 7,37-7,31 (м, 5Н), 5,07 (с, 2Н), 4,28-4,13 (м, 1H), 3,69-3,63 (м, 1H), 3,55 (с, 3Н), 3,58-3,51 (м, 1H), 3,28-3,18 (м, 1H), 2,32-2,27 (м, 1H), 2,12-2,02 (м, 1H), 1,61-1,42 (м, 2Н).
В раствор 1-бензил-3-метил-3-(2-хлортиазол-4-ил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (281-5) (7,0 г, 17,73 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН/Н2О (80 мл/10 мл) добавляли LiOH.H2O (7,4 г, 177,27 ммоль, 10,0 экв.) и полученную смесь перемешивали при 30°С в течение 2,0 часа. Смесь подкисляли с помощью 2 н. HCl до рН 5~6, разбавляли водой (40 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (80 мл*3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (250 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-((бензилокси)карбонил)-3-(2-хлортиазол-4-ил)пиперидин-3карбоновой кислоты (281-6). ЖХМС: [M+Na]+=403,0.
В раствор 1-((бензилокси)карбонил)-3-(2-хлортиазол-4-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (281-6) (5,6 г, 14,70 ммоль, 1,0 экв.) и NH4Cl (1,57 г, 29,41 ммоль, 2,0 экв.) в DMF (60 мл) добавляли DIEA (7,60 г, 58,82 ммоль, 4,0 экв.) и HATU (11,18 г, 29,41 ммоль, 2,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при 30 °С в течение 1 ч и необходимая МС наблюдалась посредством ЖХ-МС. Смесь разбавляли водой (40 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (80 мл*3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (200 мл*5), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (петролейный эфир: EtOAc=5:1~1:1) с получением бензил-3-карбамоил-3-(2-хлортиазол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 281-7). 1H ЯМР (ДМСО^6 400 МГц): δ. 7,44-7,31 (м, 6Н), 7,13 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 5,06 (с, 2Н), 4,07-4,03 (м, 1H), 3,78-3,63 (м, 1H), 3,58-3,46 (м, 1H), 3,18 (уш. с, 1H), 2,33-2,25 (м, 1H), 2,13-2,08 (м, 1H), 1,61-1,46 (м, 1H), 1,40-1,29 (м, 1H).
Промежуточное соединение 281-10: метил-5-(3-(2-хлортиазол-4-ил)-3-((метоксикарбонил)амино)пиперидин-1 -ил)-2-(4-фторфенил)изоникотинат.
Бензил-3-(2-хлортиазол-4-ил)-3-((метоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 281-8) получали согласно процедурам, аналогичным получению промежуточного соединения 177-3 и соответствующих промежуточных соединений. 1H ЯМР (CDCl3 400 МГц): δ. 7,37-7,30 (м, 5Н), 7,18-7,07 (м, 1H), 5,44-5,11 (м, 3Н), 4,23-4,08 (м, 1H), 3,92-3,89 (м, 1H), 3,74-3,56 (м, 4Н), 3,14 (т, J=10,4 Гц, 1H), 2,71-2,50 (м, 1H), 2,25-2,12 (м, 1H), 1,71-1,65 (м, 1H), 1,60-1,49 (м, 1H).
Раствор бензил-3-(2-хлортиазол-4-ил)-3-((метоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 281-8) (1,5 г, 3,66 ммоль, 1,0 экв.) в ТФУ (12,0 мл) перемешивали при 66°С в течение 4,0 часа. Смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в EtOAc (20 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 (40 мл*3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением метил-(3-(2-хлортиазол-4-ил)пиперидин-3-ил)карбамата (281-9).
В раствор метил-(3-(2-хлортиазол-4-ил)пиперидин-3-ил)карбамата (281-9) (1,3 г, 3,63 ммоль, 1,0 экв.) и промежуточного соединения С (903,7 мг, 3,63 ммоль, 1,0 экв.) в ДМСО (20 мл) добавляли DIEPA (1,87 г, 14,51 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 12 ч. Необходимая МС наблюдалась посредством ЖХМС. Смесь охлаждали до 30°С, разбавляли водой (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл*3). Органическую фазу промывали солевым раствором (60 мл*3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (петролейный эфир: EtOAc =15:1~6:1) с получением метил5-(3-(2-хлортиазол-4-ил)-3-((метоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)-2-(4-фторфенил)изоникотината (промежуточное соединение 281-10). 1Н ЯМР (CDCl3 400 МГц): δ. 8,53 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,96-7,92 (м, 2Н), 7,18-7,12 (м, 3Н), 6,82 (уш. с, 1H), 4,04 (с, 3Н), 3,66 (с, 3Н), 3,50 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,32 (д, J=10,0 Гц,
- 43 047083
1H), 3,10-2,98 (м, 2Н), 2,93-2,84 (м, 1H), 2,06-1,95 (м, 2Н), 1,87-1,76 (м, 1H).
Промежуточное соединение 281-12: трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3-(2-хлортиазол-4ил)-3-((метоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)-2-(4-фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6ил)карбамат.
Метил-(3-(2-хлортиазол-4-ил)-1-(6-(4-фторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)пиперидин-3ил)карбамат (промежуточное соединение 281-11) получали согласно процедурам, аналогичным получению промежуточного соединения 177-6. 1Н ЯМР (CDCl3 400 МГц): δ. 8,45 (с, 1H), 7,94-7,90 (м, 2Н), 7,64 (с, 1H), 7,15-7,11 (м, 3Н), 7,15-7,10 (м, 2Н), 5,75 (уш. с, 1H), 4,89-4,78 (м, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 3,60-3,56 (м, 1H), 3,30-3,26 (м, 1H), 3,15-3,11 (м, 1H), 2,99-2,92 (м, 1H), 2,60-2,57 (м, 1H), 2,14-2,07 (м, 1H), 2,00-1,93 (м, 1H), 1,85-1,79 (м, 1H).
Промежуточное соединение 281-12 получали согласно процедурам, аналогичным получению промежуточного соединения 177-7 и соответствующих промежуточных соединений. ЖХМС: [М+Н]+=794,4
Промежуточное соединение 282-4: 1-бензил-3-метил 3-(2Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1,3дикарбоксилат.
Cbz
282-4
В раствор 1-бензил-3-метил-пиперидин-1,3-дикарбоксилата (30 г, 108 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (350 мл) добавляли LiHMDS (163 мл, 163 ммоль, 1,5 экв.) по каплям при-65°С в атмосфере N2. После перемешивания в течение 30 мин параформальдегид (9,72 г, 324 ммоль, 3,0 экв.) добавляли. Реакционную суспензию перемешивали при 13-23 °С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (300 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (300 мл*3), промывали солевым раствором (500 мл*2). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством CombiFlash (20~40% EtOAc в РЕ) с получением 1-бензил-3-метил-3-(гидроксиметил)пиперидин-1,3дикарбоксилата (282-1). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,40-7,26 (м, 5Н), 5,15 (с, 2Н), 4,06-3,80 (м, 1H), 3,75-3,60 (м, 6Н), 3,50-3,25 (м, 1H), 3,15-2,85 (м, 1H), 1,84-1,71 (м, 1H), 1,70-1,62 (м, 1H), 1,61-1,50 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=308,0.
В раствор 1-бензил-3-метил-3-(гидроксиметил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (282-1) (13,4 г, 43,6 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ДХМ (150 мл) добавляли DMP (36,97 г, 87,21 ммоль, 2,0 экв.) порциями при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 11-20°С в течение 2 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (300 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (300 мл*3), промывали водн. раствором NaHCO3 (400 мл*2), сушили над Na2SO4, концентрировали. Остаток очищали посредством флешхроматографии (РЕ/ЕА =80/20) с получением 1-бензил-3-метил-3-формилпиперидин-1,3-дикарбоксилата (282-2). 1H ЯМР (400 МГц, CDClj δ ppm 9,69-9,53 (м, 1H), 7,43-7,28 (м, 5Н), 5,14 (с, 2Н), 4,42-4,04 (м, 1H), 3,86-3,55 (м, 5Н), 3,35-3,11 (м, 1H), 2,28-1,90 (м, 2Н), 1,73-1,54 (м, 2Н).
В раствор 1-бензил-3-метил-3-формилпиперидин-1,3-дикарбоксилата (282-2) (6,5 г, 21,29 ммоль, 1,0 экв.) и соединения диметил(1-диазо-2-оксопропил)фосфоната (8,17 г, 42,58 ммоль, 2,0 экв.) в сухом метаноле (120 мл) добавляли K2CO3 (8,8 г, 63,87 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при 1522°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (РЕ/ЕА=60/40) с получением 1-бензил-3-метил-3-этинилпиперидин-1,3-дикарбоксилата (282-3). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,41-7,29 (м, 5Н), 5,15 (с, 2Н), 4,21-4,07 (м, 1H), 4,00-3,82 (м, 1H), 3,75 (с, 3Н), 3,543,41 (м, 1H), 3,14-2,99 (м, 1H), 2,26-2,17 (м, 1H), 2,10-1,82 (м, 3Н), 1,92-1,83 (м, 1H), 1,68-1,58 (м, 1H).
В раствор 1-бензил-3-метил 3-этинилпиперидин-1,3-дикарбоксилата (промежуточное соединение 282-3) (4 г, 13,27 ммоль, 1,0 экв.) в DMF/MeOH (40 мл/4 мл) TMSN3 (2,3 г, 19,91 ммоль. 1,5 экв.) добавляли. Смесь перемешивали при 100-110°С в течение 16 часов, разбавляли водой (100 мл), экстрагировали с помощью ЕА (100 мл*4), промывали солевым раствором (100 мл*3), сушили над Na2SO4, фильтровали
- 44 047083 и концентрировали с получением неочищенного соединения, которое очищали посредством CombiFlash (ДХМ/МеОН =10/1) с получением 1-бензил-3-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1,3дикарбоксилата (промежуточное соединение 282-4).ЖХ-МС: [М+Н]+=345,0.
Промежуточное соединение 282-5а: 1-бензил-3-метил 3-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин1,3-дикарбоксилат.
Промежуточное соединение 282-5b: 1-бензил-3-метил 3-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин1,3-дикарбоксилат.
В раствор 1 -бензил-3-метил-3-(2Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (промежуточное соединение 282-4) (3,3 г, 9,58 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (40 мл), CS2CO3 (15,6 г, 47,9 ммоль. 5 экв.) и MeI (9,3 г, 28,74 ммоль, 3 экв.) добавляли. Смесь перемешивали при 13-18°С в течение 16 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного соединения, которое очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 1-бензил-3-метил-3-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4ил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (промежуточное соединение 282-5а) и 1-бензил-3-метил-3-(1-метил1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (промежуточное соединение 282-5b).
Промежуточное соединение 282-5а: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 7,63-7,47 (м, щ), 7,44-7,27 (м, 5Н), 5,15-5,07 (м, 2Н), 4,40-4,15 (м, 1H), 4,09 (с, 3Н), 3,90-3,70 (м, 1H), 3,60 (шир.с, 4Н), 3,48-3,32 (м, 1H), 2,38 (шир.с, 1H), 2,26-2,10 (м, 1H), 1,70-1,55 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=359,3.
Промежуточное соединение 282-5b: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 7,81 (с, 1H), 7,44-7,27 (м, 5Н), 5,12 (с, 2Н), 4,48-4,04 (м, 1H), 4,00 (с, 3Н), 3,94-3,82 (м, 0,6Н), 3,73-3,43 (м, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 3,283,17 (м, 0,4Н), 2,48-2,10 (м, 2Н), 1,82-1,47 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 282-6: 1-((бензилокси)карбонил)-3-(1-метил-Ш-1,2,3-триазол-4ил)пиперидин-3 -карбоновая кислота.
Промежуточное соединение 282-6 получали с использованием процедуры, аналогичной процедуре для промежуточного соединения 281-6 в примере 281, путем замены промежуточного соединения 281-5 промежуточным соединением 282-5а. ЖХ-МС: [М+Н]+=345,4.
Промежуточное соединение 282-7: бензил-3-карбамоил-3-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4ил)пиперидин-1 -карбоксилат.
МНдСЦЗэкв·)
HATU, DIEA, ДХМ,к.т.,16ч
282-€
282-7
Промежуточное соединение 282-7 получали с использованием процедуры, аналогичной процедуре для промежуточного соединения 281-7 в примере 281, путем замены промежуточного соединения 281-6 промежуточным соединением 282-6. ЖХ-МС: [М+Н]+=344,1.
Промежуточное соединение 282-8: бензил-3-((метоксикарбонил)амино)-3-(1-метил-Ш-1,2,3триазол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
- 45 047083
282-7
Phl(OAG)3 (1экв.)
KOH(2,5 экв.), МеОН
Промежуточное соединение 282-8 получали с использованием процедуры, аналогичной процедуре для промежуточного соединения 177-3 в примере 177, путем замены промежуточного соединения 177-3 промежуточным соединением 281-7. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,64-7,30 (м, 6Н), 5,29-5,10 (м, 2Н), 4,09-3,71 (м, 6Н), 3,57 (с, 3Н), 3,30 (уш. с, 1H), 2,69-2,45 (м, 1H), 2,37-2,15 (м, 1H), 1,82-1,65 (м, 1H), 1,551,45 (м, 1H). ЖХ-МС: [М+Н]+=374,1.
Промежуточное соединение 282-9: метил-(3-(1-метил-Ш-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-3ил)карбамат.
О О
282-8 282-9
Промежуточное соединение 282-9 получали с использованием процедуры, аналогичной процедуре для промежуточного соединения 269-4 в примере 269, путем замены промежуточного соединения 269-3 промежуточным соединением 281-8. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 7,81 (с, 1H), 4,06 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 3,40-3,32 (м, 1H), 3,13-2,89 (м, 2Н), 2,71-2,62 (м, 1H), 2,39 (д, J=13,6 Гц, 1H), 2,08-1,99 (м, 1H), 1,791,66 (м, 1H), 1,57-1,47 (м, 1H).
Промежуточное соединение 282-10: метил-2-(3,4-дифторфенил)-5-(3-((метоксикарбонил)амино)-3(1 -метил- 1H-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1 -ил)изоникотинат.
.о
282-9 282-10
Промежуточное соединение 282-10 получали с использованием процедуры, аналогичной процедуре для промежуточного соединения 177-5 в примере 177, путем замены промежуточного соединения 177-4 промежуточным соединением 282-9. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ ppm 8,56 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,87-7,81 (м, 12 Гц, 1H), 7,72-7,67 (м, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,27-7,20 (м, 1H), 6,87 (уш. с, 1H), 4,07 (с, 3Н), 4,03 (с, 3Н), 3,72-3,68 (м, 0,5Н), 3,66 (с, 3Н), 3,60-3,50 (м, 0,5Н), 3,35 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,18 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,10 (тд, J=11,6 Гц, 2,8 Гц, 1H), 2,94 (д, J=11,2 Гц, 1H), 2,09-1,70 (м, 3Н).ЖХ-МС: [М+Н]+=487,5.
Промежуточное соединение 282-11: метил-(1-(6-(3,4-дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3ил)-3-( 1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-3-ил)карбамат.
о
Промежуточное соединение 282-11 получали с использованием процедуры, аналогичной процедуре для промежуточного соединения 177-6 в примере 177, путем замены промежуточного соединения 177-5 промежуточным соединением 282-10. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,46 (с, 1H), 7,86-7,80 (м, 1H), 7,70-7,66 (м, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,25-7,19 (м, 1H), 5,75 (уш. с, 1H), 4,85-4,77 (м, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 3,95 (уш. с, 1H), 3,62 (с, 3Н), 3,69-3,52 (м, 1H), 3,42 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,13 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,032,94 (м, 1H), 2,64-2,52 (м, 1H), 2,25-2,10 (м, 1H), 2,02-1,94 (м, 1H), 1,85-1,77 (м, 1И).ЖХ-МС: [М+Н]+=459,1.
- 46 047083
Промежуточное соединение 282-12: трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((2-(3,4-дифторфенил)-5(3-((метоксикарбонил)амино)-3-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-ил)карбамат.
о
282-11 282-12
Промежуточное соединение 282-12 получали с использованием процедуры, аналогичной процедуре для промежуточного соединения 177-7 в примере 177, путем замены промежуточного соединения 177-6 промежуточным соединением 282-11. ЖХ-МС: [М+Н]+=776,3.
Промежуточное соединение: 284-4: 3-(5-метилизоксазол-3-ил)пиперидин-3-амин.
Смесь бензил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-формилпиперидин-1-карбоксилата (238 мг, 0,656 ммоль) и гидроксиламина HCl (38 мг, 0,547 ммоль) и K2CO3 (91 мг, 0,656 ммоль) в EtOH /H2O (1:1, 20 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи, и смесь обрабатывали с помощью ЕА (20 мл) и H2O (10 мл). Слои разделяли и водные слои экстрагировали с помощью ЕА (10 мл*2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением бензил-(Е)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-((гидроксиимино)метил)пиперидин-1карбоксилата (284-1). ЖХ-МС: [М+Н-100]+ =277,9.
Смесь бензил-(Е)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-((гидроксиимино)метил)пиперидин-1карбоксилата (284-1) (2 г, 5,3 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли NCS (1,061 г, 7,95 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Затем смесь обрабатывали с помощью ЕА (20 мл) и H2O (20 мл). Слои разделяли и водные слои экстрагировали с помощью ЕА (20 мл*2). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SC4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного бензил-(2)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(хлор(гидроксиимино) метил)пиперидин-1-карбоксилата (284-2).
В смесь неочищенного бензил-(2)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(хлор(гидроксиимино) метил)пиперидин-1-карбоксилата (284-2) (2 г, 4,86 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли 2-хлорпроп-1-ен (7,43 г, 97 ммоль) и TEA (3,41 мл, 24,28 ммоль). Смесь нагревали до 40°С в течение ночи. Затем смесь концентрировали. Остаток очищали, с элюированием с помощью ЕА в н-гексане (от 0 до 50%) с получением бензил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(5-метилизоксазол-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (284-3). ЖХ-МС: [М+Н]+=415,9.
Смесь бензил-3 -((трет-бутоксикарбонил)амино)-3 -(5-метилизоксазол-3 -ил)пиперидин-1карбоксилата (284-3) (700 мг, 1,685 ммоль) в HBr в НОАс (10 мл) перемешивали при к.т. в течение 8 ч. Смесь концентрировали и остаток регулировали до рН=10~12 с помощью 1 М водн. раствора NaOH. Смесь затем экстрагировали с помощью i-PrOH/ДХМ (1:3 20 мл*3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали до 3-(5-метилизоксазол-3-ил)пиперидин3-амина (промежуточное соединение 284-4). ЖХ-МС: [М+Н]+=182,0.
Промежуточное соединение 284-6: (5-(3-амино-3-(5-метилизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метанол.
284-5 284-6
Метил-5-(3-амино-3-(5-метилизоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4-дифторфенил)изоникотинат
- 47 047083 (промежуточное соединение 284-5) получали согласно процедурам, аналогичным процедурам, описанным в примере 177-5 и из соответствующих промежуточных соединений. ЖХ-МС: [М+Н]+=428,9, 429,8.
Промежуточное соединение 284-6 получали с использованием процедуры, аналогичной процедуре для промежуточного соединения 177-6 в примере 177 путем замены промежуточного соединения 177-5 промежуточным соединением 284-5. ЖХ-МС: [М+Н]+=400,9, 401,9.
Промежуточное соединение 285-4: 3-(2-(бензилокси)-1-фторэтил)пиперидин-3-амин.
NH2
В раствор 2-(бензилокси)ацетальдегида (0,652 г, 4,34 ммоль) в 0,025 М водном растворе NaOH (15 мл, 0,375 ммоль) добавляли 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-нитропиперидин и N,N,Nтриметилгексадекан-1-аминия хлорид (0,139 г, 0,434 ммоль) при к.т., смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3), объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0% до 30% EtOAc в РЕ за 30 мин) с получением трет-бутил-3-(2-(бензилокси)-1-гидроксиэтил)-3-нитропиперидин-1-карбоксилата (285-1). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ppm.40-7,24 (м, 6Н), 5,84 (дд, J=28,5, 6,2 Гц, 1H), 4,79-4,56 (м, 1H), 4,54-4,44 (м, 2Н), 4,07-3,91 (м, 1H), 3,85 (с, 1H), 3,59 (ддд, J=27,8, 10,5, 4,9 Гц, 1H), 3,39 (ддд, J=12,0, 10,4, 6,3 Гц, 1H), 3,18 (дд, J=22,8, 13,2 Гц, 1H), 2,72 (с, 1H), 2,41 (т, J=15,6 Гц, 1H), 1,95-1,77 (м, 1H), 1,61 (дт, J=14,0, 3,9 Гц, 1H), 1,37 (д, J=2,5 Гц, 9Н). ЖХ-МС: [М+Н-100]+ =281,2.
В раствор трет-бутил-3-(2-(бензилокси)-1-гидроксиэтил)-3-нитропиперидин-1-карбоксилата (285-1) (0,93 г, 2,445 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли DAST (0,646 мл, 4,89 ммоль) при 0°С, смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. в атмосфере N2. Затем реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3) и выделяли в водных условиях с получением остатка при концентрировании в вакууме.
Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0 до 40% EtOAc в РЕ за 30 мин) с получением трет-бутил-3-(2-(бензилокси)-1-фторэтил)-3-нитропиперидин-1-карбоксилата (285-2). ЖХ-МС: [М+Н-100]+ =383,1.
В раствор трет-бутил-3-(2-(бензилокси)-1-фторэтил)-3-нитропиперидин-1-карбоксилата (285-2) (200 мг, 0,684 ммоль) в EtOH (10 мл), добавляли пыль Zn (44,7 мг, 0,684 ммоль) при к.т., затем 4 М HCl (2,281 мл, 6,84 ммоль) добавляли по каплям при 0°С, после добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0% до 40% EtOAc в РЕ за 30 мин) с получением трет-бутил-3-амино-3-(2-(бензилокси)-1-фторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (285-3). ЖХ-МС: [М+Н]+=263,2.
В раствор трет-бутил-3-амино-3-(2-(бензилокси)-1-фторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (285-3) (180 мг, 0,511 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли ТФУ (5 мл, 64,9 ммоль) при к.т., смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. в атмосфере N2. Затем смесь концентрировали в вакууме с получением 3-(2(бензилокси)-1-фторэтил)пиперидин-3-амина (промежуточное соединение 285-4) в виде соли ТФУ. ЖХМС: [М+Н]+=253,2.
Промежуточное соединение 287-6: соединение 2,2,2-трифторацетальдегид с \-бензил-3-(1,2дифторэтил)пиперидин-3-амином (1:1).
Вп NH N ть£ Η
AlLiH4 (13,42 г, 353,45 ммоль) в ТГФ (200 мл) перемешивали при 80 оС в течение 2 ч. Затем смесь добавляли этил-2-фторацетат (150 г, 1,41 моль) в ТГФ (100 мл) при -60°С и перемешивали при -60°С в течение 1 ч. Смесь гасли EtOH (20 мл) при -60°С, выливали в раствор ледяной воды (500 мл) и H2SO4 (50 мл), и экстрагировали с помощью МТВЕ (150 мл*3). Органические слои концентрировали в вакууме (25°С) с получением остатка. Остаток очищали перегонкой (-0,095 МПа, 25~50°С) с получением 1этокси-2-фторэтан-1-ола (287-1). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ =4,30-4,16 (м, 2Н), 3,61 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 1,20-1,18 (м, 3Н).
В раствор трет-бутил-3-нитропиперидин-1-карбоксилата (40 г, 173,72 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли 1-этокси-2-фторэтан-1-ол (287-1) (93,90 г, 868,58 ммоль), K2CO3 (12,00 г, 86,86 ммоль) и перемешивали при 40°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=50:1~10:1) с получением трет-бутил-3-(2-фтор-1
F
287-6
- 48 047083 гидроксиэтил)-3-нитропиперидин-1-карбоксилата (287-2). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ =4,78-4,62 (м, 1H), 4,60-4,50 (м, 1H), 4,50-4,41 (м, 1H), 4,22-4,02 (м, 1H), 3,99-3,60 (м, 1H), 3,48-2,92 (м, 2Н), 2,57-2,37 (м, 1H), 2,34-2,10 (м, 1H), 1,74-1,64 (м, 2Н), 1,47 (м, 9Н). ЖХМС: [М+Н-56]+=237,3.
В раствор трет-бутил-3-(2-фтор-1-гидроксиэтил)-3-нитропиперидин-1-карбоксилата (287-2) (25 г, 85,53 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавляли DAST (85,15 г, 384,87 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Смесь гасили с помощью водн. раствора NaHCO3 (1,0 л), экстрагировали с помощью ЕА (200 мл*3). Органический слой концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (РЕ: ЕА=100:1~20:1) с получением трет-бутил-3-(1,2дифторэтил)-3-нитропиперидин-1-карбоксилата (287-3). ЖХМС: [М+Н-56]+=239,3.
В раствор трет-бутил-3-(1,2-дифторэтил)-3-нитропиперидин-1-карбоксилата (287-3) (10,0 г, 33,98 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли Pd/C (5,0 г, чистота 10%) и перемешивали в атмосфере Н2 (15 Psi) при 40°С в течение 16 ч. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного трет-бутил-3-амино-3-(1,2-дифторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (287-4). ЖХМС: [М+Н-56]+=209,3.
В раствор трет-бутил-3-амино-3-(1,2-дифторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (287-4) (8,1 г, 30,65 ммоль) и бензальдегида (4,88 г, 45,97 ммоль) в EtOH (100 мл) перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Затем NaBH4 (5,8 г, 153,23 ммоль) добавляли в смесь и перемешивали при 40°С в течение 16 ч. ЖХМС обнаруживала реакцию. Смесь гасили водн. раствором NH4Cl (100 мл), разбавляли с помощью H2O (200 мл), экстрагировали с помощью ЕА (50 мл*3). Органический слой концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-3-(бензиламино)-3-(1,2-дифторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (287-5). ЖХМС: [М+Н]+=355,4.
В раствор трет-бутил-3-(бензиламино)-3-(1,2-дифторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (287-5) (7,0 г, 19,75 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли ТФУ (10 мл) и перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Смесь гасили водн. раствором NaHCO3 (200 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл*3). Органический слой концентрировали в вакууме с получением соединения 2,2,2-трифторацетальдегида с N-бензи.1-3-(1,2дифторэтил)пиперидин-3-амином (1:1) (промежуточное соединение 287-6). ЖХМС: [М+Н]+=254,9.
Промежуточное соединение 288-9: 3-(6-метил-1,4-диоксан-2-ил)пиперидин-3-амин.
Н 288-9
В перемешиваемый раствор NaH (7,7 г, 180 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ТГФ (120 мл) при 0°С добавляли проп-2-ен-1-ол (10,4 г, 180 ммоль, 1,0 экв.) по каплям. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. при 0°С и перемешивали при 15°С в течение еще 15 мин. Кроме того, к другой суспензии NaH (7,7 г, 180 ммоль, 1,0 экв.) и ТГФ (60 мл) добавляли 2-хлоруксусную кислоту в безводном ТГФ при 0°С, после перемешивания при 0°С в течение 15 мин., предварительно полученный раствор добавляли и реакционную смесь перемешивали при 15 °С в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили водой (100 мл), водный слой подкисляли и экстрагировали с помощью ЕА (200 мл*3), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 2-(аллилокси)уксусной кислоты (288-1). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 5,98-5,85 (м, 1H), 5,39-5,22 (м, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 4,13 (м, 2Н). ЖХ-МС: [M+Na]+=161,1.
В раствор 2-(аллилокси)уксусной кислоты (288-1) (9,2 г, 79,23 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ДХМ (60 мл) добавляли DMF (115 мг, 1,58 ммоль, 0,02 экв.) и (COCl)2 (12,1 г, 95,07 ммоль,1,2 экв.) по каплям при 15°С. Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного 2-(аллилокси)ацетилхлорида (288-2). ЖХ-МС: [M+C7H9NHCl+H] + =206,2.
В раствор 1-бензил-3-метил-пиперидин-1,3-дикарбоксилата (16,9 г, 60,94 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ТГФ (170 мл) добавляли раствор LiHMDS (61 мл, 60,94 ммоль, 1,0 экв.) по каплям при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, 2-(аллилокси)ацетилхлорид (288-2) (8,2 г, 60,94 ммоль, 1,0 экв.) добавляли по каплям при -78°С, реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и при 15°С в течение еще 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl (200 мл), экстрагировали с помощью ЕА (100 мл*3), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного 1 -бензил-3 -метил-3 -(2-(аллилокси)ацетил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (288-3). ЖХ-МС: [М+Н]+=376,2.
В раствор 1-бензил-3-метил-3-(2-(аллилокси)ацетил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (288-3) (20,4 г, 53,34 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (100 мл) добавляли NaBH4 (2,0 г, 53,34 ммоль, 1,0 экв.) порциями при 15°С. Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl (100 мл), подкисляли с помощью 2 н. HCl до РН=4~5, экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл*3), объединенную органическую фазу промывали водой (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме с получением остатка.
- 49 047083
Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, РЕ/ЕА=от 20:1 до 1:1) с получением 1бензил-3-метил-3-(2-(аллилокси)-1-гидроксиэтил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (288-4). ЖХ-МС: [М+Н]+=378,3.
В раствор 1-бензил-3-метил-3-(2-(аллилокси)-1-гидроксиэтил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (2884) (10,4 г, 27,55 ммоль, 1,0 экв.) в сухом MeCN (100 мл) добавляли NIS (10,6 г, 4,684 ммоль, 1,7 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором Na2SO3 (50 мл), экстрагировали с помощью ЕА (100 мл*3), сушили над безводным Na2SO4, концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, РЕ/ЕА=от 20/1 до 2/1) с получением 1 -бензил-3 -метил-3 -(6-(йодметил)-1,4-диоксан-2-ил)пиперидин- 1,3-дикарбоксилата (288-5). ЖХ-МС: [М+Н]+=504,2.
В раствор 1-бензил-3-метил-3-(6-(йодметил)-1,4-диоксан-2-ил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (2885) (4,3 г, 8,54 ммоль, 1,0 экв.) и n-Bu3SnH (2,5 г, 8,54 ммоль, 1,0 экв.) и в безводном толуоле (200 мл) добавляли AIBN (140 мг, 0,85 ммоль, 0,1 экв.), реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 в течение 16 часов. Реакционную смесь гасили раствором KF (0,5 г, 8,54 ммоль, 1,0 экв.) в H2O (50 мл), разбавляли водой (100 мл), экстрагировали с помощью ЕА (100 мл*3), сушили над безводным Na2SO4, концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, РЕ/ЕА=от 20/1 до 1/1) с получением 1-бензил-3-метил-3-(6-метил-1,4-диоксан-2-ил)пиперидин-1,3дикарбоксилата (288-6). ЖХ-МС: [М+Н]+=378,3.
В раствор 1-бензил-3-метил-3-(6-метил-1,4-диоксан-2-ил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (288-6) (3,6 г, 9,54 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (50 мл) добавляли раствор LiOH-H2O (4,0 г, 95,38 ммоль, 10,0 экв.) в H2O (50 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с удалением большей части МеОН, разбавляли 20 мл воды, водную фазу промывали ЕА (10 мл*3). Затем водную фазу подкисляли с помощью 2 н. HCl до РН=3~4, экстрагировали с помощью ЕА (50 мл*3), сушили над безводным Na2SO4, концентрировали в вакууме с получением 1((бензилокси)карбонил)-3-(6-метил-1,4-диоксан-2-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (288-7). ЖХ-МС: [М+Н]+=364,3.
В раствор 1-((бензилокси)карбонил)-3-(6-метил-1,4-диоксан-2-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (288-7) (2,1 г, 5,78 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ТГФ (800 мл) добавляли TEA (1,7 г, 17,34 ммоль, 3,0 экв.) и DPPA (2,2 г, 8,09 ммоль, 1,4 экв.) при 20°С, реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч и охлаждали до 20°С, затем раствор KOH (1,0 г, 17,34 ммоль, 3,0 экв.) в Н2О (10 мл) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, экстрагировали с помощью ЕА (50 мл*3), промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, РЕ/ЕА=от 20/1 до ЕА) с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением бензил-3-амино-3-(6-метил-1,4диоксан-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (288-8). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,39-7,21 (м, 5Н), 5,06 (м, 2Н), 3,96-2,86 (м, 10Н), 1,82-1,61 (м, 2Н), 1,52-1,31 (м, 2Н), 1,30-0,96 (м, 3Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=335,3.
В раствор бензил-3-амино-3-(6-метил-1,4-диоксан-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (288-8) (1,0 г, 2,99 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (10 мл) добавляли Pd(OH)2 (104 мг, 10 мас.%), реакционную смесь перемешивали при 20°С в атмосфере Н2 (16 Psi) в течение 8 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного 3-(6-метил-1,4-диоксан-2-ил)пиперидин-3-амина (промежуточное соединение 288-9).
Промежуточное соединение 292-3: 3-окса-1,7-диазаспиро[4.5]декан-2-он.
292-3
В раствор 1-бензил-3-этил-3-(гидроксиметил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (промежуточное соединение 22-2) (2,0 г, 6,97 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ/МеОН/mO (1:1:1, 30 мл) добавляли LiOH-H2O (0,87 г, 20,9 ммоль, 3,0 экв.) при 20°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 8 ч. Воду (50 мл) добавляли и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл*3). Водную фазу подкисляли с помощью 1 М HCl до рН=2-3 и затем экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл*3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-(гидроксиметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (292-1). 1Н ЯМР (CDCl3 400 МГц): δ 4,05-3,85 (м, 1H), 3,85-3,65 (м, 3Н), 3,45-3,20 (м, 1H), 3,14-2,95 (м, 1H), 1,97-1,85 (м, 1H), 1,80-1,70 (м, 1H), 1,62-1,52 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
В раствор 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-(гидроксиметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (292-1) (1,8 г, 6,94 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (40 мл) добавляли TEA (1,4 г, 13,9 ммоль, 2,0 экв.) и DPPA (2,7 г, 10,4 ммоль, 1,5 экв.) в атмосфере N2 при 20°С. Затем реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 8 ч. H2O (100 мл) добавляли и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл*3). Объединенные
- 50 047083 органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением трет-бутил-2-оксо-3-окса-1,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (292-2). 1H ЯМР (CDCl3 400 МГц): δ 5,87 (уш. с, 1H), 4,22 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,07 (д, J=8,8 Гц,1Н), 3,66-3,42 (м, 2Н), 3,38-3,18 (м, 2Н), 1,85-1,78 (м, 2Н), 1,75-1,65 (м, 1H), 1,60-1,52 (м, 1H), 1,48 (с, 9Н).
Раствор трет-бутил-2-оксо-3-окса-1,7-диазаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата (292-2) (0,6 г, 2,34 ммоль, 1,0 экв.) в HCl/диоксане (5 мл, 4 н.) перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного 3-окса-1,7-диазаспиро[4.5]декан-2-она (промежуточное соединение 292-3).
Промежуточное соединение 293-8: 3-(1,1-дифторпроп-1-ен-2-ил)пиперидин-3-амин.
293-8
В раствор трет-бутил-3-цианопиперидин-1-карбоксилата (25 г, 119,0 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (300 мл) при -70°С в атмосфере N2 добавляли LiHMDS (178 мл, 178,57 ммоль, 1,5 экв.) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 30 мин, затем СН3СНО (7,85 г, 178,57 ммоль, 3 экв.) добавляли. Реакционную смесь гасили водн. раствором NH4Cl (200 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (100 млх3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (EtOAc в РЕ, 10%~50%) с получением трет-бутил-3-(1-гидроксиэтил)-3метилпиперидин-1 -карбоксилата (293-1).
В раствор трет-бутил-3-(1-гидроксиэтил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 293-1) (9 г, 35,43 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (150 мл) добавляли DMP (22,5 г, 53,15 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водн. раствором NaHCO3 (150 мл) и водн. раствором Na2SO3 (150 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (150 млх3). Объединенные органические слои промывали водн. раствором NaHCO3 (150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил-3-ацетил-3-цианопиперидин-1карбоксилата (293-2). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 4,50-3,85 (м, 2Н), 3,20-3,05 (м, 1H), 2,95-2,60 (м, 1H), 2,46 (с, 3Н), 2,25-1,70 (м, 4Н), 1,48 (с, 9Н).
В раствор трет-бутил-3-ацетил-3-цианопиперидин-1-карбоксилата (293-2) (5 г, 19,84 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (100 мл) добавляли ТФУ (15 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрировали. Остаток разбавляли с помощью EtOAc (150 мл), и водн. раствор NaHCO3 (150 мл) добавляли. Затем CbzCl (4,0 г, 23,81 ммоль, 1,2 экв.) добавляли. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение еще 1 ч. Продукт экстрагировали с помощью EtOAc (50 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (EtOAc в РЕ, 0%-30%) с получением бензил-3-ацетил-3-цианопиперидин-1-карбоксилата (293-3). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,45-7,30 (м, 5Н), 5,25-5,10 (м, 2Н), 4,50-4,05 (м, 2Н), 3,20 (д, J=13,6 МГц, 1H), 2,95-2,75 (м, 1H), 2,47 (д, J=16,8 МГц, 3Н), 2,25-1,60 (м, 4Н).
В раствор бензил-3-ацетил-3-цианопиперидин-1-карбоксилата (293-3) (5 г, 17,46 ммоль, 1,0 экв.) и 2-((дифторметил)сульфонил)пиридина (5 г, 26,19 ммоль, 1,5 экв.) в ТГФ (50 мл) добавляли KHMDS (26 мл, 26,19 ммоль, 1,5 экв.) по каплям при -70°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водн. раствором NH4Cl (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 млх3). Органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением бензил-3-циано-3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-1-(пиридин-2илсульфонил)пропан-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (293-4). ЖХ-МС: [М+Н]+=480,0.
В раствор бензил-3 -циано-3 -(1,1 -дифтор-2-гидрокси-1 -(пиридин-2-илсульфонил)пропан-2ил)пиперидин-1-карбоксилата (293-4) (12 г, неочищенный) в DMF (30 мл) добавляли насыщ. раствор NH4C1 (30 мл) и водн. раствор HCl (30 мл, 6 М). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли с помощью H2O (50 мл). Продукт экстрагировали с помощью EtOAc (50 млх3). Органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (EtOAc в РЕ, 0%-20%) с получением бензил-3-циано-3-(1,1-дифторпроп-1-ен-2-ил)пиперидин-1карбоксилата (293-5). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,45-7,30 (м, 5Н), 5,30-5,15 (м, 2Н), 4,65-4,15 (м, 2Н), 3,10-2,70 (м, 2Н), 2,25 (д, J=11,2 МГц, 1H), 2,10-1,60 (м, 6Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=320,9.
В смесь бензил-3-циано-3-(1,1-дифторпроп-1-ен-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (293-5) (2,7 г, 8,44 ммоль, 1,0 экв.), 1 М раствора NaOH (12,6 мл, 1,5 экв.) в МеОН (100 мл) добавляли Н2О2 (30%, 6,68 г, 59 ммоль, 7,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 18°С в течение 36 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором Na2S2O3 (50 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (50 млх3).
- 51 047083
Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (EtOAc в РЕ, 0-40%) с получением бензил-3карбамоил-3-(1,1-дифторпроп-1-ен-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (293-6). 1Н ЯМР (CDCl3 400 МГц): δ ppm 7,42-7,30 (м, 5Н), 5,22-5,08 (м, 2Н), 4,48 (уш. с, 1н), 3,99 (уш. с, 1H), 3,17-2,88 (м, 2Н), 2,53 (уш. с, 1H), 1,76-1,46 (м, 7Н).
В раствор бензил-3-карбамоил-3-(1,1-дифторпроп-1-ен-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (293-6) (1,34 г, 4 ммоль, 1,0 экв.) и KOH (560 мг, 10 ммоль, 2,5 экв.) в МеОН (30 мл) добавляли PhI(OAc)2 (1,53 г, 4,8 ммоль, 1,2 экв.) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 15°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH4Cl (50 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (50 млх3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (EtOAc в РЕ, 0-30%) с получением бензил-3-(1,1дифторпроп-1-ен-2-ил)-3-((метоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (293-7). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,42-7,30 (м, 5Н), 5,24-5,08 (м, 2Н), 4,30 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 4,18-4,04 (м, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 2,82 (уш. с, 2Н), 1,73-1,60 (м, 4Н), 1,57 (с, 3Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=369,0.
В раствор бензил-3-( 1,1 -дифторпроп-1 -ен-2-ил)-3 -((метоксикарбонил)амино)пиперидин-1 карбоксилата (293-7) (600 мг, 1,63 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (15 мл) добавляли TMSI (977 мг, 4,89 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 16°С в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили водой (10 мл). Водный слой регулировали до рН=4-5 посредством 1 М раствора HCl. Смесь разделяли между ДХМ и водой. Водный слой лиофилизировали с получением 3-(1,1-дифторпроп-1-ен-2-ил)пиперидин-3амина соли HCl (промежуточное соединение 293-8). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ ppm 3,73 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 3,17 (д, J=12,8 Гц, 2 Н), 2,98 (т, J=10,2 Гц, 1Н), 2,27 (д, J=13,6 Гц, 1Н), 2,01-1,78 (м, 2 Н), 1,71 (т, J=3,4 Гц, 3 Н), 1,65-1,50 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=177,1
Промежуточное соединение 295-6: 3-(1-фторэтил)пиперидин-3-амин.
Н 295-6
В раствор 1-бензил-3-метил 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (160 мг, 0,41 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли LiCl (510 мг, 12,3 ммоль) и NaBH4 (462 мг, 12,3 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при этой же температуре до исчезновения исходного материала. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕА, промывали 1 н. HCl и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного спирта. ЖХ-МС: [М+Н-100]+ =265,0.
В раствор спирта (560 мг, 1,537 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли реагент Десса-Мартина (782 мг, 1,844 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь обрабатывали водн. раствором NaHCO3 (10 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (10 мл*2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали с элюированием с помощью ЕА в н-гексане (от 0 до 50%) с получением бензил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-формилпиперидин-1-карбоксилата (295-1). ЖХ-МС: [М+Н100]+=624,8.
В раствор бензил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-формилпиперидин-1-карбоксилата (295-1) (100 мг, 0,276 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям водн. раствор CH3MgBr в 2-Ме ТГФ (3 М, 0,138 мл, 0,414 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение еще 1 ч. и обеспечивали нагревание до 0°С в течение еще 2 ч. Смесь гасили с помощью водн. раствора NH4Cl (10 мл) и экстрагировали с помощью ЕА (20 мл*3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали с элюированием с помощью ЕА в н-гексане (от 0 до 50%) с получением спирта. ЖХ-МС: [М+Н-100]+ =279,0. В раствор спирта (100 мг, 0,264 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФУ (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме (ниже 40°С) с получением бензил-3-амино-3-(1гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (295-2). ЖХ-МС [М+Н]+=279,0.
В раствор бензил-3-амино-3-(1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (295-2) (330 мг, 1,186 ммоль), DMAP (14,48 мг, 0,119 ммоль) и DIPEA (0,958 мл, 5,34 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли 4нитробензолсульфонилхлорид (NsCl) (657 мг, 2,96 ммоль) порциями. Смесь перемешивали при к.т. в атмосфере N2 в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали с помощью водн. раствора NaHCO3 (20 мл). Слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл*2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали с элюированием с помощью н-гексана в ЕА (от 0 до 30%) с получением бензил-2метил-1-((4-нитрофенил)сульфонил)-1,5-диазаспиро[2.5]октан-5-карбоксилата (295-3). ЖХ-МС: [М+Н]+=445,8.
В раствор бензил-2-метил-1-((4-нитрофенил)сульфонил)-1,5-диазаспиро[2.5]октан-5-карбоксилата
- 52 047083 (295-3) (420 мг, 0,943 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 1 М TBAF в ТГФ (0,606 мл, 0,606 ммоль) в атмосфере N2. Смесь нагревали до 45°С в течение ночи. Смесь охлаждали до к.т. и обрабатывали с помощью ЕА (15 мл) и Н2О (10 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕА (15 мл *3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением бензил-3-(1-фторэтил)-3-((4нитрофенил)сульфонамидо)пиперидин-1-карбоксилата (295-4). ЖХ-МС: [М+Н]+=465,8.
Смесь тиогликолевой кислоты (71,2 мг, 0,773 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU) (98 мг, 1,547 ммоль) в CH3CN (10 мл) перемешивали в атмосфере N2 в течение 5 мин. Затем бензил-3-(1фторэтил)-3-((4-нитрофенил)сульфонамидо)пиперидин-1-карбоксилат (295-4) (120 мг, 0,258 ммоль) в CH3CN (2 мл) добавляли. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи и концентрировали. Остаток обрабатывали с помощью ЕА (10 мл) и промывали водн. раствором NaHCO3 (5 мл *2), Н2О (10 мл) и солевым раствором, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением бензил-3-амино-3-(1-фторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (295-5). ЖХ-МС: [М+Н]+=281,1.
В раствор бензил-3-амино-3-(1-фторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (295-5) (120 мг, 0,428 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли Pd(OH)2 (60 мг) в атмосфере N2. Смесь затем перемешивали в атмосфере Н2 из баллона в течение 3 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 3-(1фторэтил)пиперидин-3-амина (промежуточное соединение 295-6). ЖХ-МС: [М+Н]+=147,1.
Промежуточное соединение 297-6: 3-((метилтио)метил)пиперидин-3-амин.
В раствор 1-бензил-3-этил 3-((((трифторметил)сульфонил)окси)метил)пиперидин-1,3дикарбоксилата (22-3) (18,0 г, 39,7 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (200 мл) добавляли MeSNa (11,0 г, 159 ммоль, 4,0 экв.) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 15-20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (300 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (300 млх3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (30% EtOAc в РЕ) с получением 1-бензил-3-этил-3-((метилтио)метил)пиперидин-1,3дикарбоксилата (297-1). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,25-7,45 (5Н, м), 5,13 (2Н, s), 4,05-4,25 (2Н, м), 3,80-4,00 (1H, м), 3,25-3,60 (3Н, м), 2,60-2,85 (2Н, м), 2,00-2,15 (4Н, м), 1,55-1,75 (3Н, м), 1,10-1,30 (3Н, м).
Смесь 1-бензил-3-этил 3-((метилтио)метил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (297-1) (10,0 г, 28,5 ммоль, 1,0 экв.) и LiOH-H2O (12,0 г, 285 ммоль, 10,0 экв.) в МеОН/ТГФ/Н2О (120 мл, об./об./об. =1/1/1) перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали с помощью МТВЕ (100 мл). Затем рН водного слоя регулировали до 5 посредством 1 н.
HCl и экстрагировали с помощью EtOAc (200 млх3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенной 1-((бензилокси)карбонил)3-((метилтио)метил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (297-2). ЖХ-МС: [М+Н]+=324,1.
Смесь 1-((бензилокси)карбонил)-3-((метилтио)метил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (297-2) (8,00 г, 24,7 ммоль, 1,0 экв.), DPPA (7,50 г, 27,2 ммоль, 1,1 экв.) и Et3N (5,00 г, 48,5 ммоль, 2,0 экв.) в толуоле (100 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере N2 в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в диоксане (50 мл) и 6 н. HCl (50 мл), и смесь перемешивали в течение 16 ч. при 25-30°С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. рН водного слоя регулировали до 9 посредством 1 н. NaOH. Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (200 млх3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (100 мл), DIPEA (10,0 г, 74,2 ммоль, 3,0 экв.) и Boc2O (11,0 г, 48,4 ммоль) добавляли. Полученную смесь перемешивали при 25-30°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (20% EtOAc в РЕ) с получением бензил-3((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-((метилтио)метил)пиперидин-1-карбоксилата (297-5). ЖХ-МС: [М+Н100]+=295,1.
В раствор бензил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-((метилтио)метил)пиперидин-1-карбоксилата (297-5) (2,37 г, 6,00 ммоль, 1 экв.) в CH3CN (50 мл) добавляли по каплям TMSI (3,60 г, 18 ммоль, 3 экв.) при около 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь осторожно гасили с помощью МеОН (20 мл) и HCl/диоксане (5 мл, 4 М). Реакционную смесь концентрировали. Воду (20 мл) добавляли и смесь экстрагировали с помощью МТВЕ (40 мл*4). Водный слой лиофилизировали с получением неочищенного 3-((метилтио)метил)пиперидин-3амина (промежуточное соединение 297-6).
Промежуточное соединение 299-3: соединение 2,2,2-трифторацетальдегида с 1-(3-аминопиперидин3-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-олом (1:1).
- 53 047083
HTFA 299-3
В смесь трет-бутил-3-нитропиперидин-1-карбоксилата (5,0 г, 21,71 ммоль, 1,0 экв.) и 2,2,2трифторэтан-1,1-диола (10,08 г, 86,86 ммоль, 4,0 экв.) в ТГФ (50 мл) добавляли K2CO3 (1,8 г, 13,03 ммоль, 0,6 экв.) при 60°С в течение 16 часов. 1 н. HCl (10 мл) добавляли в смесь и экстрагировали с помощью ЕА (40 мл*3). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-3-нитро-3-(2,2,2трифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (299-1). Н ЯМР: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 5,01-4,71 (м, 2Н), 4,67-4,34 (м, 1H), 4,07-3,35 (м, 2Н), 2,88-2,13 (м, 2Н), 1,95-1,52 (м, 2Н), 1,50-1,36 (м, 9Н). ЖХМС: [М+Н-56]+=273,3.
В раствор трет-бутил-3-нитро-3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (299-1) (4,0 г, 12,89 ммоль, 1,0 экв.) и NH4Cl (3,45 г, 64,45 ммоль, 5,0 экв.) в ЕЮН/Н2О (40 мл, об./об. =4:1) добавляли Zn (8,43 г, 128,91 ммоль, 10,0 экв.) при 25°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч., выделяли в водных условиях, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии (РЕ: ЕА=10:1) с получением трет-бутил-3амино-3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (299-2). Н ЯМР: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 4,05-3,93 (м, 1H), 3,69-3,50 (м, 2Н), 3,22-2,74 (м, 2Н), 1,90-1,70 (м, 2Н), 1,68-1,60 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
В раствор трет-бутил-3-амино-3-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (299-2) (1,2 г, неочищенный) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФУ (2 мл) по каплям в защитной атмосфере азота и смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали с получением соединения 2,2,2трифторацетальдегида с 1-(3-аминопиперидин-3-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-олом (1:1) (промежуточное соединение 299-3).
Промежуточное соединение 300-6: (5-(3-амино-3-(1,2,2-трифторэтил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метанол.
НО
300-6 г
В раствор трет-бутил-3-нитропиперидин-1-карбоксилата (3 г, 13,03 ммоль) в ТГФ (30 мл), добавляли K2CO3 (0,540 г, 3,91 ммоль) и 1-этокси-2,2-дифторэтанола (4,93 г, 39,1 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 18 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3), объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0% до 40% EtOAc в РЕ за 30 мин) с получением трет-бутил-3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)-3-нитропиперидин1-карбоксилата (300-1). ЖХ-МС: [М+Н]+=311,1.
Раствор трет-бутил-3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)-3-нитропиперидин-1-карбоксилата (300-1) (2,0 г, 6,45 ммоль) в DAST (20 мл) перемешивали при 60°С в течение 4 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc, объединенную органическую фазу промывали водой, насыщ. раствором NaHCO3, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали с получением неочищенного продукта. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3), объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме с получением остатка. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0% до 30% EtOAc в РЕ за 30 мин) с получением трет-бутил-3-нитро-3-(1,2,2-трифторэтил)пиперидин-1карбоксилата (300-2). ЖХ-МС: [М+Н]+=313,1.
В раствор трет-бутил-3-нитро-3-(1,2,2-трифторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (300-2) (1,36 г, 4,35 ммоль) в EtOH (30 мл) и воды (15 мл) добавляли Fe (2,432 г, 43,5 ммоль) и NH4Cl (1,165 г, 21,77 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл*3), объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме с получением остатка. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0% до 50% EtOAc в РЕ за 30 мин) с получением трет-бутил-3-амино-3-(1,2,2-трифторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (300-3). ЖХ-МС: [М+Н]+=283,2.
- 54 047083
В раствор трет-бутил-3-амино-3-(1,2,2-трифторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (300-3) (700 мг, 2,480 ммоль) в ДХМ (12 мл) добавляли ТФУ (4 мл), реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь концентрировали с получением 3-(1,2,2трифторэтил)пиперидин-3-амина (300-4). ЖХ-МС: [М+Н]+=183,2.
В раствор метил-2-(3,4-дифторфенил)-5-фторизоникотината (промежуточное соединение А) (0,847 г, 3,17 ммоль) и 3-(1,2,2-трифторэтил)пиперидин-3-амина (300-4) (1,3 г, 3,17 ммоль) в ДМСО (30 мл) добавляли DIPEA (15 мл) при к.т., реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 8 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3), выделяли в водных условиях и концентрировали в вакууме с получением остатка. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0% до 30% EtOAc в РЕ за 30 мин) с получением метил-5-(3-амино-3-(1,2,2-трифторэтил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4-дифторфенил)изоникотината (3005). ЖХ-МС: [М+Н]+=430,1.
В раствор метил-5-(3-амино-3-(1,2,2-трифторэтил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4-дифторфенил)изоникотината (300-5) (0,65 г, 1,514 ммоль) в ТГФ (20 мл) и метаноле (20 мл), добавляли хлорид лития (1,284 г, 30,3 ммоль) и тетрагидроборат натрия (1,145 г, 30,3 ммоль) при к.т., реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3), объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме с получением остатка. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 10% до 40% EtOAc в РЕ за 30 мин) с получением (5-(3-амино-3-(1,2,2-трифторэтил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метанола (промежуточное соединение 300-6). ЖХ-МС: [М+Н]+=402,2.
Промежуточное соединение 300-7.
N^\.
Λ AAl F I U / N(Boc)2 nAn>n
F
В раствор (5-(3-амино-3-(1,2,2-трифторэтил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4-дифторфенил)пиридин-4ил)метанола (промежуточное соединение 300-6) (500 мг, 1,246 ммоль), промежуточного соединения В (501 мг, 1,495 ммоль) и трифенилфосфина (980 мг, 3,74 ммоль) в ТГФ (90 мл) добавляли DEAD (0,592 мл, 3,74 ммоль) по каплям при 0°С, реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3), объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме с получением остатка. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0% до 10% МеОН в ДХМ за 50 мин) с получением промежуточного соединения 300-7. ЖХ-МС: [М+Н]+=719,2.
Промежуточное соединение 301-8: 3-амино-1-(4-(хлорметил)-6-(3,4-дифторфенил)пиридин-3-ил)-3(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ол.
В раствор LDA (6,94 мл, 13,88 ммоль) в ТГФ (9 мл) добавляли раствор 1-(трет-бутил)-3-метил-4гидроксипиперидин-1,3-дикарбоксилата (1,5 г, 5,78 ммоль) в ТГФ при -78°С в атмосфере N2, после перемешивания в течение 10 мин. при этой же температуре раствор 1,1-дифтор-2-йодэтана (1,443 г, 7,52 ммоль) в НМРА (5 мл, 28,7 ммоль) добавляли -15°С, реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3), объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0% до 30% EtOAc в РЕ за 30 мин) с получением 1-(трет-бутил)-3-метил-3-(2,2-дифторэтил)-4-гидроксипиперидин-1,3дикарбоксилата (301-1). ЖХ-МС: [М+Н]+=324,1.
В раствор 1-(трет-бутил)-3-метил 3-(2,2-дифторэтил)-4-гидроксипиперидин-1,3-дикарбоксилата (301-1) (0,6 г, 1,856 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли раствор LiOH (700 мг, 29,2 ммоль) в воде (5 мл) при к.т. в атмосфере N2, реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. рН реакционной смеси
- 55 047083 регулировали до 4 путем добавления 3 М раствора HCl, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3), объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме с получением неочищенной 1-(третбутоксикарбонил)-3-(2,2-дифторэтил)-4-гидроксипиперидин-3-карбоновой кислоты (301-2). ЖХ-МС: [М+Н]+=310,1.
В раствор 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-(2,2-дифторэтил)-4-гидроксипиперидин-3-карбоновой кислоты (301-2) (0,4 г, 1,293 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли DPPA (0,534 г, 1,940 ммоль) и TEA (0,721 мл, 5,17 ммоль) при к.т. в атмосфере N2, реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3), объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством флешхроматографии (градиент элюирования: от 0% до 50% EtOAc в РЕ за 30 мин) с получением трет-бутил3а-(2,2-дифторэтил)-2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилата (303-3). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ 8,12 (с, 1H), 6,43-5,89 (м, 1H), 4,41-4,15 (м, 2Н), 4,13 (дт, J=12,9, 2,5 Гц, 1H), 3,03-2,75 (м, 2Н), 2,03-1,74 (м, 4Н), 1,39 (с, 9Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=307,1.
В раствор трет-бутил-3а-(2,2-дифторэтил)-2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)карбоксилата (301-3) (400 мг, 1,306 ммоль) в ДХМ (9 мл) добавляли ТФУ (3 мл, 38,9 ммоль) при к.т. в атмосфере N2, реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного 3а-(2,2-дифторэтил)гексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин2(3Н)-она (301-4). ЖХ-МС: [М+Н]+=207,1.
