EA045297B1

EA045297B1 - MICROGRANULES CONTAINING PANCREATIN

Info

Publication number: EA045297B1
Application number: EA202193157
Authority: EA
Inventors: Артем Сергеевич Цветков; Павел Валерьевич Севодин
Original assignee: Диковский Александр Владимирович
Priority date: 2019-09-09
Filing date: 2020-09-03
Publication date: 2023-11-14

Description

Изобретение относится к области медицины и касается ферментного препарата на основе панкреатина в пероральной дозированной форме в виде микрогранул, имеющих кишечнорастворимое покрытие.The invention relates to the field of medicine and concerns an enzyme preparation based on pancreatin in an oral dosage form in the form of microgranules having an enteric coating.

Наиболее подробно настоящее изобретение описывает фармацевтическую композицию, которую получают в виде ядра микрогранул, содержащую панкреатин, цетиловый спирт и Полоксамер 407 в фармацевтически эффективных количествах.In most detail, the present invention describes a pharmaceutical composition, which is obtained in the form of a core of microgranules, containing pancreatin, cetyl alcohol and Poloxamer 407 in pharmaceutically effective quantities.

Изобретение относится к способу получения указанной фармацевтической композиции, а также к получению микрогранул на основе фармацевтической композиции, покрытых кишечнорастворимым покрытием на водной основе.The invention relates to a method for producing the specified pharmaceutical composition, as well as to producing microgranules based on the pharmaceutical composition, coated with a water-based enteric coating.

Микрогранулы, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, получают способом согласно изобретению и применяют в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения при заместительной терапии экзокринной (ферментной) недостаточности поджелудочной железы у детей и взрослых, обусловленной снижением ферментной активности поджелудочной железы вследствие нарушения продукции, регуляции секреции, доставки панкреатических ферментов или повышенного их разрушения в просвете кишечника, что вызвано разнообразными заболеваниями желудочно-кишечного тракта, наиболее встречающимися при муковисцидозе, хроническом панкреатите, после операции на поджелудочной железе, после гастрэктомии; раке поджелудочной железы; частичной резекции желудка (например, Бильрот II).Microgranules coated with an enteric coating are obtained by the method according to the invention and are used as a drug intended for the treatment of replacement therapy for exocrine (enzyme) pancreatic insufficiency in children and adults, caused by a decrease in the enzymatic activity of the pancreas due to impaired production, regulation of secretion, delivery of pancreatic enzymes or their increased destruction in the intestinal lumen, which is caused by a variety of diseases of the gastrointestinal tract, most common in cystic fibrosis, chronic pancreatitis, after surgery on the pancreas, after gastrectomy; pancreatic cancer; partial gastrectomy (for example, Billroth II).

Уровень техникиState of the art

Известно, что панкреатин является смесью различных физиологически активных пищеварительных ферментов, таких как липаза, амилаза и протеаза. Панкреатические липазы, амилазы и протеазы являются активными добавками пищеварительного фермента при лечении различных патологических состояний, таких как панкреатическая экзокринная недостаточность.It is known that pancreatin is a mixture of various physiologically active digestive enzymes such as lipase, amylase and protease. Pancreatic lipases, amylases and proteases are active digestive enzyme supplements in the treatment of various pathological conditions such as pancreatic exocrine insufficiency.

Пищеварительный фермент представляет собой панкреатический фермент и относится к любому из типов ферментов, присутствующих в панкреатическом секрете, например амилазе, липазе, протеазе или их смесям, или к любому экстракту панкреатического происхождения, имеющему ферментативную активность, такому как панкреатин. Классы пищеварительных ферментов, подходящих для применения по настоящему изобретению, по меньшей мере могут включать липазы, амилазы и протеазы.A digestive enzyme is a pancreatic enzyme and refers to any of the types of enzymes present in pancreatic secretions, such as amylase, lipase, protease or mixtures thereof, or any extract of pancreatic origin having enzymatic activity, such as pancreatin. Classes of digestive enzymes suitable for use in the present invention may at least include lipases, amylases and proteases.

