EA045297B1 - Микрогранулы, содержащие панкреатин - Google Patents
Микрогранулы, содержащие панкреатин Download PDFInfo
- Publication number
- EA045297B1 EA045297B1 EA202193157 EA045297B1 EA 045297 B1 EA045297 B1 EA 045297B1 EA 202193157 EA202193157 EA 202193157 EA 045297 B1 EA045297 B1 EA 045297B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pancreatin
- microgranules
- stability
- core
- diabetes
- Prior art date
Links
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 title claims description 94
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 title claims description 93
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 36
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 36
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 25
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 16
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 13
- 239000011325 microbead Substances 0.000 claims description 13
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000035467 Pancreatic insufficiency Diseases 0.000 claims description 8
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 8
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims description 7
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 claims description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 7
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 6
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 15
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 6
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 6
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 5
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 5
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 5
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 4
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 4
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 4
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229940025131 amylases Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 238000013110 gastrectomy Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009937 brining Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000025160 regulation of secretion Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
Description
Изобретение относится к области медицины и касается ферментного препарата на основе панкреатина в пероральной дозированной форме в виде микрогранул, имеющих кишечнорастворимое покрытие.
Наиболее подробно настоящее изобретение описывает фармацевтическую композицию, которую получают в виде ядра микрогранул, содержащую панкреатин, цетиловый спирт и Полоксамер 407 в фармацевтически эффективных количествах.
Изобретение относится к способу получения указанной фармацевтической композиции, а также к получению микрогранул на основе фармацевтической композиции, покрытых кишечнорастворимым покрытием на водной основе.
Микрогранулы, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, получают способом согласно изобретению и применяют в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения при заместительной терапии экзокринной (ферментной) недостаточности поджелудочной железы у детей и взрослых, обусловленной снижением ферментной активности поджелудочной железы вследствие нарушения продукции, регуляции секреции, доставки панкреатических ферментов или повышенного их разрушения в просвете кишечника, что вызвано разнообразными заболеваниями желудочно-кишечного тракта, наиболее встречающимися при муковисцидозе, хроническом панкреатите, после операции на поджелудочной железе, после гастрэктомии; раке поджелудочной железы; частичной резекции желудка (например, Бильрот II).
Уровень техники
Известно, что панкреатин является смесью различных физиологически активных пищеварительных ферментов, таких как липаза, амилаза и протеаза. Панкреатические липазы, амилазы и протеазы являются активными добавками пищеварительного фермента при лечении различных патологических состояний, таких как панкреатическая экзокринная недостаточность.
Пищеварительный фермент представляет собой панкреатический фермент и относится к любому из типов ферментов, присутствующих в панкреатическом секрете, например амилазе, липазе, протеазе или их смесям, или к любому экстракту панкреатического происхождения, имеющему ферментативную активность, такому как панкреатин. Классы пищеварительных ферментов, подходящих для применения по настоящему изобретению, по меньшей мере могут включать липазы, амилазы и протеазы.
Панкреатин или пищеварительные ферменты обычно производятся в форме таблеток, капсул или гранул, которые должны удовлетворять ряду требований к лекарственным средствам. Среди них есть такие требования, согласно которым таблетки, капсулы или гранулы должны предохранять содержащиеся в них ферменты от деградации при прохождении в желудке при pH 1,0 и в верхнем отделе кишечника при pH 5,0 или pH 6, а также растворяться при попадании в тонкий кишечник при pH 6,0, высвобождая активные ферменты в требуемом количестве и быть безопасными для применения у пациентов, в частности не быть токсичными.
Сохранение активности ферментов при попадании в желудок и быстрое высвобождение в кишечнике, в частности стабильность и растворимость, являются важными характеристиками для препарата. В ходе множества исследований было установлено, что гранулы, микрогранулы или, например, пеллеты являются наиболее эффективными формами доставки ферментов в кишечник.
Известно множество способов производства гранул или пеллет, которые включают стадии: приготовление экструдирующейся смеси, проведение экструзии ядер пеллет, сушка полученных ядер пеллет, нанесение энтеросолюбильного покрытия и сушка пеллет.
Так, например, в Европейском патенте ЕР 0583726 описаны пеллеты панкреатина с энтеросолюбильным покрытием, содержащие 65-85 мас.%, прежде всего 75-80 мас.%, панкреатина, объемная плотность которых составляет от 0,6 до 0,85 г/мл, и в основном содержащие панкреатин, полиэтиленгликоль 4000 и парафин низкой вязкости, содержащие на 100 мас.ч. панкреатина: 15-50 мас.ч., прежде всего 20-30 мас.ч., полиэтиленгликоля 4000 и 1,5-5, прежде всего 2-3 мас.ч. парафина низкой вязкости, характеризующиеся сферической или эллипсоидной формой, при этом диаметр сферы или величина малой оси эллипса составляет от 0,7 до 1,4 мм, предпочтительно от 0,8 до 1,2 мм, и характеризующиеся распределением частиц по размерам, в котором по крайней мере 80% микропеллет панкреатина характеризуется отношением малой оси эллипса к большой оси эллипса в интервале от 1:1 до 1:2. Недостатком указанных ферментных препаратов является наличие в ингредиентном составе парафина низкой вязкости и минерального, в частности вазелинового, масла, что является критичным, поскольку в настоящее время не рекомендуется назначать минеральные масла беременным женщинам или младенцам.