В раствор метил-2-(3,4-дифторфенил)-5-фторизоникотината (промежуточное соединение А) (259 мг, 0,970 ммоль) и 3а-(2,2-дифторэтил)гексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (301-4) в ДМСО (10 мл) добавляли DIPEA (10 мл, 57,3 ммоль) при к.т. в атмосфере N2, реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3), объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл*3), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0% до 10% МеОН в ДХМ за 30 мин) с получением метил-5-(3а-(2,2-дифторэтил)-2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)2-(3,4-дифторфенил)изоникотината (301-5). ЖХ-МС: [М+Н]+=454,1.
В раствор метил-5-(3а-(2,2-дифторэтил)-2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)-2-(3,4дифторфенил)изоникотината (301-5) (40 мг, 0,088 ммоль) в ТГФ (5 мл) и метаноле (5 мл) добавляли LiCl (74,8 мг, 1,764 ммоль) и NaBH4 (33,4 мг, 0,882 ммоль) при к.т. в атмосфере N2, реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3), объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0% до 10% МеОН в ДХМ за 30 мин) с получением 3а-(2,2-дифторэтил)-5-(6-(3,4-дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3ил)гексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (301-6). ЖХ-МС: [М+Н]+=426,2.
В раствор 3а-(2,2-дифторэтил)-5-(6-(3,4-дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)гексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (301-6) (100 мг, 0,235 ммоль) в МеОН (10 мл) и воде (10 мл) добавляли КОН (132 мг, 2,351 ммоль) при к.т. в атмосфере N2, реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3), объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством флешхроматографии (градиент элюирования от 0% до 10% МеОН в ДХМ за 30 мин) с получением 3-амино-3(2,2-дифторэтил)-1-(6-(3,4-дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ола (301-7). ЖХМС: [М+Н]+=400,1.
В раствор 3 -амино-3 -(2,2-дифторэтил)-1-(6-(3,4-дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3 ил)пиперидин-4-ола (301-7) (130 мг, 0,325 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли тионилхлорид (0,119 мл, 1,627 ммоль) при 0°С в атмосфере N2, реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили 5 мл насыщ. водного раствора K2CO3 при 0°С. Реакционную смесь экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл*3), объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме с получением неочищенного 3-амино1-(4-(хлорметил)-6-(3,4-дифторфенил)пиридин-3-ил)-3-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ола (промежуточное соединение 301-8). ЖХ-МС: [М+Н]+=418,1.
Промежуточное соединение 302-9: 3-амино-3-(6-хлорпиридин-2-ил)-1-(6-(3,4-дифторфенил)-4(гидроксиметил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ол.
- 56 047083
В раствор m-СРВА (23,17 г, 94 ммоль) и 2-хлор-6-йодпиридина (15 г, 62,6 ммоль) в ДХМ (450 мл) добавляли TfOH (22,25 мл, 251 ммоль) по каплям при 0°С. И затем реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч., мезитилен (9,54 мл, 68,9 ммоль) добавляли по каплям при 0°С, реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. в атмосфере N2. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт повторно кристаллизовали в Et2O при -20°С с получением (6-хлорпиридин-2-ил)(мезитил)йодония трифторметансульфоната (302-1). ЖХ-МС: [М+Н]+=358.
В раствор 1-трет-бутил-3-метил-4-оксопиперидин-1,3-дикарбоксилата (1,3 г, 5,05 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли трет-бутоксид калия (0,680 г, 6,06 ммоль) при к.т., после перемешивания реакционной смеси при к.т. в течение 10 мин. (6-хлорпиридин-2-ил)(мезитил)йодония трифторметансульфонат (промежуточное соединение 302-1) (3,52 г, 5,56 ммоль) добавляли при к.т., реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc, объединенную органическую фазу промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0% до 30% EtOAC в гексане за 30 мин) с получением 1-(трет-бутил)-3-метил 3-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-оксопиперидин-1,3дикарбоксилата (302-2). ЖХ-МС: [М+Н]+=369,0.
В раствор 1-(трет-бутил)-3-метил-3-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-оксопиперидин-1,3-дикарбоксилата (промежуточное соединение 302-2) (1,0 г, 2,71 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли тетрагидроборат натрия (0,205 г, 5,42 ммоль) при 0°С, реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc, объединенную органическую фазу промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0% до 30% EtOAC в гексане за 30 мин) с получением 1-(трет-бутил)-3-метил 3-(6хлорпиридин-2-ил)-4-гидроксипиперидин-1,3-дикарбоксилата (302-3). ЖХ-МС: [М+Н]+=371,0
В раствор 1-(трет-бутил)-3-метил 3-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-гидроксипиперидин-1,3дикарбоксилата (302-3) (0,9 г, 2,427 ммоль) в метаноле (5 мл) и воде (5 мл) добавляли LiOH (0,581 г, 24,27 ммоль) при к.т., реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. в атмосфере N2. рН реакционной смеси регулировали до 4 путем добавления 5 М водного раствора HCl, экстрагировали с помощью EtOAc, объединенную органическую фазу промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0% до 10% МеОН в ДХМ за 30 мин) с получением 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-(6-хлорпиридин-2-ил)-4-гидроксипиперидин-3-карбоновой кислоты (302-4). ЖХ-МС: [М+Н]+=357,1.
В раствор 1 -(трет-бутоксикарбонил)-3 -(6-хлорпиридин-2-ил)-4-гидроксипиперидин-3 -карбоновой кислоты (302-4) (0,8 г, 2,242 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли DPPA (0,926 г, 3,36 ммоль) и TEA (1,250 мл, 8,97 ммоль) при к.т., после перемешивания реакционной смеси при 100°С в течение 3 ч. в атмосфере N2 метанол (0,091 мл, 2,242 ммоль) добавляли, реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc, объединенную органическую фазу промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0% до 10% МеОН в ДХМ за 30 мин) с получением трет-бутил-3а-(6-хлорпиридин-2-ил)-2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилата (3025). ЖХ-МС: [М+Н]+=354,1.
В раствор трет-бутил-3а-(6-хлорпиридин-2-ил)-2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)карбоксилата (302-5) (400 мг, 0,113 ммоль) в ДХМ (9 мл) и добавляли ТФУ (3 мл) при к.т., реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного 3а-(6-хлорпиридин-2-ил)гексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (302-6). ЖХ-МС: [М+Н]+=254,1.
В раствор метил-2-(3,4-дифторфенил)-5-фторизоникотината (промежуточное соединение А) (87 мг, 0,326 ммоль) и 3а-(6-хлорпиридин-2-ил)гексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (302-6) (120 мг, 0,326 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли DIPEA (5 мл), реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc, объединенную
- 57 047083 органическую фазу промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0% до 10% МеОН в ДХМ за 30 мин) с получением метил-5-(3а-(6-хлорпиридин-2ил)-2-оксогексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)-2-(3,4-дифторфенил)изоникотината (302-7). ЖХ-МС: [М+Н]+=501,1.
В раствор метил-5-(3 а-(6-хлорпиридин-2-ил)-2-оксогексагидрооксазоло [4,5-с] пиридин-5 (4Н)-ил)-2(3,4-дифторфенил)изоникотината (302-7) (70 мг, 0,140 ммоль) в метаноле (5 мл) и ТГФ (5 мл) добавляли хлорид лития (59,2 мг, 1,398 ммоль) и тетрагидроборат натрия (52,9 мг, 1,398 ммоль), реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc, объединенную органическую фазу промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0% до 10% МеОН в ДХМ за 30 мин) с получением 3а-(6-хлорпиридин-2-ил)-5-(6-(3,4-дифторфенил)-4(гидроксиметил)пиридин-3-ил)гексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (302-8). ЖХ-МС: [М+Н]+=473,1.
В раствор 3а-(6-хлорпиридин-2-ил)-5-(6-(3,4-дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3ил)гексагидрооксазоло[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (302-8) (50 мг, 0,106 ммоль) в метаноле (5 мл) и добавляли раствор КОН (59,3 мг, 1,057 ммоль) в воде (5 мл) при к.т., реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 8 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc, объединенную органическую фазу промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0% до 10% МеОН в ДХМ за 30 мин) с получением 3-амино-3-(6-хлорпиридин-2-ил)-1-(6-(3,4-дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3ил)пиперидин-4-ола (промежуточное соединение 302-9). ЖХ-МС: [М+Н]+=447,1
Промежуточное соединение 303-3: 3-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-3-амин.
Реагент Тогни (6,42 г, 19,46 ммоль) и тетракис(ацетонитрил)меди(1) гексафторфосфат (483 мг, 1,297 ммоль) растворяли в DMA (50 мл) в атмосфере N2. Затем реагент 1 (3 г, 12,97 ммоль) и TMSN3 (2,99 г, 25,9 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь обрабатывали с помощью ЕА (50 мл) и H2O (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕА (30 мл *3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с элюированием с помощью ЕА в н-гексане (от 0 до 20%) с получением бензил-3-азидо-3-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (303-1). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3 7,31-7,51 (м, 1Н), 5,03-5,34 (м, 1Н), 3,86 (д, J=12,80 Гц, 1Н), 3,20 (д, J=13,55 Гц, 1Н), 2,39 (уш. с, 1Н),1,92-2,01 (м, 1Н), 1,81 (д, J=9,54 Гц, 2 Н) ), 1,54-1,72 (м, 1Н).
В раствор бензил-3-азидо-3-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (303-1) (1,3 г, 0,15 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли порошок индия (1,3 г, 11,4 ммоль) и NH4Cl (0,609 г, 11,38 ммоль). Смесь нагревали до температуры флегмы в герметичной пробирке в течение 2 ч. Смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством преп. ВЭЖХ с получением бензил-3амино-3-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-1-карбоксилата соли ТФУ (303-2). ЖХ-МС: [М+Н]+=316,9.
В раствор бензил-3-амино-3-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-1-карбоксилата (303-2) (500 мг, 1,58 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли Pd(OH)2 (222 мг, 1,581 ммоль) в атмосфере N2. Смесь затем перемешивали в атмосфере Н2 из баллона в течение 3 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали до 3-(2,2,2трифторэтил)пиперидин-3-амина (промежуточное соединение 303-3). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 3,57-3,35 (м, 4Н), 3,02-2,84 (м, 2Н), 2,43 (кв, J=11,1 Гц, 2Н), 2,25 (дддд, J=17,3, 13,2, 8,6, 4,2 Гц, 1H), 1,96 (д, J=13,1 Гц, 1H), 1,84-1,59 (м, 2Н) ЖХ-МС: [М+Н]+=183,0.
Промежуточное соединение 304-7: метил-(1-(6-(3,4-дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3ил)-3-этинилпиперидин-3-ил)карбамат.
В раствор 1-бензил-3-этил-3-формилпиперидин-1,3-дикарбоксилата (6,5 г, 20,4 ммоль, 1,0 экв.) и диметил-(1-диазо-2-оксопропил)фосфоната (7,8 г, 40,8 ммоль, 2,0 экв.) в сухом метаноле (120 мл) добавляли K2CO3 (8,5 г, 61,2 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при 1~7°С в течение 18 ч., фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (РЕ/ЕА =70/30) с полу
- 58 047083 чением 1-бензил-3-метил-3-этинилпиперидин-1,3-дикарбоксилата (304-1). 1Н ЯМР (CDCl3 400 МГц): δ 7,48-7,28 (м, 5Н), 5,14 (с, 2Н), 4,25-4,09 (м, 1H), 4,00-3,84 (м, 1H), 3,73 (с, 3Н), 3,48 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,14-2,97 (м, 1H), 2,20 (с, 1H), 2,06-1,80 (м, 3Н), 1,64-1,60 (м, 1H).
В раствор 1-бензил-3-метил-3-этинилпиперидин-1,3-дикарбоксилата (промежуточное соединение 304-1) (3,1 г, 10,3 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (50 мл) и воде (15 мл) добавляли LiOH.H2O (1,7 г, 41,1 ммоль, 4,0 экв.). Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл), экстрагировали с помощью ЕА (80 мл). Водный слой подкисляли до рН=2 с помощью 1 н. HCl (водн.). Суспензию экстрагировали с помощью ДХМ (80 мл*2), сушили над Na2SO4, концентрировали с получением неочищенной 1-((бензилокси)карбонил)-3-этинилпиперидин-3-карбоновой кислоты (304-2). 1Н ЯМР (CDCl3 400 МГц): δ 10,03 (уш. с, 1H), 7,40-7,31 (м, 5Н), 5,17 (с, 2Н), 4,29-4,16 (м, 1H), 4,02-3,88 (м, 1H), 3,49 (д, J=12 Гц, 1H), 3,15-2,98 (м, 1H), 2,24 (с, 1H), 2,12-2,06 (м, 1H), 2,04-1,92 (м, 2Н), 1,67-1,64 (м, 1H).
В раствор 1-((бензилокси)карбонил)-3-этинилпиперидин-3-карбоновой кислоты (304-2) (2,7 г, 9,4 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (125 мл) добавляли NH4Cl (1 г, 18,8 ммоль, 2,0 экв.), HATU (7,1 г, 18,8 ммоль, 2,0 экв.) и DIEA (4,9 г, 37,6 ммоль, 4 экв.). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Смесь промывали водой (100 мл) и солевым раствором (150 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (РЕ/ЕА =50/50) с получением бензил-3-карбамоил-З-этинилпиперидин-1-карбоксилата (304-3). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,35-7,21 (м, 5Н), 6,68-6,59 (д, J=36,8 Гц, 1H), 5,87 (с, 1H), 5,11-5,01 (м, 2Н), 4,25-4,02 (м, 2Н), 3,20-3,14 (м, 1H), 2,892,64 (м, 1H), 2,26 (д, J=20,8 Гц, 1H), 2,12-1,71 (м, 3Н), 1,57 (д, J=10 Гц, 1H).
В раствор бензил-3-карбамоил-3-этинилпиперидин-1-карбоксилата (304-3) (2,5 г, 8,7 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (100 мл) добавляли KOH (1,2 г, 21,8 ммоль, 2,5 экв.). Затем PhI(OAc)2 (2,8 г, 8,7 ммоль, 1,0 экв.) добавляли. Полученную смесь перемешивали при 3~10°С в течение 30 мин. Цвет становился от бесцветного до желтого. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой (150 мл), экстрагировали с помощью ЕА (100 мл*2), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством флешхроматографии (РЕ/ЕА=70/30) с получением бензил-3-этинил-3-((метоксикарбонил)амино)пиперидин-1карбоксилата (304-4).1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,48-7,30 (м, 5Н), 5,20-4,86 (м, 3Н), 4,13-3,83 (м, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 3,51-3,22 (м, 2Н), 2,69-2,30 (м, 2Н), 1,95-1,64 (м, 3Н).
Смесь бензил-3-этинил-3-((метоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (304-4) (800 мг, 2,53 ммоль, 1,0 экв.) и ТФУ (10 мл) в ДХМ (10 мл) перемешивали при 75°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали и разбавляли с помощью ДХМ (20 мл), выливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл), экстрагировали с помощью CHCl3/i-PrOH=3/1 (50 мл*4), сушили над Na2SO4, концентрировали с получением неочищенного метил-(3-этинилпиперидин-3-ил)карбамата (304-5). ЖХМС: [М+Н]+=182,9.
В смесь метил-(3-этинилпиперидин-3-ил)карбамата (304-5) (600 мг, 2,53 ммоль, 1,0 экв.) и метил-2(3,4-дифторфенил)-5-фторизоникотината (промежуточное соединение А) (670 мг, 2,53 ммоль, 1,0 экв.) в ДМСО (10 мл) добавляли DIEA (2,3 г, 7,0 экв.). Затем смесь перемешивали при 120°С в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали и разбавляли водой (100 мл), экстрагировали с помощью ЕА (50 мл*2), промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали. Остаток очищали посредством флешхроматографии (РЕ/ЕА=от 10/1 до 70/30) с получением метил-2-(3,4-дифторфенил)-5-(3-этинил-3((метоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)изоникотината (304-6). ЖХМС: [М+Н]+=430,2.
В раствор метил-2-(3,4-дифторфенил)-5 -(3 -этинил-3 -((метоксикарбонил)амино)пиперидин-1 ил)изоникотината (промежуточное соединение 304-6) (280 мг, 0,652 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (12 мл) добавляли L-селектрид (3,9 мл) по каплям при 0°С в атмосфере N2. Раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Смесь гасили насыщенным раствором NH4Cl (30 мл) и разбавляли водой (100 мл), экстрагировали с помощью ЕА (50 мл*2), сушили над Na2SO4, концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (РЕ/ЕА=1/1) с получением метил-(1-(6-(3,4-дифторфенил)-4(гидроксиметил)пиридин-3-ил)-3-этинилпиперидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 304-7). ЖХМС: 402,1 [М+Н]+=402,1.
Промежуточное соединение 305-5: 3-(дифторметил)пиперидин-3-амин.
н
305-5
В раствор 1-бензил-3-этил-3-формилпиперидин-1,3-дикарбоксилата (7,0 г, 21,9 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (100 мл) при 0°С в атмосфере N2 добавляли DAST (14,1 г, 87,8 ммоль, 4,0 экв.) по каплям. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до 10°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили с помощью водн. раствора NaHCO3 (100 мл) осторожно. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (50 млх3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колонки с силикагелем (РЕ/ЕА=10/1) с получением 4,0 г неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством препаративной ВЭЖХ (0,1% ТФУ в качестве добавки) с получением 1-бензил-3-этил-3-(дифторметил)пиперидин-1,3
- 59 047083 дикарбоксилата (305-1).1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,45-7,28 (м, 5Н), 5,89 (т, J=15,2 Гц, 1H), 5,16 (с, 2Н), 4,55-4,37 (м, 1H), 4,27-4,05 (м, 2Н), 4,04-3,87 (м, 1H), 3,28-3,10 (м, 1H), 3,05-2,90 (м, 1H), 2,25-2,10 (м, 1H), 1,80-1,60 (м, 3Н), 1,30-1,12 (м, 3Н).
В смесь 1-бензил-3-этил-3-(дифторметил)пиперидин-1,3-дикарбоксилата (305-1) (2,6 г, 7,62 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (10 мл), МеОН (10 мл) и Н2О (10 мл) добавляли LiOH.H2O (3,2 г, 76,2 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и подщелачивали до рН=3 с помощью 6 М HCl, затем экстрагировали с помощью ДХМ (30 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 1-((бензилокси)карбонил)-3-(дифторметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (305-2). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,45-7,25 (м, 5Н), 5,93 (т, J=15,6 Гц, 1H), 5,17 (с, 2Н), 4,55-4,42 (м, 1H), 4,053,95 (м, 1H), 3,25-3,15 (м, 1H), 3,05-2,95 (м, 1H), 2,28-2,15 (м, 1H), 1,85-1,68 (м, 3Н). ЖХМС: [М+Н]+=314.
В смесь 1-((бензилокси)карбонил)-3-(дифторметил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (305-2) (3,4 г, 10,9 ммоль, 1,0 экв.) и Et3N (2,2 г, 21,72 ммоль, 2,0 экв.) в толуоле (50 мл) в атмосфере N2 добавляли DPPA (3,3 г, 11,9 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли с помощью EtOAc (100 мл), затем промывали H2O (50 млх2). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного бензил-3-(дифторметил)-3-изоцианатопиперидин-1-карбоксилата (305-3).
В раствор бензил-3-(дифторметил)-3-изоцианатопиперидин-1-карбоксилата (305-3) (3,4 г, 10,9 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (10 мл) добавляли 6 М HCl (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали с удалением диоксана, затем разбавляли с помощью H2O (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл). Водную фазу подщелачивали до рН =10 с помощью водн. раствора NaOH. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (50 млх3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением бензил-3-амино-3(дифторметил)пиперидин-1-карбоксилата (305-4). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,45-7,28 (м, 5Н), 5,56 (т, J=16,0 Гц, 1H), 5,15 (с, 2Н), 3,88-3,80 (м, 1H), 3,65-3,50 (м, 1H), 3,35-3,00 (м, 2Н), 1,87-1,65 (м, 4Н), 1,301,15 (м, 2Н). ЖХМС: [М+Н]+=285.
Смесь бензил 3-амино-3-(дифторметил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 305-4) (1,8 г, 6,33 ммоль, 1 экв.) и Pd/C (10%, 1,5 г) в EtOH (36 мл) гидрогенизовали в атмосфере Н2 из баллона в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали досуха с получением 3-(дифторметил)пиперидин-3-амина (промежуточное соединение 305-5). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 5,68 (т, J=16,4 Гц, 1H), 5,15 (с, 2Н), 2,88-2,75 (м, 1H), 2,80-2,65 (м, 1H), 2,63-2,52 (м, 2Н), 1,80-1,65 (м, 2Н), 1,62-1,51 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 306-9: трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-((3R,5R)-3-((третбутоксикарбонил)амино)-5-(фторметил)пиперидин-1-ил)-2-(3-фтор-4-метоксифенил)пиридин-4ил)метил)-9Н-пурин-6-ил)карбамат.
Смесь этил-5-бромникотината (20,0 г, 86,9 ммоль, 1 экв.), NH2Boc (12,2 г, 104 ммоль, 1,2 экв.), XantPhos (1,60 г, 2,77 ммоль, 0,03 экв.), Pd2(dba)3 (1,60 г, 1,75 ммоль, 0,02 экв.) и CS2CO3 (40,0 г, 123 ммоль, 1,4 экв.) и диоксана (300 мл) перемешивали при 110°С в атмосфере N2 в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали досуха. Воду (800 мл) добавляли и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (300 мл*2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (EtOAc/PE=0-40%) с получением этил-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)никотината (306-1). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,72 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 6,99 (уш. с, 1H), 4,41 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 1,54 (с, 9Н), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
В раствор LAH (3,05 г, 80,3 ммоль, 1,6 экв.) в ТГФ (200 мл) добавляли по каплям раствор этил-5((трет-бутоксикарбонил)амино)никотината (306-1) (13,5 г, 50,7 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (200 мл) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при около 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь осторожно гасили водой (3 мл), 10% NaOH (3 мл) и водой (10 мл). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlach
- 60 047083 (EtOAc/PE=0-100%) с получением трет-бутил-(5-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)карбамата (306-2). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,33 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,22 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,23 (уш. с, 1H), 4,69 (с, 2Н), 1,53 (с, 9Н).
Смесь трет-бутил-(5-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 306-2) (10,0 г, 44,6 ммоль, 1 экв.) и PtO2 (3,0 г) в АсОН (3 мл) и EtOH (300 мл) гидрогенизовали в атмосфере Н2 (50 psi) при 50°С в течение 7 дней. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали досуха с получением трет-бутил-(5-(гидроксиметил)пиперидин-3-ил)карбамата (306-3). ЖХ-МС: [М+Н]+=230,1.
В суспензию трет-бутил-(5-(гидроксиметил)пиперидин-3-ил)карбамата (306-3) (10,0 г, неочищенный, 1 экв.) и NaHCO3 (10,9 г, 130 ммоль, 3 экв.) в ТГФ (100 мл) и Н2О (100 мл) добавляли по каплям CbzCl (8,20 г, 47,4 ммоль, 1,1 экв.) при около 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при около 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду (400 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл*3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством хроматографии CoMbiFlach (EtOAc/PE=0-70%) с получением бензил3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (306-4). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,40-7,25 (м, 5Н), 5,25-5,05 (м, 2Н), 4,80-4,10 (м, 3Н), 3,65-3,40 (м, 4Н), 2,60-2,45 (м, 1H), 2,15-2,00 (м, 1H), 1,98-1,65 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 1,15-1,00 (м, 1H). ЖХ-МС: [M+Na]+ =387,1.
В смесь бензил-3 -((трет-бутоксикарбонил)амино)-5 -(гидроксиметил)пиперидин-1 -карбоксилата (306-4) (3,50 г, 9,60 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (60 мл) добавляли Et3N (13,6 г, 134 ммоль, 14,0 экв.), FSO2(CF2)3CF3 (5,80 г, 19,2 ммоль, 2,0 экв.) и TEA.3HF (6,19 г, 38,4 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюенты: РЕ/ЕА от 10/1 до 3/1) с получением бензил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(фторметил)пиперидин-1-карбоксилата (306-5). ЖХ-МС: [M+Na]+ =389,1.
В раствор бензил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(фторметил)пиперидин-1-карбоксилата (3065) (2,50 г, 6,83 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (30 мл) добавляли Pd(OH)2/C (250 мг, 10 мас.%). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-(5-(фторметил)пиперидин-3-ил)карбамата (305-6). ЖХ-МС: [М+Н]+=233,1.
В раствор трет-бутил-(5-(фторметил)пиперидин-3-ил)карбамата (306-6) (1,50 г, 6,51 ммоль, 1,0 экв.) в ДМСО (15 мл) добавляли DIEA (5,89 г, 45,6 ммоль, 7,0 экв.) и метил-5-фтор-2-(3-фтор-4метоксифенил)изоникотинат (промежуточное соединение D) (1,82 г, 6,51 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в атмосфере N2 в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (20 млх3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ/ЕА от 10/1 до 2/1) и дополнительно очищали посредством препаративной ВЭЖХ (0,05% NH3.H2O в качестве добавки) с получением метил-5-((3R,5R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(фторметил)пиперидин-1-ил)-2-(3фтор-4-метоксифенил)изоникотината (306-7). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,45 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,76-7,67 (м, 2Н), 7,19 (т, J=8,4 Гц, 1H), 4,51 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,39 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,02 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 3,92-3,86 (м, 1H), 3,35-3,24 (м, 1H), 3,20-3,08 (м, 2Н), 3,01-2,92 (м, 1H), 2,46-2,31 (м, 1H), 1,84-1,76 (м, 1H), 1,64-1,54 (м, 1H), 1,42-1,41 (м, 10Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=492,2.
В смесь метил-5-((3R,5R)-3-((трет-бутоксикарбонил)αмино)-5-(фторметил)пиперидин-1-ил)-2-(3фтор-4-метоксифенил)изоникотината (306-7) (120 мг, 0,24 ммоль, 1,0 экв.) и LiCl (102 мг, 2,44 ммоль, 10 экв.) в ТГФ (2 мл) и МеОН (2 мл) добавляли NaBH4 (181 мг, 4,88 ммоль, 20 экв.) небольшими порциями. После добавления смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Затем воду (20 мл) добавляли и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (10 млх3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (10 млх2), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-((3R,5R)-1-(6-(3-фтор-4-метоксифенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)-5(фторметил)пиперидин-3-ил)карбамата (306-8). ЖХ-МС: [М+Н]+=464,3.
В смесь трет-бутил-((3R,5R)-1-(6-(3-фтор-4-метоксифенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)-5(фторметил)пиперидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 306-8) (100 мг, 0,22 ммоль, 1,0 экв.), промежуточного соединения В (109 мг, 0,32 ммоль, 1,5 экв.), n-Bu3P (66,0 мг, 0,32 ммоль, 1,5 экв.) и ТГФ (10 мл) добавляли DIAD (66,0 мг, 0,32 ммоль, 1,5 экв.) по каплям. После добавления смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч в атмосфере N2. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колонки с силикагелем (РЕ/ЕА= от 5:1 до 1:1) с получением трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9((5-((3R,5R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(фторметил)пиперидин-1-ил)-2-(3-фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-ил)карбамата (промежуточное соединение 306-9). ЖХМС: [M+Na]+=803,4.
Промежуточное соединение 311-11: метил-5-(3-(бензил(метоксикарбонил)амино)-2((дифторметокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4-дифторфенил)изоникотинат.
- 61 047083
О
311-11 F
В раствор 3-аминопиколиновой кислоты (50 г, 360 ммоль, 1,0 экв.) в безводном МеОН (500 мл) добавляли конц. H2SO4 (106 г, 1090 ммоль, 3,0 экв.) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 48 ч. SOCl2 (130 г, 1090 ммоль, 3,0 экв.) добавляли в реакционную смесь и перемешивали при 80°С в течение еще 48 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли водой (500 мл), подщелачивали с помощью K2CO3(s) до РН=9, экстрагировали с помощью ЕА (500 млх3), промывали солевым раствором (500 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали с получением метил-3-аминопиколината (311-1). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ =8,04 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=4,3, 8,4 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=1,3, 8,4 Гц, 1H), 5,76 (уш. с, 2Н), 3,98-3,92 (м, 3Н).
В раствор метил-3-аминопиколината (311-1) (27 г, 180 ммоль, 1,0 экв.) и K2CO3 (48 г, 350 ммоль, 2,0 экв.) в MeCN (500 мл) добавляли метилхлорформиат (33 г, 350 ммоль, 2,0 экв.) при 20°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл), концентрировали. Остаток подкисляли с помощью 1 н. HCl до РН=3, экстрагировали с помощью ЕА (500 млх3), промывали насыщ. раствором NaHCC>3 (500 мл) и солевым раствором (300 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали с получением метил-3((метоксикарбонил)амино)пиколината (311-2). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ =10,39 (уш. с, 1H), 8,82 (дд, J=1,4, 8,7 Гц, 1H), 8,34 (дд, J=1,5, 4,4 Гц, 1H), 7,51-7,40 (м, 1H), 3,99 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н).
Раствор метил-3-((метоксикарбонил)амино)пиколината (промежуточное соединение 311-2) (22 г, 105 ммоль, 1,0 экв.) и PtO2(5 г, 23 мас.%) в АсОН (220 мл) перемешивали при 25°С и 5 МПа в атмосфере Н2 в течение 144 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением метил-(2S,3R)-3((метоксикарбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилата (311-3).
В раствор метил-(2S,3R)-3-((метоксикарбонил)амино)пиперидин-2-карбоксилата (311-3) (30 г, около 105 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (300 мл) добавляли TEA (53 г, 525 ммоль, 5,0 экв.) и Boc2O (69 г, 315 ммоль, 3,0 экв.) при 20°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли водой (100 мл), подкисляли с помощью 1 н. HCl до РН=3, экстрагировали с помощью ЕА (100 млх3), промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (EA%=0%~50%) с получением 1-(трет-бутил) 2-метил-(2S,3R)-3((метоксикарбонил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилата (311-4).
В раствор 1 -(трет-бутил)-2-метил-(2S,3R)-3 -((метоксикарбонил)амино)пиперидин-1,2дикарбоксилата (311-4) (33 г, 104 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ТГФ (660 мл) добавляли LiAlH4 (5,15 г, 136 ммоль, 1,3 экв.) при -78°С—10°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщ. раствор NH4Cl (700 мл), подкисляли с помощью 1 н. HCl до РН=5, экстрагировали с помощью ЕА (500 млх3), промывали солевым раствором (500 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (EA%=0%~70%) с получением трет-бутил-(2S,3R)-2(гидроксиметил)-3-((метоксикарбонил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (311-5). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 5,70 (уш. с, 1H), 4,44 (уш. д, J=5,5 Гц, 1H), 3,92 (уш. д, J=10,9 Гц, 2Н), 3,86-3,71 (м, 2Н), 3,64 (уш. с, 3Н), 2,98-2,64 (м, 2Н), 1,92-1,80 (м, 1H), 1,73-1,63 (м, 1H), 1,61-1,50 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=289,2.
В смесь трет-бутил-(2S,3R)-2-(гидроксиметил)-3-((метоксикарбонил)амино)пиперидин-1карбоксилата (311-5) (5 г, 17 ммоль, 1,0 экв.), BnBr (12 г, 69 ммоль, 1,0 экв.) и TBAI (3,1 г, 9 ммоль, 0,5 экв.) в безводном ТГФ (50 мл) добавляли NaH (2,6 г, 65 ммоль, 3,8 экв.) при 20°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в раствор насыщ. NH4Cl (200 мл), экстрагировали с помощью ЕА (100 млх3), промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (EA%=0%~50%) с получением трет-бутил-(2S,3R)-3-(бензил(метоксикарбонил)амино)-2((бензилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (311-6).1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,53-6,90 (м, 10Н), 4,90-3,31 (м, 12Н), 3,08-2,74 (м, 1H), 1,97-1,79 (м, 1H), 1,62-1,50 (м, 1H), 1,50-1,42 (м, 1H), 1,41-1,28 (м, 9Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=469,4.
Раствор трет-бутил-(2S,3R)-3-(бензил(метоксикарбонил)амино)-2-((бензилокси)метил)пиперидин-1карбоксилата (промежуточное соединение 311-6) (7,2 г, 15 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (40 мл) и ТФУ (20 мл) перемешивали при 20°С в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью Н2О (100 мл), подщелачивали с помощью K2CO3(s) до РН=9, экстрагировали с помощью ЕА (100 млх3), промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали с получением метилбензил((2S,3R)-2((бензилокси)метил)пиперидин-3-ил)карбамата (311-7). ЖХ-МС: [М+Н]+=369,5.
- 62 047083
Смесь метил-2-(3,4-дифторфенил)-5-фторизоникотината (промежуточное соединение А) (30 г, 0,112 ммоль, 1,0 экв.) и m-СРВА (30 г, 0,174 ммоль, 1,55 экв.) в CDCl3 (500 мл) перемешивали при 65°С в течение 20 ч. Больше m-СРВА (30 г, 0,174 ммоль, 1,55 экв.) добавляли в реакционную смесь и реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл), подщелачивали с помощью K2CO3(s) до РН=8, экстрагировали с помощью ЕА (300 млх3), промывали солевым раствором (300 мл, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали посредством растирания с помощью РЕ/МТВЕ=1/1 (100 мл) с получением 2-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-4(метоксикарбонил)пиридин-1-оксида (311-7А). ЖХ-МС: [М+Н]+=284,2.
В смесь метилбензил((2S,3R)-2-((бензилокси)метил)пиперидин-3-ил)карбамата (311-7) (17 г, 0,06 моль, 4,0 экв.) и 2-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-4-(метоксикарбонил)пиридин-1-оксида (311-7А) (6 г, около 15 ммоль, 1,0 экв.) в DIPEA (40 мл) и ДМСО (40 мл) перемешивали при 120°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью H2O (100 мл), экстрагировали с помощью ЕА (50 млх3), промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (EA%=10%~100%) с получением 5-(3-(бензил(метоксикарбонил)амино)-2((бензилокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4-дифторфенил)-4-(метоксикарбонил)пиридин-1-оксида (3118). ЖХМС: [М+Н] + =632,5.
В смесь 5-(3-(бензил(метоксикарбонил)амино)-2-((бензилокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)-4-(метоксикарбонил)пиридин-1-оксида (311-8) (5200 мг, около 4,69 ммоль, 1,0 экв.) и Pd(OH)2 (2000 мг, 38 мас.%) в МеОН(25 мл) и ЕА (25 мл) перемешивали при 60°С и 50 Psi в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (ЕА%=0%~60%) с получением метил-5-(3-(бензил(метоксикарбонил)амино)-2((бензилокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4-дифторфенил)изоникотината (311-9).
ЖХМС: [М+Н] + =616,7.
В смесь метил-5-(3 -(бензил(метоксикарбонил)амино)-2-((бензилокси)метил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)изоникотината (311-9) (1500мг, 2,44 ммоль, 1,0 экв.) и Pd(OH)2 (1500 мг, 100 мас.%) в ЕА (45 мл) перемешивали при 60°С и 50 Psi в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (EA%=0%~50%) с получением метил-5-(3(бензил(метоксикарбонил)амино)-2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4-дифторфенил)изоникотината (311-10). ЖХМС: [М+Н] +=526,5.
В раствор метил-5-(3-(бензил(метоксикарбонил)амино)-2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)изоникотината (311-10) (300 мг, 0,571 ммоль) и CuI (21,74 мг, 0,114 ммоль) в MeCN (10 мл) добавляли 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусную кислоту (0,113 мл, 1,142 ммоль) по каплям при 55°С, реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕА, промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флешхроматографии (градиент элюирования: от 0% до 40% EtOAc в РЕ за 30 мин) с получением метил-5-(3(бензил(метоксикарбонил)амино)-2-((дифторметокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)изоникотината (промежуточное соединение 311-11). ЖХМС: [М+Н] =576,3.
Примеры
Пример 1. (11)-9-((5-(3-Аминопиперидин-1-ил)-2-(3-фтор-4-метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин.
143
Суспензию 5-фтор-2-(3-фтор-4-метоксифенил)изоникотинальдегида (промежуточное соединение 11) (800 мг, 3,21 ммоль), ^)-трет-бутил-пиперидин-3-илкарбамата (643 мг, 3,21 ммоль) и карбоната калия
- 63 047083 (887 мг, 6,42 ммоль) в DMF (15 мл) перемешивали при 100°С в течение 20 ч. Смесь разбавляли с помощью H2O (30 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3). Объединенные органические слои промывали Н2О (20 мл*2), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (030% EtOAc в РЕ за 30 мин) с получением трет-бутил-Щ)-(1-(6-(3-фтор-4-метоксифенил)-4формилпиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)карбамата (1-2). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ6) δ 10,24 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,93-7,83 (м, 2Н), 7,27 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,04 (д, J=7,5 Гц, 1H), 3,90 (с, 3Н), 3,63 (с, 1H), 3,42-3,37 (м, 1H), 3,30-3,23 (м, 1H), 3,06-2,94 (м, 1H), 2,84 (дд, J=11,7, 9,0 Гц, 1H), 1,85 (д, J=11,2 Гц, 2Н), 1,70 (д, J=10,5 Гц, 1H), 1,40 (с, 10Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=429,9.
В суспензию трет-бутил-(11)-(1-(6-(3-фтор-4-метоксифенил)-4-формилпиридин-3ил)пиперидин-3-ил)карбамата (1-2) (260 мг, 0,605 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли борогидрид натрия (22,9 мг, 0,605 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в ДХМ (30 мл), выделяли в водных условиях и концентрировали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (10-50% EtOAc в РЕ за 30 мин) с получением трет-бутил-Щ)-( 1 -(6-(3 -фтор-4-метоксифенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3 -ил)пиперидин3-ил)карбамата (1-3). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,26 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,75-7,62 (м, 2Н), 7,21 (т, J=8,5 Гц, 1H), 5,52 (с, 1H), 4,88-4,72 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,71 (дт, J=9,5, 4,8 Гц, 1H), 3,21 (дд, J=11,2, 3,7 Гц, 1H), 3,07 (д, J=11,6 Гц, 1H), 2,83 (т, J=10,7 Гц, 1H), 2,66 (т, J=10,0 Гц, 1H), 2,06-1,86 (м, 2Н), 1,78 (кв, J=13,1, 11,6 Гц, 1H), 1,47 (с, 9Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=431,9.
В раствор трет-бутил-Щ)-(1-(6-(3-фтор-4-метоксифенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)пиперидин3-ил)карбамата (1-3) (370 мг, 0,857 ммоль), промежуточного соединения В (300 мг, 0,895 ммоль) и PPh3 (704 мг, 2,68 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли DEAD (0,425 мл, 2,68 ммоль) по каплям при 0°С, смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь разбавляли с помощью Н2О (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (10-50% EtOAc в гексане за 40 мин) с получением трет-бутил-Щ)(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)-2-(3-фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-ил)карбамата (1-4). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,88 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 7,54-7,44 (м, 2Н), 7,26 (с, 1H), 7,13 (т, J=8,6 Гц, 1H), 5,90-5,72 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,85 (д, J=4,6 Гц, 1H), 3,42-3,37 (м, 1H), 3,18-3,09 (м, 1H), 2,99 (т, J=10,1 Гц, 1H), 2,88 (д, J=10,1 Гц, 1H), 1,97 (д, J=10,2 Гц, 2Н), 1,82 (д, J=6,8 Гц, 1H), 1,64-1,54 (м, 1H), 1,44 (с, 9Н), 1,36 (с, 18Н).ЖХ-МС: [М+Н]+=749,0.
В раствор трет-бутил-Щ)-(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)-2-(3-фтор-4-метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-ил)карбамата (1-4) (360 мг, 0,481 ммоль) в ДХМ (9 мл) добавляли ТФУ (3 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (основное условие, NH3H2O%=0,05%, MECN/H2O=0-95% за 12 мин) с получением Щ)-9-((5-(3-аминопиперидин-1-ил)-2-(3фтор-4-метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амина (пример 1). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,59-8,32 (м, 3Н), 7,69-7,53 (м, 2Н), 7,37 (с, 1H), 7,17 (тд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 5,85-5,63 (м, 2Н), 3,93 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 3,62 (с, 1H), 3,56-3,44 (м, 1H), 3,19-3,07 (м, 2Н), 3,04 (д, J=9,5 Гц, 1H), 2,22-2,12 (м, 1H), 2,04 (с, 1H), 1,89 (дд, J=9,0, 4,2 Гц, 1H), 1,76 (д, J=10,1 Гц, 1H). ЖХ-МС: [М+Н]+=449,1.
- 64 047083
Пример 2-21 может быть получен согласно процедурам, аналогичным процедурам, описанным в примере 1.
| № примера | Структура | 1Η ЯМР и МС |
| 2 | F NH2 Λ^ΝΗ2 С J |1 J / чкг N L f О | 'Η ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,56 (с, 1 Η) 8,26 (с, 1 Η) 8,11 (с, 1 Η) 7,85 (тд, J=8,03, 1,76 Гц, 1 Η) 7,35 - 7,43 (м, 1 Η) 7,32 (с, 2 Η) 7,17 - 7,29 (м, 2 Η) 6,97 (с, 1 Η) 5,42 - 5,68 (μ, 2 Η) 4,66 - 4,94 (μ, 1 Η) 2,86 - 3,19 (μ, 4 Η) 1,87 - 2,23 (μ, 2 Η) 1,73 (шир. с., 1 Η). ЖХ-МС: [Μ+Η]+ = 436,9, 437,9. |
| 3 | Z^A / ( I у—z 1 м π ζ τ ΙΌ | 'Η ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,49 (с, 1Н), 8,22 (д, J = 4,7 Гц, 2Н), 7,73 (ддд, J = 12,1, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,52 (ддт, J = 8,2, 3,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,28 (д, J = 11,2 Гц, 2Н), 5,63 (д, J = 1,4 Гц, 2Н), 3,90 (дт, J = 7,4, 3,5 Гц, 1Н), 3,25 2,98 (м, 4Н), 2,89 (ддд, J = 11,5, 7,4, 3,8 Гц, 1Н), 1,90 (дддд, J = 33,5, 13,2, 6,7, 3,6 Гц, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 453,2, 454,2. |
| 4 | КНг /^.ΝΗ2 n'S-a 1J Η J 4> Ν^Ν 1 A | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,57 (д, J= 6,2 Гц, 1Н), 8,47 (Д, j= 6,0 Гц, 1Н), 8,37 (д, J= 5,8 Гц, 1Н), 7,68 - 7,56 (м, 2Н), 7,50 - 7,39 (м, 2Н), 7,15 (тд, 7= 8,2, 7,7, 2,3 Гц, 1Н), 5,85 - 5,67 (м, 2Н), 3,62 (тт, J = 8,1, 3,7 Гц, 1Н), 3,51 (дд, J= 11,4, 3,7 Гц, 1Н), 3,14 (дк, J = 10,5, 6,5, 4,5 Гц, 2Н), 3,05 (тд, 7= 8,5, 4,2 Гц, 1Н), 2,24 - 2,11 (м, 1Н), 2,05 (дтт, 7= 9,5, 6,1, 3,1 Гц, 1Н), 1,90 (ддк, 7 = 13,2, 8,8, 4,0 Гц, 1Н), 1,82 - 1,69 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 418,9. |
- 65 047083
| 5 | Ζ. τ Ν | 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,49 (с, 1Н), 8,24 (д, J = 1,5 Гц, 2Н), 7,58 (дд, J= 12,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,48 (ддд, 7 = 8,5, 2,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,13 (т, J= 8,6 Гц, 1Н), 5,64 (с, 2Н), 4,79 (дд, J = 5,4, 2,6 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,22 - 3,02 (м, 4Н), 3,02 - 2,88 (м, 1Н), 2,20 (ддд, 7= 15,0, 9,6, 4,9 Гц, 1Н), 2,03 (ддд, J = 36,1, 14,0, 10,3 Гц, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 466,9, 467,9. |
| 6 | CN 11 ζ^ζ^ % | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,55 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,71 (т, J = 9,0 Гц, 1Н), 7,17 (д, J = 1,6 Гц, 1Н), 6,86 (дд, J = 8,8, 2,5 Гц, 1Н), 6,75 (дд, J = 13,3, 2,5 Гц, 1Н), 5,84 - 5,67 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,63 (дт, J = 8,3, 4,5 Гц, 1Н), 3,55 - 3,48 (м, 1Н), 3,19 - 3,11 (м, 2Н), 3,05 (т, J= 8,8 Гц, 1Н), 2,23 - 2,13 (м, 1Н), 2,11 - 2,02 (м, 1Н), 1,91 (ддк, J= 13,2, 8,6, 4,3 Гц, 1Н), 1,77 (д, J = 9,2 Гц, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 448,9. |
| 7 | У2 /\^»ΝΗ2 nVi IJ |l J x> N^N Г cy ON | 1Н ЯМР (400МГц, CDC13) : 8,61 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,17 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,92 (дд, J = 8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,81 (д, J = 8,1 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 5,92 - 5,49 (м, 2Н), 3,60 (тт, J = 7,7, 3,5 Гц, 1Н), 3,50 (дд, J = 11,5, 3,4 Гц, 1Н), 3,23 - 2,97 (м, ЗН), 2,09 (дддд, J = 41,4, 10,0, 7,1, 3,5 Гц, 2Н), 1,92 - 1,62 (м, 2Н) ЖХ-МС: [М+Н]+=459,8 |
| 8 | CM T Z I- | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,54 (с, 1Н), 8,24 (д, J = 3,3 Гц, 2Н), 7,60 - 7,50 (м, 2Н), 7,43 (тд, J = 8,3, 6,1 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,12 (тт, J = 7,7, 1,5 Гц, 1Н), 5,66 (с, 2Н), 4,80 - 4,57 (м, 1Н), 3,25 - 3,06 (м, 4Н), 3,06 - 2,91 (м, 1Н), 2,21 (тд, J = 11,0, 10,3, 5,7 Гц, 1Н), 2,04 (ддд, J = 36,2, 14,1, 10,4 Гц, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 436,9, 437,9. |
| 9 | H2N\7N;=3 >4- F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,80 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,07 (дд, J = 10,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,01 (дд, J = 8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,88 (дд, J = 8,2, 6,7 Гц, 1Н), 6,03 (д, J = 15,3 Гц, 1Н), 5,43 (д, J = 15,3 Гц, 1Н), 3,88 (д, J = 4,0 Гц, 1Н), 3,64 - 3,50 (м, 2Н), 3,42 - 3,34 (м, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 3,11 - 2,95 (м, 2Н), 2,15 - 1,97 (м, 2Н), 1,69 - 1,57 (м, 1Н), 1,57 - 1,39 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 487,9, 488,9. |
- 66 047083
| 10 | F NH2 / rrNH2 1Хч> V vX О | 'H ЯМР (400 МГц, CD30D) δ м. д. 8,52 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,81 (т, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,32 (с, 2Н), 6,91 - 6,71 (м, ЗН), 5,54 (с, 2Н), 4,81 (ддт, J = 49,4, 5,4, 2,5 Гц, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,18 - 2,83 (м, 5Н), 2,20 - 1,88 (м, 2Н), 1,85 - 1,58 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 466,9, 470,9. |
| 11 | CN Z^Z' i-b | 'Н ЯМР (400 МГц, CD30D) δ: 8,50 (д, J = 26,4 Гц, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 7,73 (д, J = 8,9 Гц, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,14 6,93 (м, 2Н), 5,93 - 5,62 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,57 (ддд, J = 44,7, 9,9, 3,8 Гц, 2Н), 3,22 - 3,01 (м, ЗН), 2,22 - 1,99 (м, 2Н), 1,94 - 1,69 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =430,9 |
| 12 | F NH2 J n4> ΓγΝΗ2 1J?> V Oa | 'Н ЯМР (400 МГц, CD30D) δ м. д. 8,57 (д, J = 2,3 Гц, 1Н), 8,32 - 8,17 (м, 2Н), 7,87 (п, J = 1,6 Гц, 1Н), 7,67 (ддт, J = 5,1, 3,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,47 - 7,30 (м, ЗН), 5,65 (с, 2Н), 5,15 - 4,95 (м, 1Н), 3,63 (дд, J = 39,0, 22,1 Гц, 1Н), 3,38 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 3,26 (с, 1Н), 3,22 - 3,13 (м, 1Н), 3,04 (дк, J = 12,6, 4,5 Гц, 1Н), 2,32 - 2,04 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 452,9, 453,9. |
| 13 | F nh2 __r Art fb-NH2 ЧА) / vX vL Cs/'F CN | 'Н ЯМР (400 МГц, CD30D) δ м. д. 8,6 (с, 1Н), 8,23 (д, 2Н), 7,9 (д, 1Н), 7,79 (м, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 5,6 (с, 2Н), 4,9 4,81 (м, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,21 - 3,12 (м, 4Н), 3,05 - 3,01 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 2,14 - 1,88 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 461,9, 462,9. |
- 67 047083
| 14 | F NH2 / JA rA i X4> V N^N V vX Os О-У | 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,45 (с, 1Н), 8,23 (д, J = 1,3 Гц, 2Н), 7,61 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,46 (дд, J = 8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,76 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 5,64 (с, 2Н), 4,65 (с, 1Н), 4,58 (т, J = 8,7 Гц, 2Н), 3,23 (т, J = 8,7 Гц, 2Н), 3,20 - 3,04 (м, 4Н), 3,00 - 2,92 (м, 1Н), 2,26 - 2,13 (м, 1Н), 2,12 - 1,93 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 460,9, 461,9. |
| 15 | CM I Z z^z-У | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,44 (с, 1Н), 8,23 (д, J = 1,3 Гц, 2Н), 7,56 (дд, J = 12,7, 2,2 Гц, 1Н), 7,45 (ддд, J = 8,5, 2,3, 1,1 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,09 (т, J = 8,7 Гц, 1Н), 5,62 (с, 2Н), 3,48 (дт, J = 7,1, 3,3 Гц, 1Н), 3,44 (с, ЗН), 3,22 - 2,95 (м, 4Н), 2,85 (ддд, J = 11,4, 7,4, 3,6 Гц, 1Н), 2,06 (ддт, J = 18,0, 7,4, 3,0 Гц, 1Н), 1,87 - 1,73 (м, 1Н). ЖХМС: [М+Н]+ = 478,9, 479,9. |
| 16 | 7H2 fA ^νη2 t X?> V N^N \ vL saf о | 'Н ЯМР (400МГц, ДМСО-dg) δ: 8,52 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,67 (дд, J = 13,0, 2,1 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,27 - 7,07 (м, 2Н), 5,50 (д, J = 2,7 Гц, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,32 - 3,09 (м, ЗН), 2,71 (т, J = 10,2 Гц, 1Н), 2,36 (д, J = 12,1 Гц, 1Н), 2,09 - 1,54 (м, ЗН), 1,06 (т, J = 7,0 Гц, 1Н) ЖХ-МС: [М+Н]+ = 485,1 |
| 17 | CM X Z Ард fzH. | 'Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ: 8,64 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,67 - 7,55 (м, 2Н), 7,52 - 7,35 (м, 2Н), 7,22 7,02 (м, 1Н), 5,87 - 5,64 (м, 2Н), 4,10 (ддт, J = 18,1, 9,6, 4,6 Гц, 1Н), 3,63 (д, J = 11,8 Гц, 1Н), 3,46 - 3,37 (м, 1Н), 3,32 - 3,26 (м, 2Н), 2,57 - 2,37 (м, 2Н) ЖХ-МС: [М+Н]+ = 454,9 |
- 68 047083
| 18 | ON Й-Ζ' cyF F | 'H ЯМР (400МГц, ДМСО-а6): д 8,51 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,95-7,85 (м, 1Н), 7,67-7,57 (м, 1Н), 7,49 (к, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,28 (с, 2Н), 5,49 (с, 2Н), 3,273,15 (м, 1Н), 3,14-3,05 (м, 1Н), 3,04-2,97 (м, 1Н), 2,86-2,77 (м, 1Н), 2,70-2,55 (м, 2Н), 2,20-2,02 (м, ЗН), 1,95-1,80 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 462,3 |
| 19 | nh2 N y-N ΛΛ^ΝΗ2 \ J \ J Cl 'L^N ML О / | 'Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ: 8,54 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,79 - 7,45 (м, ЗН), 7,23 (с, 1Н), 7,14 (т, J = 8,6 Гц, 1Н), 7,00 (д, J = 7,1 Гц, 1Н), 5,92 - 5,61 (м, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,62 - 3,51 (м, 1Н), 3,47 (дд, J = 11,4, 3,5 Гц, 1Н), 3,12 (дк, J = 14,0, 4,9, 4,0 Гц, 2Н), 3,04 - 2,94 (м, 1Н), 2,17 (дт, J = 10,4, 5,0 Гц, 1Н), 2,10 - 1,98 (м, 1Н), 1,97 - 1,81 (м, 1Н), 1,72 (д, J = 10,5 Гц, 1Н) ЖХ-МС: [М+Н]+ = 447,8 |
| 20 | M rz^z Ц>М / z -π I Ю | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,55 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,61 (дд, J = 12,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,55 (дт, J = 8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,14 (т, J= 8,6 Гц, 1Н), 5,76 (к, J= 16,4 Гц, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,26 (с, 2Н), 3,20 - 3,13 (м, 1Н), 2,96 (т, J= 10,9 Гц, 1Н), 1,98 (т, J= 10,9 Гц, ЗН), 1,89 - 1,80 (м, 1Н), 1,52 (с, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 462,9. |
| 21 | nh2 Ny-N / VNH2 vCp J llX ML у/Ж 0 | 'Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ: 8,54 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,66 - 7,41 (м, ЗН), 7,23 (с, 1Н), 7,14 (т, J = 8,6 Гц, 1Н), 7,00 (д, J = 7,1 Гц, 1Н), 5,89 - 5,68 (м, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,58 (тт, J = 8,3, 4,0 Гц, 1Н), 3,47 (дд, J = 11,3, 3,5 Гц, 1Н), 3,20 - 3,08 (м, 2Н), 3,04 (д, J = 3,2 Гц, 1Н), 2,17 (дт, J = 10,4, 5,0 Гц, 1Н), 2,10 - 1,99 (м, 1Н), 1,90 (кт, J = 9,4, 4,2 Гц, 1Н), 1,80 - 1,62 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 447,8 |
- 69 047083
Пример 22: (R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(циклопропоксиметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4-дифторфенил)пиридин4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин.
Смесь трет-бутил-(3-(циклопропоксиметил)пиперидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 22-7) (300 мг, 1,11 ммоль, 1,0 экв.), метил-2-(3,4-дифторфенил)-5-фторизоникотината (промежуточное соединение А) (296 мг, 1,11 ммоль, 1,0 экв.) и DIPEA (1,00 г, 7,77 ммоль, 7,0 экв.) в ДМСО (3 мл) перемешивали при 120°С в атмосфере N2 в течение 3 ч. Смесь гасили водой (200 мл) при 10°С и экстрагировали с помощью EtOAc (100 млх3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (20% EtOAc в РЕ) с получением метил-5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(циклопропоксиметил)пиперидин-1-ил)2-(3,4-дифторфенил)изоникотината (22-8). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,48 (1H, с), 7,86 (1H, с), 7,83 (1H, дд, J=10,0, 2,0 Гц), 7,67 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,23 (1H, дд, J=8,4, 1,6 Гц), 5,63 (1H, уш. с), 3,80-4,05 (4Н, м), 3,57 (1H, д, J=9,6 Гц), 3,15-3,35 (3Н, м), 2,80-2,95 (2Н, м), 2,30-2,45 (1H, м), 1,85-2,00 (1H, м), 1,65-1,75 (1H, м), 1,46 (9Н, с), 1,25-1,40 (1H, м), 0,40-0,60 (4Н, м).
В раствор метил-5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(циклопропоксиметил)пиперидин-1-ил)-2(3,4-дифторфенил)изоникотината (22-8) (330 мг, 0,638 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ/МеОН (10 мл, об./об. =1/1) добавляли LiCl (270 мг, 6,38 ммоль, 10,0 экв.), затем NaBH4 (480 мг, 12,75 ммоль, 20,0 экв.) при 15-20°С. Полученную смесь перемешивали при 30°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (100 млх3). Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного трет-бутил-(3-(циклопропоксиметил)1-(6-(3,4-дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)карбамата (22-9). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,43 (1H, с), 7,75-7,85 (1H, м), 7,60-7,70 (2Н, м), 7,15-7,25 (1H, м), 4,79 (2Н, с), 4,76 (1H, уш. с), 3,65-3,85 (3Н, м), 3,35-3,45 (1H, м), 3,25-3,35 (1H, м), 3,05-3,15 (1H, м), 2,80-2,95 (2Н, м), 2,052,15 (1H, м), 1,85-1,95 (1H, м), 1,65-1,75 (1H, м), 1,55-1,60 (1H, м), 1,44 (9Н, с), 0,40-0,60 (4Н, м).