Панкреатин или пищеварительные ферменты обычно производятся в форме таблеток, капсул или гранул, которые должны удовлетворять ряду требований к лекарственным средствам. Среди них есть такие требования, согласно которым таблетки, капсулы или гранулы должны предохранять содержащиеся в них ферменты от деградации при прохождении в желудке при pH 1,0 и в верхнем отделе кишечника при pH 5,0 или pH 6, а также растворяться при попадании в тонкий кишечник при pH 6,0, высвобождая активные ферменты в требуемом количестве и быть безопасными для применения у пациентов, в частности не быть токсичными.Pancreatin or digestive enzymes are usually produced in the form of tablets, capsules or granules, which must satisfy a number of drug requirements. Among them are the requirements that tablets, capsules or granules must protect the enzymes they contain from degradation when passing through the stomach at pH 1.0 and in the upper intestine at pH 5.0 or pH 6, and also dissolve when ingested. small intestine at pH 6.0, releasing active enzymes in the required quantities and being safe for use in patients, in particular not being toxic.

Сохранение активности ферментов при попадании в желудок и быстрое высвобождение в кишечнике, в частности стабильность и растворимость, являются важными характеристиками для препарата. В ходе множества исследований было установлено, что гранулы, микрогранулы или, например, пеллеты являются наиболее эффективными формами доставки ферментов в кишечник.Preservation of enzyme activity upon entry into the stomach and rapid release in the intestine, in particular stability and solubility, are important characteristics for the drug. Numerous studies have found that granules, microgranules or pellets, for example, are the most effective forms of delivering enzymes to the intestines.

Известно множество способов производства гранул или пеллет, которые включают стадии: приготовление экструдирующейся смеси, проведение экструзии ядер пеллет, сушка полученных ядер пеллет, нанесение энтеросолюбильного покрытия и сушка пеллет.There are many known methods for producing granules or pellets, which include the stages of preparing an extrudable mixture, extruding pellet cores, drying the resulting pellet cores, applying an enteric coating and drying the pellets.

Так, например, в Европейском патенте ЕР 0583726 описаны пеллеты панкреатина с энтеросолюбильным покрытием, содержащие 65-85 мас.%, прежде всего 75-80 мас.%, панкреатина, объемная плотность которых составляет от 0,6 до 0,85 г/мл, и в основном содержащие панкреатин, полиэтиленгликоль 4000 и парафин низкой вязкости, содержащие на 100 мас.ч. панкреатина: 15-50 мас.ч., прежде всего 20-30 мас.ч., полиэтиленгликоля 4000 и 1,5-5, прежде всего 2-3 мас.ч. парафина низкой вязкости, характеризующиеся сферической или эллипсоидной формой, при этом диаметр сферы или величина малой оси эллипса составляет от 0,7 до 1,4 мм, предпочтительно от 0,8 до 1,2 мм, и характеризующиеся распределением частиц по размерам, в котором по крайней мере 80% микропеллет панкреатина характеризуется отношением малой оси эллипса к большой оси эллипса в интервале от 1:1 до 1:2. Недостатком указанных ферментных препаратов является наличие в ингредиентном составе парафина низкой вязкости и минерального, в частности вазелинового, масла, что является критичным, поскольку в настоящее время не рекомендуется назначать минеральные масла беременным женщинам или младенцам.For example, European patent EP 0583726 describes enteric-coated pancreatin pellets containing 65-85 wt.%, especially 75-80 wt.%, pancreatin, the bulk density of which is from 0.6 to 0.85 g/ml , and mainly containing pancreatin, polyethylene glycol 4000 and low viscosity paraffin, containing per 100 parts by weight. pancreatin: 15-50 parts by weight, especially 20-30 parts by weight, polyethylene glycol 4000 and 1.5-5, especially 2-3 parts by weight. paraffin of low viscosity, characterized by a spherical or ellipsoidal shape, the diameter of the sphere or the minor axis of the ellipse being from 0.7 to 1.4 mm, preferably from 0.8 to 1.2 mm, and characterized by a particle size distribution in which at least 80% of pancreatin micropellets are characterized by a ratio of the minor axis of the ellipse to the major axis of the ellipse in the range from 1:1 to 1:2. The disadvantage of these enzyme preparations is the presence in the ingredient composition of low-viscosity paraffin and mineral, in particular vaseline, oil, which is critical, since it is currently not recommended to prescribe mineral oils to pregnant women or infants.