В патенте RU 2440101 C2 описывается фармацевтическая композиция, содержащая пероральную дозированную форму панкреатина и энтеросолюбильное покрытие, которое включает пленкообразующий агент, пластификатор в виде цетилового спирта и триэтилацитрата и по меньшей мере один препятствующий прилипанию агент.
Наиболее близким по технической сущности является патент RU 2408364 С2, который описывает способ получения и применения ядер микропеллет панкреатина. Также описывается энтеросолюбильное покрытие микропеллет панкреатина, состоящее из пленкообразующего агента и пластификатора.
Известным способом можно получить ядра микропеллет панкреатина, которые содержат от 70 до 90 мас.% панкреатина, от 10 до 30 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого связы
- 1 045297 вающего агента и до 5 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого инертного наполнителя.
Недостатками данного способа получения являются наличие следов ацетона в получаемых микропеллетах, а также недостаточная устойчивость ферментов при условиях pH 1-6.
Наличие остаточных количеств ацетона в составе, полученных по описанному выше способу микропелет панкреатина, делает данный продукт небезопасным для пациента, так как ацетон обладает 3-м классом токсичности, и может вызывать в организме повреждение некоторых органов (например, кожи и легких). Несмотря на то, что количество остаточного ацетона в составе таких микропеллет небольшое, тем не менее длительное или даже пожизненное многократное (в течение дня) применение этих микропелет при лечении ряда заболеваний, особенно муковисцидоза, может привести к дополнительным угрозам здоровью пациентов.
Таким образом, задачей настоящего изобретения являлось создание новой фармацевтической композиции для получения ферментного препарата, содержащего панкреатин, в виде пероральной дозированной формы микрогранул, обладающих низкой токсичностью, т.е. без остаточных количеств ацетона, высокой стабильностью и растворимостью без ограничений использования по отношению ко всем возрастным и специфическим группам пациентов, благодаря качественному и количественному составу ингредиентов в виде пероральной дозированной формы с кишечнорастворимым покрытием.
Одним из вариантов осуществления изобретения, раскрытых в настоящем описании, является пероральная дозированная форма виде микрогранул, содержащая панкреатин, с кишечнорастворимым покрытием.
Поставленная задача решалась за счет нового состава ядра микрогранулы, который содержит панкреатин, цетиловый спирт, Полоксамер 407 в заданных количествах, нового способа получения таких ядер, а также получения самих микрогранул с нанесенным кишечнорастворимым покрытием на водной основе. Причем полученная пероральная дозированная форма не содержит остаточных количеств ацетона и синтетических масел.
Сущность изобретения
В предпочтительном варианте осуществления изобретения более детально описывается пероральная дозированная форма, которая представляет собой ядро микрогранулы, предназначенная для приготовления лекарственного средства, необходимого для лечения нарушений пищеварения, связанного с панкреатической экзокринной недостаточностью, диспепсии, панкреатитом, муковисцидозом, диабетом типа I и/или диабетом типа II, которая содержит панкреатин в количестве от 95,6 до 98,0 мас,%, цетиловый спирт в количестве от 1,0 до 2,3 мас.%, Полоксамер 407 в количестве от 1,0 до 2,10 мас.%. При этом получаемые после стадии сферонизации ядра имеют следующий размер: d (диаметр ядра) = 1,0-1,2 мм, l (длина ядра) = 0,8-2,0 мм. Полоксамер 407 представляет собой смесь блок-сополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена.
Также настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, суть которого заключается в получении связующего агента, необходимого для формирования ядра микрогранулы. В частности, в первую очередь осуществляют приготовление смеси связующего агента, состоящего из трех компонентов: этилового спирта, цетилового спирта, Полоксамера 407 в следующих соотношениях компонентов смеси в интервале от 1:0,11:0,11 до 1:0,13:0,13, при соблюдении определенных технологических условий, в частности при поддержании температуры процесса в диапазоне от 40 до 45°С. Панкреатин перемешивают с полученной смесью связующего агента в присутствии растворителя, в частности этилового спирта в заданных оптимальных количествах. При этом в предпочтительном варианте выполнения данного способа стадии получения фармацевтической композиции проводят в строго установленной последовательности, которая подразумевает добавление в панкреатин этилового спирта в эффективных количествах с последующим введением в систему предварительно полученного трехкомпонентного связующего агента. После получения однородной смеси осуществляют формование и сферонизацию ядер микрогранул в присутствии этилового спирта. Далее проводят сушку ядер микрогранул, в ходе которой происходит удаление этилового спирта, причем температурный режим поддерживают 34°С. Микрогранулу панкреатина получают путем нанесения раствора кишечнорастворимого покрытия на ядро.