В раствор трет-бутил-(3 -(циклопропоксиметил)-1 -(6-(3,4-дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3 ил)пиперидин-3-ил)карбамата (22-9) (300 мг, 0,613 ммоль, 1,0 экв.), промежуточного соединения В (310 мг, 0,919 ммоль, 1,5 экв.) и Bu3P (372 мг, 1,84 ммоль, 3,0 экв.) в ТГФ (10 мл) добавляли DIAD (372 мг, 1,84 ммоль, 3,0 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при 20-30°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (30-40% EtOAc в РЕ) с получением трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3(циклопропоксиметил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4-дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6ил)карбамата (22-10). 1Н ЯМР (400 МГц, CDC0) δ ppm 8,88 (1H, с), 8,52 (1H, с), 8,25 (1H, с), 7,60-7,70 (1H, м), 7,35-7,45 (1H, м), 7,10-7,25 (2Н, м), 5,70 (1H, д, J=15,6 Гц), 5,53 (1H, д, J=15,6 Гц), 5,19 (1H, уш. с), 3,75-3,90 (2Н, м), 3,40-3 промежуточное соединение.50 (1H, м), 3,25-3,35 (1H, м), 2,90-3,10 (3Н, м), 2,15-2,30 (1H, м), 1,90-2,00 (1H, м), 1,70-1,80 (1H, м), 1,55-1,65 (1H, м), 1,45 (18Н, с), 1,35 (9Н, с), 0,400,60 (4Н, м).
Раствор трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(циклопропоксиметил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4-дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-ил)карбамата (2210) (270 мг, 0,335 ммоль) в 20% ТФУ в ДХМ (7,5 мл) перемешивали при 15-20°С в течение 2 ч. Затем рН реакционной смеси регулировали до 8-9 с помощью NH3.H2O и экстрагировали с помощью ДХМ (100 млх3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в ва
- 70 047083 кууме. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (0,1% NH3.H2O в качестве добавки) и СФХ с получением ^)-9-((5-(3-амино-3-(циклопропоксиметил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4-дифторфенил)пиридин4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амина (пример 22).1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 8,51 (1H, с), 8,25 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,70-7,80 (1H, м), 7,50-7,60 (1H, м), 7,25-7,40 (2Н, м), 5,66 (2Н, s), 3,60-3,80 (1H, м), 3,45-3,55 (1H, д, J=9,6 Гц), 2,90-3,15 (4Н, м), 1,55-2,00 (4Н, м), 1,25-1,40 (1H, м), 0,35-0,65 (4Н, м).ЖХ-МС: [М+Н]+=506,8.
Пример 23-46 может быть получен согласно процедурам, аналогичным процедурам, описанным в примере 22.
| № примера | Структура | 1Η ЯМР π MC |
| 23 | NH2 NH N I F | 'Η ЯМР (400 МГц, CDC13) δ μ. д. 8,50 (с, 1Η), 8,36 (шир. с, 1Н), 8,16 (шир. с, 1Н), 7,76-7,91 (м, 2Н), 7,65 (шир. д, J=7,0 Гц, 1Н), 7,20-7,27 (м, 1Н), 5,71 (шир. д, 1=12,8 Гц, 1Н), 5,47 (шир. с, 1Н), 3,58-3,70 (м, 2Н), 3,54 (шир. д, J=12,0 Гц, 1Н), 3,45 (с, ЗН), 2,93-3,06 (м, 1Н), 2,86 (шир. с, 2Н), 2,28 (шир. д, J=14,3 Гц, 1Н), 2,05 (шир. с, 1Н), 1,75 (шир. д, .1=13,8 Гц, 1Н), 1,56-1,68 (м, 1Н), 1,18-1,39 (м, ЗН), 0,80-0,95 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 480,9. |
| 24 | -г oZ J | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 1,40-1,82 (4Н, м), 2,68-3,05 (4Н, м), 3,20 (1Н, т), 3,26 (ЗН, с), 3,42 (1Н, д), 5,56 (ЗН, т), 7,01 (1Н, т), 7,15 (1Н, с), 7,25-7,44 (2Н, м), 8,12 (2Н, д), 8,38 (1Н, с). ЖХ-МС: [М+Н]+ =463,1. |
| 25 | NH2 / γ·,, 0¾¼ w-f ο | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,45 (с, 1Н), 8,24 (Д, J= 6,4 Гц, 2Н), 7,56 (дд, 7= 12,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,45 (дт, J = 8,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,11 (т, J = 8,6 Гц, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,74 - 3,53 (м, 2Н), 3,14 (д, J= 11,3 Гц, 1Н), 3,10-2,93 (м, 2Н), 2,87 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 2,00 - 1,74 (м, 2Н), 1,73 - 1,48 (м, 2Н), 1,17 (д, J= 6,0 Гц, ЗН), 1,12 (д, J= 6,1 Гц, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 520,8, 521,8. |
- 71 047083
| 26 | Γ2 ί Χ> Μ Ί Ν^Ν ν FXK | 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ м. д. 8,53 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,88 (дд, J= 6,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,45 (ддд, J= 8,7, 4,1, 2,8 Гц, 1Н), 7,40 - 7,22 (м, ЗН), 7,00 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 5,63 - 5,47 (м, 2Н), 3,46 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,28 (с, ЗН), 3,23 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,08-2,93 (м, ЗН), 2,75 (д,7 = 11,3 Гц, 1Н), 1,88 (д,7 = 13,0 Гц, 1Н), 1,72 (с, ЗН), 1,61 (тд, J= 8,7, 4,5 Гц, 1Н), 1,40 (дт, J = 12,6, 5,2 Гц, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 496,8, 497,8. |
| 27 | ΪΗ2 <-\>νη2 nVJ λ L JL > Ν'' 1 Дг Ν \ οχ fl Az C| | 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ м. д. 8,50 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,89 (т, J= 1,9 Гц, 1Н), 7,71 (дт, J= 7,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,51 - 7,38 (м, 2Н), 7,32 (д, J = 13,0 Гц, ЗН), 5,61 - 5,42 (м, 2Н), 3,41 (д, J= 8,8 Гц, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 3,21 (д, J= 8,8 Гц, 1Н), 3,04 - 2,86 (м, ЗН), 2,73 (д, J= 11,2 Гц, 1Н), 1,92 - 1,52 (м, 5Н), 1,37 (ддт, J= 10,6, 8,0, 3,9 Гц, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 478,9, 479,9. |
| 28 | νη2 νη2 Α μ ΖΎ-, Ά> A 7 F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,50 (с, 1Н), 8,228,27 (м, 2Н), 7,96 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 7,64-7,71 (м, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 3,57 (шир. д, J=9,3 Гц, 1Н), 3,36-3,39 (м, 4Н), 3,04-3,16 (м, 2Н), 2,86-3,04 (м, 2Н), 1,75-1,93 (м, 2Н), 1,50-1,73 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =496,8. |
| 29 | ΝΗ2 ΝΗ Χθ·~ ^C?n J^F и F | 'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ м. д. 8,55 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,88 (тд, J=8,8, 6,7 Гц, 1Н), 6,96 (тд, J=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 6,84 (ддд, J=11,3, 8,8, 2,5 Гц, 1Н), 5,48-5,65 (м, 2Н), 3,53-3,61 (м, 1Н), 3,38 (с, ЗН), 3,293,35 (м, 1Н), 2,91-3,09 (м, 4Н), 1,88-2,01 (м, 2Н), 1,63 (шир. с, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =480,9. |
- 72 047083
| 30 | NH NH, I 2 Τ'Ά /qt/\ nVa I J'' v N L Cp F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,51 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,78-7,72 (м, 1Н), 7,54-7,52 (м, 2Н), 7,33-7,26 (м, 2Н), 5,67 (с, 1Н), 3,98-3,94 (м, 1Н), 3,56-3,54 (м, 1Н), 3,32 (д, J= 6,Гц, 1Н), 3,12 - 2,94 (м, ЗН), 1,93 -1,50 (м, 8Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =520,7. |
| 31 | J -r \ 77 z^z^ 7 | 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ м. д. 8,44 (1Н, с), 8,31 (1Н, с), 8,12 (1Н, с), 7,66 (1Н, дд, J = 13,2, 2,0 Гц), 7,50 (1Н, д, J = 8,4 Гц), 7,30 (2Н, шир.с), 7,157,25 (2Н, м), 5,45-5,60 (2Н, м), 3,84 (ЗН, с), 3,53 (1Н, д, J = 8,8 Гц), 3,20-3,35 (2Н, м), 2,85-2,95 (ЗН, м), 2,68 (1Н, д, J= 11,2 Гц), 1,25-1,85 (6Н, м), 0,25-0,50 (4Н, м). ЖХ-МС: [М+Н]+=519,1. |
| 32 | ЫИ NH, _ nVn L. J' и JL > 4n4n^n Ϊ vCzn A F о | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,33 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,43 (дд, J = 2,0, 12,8 Гц, 1Н), 7,32 (д, J= 8,4 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 7,00-6,97 (м, 1Н), 5,59-5,50 (м, 2Н), 3,86-3,79 (м, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,44 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 3,12 (д, J = 8,8 Гц), 3,04-3,01 (м, 1Н), 2,95-2,86 (м, 2Н), 2,75-2,72 (м, 1Н), 2,09-2,00 (м, 2Н), 1,84-1,74 (м, ЗН), 1,68-1,16 (м, 5Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =533,2. |
| 33 | 7 r^T2Αν,ζΧ оЛхСД ΙΌ | 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ м. д. 8,48 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,80 (т, J= 9,3 Гц, 1Н), 7,32 (с, 2Н), 6,90 - 6,75 (м, ЗН), 5,61 - 5,43 (м, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 3,47 (д, J= 8,8 Гц, 1Н), 3,28 (с, ЗН), 3,24 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 2,98 (т, 7= 11,8 Гц, ЗН), 2,75 - 2,66 (м, 1Н), 1,94 - 1,77 (м, 1Н), 1,72 (с, ЗН), 1,60 (ддд, J = 13,0, 8,6, 4,3 Гц, 1Н), 1,39 (ддд, 7= 12,3, 7,4, 4,4 Гц, 1Н).ЖХ-МС: [М+Н]+ = 492,9, 493,9. |
- 73 047083
| 34 | 7Η2 --—х NH2 n9vn / γζ/ Α. wr F | 'Η ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ м. д. 8,49 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,87 (ддд, J= 12,2, 8,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,60 (д, J= 8,8 Гц, 1Н), 7,48 (дт, J= 10,8, 8,5 Гц, 1Н), 7,29 (д, J= 5,8 Гц, ЗН), 5,64 - 5,38 (м, 2Н), 3,60-3,41 (м, 2Н), 3,21 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,08 2,85 (м, ЗН), 2,70 (д, J = 11,5 Гц, 1Н), 1,83 (с, 1Н), 1,68 (с, ЗН), 1,58 (ддд, J= 13,0, 8,7, 4,2 Гц, 1Н), 1,46 - 1,31 (м, 1Н), 1,07 (д, J= 6,0 Гц, ЗН), 1,02 (д, J= 6,0 Гц, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 508,9, 509,9. |
| 35 | ын NH, i 2 /\г /°Ά\ nVi I j'' v (I J > 4N^N Ϊ vLxn O~F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 1,73-2,05 (7Н, м), 2,84-2,90 (1Н, м), 3,03-3,07 (2Н, м), 3,84 (ЗН, с), 3,88 (ЗН,с), 5,49-5,59 (2Н, м), 7,01 (1Н, т, J= 8,4 Гц), 7,21 (1Н, с), 7,38 (1Н, д, J = 8,4 Гц), 7,48 (1Н, дд, J = 8,8 Гц, 2,4 Гц), 8,14 (1Н, д, J= 7,2 Гц), 8,38 (1Н, с). ЖХМС: [М+Н]+= 503,3. |
| 36 | NH2 ζχ»Ν%γ\ νΛ-α I J v |i /1 / |< N^N Г о F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,49 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,15 (т, J = 6,8Гц, 2Н), 5,69 (дд, 77=13,2Гц, 72=15,2Гц, 2Н), 4,00 - 3,91 (м, 1Н), 3,58 (шир., 1Н), 3,25 (д, 7= 7,2Гц, 1Н), 3,22 - 3,15 (м, 1Н), 3,13-2,97 (м, 2Н), 2,93-2,83 (м, 1Н), 2,26 - 2,17 (м, 1Н), 2,16 - 2,07 (м, 1Н), 1,97 - 1,75 (м, 4Н), 1,72 - 1,45 (м, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =503,2. |
| 37 | A NH2 ? ιΓΝχ) > Ί °Y «А О F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,50 (с, 1Н), 8,25 (д, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 7,86 - 7,70 (м, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 7,21 - 7,08 (м, 2Н), 5,68 (с, 2Н), 3,78 - 3,55 (м, 2Н), 3,41 (д, 7 = 9,3 Гц, 1Н), 3,24 - 3,15 (м, 1Н), 3,11 2,86 (м, ЗН), 2,01 - 1,77 (м, 2Н), 1,71 (дд, 7= 9,0, 5,0 Гц, 2Н), 1,17 (дд, 7 = 18,3, 6,0 Гц, 6Н). ЖХ-МС: [М+Н]+= 490,9, 491,9. |
| 38 | vb rz^z χ ryxYp O0J \ 2 / /Ом | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 1,46-1,85 (4Н, м), 2,80-3,00 (4Н, м), 3,20 (1Н, т), 3,26 (ЗН, с), 3,46 (1Н, д), 3,78 (ЗН, с), 5,53 (ЗН, с), 7,00 (1Н, т), 7,09 (1Н, с), 7,33-7,46 (2Н, м), 8,12 (2Н, д), 8,34 (1Н, с). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 493,1. |
- 74 047083
| 39 | /=z x ) ( NJ ЛуХ ¥ < о ω | 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,46 (с, 1Н), 8,24 (Д, J= 2,7 Гц, 2Н), 7,57 (дд, 7= 12,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,52 - 7,39 (м, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,12 (т, J = 8,6 Гц, 1Н), 5,66 (с, 2Н), 4,02 (к, J = 9,0 Гц, 2Н), 3,59 (д, J = 9,0 Гц, 1Н), 3,15 (д, J= 11,3 Гц, 1Н), 3,10 - 2,86 (м, ЗН), 1,97 - 1,85 (м, 1Н), 1,85 - 1,50 (м, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+= 560,8, 561,8. |
| 40 | o-X г A i Ή О ΞΕ С | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 1,60-1,92 (4Н, м), 2,94-3,14 (4Н, м), 3,84-4,04(2Н, дд), 5,66 (2Н, с), 6,46 (1Н, т), 7,07-7,11 (1Н, м), 7,25 (1Н, с), 7,37-7,54 (ЗН, м), 8,23(2Н, д), 8,50 (1Н, с). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 499,1. |
| 41 | ΝΗ2 ^_ΝΗ2 Γ J^°CHF2 U I 7 4n^n T QF | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,40 (с, 1Н), 8,12 (д, J = 2,4 Гц, 2Н), 7,65-7,60 (м, 1Н), 7,43-7,41 (м, 1Н), 7,20-7,13 (м, 1Н), 6,54-6,17 (м, 1Н), 5,54 (с, 2Н), 3,93 (д, J = 9,6 Гц, 1Н), 3,75 (д, J = 10,0 Гц, 1Н), 3,02 (д, J = 11,6 Гц, 1Н), 2,90-2,84 (м, ЗН), 1,80-1,48 (м, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=517,2. |
| 42 | КНг /\>NH2 nX^n J4_о U X 7 tr chf2 N^N 1 ^V?N 4~F о | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,58-1,90 (4Н, м), 2,983,14 (4Н, м), 3,84-4,05(5Н, м), 5,65 (2Н, с), 6,46 (1Н, т), 7,11 (1Н, м), 7,19 (1Н, с), 7,55 (2Н, к), 8,23(2Н, д), 8,46 (1Н, с). ЖХ-МС: [М+Н]+ =529,1. |
| 43 | NH2 λ »NH2 ЙЗ J· V 41<-м Г CF3 vL XX f F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,51 (с, 1Н), 8,24 (д, J = 1,4 Гц, 2Н), 7,75 (ддд, J = 12,0, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,53 (ддт, J = 8,2, 4,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,37 - 7,23 (м, 2Н), 5,66 (с, 2Н), 4,02 (к, J = 9,0 Гц, 2Н), 3,86 (д, J = 9,0 Гц, 1Н), 3,58 (д, J = 9,1 Гц, 1Н), 3,16 (д, J = 11,2 Гц, 1Н), 3,11 - 2,83 (м, ЗН), 1,92 (с, 1Н), 1,86 - 1,66 (м, 2Н), 1,66 - 1,51 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 548,8, 549,8. |
- 75 047083
| 44 | ИНг _NH2 ν ύν\\ С Α'-θχ 11 А / кг chf2 О F | 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 1,59-1,94 (4H, м), 2,95-3,15 (4Н, м), 3,85-4,05(2Н, дд), 5,66 (2Н, с), 6,46 (1Н, т), 7,10-7,15 (2Н, м), 7,20 (1Н, с), 7,73-7,76 (2Н, м), 8,23(2Н, д), 8,49 (1Н, с). ЖХ-МС: [М+Н]+ =499,1. |
| 45 | NH2 __nh2 nA^n / T''x°'xX'CF3 4 4A N N\ w F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,49 (с, 1Н), 8,24 (с, 2Н), 7,82 - 7,70 (м, 2Н), 7,23 - 7,09 (м, ЗН), 5,67 (с, 2Н), 4,03 (к, J = 9,0 Гц, 2Н), 3,86 (д, J = 8,9 Гц, 1Н), 3,59 (д, J = 9,0 Гц, 1Н), 3,16 (д, J = 11,3 Гц, 1Н), 3,09 - 2,85 (м, ЗН), 1,92 (с, 1Н), 1,86 - 1,51 (м, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+= 530,8, 531,8. |
| 46 | nh2 nAAn <VNH2 ин T-°\ VS N X t °\ | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,34 (с, 1Н), 8,12 (д, 2Н), 7,46 -7,33 (м,2Н), 7,09 (с,1Н), 7,00 (т,1Н), 5,53 (с,ЗН), 3,78 (с,ЗН), 3,46 (д,1Н), 3,26 (с, ЗН), 3,20 (т,1Н), 3,00 -2,80 (м,4Н), 1,85 - 1,46 (м, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=493,1. |
Пример 47: (S)-9-((5-(3-амино-3-(2,2-дифторэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4-дифторфенил)пиридин-4ил)метил)-9Н-пурин-6-амин.
В раствор метил-2-(3,4-дифторфенил)-5-фторизоникотината (промежуточное соединение А) (1,35 г, 5,05 ммоль) и трет-бутил-(3-(2,2-дифторэтил)пиперидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 476) (1,3 г, 5,05 ммоль) в ДМСО (30 мл) добавляли DIPEA (20 мл) при к.т., реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 8 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3), объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0% до 30% EtOAc в РЕ за 30 мин) с получением метил-5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2,2дифторэтил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4-дифторфенил)изоникотината (47-7). ЖХ-МС: [М+Н]+=512,0.
В раствор метил-5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифторэтил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)изоникотината (47-7) (1,2 г, 2,346 ммоль) в ТГФ (30 мл) и метаноле (30 мл) добавляли хло
- 76 047083 рид лития (1,97 г, 46,9 ммоль) и тетрагидроборат натрия (1,78 г, 46,9 ммоль) при к.т., реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3), объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 10% до 50% EtOAc в гексане за 30 мин) с получением трет-бутил-(3-(2,2-дифторэтил)-1-(6-(3,4-дифторфенил)-4(гидроксиметил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)карбамата (47-8). ЖХ-МС: [М+Н]+=484,2.
В раствор трет-бутил-(3-(2,2-дифторэтил)-1-(6-(3,4-дифторфенил)-4- (гидроксиметил)пиридин-3ил)пиперидин-3-ил)карбамата (47-8) (865 мг, 1,789 ммоль), промежуточного соединения В (600 мг, 1,789 ммоль) и трифенилфосфина (939 мг, 3,58 ммоль) и в ТГФ (20 мл), добавляли DEAD (0,567 мл, 3,58 ммоль) по каплям при 0°С, реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3), объединенную органическую фазу промывали водой (10 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флешхроматографии (градиент элюирования: от 0% до 10% МеОН в ДХМ за 30 мин) с получением трет-бутил(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифторэтил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-ил)карбамата (47-9). ЖХ-МС: [М+Н]+=801,1.
В раствор трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2,2дифторэтил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4-дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-ил)карбамата (47-9) (700 мг, 0,875 ммоль) в ДХМ (18 мл) добавляли ТФУ (6 мл), реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (основное условие, NH3H2O%=0,05%, MECN/H2O=0-95% за 12 мин) с получением очищенного рацемического продукта. Рацемический продукт выделяли с помощью СФХ с получением ^)-9-((5-(3-амино-3-(2,2дифторэтил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4-дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амина (пример 47). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,49 (с, 1H), 8,23 (д, J=3,9 Гц, 2Н), 7,75 (ддд, J=12,2, 7,8, 2,2 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,34-7,22 (м, 2Н), 6,38-6,02 (м, 1H), 5,73-5,52 (м, 2Н), 3,00 (д, J=9,4 Гц, 3Н), 2,92 (д, J=10,5 Гц, 1H), 2,11 (кв, J=18,5, 18,0 Гц, 2Н), 1,92 (с, 1H), 1,73 (д, J=28,9 Гц, 3Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=501,3.
- 77 047083
Примеры 48-77 могут быть получены согласно процедурам, аналогичным процедурам, описанным в примере 47, из соответствующих промежуточных соединений.
| № примера | Структура | 1H ЯМР и MC |
| 48 | NH NH2 Ар Q- F F | 'H ЯМР (400МГц, CD3OD) δ: 8,47-8,58 (м, IH), 8,26 (с, IH), 7,76 (д, J=3,5 Гц, IH), 7,68 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,48 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 7,38-7,46 (м, 1Н), 7,24 (дт, J=10,3, 8,5 Гц, 1Н), 6,69 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 5,64-5,77 (м, 2Н), 3,25-3,42 (м, 4Н), 3,13 (шир. д, J=ll,0 Гц, 1Н), 2,93-3,05 (м, ЗН), 1,86-1,99 (м, 2Н), 1,65-1,77 (м, 1Н), 1,52-1,64 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=533,1. |
| 49 | \_/ I 1 < KJ ά | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,49 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,69 (к, J = 4,1, 2,3 Гц, ЗН), 7,50 (д, J = 2,1 Гц, 1Н), 7,21 - 6,94 (м, ЗН), 6,69 (д, J = 6,1 Гц, 1Н), 6,16 (д, J = 2,2 Гц, 1Н), 5,70 (с, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,07 (дд, J = 11,7, 6,3 Гц, 2Н), 2,91 (д, J = 21,9 Гц, 4Н), 1,92 (дтк, J = 29,4, 10,3, 5,0, 4,6 Гц, 2Н), 1,63 (дтд, J = 29,5, 13,2, 4,8 Гц, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 512,1, 513,0. |
| 50 | nh2 /\rNH2 W /X ЖЖ Г N Λ AA pF OMe | 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ м. д. 8,51 (д, J = 4,4 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,76 (т, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,68 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J = 12,4 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,35 (д, J = 7,2 Гц, 1Н), 7,29 (т, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,06 (т, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,68 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,13-3,00 (м, 4Н), 2,97-2,85 (м, 2Н), 2,00-1,80 (м, 2Н), 1,72-1,52 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=539,3. |
| 51 | nh2 /мНг Г N U Ар p F F | 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м. д. 8,55-8,46 (м, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 7,76 (т, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,71-7,63 (м, 2Н), 7,47-7,40 (м, 1Н), 7,36 (д, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,31-7,21 (м, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 6,67 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 3,16-3,02 (м, 4Н), 2,95-2,88 (м, 2Н), 2,02-1,81 (м, 2Н), 1,71-1,54 (м, 2Н).ЖХ-МС: [М+Н]+ =527,2 [М+Н]+. |
- 78 047083
| 52 | nh2 __nh2 NOQ vL vL a=/~f F | 'H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ м. д. 8,48 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,97 - 7,80 (м, 1Н), 7,61 (д, J= 8,1 Гц, 1Н), 7,56 - 7,43 (м, 1Н), 7,31 (д, J = 14,8 Гц, ЗН), 7,13 (с, 1Н), 5,71 - 5,44 (м, 2Н), 3,13 2,82 (м, 6Н), 2,06 - 1,63 (м, 4Н), 1,65 - 1,40 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+= 518,2, 519,2. |
| 53 | NH NH2 4n^n ϊ 4~F F | 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Д,) δ м. д. 8,46 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,90-7,84 (м, 1Н), 7,71 (д, J= 3,2 Гц, 1Н), 7,63-7,55 (м, 2Н), 7,51-7,44 (м, 1Н), 7,30 (д, J = 10,8 Гц, 2Н), 5,61-5,59 (м, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 3,18 (д, J = 14,4 Гц, 1Н), 2,95-2,82 (м, 4Н), 1,85-1,70 (м, 2Н), 1,58-1,48 (м, 1Н), 1,46-1,39 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =534,1. |
| 54 | /=Z\ ) ( KJ ΓΖχί>ζ τν\7 π 7-- m | 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ м. д. 8,47 (д, J = 3,6 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,887,81 (м, 1Н), 7,66 (дт, J = 2,0 Гц, 7,6 Гц, 1Н), 7,61-7,55 (м, 1Н), 7,50-7,41 (м, 1Н), 7,33 (д, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,30-7,22 (м, 2Н), 7,21-7,16 (м, 2Н), 5,55 (к, J = 16,4 Гц, 2Н), 3,01-2,75 (м, 6Н), 2,05 (шир.с, 2Н), 1,85-1,70 (м, 2Н), 1,55-1,43 (м, 1Н), 1,42-1,30 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =528,2. |
| 55 | nh2 /\rNH2 nVa C J’Y H J / 4rr An 4n^n Г 'ПА F | 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б/б) δ м. д. 8,51 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,81-7,74 (м, 2Н), 7,61 (т, J= 7,6 Гц, 1Н), 7,59 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,25-7,16 (м, 2Н), 7,13-7,05 (м, 2Н), 6,54 (д, J= 6,0 Гц, 1Н), 6,19 (с, 2Н), 5,54 (с, 2Н), 3,53-3,45 (м, 1Н), 3,18-3,09 (м, 1Н), 3,04-2,99 (м, 1Н), 2,98-2,89 (м, 1Н), 2,48 (с, ЗН), 2,34-2,16 (м, ЗН), 2,15-2,04 (м, 1Н), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,70-1,63 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=509,3. |
| 56 | Г2 r'X/™2 mOuY 0 JL./ N I Aa, 'YYn vL '<5/'F F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,49 (с, 1Н), 8,23 (Д, J= 3,8 Гц, 2Н), 7,74 (ддд, J= 12,1, 7,7, 2,2 Гц, 1Н), 7,51 (дд, J= 14,3, 4,2 Гц, 2Н), 7,29 (д, J= 10,3 Гц, 2Н), 6,17 (д, J = 2,2 Гц, 1Н), 5,74 - 5,56 (м, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,03 (д, J= 11,2 Гц, 2Н), 2,88 (д, J= 26,8 Гц, 4Н), 2,00 - 1,74 (м, 2Н), 1,62 (к, J = 5,8, 5,4 Гц, 2Н). ЖХМС: [М+Н]+= 531,0, 532,0. |
- 79 047083
| 57 | мы NH2 \iz^N f V F | 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,39 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,72 (д, J = 3,2 Гц, 1Н), 7,66 (д, J = 6 Гц, 1Н), 7,50-7,49 (м, 2Η), 7,31 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,96 (т, J = 7,6 Гц, 2Н), 6,67 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 5,72-5,59 (м, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,40-3,20 (м, 2Н), 3,05 (д, J = 11,2 Гц, 1Н), 2,95-2,85 (м, ЗН), 1,95-1,76 (м, 2Н), 1,70-1,60 (м, 1Н), 1,55-1,45 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =545,2 |
| 58 | NH2 z-\^NH2 Г [Фсоон Пх> V О- | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,50 (с, 1 Н), 8,32 (с, 1 Н), 8,23 (с, 1 Н), 7,52-7,47 (м, 2 Н), 7,42-7,36 (м, 1Н), 7,20 (с, 1 Н), 7,11-7,07 (м, 1Н), 5,72-5,63 (м, 2 Н), 3,15-2,94 (м, 4 Н), 2,56-2,47 (м, 2 Н), 1,96-1,64 (м, 4 Н).ЖХ-МС: [М+Н]+=477,1, |
| 60 | nh2 χά ’ ”г / F | 'Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ: 8,51 (с, 1Н), 8,24 (д, J = 4,0 Гц, 2Н), 7,76 (ддд, J = 12,1, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,60 7,47 (м, 1Н), 7,39 - 7,16 (м, 2Н), 5,89 - 5,55 (м, 2Н), 3,60 (тд, J = 6,4, 2,3 Гц, 2Н), 3,35 (с, ЗН), 2,97 (дп, J = 24,6, 11,2 Гц, 4Н), 2,04 - 1,71 (м, 4Н), 1,65 (д, J = 7,3 Гц, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 495,2 |
| 61 | NH2 F nh2 ν-Φν /—\r A Nn X '> ( hr °\ | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,46 (д, J = 2,5 Гц, 1Н), 8,32 - 8,16 (м, 2Н), 7,58 (дт, 7= 12,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,53 - 7,42 (м, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,20 - 6,97 (м, 1Н), 6,41 6,00 (м, 1Н), 5,83 - 5,51 (м, 2Н), 3,90 (д, J = 1,4 Гц, ЗН), 3,07 - 2,80 (м, 4Н), 2,33 - 1,99 (м, 2Н), 1,93 (с, 1Н), 1,82 - 1,55 (м, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 512,8, 513,8. |
| 62 | N2 nh,,o 05 V NH' F | 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ м. д. 8,52 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,66-7,77 (м, 2Н), 7,48 (шир. д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 5,76 (шир. с, 2Н), 5,47-5,58 (м, 2Н), 2,92-3,12 (м, 4Н), 2,42-2,49 (м, 1Н), 2,15 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 1,59-1,79 (м, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =493,8. |
- 80 047083
| 63 | Γ2 м^Д-n / χι ДД vk Vs~Z~F F | 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,52 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,74 - 7,64 (м, 2Н), 7,45 (дат, J = 8,3, 4,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,27 (дт, J = 10,6, 8,4 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,70 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 5,80 - 5,60 (м, 2Н), 3,24 - 3,04 (м, 4Н), 3,04 - 2,99 (м, 2Н), 2,01 1,88 (м, 2Н), 1,68 (дп, J = 28,2, 7,3, 6,5 Гц, 2Н). ЖХМС: [М+Н]+ = 517,2, 518,2. |
| 64 | NH2 NH2 05 CM %-^N N YJn 0 HNy^Br О | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,55-8,61 (м, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,74-7,80 (м, 2Н), 7,66-7,73 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 6,21-6,53 (м, 1Н), 5,85 (шир. д, J=12,5 Гц, 2Н), 3,73 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 3,01 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,42-2,62 (м, 2Н), 1,94-2,18 (м, 4Н), 1,35-1,41 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =613,9. |
| 65 | nh2 to o? N V ϊ MN F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,62 - 8,40 (м, 2Н), 8,25 (с, 2Н), 7,77 (к, J= 7,7 Гц, 2Н), 7,56 (к, J= 3,4 Гц, 1Н), 7,44 - 7,14 (м, 4Н), 5,82 - 5,55 (м, 2Н), 3,18 - 3,08 (м, 2Н), 3,00 (да, J= 11,9, 6,2 Гц, 2Н), 2,87 (т, J= 10,4 Гц, 1Н), 1,88 (т, J = 9,8 Гц, 1Н), 1,80 - 1,65 (м, 1Н), 1,55 (тд, J= 12,3, 10,9, 4,5 Гц, 1Н), 1,34 (т, J = 11,2 Гц, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 542,0, 543,0. |
| 66 | \ °Μι ш с-утА CM )-----( :z=/ | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,49 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,54-7,49 (м, 2Н), 7,43-7,37 (м, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,11-7,07 (м, 1Н), 5,72-5,63 (м, 2Н), 3,102,94 (м, 4Н), 2,72 (с, ЗН), 2,49 (с, 2Н), 1,90-1,66 (м, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 490,2 |
| 67 | φ-όCM ) I z—\y— ΰ Z=/ | 'Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ: 8,49 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,73 - 7,55 (м, 2Н), 7,38 (д, J = 8,7 Гц, 1Н), 7,26 (дт, J = 10,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 5,95 (с, 2Н), 3,19 - 2,99 (м, 4Н), 2,74 (с, ЗН), 2,55 (к, J = 14,9 Гц, 2Н), 1,93 (д, J = 39,7 Гц, 2Н), 1,70 (с, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 540,8 |
- 81 047083
| 68 | ^н2 __NH2 ci л\ ' vL Λ' F F | 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,48 (д, J = 6,1 Гц, 1Н), 8,32 (д, J = 6,1 Гц, 1Н), 7,63 (г, J = 6,6 Гц, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,26 (к, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,79 (д, J = 6,2 Гц, 1Н), 5,90 (д, J = 6,5 Гц, 2Н), 3,07 (дд, J = 14,0, 7,4 Гц, 7Н), 2,96 - 2,75 (м, 4Н), 2,61 (дд, J = 16,5, 6,4 Гц, 1Н), 1,94 (д, J = 25,0 Гц, 2Н), 1,74 (с, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 554,8, 556,7. |
| 69 | NH2 n ηΛ\ L |i J / N // \\_F * N L \=/ F cyF F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,45 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,86 (к, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,76-7,65 (м, 1Н), 7,54-7,46 (м, 1Н), 7,30-7,20 (м, ЗН), 6,90 (дд, J = 2,4, 8,0 Гц, 1Н), 5,76-5,58 (м, 2Н), 3,09-2,86 (м, 6Н), 1,96-1,76 (м, 2Н), 1,72-1,51 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =546,4. |
| 70 | χΝ%Λ° ύ J 7 Sr n— N^N 1 1 o% | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,38 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,43-7,38 (м, 2Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,00-6,96 (м, 1Н), 5,54-5,51 (м, 2Н), 3,09-2,92 (м, 6Н), 2,88-2,78 (м, 4Н), 2,67-2,60 (м, 1Н), 2,52-2,48 (м, 1Н), 1,88-1,57 (м, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =504,2. |
| 71 | NH2 f 1 nh2 Μ'Λν-'Ν /--V A Nn X '> ( 4ιψ~ν n 0 F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,49 (с, 1Н), 8,24 (т, J = 3,0 Гц, 2Н), 7,78 (дт, J = 8,4, 4,3 Гц, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 7,15 (т, J = 8,5 Гц, 2Н), 6,22 (тт, J = 56,3, 4,7 Гц, 1Н), 5,93 - 5,53 (м, 2Н), 3,13 - 2,79 (м, 4Н), 2,34 - 1,86 (м, ЗН), 1,86 - 1,54 (м, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 482,9, 483,9. |
| 72 | nh2 nh2 сАмЧУ F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,52 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,76 - 7,63 (м, 2Н), 7,44 (дат, J = 8,3, 3,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,27 (дт, J = 10,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,66 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 5,71 (с, 2Н), 3,21 - 2,91 (м, 4Н), 2,74 (с, ЗН), 2,55 (с, 2Н), 1,97 (д, J = 11,2 Гц, 1Н), 1,88 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 1,72 (д, J = 4,7 Гц, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 506,9, 507,9. |
| 73 | Nh2 _νη2 J '^COOMe 0 Λ / N 4n^n T Чу ЦЛ | ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,37 (с, 1 Н), 8,13 (с, 1 Н), 8,10 (с, 1 Н), 7,44-7,39 (м, 2 Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,18 (с, 1 Н), 7,00-6,96 (м, 1Н), 5,60-5,49 (м, 2 Н), 3,57 (с, 3 Н), 2,98-2,86 (м, 4 Н), 2,56-2,45 (м, 2 Н), 1,82-1,56 (м, 4 Н).ЖХ-МС: [М+Н]+ =491,2, |
- 82 047083
| 74 | I го ifi ~Q-Q-=Qz | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,68 - 8,56 (м, 2Н), 8,56 - 8,43 (м, 2Н), 8,24 (д, J = 3,5 Гц, 2Н), 7,76 (ддд, J = 12,0, 7,8, 2,2 Гц, Ш), 7,54 (ддт, J = 8,2, 3,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,38 - 7,17 (м, 2Н), 5,82 - 5,51 (м, 2Н), 3,21 - 3,05 (м, ЗН), 2,97 (т, J = 8,5 Гц, ЗН), 1,88 (д, J = 9,1 Гц, 2Н), 1,70 (дт, J = 13,8, 6,5 Гц, 1Н), 1,61 (к, J = 7,6, 6,4 Гц, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 529,2, 530,2. |
| 75 | νη2 ΝΗ2 /4 _/F L jC \ T F N < A 1U?N YLCI H | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,55 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,25 (с, Ш), 7,79 (шир. д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,47 (с, 1Н), 7,39 (шир. д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,20-6,53 (м, 1Н), 5,65 (шир. д, J=3,0 Гц, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 3,06 (шир. с, 2Н), 2,98 (шир. с, 2Н), 2,40-2,54 (м, 2Н), 1,872,03 (м, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =570,0. |
| 76 | ll ll z^z^ cm ) I 1 /\ | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,55-8,59 (м, 1Н), 8,47-8,51 (м, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,73-7,81 (м, 4Н), 7,37 (с, 1Н), 6,42-6,48 (м, 1Н), 6,41 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 6,2Ιό,39 (м, 1Н), 5,77-5,84 (м, ЗН), 3,40 (шир. д, J=4,3 Гц, 2Н), 3,12-3,22 (м, Ш), 3,01-3,09 (м, 1Н), 2,43-2,60 (м, 2Н), 2,04 (шир. д, J=ll,0 Гц, 4Н) ЖХ-МС: [М+Н]+ =534,0, |
| 77 | \__/ ZE i-------i AX z | Ή ЯМР (CD3OD) δ: 8,55 (с, 1Н), 8,28 (д, J = 20,9 Гц, 2Н), 7,80 (т, J = 10,0 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,45 - 7,23 (м, 2Н), 5,66 (с, 2Н), 3,22 (т, J = 9,4 Гц, 2Н), 3,08 2,86 (м, 4Н), 2,23 (с, 2Н), 1,90 (д, J = 8,8 Гц, 4Н) ЖХМС: [М+Н]+ = 475,8 |
Пример 78: ^)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3-фторфенил)пиридин-3-ил)-Пметилпиперидин-3-карбоксамид.
Пример 78
В раствор метил-трет-бутил-3-(метил карбамоил)пиперидин-3-илкарбамата (промежуточное соеди
- 83 047083 нение 78-5) (200 мг, 0,777 ммоль), метил-5-фтор-2-(3-фторфенил)изоникотината (промежуточное соединение С) (161 мг, 0,648 ммоль) в ДМСО (4 мл) добавляли DIPEA (4 мл) при к.т., реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc, объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0% до 30% EtOAc в РЕ за 30 мин) с получением метил-5-(3 -(трет-бутоксикарбониламино)-3 -(метилкарбамоил)пиперидин-1 -ил)-2-(3 -фторфенил) изоникотината (78-6). ЖХ-МС: [М+Н]+=487,3.
В смесь метил-5 -(3 -(трет-бутоксикарбониламино)-3 -(метилкарбамоил)пиперидин-1 -ил) -2-(3фторфенил)изоникотината (78-6) (150 мг, 0,308 ммоль), LiCl (130 мг, 3,08 ммоль), ТГФ (5 мл) и МеОН (5 мл) добавляли NaBH4 (232 мг, 6,16 ммоль) порциями. После добавления смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Затем воду (10 мл) добавляли для гашения реакционной смеси, экстрагировали с помощью EtOAc, объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл), солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 10% до 50% EtOAc в РЕ за 30 мин) с получением третбутил- 1 -(6-(3 -фторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3 -ил)-3 -(метилкарбамоил)пиперидин-3 илкарбамата (78-7). ЖХ-МС: [М+Н]+=459,2.
В раствор трет-бутил-1 -(6-(3 -фторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3 -ил)-3 -(метилкарбамоил)пиперидин-3-илкарбамата (78-7) (129 мг, 0,282 ммоль), промежуточного соединения В (142 мг, 0,423 ммоль), n-Bu3P (171 мг, 0,845 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли DIAD (171 мг, 0,845 ммоль) по каплям при к.т. в атмосфере N2, после добавления смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. в атмосфере N2, гасили водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенную органическую фазу выделяли в водных условиях и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством флешхроматографии (градиент элюирования: от 10% до 70% EtOAc в РЕ за 30 мин) с получением трет-бутил(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3 -((трет-бутоксикарбонил)амино)-3 -(метилкарбамоил)пиперидин-1 -ил)-2(3-фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-ил)карбамата (78-8). ЖХ-МС: [М+Н]+=776,3
В раствор трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(метилкарбамоил)пиперидин-1 -ил) -2-(3 -фторфенил)пиридин-4 -ил)метил) -9Н-пурин-6 -ил)карбамата (78-8) (100 мг, 0,232 ммоль) в ДХМ (9 мл) добавляли ТФУ (3 мл) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (основное условие, NH3H2O%=0,05%, МЕОН/Н2О=0-95% за 12 мин) с получением 40 мг чистого рацемического продукта. Рацемический продукт выделяли с помощью СФХ с получением ^)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3-фторфенил)пиридин-3-ил)-№ метилпиперидин-3-карбоксамида (пример 78). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,39 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,44-7,39 (м, 2Н), 7,32-7,27 (м, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,01-6,97 (м, 1H), 5,62-5,51 (м, 2Н), 3,32-3,29 (м, 1H), 3,02-2,99 (м, 1H), 2,91-2,78 (м, 2Н), 2,69 (с, 3Н), 2,09-2,01 (м, 1H), 1,97-1,87 (м, 1Н), 1,70-1,67 (м, 1H), 1,55-1,51 (м, 1H). ЖХ-МС: [М+Н]+=476,2
- 84 047083
Пример 79-88 может быть получен согласно процедурам, аналогичным процедурам, описанным в примере 78.
| № примера | Структура | 1H ЯМР и MC |
| 79 | /=\ * )----( м /°4ϊ Г о>? | 'H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ м. д. 8,54 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,59 - 7,47 (м, 2Н), 7,40 - 7,30 (м, 2Н), 7,04 (тд, J= 8,2, 2,1 Гц, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 5,60 5,46 (м, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,48 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,01 (дд, J= 13,7, 8,4 Гц, ЗН), 2,21 (д, J= 5,4 Гц, 1Н), 2,04 - 1,86 (м, 2Н), 1,67 - 1,59 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=477,1. |
| 80 | νη2 /\»ΝΗ2 1 A 0γΝΗ Λ Ζ Ν Ο Ν^Ν Γ А о | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,37(1Н, с), 8,17 (1Н, с), 8,12 (1Н, с), 7,45 (1Н, дд, J= 8,4 Гц, 2,0 Гц), 7,35 (1Н, д, J = 8,8 Гц), 7,12 (1Н, с), 6,99 (1Н, т, J = 8,8 Гц), 5,48-5,62 (2Н, м), 3,78 (ЗН, с), 3,34-3,37 (1Н, м), 2,98-3,20 (8Н, м), 2,68-2,74 (1Н, м), 1,86-1,96 (2Н, м), 1,67-1,82 (2Н, м). ЖХ-МС: [М+Н]+= 520,2. |
| 81 | -г / z С z^z^ С | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,36 (с, 1Н), 8,13 (с, 2Н), 7,47-7,43 (м, 1Н), 7,35-7,33 (м, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,01-6,97 (м, 1Н), 5,56-5,47 (м, 2Н), 4,98-4,92 (м, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,38 (д, J = 11,2 Гц, 1Н), 2,89-2,86 (м, ЗН), 2,08-2,04 (м, 1Н), 1,83-1,77 (м, 2Н), 1,59-1,57 (м, 1Н), 1,19-1,16 (м, 6Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 535,2. |
| 82 | NH2 /\!Н2 н Η Л / ν о Сю 4n^n Т Q~f F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,48 (с, 1Н), 8,23 (д, J = 15,0 Гц, 2Н), 7,74 (ддд, J = 12,1, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,52 (ддт, J= 7,5, 3,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,39 - 7,21 (м, 2Н), 6,05 - 5,41 (м, 2Н), 3,90 (тдд, J = 15,3, 7,9, 4,1 Гц, ЗН), 3,62 - 3,33 (м, ЗН), 3,15 - 3,04 (м, 1Н), 3,00 2,79 (м, 2Н), 2,27 - 1,91 (м, 2Н), 1,90 - 1,73 (м, ЗН), 1,57 (дддд, J = 17,4, 15,8, 8,9, 5,2 Гц, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 564,2, 565,2. |
| 83 | NH2 .NH2 Art Or°r |l A Z N о 1 Ϊ \XN XF о | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,48 (с, 1Н), 8,24 (д, J = 5,3 Гц, 2Н), 7,56 (дд, J = 12,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,45 (д, J = 8,6 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,11 (т, J = 8,7 Гц, 1Н), 5,73 - 5,52 (м, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,46 (д, J = 11,3 Гц, 1Н), 3,08 - 2,88 (м, ЗН), 2,14 (с, 1Н), 1,91 (д, J = 17,6 Гц, 2Н), 1,67 (с, 1Н), 1,51 (с, 9Н). ЖХ-МС: [М+Н]+= 549,1. |
- 85 047083
| 84 | nh2 ГД СЬ''4 0 J / N О Q~f F | 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,52 (с, 1Н), 8,39 8,14 (м, 2Η), 7,64 (д, J = 86,3 Гц, 2Н), 7,30 (с, 2Н), 5,65 (к, J = 15,9 Гц, 2Н), 3,84 (д, J = 55,4 Гц, 2Н), 3,50 (д, J = 12,3 Гц, ЗН), 3,11 (д, J = 11,1 Гц, 2Н), 2,86 (с, 1Н), 1,89 (д, J = 47,7 Гц, 8Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 534,3, 535,3. |
| 85 | Nh2 ^ЛН2 H N N\ /Z QF | 'Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 8,48 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,81-7,63 (м, 1Н), 7,55-7,44 (м, 1Н), 7,36-7,19 (м, 2Н), 5,77-5,57 (м, 2Н), 4,44-4,32 (м, 1Н), 3,97-3,74 (м, ЗН), 3,68-3,62 (м, 1Н), 3,39 (д, J = 11,2 Гц, 1Н), 3,13-2,81 (м, ЗН), 2,31-1,54 (м, 6Н). ЖХ-МС: [M+Na]+ =572,1 |
| 86 | Λ-,σΝ U JL / n о kN^N T 4~F F | 1Н ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 8,52 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,78-7,69 (м, 1Н), 7,56-7,49 (м, 1Н), 7,34-7,22 (м, 2Н), 5,75-5,56 (м, 2Н), 3,81 (шир. с, 4Н), 3,46 (д, J = 12,0 Гц, 1Н), 3,20-3,06 (м, 2Н), 2,92-2,74 (м, 1Н), 2,10-1,54 (м, ЮН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 548,1. |
| 87 | -Vor? S^N ΐ СД F | 1Н ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 8,52 (с, 1Н), 8,26 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,80-7,67 (м, 1Н), 7,58-7,45 (м, 1Н), 7,34-7,21 (м, 2Н), 5,77-5,55 (м, 2Н), 5,474,90(м, 1Н), 4,83-4,22 (м, 1Н), 3,53-3,35 (м, 1Н), 3,192,68 (м, 4Н), 2,10-1,17 (м, 13Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 562,2 |
| 88 | nh2 /ΖΗ2Αλ Λ. CkN^ H J / N 0 4n^n r ZF F | 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,79 - 8,49 (м, 1Н), 8,27 (дд, J = 31,2, 5,8 Гц, 2Н), 7,86 - 7,50 (м, 2Н), 7,34 (с, 2Н), 5,65 (к, J = 16,2 Гц, 2Н), 4,23 (с, 1Н), 4,03 (с, 1Н), 3,90 - 3,73 (м, 1Н), 3,57 (д, J = 11,7 Гц, 1Н), 3,23 - 3,04 (м, 2Н), 2,92 (д, J = 10,1 Гц, 1Н), 2,11 - 1,80 (м, 7Н), 1,55 (с, 1Н), 1,21 (д, J = 6,4 Гц, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+= 548,3, 549,3. |
- 86 047083
Пример 89: 1-(3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4-дифторфенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3-ил)-2,3-диметилбутан-1 -он.
В раствор метил-(3-(2,3-диметилбутаноил)пиперидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 89-6) (367 мг, 1,4 ммоль, 1,0 экв.) и метил-2-(3,4-дифторфенил)-5-фторизоникотината (промежуточное соединение А) (383 мг, 1,4 ммоль, 1,0 экв.) в ДМСО (10 мл) добавляли DIPEA (724 мг, 5,6 ммоль, 4,0 экв.). Смесь перемешивали при 120°С в течение 5 часов в атмосфере N2. Смесь разбавляли с помощью H2O (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (30% EtOAc в РЕ) с получением метил-2-(3,4-дифторфенил)-5-(3-(2,3-диметилбутаноил)-3-((метоксикарбонил)амино)пиперидин-1ил)изоникотината (89-7). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 8,52 (с, 0,5Н), 8,50 (с, 0,5Н), 8,02 (с, 0,5Н), 7,98 (с, 0,5Н), 7,94-7,86 (м, 1H), 7,80-7,73 (м, 1H), 7,39-7,30 (м, 1H), 4,00 (с, 1,5Н), 3,99 (с, 1,5Н), 3,75 (д, J=12,4 Гц, 0,5Н), 3,67 (д, J=12,0 Гц, 0,5Н), 3,59 (с, 1,5Н), 3,54 (с, 1,5Н), 3,42-3,34 (м, 1H), 3,23 (д, J=12,4 Гц, 0,5Н), 3,13-3,00 (м, 1,5Н), 2,97-2,88 (м, 1H), 2,30-2,20 (м, 1H), 2,01-1,82 (м, 3Н), 1,78-1,66 (м, 1H), 0,990,94 (м, 3Н), 0,90-0,84 (м, 6Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=504,2.
В смесь метил-2-(3,4-дифторфенил)-5-(3-(2,3-диметилбутаноил)-3-((метоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)изоникотината (89-7) (416 мг, 0,82 ммоль, 1,0 экв.) в СНзОН (10 мл) добавляли NaBH4 (312 мг, 8,2 ммоль, 10 экв.) при к.т. Смесь перемешивали при к.т. в течение 20 мин. Еще NaBH4 (312 мг, 8,2 ммоль, 10 экв.) добавляли и смесь перемешивали при к.т. в течение еще 20 мин. Смесь разбавляли с помощью H2O (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (30% EtOAc в гексане) с получением метил-(1-(6-(3,4-дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)-3-(1гидрокси-2,3-диметилбутил)пиперидин-3-ил)карбамата (89-8). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 8,34 (с, 0,4Н), 8,33 (с, 0,6Н), 7,91 (с, 0,4Н), 7,90 (с, 0,6Н), 7,88-7,81 (м, 1H), 7,76-7,70 (м, 1H), 7,39-7,32 (м, 1H), 4,84-4,69 (м, 1H), 3,90-3,64 (м, 1H), 3,63-3,55 (м, 3Н), 3,49-3,43 (м, 0,ЗН), 3,28-3,23 (м, 0,6Н), 3,18-3,02 (м, 2Н), 2,86-2,76 (м, 1H), 2,31-2,15 (м, 1H), 2,00-1,86 (м, 1H), 1,82-1,54 (м, 3Н), 1,21-1,20 (м, 1H), 0,95-0,78 (м, 9Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=478,2.
В раствор метил-(1-(6-(3,4-дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)-3-(1-гидрокси-2,3диметилбутил)пиперидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 89-8) (273 мг, 0,57 ммоль, 1,0 экв.), промежуточного соединения В (192 мг, 0,57 ммоль 1,0 экв.) и Bu3P (578 мг, 2,86 ммоль, 5,0 экв.) в ТГФ (15 мл) добавляли DIEA (578 мг, 2,86 ммоль, 5,0 экв.) по каплям при 0°С в атмосфере N2. Затем реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч в атмосфере N2. Смесь разбавляли с помощью H2O (20 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (50% EtOAc в РЕ) с получением трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((2-(3,4-дифторфенил)-5-(3-(1-гидрокси-2,3-диметилбутил)-3((метоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-ил)карбамата (89-9). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 8,91-8,81 (м, 1H), 8,80-8,70 (м, 1H), 8,56-8,50 (м, 1H), 7,76-7,67 (м, 1H), 7,59-7,51 (м, 1H), 7,36-7,23 (м, 2Н), 5,92-5,64 (м, 2Н), 4,04-3,65 (м, 2Н), 3,60-3,48 (м, 3Н), 3,30-2,75 (м, 3Н), 2,33-2,13 (м, 2Н), 1,88-1,70 (м, 4Н), 1,36 (с, 18Н), 0,98-0,93 (м, 9Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=795,3.
Смесь трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((2-(3,4-дифторфенил)-5-(3-(1-гидрокси-2,3-диметилбутил)3-((метоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-ил)карбамата (89-9) (279 мг, 0,37 ммоль, 1,0 экв.) и DMP (237 мг, 0,56 ммоль, 1,5 экв.) в ДХМ (10 мл) перемешивали при к.т. в те
- 87 047083 чение 4 ч. Смесь гасили насыщенным водн. раствором NaHCO3 (30 мл), экстрагировали с помощью ДХМ (30 мл*2). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 (20 мл*2), солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4 фильтровали и концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (50% EtOAc в РЕ) с получением трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((2-(3,4-дифторфенил)-5-(3-(2,3диметилбутаноил)-3 -((метоксикарбонил)амино)пиперидин-1 -ил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6ил)карбамата (89-10). ЖХ-МС: [М+Н]+=793,5.
Смесь трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((2-(3,4-дифторфенил)-5-(3-(2,3-диметилбутаноил)-3((метоксикарбонил)амино)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-ил)карбамата (89-10) (280 мг, неочищенный, 0,34 ммоль, 1 экв.) и 10 мл 35% НВ2 в уксусной кислоте перемешивали при к.т. в течение 20 часов. ЖХ-МС демонстрировала поглощение большей части исходного материала. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли с помощью H2O (30 мл), промывали EtOAc (30 мл*3) с удалением примесей. Водный слой подщелачивали с помощью NH3.H2O до рН =11, экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл*2), органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 1-(3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4-дифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,3-диметилбутан-1-она (пример 89). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,52 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,328,17 (м, 2Н), 7,83-7,65 (м, 1H), 7,60-7,48 (м, 1H), 7,37-7,15 (м, 2Н), 5,67 (д, J=3,6 Гц, 2Н), 3,41 (т, J=12,0 Гц, 1H), 3,14-2,87 (м, 4Н), 2,08-1,61 (м, 5Н), 1,06 (т, J=8,0 Гц, 3Н), 0,95 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,90 (д, J=6,8 Гц, 3Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=535,3.