В патенте RU 2440101 C2 описывается фармацевтическая композиция, содержащая пероральную дозированную форму панкреатина и энтеросолюбильное покрытие, которое включает пленкообразующий агент, пластификатор в виде цетилового спирта и триэтилацитрата и по меньшей мере один препятствующий прилипанию агент.Patent RU 2440101 C2 describes a pharmaceutical composition containing an oral dosage form of pancreatin and an enteric coating, which includes a film-forming agent, a plasticizer in the form of cetyl alcohol and triethyl citrate and at least one anti-stick agent.

Наиболее близким по технической сущности является патент RU 2408364 С2, который описывает способ получения и применения ядер микропеллет панкреатина. Также описывается энтеросолюбильное покрытие микропеллет панкреатина, состоящее из пленкообразующего агента и пластификатора.The closest in technical essence is patent RU 2408364 C2, which describes a method for obtaining and using pancreatin micropellet nuclei. An enteric coating of pancreatin micropellets consisting of a film-forming agent and a plasticizer is also described.

Известным способом можно получить ядра микропеллет панкреатина, которые содержат от 70 до 90 мас.% панкреатина, от 10 до 30 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого связыIn a known manner, it is possible to obtain pancreatin micropellet cores that contain from 70 to 90 wt.% pancreatin, from 10 to 30 wt.% of at least one pharmaceutically acceptable linkage

- 1 045297 вающего агента и до 5 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого инертного наполнителя.- 1045297 agent and up to 5 wt.% of at least one pharmaceutically acceptable excipient.

Недостатками данного способа получения являются наличие следов ацетона в получаемых микропеллетах, а также недостаточная устойчивость ферментов при условиях pH 1-6.The disadvantages of this production method are the presence of traces of acetone in the resulting micropellets, as well as the insufficient stability of enzymes under pH conditions of 1-6.

Наличие остаточных количеств ацетона в составе, полученных по описанному выше способу микропелет панкреатина, делает данный продукт небезопасным для пациента, так как ацетон обладает 3-м классом токсичности, и может вызывать в организме повреждение некоторых органов (например, кожи и легких). Несмотря на то, что количество остаточного ацетона в составе таких микропеллет небольшое, тем не менее длительное или даже пожизненное многократное (в течение дня) применение этих микропелет при лечении ряда заболеваний, особенно муковисцидоза, может привести к дополнительным угрозам здоровью пациентов.The presence of residual amounts of acetone in the composition obtained using the method described above for pancreatin micropellets makes this product unsafe for the patient, since acetone has class 3 toxicity and can cause damage to some organs in the body (for example, skin and lungs). Despite the fact that the amount of residual acetone in the composition of such micropellets is small, nevertheless, long-term or even lifelong repeated (during the day) use of these micropellets in the treatment of a number of diseases, especially cystic fibrosis, can lead to additional threats to the health of patients.

Таким образом, задачей настоящего изобретения являлось создание новой фармацевтической композиции для получения ферментного препарата, содержащего панкреатин, в виде пероральной дозированной формы микрогранул, обладающих низкой токсичностью, т.е. без остаточных количеств ацетона, высокой стабильностью и растворимостью без ограничений использования по отношению ко всем возрастным и специфическим группам пациентов, благодаря качественному и количественному составу ингредиентов в виде пероральной дозированной формы с кишечнорастворимым покрытием.Thus, the objective of the present invention was to create a new pharmaceutical composition for obtaining an enzyme preparation containing pancreatin in the form of an oral dosage form of microgranules with low toxicity, i.e. without residual amounts of acetone, high stability and solubility without restrictions of use in relation to all age and specific groups of patients, thanks to the qualitative and quantitative composition of the ingredients in the form of an enteric-coated oral dosage form.

Одним из вариантов осуществления изобретения, раскрытых в настоящем описании, является пероральная дозированная форма виде микрогранул, содержащая панкреатин, с кишечнорастворимым покрытием.One embodiment of the invention disclosed herein is an enteric-coated microbead-containing oral dosage form of pancreatin.