В одном из вариантов выполнения изобретения кишечнорастворимое покрытие содержит воду, макрогол 4000, тальк, симетикон в виде эмульсии, суспензию метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер в соотношении 1:1.
Фармацевтическая композиция и/или микрогранулы применяются в дозированной форме, пригодной для перорального введения, с возможностью приготовления лекарственного средства, которое предназначено для лечения нарушений пищеварения, связанного с панкреатической экзокринной недостаточностью, диспепсии, панкреатитом, муковисцидозом, диабетом типа I и/или диабетом типа II.
Неожиданно было обнаружено, что соотношения компонентов, входящих в состав вышеуказанного связующего агента, и температурный режим позволяют получить связующий агент с высокой однородностью, которая, в свою очередь, влияет на устойчивость, т.е. стабильность получаемой микрогранулы,
- 2 045297 содержащей панкреатин. Также перемешивание панкреатина с этиловым спиртом в строгой последовательности, согласно которой сначала берут панкреатин, затем добавляют этиловый спирт, после чего вводят в систему трехкомпонентный связующий агент, приводит к однородности получаемой суспензии. Было установлено, что постепенное (дискретное) введение связующего агента в ходе приготовления суспензии приводит к высокой однородности суспензии.
Кроме того, использование цетилового спирта в качестве связующего вещества по функциональному назначению, являясь жирным спиртом, способствует уплотнению при формовании ядра микрогранулы и повышает адгезию между частицами.
Введение Полоксамера 407, который выполняет функцию связующего вещества и солюбилизирующего агента, тем самым упрочняет ядро микрогранулы панкреатина и повышает растворение активного фармацевтического ингредиента, т.е. панкреатина.
Результаты исследований, которые приведены ниже, показали, что заявленное изобретение позволяет получать микрогранулы панкреатина с высокой устойчивостью к действию желудочного сока при pH 1,0, а также к их достаточно быстрому растворению при pH 6,0 в течение не более 30 мин.
Кишечнорастворимое покрытие наносят на пероральную дозированную форму лекарственного средства, содержащего панкреатин, которую необходимо доставить в желудочно-кишечный тракт в область, где значение рН больше, чем в желудке.
Заявленный в настоящем изобретении состав кишечнорастворимого покрытия выполнен на водной основе, что, в свою очередь, обеспечивает хорошие показатели растворимости при pH 6,0, без потери ферментативной активности ядра микрогранулы, и отсутствие токсичности по сравнению, например, с ферментативными препаратами, где присутствуют остатки ацетона.
Согласно данному изобретению неожиданно было установлено, что ядра микрогранул панкреатина, которые приготовлены согласно заявленному способу, являются подходящими для нанесения кишечнорастворимого покрытия и обладают высокой стабильностью с сохранением ферментативной активности. Также было установлено, что способ получения ядер микрогранул, описанный в изобретении, является более эффективным с точки зрения безопасности используемых компонентов по сравнению с другими известными способами. В частности, предлагаемое кишечнорастворимое покрытие ядер микрогранул панкреатина, в отличие от других известных составов кишечнорастворимых покрытий, не содержит органического растворителя, такого как ацетон, обладающего токсичностью. Неожиданно было установлено, что состав кишечнорастворимого покрытия на водной основе не уступает по своим свойствам составу кишечнорастворимого покрытия на основе ацетона. В дальнейшем покрытие микрогранул панкреатина кишечнорастворимым покрытием на водной основе благоприятно сказывается на стабильности препарата. Стабильность ядер микрогранул панкреатина при хранении достигает высокого показателя за счет использования в составе ядра цетилового спирта и полоксамера 407 в заданных соотношениях.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что фармацевтическая композиция, входящая в состав ядра микрогранулы с кишечнорастворимым покрытием, содержащим воду, макрогол 4000, тальк, симетикон в виде эмульсии, суспензию метакриловой кислоты и этилакрилата, является стабильной в кислой среде желудка (при pH 1.0), а также в верхнем отделе кишечника (при pH 6.0).
В еще одном варианте выполнения изобретения кишечнорастворимое покрытие микрогранулы может представлять собой покрытие на водной основе, в частности содержит воду, триэтилцитрат, тальк, симетикон, смесь метакриловой кислоты и этилакрилата в фармацевтически эффективных количествах.