- 88 047083
Пример 90-112 может быть получен согласно процедурам, аналогичным процедурам, описанным в примере 89.
| № примера | Структура | 1H ЯМР и MC |
| 90 | Г2 r-\>NH2 ϊ irtГ 4Αν Ч он ас vL /° | 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,48 (дд, J = 13,4, 7,8 Гц, 1H), 8,36 - 8,15 (м, 2H), 7,66 - 7,36 (м, 2H), 7,27 (да, J = 13,5, 7,9 Гц, 1H), 7,14 (да, J = 14,3, 7,0 Гц, 1H), 5,77 - 5,51 (μ, 2H), 4,02 - 3,82 (м, 3H), 3,70 (д, J = 14,0 Гц, 1H), 3,21 - 3,00 (м, 2H), 3,00 - 2,75 (м, 2H), 1,96 (с, 1H), 1,73 (д, J = 37,1 Гц, ЗН), 1,25 (π, J = 7,4, 6,2 Гц, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 493,0 |
| 91 | NH2 nh2 n-Ч Й J / 4 IM F 4n^n Ϊ CF F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,57 - 8,51 (м, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,86 (тд, J= 7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,73 (дад, J= 12,0, 7,7, 2,2 Гц, 1Н), 7,59 (да, J= 8,0, 1,2 Гц,1Н), 7,51 (дадд, J= 8,5, 3,9, 2,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,37 (дад, J= 7,7, 4,9, 1,1 Гц, 1Н), 7,32 - 7,22 (м, 2Н), 5,77 - 5,56 (м, ЗН), 3,18 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 2,96 (тк, J= 18,3, 9,1, 8,2 Гц, ЗН),2,02 - 1,82 (м, ЗН), 1,71 (да, 7= 11,0, 6,0 Гц, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 546,3 |
| 92 | |H2 <-\>nh2 L JU./ ПН N \__OH vk X/'T /° | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,47 (с, 1Н), 8,27 (д, J = 13,6 Гц, 2Н), 7,57 (да, J = 12,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,53 7,42 (м, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,13 (т, J = 8,7 Гц, 1Н), 5,69 (д, J = 2,7 Гц, 2Н), 3,90 (с, 4Н), 3,06 (д, J = 16,7 Гц, ЗН), 2,92 (д, J = 10,5 Гц, 1Н), 1,93 (д, J = 21,6 Гц, 1Н), 1,79 (д, J = 4,6 Гц, 1Н), 1,62 (с, 2Н), 1,25 (д, J = 6,5 Гц, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 493,0 |
| 93 | Γ2 nh2 Ш l л N N N (\ OMe | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,46 (с, 1Н), 8,25 (д, 7= 3,4 Гц, 2Н), 7,58 (д, 7= 12,7 Гц, 1Н), 7,47 (д, 7 = 8,6 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,13 (т, 7 = 8,6 Гц, 1Н), 5,83 - 5,52 (м, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,41 (с, 2Н), 3,04 (д, 7 = 9,6 Гц, ЗН), 2,91 (т, 7= 11,3 Гц, 1Н), 2,07 - 1,83 (м, 1Н), 1,75 (д, 7= 15,2 Гц, 1Н), 1,59 (т, 7= 5,2 Гц, 2Н), 1,20 (д, 7 = 6,2 Гц, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 506,8, 507,8. |
- 89 047083
| 94 | Г2 nh2 03 ΟΧ OMe | 'Η ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,46 (с, 1Н), 8,24 (Д, J= 9,4 Гц, 2Н), 7,59 (дд, 7= 12,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 7 = 8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,13 (т, 7 = 8,7 Гц, 1Н), 5,85 - 5,44 (м, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,38 (с, ЗН), 3,25 (к, 7 = 6,3 Гц, 1Н), 3,06 (дд, 7 = 23,5, 11,4 Гц, 2Н), 2,96 - 2,70 (м, 2Н), 1,92 (дд, 7 = 15,7, 9,1 Гц, 1Н), 1,69 (тдд, 7= 24,3, 10,4, 6,2 Гц, ЗН), 1,18 (д, 7 = 6,3 Гц, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 506,8, 507,8. |
| 95 | Ν \ II Αα ζ^ζ^ 45 | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,50 (с, 1Н), 8,25 (д, 7 = 8,0 Гц, 2Н), 7,76 (ддд, 7= 12,1, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,55 (ддт, 7= 8,0, 3,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,37 - 7,26 (м, 2Н), 5,73 - 5,61 (м, 2Н), 3,47 - 3,39 (м, 1Н), 3,05 (д, 7= 8,1 Гц, ЗН), 2,99 - 2,87 (м, 1Н), 1,91 (тт, 7= 9,6, 4,8 Гц, 1Н), 1,84 - 1,70 (м, 1Н), 1,59 (дт, 7= 10,4, 5,3 Гц, 2Н), 1,20 (д, 7= 6,3 Гц, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 495,2. |
| 96 | νη2 ^ΝΗ2 ц С уу [1 J / Ν Ν. Ν^-Ν Γ 0 1 А /° | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1,65-1,74 (2Н, м), 1,791,91 (5Н, м), 2,73-2,83 (1Н, м), 2,90-3,00 (2Н, м), 3,233,27 (1Н, м), 3,75 (ЗН, с), 3,77-3,78 (ЗН, м), 5,48-5,60 (2Н, м), 6,96-7,05 (1Н, м), 7,20 (1Н, с), 7,38 (1Н, д, 7 = 8,8 Гц), 7,47 (1Н, дд, 7= 8,8 Гц, 1,6 Гц), 8,14 (1Н, д, 7 = 5,6 Гц), 8,37 (1Н, с). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 520,3. |
| 97 | νη2 __ X Ν ΛΆΝΗ2 |i A / Ν'7 Ν^Ν / A F | Ή ЯМР (CD3OD) δ: 8,50 (с, 1Н), 8,24 (д, J = 4,8 Гц, 2Н), 7,86 - 7,52 (м, 2Н), 7,46 - 7,12 (м, 2Н), 5,88 5,49 (м, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 3,30 - 3,14 (м, 2Н), 3,15 2,65 (м, 4Н), 2,06 - 1,47 (м, 4Н), 1,18 (д, J = 6,4 Гц, ЗН) ЖХ-МС: [М+Н]+ =495,2 |
- 90 047083
| 98 | x.,d> [I J / Ч1\г он 4~f F | 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,48 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,72 (ддд, J = 12,0, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,54 - 7,44 (м, 1Н), 7,33 - 7,19 (м, 2Н), 5,65 (д, J = 2,3 Гц, 2Н), 3,48 (д, J = 4,7 Гц, 1Н), 3,16 - 2,97 (м, ЗН), 2,86 (т, J = 10,6 Гц, 1Н), 2,11 - 1,88 (м, 2Н), 1,81 - 1,57 (м, ЗН), 1,02 (дд, J = 18,3, 6,8 Гц, 6Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 509,3, 510,3. |
| 99 | nh2 f nV, /V NT N X N h2nVo | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,48 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,80-7,70 (м, 1Н), 7,59-7,50 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,32-7,24 (м, 1Н), 5,64 (к, J = 12 Гц, 1Н), 3,74-3,63 (м, 1Н), 3,43-3,32 (м, 2Н), 3,13-3,06 (м, 1Н), 3,05-2,98 (м, 1Н), 2,95-2,87 (м, 1Н), 2,86-2,75 (м, 1Н), 2,02-1,85 (м, 1Н), 1,79-1,57 (м, ЗН), 1,23-1,11 (м, 6Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =509,2. |
| 100 | NH2 nh AV 4n^n n A V/ F F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,52 (с, 1Н), 8,23 (д, J= 11,6 Гц, 2Н), 7,75 (ддд, 7= 12,0, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,58 - 7,46 (м, 1Н), 7,37 - 7,16 (м, 2Н), 5,65 (д, J = 2,9 Гц, 2Н), 3,57 - 3,42 (м, 2Н), 2,99 (г, J= 10,8, 9,9 Гц, ЗН), 2,10 - 1,94 (м, 2Н), 1,94 - 1,79 (м, ЗН), 1,79 - 1,57 (м, 7Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=533,3 |
| 101 | Ά NH2 nV VO π-Οςθ vk G/X F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,52 (с, 1Н), 8,24 (д, J = 13,6 Гц, 2Н), 7,74 (ддд, J = 12,0, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,53 (дддд, J = 8,8, 3,9, 2,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,38 7,08 (м, 2Н), 5,65 (с, 2Н), 3,44 (д, 7 = 11,3 Гц, 1Н), 3,24 (п, 7= 6,8 Гц, 1Н), 3,10 - 2,85 (м, ЗН), 2,22 - 1,87 (м, 2Н), 1,87 - 1,62 (м, ЗН), 1,39 (дт, 7= 13,8, 7,0 Гц, 1Н), 1,09 (д, 7 = 6,7 Гц, ЗН), 0,90 (т, 7 = 7,4 Гц, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 521,3, 522,3. |
| 102 | Ά nh2 VCO ^Ν'^Ν j* О ^An vk S/^F F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,53 (с, 1Н), 8,24 (д, 7 = 15,4 Гц, 2Н), 7,75 (ддд, 7 = 12,0, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,53 (ддт, 7= 8,2, 3,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,40 - 7,14 (м, 2Н), 5,66 (с, 2Н), 3,42 (д, 7= 11,3 Гц, 1Н), 3,23 (к, 7 = 6,8 Гц, 1Н), 3,12 - 2,90 (м, ЗН), 2,12 - 1,94 (м, 2Н), 1,87 - 1,78 (м, 1Н), 1,74 - 1,60 (м, 2Н), 1,39 (дп, 7 = 14,3, 7,3 Гц, 1Н), 1,08 (д, 7= 6,7 Гц, ЗН), 0,89 (т, 7 = 7,4 Гц, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 521,3, 522,3. |
- 91 047083
| 103 | Λ-,αΑ у/ F | 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,52 (с, 1Н), 8,26 (д, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,77-7,72 (м, 1Н), 7,56-7,52 (м, IH), 7,34-7,25 (м, 2Η), 5,72-5,61 (м, 2Н), 3,46-3,38 (м, 1Н), 3,06-2,92 (м, ЗН), 2,62-2,54 (м, 1Н), 2,04-1,97 (м, 2Н), 1,82-1,64 (м, 2Н), 1,19 (т, J = 6,4 Гц, ЗН), 1,03-0,95 (м, 1Н), 0,58-0,38 (м, 2Н), 0,31-0,17 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=533,1. |
| 104 | A '~~C'n 4~F F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,54 (д, J= 4,3 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,75 (ддд, J= 12,0, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,54 (ддт, J= 7,9, 3,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,38 7,21 (м, 2Н), 5,65 (с, 2Н), 3,51 - 3,36 (м, 2Н), 3,01 (к, J= 12,6, 12,2 Гц, ЗН), 2,13 - 1,92 (м, 2Н), 1,85 - 1,67 (м, 2Н), 1,10 (дд, J = 6,7, 4,1 Гц, 6Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 507,3, 508,3. |
| 105 | A A F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,51 (с, 1Н), 8,24 (д, J = 9,2 Гц, 2Н), 7,82-7,70 (м, 1Н), 7,57-7,50 (м, 1Н), 7,35-7,21 (м, 2Н), 5,64 (с, 2Н), 4,06-3,87 (м, 1Н), 3,40 (д, J= 11,2 Гц, 1Н), 3,08-2,86 (м, ЗН), 2,38-2,24 (м, 2Н), 2,19-1,95 (м, 5Н), 1,89-1,72 (м, 2Н), 1,68-1,59 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=519,1. |
| 106 | A 't~?N A F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,53 (с, 1Н), 8,26 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,80-7,69 (м, 1Н), 7,58-7,49 (м, 1Н), 7,37-7,23 (м, 2Н), 5,71-5,56 (м, 2Н), 3,99-3,84 (м, 1Н), 3,78-3,42 (м, 2Н), 3,30-3,25 (м, ЗН), 3,08-2,91 (м, ЗН), 2,32-1,60 (м, ЮН). ЖХ-МС: [М+Н]+=563,1. |
| 107 | A 'C'n A F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,50 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,75-7,70 (м, 1Н), 7,52-7,50 (м, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 5,70-5,60 (м, 2Н), 3,45 (д, J = 11,6 Гц, 1Н), 3,10-3,02 (м, 2Н), 2,90-2,85 (м, 1Н), 2,12-2,00 (м, 2Н), 1,94-1,88 (м, 1Н), 1,80-1,76 (м, 1Н), 1,60 (с, ЗН), 1,28-1,12 (м, 2Н), 0,67-0,60 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=519,2. |
- 92 047083
| 108 | 4ν^ν ϊ цк F | 'Η ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,53 (с, IH), 8,26 (с, IH), 8,22 (с, IH), 7,77-7,71 (м, IH), 7,55-7,50 (м, IH), 7,32-7,25 (м, 2Η), 5,69-5,60 (м, 2Η), 3,99-3,92 (м, 2Н), 3,55-3,41 (м, 4Н), 3,05-2,93 (м, ЗН), 2,10-1,94 (м, 2Н), 1,84-1,60 (м, 6Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =549,1. |
| 109 | ΝΗ2 MH ЖГ Ν \ Ο ΑΑ Cp^-F F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,49 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,73 (ддд, J = 12,0, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,51 (ддт, J = 7,9, 3,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,34 - 7,17 (м, 2Н), 5,75 - 5,55 (м, 2Н), 3,37 (д, J = 11,3 Гц, 1Н), 3,14 - 3,00 (м, 2Н), 2,84 (тд, J = 11,4, 2,9 Гц, 1Н), 2,15 1,97 (м, 2Н), 1,88 - 1,78 (м, 1Н), 1,74 (дк, J = 11,9, 3,2, 2,5 Гц, 1Н), 1,34 (с, 9Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 521,3,522,3. |
| НО | / ΝΗ ΝΗ2 Ν-4 χ-, cvJ kN^N ΐ ΑΑ ρ F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,51 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,74-7,68 (м, 1Н), 7,59 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,50-7,47 (м, 1Н), 7,30-7,21 (м, 2Н), 6,81 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 5,50-5,35 (м, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 3,93-3,91 (м, 1Н), 3,24-3,21 (м, 1Н), 3,13-3,00 (м, 2Н), 2,37-2,31 (м, 1Н), 2,05-1,99 (м, 2Н), 1,87-1,81 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =545,4. |
| 111 | %ρ ζ^Ρ CM ) ( pz Ζ=/ | 1Н ЯМР (CD3OD) δ: 8,57 - 8,43 (м, 1Н), 8,31 - 8,06 (м, 2Н), 7,78 (дддд, J = 12,7, 7,5, 5,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,59 (ддд, J = 9,0, 4,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,48 - 7,19 (м, 2Н), 5,75 - 5,44 (м, 2Н), 3,84 (ддд, J = 13,8, 11,2, 5,7 Гц, 1Н), 3,63 - 3,45 (м, 1Н), 3,43 - 3,32 (м, 1Н), 3,24 (дт, J = 12,6, 4,1 Гц, 2Н), 3,05 - 2,74 (м, 4Н), 2,42 - 1,97 (м, 2Н), 1,94 - 1,80 (м, 1Н), 1,75 - 1,60 (м, 2Н), 1,58 1,37 (м, 1Н) ЖХ-МС: [М+Н]+ = 535,3 |
| 112 | & οΑ 4ν^ν Τ Αρ ρ F | 'Н ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 8,44 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,79-7,67 (м, 1Н), 7,57-7,49 (м, 1Н), 7,34-7,19 (м, 2Н), 5,84-5,48 (м, 2Н), 3,82-3,67 (м, 2Н), 3,54-3,43 (м, 1Н), 3,30-3,10 (м, 4Н), 3,00-2,86 (м, 1Н), 2,12-1,81 (м, 4Н), 1,13 (с, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 535,0 |
- 93 047083
Пример 113 и пример 114: ^)-1-(^)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол и (S)-1 -((R)-3-амино-1 -(4-((6-амино9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4-дифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол.
Вос
HNJ F
Пример 113 и Пример 114
В раствор трет-бутил-(3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 113-5) (1,2 г, 4,28 ммоль) и метил-2-(3,4-дифторфенил)-5-фторизоникотината (промежуточное соединение А) (1,144 г, 4,28 ммоль) в ДМСО (30 мл) добавляли DIPEA (14,95 мл, 86 ммоль) при к.т., реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 8 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли водой (40 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл*3). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл*3), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 10% до 50% EtOAc в РЕ за 40 мин) с получением метил-5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2,2дифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4-дифторфенил)изоникотината (113-6). ЖХ-МС: [М+Н]+=528,2.
В раствор метил-5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1ил)-2-(3,4-дифторфенил)изоникотината (113-6) (1,2 г, 2,275 ммоль) в ТГФ (30 мл) и МеОН (30 мл) добавляли хлорид лития (1,929 г, 45,5 ммоль) и тетрагидроборат натрия (1,721 г, 45,5 ммоль) при 0°С, реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли с помощью 30 мл воды, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 20% до 70% EtOAc в РЕ за 40 мин) с получением трет-бутил-(3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)-1-(6-(3,4дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)карбамата (113-7). ЖХ-МС: [М+Н]+=500,2.
В раствор трет-бутил-(3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)-1-(6-(3,4-дифторфенил)-4-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)карбамата (промежуточное соединение 113-7) (800 мг, 1,602 ммоль), промежуточного соединения В (645 мг, 1,922 ммоль) и трифенилфосфина (1260 мг, 4,80 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли DEAD (0,761 мл, 4,80 ммоль) по каплям при 0°С, после добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли с помощью 20 мл воды, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), концентрировали с получением неочищенного продукта. Не
- 94 047083 очищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 20% до 70% EtOAc в РЕ за 50 мин) с получением трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3-((третбутоксикарбонил)амино)-3-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4-дифторфенил)пиридин4-ил)метил)-9Н-пурин-6-ил)карбамата (113-8). ЖХ-МС: [М+Н]+=817,2.
В раствор трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2,2дифтор-1 -гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4-дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6ил)карбамата (113-8) (600 мг, 0,735 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли ТФУ (10 мл), реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. в атмосфере N2. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (основное условие, NH3H2O%=0,05%, MEOH/H2O=0-95% за 10 мин.) с получением 330 мг очищенного рацемического продукта. Рацемический продукт выделяли с помощью СФХ с получением (R)1-(^)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4-дифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3ил)-2,2-дифторэтан-1-ола (пример 113) и ф-1-(^)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ола (пример 114).
Пример 113:1Н ЯМР (CD3OD, 400M Гц) δ (м. д.): 8,48 (с, 1H), 8,22 (д, 2Н), 7,71-7,77(м, 1H), 7,517,54(м, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,24-7,27(т, 1H), 5,91-6,19 (т, 1H), 5,65 (с, 2Н), 3,65(шир., 1H), 3,20 (д, 1H), 2,99(м, 2Н), 2,84 (т, 1H), 1,93-1,99 (м, 1H), 1,66-1,86 (м, 3Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=517,2.
Пример 114:1Н ЯМР (CD3OD-d6, 400M Гц) δ (м. д.): 8,49 (с, 1H), 8,22 (д, 2Н), 7,69-7,75(м, 1H), 7,487,51(м, 1H), 7,24-7,31(т, 1H), 7,21 (с, 1H), 5,89-6,18(т, 1H), 5,65 (с, 2Н), 3,95(шир., 1H), 3,25 (д, 1H), 2,903,10(ш, 3Н), 1,82-1,88 (м, 3Н), 1,63 (шир., 1H). ЖХ-МС: [М+Н]+=517,2.
Примеры 115-155 могут быть получены согласно процедурам, аналогичным процедурам, описанным в примере 113 и 114.
| № примера | Структура | 1H ЯМР и MC |
| 115 | nh2 nh2 f С % f |l Λ / n он N^N Г Z—F F | 'H ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 8,49 (с, 1H), 8,238,20 (g, J= 104 Гц, 2H), 7,38-7,30 (м, ЗН), 6,86-6,58 (м, 2Η), 6,22-5,93 (м, 1Η), 5,70 (с, 2Η), 3,73-3,68 (м, 1Η), 3,26-3,23 (μ, IH), 3,15-3,05 (м, 2Η), 2,92-2,86 (μ, IH), 2,11 (с, ЗН), 2,03-2,01 (м, IH), 1,89-1,70 (м, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 545,4. |
- 95 047083
| 116 | NH2 ϊ nYA Οι f |1 Λ 7 Ν ОН Г Ν F о F-γ F | ’Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,43 (с, 1Н), 8,17 (д, J = 14,2 Гц, 2Н), 7,81 -7,39 (м, 2Н), 7,317,11 (м, 2Н), 6,80 (т, J = 73,3 Гц, 1Н), 5,98 (тд, J = 55,4, 4,4 Гц,1Н), 5,60(с,2Н), 3,90 (с, 1Н), 3,17 (д,1 = 11,ЗГц,1Н), 3,02-2,79 (м,ЗН), 1,92- 1,51(м,4Н). ЖХМС: [М+Н]+ = 565,2, 566,2. |
| 117 | nh2 nh2 f C Ji F H J / N OH N^N 1 '''V/X'F F | 'Н ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 8,50 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,15 (дт, 7=8,0, 11,2 Гц, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 6,26 - 5,92 (м, 1Н), 5,70 (с, 2Н), 3,83 - 3,65 (м, 1Н), 3,29 - 3,21 (м, 1Н), 3,19 - 3,05 (м, 2Н), 2,97 - 2,83 (м, 1Н), 2,11 - 2,05 (м, 1Н), 2,03 (с, ЗН), 1,94 - 1,80 (м, 2Н), 1,78-1,69 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 531,4. |
| 118 | NH2 /\λΝΗ2 F nA/n ζ /У/ |l J / N OH T γ1γΝ Q~f F | 'Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ = 8,37 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,75 (ддд, 7=2,1, 7,9, 11,6 Гц, 1Н), 7,67 (шир. д, 7=5,9 Гц, 1Н), 7,42 - 7,31 (м, 1Н), 6,18 - 5,84 (м, 1Н), 5,62 (к, 7=14,1 Гц, 2Н), 3,82 (шир. с, 1Н), 3,37 (с, ЗН), 3,20 - 3,11 (м, 1Н), 2,99 (шир. д, 7=9,8 Гц, 1Н), 2,94 - 2,87 (м, 1Н), 2,85 - 2,76 (м, 1Н), 1,91 - 1,60 (м, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 547,5. |
| 119 | NH2 nh2 f Oi f |l J Z N OH N^N 1 O2?n cyF p F-γ F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,49 (с, 1Н), 8,24 (д, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,85 - 7,44 (м, 2Н), 7,41 7,18 (м, 2Н), 6,86 (т, J = 73,3 Гц, 1Н), 6,05 (тд, J = 55,1, 3,9 Гц, 1Н), 5,65 (с, 2Н), 3,67 (дд, J = 16,5, 6,6 Гц, 1Н), 3,22 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,02 (т, J = 13,5 Гц, 2Н), 2,91 - 2,79 (м, 1Н), 2,09 - 1,91 (м, 1Н), 1,89 - 1,62 (м, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 565,2, 566,2. |
| 120 | nh2 nh2 f C Ji f |l J / N OH N^N | F О FZ \ /Т F | 'Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ = 8,57 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,74 (шир. дд, 7=5,9, 10,7 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 7=5,6, 10,7 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,12 6,79 (м, 1Н), 6,23 - 5,88 (м, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 3,99 (шир. с, 1Н), 3,27 (шир. с, 1Н), 3,16 - 2,90 (м, ЗН), 2,03 - 1,79 (м, ЗН), 1,66 (шир. с, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =567,4. |
- 96 047083
| 121 | nh2 nh2 f N J Ji F [I J / N OH N^N 1 fl A | 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,43 (с, 1Н), 8,24 (д, J=2,l Гц, 2Н), 7,82 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,60 (дд, J=2,0, 8,6 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,08 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,23 - 5,86 (м, 1Н), 5,64 (с, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,74 - 3,61 (м, 1Н), 3,20 (шир. д, J=ll,5 Гц, 1Н), 3,07 - 2,94 (м, 2Н), 2,88=275 (м, 1Н), 2,04 1,90 (м, 1Н), 1,88 - 1,60 (м, ЗН).ЖХ-МС: [М+Н]+ =545,4, |
| 122 | NH2 nh2 f nACJi f [I J / N OH N^N 1 Ύ2?ν Tci F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,47 (с, 1Н), 8,24 (д, 2Н), 7,93 (т, 1Н), 7,65-7,7,68 (м, 1Н), 7,32 (с, Н), 7,24 (т, Н), 5,90-6,19 (т, 1Н), 5,64 (с, 2Н), 3,65 (шир., 1Н), 3,2 (д, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 2,83 (т, 1Н), 1,97 (м, 1Н), 1,66-1,86 (м, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+= 532,9, 533,9. |
| 123 | NH2 nh2 f n'StOi f H J / N OH N^N 1 SQ AX I) N'n / | 'Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ = 8,51 (с, 1Н), 8,22 (д, 7=3,7 Гц, 2Н), 8,10 - 7,97 (м, 2Н), 7,31 (д, 7=11,5 Гц, 1Н), 7,10 (д, 7=1,8 Гц, 1Н), 6,27 - 5,90 (м, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 4,01 (с, ЗН), 3,78 - 3,64 (м, 1Н), 3,24 (шир. д, 7=11,5 Гц, 1Н), 3,13 (шир. д, 7=10,9 Гц, 1Н), 3,05 (шир. д, 7=11,4 Гц, 1Н), 2,89 (шир. т, 7=10,3 Гц, 1Н), 2,09 - 1,96 (м, 1Н), 1,92 - 1,76 (м, 2Н), 1,70 (шир. д, 7=10,4 Гц, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =553,5. |
| 124 | NH2 nh2 f CJi f |l Λ / n он N^N Г О F Cl | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,50 (с, 1Н), 8,24-8,23 (д, 7= 6,0 Гц, 2Н), 7,74-7,71 (м, 1Н), 7,567,54 (м, 1Н), 7,51-7,49 (м, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 6,195,91 (м, 1Н), 5,66 (с, 2Н), 3,70-3,65 (м, 1Н), 3,233,21 (д, 7= 11,6 Гц, 1Н), 3,07-3,00 (м, 2Н), 2,87-2,82 (м, 1Н), 2,01-1,98 (м, 1Н), 1,86-1,70 (м, ЗН).ЖХМС: [М+Н]+ =533,4, |
| 125 | nh2 nh2 f nAn C/ i f |l J / N OH N^N Г О Cl / | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,45 (с, 1Н), 8,23 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,80 (д, J=2,l Гц, 1Н), 7,57 (дд, J=2,l, 8,6 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,22 - 5,86 (м, 1Н), 5,65 (с, 2Н), 4,05-3,85 (м, 4Н), 3,21 (шир. д, J=ll,0 Гц, 1Н), 3,05-2,90 (м, ЗН), 1,96 - 1,72 (м, ЗН), 1,71 - 1,56 (м, 1Н). ЖХМС: [М+Н]+ =545,4. |
- 97 047083
| 126 | _^.NH2 F h2n n L JV> /¾ 1 I \=N Γ H Чу Xj | 'H ЯМР (400МГц,CD3OD): δ 8,44 (с, 1H), 8,22-8,17 (д, J = 7,6 Гц, 2H), 7,08-7,00 (м, ЗН), 6,72 (с, 1Н), 6,22-5,93 (м, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 3,71 (м, 1Н), 3,253,22 (м, 1Н), 3,13-3,04 (м, 2Н), 2,90-2,85 (м, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 2,11-2,09 (м, 1Н), 2,01 (с, ЗН), 1,891,70 (м, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+=509,4 |
| 127 | nh2 nh2 f ν\λCJi f UP/ N OH N^N Г '~V^N 4~F у | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,45 (с, 1Н), 8,23 (д, J = 9,2 Гц, 2Н), 7,54 (дд, J = 12,7, 2,2 Гц, 1Н), 7,43 (дд, J = 8,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J = 17,6, 9,0 Гц, 2Н), 6,04 (тд, J = 55,4, 4,5 Гц, 1Н), 5,65 (с, 2Н), 3,95 (с, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,22 (д, J = 11,0 Гц, 1Н), 2,96 (д, J = 15,1 Гц, ЗН), 1,86 (д, J = 13,5 Гц, ЗН), 1,64 (с, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+= 529,0, 530,0. |
| 128 | nh2 nh2 f Ol f |l J / N OH 4n^n Ϊ \Ly У' F w F ocf2h | 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) δ м. д. 8,53 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,83 (дд, J= 11,5, 7,2 Гц, 1Н), 7,52 - 7,04 (м, 4Н), 6,98 (д, J = 1,6 Гц, 1Н), 6,18 (тд, J= 55,8, 4,0 Гц, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 5,56 (д, J = 2,4 Гц, 2Н), 3,77 (с, 1Н), 3,08 (дд, J= 30,6, 8,8 Гц, 2Н), 2,93 (т, J = 9,6 Гц, 1Н), 2,79 (д, J = 11,3 Гц, 1Н), 1,80 (к, J= 27,0, 21,6 Гц, 5Н), 1,48 (д, J= 9,8 Гц, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 582,9, 583,8. |
| 129 | NH2 nh2 f nM C Jr F |l Λ / n он N^N Г Lk z~F F | 'Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ = 8,50 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,20 - 8,14 (м, 1Н), 7,42 (д, 7=7,0 Гц, 1Н), 7,10 (д, 7=10,8 Гц, 1Н), 7,07 - 6,75 (м, 2Н), 6,24 - 5,90 (м, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 3,70 (ддд, 7=4,1, 8,3, 12,2 Гц, 1Н), 3,24 (д, 7=11,5 Гц, 1Н), 3,13 (шир. д, 7=11,4 Гц, 1Н), 3,06 (шир. д, 7=11,4 Гц, 1Н), 2,94 - 2,84 (м, 1Н), 2,06 (с, ЗН), 2,04 - 1,98 (м, 1Н), 1,91 - 1,77 (м, 2Н), 1,72 (шир. д, 7=15,3 Гц, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 563,4. |
| 130 | NH2 nh2 f C Ji f U Λ / N OH N^N Г | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,29 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,03 (тд, 7 = 55,1, 3,9 Гц, 1Н), 5,71 - 5,33 (м, 2Н), 3,65 (д, 7 = 15,2 Гц, 1Н), 3,15 (д, 7= 11,4 Гц,1Н), 2,95 (дд, 7 = 19,0, 11,6 Гц, 2Н), 2,78 (т, 7 = 10,6 Гц, 1Н), 2,62 2,48 (м, 1Н), 1,95 (к, 7= 11,3, 10,8 Гц, 1Н), 1,74 (д, 7= 18,8 Гц, 7Н), 1,40 - 1,24 (м, 5Н), 1,22 - 0,84 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 487,3, 488,3. |
- 98 047083
| 131 | nh2 nh2 f гАгД L Ji F H J / N OH N^N 1 СД о | 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,44 (с, 1Н), 8,23 (д, J = 1,9 Гц, 2Н), 7,56 (дд, J = 12,7, 2,2 Гц, 1Н), 7,45 (ддд, J= 8,6, 2,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,10 (т, J = 8,7 Гц, 1Н), 6,05 (тд, J = 55,1, 3,9 Гц, 1Н), 5,64 (д, J = 2,6 Гц, 2Н), 3,75 - 3,60 (м, 1Н), 3,20 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,00 (т, J = 13,6 Гц, 2Н), 2,88 - 2,75 (м, 1Н), 1,97 (д, J= 12,3 Гц, 1Н), 1,88 1,61 (м, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+= 529,0, 530,0. |
| 132 | nh2 nh2 f Ui f [I J / N OH N^-N 1 ^F F | ХН ЯМР (400МГц, CD3OD) δ = 8,54 (д, 7=1,6 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,92-7,84 (м, 1Н), 7,45-7,36 (м, 1Н), 7,33-7,25 (м, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,94 - 6,60 (м, 1Н), 6,23 - 5,92 (м, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 3,79 - 3,64 (м, 1Н), 3,28-3,21 (м, 1Н), 3,18 - 3,03 (м, 2Н), 2,94-2,83 (м, 1Н), 2,11 - 1,97 (м, 1Н), 1,93 1,67 (м, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 549,5. |
| 133 | nh2 nh2 f CJi f [I J / N OH N^-N 1 'pF V/ Cl | ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,42 (с, 1Н), 8,11 (д, J=4,3 Гц, 2Н), 7,78 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,23 7,07 (м, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 6,15 - 5,80 (м, 1Н), 5,58 (с, 2Н), 3,68 - 3,50 (м, 1Н), 3,25 (с, 1Н), 3,14 (д, J=ll,4 Гц, 1Н), 3,03 (д, J=10,9 Гц, 1Н), 2,96 (д, J=ll,4 Гц, 1Н), 2,83 - 2,64 (м, 1Н), 2,01-1,82 (м, 1Н), 1,91 - 1,63 (м, ЗН).ЖХ-МС: [М+Н]+=533,4, |
| 134 | NH2 nh2 f AACJi f |l Λ / n он N^N Г F~CXf Др F | ХН ЯМР (400МГц, CD3OD) δ = 8,58 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,80-7,70 (м, 1Н), 7,40-7,32 (м, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,13 - 6,80 (м, 1Н), 6,26 - 5,94 (м, 1Н), 5,77 - 5,61 (м, 2Н), 3,85 - 3,72 (м, 1Н), 3,28 3,09 (м, ЗН), 2,97 - 2,86 (м, 1Н), 2,10-2,00 (м, 1Н), 1,97 - 1,80 (м, ЗН) ЖХ-МС: [М+Н]+ =567,4, |
| 135 | nh2 nh2 f AA CJi f |l J / N OH N^N 1 ^ДД F\zF О /° | ХН ЯМР (400МГц, CD3OD) δ = 8,39 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,10 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,43 (т, 7=8,5 Гц, 1Н), 6,87 (дд, 7=2,4, 8,6 Гц, 1Н), 6,79 (дд, 7=2,4, 12,2 Гц, 1Н), 6,21 - 5,88 (м, 1Н), 5,77 - 5,58 (м, 2Н), 3,97 3,77 (м, 4Н), 3,25 - 3,17 (м, 1Н), 3,15-3,06 (м, 1Н), 3,05 - 2,96 (м, 1Н), 2,95 - 2,85 (м, 1Н), 2,01 - 1,87 (м, 1Н), 1,86 - 1,66 (м, ЗН). ). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 547,5. |
- 99 047083
| 136 | nh2 nh2 f C Ji f [I J / N OH N^N 1 X /1 N'N / | 'H ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 8,54 (с, 1H), 8,22 (д, 7=5,6 Гц, Ш), 8,23 - 8,21 (м, 1Н), 7,00 - 6,85 (м, ЗН), 6,27 - 5,93 (м, 1Н), 5,71 (с, 2Н), 3,84 - 3,67 (м, 1Н), 3,31 - 3,25 (м, 1Н), 3,21 - 3,15 (м, 1Н), 3,14 3,08 (м, 1Н), 2,97 - 2,88 (м, 1Н), 2,14 - 2,02 (м, 1Н), 1,96 - 1,81 (м, 2Н), 1,81 - 1,72 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 549,4. |
| 137 | nh2 nh2 f nP C Ji F [I J / N OH N^-N 1 'J F о z—F F | 'Н ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 8,57 (с, 1Н), 8,30 8,20 (м, 2Н), 7,92 (т, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,33 (д, 7=11,2 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 6,98 6,64 (м, 1Н), 6,26 - 5,92 (м, 1Н), 5,72 (с, 2Н), 4,17 3,93 (м, 1Н), 3,32 - 3,24 (м, 1Н), 3,16 - 2,94 (м, ЗН), 2,06 - 1,82 (м, ЗН), 1,75-1,59 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =549,4. |
| 138 | nh2 nh2 1 CJi f |l J / N OH Xn T о p F-У F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,51 (с, 1Н), 8,21 (д, 7= 2,2 Гц, 2Н), 7,81 (т, 7= 8,8 Гц, 1Н), 7,10 (д, 7= 1,7 Гц, 1Н), 7,08 - 6,71 (м, ЗН), 6,06 (тд, 7 = 55,1, 3,9 Гц, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 3,70 (дд, 7= 15,8, 8,2 Гц, 1Н), 3,23 (д, 7= 11,4 Гц, 1Н), 3,12 (д, 7 = 11,1 Гц, 1Н), 3,04 (д, 7= 11,4 Гц, 1Н), 2,88 (т, 7= 10,6 Гц, 1Н), 2,02 (т, 7 = 11,6 Гц, 1Н), 1,91 - 1,75 (м, 2Н), 1,70 (д, 7 = 13,5 Гц, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 565,2, 566,2. |
| 139 | NH2 nh2 f Npi C JT F JL tj F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,49 (с, 1Н), 8,21-8,24 (д, 2Н), 7,91-7,93 (т, 1Н), 7,65 (шир., 1Н), 7,22-7,28 (шир., 2Н), 5,89-6,18 (т, 1Н), 5,65 (с, 2Н), 3,94 (шир., 1Н), 3,25 (д, 1Н), 2,95 (ш, ЗН), 1,88 (м, ЗН), 1,63 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 532,9, 533,9. |
- 100 047083
| 140 | nh2 nh2 f C Ji f |l J / N OH N^N | z~F F | 'H ЯМР: (400МГц, CD3CN): δ 8,51 (с, 1H), 8,19 (c, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,40 - 7,34 (м, 3H), 6,91 - 6,59 (m, 2H), 6,19 - 5,87 (μ, 3H), 5,54 (с, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,07 - 2,98 (m, 1H), 2,90 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,84 - 1,71 (м, 2H), 1,62 - 1,50 (m, 1H). ЖХ-МС: [M+H]+ = 545,5. |
| 141 | NH2 nh2 f J Ji f |l J / N OH N^N 1 άΙν Y | 'H ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 8,56 (с, 1H), 8,23 (c, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,56-7,54 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,48-7,45 (д, J = 11,2 Гц, 1H), 7,21 (c, 1H), 6,22-5,93 (m, 1H), 5,69 (с, 2H), 3,73-3,67 (m, 1H), 3,27-3,24 (д, J = 11,6 Гц, 1H), 3,16-3,14 (m, 1H), 3,09-3,06 (д, J = 11,2 Гц, 1H), 2,92-2,87 (m, 1H), 2,07-2,02 (m, 1H), 1,89-1,79 (м, 2H), 1,74-1,70 (m, 1H). ЖХ-МС: [M+H]+ = 567,4. |
| 142 | nh2 nh2 f nL n J Ji f |l Λ / n он N^N Г FZ F~Q F | 'H ЯМР (400МГц, CD3OD) δ = 8,52 (с, 1H), 8,46 (c, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,17 (д, 7=2,4 Гц, 1H), 7,58 (дт, 7=6,5, 8,5 Гц, 1H), 7,17 - 7,04 (м, 2H), 6,31 - 5,98 (м, 1Н), 5,76 - 5,57 (м, 2Н), 4,08 - 3,91 (м, 1Н), 3,46 3,35 (м, 1Н), 3,30-3,25 (м, 1Н), 3,16 - 3,06 (м, 1Н), 3,06 - 2,94 (м, 1Н), 2,11 - 1,82 (м, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=535,4. |
| 143 | nh2 nh2 F nLn CJr f [I Λ 7 N OH N^N 1 LLn f Li A» N-N I | 'Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ = 8,52 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,07 - 8,03 (м, 2Н), 7,31 (д, 7=11,5 Гц, 1Н), 7,01 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 6,24 - 5,88 (м, 1Н), 5,74 - 5,67 (м, 2Н), 4,01 (с, ЗН), 3,23-3,29 (м, 1Н), 3,16 - 2,91 (м, ЗН), 2,20-2,15 (м, 1Н), 1,93-1,80 (м, ЗН), 1,74 - 1,57 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+= 553,4. |
| 144 | H2N ./'X^.NH;, nLJ L JYchf2 \y J~N Y OH OH | 'Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ = 8,45 (с, 1Н), 8,20 (д, 7=9,6 Гц, 2Н), 7,50 (м, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,58 (м, 1Н), 6,20 - 5,92 (м, 1Н), 5,65 (с, 2Н), 4,0 (с, 1Н), 3,26-3,23 (м, 1Н), 3,01-2,99 (м, ЗН), 1,91 - 1,88 (м, ЗН), 1,70 (шир. с, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 533,3. |
- 101 047083
| 145 | nh2 nh2 f C Ji F H J / N OH N^N 1 | 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,29 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,03 (тд, J = 55,4, 4,3 Гц, 1Н), 5,61 (с, 2Н), 3,95 (с, 1Н), 3,19 3,11 (м, 1Н), 2,91 (д, J= 18,5 Гц, ЗН), 2,62 -2,45 (м, 1Н), 1,89 - 1,61 (м, 9Н), 1,36 - 1,22 (м, 5Н). ЖХМС: [М+Н]+ = 487,3, 488,3. |
| 146 | nh2 nh2 f C Ji f |l J / N OH N^N Г F F}= | 'Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ = 8,56 (с, 1Н), 8,23 (д, 7=10,0 Гц, 2Н), 7,70 (т, 7=7,4 Гц, 1Н), 7,43 (шир. т, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, 7=1,0 Гц, 1Н), 7,16 - 6,85 (м, 1Н), 6,24 - 5,91 (м, 1Н), 5,70 (с, 2Н), 3,78 - 3,63 (м, 1Н), 3,26 (м, 1Н), 3,19 - 3,04 (м, 2Н), 2,95 - 2,85 (м, 1Н), 2,14 - 1,98 (м, 1Н), 1,93 - 1,65 (м, 1Н), 1,93 1,65 (м, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 567,4. |
| 147 | nh2 nh2 f XnOi f |l J / N OH N^N 1 'V F θ F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,51 (с, 1Н), 8,21 (д, 7 = 15,3 Гц, 2Н), 7,78 (тд, 7= 8,8, 6,5 Гц, 1Н), 7,15 6,70 (м, ЗН), 6,05 (тд, 7= 55,4, 4,4 Гц, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 3,99 (с, 1Н), 3,15 - 2,81 (м, ЗН), 1,89 (д, 7 = 16,2 Гц, ЗН), 1,65 (с, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 517,2, 518,2. |
| 148 | NH2 nh2 f nAH CJi f |l J / N OH N^-N Г F О Cl | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,52 (с, 1Н), 8,21 (д, J=13,9 Гц, 2Н), 7,77 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,31 7,16 (м, 2Н), 7,05 (с, 1Н), 6,24 - 5,88 (м, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 4,11 - 3,88 (м, 1Н), 3,26 (м, 1Н), 3,16 - 2,90 (м, ЗН), 1,90 (м, ЗН), 1,67 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =533,4. |
| 149 | NH2 XT21 nA=X\Oi f [I J / N OH N^N 1 F )/ О F 3° | 'Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ = 8,40 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,28 (дд, J=6,7, 11,3 Гц, 1Н), 7,01 (дд, J=7,l, 11,4 Гц, 1Н), 6,23 - 5,88 (м, 1Н), 5,76 5,56 (м, 2Н), 4,0-3,80 (м, 4Н), 3,26 - 3,18 (м, 1Н), 3,18 - 3,08 (м, 1Н), 3,08 - 2,97 (м, 1Н), 2,97 - 2,84 (м, 1Н), 2,06 - 1,88 (м, 1Н), 1,88 - 1,66 (м, ЗН) ЖХМС: [М+Н]+ =565,4 |
- 102 047083
| 150 | nh2 nh2 f N VN Oi f |l A / n он Г 'ip?14 'v F О F ocf2h | 'H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м. д. 8,52 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,83 (дд, J = 11,5, 7,2 Гц, 1Н), 7,56 - 7,07 (м, 4Η), 7,02 (д, J = 1,6 Гц, 1Н), 6,19 (тд, J = 55,4, 3,1 Гц, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 5,58 (с, 2Н), 3,54 (дд, J = 17,7, 9,3 Гц, 1Н), 3,09 (д, J = 11,4 Гц, 2Н), 2,94 - 2,75 (м, 2Н), 1,98 (д, J = 12,5 Гц, ЗН), 1,76 - 1,64 (м, 2Н), 1,54 (д, J = 12,8 Гц, 1Н).ЖХ-МС: [М+Н]+= 582,9, 583,8, |
| 151 | NH2 nh2 f N VN С/Т F |l A / n он N^N 1 Cz F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,51 (с, 1Н), 8,21 (д, J = 15,4 Гц, 2Н), 7,78 (тд, J = 8,9, 6,6 Гц, 1Н), 7,09 6,87 (м, ЗН), 6,05 (тд, J = 55,4, 4,5 Гц, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 3,99 (с, 1Н), 3,25 (д, J = 1,9 Гц, 1Н), 3,12 - 2,83 (м, ЗН), 2,02 - 1,77 (м, ЗН), 1,65 (с, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+= 517,2, 518,2. |
| 152 | nh2 nh2 f Cl f |l A 7 N OH N^N 1 о F Cl | 'НЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,51 (с, 1Н), 8,25-8,22 (д, J= 10,8 Гц, 2Н), 7,72-7,69 (м, 1Н), 7,54-7,49 (м, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 6,18-5,90 (м, 1Н), 5,66 (с, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 3,24-3,22 (д, J= 11,2 Гц, 1Н), 2,98 (м, ЗН), 1,89-1,83 (м, ЗН), 1,66 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=533,4. |
| 153 | NH2 nh2 f l A* F |l xiL / N OH N^N 1 F О p F—/ F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,51 (с, 1Н), 8,21 (д, J = 10,4 Гц, 2Н), 7,80 (т, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,12 - 6,67 (м, 4Н), 6,05 (тд, J = 55,5, 4,4 Гц, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 3,99 (с, 1Н), 3,26 (д, J = 11,5 Гц, 1Н), 3,00 (дд, J = 29,4, 14,5 Гц, ЗН), 1,89 (д, J = 13,5 Гц, ЗН), 1,65 (с, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+= 565,2, 566,2. |
| 154 | nh2 f AAA^f /==N N OH N \ 1 Ή/A h2n C/n _/LxF fAX/ F | 'Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ = 8,59 (с, 1Н), 8,358,25 (м, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,80-7,70 (м, 1Н), 7,40 7,31 (м, 1Н), 7,30-7,20 (м, 1Н), 7,12 - 6,78 (м, 1Н), 6,32 - 5,88 (м, 1Н), 5,82 - 5,58 (м, 2Н), 3,97-3,80 (м, 1Н), 3,33 - 3,32 (м, 1Н), 3,21-3,10 (м, 1Н), 3,00-2,80 (м, 1Н), 2,18 - 1,79 (м, 4Н) ЖХ-МС: [М+Н]+ = 567,4, |
| 155 | ^Z ,? / X^Z zvC О r? “П M | ХН ЯМР (400МГц, CD3OD) δ = 8,50 (с, 1Н), 8,39 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,31 (дд, J=4,6, 8,9 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,65 (дт, J=2,9, 8,6 Гц, 1Н), 6,24 - 5,93 (м, 1Н), 5,70 (с, 2Н), 3,78 - 3,63 (м, 1Н), 3,26 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 3,18 - 3,12 (м, 1Н), 3,10 - 3,04 (м, 1Н), 2,96 - 2,84 (м, 1Н), 2,14 - 1,98 (м, 1Н), 1,93 - 1,76 (м, 2Н), 1,76 - 1,65 (м, 1Н). ЖХМС: [М+Н]+ =500,2. |
Пример 156 и пример 157: (К)-1-((К)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2,4,5- 103 047083 трифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол и (S)-1-((R)-3-aMUHO-1-(4-((6-aMUHO9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2,4,5-трифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол.
nh2 f
H
isi-i
ВизР(1,5 экв ), DIAD(1,5 экв.)ТГФ,0°С
Стадия 1
NBoc, .у F •с. crtCZ
NHj F .ТФУ, ДХМ
Пример 156 и Пример 157
1M-3
Стадия
1.
раствор 1 -(3 -амино-1 -(4-(гидроксиметил)-6-(2,4,5-трифторфенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ола (промежуточное соединение 156-2) (700 мг, 1,677 ммоль, 1,0 экв.), промежуточного соединения В ( 80 мг, 0,240 ммоль, 1,5 экв.) и n-Bu3P (509 мг, 2,516 ммоль, 1,5 экв.) в безводном ТГФ (7 мл) добавляли DIAD (509 мг, 2,516 ммоль, 1,5 экв.) в атмосфере азота при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (основание) с получением промежуточного соединения 156-3. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ =8,93-8,85 (м, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,22-8,14 (м, 1H), 7,92-7,76 (м, 1H), 7,45-7,32 (м, 1H), 7,01-6,83 (м, 1H), 6,20-5,80 (м, 1H), 5,72-5,53 (м, 2Н), 3,82-3,63 (м, 1H), 3,26-3,06 (м, 2Н), 3,05-2,89 (м, 2Н), 2,28-2,12 (м, 1H), 1,89-1,79 (м, 2Н), 1,75-1,63 (м, 1H), 1,49-1,36 (м, 18Н). ЖХМС: [М+Н] +=735,5.
Стадия 2. В раствор промежуточного соединения 156-3 (630 мг, 0,858 ммоль) в безводном ДХМ (15 мл) добавляли ТФУ (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и подщелачивали с помощью гидроксида аммония до рН=8, концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (основание) и СФХ с получением (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2,4,5-трифторфенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ола (пример 156) и ^)-1-(^)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9ил)метил)-6-(2,4,5-трифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ола (пример 157).
Пример 156: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,52 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=5,6, 2,0 Гц, 2Н), 7,78 (дддд, J=11,4, 9,2, 7,1, 2,0 Гц, 1H), 7,42-7,05 (м, 2Н), 6,35-5,80 (м, 1H), 5,67 (д, J =2,0 Гц, 2Н), 3,68 (д, J=14,0 Гц, 1H), 3,22 (с, 1H), 3,14-3,00 (м, 2Н), 2,88 (т, J=11,2 Гц, 1H), 2,03 (т, J=11,5 Гц, 1H), 1,82 (т, J=12,9 Гц, 2Н), 1,71 (д, J=13,0 Гц, 1H). ЖХ-МС: [М+Н]+=535,2.
Пример 157: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,55 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,87-7,74 (м, 1H), 7,25-7,15 (м, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,26-5,88 (м, 1H), 5,70 (с, 2Н), 4,10-3,90 (м, 1H), 3,30-3,20 (м, 1H), 3,172,87 (м, 3Н), 2,03-1,80 (м, 3Н), 1,75-1,60 (м, 1H). ЖХ-МС: [М+Н]+=535,4.
Примеры 158 и 159 получали согласно процедурам, аналогичным получению примерам 156 и 157 (стадия 2).
'Н ЯМР ~ 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,51 (с, 1Н), 8,20 (д, J = 2,5 Гц, 2Н), 7,47 - 7,34 (м, 2Н), 7,27 (тд, J = 8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,01 - 6,63 (м, 2Н), 6,06 (тд, J = 55,1, 3,8 Гц, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 3,78 - 3,57 (м, 1Н), 3,23 (д, J = 11,5 Гц, 1Н), 3,12 (д, J = 11,3 Гц, 1Н), 3,05 (д, J = 11,5 Гц, 1Н), 2,88 (т, J = 10,8 Гц, 1Н), 2,02 (дд, J = 13,6, 9,3 Гц, 1Н), 1,83 (тд, J = 14,9, 13,8, 6,8 Гц, 2Н), 1,71 (д, J = 14,7 Гц, 1Н). ЖХМС: [М+Н]+ = 549,2.
'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,52 (с, 1Н), 8,20 (д, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,46 - 7,33 (м, 2Н), 7,27 (тд, J = 8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,98 - 6,62 (м, 2Н), 3,98 (с, 1Н), 3,25 (с, 1Н), 3,02 (дт, J = 27,3, 9,5 Гц, ЗН), 1,89 (д, J = 15,4 Гц, ЗН), 1,65 (с, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 549,2.
№ примера
- 104 047083
Пример 160 и пример 161: ^)-1-(^)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2,5-дифтор4-метоксифенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол и (S)-1-((R)-3-aMUHO-1-(4-((6амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2дифторэтан- 1-ол.
В раствор трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2,2дифтор-1-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-2-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Нпурин-6-ил)карбамат (промежуточное соединение 160-3) (200 мг, 0,237 ммоль) в ДХМ (18 мл) добавляли ТФУ (36 мл), и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин в атмосфере N2. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ и СФХ с получением ф)-1-(^)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(2,5-дифтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ола (пример 160) и ^)-1-(^)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2,5-дифтор-4метоксифенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ола (пример 161).
Пример 160: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,48 (с, 1H), 8,20 (д, J=1,6 Гц, 2Н), 7,58 (дд, J=12,2, 7,3 Гц, 1H), 7,11 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=12,6, 7,1 Гц, 1H), 6,06 (тд, J=55,1, 3,9 Гц, 1H), 5,67 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,75-3,58 (м, 1H), 3,25-2,75 (м, 4Н), 2,26-1,60 (м, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=547,2, 548,2.
Пример 161: 1H ЯМР (400МГц, CD3OD) δ =8,51-8,44 (м, 1H), 8,24-8,16 (м, 2Н), 7,62-7,48 (м, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,93-6,79 (м, 1H), 6,25-5,86 (м, 1H), 5,71-5,59 (м, 2Н), 4,00 (м, 1H), 3,88-3,80 (м, 3Н), 3,28-2,87 (м, 4Н), 1,99-1,56 (м, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=547,4.
Пример 162 и пример 163: ^)-1-(^)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2(дифторметил)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол и (S)-1-((R)-3амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2-(дифторметил)-4-метоксифенил)пиридин-3ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол.
В раствор промежуточного соединения 162-2 (57 мг, 0,129 ммоль), промежуточного соединения В (43,1 мг, 0,129 ммоль) и PPh3 (101 мг, 0,386 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли DEAD (0,061 мл, 0,386 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин в атмосфере N2. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали с помощью EtOAc, объединенную органическую фазу промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0% до 10% МеОН в ДХМ за 30 мин) с получением промежуточного соединения. ЖХ-МС: [М+Н]+=761.
В раствор промежуточного соединения (200 мг, 0,263 ммоль) в ДХМ (18 мл) добавляли ТФУ (36 мл, 467 ммоль), реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин в атмосфере N2. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (основное условие, NH3H2O%=0,05%, MeOH/H2O=0-95% за 10 мин) с получением неочищенного продукта, и затем дополнительно очищали с получением (R)-1-((R)-3амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2-(дифторметил)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)пиперидин3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ола (пример 162) и ^)-1-(^)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2(дифторметил)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ола (пример 163).
Пример 162: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,48 (с, 1H), 8,21 (д, J=3,7 Гц, 2Н), 7,34-7,26 (м, 1H), 7,17 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,07 (дт, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 6,95-6,61 (м, 2Н), 6,07 (тд, J=55,1, 3,9 Гц, 1H), 5,68 (с, 2Н), 3,76-3,61 (м, 1H), 3,22 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,17-3,08 (м, 1H), 3,04 (д, J=11,4 Гц, 1H), 2,93-2,81 (м, 1H), 2,02 (дд, J=13,9, 8,9 Гц, 1H), 1,91-1,75 (м, 2Н), 1,70 (д, J=12,7 Гц, 1H). ЖХ-МС: [М+Н]+=560,9, 562,0.
Пример 163: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,55 (с, 1H), 8,30 (д, J=14,6 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,6 Гц,
- 105 047083
1H), 7,20 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,85 (т, J=55,3 Гц, 1H), 6,19 (тд, J=53,9, 2,6 Гц, 1H), 5,68 (д, J=3,3 Гц, 2Н), 4,20 (с, 1H), 3,50-3,34 (м, 2Н), 3,19-2,98 (м, 2Н), 2,02 (д, J=42,5 Гц, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=560,9, 562,0.
Примеры 164-167 получали из промежуточного соединения В и соответствующих промежуточных соединений согласно процедурам, аналогичным получению примеров 162 и 163.
| № примера | Промежуточное соединение | ЖХ-МС и/или :Н ЯМР | |
| 164 | / 1 § / 1 / ю а / м о т z я ° 71 /Z й А - ί го | F\ /^-OH )—' N—i \ F HoCAnh2 f^f 164-2 | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,46 (с, 1Н), 8,23 (д, J = 6,6 Гц, 2Н), 7,56 - 7,37 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 6,05 (тд, J = 55,1,3,9 Гц, 1Н), 5,64 (д, J = 2,0 Гц, 2Н), 3,97 (д, J = 1,1 Гц, ЗН), 3,66 (ддд, J = 16,7, 8,5, 3,6 Гц, 1Н), 3,20 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,09 - 2,89 (м, 2Н), 2,82 (тд, J= 11,1,2,7 Гц, 1Н), 2,10 - 1,86 (м, 1Н), 1,85 - 1,58 (м, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 547,2, 548,2 |
| 165 | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,48 (с, 1Н), 8,23 (д, J= 11,8 Гц, 2Н), 7,41 (д, J = 9,3 Гц, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 6,03 (тд, J = 55,5, 4,5 Гц, 1Н), 5,64 (с, 2Н), 3,97 (с, 4Н), 3,22 (д, J= 11,1 Гц, 1Н), 3,05 - 2,92 (м, ЗН), 1,84 (д, J = 22,8 Гц, ЗН), 1,63 (с, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 547,2, 548,2 | ||
| 166 167 | h2n /Ν% N 0 j ___ VN Л, /А \ Jpn^~ ANH2 H0\ CF3 /-F F ИЛИ h2n /Ν=η /===^ N\ N // / A-N A. f—\ x jSXz Амнг hoA CF3 /—F F | ZH Лл L If V-y-NH2 If |^N но—\ Τ- Ι 66-2 | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,64 (д, J = 5,5 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,21 (д, J= 11,1 Гц, 2Н), 7,75 (ддд, J = 12,1, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,67 7,48 (м, 2Н), 7,38 - 7,17 (м, 2Н), 5,70 - 5,47 (м, 2Н), 3,62 (д, J= 11,3 Гц, 1Н), 3,14 (д, J= 11,3 Гц, 2Н), 3,01 (т, J = 10,1 Гц, 1Н), 2,68 (с, ЗН), 2,35 1,97 (м, 2Н), 1,89 - 1,68 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 579,2, 580,2 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,42 (с, 1Н), 8,18 (д, J = 3,0 Гц, 2Н), 7,51 - 7,00 (м, ЗН), 6,70 (с, 1Н), 6,08 (тд, J = 55,0, 3,8 Гц, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,79 3,53 (м, 1Н), 3,28 - 3,03 (м, ЗН), 2,88 (т, J = 11,1 Гц, 1Н), 2,07 (д, J = 12,0 Гц, 1Н), 1,94 - 1,59 (м, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 579,2, 580,2. |
- 106 047083
Примеры 168-176 получали из соответствующих промежуточных соединений согласно процедурам, аналогичным получению примера 168 и примера 169.