Поставленная задача решалась за счет нового состава ядра микрогранулы, который содержит панкреатин, цетиловый спирт, Полоксамер 407 в заданных количествах, нового способа получения таких ядер, а также получения самих микрогранул с нанесенным кишечнорастворимым покрытием на водной основе. Причем полученная пероральная дозированная форма не содержит остаточных количеств ацетона и синтетических масел.The problem was solved due to the new composition of the microgranules core, which contains pancreatin, cetyl alcohol, Poloxamer 407 in specified quantities, a new method for producing such cores, as well as the production of microgranules themselves with an applied water-based enteric coating. Moreover, the resulting oral dosage form does not contain residual amounts of acetone and synthetic oils.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

В предпочтительном варианте осуществления изобретения более детально описывается пероральная дозированная форма, которая представляет собой ядро микрогранулы, предназначенная для приготовления лекарственного средства, необходимого для лечения нарушений пищеварения, связанного с панкреатической экзокринной недостаточностью, диспепсии, панкреатитом, муковисцидозом, диабетом типа I и/или диабетом типа II, которая содержит панкреатин в количестве от 95,6 до 98,0 мас,%, цетиловый спирт в количестве от 1,0 до 2,3 мас.%, Полоксамер 407 в количестве от 1,0 до 2,10 мас.%. При этом получаемые после стадии сферонизации ядра имеют следующий размер: d (диаметр ядра) = 1,0-1,2 мм, l (длина ядра) = 0,8-2,0 мм. Полоксамер 407 представляет собой смесь блок-сополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена.In a preferred embodiment of the invention, an oral dosage form is described in more detail, which is a micrograin core, intended for the preparation of a medicament necessary for the treatment of digestive disorders associated with pancreatic exocrine insufficiency, dyspepsia, pancreatitis, cystic fibrosis, type I diabetes and/or type 1 diabetes II, which contains pancreatin in an amount from 95.6 to 98.0 wt.%, cetyl alcohol in an amount from 1.0 to 2.3 wt.%, Poloxamer 407 in an amount from 1.0 to 2.10 wt.% . In this case, the nuclei obtained after the spheronization stage have the following size: d (core diameter) = 1.0-1.2 mm, l (core length) = 0.8-2.0 mm. Poloxamer 407 is a mixture of block copolymers of polyoxyethylene and polyoxypropylene.

Также настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, суть которого заключается в получении связующего агента, необходимого для формирования ядра микрогранулы. В частности, в первую очередь осуществляют приготовление смеси связующего агента, состоящего из трех компонентов: этилового спирта, цетилового спирта, Полоксамера 407 в следующих соотношениях компонентов смеси в интервале от 1:0,11:0,11 до 1:0,13:0,13, при соблюдении определенных технологических условий, в частности при поддержании температуры процесса в диапазоне от 40 до 45°С. Панкреатин перемешивают с полученной смесью связующего агента в присутствии растворителя, в частности этилового спирта в заданных оптимальных количествах. При этом в предпочтительном варианте выполнения данного способа стадии получения фармацевтической композиции проводят в строго установленной последовательности, которая подразумевает добавление в панкреатин этилового спирта в эффективных количествах с последующим введением в систему предварительно полученного трехкомпонентного связующего агента. После получения однородной смеси осуществляют формование и сферонизацию ядер микрогранул в присутствии этилового спирта. Далее проводят сушку ядер микрогранул, в ходе которой происходит удаление этилового спирта, причем температурный режим поддерживают 34°С. Микрогранулу панкреатина получают путем нанесения раствора кишечнорастворимого покрытия на ядро.The present invention also relates to a method for producing a pharmaceutical composition, the essence of which is to obtain a binding agent necessary for the formation of a microgranule core. In particular, first of all, a mixture of a binding agent consisting of three components is prepared: ethyl alcohol, cetyl alcohol, Poloxamer 407 in the following mixture component ratios in the range from 1:0.11:0.11 to 1:0.13:0 ,13, subject to certain technological conditions, in particular when maintaining the process temperature in the range from 40 to 45°C. Pancreatin is mixed with the resulting mixture of binding agent in the presence of a solvent, in particular ethyl alcohol in specified optimal quantities. Moreover, in the preferred embodiment of this method, the stages of obtaining a pharmaceutical composition are carried out in a strictly established sequence, which involves adding ethyl alcohol to pancreatin in effective quantities, followed by introducing a previously prepared three-component binding agent into the system. After obtaining a homogeneous mixture, the cores of microgranules are molded and spheronized in the presence of ethyl alcohol. Next, the microgranule kernels are dried, during which ethyl alcohol is removed, and the temperature is maintained at 34°C. Pancreatin microgranules are prepared by applying an enteric coating solution to the core.