Для получения пероральной дозированной формы лекарственного препарата проводят формование и сферонизацию микрогранул из полученной смеси в присутствии этилового спирта, с последующей сушкой ядер при условиях, обеспечивающих удаление используемого этанола. Формование представляет собой процесс экструзии полученной смеси панкреатина и связующего агента. По предлагаемому изобретению оптимальную температуру сушки сформованных ядер панкреатина поддерживают около 34°С. Такой температурный режим позволяет обеспечить лучшую сохранность ферментных составляющих.
Также изобретение относится к способу получения микрогранул, содержащих панкреатин, покрытых кишечнорастворимым покрытием, содержащим воду, триэтилацетат, тальк, симетикон, смесь метакриловой кислоты и этилактилата в фармацевтически приемлемых количествах. Микрогранулы также не содержат остаточных количеств ацетона.
Заявленное изобретение позволяет получать микрогранулы панкреатина с высокой устойчивостью к действию желудочного сока при pH 1,0, а также быстрым растворением при рН 6,0 в течение не более 30 мин.
Неожиданно было установлено, что состав кишечнорастворимого покрытия на водной основе не уступает по своим свойствам составу кишечнорастворимого покрытия на основе ацетона. Таким образом, полученная заявленным способом микрогранула панкреатина содержит кишечнорастворимое покрытие, содержащее воду, триэтилцитрат, тальк, симетикон, смесь метакриловой кислоты и этилакрилата. В дальнейшем, покрытие микрогранул панкреатина кишечнорастворимым покрытием на водной основе благоприятно сказывается на стабильности препарата. Стабильность ядер микрогранул панкреатина при хранении достигает высокого показателя.
При нанесении кишечнорастворимого покрытия на микрогранулы, как описано в настоящем изо
- 3 045297 бретении, в качестве основного растворителя использовали воду. Это можно объяснить следующими причинами:
отсутствие риска влияния таких опасных факторов, как токсическое воздействие паров, взрыво- и пожароопасность; невзрывозащищенное оборудование и менее дорогие непожароопасные помещения;
отсутствие необходимости исследования на присутствие в препарате остаточных растворителей, соответственно отсутствие токсичности.
Таким образом, в предлагаемом изобретении получают оптимальное соотношение основных компонентов ядра микрогранулы и определенную последовательность введения связующего агента, что приводит к получению фармацевтической композиции, которая позволяет пищеварительному ферменту панкреатину находиться в стабильном состоянии, обеспечивая эффективное высвобождение в кишечнике с минимальной потерей активности при типичных условиях хранения.
В результате достигаемый в настоящем изобретении технический результат заключается в достижении более высокой стабильности ядра и соответственно микрогранулы с кишечнорастворимым покрытием, с сохранением хорошей растворимости микрогранулы, содержащей энтеросолюбильное покрытие, что позволяет применять заявленные микрогранулы панкреатина для приготовления безопасных и нетоксичных лекарственных средств, предназначенных для лечения нарушений пищеварения, обусловленного панкреатической экзокринной недостаточностью, диспепсией, панкреатитом, диабетом типа I и/или типа II. Технологические условия способа получения ядра и микрогранулы с энтеросолюбильным покрытием на водной основе позволяют достичь высоких показателей растворимости препарата, устойчивости при хранении без потери ферментативной активности, а также получить доступные с точки зрения безопасности применения для всех возрастных групп людей, нуждающихся в лечении нарушений пищеварения.
Испытания полученных таким способом микрогранул панкреатина показали, что сохраняется более значительное содержание липазы по сравнению с другими известными микропеллетами панкреатина, в которых использованы другие связующие агенты.
Таким образом, микрогрнаулы панкреатина, описанные в данном изобретении, обладают высокой устойчивостью по отношению к желудочному соку и защитной способностью, например защитной способностью при pH 1 и/или 6.
По предлагаемому изобретению, температуру сушки микрогранул панкреатина поддерживали в диапазоне 35-50°С для обеспечения лучшей сохранности ферментных составляющих.
Осуществление изобретения
Пример 1 (согласно изобретению).
Пример иллюстрирует получение фармацевтической композиции, содержащей панкреатин, в присутствии растворителя этилового спирта с возможностью получения ядер микрогранул.
Изначально готовят раствор связующего агента.
По одному варианту осуществления изобретения в производственную емкость, снабженную мешалкой и подогреваемой рубашкой при температуре от 40 до 45°С, подают этиловый спирт. Далее при перемешивании добавляют цетиловый спирт (в порошке), Полоксамер 407 (в порошке) при соотношении этиловый спирт:цетиловый спирт:Полоксамер 407 1:0,11:0,11 соответственно. Таким образом, получают трехкомпонентную смесь связующего агента.
По одному варианту осуществления изобретения в производственную емкость, снабженную мешалкой и подогреваемой рубашкой при температуре от 40 до 45°С, подают этиловый спирт. Далее при перемешивании добавляют цетиловый спирт (в порошке), Полоксамер 407 (в порошке) при соотношении этиловый спирт:цетиловый спирт:Полоксамер 407 1:0,12:0,12 соответственно.