ЖХ-МС и/или 1Н ЯМР 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,54 (с, 1Н), 8,29 (д, J = 13,7 Гц, 2Н), 7,34 (д, J = 8,6 Гц, 1Н), 7,20 (д, J = 2,6 Гц, 1Н), 7,10 (дд, J = 8,6, 2,6 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,92 (д, J = 55,4 Гц, 1Н), 6,34 6,01 (м, 1Н), 5,67 (д, J = 2,2 Гц, 2Н), 4,19 (с, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,49 - 3,37 (м, 2Н), 3,16 - 3,02 (м, 2Н), 2,02 (д, J = 43,7 Гц, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 545,2, 546,2, 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,44 (с, 1Н), 8,20 (д, J = 11,9 Гц, 2Н), 7,38 (д, J = 8,6 Гц, 1Н), 6,98 - 6,87 (м, ЗН), 6,08 (тд, J = 55,0, 3,9 Гц, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,69 (д, J= 14,0 Гц, 1Н), 3,23 (д, J = 11,5 Гц, 1Н), 3,18 3,11 (м, 1Н), 3,05 (д, J = 11,5 Гц, 1Н), 2,88 (т, J = 11,0 Гц, 1Н), 2,03 (дд, J = 24,0, 9,4 Гц, 1Н),
- 107 047083
| nh2 nh2 f N A C JTF [1 A / N OH N jl· Ap ^0/c| θ /° | 1,84 (к, J = 13,7 Гц, 2Н), 1,72 (д, J =14,5 Гц, 1Н). [М+Н]+ = 545,2, 546,2. | ||
| 170 | nh2 1 nh2 f tx > OX N Ni ,N OH F pN F\J О l' F F ИЛИ nh2 I N ^x.NH2 F tx > OSX N 4 ,N OH F pN FXJ О /Г F | NBocj Bocx 1 _ NH p 0O On N Ni .N OH F F^pA О /F F 170-4 | 'Н ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 8,53 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,62-7,57 (м, 1Н), 7,397,35 (м, 1Н), 6,95-6,68 (м, 2Н), 6,21-5,93 (м, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 3,71 (м, 1Н), 3,27-3,24 (м, 2Н), 3,10-3,07 (м, 1Н), 2,92-2,87 (м, 1Н), 2,05-2,00 (м, 1Н), 1,89-1,72 (м, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 567,2. |
| 171 | ХН ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 8,54 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,61-7,57 (м, 1Н), 7,38-7,34 (м, 1Н), 6,94-6,66 (м, 2Н), 5,68 (с, 2Н), 4,10-4,01 (м, 1Н), 3,27 (м, 1Н), 3,07-3,02 (м, ЗН), 1,931,71 (м, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 567,2. | ||
| 172 | nh2 N JrN Ж2/ N Ni ,N OH XX PN Xvf pT / 4F F | NBoc, Bocs 1 _NH p nX\ m L L / ч JXi'f N N N OH XX Xs^N Xx^F IF IF F 172-4 | ХН ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 8,54 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,62-7,56 (м, 1Н), 7,25 7,14 (м, 1Н), 7,13 (д, 7=1,3 Гц, 1Н), 6,26 - 5,92 (м, 1Н), 5,70 (с, 2Н), 3,79-3,66 (м, 1Н), 3,30-3,23 (м, 1Н), 3,20 - 3,04 (м, 2Н), 2,96 - 2,85 (м, 1Н), 2,15 - 1,99 (м, 1Н), 1,94 - 1,78 (м, 2Н), 1,761,68 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 535,4. |
| 173 | NH2 _ 7 Ljif |l J / N OH N N \ OMe О F | ВоСч N(BOC)2 ί ήΟ’Λ' Ха X ОМе к F 173-3 | ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ м. д. 8,44 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,77 (дд, J = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 7,34 (с, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 6,89 (дд, J = 11,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,81 (тд, J = 8,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,19 (тд, J = 55,8, 4,0 Гц, |
- 108 047083
| или NH2 NH2 F 1 |1 J / он \^/ОМе С/ F | 1H), 5,74 (с, 1H), 5,54 (д, J = 2,9 Гц, 2H), 3,79 (с, 1H), 3,45 (c, 3H), 3,17 - 2,98 (μ, 2H), 2,92 (д, J = 8,5 Гц, 1H), 2,75 (д, J = 11,3 Гц, 1H), 2,05 - 1,62 (μ, 5H), 1,47 (д, J = 5,5 Гц, 1H). ЖХ-МС: [M+H]+ = 529,0, 530,0. | ||
| 174 | 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-С16) δ м. д. 8,43 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,77 (дд, J = 8,6, 7,2 Гц, 1Н), 7,34 (с, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 6,89 (дд, J = 11,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,81 (тд, J = 8,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,20 (тд, J = 55,4, 3,1 Гц, 1Н), 5,64 (д, J = 4,7 Гц, 1Н), 5,56 (с, 2Н), 3,53 (д, J = 15,7 Гц, 1Н), 3,46 (с, ЗН), 3,06 (т, J= 11,1 Гц, 2Н), 2,95 - 2,71 (м, 2Н), 1,99 (с, ЗН), 1,68 (дд, J = 13,1, 8,3 Гц, 2Н), 1,53 (д, J = 12,6 Гц, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 529,0, 530,0. | ||
| 175 | nh2 nh2 f I Ji F |l J z OH Laci F ИЛИ nh2 nh2 f n4a C A f 1 Л / oh 77 ci F | BoCx. N(Boc)2 H ί Ад J/y^f H J / OH N^N 1 F 175-3 | ΉΉΜΡ (400 МГц, CD3OD) δ 8,50 (с, Ш), 8,30 - 8,24 (м, 2Н), 8,21 (с, Ш), 7,73 (т, J=8,3 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 6,21 - 5,89 (м, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 4,07 - 3,90 (м, 1Н), 3,29 - 3,23 (м, 1Н), 3,12 2,92 (м, ЗН), 2,00 - 1,88 (м, ЗН), 1,72 - 1,58 (м, 1Н) ЖХ-МС: [М+Н]+ = 534,2, |
| 176 | Ή ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 8,50 (с, Ш), 8,33 - 8,25 (м, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 7,82 - 7,70 (м, 2Н), 6,24 - 5,92 (м, Ш), 5,70 (с, 2Н), 3,78 - 3,64 (м, 1Н), 3,26 (д, J=ll,5 Гц, Ш), 3,19 - 3,10 (м, 1Н), 3,10 - 3,03 (м, Ш), 2,95 2,83 (м, Ш), 2,13 - 1,96 (м, 1Н), 1,95 - 1,77 (м, 2Н), 1,76 - 1,65 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =534,4. |
Пример 177: 9-((5-(3-амино-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4-дифторфенил)пиридин-4ил)метил)-9Н-пурин-6-амин.
177-7
Пример 177
Раствор трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((2-(3,4-дифторфенил)-5-(3-((метоксикарбонил)амино)-3(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-ил)карбамата (177-7) (700 мг,
- 109 047083
0,89 ммоль, 1,0 экв.) в HBr/АсОН (33%, 10 мл) перемешивали при 25-30°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (0,1% NH4HCO3 в качестве добавки) с получением 9-((5-(3-амино-3-(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-2(3,4-дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амина (пример 177). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОН) δ ppm 8,53 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,93-7,82 (м, 1H), 7,72-7,65 (м, 1H), 7,64-7,59 (м, 1H), 7,56 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,52-7,42 (м, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,29 (уш. с, 2Н), 7,12 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=16,0 Гц, 28,4 Гц, 2Н), 3,44 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,17-3,08 (м, 1H), 3,06-3,01 (м, 1H), 3,00-2,90 (м, 1H), 2,47 (с, 3Н), 2,24-2,14 (м, 1H), 2,13-1,99 (м, 1H), 1,77-1,65 (м, 1H). ЖХ-МС: [М+Н]+=528,3.
Примеры 178-284 получали согласно процедурам, аналогичным получению примера 177 и соответствующих промежуточных соединений.
| № примера | Структура | 'H ЯМР и ЖХ-МС |
| 178 | nh2 j гТО ^ZNH2 nTO-N / К м чтоЛто vk TOTOf F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,52 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,74 (ддд, J = 12,1, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,68 (дд, J = 8,3, 7,4 Гц, 1Н), 7,53 (ддд, J = 10,2, 5,0, 2,9 Гц, 1Н), 7,34 - 7,24 (м, 2Н), 7,20 (д, J = 7,4 Гц, 1Н), 6,67 (д, J = 8,2 Гц, 1Н), 5,69 - 5,53 (м, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 3,54 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,23 3,11 (м, 2Н), 2,97 (т, J = 10,2 Гц, 1Н), 2,27 (т, J = 11,2 Гц, 1Н), 2,16 - 2,01 (м, 1Н), 1,97 - 1,80 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+= 544,3, 545,3 |
| 179 | nh2 ) __.nh2 N<=TON / К m w γϊν Os \-0 | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,52 (с, 1Н), 8,20 (д, J = 14,3 Гц, 2Н), 7,82 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,70 - 7,57 (м, ЗН), 7,31 (т, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 5,74 - 5,54 (м, 2Н), 5,07 (с, 4Н), 3,61 (д, J = 11,5 Гц, 1Н), 3,20-3,10 (м, 2Н), 3,01 (т, J = 9,7 Гц, 1Н), 2,28 (с, 1Н), 2,15 - 1,99 (м, 1Н), 1,86 (дк, J = 9,5, 4,8 Гц, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+= 514,2, 516,1. |
| 180 | Г νΗΉι то d νΛ« 4TON TO i F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,52 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,41 - 8,37 (м, 1Н), 8,17 - 8,10 (м, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,58 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,61 - 5,42 (м, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 3,55 (д, J=ll,l Гц, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 3,08 2,91 (м, 2Н), 2,32 - 1,75 (м, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =565,3. |
| 181 | TOTO ТОШ to о | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,51 (с, 1Н), 8,19 (д, J = 15,0 Гц, 2Н), 7,82 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,78 - 7,59 (м, 2Н), 7,32 (д, J = 7,9 Гц, 1Н), 7,02 (д, J = 1,7 Гц, 1Н), 6,80 (дд, J = 8,7, 2,5 Гц, 1Н), 6,68 (дд, J = 13,3, 2,5 Гц, 1Н), 5,65 (т, J = 13,3 Гц, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,66 - 3,54 (м, 1Н), 3,18 (дт, J = 18,0, 7,7 Гц, 2Н), 3,03 (дт, J = 12,4, 6,2 Гц, 1Н), 2,30 (т, J = 10,0 Гц, 1Н), 2,10 (д, J = 12,2 Гц, 1Н), 1,88 (к, J = 6,8, 5,8 Гц, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 560,3, 561,3. |
| 182 | YH* nh2 NTO-\ ( TO TO Η (to TO F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,47 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,78 - 7,69 (м, 2Н), 7,62 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,37 (дд, J = 7,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,16 - 7,06 (м, ЗН), 5,59 (с, 2Н), 3,50 (д, J = 11,3 Гц, 1Н), 3,13 (дд, J = 15,6, 11,4 Гц, 2Н), 3,02 2,84 (м, 1Н), 2,31 - 2,15 (м, 1Н), 2,15 - 1,95 (м, 2Н), 1,87 (т, J = 7,9 Гц, 2Н), 1,07 - 0,86 (м, 4Н). ЖХМС: [М+Н]+= 536,3, 537,3. |
- 110 047083
| 183 | ΪΗ2 ^χ,ΝΗ2 γυ'Χ W h (У4 'On о F | 'Η ЯМР (400 МГц, CD30D) δ м. д. 8,62 - 8,39 (м, 1Н), 8,22 (к, J = 3,4 Гц, 1Н), 8,19 - 8,04 (м, 1Н), 7,86 (дд, J = 9,7, 5,6 Гц, 1Н), 7,74 (кд, J = 7,7, 6,5, 3,8 Гц, 2Н), 7,62 (к, J = 7,3, 5,7 Гц, 1Н), 7,40 (дд, J = 7,5, 3,9 Гц, 1Н), 7,23 (д, J = 6,1 Гц, 1Н), 7,18 6,96 (м, 2Н), 5,80 - 5,47 (м, ЗН), 3,68 - 3,47 (м, 1Н), 3,17 (д, J = 11,3 Гц, 2Н), 2,97 (д, J = 11,6 Гц, 1Н), 2,27 (с, 1Н), 2,08 (с, 1Н), 1,89 (с, 2Н), 1,73 - 1,54 (м, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 542,3, 543,3 |
| 184 | -π λόαα С zz О | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,54 (с, 1Н), 8,32 - 8,06 (м, ЗН), 7,97 (д, J = 1,4 Гц, 1Н), 7,81 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,74 - 7,58 (м, ЗН), 7,43 - 7,22 (м, 2Н), 5,65 (к, J = 16,2 Гц, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,61 (д, J = 11,3 Гц, 1Н), 3,14 (д, J = 11,5 Гц, 2Н), 3,06 - 2,88 (м, 1Н), 2,28 (т, J = 10,6 Гц, 1Н), 2,05 (дк, J = 13,6, 5,3, 4,2 Гц, 1Н), 1,92 - 1,78 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 566,3, 568,3. |
| 185 | nh2 оз ζΧΖ YA N Ζ?ν Ok о—7 | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,45 (с, 1Н), 8,20 (д, J = 25,6 Гц, 2Н), 7,81 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,72 - 7,55 (м, 2Н), 7,43 (дд, J = 8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 6,72 (д, J = 8,3 Гц, 1Н), 5,61 (к, J = 16,3 Гц, 2Н), 4,55 (т, J = 8,7 Гц, 2Н), 3,58 (д, J = 11,3 Гц, 1Н), 3,19 (т, J = 8,7 Гц, 2Н), 3,11 (д, J = 11,3 Гц, 2Н), 3,03 - 2,92 (м, 1Н), 2,26 (д, J = 9,2 Гц, 1Н), 2,11 - 1,99 (м, 1Н), 1,92 1,77 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 554,3, 555,2. |
| 186 | nh2 Му \Υ У/Ό ο-Ί | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,46 (с, 1Н), 8,20 (д, J = 21,9 Гц, 2Н), 7,81 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,64 (д, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,32 (д, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,24 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 7,20 - 7,12 (м, 2Н), 6,82 (д, J = 8,1 Гц, 1Н), 5,96 (с, 2Н), 5,61 (к, J = 16,3 Гц, 2Н), 3,58 (д, J = 11,3 Гц, 1Н), 3,18 - 3,03 (м, 2Н), 3,03 2,94 (м, 1Н), 2,27 (с, 1Н), 2,04 (дт, J = 11,1, 5,6 Гц, 1Н), 1,84 (тд, J = 12,2, 11,2, 4,7 Гц, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+= 556,3, 557,2. |
- 111 047083
| 187 | NH NH2 A V О F'° | 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,53 (с, IH), 8,20 (с, IH), 8,17 (с, IH), 7,87 - 7,78 (м, IH), 7,66 (д, J=7,6 Гц, IH), 7,58 (м, IH), 7,32 (д, J=8,0 Гц, IH), 7,09 (с, IH), 6,89 (м, IH), 5,72 - 5,55 (м, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,69 - 3,54 (м, 1Н), 3,25 - 3,12 (м, 2Н), 3,10 - 2,97 (м, 1Н), 2,36 - 2,23 (м, 1Н), 2,19 - 2,04 (м, 1Н), 1,88 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =578,4. |
| 188 | -ь Η О | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,47 (с, 1Н), 8,21 (д, J = 15,8 Гц, 2Н), 7,70 (д, J = 5,7 Гц, 2Н), 7,54 (дд, J = 12,7, 2,2 Гц, 1Н), 7,44 (дт, J = 8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,08 (т, J = 8,6 Гц, 1Н), 5,82 5,45 (м, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,54 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,11 (дд, J = 17,2, 8,3 Гц, 2Н), 3,02 - 2,89 (м, 1Н), 2,33 - 2,16 (м, 1Н), 2,12 - 1,94 (м, 1Н), 1,92 - 1,71 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 578,3, 579,3 |
| 189 | nh2 |l 1 / / \~nh2 N 4 N. Φ c5 F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,52 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,79-7,76 (м, ЗН), 7,64-7,60 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,14 (т, J = 8,8 Гц, 1Н), 5,70-5,61 (м, 2Н), 3,56 (д, J = 11,0 Гц, 1Н), 3,23-3,15 (м, 2Н), 3,00 (т, J = 10 Гц, 1Н), 2,33-2,21 (м, 1Н), 2,16-2,05 (м, 1Н), 1,95-1,85 (м, 2Н). ЖХМС: [М+Н]+= 514,3. |
| 190 | nh2 N^V\ A^2 N Nv J ГУ A F о F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,49 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,84 - 7,68 (м, 2Н), 7,57 7,41 (м, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 7,16 - 7,04 (м, 2Н), 5,73 5,47 (м, 2Н), 3,53 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,15 (д, J = 11,3 Гц, 2Н), 2,97 (тд, J = 11,2, 10,5, 2,9 Гц, 1Н), 2,48 (д, J = 3,0 Гц, ЗН), 2,36 - 2,19 (м, 1Н), 2,06 (ддтт, J = 13,8, 8,3, 4,4 Гц, 1Н), 1,95 - 1,76 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 527,8, 528,8. |
| 191 | NH NH2 w nA CIA | А ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,54 (с, 1Н), 8,29 - 8,24 (м, 1Н), 8,24 - 8,19 (м, 2Н), 7,85 - 7,79 (м, 1Н), 7,77 - 7,70 (м, 2Н), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 5,73 - 5,56 (м, 2Н), 3,69 3,59 (м, 1Н), 3,27 - 3,16 (м, 2Н), 3,10 - 2,98 (м, 1Н), 2,38 - 2,24 (м, 1Н), 2,19 - 2,02 (м, 1Н), 1,94 - 1,81 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 565,1. |
- 112 047083
| 192 | rz^z ζ' \ _ΖΥνί Ζ % A Ο | 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,55 (с, 1Н), 8,19 (д, J = 18,0 Гц, 2Н), 7,74 (дд, J = 11,9, 8,1 Гц, 1Н), 7,62 (т, J = 9,8 Гц, 1Н), 7,57 - 7,49 (м, 1Н), 7,44 - 7,35 (м, 1Н), 7,29 (д, J = 16,6 Гц, 2Н), 5,61 (с, 2Н), 3,73 (д, J = 11,5 Гц, 1Н), 3,25 (д, J = 11,6 Гц, 1Н), 3,14 (д, J = 11,7 Гц, 1Н), 2,99 (т, J = 10,5 Гц, 1Н), 2,31 (д, J = 12,5 Гц, 1Н), 2,11 (д, J = 10,7 Гц, 1Н), 1,99 (д, J = 13,1 Гц, 1Н), 1,87 (д, J = 12,5 Гц, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 566,2, 567,2. |
| 193 | ми ΝΗ2 %ΟτΧ· Ο F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,51 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,83-7,71 (м, ЗН), 7,707,61 (м, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,13 (т, J = 8,8 Гц, 2Н), 5,72-5,40 (м, 4Н), 3,67-3,54 (м, 1Н), 3,22-3,09 (м, 2Н), 3,00 (т, J = 8,8 Гц, 1Н), 2,39-2,23 (м, 1Н), 2,132,02 (м, 1Н), 1,94-1,79 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 546,1. |
| 194 | /=Ζ\ )---( Μ rz^z χ jyyTrQz Q ο | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,51 (с, 1Н), 8,25 - 8,21 (м, 2Н), 8,18 - 8,13 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,85 - 7,78 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,68 - 7,63 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,54- 7,48 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,347,31 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,71 - 5,59 (м, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 3,67- 3,57 (м, 1Н), 3,22- 7,15 (м, 2Н), 3,09 2,99 (м, 1Н), 2,35 - 2,25 (м, 1Н), 2,15 - 2,04 (м, 1Н), 1,94 - 1,83 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =577,3. |
| 195 | ο ΖΓΛ Ν Λ Η2Ν\/ Χν / Χ Ν fi Τ /> Γ VF NyV \Λ νη2 f | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,59 (с, 1Н), 8,258,20 (м, 2Н), 8,05-8,01 (м, 2Н), 7,91 (д, J = 6,8 Гц, 1Н), 7,79-7,74 (м, 1Н), 7,57-7,54 (м, 1Н), 7,32-7,27 (м, 2Н), 5,70-5,56 (м, 2Н), 3,68 (д, J = 11,6 Гц, 1Н), 3,28-3,05 (м, ЗН), 2,40-2,31 (м, 1Н), 2,12-1,90 (м, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+= 557,1 |
| 196 | Cl H2N n=( A'W N A nV%n A 4 /> \=z H2I< N > | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,56 (с, 1Н), 8,40 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,31 (дд, J=4,6, 9,0 Гц, 1Н), 8,23 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 7,89 - 7,82 (м, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,72 - 7,60 (м, 2Н), 7,35 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 5,76 - 5,59 (м, 2Н), 3,66 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 3,29 - 3,19 (м, 2Н), 3,12 - 3,03 (м, 1Н), 2,40-2,25 (м, 1Н), 2,20-2,05 (м, 1Н), 1,93-1,90 (м). ЖХ-МС: [М+Н]+=531,3. |
- 113 047083
| 197 | nh2 i AY F | 'H ЯМР (400 МГц, CD30D) δ м. д. 8,51 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,95 (т, J = 7,9 Гц, 1Н), 7,84 - 7,67 (м, ЗН), 7,59 (дд, J = 7,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,18 - 7,02 (м, 2Н), 5,79 - 5,43 (м, 2Н), 3,60 (д, J = 11,3 Гц, 1Н), 3,24 - 3,09 (м, 2Н), 3,04 2,90 (м, 1Н), 2,35 - 2,24 (м, 1Н), 2,11 (т, J = 5,0 Гц, 1Н), 2,01 (т, J = 18,7 Гц, ЗН), 1,94 - 1,82 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 560,3, 561,3. |
| 198 | Q . MM/vj z^z-ri '-ϋ- | 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м. д. 8,50-8,56 (2Н, м), 8,28 (1Н, с), 8,13 (1Н, с), 7,85-7,95 (1Н, м), 7,78 (2Н, д, J = 3,6 Гц), 7,55-7,65 (1Н, м), 7,40-7,50 (1Н, м), 7,36 (1Н, с), 7,20-7,35 (ЗН, м), 5,55 (2Н, дд, J = 23,2, 16,4 Гц), 3,45 (1Н, д, J = 11,2 Гц), 3,15-3,07 (1Н, м), 3,04 (1Н, д, J = 11,2 Гц), 2,93 (1Н, т, J = 10,8 Гц), 2,00-2,25 (2Н, м), 1,60-1,80 (2Н, м), 1, ΙΟΙ,30 (2Н, м). ЖХ-МС: [М+Н]+ =514,2. |
| 199 | nh2 XT u 1 > I ΓΝΗ* Mn |0n ml F | 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м. д. 8,57 (с, 1Н), 8,41-8,38 (м, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,937,85 (м, 1Н), 7,72-7,60 (м, 2Н), 7,53-7,45 (м, 1Н), 7,43-7,38 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,28 (с, 2Н), 5,555,44 (м, 2Н), 3,57 (д, J = 11,6 Гц, 1Н), 3,25 (д, J = 11,6 Гц, 1Н), 3,13-3,05 (м, 1Н), 2,94 (т, J = 8,8 Гц, 1Н), 2,20-2,07 (м, 2Н), 1,94 (шир.с, 1Н), 1,81-1,74 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=532,1. |
| 200 | nh2 Ai n ΊΝ\\ Αχ?νΧ^01 ^hT N ^i\t NH2 Ml S^F F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,54 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,83 (т, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,77-7,72 (м, 1Н), 7,66 (д, J= 8,0 Гц, 1Н), 7,57-7,50 (м, 1Н), 7,35-7,24 (м, ЗН), 5,67 (д, J= 16,0 Гц, 1Н), 5,60 (д, J = 16,0 Гц, 1Н), 3,61 (д, J = 11,2 Гц, 1Н), 3,19-3,11 (м, 2Н), 3,01 (т, J= 9,2 Гц, Ш), 2,34-2,24 (м, 1Н), 2,14-2,02 (м, 1Н), 1,94-1,82 (м, 2Н). ЖХМС: [М+Н]+=548,3. |
| 201 | NH2 NH2 n F MAU и Λ /yy S^N \ F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,55 (с, 1Н), 8,22 (д, J = 19,8 Гц, 2Н), 7,96 (к, J = 8,1 Гц, 1Н), 7,75 (ддд, J= 12,1, 7,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,64 - 7,49 (м, 2Н), 7,41 - 7,19 (м, 2Н), 6,95 (дд, J = 8,1, 2,9 Гц, 1Н), 5,86 - 5,56 (м, 2Н), 3,57 (д, J = 11,3 Гц, 1Н), 3,16 (дд, J= 14,3, 10,2 Гц, 2Н), 3,06 - 2,93 (м, 1Н), 2,27 (дк, J = 14,8, 6,5, 5,3 Гц, 1Н), 2,09 (тдд, J = 13,4, 8,4, 4,1 Гц, 1Н), 1,95 - 1,68 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 532,0, 533,0. |
- 114 047083
| 202 | Γ2 r\zNH2 SA< t ί X О F | 'H ЯМР (400 МГц, CD30D) δ м. д. 8,52 (д, J = 4,6 Гц, 1Н), 8,22 (д, J = 34,2 Гц, 2Н), 7,78 (ддд, J = 13,6, 7,9, 5,0 Гц, ЗН), 7,50 (д, 7= 7,9 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,16 (тд, 7= 9,6, 8,7, 4,3 Гц, ЗН), 5,63 (т, 7 = 10,3 Гц, 2Н), 3,59 (д, 7= 11,6 Гц, 1Н), 3,24 - 3,15 (м, 2Н), 3,03 (дт, 7= 11,3, 5,9 Гц, 1Н), 2,84 (к, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 2,32 (т, 7= 11,3 Гц, 1Н), 2,17 - 2,02 (м, 1Н), 2,01 - 1,82 (м, 2Н), 1,30 (к, 7= 6,2, 4,7 Гц, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 524,0, 525,0. |
| 203 | Г rVHz F XX- о F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,53 (с, 1Н), 8,30 - 8,20 (м, 1Н), 8,17 (д, 7= 7,5 Гц, 1Н), 8,00 (к, 7 = 7,2, 6,5 Гц, 1Н), 7,86 (д, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,77 (ддд, 7 = 9,2, 5,7, 2,9 Гц, 2Н), 7,60 (д, 7 = 7,7 Гц, 1Н), 7,23 (д, 7 = 7,5 Гц, 1Н), 7,14 (тд, 7 = 8,9, 4,5 Гц, 2Н), 6,72 (тд, 7 = 55,4, 7,7 Гц, 1Н), 5,77 - 5,49 (м, 2Н), 3,65 (д, 7= 11,4 Гц, 1Н), 3,19 (т, 7= 9,9 Гц, 2Н), 3,09 - 2,91 (м, 1Н), 2,33 (к, 7= 9,5, 6,1 Гц, 1Н), 2,12 (дп, 7= 14,5, 4,3 Гц, 1Н), 1,99 - 1,80 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 546,0, 547,0. |
| 204 | 05 ftv | 'Н ЯМР (CD3OD) δ: 8,24 (д, J = 18,9 Гц, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 7,80 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,63 (д, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,31 (д, J = 7,9 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 5,54 (к, J = 16,5 Гц, 2Н), 3,51 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,04 (д, J = 11,2 Гц, 2Н), 2,92 (т, J = 10,5 Гц, 1Н), 2,25 (с, 1Н), 2,00 (д, J = 10,4 Гц, 1Н), 1,93 - 1,72 (м, ЗН), 0,89 (дт, J = 8,3, 3,2 Гц, 2Н), 0,84 - 0,67 (м, 2Н) ЖХ-МС [М+Н]+=476,3 |
| 205 | О ^x К/ Xji /) rzX x^z ] О z^x.-. Q. | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,50 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,81 (т, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,76-7,73 (м, 2Н), 7,65 (д, 7= 8,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,11 (т, 7= 8,8 Гц, 2Н), 5,69-5,58 (м, 2Н), 3,59 (д, 7= 11,2 Гц, 1Н), 3,14 (д, 7= 11,2 Гц, 1Н), 2,98 (т, 7= 9,6 Гц, 1Н), 2,30-2,25 (м, 1Н), 2,13-2,00 (м, 1Н), 1,90-1,76 (м, 2Н). ЖХМС: [М+Н]+=530,1. |
| 206 | NH2 _nh2 Ja X Y X t T SQ OH Q-f F | 'Н ЯМР (400МГц, CD3OD): L 8,57 (с, 1Н), 8,26 (д, 7=3,2 Гц, 2Н), 7,83 - 7,73 (м, 1Н), 7,67 - 7,52 (м, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,35 - 7,21 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 5,68 - 5,56 (м, 2Н), 3,54 - 3,44 (м, 1Н), 3,14 - 2,97 (м, 2Н), 2,28 - 2,15 (м, 1Н), 2,10 - 1,95 (м, 2Н), 1,89 - 1,85 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 548,3. |
- 115 047083
| 207 | NH2 ~ ,NH2 n L J π η ii JL / ΐζΛ N JL f Y.N A F o— | 'H ЯМР (400 МГц, CD30D) δ м. д. 8,45 (с, 1Н), 8,23 (д, J= 6,2 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,59 - 7,40 (м, 4Н), 7,23 (с, 1Н), 7,06 (т, J= 8,6 Гц, 1Н), 5,68 - 5,49 (м, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,49 (д, 7 = 11,3 Гц, 1Н), 3,11 (дд, 7 = 11,6, 5,1 Гц, 2Н), 2,92 (тд,7 = 15,9, 14,2, 8,1 Гц, 1Н), 2,47 (д, 7= 2,9 Гц, ЗН), 2,21 (к, 7= 8,5, 5,8 Гц, 1Н), 2,04 (кд, 7 = 10,4, 9,8, 5,0 Гц, 1Н), 1,92 1,74 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =558,4. |
| 208 | nh2 f Л (Г/ U <jL ' A zz~F \N Z^N Η2ν/_ N \ | 'Н ЯМР (400 МГц, CD30D) δ м. д. 8,55 (с, 1Н), 8,23 (д, J = 9,6 Гц, 2Н), 8,03 (д, J = 3,6 Гц, 2Н), 7,77-7,72 (м, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 5,69-5,59 (м, 2Н), 3,66 (д, J = 11,2Гц, 1Н), 3,21-3,13 (м, 2Н), 3,03 (т, J = 10,0 Гц, 1Н), 2,35-2,29 (м, 1Н), 2,18-2,05 (м, 1Н), 1,91-1,83 (м, 2Н). ЖХ-МС: 561,1 [M+Na]+. |
| 209 | NH2 mlj Ш 4b ° f til F F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD30D) δ м. д. 8,53 (с, 1Н), 8,46 (д, 7= 2,7 Гц, 1Н), 8,22 (д, 7= 9,8 Гц, 2Н), 7,84 - 7,71 (м, 2Н), 7,65 (дд, 7 = 8,7, 2,8 Гц, 1Н), 7,54 (ддд, 7 = 8,0, 4,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,39 - 7,19 (м, 2Н), 6,92 (т, 7 = 73,1 Гц, 1Н), 5,63 (с, 2Н), 3,56 (д, 7 = 11,4 Гц, 1Н), 3,18 (дд, 7= 25,0, 11,9 Гц, 2Н), 3,06 2,92 (м, 1Н), 2,25 (к, 7= 13,9, 12,5 Гц, 1Н), 2,08 (к, 7 = 12,2 Гц, 1Н), 2,01 - 1,82 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 580,3, 581,3. |
| 210 | nh2 Ш N—7 | 'Н ЯМР (400 МГц, CD30D) δ м. д. 8,90 (д, J = 1,5 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,21 (д, J = 15,3 Гц, 2Н), 7,94 - 7,76 (м, 2Н), 7,75 - 7,60 (м, 2Н), 7,59 - 7,49 (м, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,31 (д, J = 7,9 Гц, 1Н), 5,84 - 5,50 (м, 2Н), 3,60 (д, J = 11,3 Гц, 1Н), 3,14 (дд, J = 11,4, 4,5 Гц, 2Н), 3,02 - 2,90 (м, 1Н), 2,26 (к, J = 9,5, 6,1 Гц, 1Н), 2,06 (тп, J = 7,9, 4,4, 3,7 Гц, 1Н), 1,84 (к, J = 7,8, 4,3 Гц, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 552,3, 553,2. |
| 211 | NH2 Νμ *>2Y q о | 'Н ЯМР (400 МГц, CD30D) δ м. д. 8,47 (с, 1Н), 8,21 (д, 7 = 20,6 Гц, 2Н), 7,82 (т, 7 = 7,8 Гц, 1Н), 7,71 - 7,56 (м, ЗН), 7,33 (д, 7= 7,6 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,01 - 6,83 (м, 2Н), 5,62 (к, 7 = 16,4 Гц, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,59 (д, 7 = 11,3 Гц, 1Н), 3,12 (д, 7 = 11,4 Гц, 2Н), 2,99 (т, 7= 10,4 Гц, 1Н), 2,27 (с, 1Н), 2,04 (д, 7 = 9,8 Гц, 1Н), 1,92 - 1,75 (м, 2Н). ЖХМС: [М+Н]+= 542,3, 544,3. |
- 116 047083
| 212 | Γ2 ,ΝΗ, гА^ / Y f Μ у θ F | 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,50 (д, J = 4,2 Гц, 1Н), 8,29 - 8,18 (м, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,86 (дд, J = 10,1, 6,1 Гц, 1Н), 7,75 (дд, J = 8,8, 5,0 Гц, 2Н), 7,62 (д, J= 7,7 Гц, 1Н), 7,39 (д, J= 7,4 Гц, 1Н), 7,22 (д, J = 5,9 Гц, 1Н), 7,18 - 7,00 (м, 2Н), 5,79 - 5,50 (м, ЗН), 3,57 (д, J= 11,3 Гц, 1Н), 3,16 (д, J = 10,8 Гц, 2Н), 3,01 (д, J= 13,3 Гц, 1Н), 2,29 (с, 1Н), 2,07 (с, 1Н), 1,89 (д, 7 = 11,2 Гц, 2Н), 1,77 - 1,55 (м, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+= 542,3, 543,3. |
| 213 | νη2 AOyv Mn N (/ _y ХУ Cl 0 | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,48 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,81 (т, 7 = 7,8 Гц, 1Н), 7,64 (д, 7 = 7,7 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 7 = 12,7, 2,2 Гц, 1Н), 7,44 (ддд, 7= 8,6, 2,2, 1,1 Гц, 1Н), 7,31 (д, 7 = 7,8 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,08 (т, 7 = 8,7 Гц, 1Н), 5,61 (к, 7= 16,3 Гц, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 3,66 - 3,50 (м, 1Н), 3,12 (д, 7 = 11,4 Гц, 2Н), 2,96 (д, 7 = 9,6 Гц, 1Н), 2,25 (д, 7 = 10,5 Гц, 1Н), 2,04 (ддг, 7 = 13,6, 9,6, 4,8 Гц, 1Н), 1,88 - 1,68 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 560,3, 561,2. |
| 214 | rz^z m A О -π z | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,60 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,81 (ддд, 7=2,0, 7,9, 11,8 Гц, 1Н), 7,62 (шир. д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,46 - 7,39 (м, 2Н), 7,37 - 7,26 (м, 1Н), 5,65 (м, 2Н), 3,59 - 3,52 (м, 1Н), 3,48 - 3,41 (м, 1Н), 3,13 - 3,01 (м, 2Н), 2,38 - 2,17 (м, 2Н), 2,09 - 1,91 (м, 2Н).ЖХМС: [М+Н]+ =548,0, |
| 215 | I О /) J- cm \----f z^z-V fzH. | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д.8,56 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,12 - 8,02 (м, 1Н), 7,83 - 7,73 (м, 1Н), 7,62 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,59 - 7,50(м, 1Н), 7,36 - 7,25 (м, 2Н), 5,74 - 5,59 (м, 2Н), 5,10 - 5,00 (м, 1Н), 3,65 - 3,53 (м, 1Н), 3,23 -3,12 (м, 2Н), 3,10 2,95 (м, 1Н), 2,37 - 2,22 (м, 1Н), 2,14 - 2,00 (м, 1Н), 1,94 - 1,81 (м, 2Н), 1,45 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 1,41 (д, J=6,4 Гц, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =576,3. |
| 216 | О u1 I \=/ r^\_-O 45 | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,47 (с, 1Н), 8,21 (д, 7 = 16,6 Гц, 2Н), 7,71 (д, 7 = 5,8 Гц, 2Н), 7,68 - 7,56 (м, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 7,03 - 6,81 (м, 2Н), 5,71 - 5,49 (м, 2Н), 3,55 (д, 7 = 11,4 Гц, 1Н), 3,11 (тд, 7 = 9,8, 8,6, 4,4 Гц, 2Н), 3,04 - 2,91 (м, 1Н), 2,26 (т, 7= 10,9 Гц, 1Н), 2,04 (дк, 7= 13,1, 8,6, 7,5 Гц, 1Н), 1,91 - 1,74 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 560,3, 561,3 |
- 117 047083
| 217 | ML WF F | 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,52 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,75 (ддд, J= 11,8, 7,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,67 (дд, J = 8,9, 7,2 Гц, 1Н), 7,54 (д, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,30 (дт, J = 16,6, 5,6 Гц, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 6,51 (д, J = 8,9 Гц, 1Н), 5,76 - 5,60 (м, 2Н), 3,39 (д, J= 11,6 Гц, 1Н), 3,21 (д, J = 11,3 Гц, 1Н), 3,14 (д, J= 12,1 Гц, 1Н), 3,01 (т, J= 10,8 Гц, 1Н), 2,16 (д, J = 10,1 Гц, 2Н), 1,89 (д, J = 17,2 Гц, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 530,3, 531,3. |
| 218 | nh2 nh2 '''~'CyN о F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,51 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,92 (дд, J = 9,0, 3,6 Гц, 1Н), 7,80 - 7,68 (м, ЗН), 7,22 (с, 1Н), 7,12 (т, J = 8,8 Гц, 2Н), 6,87 (т, J = 53,6 Гц, 1Н), 5,71 - 5,51 (м, 2Н), 3,60 (д, J= 11,3 Гц, 1Н), 3,15 (д, J = 17,2 Гц, 2Н), 3,00 (т, J = 10,7 Гц, 1Н), 2,30 (т, J = 11,7 Гц, 1Н), 2,08 (д, J = 12,7 Гц, 1Н), 1,94 - 1,79 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 563,9. |
| 219 | nh2 MT2 ® ChT M i Y 0H F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 7,83-7,78 (м, 1Н), 7,63-7,61 (м, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,34-7,27 (м, 1Н), 6,72-6,71 (д, J= 1,6 Гц, 1Н), 6,49-6,48 (д, J= 1,6 Гц, 1Н), 5,67-5,59 (т, Л= 16,4 Гц, J2= 33,6 Гц, 2Н), 3,55-3,52 (д, J= 12,0 Гц, 1Н), 3,35 (с, 1Н), 3,08-3,06 (м, 2Н), 2,28-2,22 (м, 1Н), 2,13-2,09 (м, 1Н), 2,001,91 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =564,3 |
| 220 | z^ ’ СП ]T K> О | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,54 (с, 1Н), 8,32 - 8,06 (м, ЗН), 7,97 (д, J = 1,4 Гц, 1Н), 7,81 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,74 - 7,58 (м, ЗН), 7,43 - 7,22 (м, 2Н), 5,65 (к, J = 16,2 Гц, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,61 (д, J = 11,3 Гц, 1Н), 3,14 (д, J = 11,5 Гц, 2Н), 3,06 - 2,88 (м, 1Н), 2,28 (т, J = 10,6 Гц, 1Н), 2,05 (дк, J = 13,6, 5,3, 4,2 Гц, 1Н), 1,92 - 1,78 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 566,3, 568,3. |
| 221 | nh2 AL |1 Λ / / Y-nh2 N 4 W>N Vs Qci N F ό F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,51 (с, 1Н), 8,21 (д, J = 11,4 Гц, 2Н), 7,80 - 7,66 (м, 4Н), 7,23 (с, 1Н), 7,18 - 7,08 (м, 2Н), 5,71 - 5,52 (м, 2Н), 3,57 (д, J= 11,4 Гц, 1Н), 3,14 (т, J= 11,0 Гц, 2Н), 2,99 (тд, J= 10,7, 9,6, 2,8 Гц, 1Н), 2,25 (д, J= 9,7 Гц, 1Н), 2,12 - 1,97 (м, 1Н), 1,91 - 1,77 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 547,7. |
- 118 047083
| 222 | A rz^z Λ=\---ζ/Υ χΗγχ О ί о | 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,99 (т, J = 4,9 Гц, 1Н), 8,58 (к, J = 4,7 Гц, 1Н), 8,22 (дк, J = 16,5, 4,4 Гц, 2Н), 8,01 - 7,91 (м, 1Н), 7,81 (дд, J = 11,4, 6,7 Гц, 1Н), 7,65 (дг, J = 14,1, 7,6, 6,2 Гц, ЗН), 7,44 - 7,24 (м, 2Н), 6,61 (д, J = 6,6 Гц, 1Н), 5,66 (д, J = 9,9 Гц, 2Н), 3,62 (с, 1Н), 3,15 (к, J = 7,6, 6,8 Гц, 2Н), 3,02 (д, J = 9,4 Гц, 1Н), 2,36 - 2,15 (м, 2Н), 2,07 (с, 1Н), 1,87 (с, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+= 552,3, 554,3. |
| 223 | nh2 000г vX ON | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,60 (с, 1Н), 8,20 (д, J = 7,6 Гц, 2Н), 7,90 - 7,77 (м, 2Н), 7,76 (д, J = 5,5 Гц, 2Н), 7,65 (дд, J = 7,8, 0,7 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,37 - 7,27 (м, 1Н), 5,79 - 5,42 (м, 2Н), 3,64 (д, J = 11,3 Гц, 1Н), 3,18 (дд, J = 11,6, 6,3 Гц, 2Н), 3,09 - 2,91 (м, 1Н), 2,36 - 2,20 (м, 1Н), 2,20 - 2,03 (м, 1Н), 1,87 (дд, J = 11,3, 6,1 Гц, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 555,3, 557,2. |
| 224 | NH NH2 05 07 A I ^V?N nA f 7 | 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,50 (с, 1Н), 8,23 - 8,20 (м, 2Н), 8,10 - 8,06 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,85 - 7,79 (т, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,68 - 7,65 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,62 - 7,55 (м, 2Н), 7,34 - 7,31 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 5,67 - 5,61 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,65 - 3,58 (м, 1Н), 3,52 - 3,45 (м, 1Н), 3,25 - 2,98 (м, 2Н), 2,38 2,23 (м, 1Н), 2,20 - 2,03 (м, 1Н),1,94 - 1,82 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=561,3. |
| 225 | nh2 000''XLn Ok ДН n-n / | 'Н ЯМР (CD3OD) δ: 8,51 (с, 1Н), 8,22 (д, J = 13,4 Гц, 2Н), 8,05 (дд, J = 27,2, 1,0 Гц, 2Н), 7,93 - 7,74 (м, 2Н), 7,60 (дд, J = 39,0, 8,3 Гц, 2Н), 7,43 - 7,19 (м, 2Н), 5,64 (к, J = 16,4 Гц, 2Н), 4,04 (с, ЗН), 3,59 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,13 (д, J = 11,4 Гц, 2Н), 3,07 2,83 (м, 1Н), 2,32 - 1,99 (м, 2Н), 1,84 (тд, J = 11,9, 10,8, 4,6 Гц, 2Н) ЖХ-МС : [М+Н]+ = 566,3 : [М+Н+2]+=568,3, |
- 119 047083
| 226 | z у— z \_/ I >----( Ю zz \ jWX О “S | 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,52 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,88 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,74 (ддд, 7= 12,1, 7,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,65 (д, 7= 8,0 Гц, 1Н), 7,53 (ддт, 7= 8,2, 4,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,40 (д, 7= 7,7 Гц, 1Н), 7,33 - 7,22 (м, 2Н), 5,68 - 5,52 (м, 2Н), 5,51 (с, Ш), 5,39 (с, 1Н), 3,59 (д, 7= 11,6 Гц, 1Н), 3,16 (дд, 7= 11,7, 6,2 Гц, 2Н), 3,00 (т, 7= 10,0 Гц, 1Н), 2,30 (т, 7= 11,0 Гц, 1Н), 2,08 (д, 7= 9,5 Гц, 1Н), 1,97 - 1,80 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 545,9, 546,9. |
| 227 | NH2 mu vL F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,53 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,99 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,84 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,73 (ддд, J = 11,8, 7,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,58 (д, J = 7,7 Гц, 1Н), 7,56 - 7,43 (м, 1Н), 7,27 (д, J = 9,6 Гц, 2Н), 6,71 (т, J = 55,4 Гц, 1Н), 5,72 - 5,50 (м, 2Н), 3,63 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,17 (т, J = 11,6 Гц, 2Н), 3,09 - 2,94 (м, 1Н), 2,31 (т, J = 11,5 Гц, 1Н), 2,16 - 1,98 (м, 1Н), 1,95 - 1,79 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 564,3, 565,3. |
| 228 | nh2 vV F F4° F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,54 (с, 1Н), 8,20 (д, J = 16.4 Гц, 2Н), 7,81 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,77 - 7,68 (м, 1Н), 7,65 (д, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,54 (д, J = 8,6 Гц, 1Н), 7,40 - 7,24 (м, ЗН), 6,87 (т, J = 73,3 Гц, 1Н), 5,72 - 5,49 (м, 2Н), 3,61 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,14 (д, J = 11,1 Гц, 2Н), 3,00 (т, J = 10,5 Гц, 1Н), 2,35 - 2,17 (м, 1Н), 2,06 (д, J = 10,1 Гц, 1Н), 1,86 (к, J = 11,0, 8,6 Гц, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 596,3, 597,2. |
| 229 | z y—z \_/ I ) ( K> ,Z /Z дуЦу z' O i 143 о | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,79 (д, J = 2,3 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,21 (д, J = 13,1 Гц, 2Н), 8,08 (дд, J = 8,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,82 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,65 (дд, J = 7,8, 0,7 Гц, 1Н), 7,40 - 7,20 (м, ЗН), 5,72 5,54 (м, 2Н), 3,62 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,15 (д, J = 11,0 Гц, 2Н), 3.02 (т, J = 10,5 Гц, 1Н), 2,29 (с, 1Н), 2,08 (д, J = 12,8 Гц, 1Н), 1,87 (д, J = 7,5 Гц, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 527,3, 528,3. |
- 120 047083
| 230 | nh2 o' σ,φ ci b^N /nj h2nA j 1 N UI F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD30D) δ м. д. 8,53 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,75-7,70 (м, 1Н), 7,537,48 (м, 2Н), 7,31-7,23 (м, ЗН), 5,63-5,53 (к, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 3,76-3,73 (м, 1Н), 3,27 (с, 1Н), 3,173,14 (м, 1Н), 3,00-2,95 (м, 1Н), 2,30-2,27 (м, 1Н), 2,09-1,96 (м, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ =578,4. |
| 231 | nh2 N A^N AX/H Cl C Λ > I Anh2 Ν Ν N >ίγΝ ίίη ΝγΥ /-° | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,54 (с, 1Н), 8,30 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,93 (дд, J=l,9, 11,4 Гц, 1Н), 7,88 (шир. т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,70 (шир. д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,39 (шир. д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 5,80 - 5,49 (м, 2Н), 4,01 (с, ЗН), 3,58 (шир. д, J=10,3 Гц, 1Н), 3,20 (шир. д, J=10,5 Гц, 1Н), 3,12 (шир. д, J=10,3 Гц, 1Н), 3,06 2,96 (м, 1Н), 2,39 - 2,24 (м, 1Н), 2,14 - 1,80 (м, 4Н). ЖХМС: [М+Н]+=561,4 |
| 232 | οι Τ , .. Ζ Ο ΓχΑ ζ-^ ,-/А ζΓζ \=/Ζ ,Ά Q-- | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,51 (с, 1Н), 8,20 (с, 2Н). 7,82 - 7,58 (м, 2Н), 7,53 - 7,39 (м, ЗН), 7,26 (дт, J = 10,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 5,84 5,33 (м, 2Н), 3,87 - 3,39 (м, 2Н), 3,13 (т, J = 5,3 Гц, 2Н), 2,47 (с, 4Н), 2,25 - 1,77 (м, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 544,2, 545,3 |
| 233 | /=ζ\ ζΆζ -π ΛΖ^Ζ /°АнАо m φί о | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,50 (с, 1Н), 8,29 - 8,21 (м, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,81 (т, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,64 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,47 - 7,36 (м, 2Н), 7,35 - 7,27 (м, 2Н), 5,68 - 5,52 (м, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 3,63 - 3,54 (м, 1Н), 3,18 - 3,06 (м, 2Н), 3,02 - 2,92 (м, 1Н), 2,33 - 2,19 (м, 1Н), 2,12 - 1,98 (м, 1Н), 1,92 1,79 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 578,0. |
| 234 | τ о о \-- ζН Jζ^ζ^ 45 | 'Н ЯМР (400МГц, CD3OD) δ м. д. 8,56 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,07 (д, 7=8,2 Гц, 1Н), 7,80 7,71 (м, 2Н), 7,55 (шир. с, 1Н), 7,35 - 7,27 (м, 2Н), 5,66 - 5,57 (м, 2Н), 5,11 (м, 1Н), 3,66 (м, 1Н), 3,22 3,14 (м, 2Н), 3,05 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 1,91 (м, 2Н), 1,35 (м, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ =592,4 |
- 121 047083
| 235 | nh2 An rxZ и X > ( J'/tVf t F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,52 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,73 (ддд, J= 12,0, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,58 - 7,44 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,27 (дт, J = 10,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, J= 1,7 Гц, 1Н), 6,49 (д, J = 1,8 Гц, 1Н), 5,72 - 5,54 (м, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,51 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,11 (д, J = 10,8 Гц, 2Н), 2,96 (т, J = 10,7 Гц, 1Н), 2,21 (т, J = 10,8 Гц, 1Н), 2,13 - 1,95 (м, 1Н), 1,89 - 1,73 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 562,0, 563,0. |
| 236 | /=z, ZA ) ( ГО 1? Q | 1Н ЯМР (400МГц, CD3OD): ): δ 8,55 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,18(с, 1Н), 7,86-7,82 (т, J= 8,0 Гц, 1Н), 7,69-7,68 (д, J= 7,6 Гц, 1Н), 7,35-7,34 (д, J= 7,6 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,63-6,60 (м, 2Н), 5,72-5,62 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 3,69-3,61 (м, 1Н), 3,27-3,20 (м, 2Н), 3,10-3,05 (м, 1Н), 2,35-2,31 (м, 1Н), 2,16-2,14 (м, 1Н), 1,92-1,90 (м, 2Н). ЖХМС: [М+Н]+= 578,3. |
| 237 | f=\ \j~ X A-q J! 1 z -пАА /=\ м о | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,57 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,85-7,81 (т, J= 8,0 Гц, 1Н), 7,79-7,74 (м, 1Н), 7,68-7,66 (д, J= 7,6 Гц, 1Н), 7,34-7,32 (д, J= 8,0 Гц, 1Н), 7,20-7,15 (м, 1Н), 7,13(шир., 1Н), 5,69-5,60 (м, 2Н), 3,65-3,62 (д, J= 11,2 Гц,1Н), 3,24-3,18 (м, 2Н), 3,08-3,03 (м, 1Н), 2,34-2,27 (м,1Н), 2,17-2,11 (м, 1Н), 1,91-1,88 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =566,4. |
| 238 | ми NH2 У А АХ F О F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,56 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,85-7,76 (м, 2Н), 7,687,66 (д, J= 8,0 Гц, 1Н), 7,34-7,32 (д, J= 7,6 Гц, 1Н), 7,07-6,94 (м, ЗН), 5,70-5,60 (м, 2Н), 3,65-3,62 (д, J= 11,2 Гц,1Н), 3,23-3,13 (м, 2Н), 3,07-3,02 (м, 1Н), 2,31-2,28 (м,1Н), 2,13-2,11 (м, 1Н), 1,90-1,88 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =548,4. |
| 239 | NH NH2 ОН у F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,49 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 7,58 - 7,51 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,27 (к, 7=8,4Гц, 1Н), 7,17 (дд, 7=6,8, 8,8 Гц, 1Н), 6,77 (дд, 7=3,6, 8,4 Гц, 1Н), 5,75 - 5,62 (м, 2Н), 3,39-3,33 (м, 2Н), 3,20 -3,13 (м, 1Н), 2,90 (дт, 7=2,8, 12,0 Гц, 1Н), 2,43 - 2,42 (м, 1Н), 2,19 - 2,07 (м, 1Н), 1,99 - 1,82 (м, 2Н).ЖХ-МС: [М+Н]+ =548,3, |
- 122 047083
| 240 | О zH см \ f LL A Z Д z CM T | 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,59 (с, 1Н), 8,38 (м, IH), 8,28-8,23 (м, 1Η), 8,24 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,83-7,80 (т, 1= 8,0 Гц, IH), 7,66-7,64 (д, 1= 7,6 Гц, IH), 7,23 (с, IH), 7,33-7,31 (д, 1= 7,6 Гц, IH), 5,68-5,81 (м, 2Η), 3,64-3,61 (д, 1= 11,2 Гц, IH), 3,18-3,13 (м, 2Η), 3,04-3,00 (м, IH), 2,32-2,27 (м, IH), 2,10-2,06 (м, IH), 1,86 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =549,2. |
| 241 | MH NH2 A О о— | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,45 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,79 - 7,55 (м, 2Н), 7,55 7,35 (м, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,04 - 6,72 (м, 2Н), 5,79 5,51 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,52 (д, J= 11,4 Гц, 1Н), 3,13 (д, J= 11,3 Гц, 2Н), 3,03 - 2,92 (м, 1Н), 2,48 (Д, J= 2,9 Гц, ЗН), 2,24 (с, 1Н), 2,13 - 1,97 (м, 1Н), 1,86 (тк, J = 8,3, 4,4 Гц, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 540,3,541,3. |
| 242 | /=z\ ) t IS) 1 я A) О | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,54 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,88 - 7,80 (м, 1Н), 7,70 7,65(д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,53- 7,44 (дт, 1=2,3, 8,7 Гц, 1Н), 7,36 - 7,30 (м, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,02 - 6,95 (м, 1Н), 5,73 - 5,58 (м, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,67 - 6,64 (м, 1Н), 3,26 - 3,15 (м, 2Н), 3,10 - 3,00 (м, 1Н), 2,38 2,25 (м, 1Н), 2,20 - 2,06 (м, 1Н), 1,95 - 1,90 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=578,3. |
| 243 | A r Q о | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 7,25 (с, 1 Н) 7,02 (д, 1=9,95 Гц, 1 Н) 6,94 (с, 1 Н) 6,92 (с, 1 Н) 6,73 (д, 1=12,35 Гц, 1 Н) 6,57 (т, 1=7,51 Гц, 1 Н) 6,45 (с, 1 Н) 6,40 (д, 7=7,55 Гц, 1 Н) 6,08 (д, 7=7,82 Гц, 1 Н) 4,31 - 4,41 (м, 2 Н) 2,68 - 2,72 (м, 3 Н) 2,36 (шир. д, 7=11,49 Гц, 1 Н) 1,90 - 1,99 (м, 2 Н) 1,72 1,82 (м, 1 Н) 1,00 - 1,08 (м, 1 Н) 0,78 - 0,90 (м, 1 Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=561,3. |
| 244 | NH NH2 <r iA~F OH | 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ м. д. 8,42 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,85 - 7,79 (м, 2Н), 7,78 7,73 (м, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,34 (д, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,23 (с, ЗН), 5,57 - 5,36 (м, 2Н), 3,05 - 2,78 (м, 4Н), 2,19 - 1,91 (м, 2Н), 1,64 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =547,3. |
- 123 047083
| 245 | nh2 NH, 05 0O 4n^n n F | ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,65 - 8,42 (м, ЗН), 8,25 (д, J = 2,4 Гц, 2Н), 7,84 - 7,63 (м, ЗН), 7,60 - 7,47 (м, 1Н), 7,39 - 7,20 (м, 2Н), 5,67 (к, J = 16,3 Гц, 2Н), 3,49 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,16 (дд, J = 24,6, 11,6 Гц, 2Н), 3,04 (дт, J = 11,3, 5,6 Гц, 1Н), 2,24 - 1,96 (м, 2Н), 1,86 (ддд, J = 32,2, 9,6, 4,8 Гц, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+= 514,0, 515,0. |
| 246 | nh2 A Ονφ фАф ЛфгС| : F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,59 (с, 1Н), 8,37 (д, J = 5,4 Гц, 1Н), 8,25 (с, 2Н), 7,85 - 7,72 (м, 2Н), 7,67 (дд, J = 5,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,55 (т, J = 5,9 Гц, 1Н), 7,39 - 7,20 (м, 2Н), 5,84 - 5,57 (м, 2Н), 3,47 (д, J = 11,3 Гц, 1Н), 3,21 - 2,92 (м, ЗН), 2,22 - 1,96 (м, 2Н), 1,86 (дт, J = 20,8, 9,4 Гц, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 547,9, 549,0. |
| 247 | nh2 1 M NH2 νΆ w Λα ii 1 > < J w 4N^N tV // Э— Α/Λ N ΥγΝ UL y^F F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,58 (с, 1Н), 8,41 (д, J = 5,5 Гц, 1Н), 8,25 (д, J = 4,9 Гц, 2Н), 7,77 (ддд, J = 11,9, 7,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,65 - 7,44 (м, ЗН), 7,41 - 7,18 (м, 2Н), 5,87 - 5,53 (м, 2Н), 3,60 - 3,42 (м, 1Н), 3,16 (т, J = 11,3 Гц, 2Н), 3,07 - 2,90 (м, 1Н), 2,25 - 1,97 (м, 2Н), 1,97 - 1,75 (м, 2Н). ЖХМС: [М+Н]+ = 528,0, 529,0. |
| 248 | nh2 ALn λλ,ΝΗ2 4 Ί > < Λ-Ζ4 фффл/ A. f F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,56 (с, 1Н), 8,43 (д, J = 5,5 Гц, 1Н), 8,23 (д, J = 4,9 Гц, 2Н), 7,54-7,51 (м, 1Н), 7,65 - 7,44 (м, ЗН), 7,3-7,25 (м, 2Н), 5,68 - 5,59 (м, 2Н), 3,67 (м, 1Н), 3,3 (м,1Н), 3,12 -3,0 (м, 2Н), 2,3- 2,0 (м, 2Н), 1,93 - 1,87 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 532,0, 532,9. |
| 249 | p ϊ О д XuyCA Z^Z^ ‘A | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,55 (с, 1Н), 8,22 (с, 2Н), 8,06 (д, J= 9,1 Гц, Ш), 7,81 (д, J= 9,1 Гц, 1Н), 7,75 (ддд, J= 12,0, 7,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,57 - 7,48 (м, 1Н), 7,34 - 7,22 (м, 2Н), 5,61 (с, 2Н), 3,72 (д, J = 11,5 Гц, 1Н), 3,28 (с, 1Н), 3,17 - 3,08 (м, 1Н), 3,05 2,92 (м, 1Н), 2,34 (д, J = 12,0 Гц, 1Н), 2,16 - 2,04 (м, 1Н), 1,94 (дд, J= 8,4, 5,0 Гц, 1Н), 1,82 (дд, J = 9,3, 4,5 Гц, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 548,7. |
- 124 047083
| 250 | nh2 YAr \zN F | 'H ЯМР (400 МГц, CD30D) δ м. д. 8,73 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,20 (д, J = 19,5 Гц, 2Н), 7,89 - 7,61 (м, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,21 - 7,01 (м, 2Н), 5,79 - 5,47 (м, 2Н), 3,62 (д, J = 11,3 Гц, 1Н), 3,24 3,08 (м, 2Н), 3,01 (т, J = 10,7 Гц, 1Н), 2,87 (к, J = 7,6 Гц, 2Н), 2,33 (т, J = 11,0 Гц, 1Н), 2,09 (дт, J = 14,0, 6,8 Гц, 1Н), 1,95 - 1,79 (м, 2Н), 1,32 (т, J = 7,6 Гц, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+= 525,3, 526,3. |
| 251 | nh2 N AJn r\>NH2 h J />< /vn 1/ ул ΧγΝ Cjl F F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD30D) δ м. д. 8,67 (д, J = 5,4 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,21 (д, J = 12,9 Гц, 2Н), 7,73 (ддд, J = 12,0, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,65 - 7,46 (м, 2Н), 7,40 - 7,03 (м, 2Н), 5,81 - 5,43 (м, 2Н), 3,62 (д, J = 11,2 Гц, 1Н), 3,14 (т, J = 10,2 Гц, 2Н), 2,96 (п, J = 7,6 Гц, ЗН), 2,29 (т, J = 10,8 Гц, 1Н), 2,08 (дк, J = 12,0, 7,5, 6,8 Гц, 1Н), 1,93 - 1,72 (м, 2Н), 1,34 (т, J = 7,6 Гц, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 543,5, 544,4. |
| 252 | 4§ О z | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,54 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,68-7,73 (м, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,45 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 6,60 (д, J = 7,7 Гц, 1Н), 6,46 (с, 1Н, 5,53 (д, J = 9,4 Гц, 2Н), 3,57 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,10 (т, J = 11,5 Гц, 2Н), 2,92 (тд, J = 11,6, 10,5, 3,0 Гц, 1Н), 2,78 (т, 2Н), 2,30 (ш, 1Н), 2,10 (ш, 1Н), 1,97 - 1,75 (м, ЗН), 1,28 (т, ЗН), 0,94 0,80 (м, 2Н), 0,79 - 0,65 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 469,0, 470,0. |
| 253 | nh2 n^vN. <Χ^νη2 о / \ 7)—n N L У \ 'N fS _ \^N О /F F | 'Н ЯМР (CD3OD) δ: 9,10 (д, J = 4,9 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,21 (д, J = 12,6 Гц, 2Н), 8,06 (дд, J = 8,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,88 - 7,64 (м, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 7,42 - 7,09 (м, 2Н), 5,62 (с, 2Н), 3,75 (д, J = 11,7 Гц, 1Н), 3,20 2,85 (м, ЗН), 2,37 (с, 2Н), 2,02 - 1,69 (м, 2Н) ЖХМС: [М+Н]+= 514,9, |
| 254 | nh2 n4N PIA· F | 'Н ЯМР (CD3OD) δ: 8,89 (с, 1Н), 8,57 (д, J = 10,5 Гц, 2Н), 8,21 (д, J = 7,0 Гц, 2Н), 7,89 - 7,70 (м, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,29 (д, J = 15,7 Гц, 2Н), 5,85 - 5,31 (м, 2Н), 3,64 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,16 - 3,01 (м, ЗН), 2,42 - 2,04 (м, 2Н), 2,00 - 1,74 (м, 2Н) ЖХ-МС: [М+Н]+ =549,2 |
- 125 047083
| 255 | Pn \/L nh2 N^N I / Jk JI *4 h2n у N=/ Jj % yN О n | 'H ЯМР (400 МГц, CD30D) δ м. д. 9,16 (с, 1Н), 8,77 (д, J = 5,6 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,82 (д, J = 5,2 Гц, 1Н), 7,76-7,71 (м, 1Н), 7,54-7,52 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,27-7,23 (м, 1Н), 5,66-5,57 (м, 2Η), 3,63 (д, J = 11,2 Гц, 1Н), 3,19 (д, J = 11,2 Гц, 1Н), 3,13-3,09 (м, 1Н), 3,022,97 (м, IH), 2,31-2,26 (м, 1Η), 2,09-2,03 (м, 1Н), 1,88-1,81 (м, 2Η). ЖХ-МС: [Μ+Η]+ =515,1. |
| 256 | (Jvk W ,n A/У hr VyN w F | 'Η ЯМР (400 МГц, CD30D) δ м. д. 8,73 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,68 (ддд, J = 7,1, 5,3, 1,7 Гц, ЗН), 7,15 - 7,04 (м, 2Н), 7,01 (с, 1Н), 6,60 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 5,64 (т, J = 12,5 Гц, 2Н), 3,69 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,21 (д, J = 11,4 Гц, 2Н), 3,02 (ддд, J = 12,0, 9,6, 2,9 Гц, 1Н), 2,87 (к, J = 7,6 Гц, 2Н), 2,39 (т, J = 10,0 Гц, 1Н), 2,16 (тд, J = 12,4, 9,7, 5,7 Гц, 1Н), 1,91 (т, J = 9,9 Гц, 2Н), 1,35 1,30 (м, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 524,3, 525,3. |
| 257 | CM 4 О - z^z' % | 'Н ЯМР (400 МГц, CD30D) δ м. д. 8,51 (с, 1Н), 8,21 (д, J = 15,3 Гц, 2Н), 7,78 (тд, J = 8,8, 6,5 Гц, 1Н), 7,15 - 6,71 (м, ЗН), 6,05 (тд, J = 55,4, 4,4 Гц, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 3,99 (с, 1Н), 3,25 (д, J = 1,6 Гц, 1Н), 3,13 - 2,91 (м, ЗН), 1,89 (д, J = 16,2 Гц, ЗН), 1,65 (с, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 529,3, 530,3. |
| 258 | NH NH2 *Chy 4|\Γ-Ν f N A F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD30D) δ м. д. 8,71 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,20 (д, J = 17,0 Гц, 2Н), 7,73 (ддд, J = 12,0, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,57 - 7,46 (м, 1Н), 7,41 - 7,14 (м, 2Н), 5,74 - 5,45 (м, 2Н), 3,62 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,16 (дд, J = 15,7, 11,5 Гц, 2Н), 3,06 - 2,89 (м, 1Н), 2,56 (с, ЗН), 2,32 (т, J = 10,4 Гц, 1Н), 2,18 - 2,02 (м, 1Н), 1,96 - 1,79 (м, 2Н). ЖХМС: [М+Н]+ = 528,8, 529,8. |
| 259 | jy A kA >C^N Ml F | 'Н ЯМР (400МГц, CD30D): δ 8,95 (1Н, с), 8,65 (IH, с), 8,54 (IH, с), 8,51 (IH, с), 8,23 (IH, с), 8,20 (IH, с), 7,70-7,80 (1Н, м), 7,45-7,56 (1Η, м), 7,25-7,35 (2Н, м), 5,45-5,80 (2Н, м), 3,55-3,65 (1Н, м), 3,103,25 (2Н, м), 2,90-3,05 (1Н, м), 2,25-2,40 (1Н, м), 2,05-2,20 (1Н, м), 1,75-1,90 (2Н, м). ЖХ-МС: [М+Н]+= 515,2. |
- 126 047083
| 260 | ΝΗ2 μη Тот·· \\kN fl VTOf F | 'H ЯМР (400 МГц, CD30D) δ м. д. 8,54 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,98 (т, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,83 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,72 - 7,62 (м, 2Н), 7,57 (д, J = 7,7 Гц, 1Н), 7,48 - 7,37 (м, 1Н), 7,24 (дт, J = 10,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,88 - 6,52 (м, 2Н), 5,59 (т, J = 12,3 Гц, 2Н), 3,70 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,20 (т, J = 9,4 Гц, 2Н), 3,07 - 2,94 (м, 1Н), 2,37 (т, J = 10,6 Гц, 1Н), 2,21 - 2,05 (м, 1Н), 2,01 - 1,83 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 563,3, 564,2. |
| 261 | H2N Nh2.__, бдОЯ 0 F | 'Н ЯМР (CD30D) δ: 8,51 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,68 (ддд, J = 7,7, 6,4, 3,6 Гц, 4Н), 7,45 (д, J = 7,9 Гц, 1Н), 7,22 - 6,96 (м, 4Н), 6,62 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 5,81 - 5,48 (м, 2Н), 3,63 (д, J= 11,2 Гц, 1Н), 3,33 (п, J = 1,6 Гц, 1Н), 3,22 - 3,15 (м, 1Н), 2,97 (ддд, J = 11,9, 9,3, 2,8 Гц, 1Н), 2,51 (с, ЗН), 2,38 - 2,25 (м, 1Н), 2,17 - 2,09 (м, 1Н), 1,90 (дат, J = 19,9, 13,6, 4,8 Гц, 2Н) ЖХ-МС: [М+Н]+ =509,0 |
| 262 | z—\ FZ Z T τι ro | 'Н ЯМР (400 МГц, CD30D) δ м. д. 8,57 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,96 (к, J = 8,1 Гц, 1Н), 7,79 - 7,50 (м, ЗН), 7,51 - 7,38 (м, 1Н), 7,27 (дт, J = 10,4, 8,5 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,96 (дд, J = 8,2, 2,8 Гц, 1Н), 6,60 (д, J = 6,1 Гц, 1Н), 5,77 - 5,53 (м, 2Н), 3,67 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,25-3,11 (м, 2Н), 3,08 - 2,94 (м, 1Н), 2,35 (т, J = 10,5 Гц, 1Н), 2,23 - 2,06 (м, 1Н), 1,91 (тд, J = 12,1, 10,2, 5,6 Гц, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 531,0, 532,0. |
| 263 | h2n ton N \ | 'Н ЯМР (400МГц, CD30D): δ 8,28 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,73-7,65 (м, 2Н), 7,45 (д, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,13 (д, J = 7,6 Гц, 1Н), 6,59 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,60-5,45 (м, 2Н), 3,57 (д, J = 10,8 Гц, 1Н), 3,17-3,03 (м, 2Н), 2,92 (т, J = 9,6 Гц, 1Н), 2,52 (с, ЗН), 2,37-2,24 (м, 1Н), 2,15-2,03 (м, 1Н), 1,97-1,80 (м, ЗН), 0,93-0,84 (м, 2Н), 0,77-0,70 (м, 2Н). ЖХМС: [М+Н]+ = 455,3 |
| 264 | VH CM T1 | 1Н ЯМР (CD30D) δ: 8,28 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,97 (т, J = 7,9 Гц, 1Н), 7,81 (д, J = 8,1 Гц, 1Н), 7,66 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 7,57 (д, J = 7,7 Гц, 1Н), 6,87 - 6,48 (м, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 5,49 (д, J = 9,4 Гц, 2Н), 3,60 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,10 (т, J = 11,6 Гц, 2Н), 2,92 (тд, J = 11,7, 10,5, 3,1 Гц, 1Н), 2,33 (с, 1Н), 2,16 2,03 (м, 1Н), 1,99 - 1,64 (м, ЗН), 0,92 - 0,81 (м, 2Н), 0,78 - 0,65 (м, 2Н) ЖХ-МС: [М+Н]+ = 491,0 |
- 127 047083
| 265 | Γλ X/V-N VN \=\ Cl лу-Д N Г /> □ nh2 | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,18 (с, 1H), 7,877,83 (m, IH), 7,73-7,65 (м, 3H), 7,35 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 6,70 (д, J = 5,2 Гц, 1H), 5,92 (с, 1H), 4,24 (t, J = 5,6 Гц, 2H), 3,61-3,47 (м, 1H), 3,38 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 3,24-3,10 (м, IH), 3,02 (д, J = 11,2 Гц, 1Н), 2,88 (т, J = 9,6 Гц, IH), 2,39-2,23 (м, IH), 2,15-2,10 (м, ЗН), 1,91-1,86 (м, 2Η). ЖХ-МС: [Μ+Η]+= 490,1 |
| 266 | d:>o0 ·' F | 'Η ЯМР (400МГц, CDC13): δ 8,58 (д, J = 4,4 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,88-7,70 (м, 4Н), 7,61 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,22 (т, J = 8,8 Гц, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 6,54 (д, J = 5,6 Гц, 1Н), 6,24 (шир.с, 2Н), 5,58 (м, 2Н), 3,62-3,50 (м, 1Н), 3,17-3,06 (м, 2Н), 2,95-2,85 (м, 1Н), 2,38-2,06 (м, 2Н), 1,88-1,73 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=495,3 |
| 267 | ^2N. / \ \^N \==\ Cl γνΙα ~^~N nh2 | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,40 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,83 (т, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,75-7,65 (м, 2Н), 7,34 (д, J = 7,2 Гц, 1Н), 6,56 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,65-5,50 (м, 2Н), 3,75-3,60 (м, 1Н), 3,55-3,40 (м, 1Н), 3,20-2,95 (м, ЗН), 2,43-1,70 (м, ЮН).ЖХ-МС: [М+Н]+ =489,2, |
| 268 | ^U2n / \ Vn y=\ Cl λνΙα nL~? □ nh2 | 'Н ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 8,28 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,81 (т, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,72-7,58 (м, 2Н), 7,31 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,55 (д, J = 6,0 Гц, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,60-5,43 (м, 2Н), 3,69-3,55 (м, 1Н), 3,18-3,01 (м, 2Н), 2,97-2,88 (м, 1Н), 2,39-2,25 (м, 1Н), 2,131,98 (м, 1Н), 1,90-1,79 (м, ЗН), 0,92-0,84 (м, 2Н), 0,77-0,69 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 475,1 |
| 269 | ΆογΆϋ ΝΆ ^=7 nh2 | 1Н ЯМР(ДМСО 400МГц): δ 8,49 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,80-7,90 (м, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,60-7,65 (м, 1Н), 7,40-7,55 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,28 (шир.с, 2Н), 5,45-5,65 (м, 2Н), 3,77 (с. ЗН), 3,00-3,10 (м, ЗН), 3,80-3,90 (м, 1Н), 1,95-2,05 (м, 1Н), 1,65-1,85 (м, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+= 517,2. |
- 128 047083
'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,53 (с, 1Н), 8,23 (д, J = 13,8 Гц, 2Н), 7,75 (ддд, J = 12,0, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,54 (ддд, J = 9,2, 4,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,29 (д, J = 9,3 Гц, 2Н), 5,78 - 5,49 (м, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 3,27 (с, 1Н), 3,19 (д, J = 11,3 Гц, 1Н), 3,10 (д, J = 11,8 Гц, 1Н), 3,02 - 2,87 (м, 1Н), 2,13 - 1,87 (м, ЗН), 1,82 (дк, J = 12,2, 4,0 Гц, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=516,3.