В одном из вариантов выполнения изобретения кишечнорастворимое покрытие содержит воду, макрогол 4000, тальк, симетикон в виде эмульсии, суспензию метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер в соотношении 1:1.In one embodiment of the invention, the enteric coating contains water, macrogol 4000, talc, simethicone in the form of an emulsion, a suspension of methacrylic acid and ethyl acrylate copolymer in a 1:1 ratio.

Фармацевтическая композиция и/или микрогранулы применяются в дозированной форме, пригодной для перорального введения, с возможностью приготовления лекарственного средства, которое предназначено для лечения нарушений пищеварения, связанного с панкреатической экзокринной недостаточностью, диспепсии, панкреатитом, муковисцидозом, диабетом типа I и/или диабетом типа II.The pharmaceutical composition and/or microgranules are used in a dosage form suitable for oral administration, with the possibility of preparing a medicinal product that is intended for the treatment of digestive disorders associated with pancreatic exocrine insufficiency, dyspepsia, pancreatitis, cystic fibrosis, type I diabetes and/or type II diabetes .

Неожиданно было обнаружено, что соотношения компонентов, входящих в состав вышеуказанного связующего агента, и температурный режим позволяют получить связующий агент с высокой однородностью, которая, в свою очередь, влияет на устойчивость, т.е. стабильность получаемой микрогранулы,Unexpectedly, it was discovered that the ratio of the components included in the above-mentioned binding agent and the temperature conditions make it possible to obtain a binding agent with high homogeneity, which, in turn, affects the stability, i.e. stability of the resulting microgranules,

- 2 045297 содержащей панкреатин. Также перемешивание панкреатина с этиловым спиртом в строгой последовательности, согласно которой сначала берут панкреатин, затем добавляют этиловый спирт, после чего вводят в систему трехкомпонентный связующий агент, приводит к однородности получаемой суспензии. Было установлено, что постепенное (дискретное) введение связующего агента в ходе приготовления суспензии приводит к высокой однородности суспензии.- 2 045297 containing pancreatin. Also, mixing pancreatin with ethyl alcohol in a strict sequence, according to which pancreatin is first taken, then ethyl alcohol is added, after which a three-component binding agent is introduced into the system, leads to the homogeneity of the resulting suspension. It was found that the gradual (discrete) introduction of a binding agent during the preparation of the suspension leads to high homogeneity of the suspension.

Кроме того, использование цетилового спирта в качестве связующего вещества по функциональному назначению, являясь жирным спиртом, способствует уплотнению при формовании ядра микрогранулы и повышает адгезию между частицами.In addition, the use of cetyl alcohol as a functional binder, being a fatty alcohol, promotes compaction when molding the microgranule core and increases adhesion between particles.

Введение Полоксамера 407, который выполняет функцию связующего вещества и солюбилизирующего агента, тем самым упрочняет ядро микрогранулы панкреатина и повышает растворение активного фармацевтического ингредиента, т.е. панкреатина.The introduction of Poloxamer 407, which acts as a binder and solubilizing agent, thereby strengthens the core of the pancreatin microgranules and increases the dissolution of the active pharmaceutical ingredient, i.e. pancreatin.

Результаты исследований, которые приведены ниже, показали, что заявленное изобретение позволяет получать микрогранулы панкреатина с высокой устойчивостью к действию желудочного сока при pH 1,0, а также к их достаточно быстрому растворению при pH 6,0 в течение не более 30 мин.The results of the studies given below showed that the claimed invention makes it possible to obtain pancreatin microgranules with high resistance to the action of gastric juice at pH 1.0, as well as to their fairly rapid dissolution at pH 6.0 for no more than 30 minutes.

Кишечнорастворимое покрытие наносят на пероральную дозированную форму лекарственного средства, содержащего панкреатин, которую необходимо доставить в желудочно-кишечный тракт в область, где значение рН больше, чем в желудке.An enteric coating is applied to an oral dosage form of a drug containing pancreatin, which needs to be delivered to the gastrointestinal tract in an area where the pH value is higher than that of the stomach.