По другому варианту осуществления изобретения в производственную емкость, снабженную мешалкой и подогреваемой рубашкой при 40-45°С, подают этиловый спирт. Далее при перемешивании добавляют цетиловый спирт (в порошке), Полоксамер 407 (в порошке) при соотношении этиловый спирт:цетиловый спирт:Полоксамер 407 1:0,13:0,13 соответственно.
По одному варианту осуществления изобретения в смеситель-гранулятор загружают панкреатин, затем добавляют этанол для улучшения смачиваемости, затем в увлажненную смесь загружают приготовленный связующий агент с учетом приведенных выше соотношений при температуре окружающей среды. После каждой подачи одного из компонентов смесь тщательно перемешивают. Указанная последовательная подача ингредиентов, в частности предварительное смешивание панкреатина с этиловым спиртом, обеспечивает равномерное растворение компонентов и более эффективное взаимодействие компонентов ядра микрогранул.
Полученную смесь загружают для экструзии с использованием фильер с размером отверстий 1,0 мм и с контролируемой температурой гранул 30°С. Образовавшиеся ядра диаметром от 1,0 до 1,2 мм, длиной 0,8-2,0 мм, подают на стадию сферонизации, которая осуществляется в присутствии растворителя этилового спирта, с концентрацией 55-96 мас.%, при соотношении панкреатина к этиловому спирту 1:0,38.
В ходе осуществления способа получают ядро микрогранулы, состав которого приведен в табл. 1.
- 4 045297
Таблица 1
Состав ядра микрогранул, в масс.% | |||||||
1 | Панкреатин | 95.6 | 96.00 | 96.55 | 96.85 | 97.50 | 98.00 |
2 | Цетиловый спирт | 2.30 | 2.00 | 1.50 | 1.57 | 1.25 | 1.00 |
3 | Полоксамер 407 | 2.10 | 2.00 | 1.95 | 1.57 | 1.25 | 1.00 |
Размеры ядра | Диаметр (0) ядер микрогранул, мм | 1.00 | 1.00 | 1.20 | 1.10 | 1.15 | 1.10 |
Длина (1) ядер микрогранул, мм | 0.80 | 1.00 | 1.30 | 1.15 | 1.20 | 2.00 |
После сферонизации полученные ядра микрогранул подвергают сушке, которая осуществляется при температуре 34°С, влажности 2-5 мас.%. Высушенные ядра подают для последующего нанесения раствора кишечнорастворимого покрытия.
Раствор кишечнорастворимого покрытия готовят смешением ингредиентов: вода, макрогол 4000, тальк, симетикон эмульсия 30%, суспензия метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер (1:1) (дисперсия 30%) при соотношении 1:0,03:0,14:0,004:1,04. Нанесение приготовленного раствора на ядра микрогранул осуществляют распылением на предварительно нагретые гранулы при 35 °С при соотношении микрогранул к полученному раствору 1:1,57.
По завершении стадии нанесения раствора кишечнорастворимого покрытия полученные микрогранулы сушат при поддержании температурного режима в интервале от 35 до 50°С.
Пример 2 (сравнительный по способу получения ядер микрогранул).
Способ получения ядер микрогранул панкреатина проводят по примеру 1 с той разницей, что в смеситель-гранулятор сначала загружают этанол и порционно подают панкреатин, а затем добавляют связующий агент при указанных в примере 1 соотношениях. После каждой подачи одного из компонентов смесь тщательно перемешивают в течение 15 мин.
Пример 3 (сравнительный по способу получения ядер микрогранул).
Способ получения ядер микрогранул панкреатина проводят по примеру 1 с той разницей, что приготовленную смесь панкреатина со связующим агентом загружают в бункер машины для формования. Суспензия гранулируется с использованием фильер с размером отверстий 1,0 мм с контролируемой температурой сушки ядер 28 °С.
Пример 4 (сравнительный по способу получения ядер микрогранул).
Способ получения ядер микрогранул панкреатина по примеру 1 с той разницей, что приготовленную смесь панкреатина со связующим агентом загружают в бункер машины для формования. Суспензия гранулируется с использованием фильер с размером отверстий 1,0 мм с контролируемой температурой сушки ядер 41°С.
Пример 5 (сравнительный по способу получения ядер микрогранул).
Способ получения ядер микрогранул панкреатина по примеру 1 с той разницей, что приготовленную смесь панкреатина со связующим агентом загружают в бункер машины для формования. Суспензия гранулируется с использованием фильер с размером отверстий 1,0 мм с контролируемой температурой сушки ядер 38°С.
Пример 6 (согласно изобретению).