'Н ЯМР (CDC13 400МГц): δ 8,85 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,46 (д, J= 4,4 Гц, 1Н), 8,23 (с, 2Н), 8,12 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,76-7,70 (м, 1Н), 7,53-7,50 (м, 1Н), 7,46 (дд, 7= 4,8 Гц и 8,0 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,287,22 (м, 1Н), 5,69 (д, 7= 16 Гц, 1Н), 5,62 (д, 7= 16 Гц, 1Н), 3,48 (д, 7= 11,6 Гц, 2Н), 3,24 (д, 7= 11,6 Гц, 2Н), 3,11 (д, 7= 11,2 Гц, 1Н), 3,01 (т, 7 = 10,8 Гц, 1Н), 2,16-2,08 (м, 2Н), 1,96-1,93 (м, 1Н), 1,841,79 (м, 2Н). ЖХМС: [М+Н]+=514,1 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,53 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,85-7,83 (м, 2Н), 7,787,73 (м, 1Н), 7,54-7,50 (м, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,327,26 (м, 1Н), 6,52-6,49 (т, Л= 6,8 Гц, 1Н), 5,68 (с, 2Н), 3,77-3,74 (м, 1Н), 3,38-3,35 (м, 1Н), 3,17-3,14 (м, 1Н), 3,04-2,99 (м, 1Н), 2,27-2,07 (м, ЗН), 1,961,93 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =530,4.
'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,51 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,00 (д, 7 = 2,8 Гц, 1Н), 7,81 - 7,70 (м, 2Н), 7,45 (т, 7= 59,9 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,13 (т, 7= 8,8 Гц, 2Н), 6,67 (д, 7= 2,8 Гц, 1Н), 5,63 (с, 2Н), 3,51 (д, 7= 11,5 Гц, 1Н), 3,15 (дд, 7 = 19,7, 9,0 Гц, 2Н), 2,97 (т, 7 = 10,2 Гц, 1Н), 2,26 2,10 (м, 1Н), 2,03 (с, 1Н), 1,97 - 1,77 (м, 2Н). ЖХМС: [М+Н]+= 535,3, 536,3.
'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,49 (т, 7 = 6,3 Гц, 1Н), 8,33 - 8,14 (м, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,76 (ддд, 7 = 8,7, 5,5, 3,0 Гц, 2Н), 7,58 (тг, 7 = 6,3, 2,9 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 7 = 8,0, 4,9 Гц, 1Н), 7,13 (тд, 7 = 8,5, 5,6 Гц, 2Н), 6,38 (тд, 7 = 6,1, 2,8 Гц, 1Н), 5,76 5,48 (м, 2Н), 4,48 (дт, 7= 9,4, 4,9 Гц, 1Н), 3,46 (д, 7 = 11,4 Гц, 1Н), 3,14 (дд, 7= 11,4, 6,0 Гц, 2Н), 2,95 (д,7= 10,9 Гц, 1Н), 2,17 (с, 1Н), 2,03 (с, 1Н), 1,96 1,79 (м, 2Н), 1,43 (к, 7= 7,2, 6,7 Гц, 6Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=527,3, 528,3.
- 129 047083
| 275 | nh NH, 1 2 Λ / N L F | 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,53 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,77 (ддд, J= 12,0, 7,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,65 - 7,46 (м, 2Η), 7,39 (с, 1Н), 7,31 (дт, J = 10,4, 8,5 Гц, 1Н), 6,39 (д, J = 2,3 Гц, 1Н), 5,86 5,36 (м, 2Η), 3,87 (с, ЗН), 3,58 - 3,42 (м, 1Н), 3,17 (т, J= 10,8 Гц, 2Н), 3,07 - 2,84 (м, 1Н), 2,19 (дд, 7 = 23,5, 9,1 Гц, 1Н), 2,06 (дд, 7 = 10,4, 4,1 Гц, 1Н), 1,92 (к, 7 = 11,0, 9,3 Гц, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 517,0,518,0. |
| 276 | nh2 ΑοΎ \γΝ | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,41 - 8,18 (м, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,79 - 7,41 (м, 2Н), 6,62 (д, J = 5,9 Гц, 1Н), 6,50 (д, J = 4,6 Гц, 1Н), 6,37 (д, J = 3,1 Гц, 1Н), 5,67 - 5,41 (м, 2Н), 4,13 (ддд, J = 13,9, 9,0, 5,2 Гц, 2Н), 3,40 (с, 1Н), 3,07 (с, 2Н), 2,86 (с, 1Н), 2,10 (д, J = 66,2 Гц, 2Н), 1,96 - 1,73 (м, 2Н), 1,37 - 1,28 (м, 4Н), 0,99 - 0,66 (м, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 458,3,459,4. |
| 277 | Z Г уб YjSw | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,52 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,75-7,64 (м, ЗН), 7,59 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,16-7,05 (м, ЗН), 6,67 (д, J = 5,6 Гц, 1Н), 6,41 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 5,77-5,68 (м, 1Н), 5,65-5,53 (м, 1Н), 4,14 (к, J = 7,2 Гц, 2Н), 3,57-3,46 (м, 1Н), 3,253,14 (м, 2Н), 3,03-2,92 (м, 1Н), 2,32-2,19 (м, 1Н), 2,16-2,04 (м, 1Н), 2,02-1,83 (м, 2Н), 1,39 (т, J = 7,2 Гц, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+=512,3. |
| 278 | nh2 f 03 0-, N N\ И ΛχΆ a \ N n-n ___/=/ —N h2n | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,51 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,08 (шир.с, 1Н), 7,77-7,72 (м, 1Н), 7,58 (д, J= 2,3 Гц, 1Н), 7,54 (д, J= 6,8 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,32-7,25 (м, 1Н), 6,36 (д, J = 2,3 Гц, 1Н), 5,69-5,59 (м, 2Н), 3,61-3,55 (м, 1Н), 3,46 (д, J= 11,5 Гц, 1Н), 3,14 (д, J= 11,5 Гц, 2Н), 2,94 (т, J= 9,5 Гц, 1Н), 2,18-2,14 (м, 1Н), 2,06-2,00 (м, 1Н), 1,91-1,87 (м, 2Н), 1,06-0,96 (м, 4Н).ЖХ-МС: [М+Н]+ =543,1. |
| 279 | Ун2 NH2 05 V>n f О F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,52 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,01 (д, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,74 - 7,61 (м, ЗН), 7,43 (т, J = 59,8 Гц, 1Н), 7,09 (дд, J = 17,5, 8,6 Гц, ЗН), 6,65 (дд, J = 19,9, 4,4 Гц, 2Н), 5,74 - 5,47 (м, 2Н), 3,56 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,18 (д, J = 11,2 Гц, 2Н), 2,96 (т, J = 9,0 Гц, 1Н), 2,26 (дд, J = 27,5, 15,2 Гц, 1Н), 2,06 (с, 1Н), 1,98 - 1,83 (м, 2Н). ЖХМС: [М+Н]+= 534,3, 535,3. |
- 130 047083
| 280 | N Це? Q nh2 f | 'H ЯМР (400МГц, CD30D): δ 8,50 (с, 1H), 8,12 (c, 1H), 7,71-7,66 (μ, 3H), 7,58 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,10 (t, J = 9,6 Гц, ЗН), 6,66 (д, J = 6,0 Гц, 1H), 6,37 (д, J = 2,4 Гц, Ш), 5,73-5,56 (м, 2Н), 3,58-3,49 (м, 2Н), 3,19-3,12 (м, 2Н), 2,98-2,93 (т, J = 8,8 Гц, 1Н), 2,252,20 (м, Ш), 2,09-2,04 (м, 1Н), 1,94-1,85 (м, 2Н), 1,02-0,93 (м, 4Н).ЖХ-МС: [М+Н]+=524,1 |
| 281 | νη2 ^Τ|Η2 <ib yv к/ о F | 'Н ЯМР (400МГц, CD30D): δ. 8,50 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,77-7,73 (м, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,15-7,10 (м, 2Н), 5,67-5,56 (м, 2Н), 3,52-3,49 (м, 1Н), 3,21-3,17 (м, 1Н), 3,12-3,08 (м, 1Н), 3,02-2,97 (м, 1Н), 2,26-2,21 (м, 1Н), 2,07-1,99 (м, 1Н), 1,92-1,83 (м, 2Н). ЖХМС: 536,3 [М+Н]+.=536,3 |
| 282 | nh2 /\NH2 1 M NTw L J u n Ά Y Y fl k^/'F F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD30D) δ м. д. 8,51 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,73 (ддд, 7 = 2 Гц, 7,6 Гц, 11,6 Гц, 1Н), 7,55-7,50 (м, 1Н), 7,317,23 (м, 2Н), 5,66-5,56 (м, 2Н), 4,09 (с, ЗН), 3,49 (д, 7 = 11,2 Гц, 1Н), 3,23 (д, 7= 11,2 Гц, 1Н), 3,12-3,05 (м, 1Н), 3,02-2,95 (м, 1Н), 2,25-2,15 (м, 1Н), 2,091,99 (м, Ш), 1,96-1,89 (м, 1Н), 1,86-1,78 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=518,1. |
| 283 | nh2 mu vV к/ f F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD30D) δ м. д. 8,52 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,74 (ддд, 7= 12,1, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,53 (ддд, 7= 8,0, 4,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,28 (дг, 7= 10,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 5,61 (с, 2Н), 3,46 (д, 7 = 11,4 Гц, 1Н), 3,22 (д, 7 = 11,3 Гц, 1Н), 3,12 - 3,05 (м, 1Н), 2,97 (тд, 7= 11,8, 10,5, 3,2 Гц, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,28 - 2,08 (м, 1Н), 2,03 (д, 7 = 11,7 Гц, 1Н), 1,98 - 1,80 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 517,8, 518,8. |
| 284 | nh2 NCy N Γ\.ΝΗ2 4C-N? X VS r \^N О /^F F | ХН ЯМР (400 МГц, CD30D) δ м. д. 8,52 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,74 (ддд, 7= 12,1, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,53 (ддд, 7= 8,0, 4,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,28 (дт, 7= 10,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 5,61 (с, 2Н), 3,46 (д, 7= 11,4 Гц, 1Н), 3,22 (д, 7 = 11,3 Гц, 1Н), 3,12 - 3,05 (м, 1Н), 2,97 (тд, 7= 11,8, 10,5, 3,2 Гц, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,28 - 2,08 (м, 1Н), 2,03 (д, 7 = 11,7 Гц, 1Н), 1,98 - 1,80 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 517,8, 518,8. |
- 131 047083
Примеры 285-291 получали согласно процедурам, аналогичным процедурам, описанным в примере 47, из соответствующих промежуточных соединений.
| № примера | Структура | 1H ЯМР и МС |
| 285 | х О ш см У1 ILL Μ z^z-У 45 | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,46 (с, 1Н), 8,20 (д, J = 10,0 Гц, 2Н), 7,75 - 7,66 (м, 1Н), 7,49 (с, Ш), 7,24 (д, J = 10,2 Гц, 2Н), 5,69 - 5,53 (м, 2Н), 4,40 (с, 1Н), 3,96 - 3,73 (м,2Н), 3,15 (д, J= 11,5 Гц, 1Н), 2,98 (Д, j= 11,3 Гц, 2Н), 2,85 (т, J= 10,7 Гц, 1Н), 1,92 (с, 1Н), 1,75 (д, J = 12,0 Гц, 2Н), 1,67 (с, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 499,2. |
| 286 | С X CN > 1 1LL Ч- Y-W z^z^ см ) ( iXXz z=/ | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,54 (с, 1Н), 8,21 (д, J = 11,9 Гц, 2Н), 7,78 (ддд, J= 11,5, 9,1, 7,1 Гц, 1Н), 7,17 (тд,У= 10,5,6,6 Гц, 1Н), 7,13-7,11 (м, 1Н), 5,71 -5,63 (м, 2Н),4,62 - 4,43 (м, 1Н), 4,01 - 3,81 (м, 2Н), 3,21 (д, J= 11,3 Гц, 1Н), 3,13 - 3,03 (м, 2Н), 2,93 (т, J = 10,6 Гц, Ш), 2,08 - 1,96 (м, 1Н), 1,82 (т, J = 10,7 Гц, 2Н), 1,71 (д, J= 11,7 Гц, 1Н). [М+Н]+= 517,1 |
- 132 047083
| 287 | нм NH2 H2N * У»Х 1. F | 'Η ЯМР: (400МГц, CD3OD): δ 8,53 - 8,48 (м, 1Η), 8,26 - 8,19 (м, 2Η), 7,78 - 7,70 (м, 1Η), 7,57 - 7,50 (м, 1Н), 7,34 - 7,23 (м, 2Н), 5,70 - 5,59 (м, 2Н), 3,18 (шир. д, 7=11,1 Гц, 1Н), 3,07 - 2,85 (м, ЗН), 2,02 - 1,88 (м, 1Н), 1,87 - 1,71 (м, 2Н), 1,70 - 1,54 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=501,4. |
| 288 | η2ν ρ-\ νη2 /~4—< / ΝΑΛν < Ύ ΝΓΤ > χ ττ χΧ ^ΧΝ X F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,49 (с, 1Н), 8,23 (с, 2Н), 7,76 (м, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 5,74 - 5,55 (м, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 3,77 - 3,65 (м, 2Н), 3,63 - 3,56 (м, 1Н), 3,55 - 3,47 (м, 1Н), 3,17 - 3,07 (м, 2Н), 3,01 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 2,91 - 2,79 (м, 1Н), 2,00 - 1,86 (м, 1Н), 1,83 - 1,70 (м, 2Н), 1,69 - 1,57 (м, 1Н), 1,10 (д, 7=6,0 Гц, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ =537,4 |
| 285 | X О ш см Y1 ILL X ζΧζ-' 45 | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,46 (с, 1Н), 8,20 (д, 7 = 10,0 Гц, 2Н), 7,75 - 7,66 (м, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,24 (д, 7 = 10,2 Гц, 2Н), 5,69 - 5,53 (м, 2Н), 4,40 (с, 1Н), 3,96 - 3,73 (м,2Н), 3,15 (д, 7= 11,5 Гц, 1Н), 2,98 (д, 7= 11,3 Гц, 2Н), 2,85 (т, 7= 10,7 Гц, 1Н), 1,92 (с, 1Н), 1,75 (д, 7 = 12,0 Гц, 2Н), 1,67 (с, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 499,2. |
- 133 047083
| 290 | NH, i - NH2 /-XZ i Xx> Cjvxo 4n^n i\t y-N Fx__7 Гд lf= F | 'H ЯМР (400МГц, CD3OD): 68,52 (с, 1H), 8,20 (с, 2H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,21-7,09 (м, 2H), 5,68-5,62 (м, 2H), 3,91-3,81 (μ, 2H), 3,78-3,54 (м, 5H), 3,19-3,11 (м, 2H), 3,00-2,97 (m, 1H), 2,91-2,86 (м,1Н). ЖХ-МС: [M+H]+=541,4. |
| 291 | z v—z n \ / ζ \ / ( 143 __/'ή -ζ /Z ML -π7 z® zy_2 О-/ I О ” '—о | 'H ЯМР (, 400МГц, CD3OD): 6 8,64 (с, 1H), 8,30 (c, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,01-6,74 (д, Jl= 54,8 Гц, J2= 109,6 Гц, 1H), 5,72-5,62 (μ, 2H), 4,00-3,95 (м, 2H), 3,84-3,60 (m, 5H), 3,45-3,42 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,13-3,10 (m, 1H), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,05-1,85 (м, 4H). [M+H]+=573,4 |
| 292 | 0 NH HN\ Μ I 'eV Q- F F | 'H ЯМР (400МГц, ДМСО-а6): δ 8,48 (с, 1Н), 8,36 (шир.с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,90-7,80 (м, 1Н), 7,65-7,57 (м, Ш), 7,46 (τ, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,357,25 (м, ЗН), 5,53 (с, 2Н), 4,24 (д, J= 8,4 Гц, 1Н), 4,07 (д, J= 8,8 Гц, 1Н), 3,15-3,03 (м, 2Н), 2,95-2,80 (м, 2Н), 1,85-1,77 (м, 1Н), 1,76-1,60 (м, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 493,2. |
| 293 | nh2 X^N /F F | ХН ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,50 (с, 1Н), 8,22 (Д, J= 1,7 Гц, 2Н), 7,75 (ддд, J= 12,0, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,54 (д, J= 9,1 Гц, 1Н), 7,39 - 7,07 (м, 2Н), 6,00 - 5,41 (м, 2Н), 3,25 (с, 1Н), 3,13 (д, J= 11,3 Гц, 1Н), 2,95 (дт, J= 20,7, 11,5 Гц, 2Н), 2,10 - 1,79 (м, ЗН), 1,71 (т, J = 3,4 Гц, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 513,3, 514,3. |
- 134 047083
| 294 | NH2 f 03 0-- N NV X- N / N η2νΛ F~\ F | 'H ЯМР (400 МГц, CD30D) δ м. д. 8,49 (с, 1Н), 8,21 (с, 2Н), 7,78-7,70 (м, 1Н), 7,57-7,49 (м, 1Н), 7,35-7,25 (м, 2Н), 5,72-5,55 (м, 2Н), 4,70-4,60 (м, 1Н), 3,20-2,90 (м, 4Н), 2,00-1,70 (м, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =499,2. |
| 295 | nh2 nV V u JL / n7 г N^N / F X F O— | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,48 (с, 1Н), 8,26 (с, 2Н), 7,69 - 7,35 (м, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,13 (т, J= 8,6 Гц, 1Н), 5,88 - 5,54 (м, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,21 - 2,87 (м, 4Н), 1,93 (дт, J= 9,1, 4,4 Гц, 1Н), 1,78 - 1,48 (м, ЗН), 1,39 (дд, J= 25,1, 6,4 Гц, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 495,2, 496,2. |
| 296 | IL Z-Z / cm \ ^./yv Z^Z^ CM )-----( I О z—(' z г=/ | 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ м. д. 8,49 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,70-7,65 (м, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,497,40 (м, 1Н), 7,20-7,10 (м, 2Н), 6,26 (с, 1Н), 5,70-5,60 (м, ЗН), 5,48 (д, J = 16 Гц, 1Н), 4,45-4,35 (м, 1Н), 4,19 (д, J = 14 Гц, 1Н), 3,05-2,30 (м, 4Н), 1,95-1,50 (м, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=517,3. |
| 297 | У1-*2 Лд I X |1 J 7 4hT ЧГГ N 1 Ач Q- F F | 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с76) δ м. д. 8,50 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,13 (с, Ш), 7,90-7,80 (м, 1Н), 7,63-7,55 (м, 1Н), 7,52-7,42 (м, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,28 (шир.с, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 2,98-2,80 (м, 4Н), 2,72 (с, 2Н), 1,90-1,75 (м, ЗН), 1,73-1,55 (м, 2Н), 1,54-1,40 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ =497,2. |
- 135 047083
| 298 | NH2 nh2 f f C Jr F Η Λ / N OH N jl qk F | 'H ЯМР (400МГц, ДМСО-а6): δ 8,49 (с, IH), 8,29 (с, IH), 8,15 (с, IH), 7,95-7,82 (м, IH), 7,65-7,60 (м, IH), 7,51 (к, J = 8,8 Гц, IH), 7,38 (с, IH), 7,30 (шир.с, 2Н), 5,56 (с, 2Н), 3,60-3,40 (м, 2Н), 3,11 (с, ЗН), 3,10-2,97 (м, 2Н), 2,95-2,80 (м, 2Н), 2,48-2,10 (м, 1Н), 1,95-1,50 (м, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 529,2 |
| 299 | NH2 nh2 f f Ад С л f H J / N OH 4|\r N L УД A F | 'Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ м. д. 8,52 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,76 - 7,70 (м, 1Н), 7,56 - 7,50 (м, 1Н), 7,35 - 7,22 (м, 2Н), 7,23 - 7,21 (м, 1Н), 5,75 - 5,55 (м, 2Н), 4,34 (с, 1Н), 3,30 - 3,13 (м, 1Н), 3,00 (с, ЗН), 2,00 - 1,90 (м, 2Н), 1,87 - 1,67 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=535,4. |
| 300 | nh2 nh2 f nA-A Oi f J J Z F Ν Г A F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,50 (д, J = 6,6 Гц, 1Н), 8,27 - 8,20 (м, 2Н), 7,75 (ддд, J = 12,0, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,57 - 7,50 (м, 1Н), 7,35 - 7,23 (м, 2Н), 6,45 - 6,08 (м, 1Н), 5,64 (д, J = 3,4 Гц, 2Н), 4,89 - 4,41 (м, 1Н), 3,21 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,07 - 2,82 (м, ЗН), 2,04 - 1,60 (м, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=519,2. |
Пример 301: 3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4-дифторфенил)пиридин-3-ил)-3(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ол.
В раствор промежуточного соединения В (104 мг, 0,311 ммоль) и промежуточного соединения 3018 (130 мг, 0,311 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K2CO3 (215 мг, 1,556 ммоль) при к.т. в атмосфере N2, реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3), объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл*3), солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (градиент элюирования: от 0% до 10% МеОН в ДХМ за 30 мин) с получением промежуточного соединения 301-9. ЖХ-МС: [М+Н]+=311,1.
В раствор промежуточного соединения 301-9 (60 мг, 0,084 ммоль) в ДХМ (9 мл) добавляли ТФУ (3 мл, 38,9 ммоль) при к.т. в атмосфере N2, реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением остатка. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (основное условие, NH3H2O%=0,05%, MeCN/H2O=0-95% за 12 мин) с получением 3-амино1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4-дифторфенил)пиридин-3-ил)-3-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4ола (пример 301). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,58 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,82 (ддд, J=11,2, 8,1, 2,2 Гц, 1H), 7,63 (дт, J=5,8, 2,9 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,31 (дт, J=10,2, 8,4 Гц, 1H), 6,41 (тт, J=55,3, 4,7
- 136 047083
Гц, 1H), 5,65 (с, 2Н), 3,94 (дд, J=10,4, 5,3 Гц, 1H), 3,50-3,38 (м, 2Н), 3,11-2,93 (м, 2Н), 2,69-2,36 (м, 2Н), 2,07 (дд, J=14,1, 4,8 Гц, 1H), 2,01-1,84 (м, 1H). ЖХ-МС: [М+Н]+=517,2.
Примеры 302-310 получали согласно процедурам, аналогичным получению примера 47 и соответствующих промежуточных соединений.
| № примера | Структура | 1H ЯМР и MC |
| 302 | V АА V? 4 Q“ о | 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,54 (д, J = 5,6 Гц, 1H), 8,26 (д, J = 9,3 Гц, 2H), 7,83 - 7,68 (м, ЗН), 7,52 (дддд, J = 8,6, 3,8, 2,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,33 - 7,23 (м, ЗН), 5,79 - 5,61 (м,2Н), 4,39 (дд, J = 11,0, 5,1 Гц, 1Н), 3,57 (д, J = 11,8 Гц, 1Н), 3,18 (ддд, J = 7,2, 5,6, 2,4 Гц, 1Н), 3,11 (тд, J = 11,5, 2,7 Гц, 2Н), 2,10 - 2,01 (м, 1Н), 1,96 (дат, J = 13,0, 5,7, 3,0 Гц, 1Н). [М+Н]+ = 564,2. |
| 303 | со OlQ II i ) 1 1 V rvo z^z^ т /А Z—С Z z=/ | 'Н ЯМР (CD3OD) δ 8,46 (с, 1Н), 8,24 (д, J = 8,7 Гц, 2Н), 7,58 (дд, J = 12,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,48 (дт, J = 8,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,11 (т, J = 8,6 Гц, 1Н), 5,81 - 5,51 (м, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,15 - 2,80 (м, 4Н), 2,68 - 2,35 (м, 2Н), 1,93 (д, J = 11,3 Гц, 1Н), 1,76 (дт, J = 11,9, 6,4 Гц, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 530,8. |
| 304 | £ /// z. г Ж--v LL / \ z—z .__/ \ z-A ХХ/А у z^z— I /А Z—(' Z z=/ | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ м. д. 8,49 (с, 1Н), 8,26 (д, J = 29,8 Гц, 2Н), 7,73 (ддд, J = 11,3, 7,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,51 (к, J = 3,7 Гц, 1Н), 7,43 - 7,12 (м, 2Н), 5,95 - 5,47 (м, 2Н), 3,35 (дД = 11,6 Гц, 1Н), 3,12 (д, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,01 (т, J = 9,8 Гц, 1Н), 2,90 (д, J = 11,3 Гц, 1Н), 2,84 (с, 1Н), 1,98 (дд, J = 59,1, 12,9 Гц, ЗН), 1,69 (т, J = 11,5 Гц, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 461,2, 462,2. |
| 305 | nh2 ^^/Нг nAXn I [CHF2 ^IXT N L cy OMe | 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,49 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,71 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,68 (д, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,29 (шир.с, 2Н), 7,24 (т, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,04 (т, J = 16,8 Гц, 1Н), 5,53 (с, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,05-2,80 (м, 4Н), 2,05-1,85 (м, ЗН), 1,75-1,60 (м, 2Н), 1,55-1,43 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=499,2. |
- 137 047083
Пример 306: 9-((5-((3R,5R)-3-амино-5-(фторметил)пиперидин-1-ил)-2-(3-фтор-4-метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин.
F
ОМе
В смесь трет-бутил-(трет-бутоксикарбонил)(9-((5-((3R,5R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5(фторметил)пиперидин-1-ил)-2-(3-фтор-4-метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-ил)карбамата (промежуточное соединение 306-9) (0,15 г, 0,19 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли HCl/диоксан (10,0 мл, 4 М), и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (0,1% NH4HCO3 в качестве добавки в качестве добавки) с получением 9-((5-((3R,5R)-3-амино-5-(фторметил)пиперидин-1-ил)-2-(3-фтор-4-метоксифенил)пиридин-4ил)метил)-9Н-пурин-6-амина (пример 306). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ6): δ 8,48 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,67 (дд, J=2,0 Гц, 12,8 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,30 (уш. с, 2Н), 7,34-7,17 (м, 2Н), 5,54 (с, 2Н), 4,64-4,37 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,18-3,03 (м, 3Н), 2,92-2,77 (м, 2Н), 2,48-2,32 (м, 1H), 1,68-1,49 (м, 2Н). ЖХ-МС: [M+Na]+ =481,2.
Примеры 307-310 получали согласно процедурам, аналогичным получению примера 306 и соответствующих промежуточных соединений.
| № приме ра | Структура | НЯМРиМС |
| 307 | ын NH2 F d-xH·· 1 F | ХЯМР (400МГц, CD3OD): δ 8,47 (с, Ш), 8,22 (с, Ш), 8,13 (с, 1Н), 7,79-7,75 (м, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,16-7,12 (м, 2Н), 6,14 (тг, J = 56,8 Гц, 4,0 Гц, Ш), 5,61 (с, 2Н), 3,083,06 (м, 2Н), 2,83-2,80 (м, 1Н), 2,52-2,38 (м, Ш), 2,33-2,27 (м, 1Н), 2,25-2,16 (м, 1Н), 2,03-2,00 (м, 1Н), 1,95-1,91 (м, 1Н), 1,09-1,02 (м, 1Н), 0,91 (д, J = 6,8 Гц, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 497,3 |
- 138 047083
| 308 | NH2H2N ___ X г т оме Ν L J и JL / Ар ρ F | 'НЯМР (400МГц, ДМСО-dg): δ 8,48 (с, IH), 8,32 (с, IH), 8,13 (с, IH), 7,90-7,80 (м, IH), 7,63-7,55 (м, IH), 7,47 (к, J = 8,4 Гц, IH), 7,33 (с, IH), 7,29 (шир.с, 2Н), 5,54 (д, J = 2,0 Гц, 2Н), 3,35-3,10 (м, 4Н), 3,09-2,95 (м, 4Н), 2,87-2,75 (м, 2Н), 2,35-2,20 (м, 1Н), 1,60-1,44 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 481,2. |
| 309 | nh2 f Ал Λ к JO 1P~f ΧΛΎ \ Ν F,,O νη2 | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,51 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,72 (ддд, J = 2,4 Гц, 8 Гц, 10 Гц, 1Н), 7,547,47 (м, 1Н), 7,32-7,22 (м, 2Н), 5,72-5,55 (м, 2Н), 4,81-4,75 (м, 1Н), 3,39-3,34 (м, 1Н), 3,28-3,25 (м, 1Н), 3,17-3,07 (м, 2Н), 2,91-2,80 (м, 1Н), 2,36-2,24 (м, 1Н), 1,80-1,65 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 455,2. |
| 310 | Νη2 -Χ\/ΝΗ2 ί J |Ι J Αρ ρ F | 'Н ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 8,55 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,88-7,81 (м, 1Н), 7,69-7,64 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,37-7,29 (м, 1Н), 5,80 (д, J = 15,6 Гц, 1Н), 5,37 (д, J = 15,6 Гц, 1Н), 3,28-3,24 (м, 2Н), 3,17-3,08 (м, 2Н), 1,951,72 (м, 4Н), 1,60-1,45 (м, 1Н), 0,95-0,81 (м, 2Н), 0,61 (д, J = 6 Гц, ЗН). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 451,1. |
Примеры 311-321 получали согласно процедурам, аналогичным получению примера 47 и соответствующих промежуточных соединений.
| № приме ра | Структура | 1Н ЯМР и мс |
| 311 | Ζ ')—Ζ \_/ т /-------\ 143 ,ζ^ζ .Aft ΤΊ | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,61 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,80 (ддд, J = 12,1, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,64 7,57 (м, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,31 (дт, J = 10,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,21 (т, J = 75,3 Гц, 1Н), 5,72- 5,50 (м, 2Н), 3,99 - 3,85 (м, 2Н), 3,54 (тд, J = 5,8, 3,1 Гц, 1Н), 3,25 (дт, J = 6,7, 3,5 Гц, Ш), 3,00 - 2,84 (м, 2Н), 1,76 (ддд, J = 15,8, 10,3, 5,7 Гц, ЗН), 1,60 - 1,47 (м, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 517,2. |
- 139 047083
| 312 | nh2 Ok лл SAV k(NH2 О он / N F F | 'H ЯМР (CD3OD): δ 8,62 (с, 1H), 8,21 (д, J = 36,6 Гц, 2H), 7,83 (ддд, J = 12,0, 7,8, 2,2 Гц, 1H), 7,72 - 7,51 (м, 2H), 7,32 (дт, J = 10,3, 8,5 Гц, 1Н), 5,79 (д, J = 15,6 Гц, 1Н), 5,54 (д, J = 15,5 Гц, 1Н), 3,72 - 3,45 (м, 2Н), 3,43 3,31 (м, 2Н), 3,00 - 2,71 (м, 2Н), 1,87 - 1,75 (м, 2Н), 1,73 - 1,43 (м, 2Н) ЖХ-МС: [М+Н]+ = 467,2, |
| 313 | nh2 n-Cn. sa NHz X' | ХН ЯМР (ДМС0-а6) : δ 8,60 (д, J = 5,0 Гц, 1Н), 8,19 (дд, J = 44,6, 5,3 Гц, 2Н), 7,89 - 7,14 (м, 4Н), 5,95 - 5,36 (м, ЗН), 3,70 - 3,36 (м, 5Н), 3,24 (с, 1Н), 2,98 - 2,68 (м, 2Н), 1,98 - 1,41 (м, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 531,2. |
| 314 | NH2 /\>NH2 nAV la 4n^n Ϊ tz.N Q-p F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) : δ 8,58 (д, J = 17,0 Гц, 2Н), 8,27 (т, J = 17,6 Гц, 2Н), 7,84 (ддд, J = 11,9, 7,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,64 (дд, J = 11,4, 4,7 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,39 7,28 (м, 1Н), 5,79 - 5,61 (м, 1Н), 5,52 (т, J = 20,8 Гц, 1Н), 3,67 - 3,36 (м, 5Н), 2,91 (д, J = 11,9 Гц, 1Н), 2,24 (д, J = 13,8 Гц, 1Н), 1,91 (дд, J = 31,4, 16,3 Гц, 4Н). ЖХМС: [М+Н]+ = 481,1. |
| 315 | NH2 z>znh2 WSY n n x Lhn. Ач TOF F | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) : δ 8,47 (с, 1Н), 8,27 (д, J = 3,0 Гц, 2Н), 7,78 (ддд, J = 12,0, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,58 (ддд, J = 10,4, 5,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,30 (дт, J = 10,4, 8,4 Гц, 1Н), 5,74 (к, J =15,8 Гц, 2Н), 3,94 (д, J = 2,8 Гц, 1Н), 3,25 (к, J = 2,8 Гц, 1Н), 3,02 (д, J = 11,7 Гц, 1Н), 2,75 (т, J = 9,9 Гц, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 1,93 (д, J = 3,4 Гц, 1Н), 1,79 (д, J = 9,2 Гц, 2Н), 1,53 (д, J = 8,4 Гц, 1Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 494,1. |
| 316 | nh2 v^n^O'·™2 OhoVf3 An F F | 'Н ЯМР (CD3OD): δ 8,59 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,70 (ддд, J = 12,1, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,53 - 7,34 (м, 1Н), 7,37 - 7,17 (м, 2Н), 5,78 - 5,44 (м, 2Н), 4,59 (кд, J = 8,4, 3,1 Гц, 1Н), 3,82 (дд, J =11,7, 3,4 Гц, 1Н), 3,66 (дд, J = 4,9, 3,2 Гц, 1Н), 3,37 (дд, J = 11,9, 6,3 Гц, 1Н), 3,03 (дт, J = 11,8, 4,3 Гц, 1Н), 1,92 - 1,61 (м, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 535,2. |
- 140 047083
| 317 | r^z Ζ \\ Τ /\ Ο Μ τι | 'H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,46 (с, 1H), 8,27 (д, J = 9,7 Гц, 2H), 7,79 (ддд, J = 12,0, 7,8, 2,2 Гц, 1H), 7,63 7,54 (м, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,30 (дт, J = 10,4, 8,4 Гц, 1H), 5,79 (дд, J = 99,4, 15,7 Гц,2Н), 4,62 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 3,27 (д, J = 4,4 Гц, 1H), 3,20 - 3,09 (м, ЗН), 2,95 (с, 16Н), 2,80 (с, 5Н), 2,01 - 1,88 (м, 1Н), 1,82 (тд, J = 12,4, 3,8 Гц, 1Н), 1,71 (д, J = 11,9 Гц, 1Н), 1,52 - 1,40 (м, 1Н).. ЖХ-МС: [М+Н]+ = 508,2 |
| 318 | ιι 4 η 77 ζ Μ /~ζ 1 ТХтС “ | 'Н ЯМР (CD3OD): δ 8,53 (д, J = 12,3 Гц, 1Н), 8,25 (д, J = 10,5 Гц, 2Н), 7,84 - 7,70 (м, 1Н), 7,67 - 7,53 (м, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,30 (дт, J = 10,4, 8,4 Гц, 1Н), 5,86 - 5,50 (м, 2Н), 4,03 (д, J = 2,7 Гц, 1Н),3,48 (п, J = 1,7 Гц, 1Н), 3,13 (п, J = 1,6 Гц, 1Н), 2,98 - 2,71 (м, 1Н), 1,93 (с, 1Н), 1,81 (с, 2Н), 1,53 (с, 1Н) ЖХ-МС: [М+Н]+ = 480,1, |
| 319 | νη2 /^νη2 ОС> Μγ0Η Сур F | 'Н ЯМР (400МГц, ДМСО-а6): δ 8,57 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,89 - 7,71 (м, 1Н), 7,56 - 7,49 (м, 1Н), 7,49 - 7,39 (м, 1Н), 7,29 (с, 2Н), 7,11 (шир. с, 1Н), 5,59 5,33 (м, 2Н), 3,71 (шир. д, J=2,9 Гц, 1Н), 3,60-3,50 (м, 1Н), 3,05-2,90 (м, 2Н), 2,00-1,85 (м, 1Н), 1,85-1,70 м, 1Н),1,65-1,47 (м, 2Н) ЖХ-МС: [М+Н]+ = 481,3 |
| 320 | NH2 n<4n III L X %-^-N i 4~F F | 'Н ЯМР (CD3OD): δ 8,54 (д, J = 7,8 Гц, 1Н), 8,28 (д, J = 4,6 Гц, 1Н), 8,17 (д, J = 3,7 Гц, 1Н), 7,85 - 7,60 (м, 1Н), 7,58 - 7,39 (м, 1Н), 7,36 - 7,02 (м, 2Н), 5,92 - 5,39 (м, 2Н), 4,28 - 3,96 (м, 1Н), 3,72 - 3,40 (м, 2Н), 3,20 - 2,90 (м, 1Н), 2,69 - 2,14 (м, 2Н), 2,21 - 1,76 (м, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 494,1 |
| 321 | nh2 nV CX° ϋ j / 4i< 4|\r N jl cy A F F | 'НЯМР (400МГц, ДМСО-а6): δ 8,55 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,98-7,85 (м, 1Н), 7,70-7,60 (м, 1Н), 7,57-7,45 (м, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,33 (шир.с, 2Н), 5,54 (с, 2Н), 3,85-3,50 (м, ЗН), 3,49-3,37 (м, 1Н), 3,28-3,13 (м, 1Н), 3,10-2,70 (м, 5Н), 1,85-1,48 (м, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 493,2. |
- 141 047083
Пример 322: (S)-3-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4-дифторфенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3-ил)-№Х-диметилпропанамид.
Пример 322 получали согласно процедурам, аналогичным получению примера 89 и соответствующего промежуточного соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,50 (с, 1H), 8,24 (д, J=10,8 Гц, 2Н), 7,73 (ддд, J=12,3, 7,7, 2,3 Гц, 1H), 7,51 (т, J=5,7 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 5,85-5,51 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 2,99 (д, J=19,4 Гц, 4Н), 2,93 (с, 3Н), 2,53 (т, J=8,1 Гц, 2Н), 2,08-1,71 (м, 4Н), 1,71-1,41 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+Н]+=535,8, 536,8.
Примеры 323-325 получали согласно процедурам, аналогичным получению примера 1 и соответствующих промежуточных соединений.
| № примера | Структура | НЯМРиМС |
| 323 | NH2 -Ж1Н2 νΧ-λ С Х^ Ν^Ν 1 |Ι J Χγ χ F | 'НЯМР (400МГц, CD3OD): δ д 8,51 (с, 2Н), 8,44 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,68 (ддд, >2,0, 8,0, 12,0 Гц, 1Н), 7,53 - 7,47 (м, 1Н), 7,39 - 7,33 (м, ЗН), 7,29 - 7,23 (м, ЗН), 7,23 - 7,17 (м, 1Н), 5,61 (с, 2Н), 4,20 (д, >9.6 Гц, 1Н), 3,53 - 3,44 (м, 1Н), 3,18 - 3,07 (м, 1Н), 2,94 - 2,85 (м, 1Н), 2,39 2,27 (м, 1Н), 2,07 - 1,87 (м, 2Н), 1,81 - 1,71 (м, 1Н). ЖХМС: [М+Н]+ = 513,2. |
| 324 | ^-ΝΗ2 ΑΝ I Ν \V /V >==/ ν Ύη η2ν\Α Αν ιλ F | 'НЯМР (400МГц, CD3OD): δ 8,57 (с, 1Н), 8,23 (с, 0,4Н), 8,22 (с, 1Н), 8,15 (с, 0,6Н), 7,94-7,83 (м, 1Н), 7,77-7,63 (м, 1,6Н), 7,58 (с, 0,4Н), 7,40-7,28 (м, 1Н), 7,52-7,46 (м, 1Н), 5,34 (д, J = 15,6 Гц, 1Н), 3,86-3,75 (м, 1Н), 3,60-3,51 (м, 1Н), 3,48-3,41 (м, 0,6Н), 3,36-3,34 (м, 0,4Н), 2,29-1,72 (м, 4Н). ЖХ-МС: [М+Н]+ = 451,1. |
| 325 | СЧ Τ Ζ CM )-----1 z=/ | ХН ЯМР (400МГц, CD3OD): δ 8,29 (д, J = 9,8 Гц, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 7,72 (ддд, J = 12,3, 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,60 - 7,54 (м, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,27 (дт, J = 10,4, 8,4 Гц, 1Н), 5,42 (д, J = 2,0 Гц, 2Н), 4,15 - 3,93 (м, 1Н), 3,40 (кд, J = 13,1, 6,0 Гц, 2Н), 2,53 - 2,23 (м, ЗН), 2,04 - 1,80 (м, Ш) ЖХ-МС: [М+Н]+ = 450,9, |
Биологические исследования.
Соединения по настоящему изобретению могут быть оценены в отношении их способности ингибировать NSD2 с использованием анализов, описанных ниже, а также других анализов, известных в данной области техники.
Ферментативный анализ NSD2 на основе ЖХ-МС/МС.