Заявленный в настоящем изобретении состав кишечнорастворимого покрытия выполнен на водной основе, что, в свою очередь, обеспечивает хорошие показатели растворимости при pH 6,0, без потери ферментативной активности ядра микрогранулы, и отсутствие токсичности по сравнению, например, с ферментативными препаратами, где присутствуют остатки ацетона.The composition of the enteric coating declared in the present invention is water-based, which, in turn, provides good solubility at pH 6.0, without loss of enzymatic activity of the microgranule core, and lack of toxicity compared, for example, with enzymatic preparations where residues are present acetone.

Согласно данному изобретению неожиданно было установлено, что ядра микрогранул панкреатина, которые приготовлены согласно заявленному способу, являются подходящими для нанесения кишечнорастворимого покрытия и обладают высокой стабильностью с сохранением ферментативной активности. Также было установлено, что способ получения ядер микрогранул, описанный в изобретении, является более эффективным с точки зрения безопасности используемых компонентов по сравнению с другими известными способами. В частности, предлагаемое кишечнорастворимое покрытие ядер микрогранул панкреатина, в отличие от других известных составов кишечнорастворимых покрытий, не содержит органического растворителя, такого как ацетон, обладающего токсичностью. Неожиданно было установлено, что состав кишечнорастворимого покрытия на водной основе не уступает по своим свойствам составу кишечнорастворимого покрытия на основе ацетона. В дальнейшем покрытие микрогранул панкреатина кишечнорастворимым покрытием на водной основе благоприятно сказывается на стабильности препарата. Стабильность ядер микрогранул панкреатина при хранении достигает высокого показателя за счет использования в составе ядра цетилового спирта и полоксамера 407 в заданных соотношениях.According to this invention, it has surprisingly been found that pancreatin micrograin cores, which are prepared according to the claimed method, are suitable for enteric coating and are highly stable while maintaining enzymatic activity. It has also been found that the method for producing microbead cores described in the invention is more effective in terms of the safety of the components used compared to other known methods. In particular, the proposed enteric coating of pancreatin microbead cores, unlike other known compositions of enteric coatings, does not contain an organic solvent such as acetone, which is toxic. Unexpectedly, it was found that the composition of the water-based enteric coating is not inferior in its properties to the composition of the acetone-based enteric coating. Subsequently, coating pancreatin microgranules with a water-based enteric coating has a beneficial effect on the stability of the drug. The stability of pancreatin microgranules cores during storage reaches a high level due to the use of cetyl alcohol and poloxamer 407 in the core composition in specified ratios.

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что фармацевтическая композиция, входящая в состав ядра микрогранулы с кишечнорастворимым покрытием, содержащим воду, макрогол 4000, тальк, симетикон в виде эмульсии, суспензию метакриловой кислоты и этилакрилата, является стабильной в кислой среде желудка (при pH 1.0), а также в верхнем отделе кишечника (при pH 6.0).According to the invention, it was unexpectedly found that the pharmaceutical composition included in the microgranule core with an enteric coating containing water, macrogol 4000, talc, simethicone in the form of an emulsion, a suspension of methacrylic acid and ethyl acrylate is stable in the acidic environment of the stomach (at pH 1.0), as well as in the upper intestine (at pH 6.0).

В еще одном варианте выполнения изобретения кишечнорастворимое покрытие микрогранулы может представлять собой покрытие на водной основе, в частности содержит воду, триэтилцитрат, тальк, симетикон, смесь метакриловой кислоты и этилакрилата в фармацевтически эффективных количествах.In yet another embodiment of the invention, the enteric coating of the microbead may be an aqueous coating, in particular containing water, triethyl citrate, talc, simethicone, a mixture of methacrylic acid and ethyl acrylate in pharmaceutically effective amounts.

Для получения пероральной дозированной формы лекарственного препарата проводят формование и сферонизацию микрогранул из полученной смеси в присутствии этилового спирта, с последующей сушкой ядер при условиях, обеспечивающих удаление используемого этанола. Формование представляет собой процесс экструзии полученной смеси панкреатина и связующего агента. По предлагаемому изобретению оптимальную температуру сушки сформованных ядер панкреатина поддерживают около 34°С. Такой температурный режим позволяет обеспечить лучшую сохранность ферментных составляющих.To obtain an oral dosage form of the drug, microgranules are formed and spheronized from the resulting mixture in the presence of ethyl alcohol, followed by drying of the nuclei under conditions that ensure the removal of the ethanol used. Molding is the process of extruding the resulting mixture of pancreatin and a binding agent. According to the present invention, the optimal drying temperature for molded pancreatin cores is maintained at about 34°C. This temperature regime allows for better preservation of enzyme components.