Способ получения микрогранул панкреатина по примеру 1 с той разницей, что соотношение ингредиентов раствора кишечнорастворимого покрытия вода, макрогол 4000, тальк, симетикон эмульсия 30%, суспензия метакриловой кислоты и этилакрилата сополимера (1:1) (дисперсия 30%) находится в соотношении 1:0,03:0,16:0,004:1,03. Полученный раствор перемешивается в течение 15 мин.
Пример 7 (сравнительный с прототипом).
Способ получения микропеллет по прототипу, согласно которому в качестве растворителя при получении кишечнорастворимого покрытия использовали ацетон.
1. Приготовление микропеллет панкреатина.
1,59 кг панкреатина смешивали с 0,25 кг полиэтиленгликоля 4000 в смесителе, тщательно увлажняли с помощью 0,25 кг 2-пропанола. Полученную смесь формовали с внутренним диаметром 1,0 мм. При прессовании температура была ниже 50°С. Полученные 1,46 кг панкреатина после формования одинаковыми порциями направляли на стадию сферонизации для получения ядер микропеллет. При сферонизации прибавляли еще около 13,5 г 2-пропанола. После сушки при температуре в диапазоне от 35 до 50°С в течение 12 ч микрогранулы панкреатина сортировали рассевом на ситах.
2. Нанесение кишечнорастворимого покрытия.
Раствор для нанесения покрытия готовили путем проводимого при перемешивании прибавления 231,4 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, 12,85 г триэтилцитрата, 4,89 г цетилового спирта и 5,55 г диметикона 1000 к 2000 г ацетона при комнатной температуре. На микропеллеты панкреатина путем распыления полученного раствора наносили покрытие до образования пленки. Температуру ядер
- 5 045297 микропеллет во время нанесения покрытия поддерживали в диапазоне от 37 до 43 °С. Затем полученные микропеллеты сушили при температуре в диапазоне от 35 до 50°С в течение 12 ч.
Исследование микрогранул панкреатина, полученных согласно настоящему изобретению, на стабильность.
Для полученных описанными способами ядер микрогранул панкреатина по примерам 1-7 проводили испытания для определения стабильности в условиях, имитирующих среду желудка при pH 1,0 и среду верхнего отдела кишечника при pH 6,0.
Определение количества действующего вещества, которое за определенный промежуток времени должно высвобождаться в среду растворения из твердой дозированной лекарственной формы, осуществляли биохимическим методом, в соответствии с общей фармакопейной статьей ГФ XIII. ОФС. 1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм при pH 1,0 и 6,0.
Испытание Растворение осуществляется в две стадии.
1-я стадия (кислотная, т.е. pH 1.0) с использованием прибора типа вращающаяся мешалка.
М раствор натрия гидроксида. 16,0 г натрия гидроксида помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 80 мл воды, температура в интервале 37±0,5°С.
После охлаждения раствора до комнатной температуры доводят раствор до нужного объема и перемешивают. Время проведения испытания 120 мин.
2-я стадия (щелочная, т.е. pH 6,0) с использованием прибора типа лопастная мешалка. Фосфатный буферный раствор при pH 6,0, в котором 2,0 г натрия хлорида и 9,2 г калия фосфата однозамещенного помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл и растворяют приблизительно в 950 мл воды. Значение рН раствора корректируют потенциометрически до 6,0 с помощью 4 М раствора натрия гидроксида, доводят раствор до нужного объема, температура 37±0,5°С. Процесс растворения продолжают в течение 30 мин.
Средние значения показателей, полученных в ходе испытания образцов при pH 1,0 в течение 120 мин и при рН 6,0 в течение 30 мин, приведены в табл. 2-4.
Характеристики стабильности при растворении в условиях, имитирующих среду желудка приготовленных образцов, приведены в виде выраженной в процентах остаточной липолитической активности после инкубации в пересчете на действительную липолитическую активность образцов, исследованных до инкубации.
Согласно вышеуказанной общей фармакопейной статье растворение для твердых дозированных лекарственных форм количество действующего вещества, высвободившегося в среду растворения при высвобождении в среде желудка, должно быть не более 10% от заявленного содержания панкреатина; в среде верхнего отдела кишечника должно составлять не менее 75% от заявленного содержания панкреатина.
Липолитическую активность определяли биохимическим методом, в сравнении со специфической активностью ферментов панкреатина стандартного образца. Липолитическая активность определяется сравнением скорости, с которой суспензия микрогранул панкреатина гидролизует субстрат эмульсии оливкового масла, со скоростью, с которой суспензия стандартного образца панкреатина (липаза) гидролизует тот же субстрат и в тех же условиях.
Сравнение показателей стабильности микрогранул панкреатина при растворении в условиях, имитирующих среду желудка и среду верхнего отдела кишечника состава по примеру 1 и по примеру 2, показано в табл. 2.