В этом анализе использовалась технология ЖХ-МС/МС для отслеживания выработки SAH в результате ферментативной реакции NSD2. Ферментативную реакцию проводили в белом планшете Proxi в сочетании с 384-луночным микропланшетом (Perkin Elmer). Реакционная смесь (10 мкл) состояла из
- 142 047083 нМ NSD2 [1-1365], ΙμΜκΜ SAM (USB, 10601) и 400 нМ нуклеосомы (очищенной из мышиной печени) в реакционном буфере (20 мМ трис-HCl, рН 8,0, 0,01% Tween 20, 10 мМ MgCl2, 50 мМ NaCl, 1 мМ DTT, 1 мМ ТСЕР (рН 7,5)). После 90 мин. инкубации при комнатной температуре для остановки реакции добавляли 3 мкл гасящего раствора, содержащего 2,5% ТФУ с 320 нМ d4-SAH.
Для анализа ингибирования растворы соединений переносили в лунки с помощью MosquitoTM (TTP LabTech). Анализы ингибирования проводили путем предварительной инкубации различных концентраций ингибитора с 5 мкл реакционной смеси, содержащей 16 нМ NSD2 [1-1365] и 2 мкМ SAM (USB, 10601) в реакционном буфере. После 20 мин. предварительной инкубации для инициирования реакции добавляли 5 мкл раствора, содержащего 800 нМ нуклеосомы (очищенной из мышиной печени) в реакционном буфере. Реакцию останавливали с помощью 3 мкл гасящего раствора, содержащего 2,5% ТФУ с 320 нМ d4-SAH через 90 мин.
Выработку SAH в результате ферментативных анализов отслеживали с помощью ЖХ-МС/МС на тройном квадрупольном масс-спектрометре API 4000 с турбоионным распылителем (Applied Biosystem) в сочетании с UFLC от Prominenece (Shimazu). Жидкостную хроматографию выполняли на колонке ВЭЖХ Chromolith FastGradient (RP-18e, 25-2 мм, от Merck) при скорости потока 0,8 мл/мин. Колонка была подключена непосредственно к турбоионному электрораспылителю, работающему в режиме положительных ионов. Подвижная фаза А представляет собой 0,1% FA и 2% метанола в воде, а подвижная фаза В представляет собой 0,1% FA в ACN. Вводимый объем составлял 3 мкл, а автоматический пробоотборник поддерживался на уровне 4 градусов. Одновременно отслеживали SAH и d4-SAH. Данные были получены и обработаны с помощью программного обеспечения Analyst.
Для количественного определения образовавшегося SAH в качестве внутреннего стандарта (IS) добавляли d4-SAH. Ряд растворов SAH (Sigma, A9384) различной концентрации (1-500 нМ в реакционном буфере) смешивали с упомянутым выше гасящим раствором. Затем была проведена ЖХ-МС/МС на системе ЖХ/МС/МС API 4000 для обнаружения как SAH, так и d4-SAH. График зависимости площади пика SAH/площади пика IS от концентрации SAH использовали для получения коэффициента нормализации SAH. Выработка SAH в результате реальной ферментативной реакции была получена из стандартной кривой SAH. Нижний предел нашей системы для обнаружения SAH составляет около 1-2 нМ, а линейный диапазон может достигать 500 нМ.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению имеют IC50 NSD2 <0,01 мкМ. В конкретных вариантах осуществления соединения по изобретению имеют IC50 NSD2 от 0,001 мкМ до 0,01 мкМ, как показано в таблице 2 (+++). В другом варианте соединения по изобретению имеют IC50 NSD2 <1 мкМ. В конкретных вариантах осуществления соединения по изобретению имеют IC50 NSD2 от 0,01 до 1 мкМ, как показано в таблице 2 (++). В еще одном варианте осуществления соединения по изобретению имеют IC50 NSD2>1 мкМ, как показано в табл. 2 (+).
Клеточный анализ с помощью FRET H3K36me2 в линии KMS11-PAr Анализ с помощью резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET) использовали для проверки способности соединениякандидата снижать клеточный уровень №K36me2 в клеточной линии множественной миеломы KMS11 (t(4;14)+) (Horizon Discovery Ltd.). Клетки поддерживают в среде RPMI1640 с 12,5% FBS и 50 ед./мл пенициллина-стрептомицина. Для обработки исследуемым соединением суспензию отдельных клеток готовили в Opti-MEM с добавлением В-27 и добавки N2 (Invitrogen 11058-021, 17504-044, 17502-048). За день до обработки клеток 5000 клеток KMS11 высевали в планшет для ТС, покрытый PDL (PerkinElmer #6007718), в конечном объеме 30 мкл/лунку.
Клетки обрабатывали тестируемыми соединениями в нужной концентрации в течение 48 ч. Неочищенный лизат гистонов экстрагировали с помощью 0,4 М HCl с последующей нейтрализацией 0,5 М двухосновным фосфатом натрия (Na2HPO4), pH ~12,5. Экстракт гистонов инкубировали с меченым Eu антителом против H3K36me2 (abeam #ab ab9049) и меченным d2 антителом против Н3 (abcam #ab1791) в течение 1 ч при комнатной температуре. Меченое Eu антитело против Н3 (CISBIO #64CUS000) использовали для контроля загрузки. Количество H3K36me2 или общее количество Н3 измеряли по флуоресцентному сигналу на приборе Perkin Elmer Envison.
Клеточный анализ с помощью ИФА H3K36me2 в линии CGTH-W-1 Анализ на основе ИФА (иммуноферментный анализ) использовали для проверки способности кандидатного соединения снижать клеточный уровень H3K36me2 в клеточной линии карциномы щитовидной железы CGTH-W-1, несущей мутацию NSD2 Е1О99К с усилением функции. Клетки CGTH-W-1 (DSMZ) поддерживают в среде RPMI1640 с 10% FBS и 50 ед./мл пенициллина-стрептомицина. Для обработки исследуемым соединением суспензию отдельных клеток готовили в среде Opti-MEM с добавлением В-27 и добавки N2 (Invitrogen 11058-021, 17504-044, 17502-048) для ИФА и в поддерживающей среде для анализа жизнеспособности клеток CellTiter Glo (CTG).
За день до обработки клеток 500 клеток CGTH-W-1 высевали в 384-луночный планшет для ТС Greiner Cell Star (Greiner #781086) в конечном объеме 30 мкл/лунку.
Клетки обрабатывали тестируемыми соединениями в необходимой концентрации в течение 72 ч. Неочищенный лизат гистонов экстрагировали с помощью 0,4 М HCl с последующей нейтрализацией 0,5 М двухосновным фосфатом натрия (Na2HPO4), рН ~12,5. Равное количество лизата гистонов загружа
- 143 047083 ли в 384-луночный планшет Corning с высокой степенью связывания (Corning #3577, черный) для H3K36me2 и в 384-луночный планшет Thermo Nunc с высокой степенью связывания (Thermo #460372, белый) для общего Н3 в качестве контроля загрузки.
Планшеты со связанными гистонами промывали и блокировали 5% BSA. H3K36me2 и общий Н3 обнаруживали с помощью первичных антител (H3K36me2 Abcam, #ab9049; общая сигнализация клеток Н3, #4499L) и дополнительно выявляли с помощью вторичного антитела, конъюгированного с пероксидазой хрена (HRP), и субстрата ECL. Количество H3K36me2 и общее количество Н3 измеряли с помощью хемилюминесценции на планшет-ридере. Жизнеспособность клеток контролировали на планшете с параллельным посевом с помощью реагента CellTiter-Glo (Promega # G7573).
Клеточный анализ с помощью ИФА H3K36me2 в линии KMS11-PAr Анализ на основе ИФА (иммуноферментный анализ) использовали для проверки способности кандидатного соединения снижать клеточный уровень H3K36me2 в клеточной линии множественной миеломы KMS11 (t(4;14)+). Клетки KMS11 (Horizon Discovery Ltd.) поддерживают в среде RPMI1640 с 12,5% FBS и 50 ед./мл пенициллинастрептомицина. Для обработки исследуемым соединением суспензию отдельных клеток готовили в среде Opti-MEM с добавлением В-27 и добавки N2 (Invitrogen 11058-021, 17504-044, 17502-048) для ИФА и в поддерживающей среде для анализа жизнеспособности клеток CellTiter Glo (CTG). За день до обработки клеток 1250 клеток KMS11 высевали в 384-луночный планшет для ТС Greiner CellStar (Greiner #781086) в конечном объеме 30 мкл/лунку.
Клетки обрабатывали тестируемыми соединениями в необходимой концентрации в течение 72 ч. Неочищенный лизат гистонов экстрагировали с помощью 0,4 М HCl с последующей нейтрализацией 0,5 М двухосновным фосфатом натрия (Na2HPO4), рН ~12,5. Равное количество лизата гистонов загружали в 384-луночный планшет Corning с высокой степенью связывания (Corning #3577, черный) для H3K36m2 и в 384-луночный планшет Thermo Nunc с высокой степенью связывания (Thermo #460372, белый) для общего Н3.
Планшеты со связанными гистонами промывали и блокировали 5% BSA. H3K36me2 и общий Н3 обнаруживали с помощью первичных антител (H3K36me2 Abcam, #ab9049; общая сигнализация клеток Н3, #4499L) и дополнительно выявляли с помощью вторичного антитела, конъюгированного с пероксидазой хрена (HRP), и субстрата ECL. Количество H3K36me2 и общее количество Н3 измеряли с помощью хемилюминесценции на планшет-ридере. Жизнеспособность клеток контролировали на планшете с параллельным посевом с помощью реагента CellTiter-Glo (Promega # G7573).
Клеточный анализ с помощью ИФА H3K36me2 в линии CGTH-W-1 Анализ на основе ИФА (иммуноферментный анализ) использовали для проверки способности кандидатного соединения снижать клеточный уровень H3K36me2 в клеточной линии карциномы щитовидной железы CGTH-W-1, несущей мутацию NSD2 Е1О99К с усилением функции. Клетки CGTH-W-1 (DSMZ) поддерживают в среде RPMI1640 с 10% FBS и 50 ед./мл пенициллина-стрептомицина. Для обработки исследуемым соединением суспензию отдельных клеток готовили в среде Opti-MEM с добавлением В-27 и добавки N2 (Invitrogen 11058-021, 17504-044, 17502-048) для ИФА и в поддерживающей среде для анализа жизнеспособности клеток CellTiter Glo (CTG). За день до обработки клеток 500 клеток CGTH-W-1 высевали в 384-луночный планшет для ТС Greiner CellStar (Greiner #781086) в конечном объеме 30 мкл/лунку.
Клетки обрабатывали тестируемыми соединениями в необходимой концентрации в течение 72 ч. Неочищенный лизат гистонов экстрагировали с помощью 0,4 М HCl с последующей нейтрализацией 0,5 М двухосновным фосфатом натрия (Na2HPO4), pH ~12,5. Равное количество лизата гистонов загружали в 384-луночный планшет Corning с высокой степенью связывания (Corning #3577, черный) для H3K36me2 и в 384-луночный планшет Thermo Nunc с высокой степенью связывания (Thermo #460372, белый) для общего Н3 в качестве контроля загрузки.
Планшеты со связанными гистонами промывали и блокировали 5% BSA. H3K36me2 и общий Н3 обнаруживали с помощью первичных антител (H3K36me2 Abcam, #ab9049; общая сигнализация клеток Н3, #4499L) и дополнительно выявляли с помощью вторичного антитела, конъюгированного с пероксидазой хрена (HRP), и субстрата ECL. Количество H3K36me2 и общее количество Н3 измеряли с помощью хемилюминесценции на планшет-ридере. Жизнеспособность клеток контролировали на планшете с параллельным посевом с помощью реагента CellTiter-Glo (Promega #G7573).
Биохимическая активность NSD2 и клеточная активность H3K36me2 соединений по настоящему изобретению в различных форматах анализа и клеточных линиях обобщены в табл. 2.
- 144 047083
Таблица 2
| № прим | FRET относительно H3K36me2 в KMSH-Par (мкм) | ИФА относительно H3K36me2 в CGTH-W1 (мкм) | ИФА относительно H3K36me2 в KMSH-Par (мкм) | NSD2 1С50 (мкм) | |
| 1 | (R)-9-((5-(3 -амино пиперидин-1 -ил)-2(3-фтор-4-метоксифенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | 3,03 | 0,75 | 4,09 | ++ |
| 2 | 9-((5-((3S,4R)-3-aMHHO-4фторпиперидин-1 -ил)-2-(2фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Нпурин-6-амин | 11,07 | н/п | н/п | ++ |
| 3 | (3 S,4R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-4-ол | н/п | 8,25 | 33,3 | ++ |
| 4 | (R)-9-((5-(3 -амино пиперидин-1 -ил)-2(3 -фторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | 4,12 | н/п | н/п | ++ |
| 5 | 9-((5-((3S,4R)-3-aMHHO-4фторпиперидин-1 -ил)-2-(3 -фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)- 9Н-пурин-6-амин | 6,46 | 1,77 | н/п | ++ |
| 6 | (R)-9-((5-(3 -амино пиперидин-1 -ил)-2(2-фтор-4-метоксифенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | 10,0 | н/п | н/п | ++ |
| 7 | (R)-4-(4-((6-aMHHO-9H-nypHH-9ил)метил) -5 -(3 -амино пиперидин-1 ил) пиридин-2 -ил) -2 -хлорбензонитрил | 15,1 | н/п | н/п | ++ |
| 8 | 9-((5-((3S,4R)-3-aMHHO-4фторпиперидин-1 -ил)-2-(3 фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Нпурин-6-амин | 5,26 | н/п | н/п | ++ |
| 9 | 4-(5-((2S,3R)-3-aMHHO-2- (метоксиметил)пиперидин-1 -ил)-4((6-амино-9Н-пурин-9- ил)метил)пир идин-2-ил)-2фторбензонитрил | 9,90 | н/п | н/п | ++ |
| 10 | 9-((5-((3S,4R)-3-aMHHO-4- фторпиперидин-1 -ил)-2-(2-фтор-4- метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)- 9Н-пурин-6-амин | 7,63 | н/п | н/п | ++ |
| 11 | (R)-9-((5-(3 -амино пиперидин-1 -ил)-2- | Н,2 | н/п | н/п | ++ |
- 145 047083
| (4-метоксифенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | |||||
| 12 | 9-((5-((38,4К)-3-амино-4фторпиперидин-1 -ил)-2-(3 хлорфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н- пурин-6-амин | 12,2 | н/п | н/п | ++ |
| 13 | 4-(5-((38,4К)-3-амино-4фторпиперидин-1 -и л)-4-((6-амино9Н-пурин-9-ил)метил)пиридин-2-ил)2-фторбензонитрил | 20,7 | н/п | н/п | ++ |
| 14 | 9-((5-((3S,4R)-3-aMHHO-4фторпиперидин-1 -ил)-2-(2,3 дигидробензофуран-5-ил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 15 | 9-((5-(3-амино-4-метоксипиперидин1-ил)-2-(3-фтор-4- метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | 18,7 | н/п | н/п | ++ |
| 16 | (Д)-9-((5-(5-амино-3,3- дифторпиперидин-1 -ил)-2-(3 -фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)- 9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 17 | 9-((5-(3 -амино -4,4 -дифторпиперидин1-ил)-2-(3-фторфенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | 154 | н/п | н/п | + |
| 18 | 3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-4-карбонитрил | н/п | н/п | н/п | + |
| 19 | (R)-1 -((5-(3 -амино пиперидин-1 -ил)-2 (3-фтор-4-метоксифенил)пиридин-4ил) метил) -7 -хлор -1 Н-имидазо [4,5 с] пиридин-4-амин | 3,90 | н/п | н/п | ++ |
| 20 | (R)-9-((5-(3-aMHHO-3метилпиперидин-1 -ил)-2-(3 -фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)- 9Н-пурин-6-амин | 2,95 | н/п | н/п | ++ |
| 21 | (R)-1 -((5-(3 -амино пиперидин-1 -ил)-2 (3-фтор-4-метоксифенил)пиридин-4ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин4-амин | 20,8 | н/п | н/п | ++ |
| 22 | (R)-9-((5-(3-aMHHO-3- (циклопропоксиметил)пиперидин-1ил) -2-(3,4-дифторфенил) пиридин-4 ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | 0,214 | н/п | н/п | +++ |
| 23 | (R)-9-((5-(3-aMHHO-3- (метоксиметил)пиперидин-1 -ил)-2(3,4-дифторфенил)пиридин-4- ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | 0,160 | н/п | н/п | +++ |
| 24 | (R)-9-((5-(3-aMHHO-3- (метоксиметил)пиперидин-! -ил)-2-(3 - | 0,451 | н/п | н/п | +++ |
- 146 047083
| фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Нпурин-6-амин | |||||
| 25 | (R)-9-((5-(3-aMimo-3- (изопропоксиметил)пиперидин-1-ил)2-(3-фтор-4-метоксифенил)пиридин4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин | 0,995 | н/п | н/п | +++ |
| 26 | (R)-9-((5-(3-aMimo-3- (метоксиметил)пиперидин-1-ил)-2-(5хлор-2-фторфенил)пиридин-4- ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | 0,248 | н/п | 0,375 | +++ |
| 27 | (R)-9-((5-(3-aMHHO-3- (метоксиметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3 хлорфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Нпурин-6-амин | 0,501 | н/п | н/п | +++ |
| 28 | (R)-9-((5-(3-aMHHO-3- (метоксиметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3 хлор-4-фторфенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | н/п | н/п | +++ |
| 29 | (R)-9-((5-(3-aMHHO-3- (метоксиметил)пиперидин-1 -ил)-2(2,4-дифторфенил)пиридин-4- ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | 0,225 | н/п | н/п | +++ |
| 30 | (R)-9-((5-(3-aMHHO-3- (циклобутоксиметил)пиперидин-1 ил) -2-(3,4 -дифторфенил) пиридин-4 ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | 0,569 | 0,659 | 2,03 | +++ |
| 31 | (R)-9-((5-(3-aMHHO-3- (циклопропоксиметил)пиперидин-1ил)-2-(3-фтор-4- метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | н/п | +++ |
| 32 | (R)-9-((5-(3-aMHHO-3- (циклобутоксиметил)пиперидин-1 ил)-2-(3-фтор-4- метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | 0,270 | 0,196 | 0,728 | +++ |
| 33 | (R)-9-((5-(3-aMHHO-3- (метоксиметил) пиперидин-1-и л)-2-(2фтор-4-метоксифенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | 1,03 | н/п | н/п | +++ |
| 34 | (R)-9-((5-(3-aMHHO-3- (изопропоксиметил)пиперидин-1-ил)2-(3,4 -дифторфенил)пиридин-4 ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | 1,03 | н/п | н/п | +++ |
| 35 | (R)-9-((5-(3-aMHHO-3- (циклобутоксиметил)пиперидин-1 ил)-2-(3-фторфенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | 0,610 | н/п | н/п | +++ |
| 36 | (R)-9-((5-(3-aMHHO-3- (циклобутоксиметил)пиперидин-1 ил)-2-(4-фторфенил)пиридин-4- | 0,416 | н/п | н/п | ++ |
- 147 047083
| ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | |||||
| 37 | (И)-9-((5-(3-амино-3- (изопропоксиметил)пиперидин-1-ил)2-(4-фторфенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | 0,614 | н/п | 1,40 | ++ |
| 38 | (Н)-9-((5-(3-амино-3- (метоксиметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3 фтор-4-метоксифенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | 0,721 | н/п | н/п | ++ |
| 39 | (Н)-9-((5-(3-амино-3-((2,2,2трифторэтокси)метил)пиперидин-1 ил)-2-(3-фтор-4- метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | 2,56 | н/п | н/п | ++ |
| 40 | (Н)-9-((5-(3-амино-3- ((дифторметокси)метил)пиперидин-1 ил)-2-(3-фторфенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | 0,770 | н/п | н/п | ++ |
| 41 | (Н)-9-((5-(3-амино-3- ((дифторметокси)метил)пиперидин-1 ил)-2-(3,4-дифторфенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | 1,09 | 2,31 | ++ | |
| 42 | (Н)-9-((5-(3-амино-3- ((дифторметокси)метил)пиперидин-1 ил)-2-(3-фтор-4- метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)- 9Н-пурин-6-амин | 1,23 | 0,789 | 10,7 | ++ |
| 43 | (Н)-9-((5-(3-амино-3-((2,2,2трифторэтокси)метил)пиперидин-1 ил) -2-(3,4 -дифторфенил) пиридин-4 ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | 1,24 | н/п | н/п | ++ |
| 44 | (Н)-9-((5-(3-амино-3- ((дифторметокси)метил)пиперидин-1 ил)-2-(4-фторфенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | 1,62 | н/п | н/п | ++ |
| 45 | (Н)-9-((5-(3-амино-3-((2,2,2трифторэтокси)метил)пиперидин-1 ил)-2-(4-фторфенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | 0,705 | н/п | н/п | ++ |
| 46 | (Н)-1-((5-(3-амино-3- (метоксиметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3 фтор-4-метоксифенил)пиридин-4ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин4-амин | 0,315 | н/п | н/п | +++ |
| 47 | (8)-9-((5-(3-амино-3-(2,2- дифторэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | 1,18 | 0,377 | 1,54 | ++ |
| 48 | (8)-1-((5-(3-амино-3-(тиазол-2илметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)- | н/п | н/п | 0,464 | +++ |
- 148 047083
| 1Н-имидазо [4,5 -с]пиридин-4-амин | |||||
| 49 | (S)-l -((5-(3 -амино-3 -((1 -метил-1Нпиразол-3 -ил)метил)пиперидин-1 -ил)2-(4-фторфенил)пиридин-4- ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин4-амин | н/п | н/п | 12,7 | +++ |
| 50 | (S)-l -((5-(3 -амино-3 -(пиридин-2илметил)пиперидин-1 -ил) -2-(3 -фтор4-метоксифенил)пиридин-4- ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин4-амин | н/п | н/п | 0,895 | +++ |
| 51 | (S)-l -((5-(3 -амино-3 -(пиридин-2илметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)1Н-имидазо [4,5 -с]пиридин-4-амин | н/п | н/п | 1,53 | +++ |
| 52 | (8)-9-((5-(3-амино-3-(оксазол-2илметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | 1,20 | 0,541 | 1,32 | +++ |
| 53 | (8)-9-((5-(3-амино-3-(тиазол-2илметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | 0,327 | н/п | н/п | +++ |
| 54 | (8)-9-((5-(3-амино-3-(пиридин-2илметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | 0,450 | н/п | 0,780 | +++ |
| 55 | (8)-9-((5-(3-амино-3-((6метилпиридин-2ил)метил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | 0,910 | +++ |
| 56 | (8)-9-((5-(3 -амино-3 -((1 -метил-1Нпиразол-3 -ил)метил)пиперидин-1 -ил)2-(3,4 -дифторфенил)пиридин-4 ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 0,273 | 0,234 | +++ |
| 57 | (8)-1-((5-(3-амино-3-(тиазол-2илметил)пиперидин-1 -ил) -2-(3 -фтор4-метоксифенил)пиридин-4- ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин4-амин | н/п | н/п | 0,610 | +++ |
| 58 | (8)-2-(3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил) -6-(3- фторфенил)пиридин-3 -ил)пиперидин3-ил)уксусная кислота | 2,64 | н/п | н/п | +++ |
| 59 | (8)-2-(3-амино-1-(4-((4-амино-1Нимидазо [4,5 -с]пиридин-1 -ил)метил)6-(3,4 -дифторфенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ηπ)-Ν,Νдиметилацетамид | 33,3 | н/п | н/п | +++ |
| 60 | 9-((5-(3-амино-3-(2- | н/п | н/п | н/п | ++ |
- 149 047083
| метоксиэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | |||||
| 61 | (8)-9-((5-(3-амино-3-(2,2- дифторэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(3 фтор-4-метоксифенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | 1,42 | 0,643 | н/п | ++ |
| 62 | (8)-2-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)ацетамид | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 63 | (S)-1 -((5-(3 -амино-3 -(оксазол-2 илметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)1Н-имидазо [4,5 -с]пиридин-4-амин | н/п | н/п | 7,91 | ++ |
| 64 | Ы-(4-(5-(3-амино-3-(2,2дифторэтил)пиперидин-1 -ил)-4-((6амино-9Н-пурин-9- ил)метил)пир идин-2-ил)фенил)-3бромпропанамид | н/п | н/п | 7,00 | ++ |
| 65 | 9-((5-((8)-3-амино-3-((К)-1-(пиридин2-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | 1,13 | ++ |
| 66 | 2-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин9-ил)метил)-6-(3- фторфенил)пиридин-3 -ил)пиперидин- 3 -ил) -N-метилацетамид | 118 | н/п | н/п | ++ |
| 67 | 2 -(3 -амино -1-(4-((4-амино-7 -хлор-1Н имидазо [4,5 -с]пиридин-1 -ил)метил)6-(3,4 -дифторфенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-Иметилацетамид | 4,25 | н/п | н/п | ++ |
| 68 | 2 -(3 -амино -1-(4-((4-амино-7 -хлор-1Н имидазо [4,5 -с]пиридин-1 -ил)метил)6-(3,4 -дифторфенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ππ)-Ν,Νдиметилацетамид | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 69 | 9-((5-(3-амино-3-((6-фторпиридин-2ил)метил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | 1,15 | ++ |
| 70 | (8)-2-(3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил) -6-(3- фторфенил)пиридин-3 -ил)пиперидин3 -и л) -Ν,Ν-диметилацетамид | 9,44 | н/п | н/п | ++ |
| 71 | (8)-9-((5-(3-амино-3-(2,2- дифторэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(4фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Нпурин-6-амин | 0,849 | н/п | н/п | ++ |
| 72 | 2-(3 -амино-1 -(4-((4-амино- 1Н- | 250 | н/п | н/п | ++ |
- 150 047083
| имидазо [4,5 -с]пиридин-1 -ил)метил)6-(3,4 -дифторфенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-Иметилацетамид | |||||
| 73 | метил (8)-2-(3-амино-1-(4-((6-амино9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3- фторфенил)пиридин-3 -ил)пиперидин3-ил)ацетат | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 74 | (8)-9-((5-(3-амино-3-(пиразин-2илметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | 4,22 | ++ |
| 75 | Ы-(4-(5-(3-амино-3-(2,2- дифторэтил)пиперидин-1 -ил)-4-((6- амино-9Н-пурин-9- ил)метил)пир идин-2-ил) бензил)-2хлорацетамид | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 76 | Ы-(4-(5-(3-амино-3-(2,2- дифторэтил)пиперидин-1 -ил)-4-((6- амино-9Н-пурин-9- ил)метил)пир идин-2 ил)фенил)акриламид | н/п | н/п | 2,12 | ++ |
| 77 | 2-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)ацетонитрил | н/п | н/п | н/п | + |
| 78 | (R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин9-ил)метил)-6-(3- фторфенил)пиридин-3 -ил)-Ыметилпиперидин-3 -карбоксамид | н/п | 0,012 | 0,078 | +++ |
| 79 | метил (R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил) -6-(3- фторфенил)пиридин-3 -ил)пиперидин3-карбоксилат | 0,473 | н/п | н/п | +++ |
| 80 | (R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин9-ил)метил)-6-(3-фтор-4- метоксифенил)пиридин-3 -ηπ)-Ν,Νдиметилпиперидин-3 -карбоксамид | 4,95 | н/п | н/п | +++ |
| 81 | изопропил (R)-3-aMHHO-l-(4-((6- амино -9Н -пурин-9 -ил) метил) -6-(3фтор-4-метоксифенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -карбоксилат | 0,115 | н/п | н/п | +++ |
| 82 | (R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин9-ил)метил)-6-(3,4- дифторфенил)пир идин-3 -ил)-Ы(тетрагидро -2Н-пиран-4 ил)пиперидин-3 -карбоксамид | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 83 | трст-бутил-(И)-3 -амино -1 -(4-((6амино -9Н -пурин-9 -ил) метил) -6-(3фтор-4-метоксифенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -карбоксилат | 0,956 | н/п | н/п | ++ |
- 151 047083
| 84 | (К)-(3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)(пирро лидин-1 ил)метанон | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 85 | 3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9ил)метил)-6-(3,4- дифторфенил)пир идин-3 -ил)-Ы(тетрагидрофуран-3 -ил)пиперидин-3 карбоксамид | н/п | 2,08 | 6,49 | ++ |
| 86 | (3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9- ил)метил)-6-(3,4- дифторфенил)пир идин-3 - ил)пиперидин-3 -ил)(пиперидин-1 ил)метанон | н/п | 8,69 | 33,3 | ++ |
| 87 | (3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9- ил)метил)-6-(3,4- дифторфенил)пир идин-3 - ил)пиперидин-3 -ил)(2- метилпиперидин-1 -ил)метанон | н/п | 1,60 | 6,42 | ++ |
| 88 | (3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9- ил)метил)-6-(3,4- дифторфенил)пир идин-3 - ил)пиперидин-3 -ил)(2- метилпирро лидин-1 -ил)метанон | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 89 | 1 -(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин9-ил)метил)-6-(3,4- дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,3 диметилбутан-1 -он | н/п | 0,245 | 0,684 | ++ |
| 90 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3-фтор-4метоксифенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)этан-1 -ол | н/п | 0,239 | 0,432 | +++ |
| 91 | 9-((5-((R)-3-aMHHO-3-((S)фтор(пиридин-2 ил)метил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | 0,121 | 0,890 | +++ |
| 92 | (8)-1-((1Т)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3-фтор-4метоксифенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)этан-1 -ол | н/п | 2,11 | 4,89 | +++ |
| 93 | 9-((5-((R)-3-aMHHO-3-((S)-lметоксиэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(3 фтор-4-метоксифенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | 1,39 | 3,21 | 3,97 | ++ |
| 94 | 9-((5-((R)-3-aMHHO-3-((R)-lметоксиэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(3 фтор-4-метоксифенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | 3,04 | 1,09 | 1,20 | ++ |
| 95 | 9-((5-((R)-3-aMHHO-3-((S)-l- | 1,82 | 1,65 | 3,03 | ++ |
- 152 047083
| метоксиэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | |||||
| 96 | (Е)-1 -(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3-фтор-4метоксифенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3-ил)этан-1-он 0- метил-оксим | 2,40 | н/п | н/п | ++ |
| 97 | 9-((5-((К)-3-амино-3-((К)-1метоксиэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | 1,50 | 1,16 | 1,24 | ++ |
| 98 | (8)-1-(Щ)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2-метилпропан1-о л | н/п | 1,50 | 6,26 | ++ |
| 99 | 9-((5-(3-амино-3-(Щ)-1- этоксиэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | 21,0 | ++ |
| 100 | (3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9- ил)метил)-6-(3,4- дифторфенил)пир идин-3 - ил)пиперидин-3 ил)(циклопентил)метанон | н/п | н/п | н/п | +++ |
| 101 | (8)-1-(Щ)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2-метилбутан-1 он | н/п | 0,040 | 0,034 | +++ |
| 102 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2-метилбутан-1 он | н/п | 0,060 | 0,252 | ++ |
| 103 | 1 -(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин9-ил)метил)-6-(3,4- дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2циклопропилпропан-1 -он | н/п | 0,138 | 0,379 | ++ |
| 104 | (R)-1 -(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2-метилпропан1-он | н/п | 0,026 | 0,060 | ++ |
| 105 | (3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9- ил)метил)-6-(3,4- дифторфенил)пир идин-3 - ил)пиперидин-3 ил)(циклобутил)метанон | н/п | 0,067 | 0,140 | ++ |
- 153 047083
| 106 | (3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9- ил)метил)-6-(3,4- дифторфенил)пир идин-3 - ил)пиперидин-3 -ил)(3 метоксициклопентил)метанон | н/п | 0,501 | 1,43 | ++ |
| 107 | (3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9- ил)метил)-6-(3,4- дифторфенил)пир идин-3 - ил)пиперидин-3 -ил)( 1 метилциклопропил)метанон | н/п | 0,446 | 3,02 | ++ |
| 108 | (3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9ил)метил)-6-(3,4- дифторфенил)пир идин-3 - ил)пиперидин-3 -ил)(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)метанон | н/п | 0,772 | 1,96 | ++ |
| 109 | (R)-1 -(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2диметилпропан- Нон | н/п | 2,092 | 2,729 | ++ |
| НО | (3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)( 1 -метил- 1Нпиразо л-3 -ил)метанон | н/п | 1,359 | 6,340 | ++ |
| 111 | (3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9- ил)метил)-6-(3,4- дифторфенил)пир идин-3 - ил)пиперидин-3 - ил)(тетрагидрофуран-3 -ил)метанон | н/п | н/п | н/п | + |
| 112 | (3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9ил)метил)-6-(3,4- дифторфенил)пир идин-3 - ил)пиперидин-3 -ил)(3 -метило ксетан3-ил)метанон | н/п | н/п | н/п | + |
| 113 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-ол; или (8)-1-((Е)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 0,145 | 0,753 | ++ |
| 114 | н/п | 0,443 | 1,94 | ++ | |
| 115 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(4(дифтормети л) -2 метилфенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 0,088 | 0,927 | +++ |
| 116 | (8)-1-((Е)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н- | н/п | 0,168 | 1,35 | +++ |
- 154 047083
| пурин-9 -ил)метил) -6-(4(дифторметокси) -3 фторфенил)пиридин-3 -ил)пиперидин3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол | |||||
| 117 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил) -6 -(4,5 -дифтор-2 метилфенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 0,067 | 1,32 | +++ |
| 118 | (8)-1-((й)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил) -5 -метоксипиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | н/п | н/п | +++ |
| 119 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(4(дифторметокси) -3 - фторфенил)пиридин-3 -ил)пиперидин3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол | н/п | 0,228 | 1,49 | +++ |
| 120 | (8)-1-((й)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(4(дифтормети л) -2,5 дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | н/п | н/п | +++ |
| 121 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3-хлор-4метоксифенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 0,683 | 2,61 | +++ |
| 122 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3-хлор-4фторфенил)пиридин-3 -ил)пиперидин3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол | н/п | 0,496 | 1,83 | +++ |
| 123 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил) -6 -(6-фтор-1 метил-1Н-индазол-5 -ил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 1,49 | 7,85 | +++ |
| 124 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(4-хлор-3фторфенил)пиридин-3 -ил)пиперидин3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол | н/п | 0,159 | 0,848 | +++ |
| 125 | (8)-1-((й)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3-хлор-4метоксифенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 0,775 | 3,95 | +++ |
| 126 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(2,4диметилфенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан- | н/п | 0,469 | 1,Н | +++ |
- 155 047083
| l-o л | |||||
| 127 | (8)-1-((К)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3-фтор-4метоксифенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 0,262 | 0,901 | +++ |
| 128 | (8)-1-((К)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(4(дифторметокси)-2,5дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 0,060 | 0,693 | +++ |
| 129 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(4(дифторметил)-5-фтор-2метилфенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | н/п | н/п | +++ |
| 130 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил) -6 циклогексилпиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 0,321 | 3,52 | +++ |
| 131 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3-фтор-4метоксифенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 0,142 | 0,887 | +++ |
| 132 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(4- (дифтормети л) -2 - фторфенил)пиридин-3 -ил)пиперидин3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол | н/п | 0,264 | 1,23 | +++ |
| 133 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(4-хлор-2фторфенил)пиридин-3 -ил)пиперидин3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол | н/п | 0,177 | 1,61 | ++ |
| 134 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(4(дифтормети л) -2,5 дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 0,601 | 0,830 | ++ |
| 135 | (8)-1-((й)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-5-фтор-6-(2-фтор4-метоксифенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-0 л | н/п | н/п | н/п | ++ |
- 156 047083
| 136 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(1,6 -диметил1Н-индазол-5 -ил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | н/п | 8,80 | ++ |
| 137 | (8)-1-((й)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(4- (дифтормети л) -2 - фторфенил)пиридин-3 -ил)пиперидин3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 138 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(4(дифторметокси)-2- фторфенил)пиридин-3 -ил)пиперидин3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол | н/п | 0,132 | 1,57 | ++ |
| 139 | (8)-1-((й)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3-хлор-4- фторфенил)пиридин-3 -ил)пиперидин3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол | н/п | 0,669 | 2,84 | ++ |
| 140 | (8)-1-((й)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(4(дифтормети л) -2 метилфенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 141 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(2-фтор-4(трифторметил)фенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 1,15 | 7,70 | ++ |
| 142 | (8)-1-((й)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(2,4дифторфенил) -5 -фторпиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 143 | (8)-1-((й)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил) -6 -(6-фтор-1 метил-1Н-индазол-5 -ил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 144 | 4-(5-((й)-3-амино-3-((8)-2,2-дифтор-1гидроксиэтил)пиперидин-1 -ил)-4-((6амино-9Н-пурин-9- ил)метил)пир идин-2-ил) -2,5дифторфенол | н/п | 2,58 | 10,4 | ++ |
| 145 | (8)-1-((й)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил) -6 циклогексилпиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 0,990 | 8,11 | ++ |
| 146 | (8)-1-((й)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(2- | н/п | 0,723 | 5,04 | ++ |
- 157 047083
| (дифтормети л) -4,5 дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | |||||
| 147 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(2,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 0,044 | 2,49 | ++ |
| 148 | (8)-1-((К)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(4-хлор-2- фторфенил)пиридин-3 -ил)пиперидин3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол | н/п | 0,671 | 2,16 | ++ |
| 149 | (8)-1-((К)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил) -6 -(2,5 -дифтор-4 метоксифенил)-5 -фторпиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 150 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(4(дифторметокси)-2,5дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 0,307 | 1,67 | ++ |
| 151 | (8)-1-((К)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(2,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 0,8415 | 4,19 | ++ |
| 152 | (8)-1-((К)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(4-хлор-3- фторфенил)пиридин-3 -ил)пиперидин3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол | н/п | 0,0687 | 1,77 | ++ |
| 153 | (8)-1-((К)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(4- (дифторметокси)-2- фторфенил)пиридин-3 -ил)пиперидин3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол | н/п | 0,217 | 5,08 | ++ |
| 154 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил) -6-(3(дифтормети л) -2,5 дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 2,93 | 9,Н | ++ |
| 155 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-5'-фтор-[2,2'бипиридин] -5 -ил)пиперидин-3 -ил)2,2-дифторэтан-1 -ол | н/п | 1,17 | 16,4 | ++ |
- 158 047083
| 156 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(2,4,5трифторфенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-ол; или (8)-1-((й)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(2,4,5трифторфенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 0,041 | 0,574 | +++ |
| 157 | н/п | 0,385 | 1,31 | +++ | |
| 158 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(2- (дифтормети л) -4 - фторфенил)пиридин-3 -ил)пиперидин3-ил)-2,2-дифторэтан-1-ол; или (8)-1-((й)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(2- (дифтормети л) -4 - фторфенил)пиридин-3 -ил)пиперидин3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол | н/п | 0,100 | 0,802 | +++ |
| 159 | н/п | 0,140 | 1,13 | +++ | |
| 160 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил) -6 -(2,5 -дифтор-4метоксифенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-ол; или (8)-1-((й)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил) -6 -(2,5 -дифтор-4метоксифенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 0,035 | 0,434 | +++ |
| 161 | н/п | 0,073 | 0,502 | +++ | |
| 162 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(2(дифтормети л) -4 метоксифенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-ол; или (8)-1-((й)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(2(дифтормети л) -4 метоксифенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 0,086 | 0,440 | +++ |
| 163 | н/п | 0,204 | 1,85 | +++ | |
| 164 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил) -6-(3,5 -дифтор-4метоксифенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-ол; или (8)-1-((й)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил) -6-(3,5 -дифтор-4метоксифенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 0,130 | 1,06 | +++ |
| 165 | н/п | 0,218 | 1,08 | +++ |
- 159 047083
| 166 | (8)-1-((К)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(4-метокси-2(трифторметил)фенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-ол; или (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(4-метокси-2(трифторметил)фенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 0,432 | 8,51 | +++ |
| 167 | н/п | 0,559 | 6,12 | ++ | |
| 168 | (8)-1-((Н)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(2-хлор-4метоксифенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-ол; или (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(2-хлор-4метоксифенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 0,997 | 4,78 | ++ |
| 169 | н/п | 0,426 | 2,99 | ++ | |
| 170 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(2(дифтормети л) -4,5 дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-ол; или (8)-1-((Н)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9 -ил)метил) -6-(2(дифтормети л) -4,5 дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 0,161 | 1,47 | ++ |
| 171 | н/п | 0,886 | 5,52 | ++ | |
| 172 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(2,3,4трифторфенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 1,20 | 8,93 | ++ |
| 173 | (8)-1-((Н)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-ол; или (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(4-фтор-2метоксифенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан1-о л | н/п | 1,04 | 12,8 | ++ |
| 174 | н/п | 1,16 | 10,6 | ++ | |
| 175 | (8)-1-((Н)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил) -6 '-хлор-5 '-фтор[2,2'-бипиридин] -5 -ил)пиперидин-3 ил)-2,2-дифторэтан-1-ол; или | н/п | 0,534 | 11,3 | ++ |
- 160 047083
| 176 | (R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил) -6 '-хлор-5 '-фтор[2,2'-бипиридин] -5 -ил)пиперидин-3 ил) -2,2 -дифторэтан-1 -о л | н/п | 0,953 | 8,97 | ++ |
| 177 | 9-((5-(3-амино-3-(6-метилпиридин-2ил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | 0,407 | +++ |
| 178 | (Д)-9-((5-(3-амино-3-(6- метоксипиридин-2-ил)пиперидин-1 ил) -2-(3,4-дифторфенил) пиридин-4 ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 0,230 | н/п | +++ |
| 179 | 9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин-2ил) пиперидин- 1 -и л) -2 -(1,3 - дигидроизобензофуран-5- ил) пиридин-4 -ил)метил) -9Н -пурин-6 амин | н/п | 1,42 | н/п | ++ |
| 180 | Щ)-9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин2-ил)пиперидин-1-ил)-5'-хлор-6'фтор- [2,3' -бипиридин] -4 -ил) метил) 9Н-пурин-6-амин | н/п | 1,459 | 5,49 | ++ |
| 181 | (R)-9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин2 -и л) пиперидин-1 -ил) -2 -(2 -фтор-4 метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | 1,56 | 1,98 | ++ |
| 182 | (Д)-9-((5-(3-амино-3-(6- циклопропилпиридин-2ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н- пурин-6-амин | н/п | 0,0975 | 0,142 | +++ |
| 183 | 9-((5-((R)-3 -амино-3 -(6-((S)-1 фторэтил)пиридин-2-ил)пиперидин-1 ил)-2-(4-фторфенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 0,159 | 0,455 | ++ |
| 184 | 9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин-2ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4- (дифторметокси)фенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 0,592 | н/п | ++ |
| 185 | (R)-9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин2 -и л) пиперидин-1 -ил) -2-(2,3дигидробензофуран-5-ил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 186 | 9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин-2ил)пиперидин-1 -ил)-2- (бензо [d] [ 1,3] диоксол-5 -ил)пиридин4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин | н/п | 0,967 | н/п | ++ |
| 187 | (R)-9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин2 -и л) пиперидин-1 -ил) -2-(2,5 -дифтор4-метоксифенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 0,383 | 0,815 | ++ |
- 161 047083
| 188 | (К)-9-((5-(3-амино-3-(6-хлор-5фторпиридин-2 -ил) пиперидин-1 -и л) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)пиридин4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин | н/п | 1,01 | 1,91 | +++ |
| 189 | 9-((5-(3 -амино -3 -(5 -фторпиридин-2- ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4- фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н- пурин-6-амин | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 190 | (И)-9-((5-(3-амино-3-(5-фтор-6метилпиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)- 2-(4-фторфенил)пиридин-4- ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 0,258 | 0,687 | +++ |
| 191 | (R)-9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпиридин2-ил)пиперидин-1-ил)-6'-хлор-5'фтор- [2,2' -бипиридин] -4 -ил) метил) 9Н-пурин-6-амин | н/п | 1,38 | 4,56 | ++ |
| 192 | (R)-9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлор-З фторпиридин-2 -ил) пиперидин-1 -и л) 2-(3,4 -дифторфенил)пиридин-4 ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 0,731 | 2,18 | ++ |
| 193 | 9-((5-(3 -амино -3 -(5 -фтор-6(фторметил)пиридин-2 ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4- фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Нпурин-6-амин | н/п | 0,876 | 1,85 | ++ |
| 194 | (R)-9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпиридин2-ил)пиперидин-1-ил)-6'-хлор-5'метокси-[2,2'-бипиридин] -4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 0,805 | 3,28 | ++ |
| 195 | 6-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)пико линамид | н/п | 4,92 | н/п | ++ |
| 196 | (R)-9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпиридин2-ил)пиперидин-1-ил)-5'-фтор-[2,2'бипиридин] -4-ил)метил)-9Н-пурин-6амин | н/п | 0,637 | 2,69 | ++ |
| 197 | (Д)-9-((5-(3-амино-3-(6-(1,1- дифторэтил)пиридин-2ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Нпурин-6-амин | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 198 | (И)-9-((5-(3-амино-3-(пиридин-2- ил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | 0,0177 | 0,041 | +++ |
| 199 | (R)-9-((5-(3 -амино-3 -(3 -фторпиридин2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | 0,846 | +++ |
| 200 | (R)-9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин- | н/п | 0,18 | 0,33 | +++ |
- 162 047083
| 2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)- 9Н-пурин-6-амин | |||||
| 201 | (К)-9-((5-(3-амино-3-(6-фторпиридин2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | 0,123 | 0,286 | +++ |
| 202 | (R)-9-((5-(3-амино-3-(6-этилпиридин2 -и л) пиперидин-1 -ил) -2-(4- фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Нпурин-6-амин | н/п | н/п | 0,264 | +++ |
| 203 | (R)-9-((5-(3-aMHHO-3-(6(дифторметил)пиридин-2ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Нпурин-6-амин | н/п | н/п | 0,389 | +++ |
| 204 | (R)-9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпиридин2-и л)пиперидин-1-ил)-2циклопропилпиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 205 | 9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин-2- ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4- фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Нпурин-6-амин | н/п | н/п | 0,632 | +++ |
| 206 | (R) -2 -(3 -амино -1 -(4 -((6 -амино -9Н пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-6-фторпиридин4-ол | н/п | 0,117 | 1,16 | +++ |
| 207 | (И)-9-((5-(3-амино-3-(5-фтор-6- метилпиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)2-(3-фтор-4-метоксифенил)пиридин4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 208 | 6-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)пико лино нитрил | н/п | 2,78 | н/п | ++ |
| 209 | (R)-9-((5-(3-aMHHO-3-(5- (дифторметокси)пир идин-2ил)πиπepидин-l-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | 0,324 | н/п | +++ |
| 210 | 9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин-2ил)пиперидин-1 -ил)-2-(имидазо [1,2а]пиридин-6-ил)пиридин-4-ил)метил)- 9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 211 | (R)-9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин2 -и л) пиперидин-1 -ил) -2-(4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | 0,387 | н/п | +++ |
| 212 | 9-((5-((R)-3-aMHHO-3-(6-((R)-l- | н/п | 0,132 | 0,289 | ++ |
- 163 047083
| фторэтил)пиридин-2-ил)пиперидин-1 ил)-2-(4-фторфснил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | |||||
| 213 | (R)-9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпиридин2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(3-фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | 0,258 | 0,387 | +++ |
| 214 | 6-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 - ил)пиперидин-3 -ил)-2-фторпиридинЗ-о л | н/п | 0,444 | 2,426 | ++ |
| 215 | 1 -(6-((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 - ил)пиперидин-3 -ил)-2-фторпиридин3-ил)этан-1-ол | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 216 | (R)-9-((5-(3-aMHHO-3-(6-xnop-5фторпиридин-2 -ил) пиперидин-1 -и л) - 2-(4-метоксифенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 1,88 | 2,57 | ++ |
| 217 | (R) -6 -(3 -амино -1 -(4 -((6 -амино -9Н пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)пиридин-2-ол | н/п | 2,241 | н/п | +++ |
| 218 | (R)-9-((5-(3-aMHHO-3-(6(дифтормети л) -5 -фторпиридин-2 ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4- фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Нпурин-6-амин | н/п | 0,1011 | н/п | ++ |
| 219 | (R) -2 -(3 -амино -1 -(4 -((6 -амино -9Н пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-6-хлорпиридин4-ол | н/п | 0,407 | 3,45 | +++ |
| 220 | 9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин-2ил) пиперидин-1 -и л) -2 -(1 -метил-1Н бензо [<1]имидазол-6-ил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 221 | (R)-9-((5-(3-aMHHO-3-(6-xnop-5фторпиридин-2 -ил) пиперидин-1 -и л) - 2-(4-фторфенил)пиридин-4- ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 0,269 | 1,29 | +++ |
| 222 | 9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин-2ил)пиперидин-1 -ил)-2-(пиразоло [1,5а]пиридин-6-ил)пиридин-4-ил)метил)- 9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 223 | 9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин-2ил)пиперидин-1 -ил)-2-(пиразоло [1,5а]пиридин-6-ил)пиридин-4-ил)метил)- 9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | н/п | ++ |
- 164 047083
| 224 | (R)-9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпиридин2-ил)пиперидин-1-ил)-6'-фтор-5'метокси-[2,2'-бипиридин] -4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 0,348 | 1,71 | +++ |
| 225 | 9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин-2ил) пиперидин-1 -и л) -2 -(1 -метил-1Н индазол-5-ил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | 1,96 | н/п | ++ |
| 226 | (И)-9-((5-(3-амино-3-(6(фторметил)пиридин-2 ил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | 0,0668 | 0,169 | +++ |
| 227 | (И)-9-((5-(3-амино-3-(6(дифторметил)пиридин-2ил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | 0,133 | 0,302 | ++ |
| 228 | 9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин-2ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4- (дифторметокси) -3 - фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Нпурин-6-амин | н/п | 0,611 | н/п | ++ |
| 229 | 9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин-2ил) пиперидин-1 -и л) -6' -метил- [2,3'бипиридин] -4-ил)метил)-9Н-пурин-6амин | н/п | 1,97 | 7,49 | ++ |
| 230 | (R)-9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлор-З метоксипиридин-2-ил)пиперидин-1 ил)-2-(3,4-дифторфенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 1,65 | 9,98 | ++ |
| 231 | (R)-9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпиридин2-ил)пиперидин-1-ил)-5'-фтор-6'метокси- [2,3' -бипиридин] -4 ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 2,15 | 7,44 | ++ |
| 232 | (R) -2 -(3 -амино -1 -(4 -((6 -амино -9Н пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-6-метилпиридин 1-оксид | н/п | 1,47 | 7,65 | ++ |
| 233 | (R)-9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпиридин2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(3,5-дифтор4-метоксифенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 0,341 | 1,1 | +++ |
| 234 | 1 -(6-((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 - ил)пиперидин-3 -ил)-2-хлорпиридин3-ил)этан-1-ол | н/п | 1,62 | 5,99 | ++ |
| 235 | (И)-9-((5-(3-амино-3-(6-фтор-4метоксипиридин-2-ил)пиперидин-1 ил)-2-(3,4-дифторфенил) пиридин-4 - | н/п | 0,705 | 0,97 | +++ |
- 165 047083
| ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | |||||
| 236 | (R)-9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин2 -и л) пиперидин-1 -ил) -2-(2,6 -дифтор4-метоксифенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 1,39 | 6,30 | ++ |
| 237 | (R)-9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин2 -и л) пиперидин-1 -ил) -2-(2,6 -дифтор4-метоксифенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 0,825 | 2,02 | ++ |
| 238 | (R)-9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин2 -и л) пиперидин-1 -ил) -2-(2,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | 0,588 | 1,341 | +++ |
| 239 | (R) -2 -(3 -амино -1 -(4 -((6 -амино -9Н пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-6-фторпиридинЗ-о л | н/п | 0,353 | 1,54 | +++ |
| 240 | 9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин-2ил)пиперидин-1-ил)-5',6'-дифтор-[2,3'бипиридин] -4-ил)метил)-9Н-пурин-6амин | н/п | 0,821 | 5,93 | ++ |
| 241 | (И)-9-((5-(3-амино-3-(5-фтор-6- метилпиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)- 2-(4-метоксифенил)пиридин-4- ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 1,19 | 4,08 | ++ |
| 242 | (R)-9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин2 -и л) пиперидин-1 -ил) -2-(2,3 -дифтор4-метоксифенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 2,714 | 8,19 | ++ |
| 243 | (R)-9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпиридин2-ил)пиперидин-1-ил)-4'-фтор-5'метокси-[2,2'-бипиридин] -4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 0,541 | 2,44 | +++ |
| 244 | 5 -(3 -амино-3 -(6 -хлорпиридин-2 ил) пиперидин-1-и л)-4-((6 -амино -9Н пурин-9-ил)метил)-5'-фтор-[2,3'бипиридин] -б'-ол | н/п | 12,5 | 33,3 | ++ |
| 245 | (8)-9-((5-(3-амино-3-(пиридин-4ил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | 2,15 | ++ |
| 246 | (8)-9-((5-(3 -амино-3 -(2-хлорпиридин4-ил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4- дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)- 9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | 16,7 | ++ |
| 247 | (8)-9-((5-(3-амино-3-(2- метилпиридин-4-ил)пиперидин-1 -ил)2-(3,4 -дифторфенил)пиридин-4 ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | н/п | 33,3 | ++ |
| 248 | (8)-9-((5-(3 -амино-3 -(3 -фторпиридин- | н/п | н/п | 2,88 | ++ |
- 166 047083
| 4-ил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)- 9Н-пурин-6-амин | |||||
| 249 | 9-((5-(3 -амино -3 -(6-хлорпиридазин-З ил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4- дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)- 9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | н/п | +++ |
| 250 | (R)-9-((5-(3-амино-3-(6-этилпиразин- 2 -и л) пиперидин-1 -ил) -2-(4фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н- пурин-6-амин | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 251 | (Д)-9-((5-(3-амино-3-(2- этилпиримидин-4-ил)пиперидин-1ил) -2-(3,4-дифторфенил) пиридин-4 ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 0,440 | 1,52 | ++ |
| 252 | (R)-1 -((5-(3 -амино-3 -(6-этилпиридин2-и л)пиперидин-1-ил)-2циклопропилпиридин-4-ил)метил)1Н-имидазо [4,5 -с]пиридин-4-амин | н/п | н/п | 7,25 | ++ |
| 253 | 9-((5-(3 -амино -3 -(пиридазин-3 ил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)- 9Н-пурин-6-амин | н/п | 0,357 | н/п | ++ |
| 254 | 9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиразин-2ил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4- дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | 1,54 | ++ |
| 255 | 9-((5-(3 -амино -3 -(пиримидин-4ил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)- 9Н-пурин-6-амин | н/п | 0,232 | н/п | ++ |
| 256 | (R)-1 -((5-(3 -амино-3 -(6-этилпиразин2 -и л) пиперидин-1 -ил) -2-(4- фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-1Нимидазо [4,5 -с] пиридин-4 -амин | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 257 | (R)-9-((5-(3-aMHHO-3-(2- метилпиримидин-4-ил)пиперидин-1 ил) -2-(3,4-дифторфенил) пиридин-4 ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 0,435 | 1,20 | ++ |
| 258 | (R)-9-((5-(3-aMHHO-3-(6- метилпиразин-2-ил)пиперидин-1-ил)2-(3,4 -дифторфенил)пиридин-4 ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 0,434 | н/п | ++ |
| 259 | 9-((5-(3 -амино -3 -(пиразин-2ил)πиπepидин-l-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)- 9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | 3,54 | ++ |
| 260 | (R)-l-((5-(3-aMHHO-3-(6- (дифторметил)пиридин-2ил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)- | н/п | н/п | 1,52 | ++ |
- 167 047083
| 1Н-имидазо [4,5 -с]пиридин-4-амин | |||||
| 261 | (И)-1-((5-(3-амино-3-(6- метилпиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)2-(4-фторфенил)пиридин-4- ил)метил) - 1Н-имидазо [4,5 -с] пиридин 4-амин | н/п | н/п | 0,235 | +++ |
| 262 | 1-((5-(3 -амино -3 -(6-фторпир идин-2 - ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4- дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)1Н-имидазо [4,5 -с]пиридин-4-амин | н/п | н/п | 1,33 | ++ |
| 263 | 1-((5-(3 -амино -3 -(6-метилпиридин-2ил)пиперидин-1 -ил)-2- циклопропилпиридин-4-ил)метил)1Н-имидазо [4,5 -с]пиридин-4-амин | н/п | н/п | 4,17 | ++ |
| 264 | (И)-1-((5-(3-амино-3-(6(дифторметил)пиридин-2ил)пиперидин-1 -ил)-2циклопропилпиридин-4-ил)метил)1Н-имидазо [4,5 -с]пиридин-4-амин | н/п | н/п | 9,63 | ++ |
| 265 | 1-((5-(3 -амино -3 -(6-хлорпиридин-2ил)пиперидин-1-ил)-2-(азетидин-1ил) пиридин-4 -ил)метил) -1Н имидазо [4,5 -с]пиридин-4-амин | н/п | н/п | н/п | + |
| 266 | 1-((5-(3 -амино -3 -(пиридин-2 - ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4- фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-1Нимидазо [4,5 -с]пиридин-4-амин | н/п | н/п | 0,436 | +++ |
| 267 | 1-((5-(3 -амино -3 -(6-хлорпиридин-2- ил)пиперидин-1 -ил)-2- циклобутилпиридин-4-ил)метил)-1Нимидазо [4,5 -с]пиридин-4-амин | н/п | н/п | 1,91 | ++ |
| 268 | 1-((5-(3 -амино -3 -(6-хлорпиридин-2- ил)пиперидин-1 -ил)-2- циклобутилпиридин-4-ил)метил)-1Нимидазо [4,5 -с] пиридин-4 -амин | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 269 | (8)-9-((5-(3-амино-3-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | 5,68 | +++ |
| 270 | 1-((5-(3 -амино -3 -(1 -метил- 1Нпиразол-4-ил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)1Н-имидазо [4,5 -с]пиридин-4-амин | н/п | н/п | 15,3 | ++ |
| 271 | 9-((5-(3 -амино -3 -(пиридин-3 ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)- 9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | 33,3 | + |
| 272 | (S)-3-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)пиридин-2( 1Н)-он | н/п | 1,746 | 10,5 | +++ |
- 168 047083
| 273 | (И)-9-((5-(3-амино-3-(1(дифторметил)-1Н-пиразол-3ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Нпурин-6-амин | н/п | н/п | н/п | +++ |
| 274 | (R)-9-((5-(3 -амино-3 -(1 -изопропил1Н-пиразол-3 -ил)пиперидин-1 -ил)-2(4-фторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | 5,54 | +++ |
| 275 | (R)-9-((5-(3 -амино-3 -(1 -метил- 1Нпиразол-3 -ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | н/п | +++ |
| 276 | (R)-1 -((5-(3 -амино-3 -(1 -этил-1Нпиразол-3 -ил)пиперидин-1 -ил)-2циклопропилпиридин-4-ил)метил)1Н-имидазо [4,5 -с]пиридин-4-амин | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 277 | 1-((5-(3 -амино -3 -(1 -этил- 1Н-пиразо л- 3 -ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4- фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-1Нимидазо [4,5 -с]пиридин-4-амин | н/п | н/п | 2,20 | ++ |
| 278 | 9-((5-(3 -амино -3 -(1 -цикло пропил- 1Нпиразол-3 -ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | 0,475 | +++ |
| 279 | (R)-l-((5-(3-aMHHO-3-(l- (дифторметил)-1Н-пиразол-3- ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4- фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-1Нимидазо [4,5 -с]пиридин-4-амин | н/п | н/п | н/п | +++ |
| 280 | 1-((5-(3 -амино -3 -(1 -цикло пропил- 1Нпиразол-3 -ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-1Н- имидазо [4,5 -с] пиридин-4 -амин | н/п | н/п | 1,49 | +++ |
| 281 | 9-((5-(3-амино-3-(2-хлортиазол-4- ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4- фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н- пурин-6-амин | н/п | 0,826 | н/п | ++ |
| 282 | 9-((5-(3 -амино-3 -(1 -метил- 1Н-1,2,3 триазол-4-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)- 9Н-пурин-6-амин | н/п | 1,53 | н/п | ++ |
| 283 | (R)-9-((5-(3 -амино-3 -(2-метил-2Н1,2,3 -триазол-4-ил)пиперидин-1 -ил)2-(3,4 -дифторфенил)пиридин-4 ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 0,11 | 1,02 | +++ |
| 284 | (R)-9-((5-(3-aMHHO-3-(5метилизоксазо л-3 -ил)пиперидин-1 ил) -2-(3,4-дифторфенил) пиридин-4 ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 0,1108 | 0,254 | +++ |
| 285 | (R) -2 -((R) -3 -амино -1-(4-((6 -амино -9Н - | н/п | 0,0437 | 0,885 | +++ |
- 169 047083
| пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2-фторэтан-1 -ол | |||||
| 286 | (R) -2 -((R) -3 -амино -1-(4-((6 -амино -9Н пурин-9 -ил)метил) -6-(2,4,5трифторфенил)пиридин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2-фторэтан-1 -ол | н/п | 0,0059 | 0,655 | +++ |
| 287 | 9-((5-(3-амино-3-(1,2- дифторэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 288 | 9-((5-((R)-3-aMHHO-3-((2R,6S)-6метил-1,4 -диоксан-2-ил)пиперидин-1 ил) -2-(3,4-дифторфенил) пиридин-4 ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 2,39 | 5,72 | ++ |
| 289 | 9-((5-((Е)-3-амино-3-((Р)-1,4-диоксан2-ил)пиперидин-1-ил)-2-(3,4- дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | 0,492 | 2,67 | +++ |
| 290 | 9-((5-((Д)-3-амино-3-((Д)-1,4-диоксан- 2 -и л) пиперидин-1 -ил) -2-(2,4,5трифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | 0,421 | 0,954 | ++ |
| 291 | 9-((5-((Д)-3-амино-3-((Д)-1,4-диоксан- 2 -и л) пиперидин-1 -ил) -2-(2(дифтормети л) -4,5 дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | 0,812 | 1,69 | ++ |
| 292 | (И)-7-(4-((6-амино-9Н-пурин-9- ил)метил)-6-(3,4- дифторфенил)пир идин-3 -ил)-3 -окса1,7-диазаспиро [4.5] декан-2 -он | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 293 | (S)-9-((5-(3 -амино-3 -(1,1 -дифторпроп1 -ен-2 -ил) пиперидин-1 -ил) -2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | 1,3 | 3,21 | ++ |
| 294 | 9-((5-(3-амино-3-(2,2- дифторвинил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | 9,44 | ++ |
| 295 | 9-((5-(3 -амино -3 -(1 - фторэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(3 -фтор- 4-метоксифенил)пиридин-4- ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | 2,332 | н/п | 1,86 | ++ |
| 296 | (R)-9-((5-(3 -((1Н-пиразол-1 - ил)метил)-3-аминопиперидин-1-ил)-2(3,4-дифторфенил)пиридин-4- ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | 0,336 | н/п | 1,41 | ++ |
| 297 | 9-((5-(3-амино-3- ((метилтио)метил)пиперидин-1-ил)-2- (3,4-дифторфенил)пиридин-4- | 2,354 | н/п | н/п | ++ |
- 170 047083
| ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | |||||
| 298 | 9-((5-(3-амино-3- ((метилсульфонил)метил)пиперидин1-ил)-2-(3,4-дифторфенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | н/п | н/п | + |
| 299 | (8)-1-((К)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-3 -ил)-2,2,2трифторэтан- Тол | н/п | 1,155 | 9,83 | ++ |
| 300 | 9-((5-(3-амино-3-(1,2,2- трифторэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 301 | 3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9ил)метил)-6-(3,4- дифторфенил)пир идин-3-ил)-3-(2,2дифторэтил)пиперидин-4-ол | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 302 | (ЗК,4К)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)-3 -(6хлорпиридин-2 -ил)пиперидин-4 -о л | н/п | н/п | 0,563 | ++ |
| 303 | (8)-9-((5-(3-амино-3-(2,2,2- трифторэтил)пиперидин-1 -ил)-2 -(3 фтор-4-метоксифенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | 5,37 | н/п | н/п | ++ |
| 304 | (8)-9-((5-(3 -амино-3 этинилпиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)- 9Н-пурин-6-амин | н/п | 0,101 | 0,592 | ++ |
| 305 | (R)-9-((5-(3-aMHHO-3- (дифторметил)пиперидин-1 -ил) -2-(3фтор-4-метоксифенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 3,40 | 4,80 | ++ |
| 306 | 9-((5-((3R,5R)-3-aMHHO-5(фторметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3 фтор-4-метоксифенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | 6,46 | н/п | ++ |
| 307 | 9-((5-((38,58)-3-амино-3-(2,2дифторэтил) -5 -метилпиперидин-1 ил)-2-(4-фторфенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | н/п | н/п | + |
| 308 | 9-((5-(3-амино-5- (метоксиметил)пиперидин-1 -ил)-2(3,4-дифторфенил)пиридин-4ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | н/п | 27,5 | ++ |
| 309 | 9-((5-((3R,5S)-3-aMHHO-5фторпиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)- 9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 310 | 9-((5-((28,5R)-5-aMHHO-2- | н/п | н/п | н/п | + |
- 171 047083
| метилпиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)- 9Н-пурин-6-амин | |||||
| 311 | 9-((5-((2S,3R)-3-aMiiHO-2((дифторметокси)метил)пиперидин-1 ил) -2-(3,4-дифторфенил) пиридин-4 ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 312 | ((2S,3R)-3-aMHHO-l-(4-((6-aMHHO-9Hпурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-2-ил)метанол | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 313 | 9-((5-((2S,3R)-3-aMHHO-2-((2,2дифторэтокси)метил)пиперидин-1 ил) -2-(3,4-дифторфенил) пиридин-4 ил)метил) -9Н-пурин-6 -амин | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 314 | 2-((2R,3R)-3 -амино -1-(4-((6 -амино 9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил) пиперидин-2 -ил)этан-1 -о л | н/п | н/п | н/п | ++ |
| 315 | (2S,3R)-3-aMHHO-l-(4-((6-aMHHO-9Hпурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)-КГметилпиперидин-2-карбоксамид | н/п | н/п | н/п | + |
| 316 | (R)-l-((2S,3R)-3-aMHHO-l-(4-((6- амино -9Н -пурин-9 -ил) метил) -6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 - ил) пиперидин-2 -и л) -2,2,2 трифторэтан-1 -о л | н/п | н/п | н/п | + |
| 317 | (2S,3R)-3-aMHHO-l-(4-((6-aMHHO-9Hпурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ηπ)-Ν,Νдиметилпиперидин-2-карбоксамид | н/п | н/п | н/п | + |
| 318 | (2S,3R)-3-aMHHO-l-(4-((6-aMHHO-9Hпурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-2-карбоксамид | н/п | н/п | н/п | + |
| 319 | (2S,3R)-3-aMHHO-l-(4-((6-aMHHO-9Hпурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-2-карбоксамид | н/п | н/п | н/п | + |
| 320 | 2-((2R,3R)-3 -амино -1-(4-((6 -амино 9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил)пиперидин-2-ил)ацетамид | н/п | н/п | н/п | + |
| 321 | 9-((2-(3,4-дифторфенил)-5-(4-окса- 1,8-диазаспиро [5,5]ундекан-8ил) пиридин-4 -ил)метил) -9Н -пурин-6 амин | н/п | н/п | н/п | + |
| 322 | (S)-3-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 - | н/п | н/п | >33,70 | ++ |
- 172 047083
| ил) пиперидин-3 -ηπ)-Ν,Νдиметилпропанамид | |||||
| 323 | 9-((5-((2R,3R)-3-aMHHO-2фенилпиперидин-1-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)9Н-пурин-6-амин | н/п | н/п | н/п | + |
| 324 | 3 -амино -1 -(4 -((6-амино -9Н-пурин-9 ил)метил) -6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил) пиперидин-2-он | н/п | н/п | н/п | + |
| 325 | (Р)-5-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 ил) пиперидин-2-он | н/п | н/п | н/п | + |
Понятно, что примеры и варианты осуществления, описанные в данном документе, предназначены только для иллюстративных целей и что различные модификации или изменения в их свете будут предложены специалистам в данной области техники и должны быть включены в сущность и сферу применения этой заявки и объема прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патентные и патентные заявки, цитируемые в данном документе во всех целях включены посредством ссылки.