Таблица 2
Стабильность микрогранул панкреатина при растворении в условиях, имитирующих среду желудка ( при pH 1.0) и среду верхнего отдела кишечника (при pH 6.0) | ||
Образцы микрогранул, приготовленные по примерам изобретения | Стабильность образцов | |
при pH 1.0, % | При pH 6.0, % | |
Ядро микрогранулы по примеру 1 | 4.6 | 93.7 |
Ядро микрогранулы по примеру 2 | 6.8 | 83.8 |
Результаты испытания теста Растворение свидетельствуют о том, что устойчивость состава по примеру 1 к желудочному соку при pH 1,0 и 6,0 превосходит по устойчивости состав, полученный по примеру 2. Стабильность образцов при pH 1 должна быть не больше 10%, что является контрольным вариантом. В соответствии с общей фармакопейной статьей ГФ XIII. ОФС. 1.4.2.0014.15 Растворение
- 6 045297 для твердых дозированных лекарственных форм количество действующего вещества, высвободившегося в среду растворения при высвобождении в среде желудка, должно быть не более 10% от заявленного содержания панкреатина; в среде верхнего отдела кишечника должно составлять не менее 75% от заявленного содержания панкреатина.
Сравнение показателей стабильности микрогранул панкреатина при растворении в условиях, имитирующих среду желудка и среду верхнего отдела кишечника по примерам 3-5, показано в табл. 3.
Таблица 3
Стабильность микрогранул панкреатина при растворении в условиях, имитирующих среду желудка (pH 1.0) и среду верхнего отдела кишечника (pH 6.0) | ||
Образец | pH 1.0, % | pH 6.0, % |
Ядро микрогранулы по примеру 3 | 6.1 | 87.3 |
Ядро микрогранулы по примеру 4 | 7.0 | 84.6 |
Ядро микрогранулы по примеру 5 | 6.4 | 89.5 |
Полученные результаты сравнения показателей стабильности микрогранул панкреатина при растворении в условиях, имитирующих среду желудка и среду верхнего отдела кишечника состава по примерам 3-5, при сравнении разных температурных показателей сушки, очевидным образом показывают преимущество выбранной температуры сушки ядер микрогранул после сферонизации 34°С.
Сравнение результатов испытаний устойчивости по отношению к желудочному соку при pH 1,0 и 6,0 состава по примеру 1 и 2 с прототипом показано в табл. 4.
Таблица 4
Стабильность микрогранул панкреатина при растворении в условиях, имитирующих среду желудка (pH ; 1.0) и среду верхнего отдела кишечника (pH 6.0) | ||
Образец | pH 1.0,% | pH 6.0, % |
Ядро микрогранул по примеру 1 | 4.6 | 93.7 |
Ядро микрогранул по примеру 2 | 6.8 | 83.8 |
Ядро микропеллет по прототипу | 5.9 | 86.8 |
Результаты сравнения показателей стабильности микрогранул панкреатина при растворении в условиях, имитирующих среду желудка и среду верхнего отдела кишечника состава по примеру 1 и 2 в сравнении с составом прототипа, показывают преимущества заявляемого способа получения фармацевтической композиции ядра микрогранулы.
Таким образом, установлено, что исследованные образцы микрогранул панкреатина обладают устойчивостью по отношению к желудочному соку (стабильностью) при pH 1,0, составляющей не менее:
4,6 % (еще более предпочтительно) для образца, приготовленного по примеру 1;
7,0% (предпочтительно) для образца, приготовленного по примеру 4;
6,8 % (предпочтительно) для образца, приготовленного по примеру 2;
6,4 % (более предпочтительно) для образца, приготовленного по примеру 5;
6,1 % (более предпочтительно) для образца, приготовленного по примеру 3;
от заранее определенной липолитической активности стандарта панкреатина.
Микрогранулы панкреатина, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают устойчивостью при высвобождении в верхнем отделе кишечнике при pH 6,0, составляющей не менее:
93,7 % (еще более предпочтительно) для образца, приготовленного по примеру 1;
89,5 % (более предпочтительно) для образца, приготовленного по примеру 5;
87,3 % (более предпочтительно) для образца, приготовленного по примеру 3;
84,6 % (предпочтительно) для образца, приготовленного по примеру 4;
83,8 % (предпочтительно) для образца, приготовленного по примеру 2;
от заранее определенной липолитической активности стандарта панкреатина.
Стабильность ядер микрогранул панкреатина при хранении достигает высокого показателя.
Неожиданно было установлено, что кишечнорастворимое покрытие на водной основе не уступает по своим свойствам покрытию на основе ацетона. В дальнейшем покрытие микрогранул панкреатина кишечнорастворимым покрытием в присутствии водного растворителя благоприятно сказывается на стабильности фармацевтической композиции при контрольных точках хранения.