Claims (39)
1
(R)-9-((5 -(3 -аминопиперидин-1 -ил)-2-(3 -фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
1,4-диоксан-2-ил;
1. Соединение формулы (I)
или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где
А представляет собой N или CR9, где R9 представляет собой водород или галоген;
L представляет собой связь или С1-4алкилен;
R1 представляет собой Н; или
R1 и R2 вместе с NH образуют 5-8-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве членов кольца; где указанный 5-8-членный гетероциклил не замещен или замещен оксо-заместителем;
R2 выбран из группы, состоящей из (i) водорода, -Аралкила, -галогенС1.6алкила, -гидроксиС1.6алкилена, -гидроксигалогенС1.6алкилена, -С1.6алкоксиС1.6алкилена, -галогенС1.6алкоксиС1.6алкилена или -С3.8циклоалкокси(С1.6алкил);
(ii) циано; -цианоС1.6алкилена; -С1.6алкилтиоС1.6алкила; -С2.6алкенила; -галогенС2.6алкенила; -С2.6алкинила; -С1.4алкил-SOC1.4алкила; -С1.4алкил-SO2C1.4алкила; -SO2R8 или -C(C1.4алкил)=N-O(C1.4алкил);
(iii) -С1.4алкилкарбонила; -(CRaRb)p-C(=O)-OR10; или -C(=O)-(CRaRb)qR11-; где R11 представляет собой С3.7циклоалкил, 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, отдельно выбранных из N, О и S в качестве членов кольца, или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, отдельно выбранных из N, О и S в качестве членов кольца, каждый из которых независимо не замещен или замещен С1.6алкилом или С1.6алкокси;
(iv) -(CRaRb)r-C(=O)-NR12R13, где R12 представляет собой водород или Аралкил; R13 представляет собой водород, -Аралкил или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, отдельно выбранных из N, О и S в качестве членов кольца; или R12 и R13 вместе образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, отдельно выбранных из N, О и S в качестве членов кольца; где указанное 5-6-членное гетероциклическое кольцо не замещено или замещено С1.4алкилом;
(v) 5-6-членного гетероциклилС0.6алкила или 5-6-членного гетероциклил(галогенС1.4алкил), где каждый указанный гетероциклильный радикал содержит 1, 2 или 3 гетероатома, отдельно выбранных из N, О и S в качестве членов кольца, и не замещен или замещен оксо; и (vi) 5-9-членного гетероарилС0.6алкила или 5-9-членного гетероарил(галогенС1.4алкил), где каждый указанный гетероарильный радикал содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, отдельно выбранных из азота, кислорода и серы, и не замещен или замещен -Аралкилом, -галогенС1.4алкилом,
- 173 047083
-гидроксиС1-4алкиленом, -С1-4алкокси, -галогенС1-4алкокси, галогеном, гидрокси, циано, оксидо, -аминокарбонилС0-6алкилом, -C 1 -4алкиламинокарбонилС0-6алкилом, -диС 1 -4алкиламинокарбонилС0-6алкилом или -С3-7циклоалкилом;
R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, R6a и R6b независимо представляют собой водород, галоген, циано, гидроксил, -С1-6алкил, -галогенС1-6алкил, -гидроксиС1-6алкилен, -С1-6алкокси, -С1-6алкоксиС1-6алкилен, -галогенС1-6алкоксиС1-6алкилен, -гидроксигалогенС1-6алкилен, фенил, -C(=O)-OR14 или -(CRaRb)s-C(=O)-NR15R16; или
R3a и R3b, R4a и R4b, R5a и R5b или R6a и R6b образуют оксо-заместитель;
R7 представляет собой Н, -С1-4алкокси, галоген или С1-4алкил; или 3-8-членный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, отдельно выбранных из N, О и S в качестве членов кольца, который не замещен или замещен галогеном;
R8 представляет собой С3-8циклоалкил(С0-6алкил); 4-6-членный гетероциклилС0-6алкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, О и S в качестве членов кольца; фенил или 5-9-членный гетероарилС0-6алкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, О и S в качестве членов кольца; где R8 не замещен или замещен 1-3 R ;
R17 представляет собой галоген, гидрокси, циано, -С1-6алкил, -галогенС1-6алкил, -С1-6алкокси, -галогенС1-6алкокси, -NRaC(=O)CRc=C(Rc)2 или -(CRaRb)t-NRa-C(=O)-R18;
Ra, Rb, Rc, R10, R14, R15 и R16 независимо представляют собой водород или -C1-4 алкил;
R18 представляет собой -C1-4 алкил или -С1-4галогеналкил; и р, q, r, s и t независимо равны 0-4.
2
9-((5-((3 S,4R)-3-aминo-4-φτopπиπepидин-l-ил)-2-(2фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
2-пиридин-1-оксид.
2-пиридон-ил; и
2. Соединение формулы (I) по п.1 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где А представляет собой N.
3
(3 S,4R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-ол
3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2 или энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где
R3a представляет собой водород или галоген; и R3b представляет собой водород, галоген,
-гидроксил, -С|-6алкокси или циано; или
R4a представляет собой водород или галоген; и R4b представляет собой водород, галоген,
-С1-6алкоксиС1-6алкилен, -С1-6алкил или -галогенС1-6алкил; или
R5a представляет собой водород и R5b представляет собой водород или -С1-6алкил; или
R5a и R5b вместе образуют оксо-заместитель.
4-метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
182
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-циклопропилпиридин-2-ил)пиперид ин-1 -ил)-2(4-фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
183
9-((5 -((R)-3 -амино-3 -(6-((S)-1 -фторэтил)пирид ин-2-ил)пиперидин-1 -ил)2-(4-фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
184
9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпирид ин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4(дифторметокси)фенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
185
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(2,3 дигидробензофуран-5-ил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
186
9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпирид ин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2(бензо[<1] [ 1,3 ] диоксол-5-ил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
187
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(2,5 дифтор-4-метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
188
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-хлор-5 -фторпирид ин-2-ил)пиперид ин-1 -ил)-2(3-фтор-4-метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
189
9-((5-(3 -амино-3 -(5 -фторпирид ин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
190
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(5 -фтор-6-метилпирид ин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2(4-фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
191
^)-9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6'-хлор-5'фтор-[2,2'-бипиридин]-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
192
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-хлор-З -фторпирид ин-2-ил)пипер ид ин-1 -ил)-2(3,4-дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
193
9-((5-(3 -амино-3 -(5 -фтор-6-(фторметил)пирид ин-2-ил)пиперидин-1 -ил)2-(4-фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
194
^)-9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6'-хлор-5'метокси-[2,2'-бипиридин]-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
195
6-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)пиколинамид
196
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-хлорпиридин-2-ил)пиперид ин-1 -ил)-5 '-фтор[2,2'-бипиридин]-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
197
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-(1,1 -д ифторэтил)пиридин-2-ил)пиперидин-1 ил)-2-(4-фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
198
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(пиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
199
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(3 -фторпиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
200
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
201
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-фторпиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
202
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-этилпиридин-2-ил)пиперид ин-1 -ил)-2-(4фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
203
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-(д ифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)2-(4-фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
204
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-хлорпиридин-2-ил)пиперид ин-1 -ил)-2-
- 186 047083 циклопропилпиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
205
9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпирид ин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
206
(R)-2-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-6-фторпирид ин-4-ол
207
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(5 -фтор-6-метилпирид ин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2(3-фтор-4-метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
208
6-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пиперидин-3 -ил)пиколинонитрил
209
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(5 -(д ифторметокси)пиридин-2-ил)пиперидин-1 ил)-2-(3,4-дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
210
9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпирид ин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(имидазо[ 1,2а]пиридин-6-ил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
211
(R)-9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
212
9-((5 -((R)-3 -амино-3 -(6-((R)-1 -фторэтил)пиридин-2-ил)пиперидин-1 ил)-2-(4-фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
213
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3 -фтор4-метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
214
6-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2-фторпирид ин-3 -ол
215
1 -(6-((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пиридин-3 -ил)пиперидин-3 -ил)-2-фторпирид ин-3 ил)этан-1-ол
216
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-хлор-5 -фторпирид ин-2-ил)пиперид ин-1 -ил)-2(4-метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
217
(R)-6-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пиперидин-3 -ил)пиридин-2-ол
218
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-(дифторметил)-5 -фтор пир идин-2-ил)пипер идин1-ил)-2-(4-фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
219
(R)-2-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пиперидин-3 -ил)-6-хлорпиридин-4-ол
220
9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпирид ин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-( 1 -метил-1Нбензо[с!]имидазол-6-ил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
221
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-хлор-5 -фторпирид ин-2-ил)пипер ид ин-1 -ил)-2(4-фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
222
9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпирид ин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2(пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-6-ил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
223
9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпирид ин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2(пиразоло[ 1,5 -а] пиридин-6-ил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
224
^)-9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-6'-фтор-5'метокси-[2,2'-бипиридин]-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
225
9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпирид ин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-( 1 -метил-1Ниндазол-5-ил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
226
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-(фторметил)пиридин-2-ил)пиперид ин-1 -ил)-2(3,4-дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
- 187 047083
227
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-(д ифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)2-(3,4-дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
228
9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпирид ин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4(дифторметокси)-3-фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
229
9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпиридин-2-ил)пиперид ин-1 -ил)-6'-метил-[2,3 'бипиридин]-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
230
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-хлор-З -метоксипир идин-2-ил)пиперидин-1 -ил)2-(3,4-дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
231
^)-9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5'-фтор-6'метокси-[2,3'-бипиридин]-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
232
(R)-2-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-6-метилпиридин 1 -оксид
233
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,5 дифтор-4-метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
234
1 -(6-((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пиперидин-3 -ил)-2-хлорпир идин-3 ил)этан-1-ол
235
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-фтор-4-метоксипирид ин-2-ил)пиперидин-1 -ил)2-(3,4-дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
236
(R)-9-((5-(3-амино-3 -(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(2,6дифтор-4-метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
237
(R)-9-((5-(3-амино-3 -(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(2,6дифтор-4-метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
238
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(2,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
239
(R)-2-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-6-фторпирид ин-3 -ол
240
9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-5',6'-дифтор[2,3'-бипиридин]-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
241
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(5 -фтор-6-метилпирид ин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2(4-метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
242
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(2,3 дифтор-4-метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
243
^)-9-((5-(3-амино-3-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1-ил)-4'-фтор-5'метокси-[2,2'-бипиридин]-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
244
5 -(3 -амино-3 -(6-хлорпирид ин-2-ил)пипер ид ин-1 -ил)-4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)-5'-фтор-[2,3'-бипиридин]-6'-ол
245
(S)-9-((5 -(3 -амино-3 -(пиридин-4-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
246
(S)-9-((5 -(3 -амино-3 -(2-хлорпиридин-4-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
247
(S)-9-((5 -(3 -амино-3 -(2-метилпиридин-4-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
248
(S)-9-((5 -(3 -амино-3 -(3 -фторпиридин-4-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
249
9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпирид азин-3 -ил)пиперид ин-1 -ил)-2-(3,4-
- 188 047083 дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
250
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-этилпиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
251
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(2-этилпиримид ин-4-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
252
(R)-1 -((5-(3 -амино-3 -(6-этилпиридин-2-ил)пиперид ин-1 -ил)-2циклопропилпирид ин-4-ил)метил)-1 Н-имидазо[4,5 -с] пиридин-4-амин
253
9-((5-(3 -амино-3 -(пир ид азин-3 -ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
254
9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
255
9-((5-(3 -амино-3 -(пиримидин-4-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
256
(R)-1 -((5-(3 -амино-3 -(6-этилпиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-1 Н-имид азо[4,5 -с] пиридин-4-амин
257
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(2-метилпиримидин-4-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
258
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-метилпиразин-2-ил)пиперид ин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
259
9-((5-(3 -амино-3 -(пиразин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
260
(R)-1 -((5-(3 -амино-3 -(6-(д ифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)2-(3,4-д ифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-1 Н-имидазо[4,5 -с] пиридин-4амин
261
(R)-1 -((5-(3 -амино-3 -(6-метилпиридин-2-ил)пиперид ин-1 -ил)-2-(4фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-1 Н-имид азо[4,5 -с] пиридин-4-амин
262
1-((5-(3 -амино-3 -(6-фторпиридин-2-ил)пиперид ин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-1 Н-имид азо[4,5 -с] пиридин-4-амин
263
1-((5-(3 -амино-3 -(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2циклопропилпирид ин-4-ил)метил)-1 Н-имидазо[4,5 -с] пиридин-4-амин
264
(R)-1 -((5-(3 -амино-3 -(6-(д ифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)2-циклопропилпиридин-4-ил)метил)-1 Н-имид азо[4,5 -с] пирид ин-4-амин
265
1 -((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпирид ин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(азетид ин-1 ил)пиридин-4-ил)метил)-1 Н-имидазо[4,5 -с] пиридин-4-амин
266
1 -((5-(3 -амино-3 -(пирид ин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-1 Н-имид азо[4,5 -с] пиридин-4-амин
267
1 -((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпирид ин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2циклобутилпиридин-4-ил)метил)-1 Н-имид азо[4,5 -с] пиридин-4-амин
268
1 -((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпирид ин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2циклобутилпиридин-4-ил)метил)-1 Н-имид азо[4,5 -с] пиридин-4-амин
269
(S)-9-((5-(3 -амино-3 -(1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
270
1-((5-(3 -амино-3 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиперид ин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-1 Н-имид азо[4,5 -с] пиридин-4-амин
271
9-((5-(3 -амино-3 -(пиридин-3 -ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
- 189 047083
272
(S)-3 -(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пиперид ин-3 -ил)пиридин-2( 1 Н)-он
273
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(1 -(д ифторметил)-1 Н-пиразол-3 -ил)пиперидин-1 ил)-2-(4-фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
274
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(1 -изопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)пиперид ин-1 -ил)-2(4-фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
275
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
276
(R)-1 -((5-(3 -амино-3 -(1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)пиперидин-1 -ил)-2циклопропилпирид ин-4-ил)метил)-1 Н-имидазо[4,5 -с] пиридин-4-амин
277
1-((5-(3 -амино-3 -(1 -этил-1 Н-пиразол-3 -ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-1 Н-имид азо[4,5 -с] пиридин-4-амин
278
9-((5-(3 -амино-3 -(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)пиперидин-1 -ил)-2(3,4-дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
279
(R)-1 -((5-(3 -амино-3 -(1 -(д ифторметил)-1 Н-пиразол-3 -ил)пиперидин-1 ил)-2-(4-фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-1 Н-имидазо[4,5 -с] пиридин-4амин
280
1-((5-(3 -амино-3 -(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)пиперидин-1 -ил)-2(4-фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин
281
9-((5-(3 -амино-3 -(2-хлортиазол-4-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(4фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
282
9-((5-(3 -амино-3 -(1 -метил-1 Η-1,2,3 -триазол-4-ил)пиперид ин-1 -ил)-2(3,4-дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
283
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(2-метил-2Н-1,2,3 -триазол-4-ил)пиперидин-1 -ил)2-(3,4-дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
284
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(5 -метилизоксазол-3 -ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
285
(R)-2-((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2-фторэтан-1 -ол
286
(R)-2-((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2,4,5трифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2-фторэтан- Тол
287
9-((5-(3 -амино-3 -(1,2-д ифторэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
288
9-((5 -((R)-3 -амино-3 -((2R, 6 8)-6-метил-1,4-д иоксан-2-ил)пиперидин-1 ил)-2-(3,4-дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
289
9-((5 -((R)-3 -амино-3 -((R)-1,4-д иоксан-2-ил)пиперид ин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
290
9-((5 -((R)-3 -амино-3 -((R)-1,4-диоксан-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(2,4,5 трифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
291
9-((5 -((R)-3 -амино-3 -((R)-1,4-д иоксан-2-ил)пиперид ин-1 -ил)-2-(2(дифторметил)-4,5-дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6амин
292
^)-7-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4-дифторфенил)пиридин3 -ил)-3 -окса-1,7-д иазаспиро[4.5 ] декан-2-он
293
(S)-9-((5 -(3 -амино-3 -(1,1 -дифторпроп-1 -ен-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
- 190 047083
294
9-((5-(3 -амино-3 -(2,2-д ифторвинил)пиперид ин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
295
9-((5-(3 -амино-3 -(1 -фторэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(3 -фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
296
(R)-9-((5 -(3 -((1 Н-пиразол-1 -ил)метил)-3 -аминопиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
297
9-((5-(3 -амино-3 -((метилтио)метил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
298
9-((5-(3 -амино-3 -((метилсульфонил)метил)пиперид ин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
299
(S)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2,2-трифторэтан-1 -ол
300
9-((5-(3 -амино-3 -(1,2,2-трифторэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
301
3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)-3 -(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ол
302
(3R,4R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пиридин-3-ил)-3-(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-ол
303
(S)-9-((5-(3 -амино-3 -(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(3 -фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
304
(S)-9-((5 -(3 -амино-3 -этинилпиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
305
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(д ифторметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3 -фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
306
9-((5-((3 R,5R)-3-aминo-5-(φτopмeτил)πиπepидин-l-ил)-2-(3-φτop-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
307
9-((5-((3 S, 5 S)-3 -амино-3 -(2,2-дифторэтил)-5 -метилпиперидин-1 -ил)-2(4-фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
308
9-((5-(3 -амино-5 -(метоксиметил)пиперид ин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
309
9-((5-((3 R, 5 S)-3-амино-5-фторпипер идин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
310
9-((5-((2S,5R)-5-aминo-2-мeτилπиπepидин-l-ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
311
9-((5-((2S,ЗR)-3-aминo-2-((диφτopмeτoκcи)мeτил)πиπepидин-l-ил)-2(3,4-дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
312
((2S,3R)-3-aMHHO-l-(4-((6-aMHHO-9H-nypHH-9-Hn)MeTHn)-6-(3,4дифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-2-ил)метанол
313
9-((5-((2S,ЗR)-3-aминo-2-((2,2-диφτopэτoκcи)мeτил)πиπepидин-l-ил)-2(3,4-дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
314
2-((2R, 3R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пиперидин-2-ил)этан-1 -ол
315
(2S,3R)-3-aMHHO-l-(4-((6-aMHHO-9H-nypHH-9-Hn)MeTHn)-6-(3,4дифторфенил)пиридин-3-ил)-М-метилпиперидин-2-карбоксамид
316
(R)-l-((2S,3R)-3-aMHHO-l-(4-((6-aMHHO-9H-nypHH-9-Hn)MeTHn)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пиперидин-2-ил)-2,2,2-трифторэтан-1 -ол
- 191 047083
317
(28,ЗК)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пиридин-3-ил)-Т4,Т4-диметилпиперидин-2-карбоксамид
318
(28,ЗК)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-2-карбоксамид
319
(28,ЗК)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-2-карбоксамид
320
2-((2R,3R)-3-амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-2-ил)ацетамид
321
9-((2-(3,4-дифторфенил)-5-(4-окса-1,8-диазаспиро[5.5]ундекан-8ил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
322
(S)-3 -(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-18Г,Т4-диметилпропанамид
323
9-((5-((2R,3R)-3 -амино-2-фенилпиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
324
3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-2-он
325
^)-5-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-2-он
4
(R)-9-((5 -(3 -аминопиперидин-1 -ил)-2-(3 -фторфенил)пирид ин-4ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3 или энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где
R6a представляет собой водород или галоген;
R6b представляет собой водород, -галогенС1-6алкоксиС1-6алкилен, -гидроксиС1-6алкилен, -гидроксигалогенС1-6алкилен, карбоксил, фенил или -(CRaRb)t-C(O)-NR15R16;
Ra, Rb, R15 и R16 независимо представляют собой водород или -С1-4алкил; и t равно 0-1; или
R6a и R6b вместе образуют оксо-заместитель.
5
9-((5-((3 S,4R)-3 -амино-4-фторпиперидин-1 -ил)-2-(3 -фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где R7 представляет собой Н, -С1-4алкокси или галоген.
6
(R)-9-((5 -(3 -аминопиперидин-1 -ил)-2-(2-фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль; где R1, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, R6b и R7 представляют собой водород.
7
^)-4-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-5-(3-аминопиперидин-1ил)пиридин-2-ил)-2-хлорбензонитрил
7. Соединение формулы (I) по п.1, причем указанное соединение представляет собой соединение формулы (II):
или его энантиомер, энантиомерная смесь, или фармацевтически приемлемая соль.
8
9-((5-((3 S,4R)-3 -амино-4-фторпиперид ин-1 -ил)-2-(3 фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
8. Соединение по любому из пп.1-7 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где R2 представляет собой водород, -С1-6алкил, -галогенС1-6алкил, -гидроксиС1-6алкилен, -гидроксигалогенС1-6алкилен, -С1-6алкоксиС1-6алкилен, -галогенС1-6алкоксиС1-6алкилен или
-С3-8циклоалкокси(С1-6алкил).
9
4-(5-((2S,ЗR)-3-aминo-2-(мeτoκcимeτил)πиπepидин-l-ил)-4-((6-aминo9Н-пурин-9-ил)метил)пиридин-2-ил)-2-фторбензонитрил
9. Соединение по любому из пп.1-7 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где R2 представляет собой -С1-6алкил, -галогенС1-6алкил, -гидроксиС1-6алкилен, -гидроксигалогенС1-6алкилен, -С1-6алкоксиС1-6алкилен, -галогенС1-6алкоксиС1-6алкилен или
-С3-8циклоалкокси(С1-6алкил).
- 174 047083
10
9-((5-((3 S, 4R)-3-aMHHO-4^TopnHnep идин-1-ил)-2-(2-фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
И
(R)-9-((5 -(3 -аминопиперидин-1 -ил)-2-(4-метоксифенил)пиридин-4ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
- 176 047083
10. Соединение по любому из пп.1-7 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где R2 представляет собой водород; 2,2-дифторэтил; 2-метил-пропан-1-олил; этан1-олил; 2,2-дифторэтан-1-олил; 2-фторэтан-1-олил; 2,2,2-трифторэтан-1-олил; дифторметокси или 2,2,2трифторэтокси.
11. Соединение по любому из пп.1-7 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где R2 представляет собой 2,2-дифторэтил; 2-метил-пропан-1-олил; этан-1-олил; 2,2-дифторэтан-1-олил; 2-фторэтан-1-олил; 2,2,2-трифторэтан-1-олил; дифторметокси или 2,2,2трифторэтокси.
12
9-((5-((3 S,4R)-3 -амино-4-фторпиперидин-1 -ил)-2-(3 хлорфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
12. Соединение по любому из пп.1-7 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтиче-
F F
ски приемлемая соль; где R2 представляет собой или
13
4-(5-((3 S,4R)-3-aминo-4-φτopπиπepидин-1-ил)-4-((6-амино-9Н-пурин-9ил)метил)пиридин-2-ил)-2-фторбензонитрил
13. Соединение по любому из пп.1-7 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где
R2 представляет собой -С1-4алкилкарбонил;
- (CRaRb)p-C(O)-OR10, где R10 представляет собой водород или -С1-4алкил;
- C(O)-(CRaRb)q-R11, где R11 представляет собой C3-6циклоалкил, 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, отдельно выбранных из N, О и S в качестве членов кольца, или 5-6членный гетероарил, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, отдельно выбранных из N, О и S в качестве членов кольца, каждый из которых независимо не замещен или замещен
- С1-6алкилом или -С1-6алкокси; или
- (CRaRb)r-C(O)-NR12R13; где
R12 представляет собой водород или -С1-6алкил;
R13 представляет собой водород, -С1-6алкил или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, отдельно выбранных из N, О и S в качестве членов кольца; или
R12 и R13 вместе образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, отдельно выбранных из N, О и S в качестве членов кольца; где указанное 5-6-членное гетероциклическое кольцо не замещено или замещено -C1-4 алкилом; и
Ra, Rb и R11 независимо представляют собой водород или -С1-4алкил; и р, q и r независимо равны 0-2.
14
9-((5-((3 S,4R)-3 -амино-4-фторпиперидин-1 -ил)-2-(2,3 дигидробензофуран-5-ил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
14. Соединение по любому из пп.1-7 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где R2 выбран из группы:
пиридин-2-ил, (пиридин-2-ил)метил или (пиридин-2-ил)этил, где указанный пиридин-2-ил независимо не замещен или замещен 1-2 из -Аралкила, -C1-4 галогеналкила, гидроксила, -гидроксиС1-4алкилена, циано, -С1-4алкокси, -С1-6алкоксиС1-6алкилена, -галогенС1-4алкокси, галогена или -С3-7циклоалкила;
тиазол-4-ил, тиазол-2-илметил, оксазол-2-ил, оксазол-2-илметил, пиридазин-3-ил, пиридазин-3-илметил, пиразин-2-ил, пиразин-2-илметил, пиримидин-4-ил, пиримидин-4-илметил, каждый из которых независимо не замещен или замещен - Аралкилом или галогеном;
Ш-пиразол-3-ил, (Ш-пиразол-3-ил)метил, 1-метил-Ш-пиразол-4-ил, (1,2,3-триазол-4-ил), изоксазол-3-ил, каждый из которых независимо не замещен или замещен -С1-4алкилом, галогеном или -С3-7циклоалкилом;
15
9-((5-(3 -амино-4-метоксипиперид ин-1 -ил)-2-(3 -фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
15. Соединение по любому из пп.1-14 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где R8 представляет собой циклопропил; циклобутил; циклогексил или азетидинил.
16
(R)-9-((5 -(5 -амино-3,3 -дифторпиперид ин-1 -ил)-2-(3 -фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
16. Соединение по любому из пп.1-14 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где R8 представляет собой 2,3-дигидробензофуран-5-ил; 1,3дигидроизобензофуран-5-ил; бензоЩ|[1.3|диоксол-5-ил; имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил или пиразоло[1,5а]пиридин-6-ил.
17
9-((5-(3 -амино-4,4-дифторпиперидин-1 -ил)-2-(3 -фторфенил)пиридин-4ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
17. Соединение по любому из пп.1-14 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где R8 представляет собой пиридил, незамещенный или замещенный 1-2 галогенами, -С1-6алкилом или -С1-6алкокси; 1Н-индазол-5-ил, незамещенный или замещенный 1-2 галогенами или -С1-6алкилом; или 1Н-бензо[О|-имидазол-6-ил, незамещенный или замещенный -С1-6алкилом.
18
3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-4-карбонитрил
18. Соединение по любому из пп.1-14 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где
R8 представляет собой фенил, замещенный 1-3 R17;
R17 представляет собой галоген, гидрокси, циано, -С1-6алкил, -галогенС1-6алкил,-С1-6алкокси, -галогенС1-6алкокси, -NRdC(O)CRd=C(Rd)2 или -(CRaRb)rNRd-C(O)-R18;
Ra, Rb и Rd независимо представляют собой водород или -C1-4 алкил;
- 175 047083
R18 представляет собой С1-4галогеналкил; и t равно 0-1.
19
(R)-1 -((5-(3 -аминопиперидин-1 -ил)-2-(3 -фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-7-хлор-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин4-амин
19. Соединение по любому из пп.1-14 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где R8 представляет собой фенил, замещенный 1-3 R17; и R17 представляет собой галоген, гидрокси, -С^злкил, -галогенС1-6алкил, -С1-6алкокси или -галогенС1-6алкокси.
20
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -метилпиперидин-1 -ил)-2-(3 -фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
20. Соединение по любому из пп.1-14 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где R8 представляет собой фенил или 5-9-членный гетероарилС0-6алкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из N, О и S; где R8 замещен 1-3 R17.
21
(R)-1 -((5-(3 -аминопиперидин-1 -ил)-2-(3 -фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин
21. Соединение по п.1 или его энантиомер, энантиомерная смесь или фармацевтически приемлемая соль; где указанное соединение выбрано из соединений, представленных в следующей таблице, или его фармацевтически приемлемая соль:
№ прим.
Химическое название
22. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение имеет следующую формулу или его фармацевтически приемлемую соль:
22
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(цикл опропоксиметил)пиперид ин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
23. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение имеет следующую формулу или его фармацевтически приемлемую соль:
23
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(метоксиметил)пиперид ин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
24. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение имеет следующую формулу или его фармацевтически приемлемую соль:
24
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(метоксиметил)пиперид ин-1 -ил)-2-(3 фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
25. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет следующую формулу:
- 192 047083
25
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(изопропоксиметил)пиперид ин-1 -ил)-2-(3 -фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
26. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение имеет следующую формулу или его фармацевтически приемлемую соль:
26
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(метоксиметил)пиперидин-1 -ил)-2-(5 -хлор-2фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
27
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(метоксиметил)пиперид ин-1 -ил)-2-(3 хлорфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
28. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-21 или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
28
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(метоксиметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3 -хлор-4фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
29. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.22 или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
29
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(метоксиметил)пиперид ин-1 -ил)-2-(2,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
30. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.23 или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
30
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(циклобутоксиметил)пиперид ин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
31. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.24 или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
31
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(циклопропоксиметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3 -фтор4-метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
32. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.25 и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
32
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(циклобутоксиметил)пиперид ин-1 -ил)-2-(3 -фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
33. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.26 или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
33
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(метоксиметил)пиперидин-1 -ил)-2-(2-фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
34. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.27 и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
34
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(изопропоксиметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4-
- 177 047083 дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
35. Применение соединения по любому из пп.1-24 и 26 или его фармацевтически приемлемой соли или соединения по п.25 или 27 для лечения заболевания или состояния, опосредованного ядерным белком 2, содержащим SET-домен (NSD2), выбранного из солидных опухолей, лейкоза, миеломы, лимфомы и гипертензии.
35
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(циклобутоксиметил)пиперид ин-1 -ил)-2-(3 фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
36. Применение по п.35, в котором указанное заболевание или состояние, опосредованное NSD2, представляет собой рак молочной железы, рак шейки матки, рак кожи, рак яичников, рак желудка, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак легких, гепатоцеллюлярную карциному, рак головы и шеи, опухоль оболочки периферических нервов, остеосаркому, множественную миелому, нейробластому, лейкоз, неходжкинскую лимфому или легочную артериальную гипертензию.
36
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(циклобутоксиметил)пиперид ин-1 -ил)-2-(4фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
37. Применение по п.35, в котором указанное заболевание или состояние представляет собой миелому.
- 193 047083
37
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(изопропоксиметил)пиперидин-1 -ил)-2-(4фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
38. Применение по п.35, в котором указанное заболевание или состояние представляет собой множественную миелому.
38
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(метоксиметил)пиперид ин-1 -ил)-2-(3 -фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
39
(R)-9-((5-(3 -амино-3 -((2,2,2-трифторэтокси)метил)пиперидин-1 -ил)-2(3-фтор-4-метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
40
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -((дифтор метокси)метил)пиперидин-1 -ил)-2-(3 фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
41
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -((дифтор метокси)метил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
42
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -((дифтор метокси)метил)пиперидин-1 -ил)-2-(3 фтор-4-метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
43
(R)-9-((5-(3 -амино-3 -((2,2,2-трифторэтокси)метил)пиперидин-1 -ил)-2(3,4-дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
44
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -((дифтор метокси)метил)пиперидин-1 -ил)-2-(4фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
45
(R)-9-((5-(3 -амино-3 -((2,2,2-трифторэтокси)метил)пиперидин-1 -ил)-2(4-фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
46
(R)-1 -((5-(3 -амино-3 -(метоксиметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3 -фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин
47
(S)-9-((5-(3 -амино-3 -(2,2-дифторэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
48
(S)-1 -((5 -(3 -амино-3 -(тиазол-2-илметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-1 Н-имид азо[4,5 -с] пиридин-4-амин
49
(S)-1 -((5 -(3 -амино-3 -((1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)метил)пиперидин-1 ил)-2-(4-фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-1 Н-имидазо[4,5 -с] пиридин-4амин
50
(S)-1 -((5 -(3 -амино-3 -(пиридин-2-илметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3 -фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин
51
(S)-1 -((5 -(3 -амино-3 -(пиридин-2-илметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-1 Н-имид азо[4,5 -с] пиридин-4-амин
52
(S)-9-((5 -(3 -амино-3 -(оксазол-2-илметил)пиперид ин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
53
(S)-9-((5 -(3 -амино-3 -(тиазол-2-илметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
54
(S)-9-((5 -(3 -амино-3 -(пиридин-2-илметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
55
(S)-9-((5 -(3 -амино-3 -((6-метилпиридин-2-ил)метил)пиперидин-1 -ил)-2(3,4-дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
56
(S)-9-((5 -(3 -амино-3 -((1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)метил)пиперидин-1 ил)-2-(3,4-дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
- 178 047083
57
(S)-l-((5-(3 -амино-3 -(тиазол-2-илметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3 -фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин
58
(S)-2-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3 фторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)уксусная кислота
59
(S)-2-(3-амино-1 -(4-((4-амино- 1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1 -ил)метил)6-(3,4-дифторфенил)пир идин-3 -ил)пиперидин-3 -ηπ)-Ν,Νдиметилацетамид
60
9-((5 -(3 -амино-3 -(2-метоксиэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
61
(S)-9-((5 -(3 -амино-3 -(2,2-дифторэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(3 -фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
62
(S)-2-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)ацетамид
63
(S)-1 -((5-(3 -амино-3 -(оксазол-2-илметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-1 Н-имид азо[4,5 -с] пиридин-4-амин
64
N-(4-(5 -(3 -амино-3 -(2,2-дифторэтил)пиперидин-1 -ил)-4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)пиридин-2-ил)ф енил)-3 -бромпропанамид
65
9-((5 -((S)-3 -амино-3 -((R)-1 -(пир ид ин-2-ил)этил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
66
2-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3 фторфенил)пиридин-3 -ил)пипер идин-3-ил)-Ы-метилацетамид
67
2-(3 -амино-1 -(4-((4-амино-7-хлор-1 Н-имид азо[4,5 -с] пиридин-1 ил)метил)-6-(3,4-дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-ЬГметилацетамид
68
2-(3 -амино-1 -(4-((4-амино-7-хлор-1 Н-имид азо[4,5 -с] пиридин-1 ил)метил)-6-(3,4-дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ηπ)-Ν,Νдиметилацетамид
69
9-((5-(3 -амино-3 -((6-фторпиридин-2-ил)метил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
70
(S)-2-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3 фторфенил)пир идин-3 -ил)пипер ид ин-3-ил)-М,Ы-диметилацетамид
71
(S)-9-((5 -(3 -амино-3 -(2,2-дифторэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(4фторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
72
2-(3-амино-1-(4-((4-амино-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)метил)-6(3,4-дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-М-метил ацетамид
73
метил (S)-2-(3-амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3фторфенил)пирид ин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)ацетат
74
(S)-9-((5 -(3 -амино-3 -(пиразин-2-илметил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
75
N-(4-(5 -(3 -амино-3 -(2,2-дифторэтил)пиперидин-1 -ил)-4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)пиридин-2-ил)бензил)-2-хлорацетамид
76
N-(4-(5 -(3 -амино-3 -(2,2-дифторэтил)пиперидин-1 -ил)-4-((6-амино-9Нпурин-9-ил)метил)пиридин-2-ил)фенил)акриламид
77
2-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3-ил)пипер ид ин-3-ил)ацетонитр ил
78
(R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3 -
- 179 047083 фторфенил)пиридин-3-ил)-М-метил пиперидин-3 -карбоксамид
79
метил (R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3 фторфенил)пирид ин-3 -ил)пипер идин-3 -карбоксилат
80
(R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3 -фтор-4метоксифенил)пир идин-3-ππ)-Ν, N-диметил пипер идин-3 -карбоксамид
81
изопропил (R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3 фтор-4-метоксифенил)пирид ин-3 -ил)пипер идин-3 -карбоксилат
82
(R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пиридин-3-ил)-М-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин3-карбоксамид
83
трет-бутил-(И.)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3 фтор-4-метоксифенил)пирид ин-3 -ил)пипер идин-3 -карбоксилат
84
(R)-(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)(пирролидин-1 ил)метанон
85
3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)-М-(тетрагидрофуран-3 -ил)пипер идин-3 карбоксамид
86
(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)(пиперидин-1 -ил)метанон
87
(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)(2-метилпиперидин-1 ил)метанон
88
(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)(2-метилпирролид ин-1 ил)метанон
89
1 -(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пиперид ин-3 -ил)-2,3 -д иметилбутан-1 -он
90
(R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3 -фтор-4метоксифенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)этан-1 -ол
91
9-((5 -((R)-3 -амино-3 -((8)-фтор(пиридин-2-ил)метил)пиперидин-1 -ил)-2(3,4-дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
92
(S)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3 -фтор-4метоксифенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)этан-1 -ол
93
9-((5 -((R)-3 -амино-3 -((S)-1 -метоксиэтил)пиперид ин-1 -ил)-2-(3 -фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
94
9-((5 -((R)-3 -амино-3 -((R)-1 -метоксиэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(3 -фтор-4метоксифенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
95
9-((5 -((R)-3 -амино-3 -((S)-1 -метоксиэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
96
(Е)-1 -(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3 -фтор-4метоксифенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)этан-1 -он О-метил-оксим
97
9-((5 -((R)-3 -амино-3 -((R)-1 -метоксиэтил)пиперид ин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
98
(S)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2-метилпропан-1 -ол
- 180 047083
99
9-((5-(3 -амино-3 -((R)-1 -этоксиэтил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
100
(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пиперидин-3 -ил)(циклопентил)метанон
101
(S)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4д ифторфенил)пиридин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2-метилбутан-1 -он
102
(R)-1 - ((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4д ифторфенил)пиридин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2-метилбутан-1 -он
103
1 -(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2-циклопропилпропан-1 он
104
(R)-1 -(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2-метилпропан-1 -он
105
(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)(циклобутил)метанон
106
(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пиперид ин-3 -ил)(3 метоксициклопентил)метанон
107
(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пиперид ин-3 -ил)( 1 метилциклопропил)метанон
108
(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метанон
109
(R)-1 -(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-диметилпропан-1 -он
110
(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пиперид ин-3 -ил)( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 ил)метанон
111
(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пиперид ин-3 -ил)(тетрагидрофуран-3 ил)метанон
112
(3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пиперидин-3 -ил)(3 -метилоксетан-3 ил)метанон
ИЗ
(R)-1 - ((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пиридин-3 -ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол; или (S)-1 - ((R) - 3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
114
115
(R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4(дифторметил)-2-метилфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2дифторэтан-1 -ол
116
(S)-1 - ((R) - 3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4(дифторметокси)-З -фторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2дифторэтан-1 -ол
- 181 047083
117
(R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4,5-дифтор2-метилфенил)пиридин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
118
(S)-1 - ((R) - 3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,4дифторфенил)-5-метоксипиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2дифторэтан- Нол
119
(R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4(дифторметокси)-З -фторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2дифторэтан-1-ол
120
(S)-1 - ((R) - 3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4(дифторметил)-2,5 -дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2дифторэтан- Нол
121
(R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3 -хлор-4метоксифенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
122
(R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3 -хлор-4фторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
123
(R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(6-фтор-1 метил-1 Н-инд азол-5 -ил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2дифторэтан- Пол
124
(R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4-хлор-3 фторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
125
(S)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3 -хлор-4метоксифенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
126
(R)-1 - ((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2,4диметилфенил)пиридин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
127
(S)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3 -фтор-4метоксифенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
128
(S)-1 - ((R) - 3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4(дифторметокси)-2,5-дифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2дифторэтан- Пол
129
(R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4(дифторметил)-5 -фтор-2-метилфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)2,2-дифторэтан-1 -ол
130
(R)-1 - ((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6циклогексилпир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
131
(R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3 -фтор-4метоксифенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
132
(R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4(дифторметил)-2-фторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2дифторэтан- Пол
133
(R)-l-((R)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4-хлор-2фторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
134
(R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4(дифторметил)-2,5 -дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2дифторэтан- Пол
135
(S)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-5-фтор-6-(2-
- 182 047083 фтор-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан1-ол
136
(R)-1 - ((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-( 1,6д иметил-1 Н-инд азол-5 -ил)пирид ин-3 -ил)пиперид ин-3 -ил)-2,2дифторэтан-1 -ол
137
(S)-1 - ((R) - 3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4(дифторметил)-2-фторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2дифторэтан-1 -ол
138
(R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4(дифторметокси)-2-фторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2дифторэтан-1 -ол
139
(S)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3 -хлор-4фторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
140
(S)-1 - ((R) - 3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4(дифторметил)-2-метилфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2дифторэтан-1 -ол
141
(R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2-фтор-4(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2-дифторэтан1-ол
142
(S)-1 - ((R) - 3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2,4дифторфенил)-5 -фторпир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-д ифторэтан-1 ол
143
(S)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(6-фтор-1 метил-1 Н-инд азол-5 -ил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2дифторэтан- Нол
144
4-(5 -((R)-3 -амино-3 -((8)-2,2-дифтор-1 -гидроксиэтил)пиперидин-1 -ил)-4((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)пиридин-2-ил)-2,5 -дифторфенол
145
(S)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6циклогексилпир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
146
(S)-1 - ((R) - 3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2(дифторметил)-4,5-дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2дифторэтан- Нол
147
(R)-1 - ((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
148
(S)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4-хлор-2фторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
149
(S)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2,5-дифтор4-метоксифенил)-5-фторпиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2дифторэтан- Кол
150
(R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4(дифторметокси)-2,5-дифторфенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2дифторэтан- Кол
151
(S)-1 - ((R) - 3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2,4дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
152
(S)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4-хлор-3 фторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
- 183 047083
153
(S)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4(дифторметокси)-2-фторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2дифторэтан-1 -ол
154
(R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3 (дифторметил)-2,5-дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2дифторэтан-1 -ол
155
^)-1-(^)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-5'-фтор-[2,2'бипиридин] -5-ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
156
(R)-1 - ((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2,4,5трифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол;
или
(8)-1-(^)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2,4,5трифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
157
158
(R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2(дифторметил)-4-фторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2дифторэтан-1-ол; или
(S)-1 - ((R) - 3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2(дифторметил)-4-фторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2дифторэтан-1 -ол
159
160
(R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2,5-дифтор4-метоксифенил)пиридин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол;
или
(S)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2,5-дифтор4-метоксифенил)пиридин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
161
162
(R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2(дифторметил)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2дифторэтан-1-ол; или
(S)-1 - ((R) - 3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2(дифторметил)-4-метоксифенил)пиридин-3-ил)пиперидин-3-ил)-2,2дифторэтан-1 -ол
163
164
(R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,5-дифтор4-метоксифенил)пиридин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол;
или
(S)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(3,5-дифтор4-метоксифенил)пиридин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
165
- 184 047083
166
(S)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4-метокси2-(трифторметил)фенил)пир идин-3 -ил)пиперид ин-3 -ил)-2,2дифторэтан-1-ол; или
(R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4-метокси2-(трифторметил)фенил)пир идин-3 -ил)пиперид ин-3 -ил)-2,2дифторэтан-1 -ол
167
168
(S)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2-хлор-4метоксифенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол;
или
(R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2-хлор-4метоксифенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
169
170
(R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2(дифторметил)-4,5-дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2дифторэтан-1-ол; или
(S)-1 - ((R) - 3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2(дифторметил)-4,5-дифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2дифторэтан-1 -ол
171
172
(R)-1 - ((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(2,3,4трифторфенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
173
(S)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4-фтор-2метоксифенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол;
или
(R)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6-(4-фтор-2метоксифенил)пир идин-3 -ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
174
175
(S)-1 -((R)-3 -амино-1 -(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6'-хлор-5 'фтор- [2,2'-бипиридин] -5 -ил)пиперидин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол; или ^)-1-(Ч)-3-амино-1-(4-((6-амино-9Н-пурин-9-ил)метил)-6'-хлор-5'фтор-[2,2'-бипиридин] -5-ил)пипер идин-3 -ил)-2,2-дифторэтан-1 -ол
176
177
9-((5-(3 -амино-3 -(6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
178
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-метоксипир идин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(3,4дифторфенил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
179
9-((5-(3 -амино-3 -(6-хлорпиридин-2-ил)пиперид ин-1 -ил)-2-( 1,3дигидроизобензофуран-5-ил)пиридин-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
180
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-5'-хлор-6'фтор-[2,3'-бипиридин]-4-ил)метил)-9Н-пурин-6-амин
181
(R)-9-((5 -(3 -амино-3 -(6-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1 -ил)-2-(2-фтор-
- 185 047083
39. Применение соединения по любому из пп.1-24 и 26 или его фармацевтически приемлемой соли или соединения по п.25 или п.27 для лечения заболевания или состояния, опосредованного NSD2, выбранного из острого лимфобластного лейкоза, плоскоклеточной карциномы кожи или мантийноклеточной лимфомы.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNPCT/CN2019/100542 | 2019-08-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA047083B1 true EA047083B1 (ru) | 2024-05-30 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11420970B1 (en) | Piperidinyl-methyl-purineamines as NSD2 inhibitors and anti-cancer agents | |
| JP6242885B2 (ja) | ５−アザインダゾール化合物及び使用方法 | |
| JP6133291B2 (ja) | ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン化合物と使用方法 | |
| EP3286191B1 (en) | Novel dihydropyridoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders | |
| WO2019191112A1 (en) | Cereblon binders for the degradation of ikaros | |
| EP4144735A1 (en) | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors | |
| EP3953332A1 (en) | Tricyclic degraders of ikaros and aiolos | |
| US20180230157A1 (en) | PYRROLO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES | |
| JP2023538517A (ja) | Ｒｅｔの標的分解のための化合物 | |
| WO2022165529A1 (en) | Small molecule inhibitors of salt inducible kinases | |
| JP2024505721A (ja) | チエノピロール化合物 | |
| EA047083B1 (ru) | Пиперидинил-метил-пуринамины в качестве ингибиторов nsd2 и противораковых средств | |
| EP4013756B1 (en) | Mll1 inhibitors and anti-cancer agents | |
| US11912708B2 (en) | Macrocyclic heterocycles and uses thereof | |
| WO2023205701A1 (en) | Macrocyclic heterocycles and uses thereof | |
| TW202200589A (zh) | Ｍｌｌ１抑制劑及抗癌劑 | |
| EA037208B1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RET КИНАЗЫ |