-
Claims (6)
- Таблица 5Стабильность ядер микрогранул панкреатина при хранении в течение 90 и 180 днейОбразец Стабильность при pH 1.0, %, 90 дней Стабильность при pH 6.0, %, 90 дней Стабильность при pH 1.0, %, 180 дней Стабильность при pH 6.0, %, 180 днейЯдро микрогранул по примеру 1 4.1 89.3 4.9 90.5Ядро микрогранул по примеру 2 6.8 80.7 6.5 81.8Ядро микрогранул по примеру 3 5.2 84.7 5.1 83.4Ядро микрогранул по примеру 4 6.3 82.2 6.0 80.9Ядро микрогранул по примеру 5 5.6 85.7 5.3 87.0Ядро микрогранул по примеру 6 5.4 82.1 5.9 89.6Ядро микрогранул по прототипу 5.9 88.4 6.2 87.1ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушений пищеварения, связанного с панкреатической экзокринной недостаточностью, диспепсией, панкреатитом, муковисцидозом, диабетом типа I и/или диабетом типа II, содержащая:панкреатин в количестве от 95,6 до 98,0 мае.%;цетиловый спирт в количестве от 1,0 до 2,3 мае.%;Полоксамер 407, представляющий собой смесь блок-сополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена, в количестве от 1,0 до 2,1 мае.%;в виде ядер микрогранул со следующими размерами:d (диаметр ядра) = 1,0-1,2 мм,1 (длина ядра) = 0,8-2,0 мм.
- 2. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, включающий стадии:а) приготовление смеси связующего агента, состоящего из трех компонентов, представляющих собой этиловый спирт, цетиловый спирт, Полоксамер 407 в следующих соотношениях: 1:0,11:0,111:0,13:0,13, при этом процесс проводят при температуре 40-45°С;Ь) перемешивание панкреатина с этиловым спиртом с последующим добавлением связующего агента, полученного на стадии а);с) формование и сферонизация ядер микрогранул из полученной смеси в присутствии этилового спирта;d) сушка ядер микрогранул с возможностью удаления этилового спирта.
- 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что стадию d) проводят при температуре не более 34°С.
- 4. Микрогранула панкреатина, содержащая фармацевтическую композицию по п.1 и кишечнорастворимое покрытие, содержащее воду, макрогол 4000, тальк, симетикон в виде эмульсии, суспензию метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер в соотношении 1:1, в дозированной форме, пригодной для перорального введения.
- 5. Применение фармацевтической композиции по п.1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушений пищеварения, связанного с панкреатической экзокринной недостаточностью, диспепсии, панкреатитом, муковисцидозом, диабетом типа I и/или диабетом типа II.
- 6. Применение микрогранул панкреатина по п.4 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушений пищеварения, связанного с панкреатической экзокринной недостаточностью, диспепсии, панкреатитом, муковисцидозом, диабетом типа I и/или диабетом типа II.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2019128267 | 2019-09-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA045297B1 true EA045297B1 (ru) | 2023-11-14 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1931317B1 (en) | Pancreatin micropellets suitable for enteric coating | |
US20210353722A1 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions for acid-labile drugs | |
ES2341284T5 (es) | Composiciones farmacéuticas de liberación controlada para fármacos lábiles en medio ácido | |
US20220183988A1 (en) | Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores | |
KR101873075B1 (ko) | 하나 이상의 알긴산 염을 포함하는 위 내성 제약 또는 건강기능식품 제제 | |
CZ2001215A3 (cs) | Entericky povlečená farmaceutická tableta a způsob její přípravy | |
CN102215827A (zh) | 基于微粒的耐酒精缓释口服药物剂型 | |
NZ565959A (en) | Pancreatin micropellet cores suitable for enteric coating | |
WO2021247518A1 (en) | Delayed release softgel capsules | |
RU2706003C1 (ru) | Микрогранулы, содержащие панкреатин | |
EA045297B1 (ru) | Микрогранулы, содержащие панкреатин | |
CN116898825A (zh) | 胰酶肠溶胶囊及其制备方法和用途 | |
CN103052381A (zh) | 包含紫胶和/或其盐和羟基乙酸淀粉钠的组合物 | |
US20240131125A1 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions for acid-labile drugs | |
KR101344546B1 (ko) | 산 불안정성 약제를 위한 조절방출 약제학적 조성물 | |
KR20010067732A (ko) | 천연물에서 유래된 혈전 용해 작용이 있는 효소를 위액의피에이치(수소이온농도)에서 산저항성을 갖고, 산에 대한효소의 불활성화를 방지하여 효소의 안정성을 확보하는경구용 조성물 및 그에 대한 제조방법 | |
JP2012206978A (ja) | 徐放性マイクロカプセル及びその製造方法 | |
KR20100022200A (ko) | 매스틱을 함유하는 대장염 치료제의 약제학적 조성물 및 대장 타게팅 약물 송달 시스템 |