Также изобретение относится к способу получения микрогранул, содержащих панкреатин, покрытых кишечнорастворимым покрытием, содержащим воду, триэтилацетат, тальк, симетикон, смесь метакриловой кислоты и этилактилата в фармацевтически приемлемых количествах. Микрогранулы также не содержат остаточных количеств ацетона.The invention also relates to a method for producing microgranules containing pancreatin, coated with an enteric coating containing water, triethyl acetate, talc, simethicone, a mixture of methacrylic acid and ethyl lactylate in pharmaceutically acceptable quantities. Microgranules also do not contain residual amounts of acetone.

Заявленное изобретение позволяет получать микрогранулы панкреатина с высокой устойчивостью к действию желудочного сока при pH 1,0, а также быстрым растворением при рН 6,0 в течение не более 30 мин.The claimed invention makes it possible to obtain pancreatin microgranules with high resistance to gastric juice at pH 1.0, as well as rapid dissolution at pH 6.0 within no more than 30 minutes.

Неожиданно было установлено, что состав кишечнорастворимого покрытия на водной основе не уступает по своим свойствам составу кишечнорастворимого покрытия на основе ацетона. Таким образом, полученная заявленным способом микрогранула панкреатина содержит кишечнорастворимое покрытие, содержащее воду, триэтилцитрат, тальк, симетикон, смесь метакриловой кислоты и этилакрилата. В дальнейшем, покрытие микрогранул панкреатина кишечнорастворимым покрытием на водной основе благоприятно сказывается на стабильности препарата. Стабильность ядер микрогранул панкреатина при хранении достигает высокого показателя.Unexpectedly, it was found that the composition of the water-based enteric coating is not inferior in its properties to the composition of the acetone-based enteric coating. Thus, the pancreatin microgranule obtained by the claimed method contains an enteric coating containing water, triethyl citrate, talc, simethicone, a mixture of methacrylic acid and ethyl acrylate. Subsequently, coating pancreatin microgranules with a water-based enteric coating has a beneficial effect on the stability of the drug. The stability of pancreatin microgranules cores during storage reaches a high level.

При нанесении кишечнорастворимого покрытия на микрогранулы, как описано в настоящем изоWhen applying an enteric coating to microbeads as described in this ISO

- 3 045297 бретении, в качестве основного растворителя использовали воду. Это можно объяснить следующими причинами:- 3 045297 brining, water was used as the main solvent. This can be explained by the following reasons:

отсутствие риска влияния таких опасных факторов, как токсическое воздействие паров, взрыво- и пожароопасность; невзрывозащищенное оборудование и менее дорогие непожароопасные помещения;absence of risk of influence of such dangerous factors as toxic effects of vapors, explosion and fire hazards; non-explosion-proof equipment and less expensive non-fire hazardous premises;

отсутствие необходимости исследования на присутствие в препарате остаточных растворителей, соответственно отсутствие токсичности.there is no need to test for the presence of residual solvents in the preparation, and therefore no toxicity.

Таким образом, в предлагаемом изобретении получают оптимальное соотношение основных компонентов ядра микрогранулы и определенную последовательность введения связующего агента, что приводит к получению фармацевтической композиции, которая позволяет пищеварительному ферменту панкреатину находиться в стабильном состоянии, обеспечивая эффективное высвобождение в кишечнике с минимальной потерей активности при типичных условиях хранения.Thus, in the present invention, an optimal ratio of the main components of the microgranule core and a certain sequence of introduction of the binding agent are obtained, which leads to the production of a pharmaceutical composition that allows the digestive enzyme pancreatin to be in a stable state, ensuring effective release in the intestine with minimal loss of activity under typical storage conditions .

В результате достигаемый в настоящем изобретении технический результат заключается в достижении более высокой стабильности ядра и соответственно микрогранулы с кишечнорастворимым покрытием, с сохранением хорошей растворимости микрогранулы, содержащей энтеросолюбильное покрытие, что позволяет применять заявленные микрогранулы панкреатина для приготовления безопасных и нетоксичных лекарственных средств, предназначенных для лечения нарушений пищеварения, обусловленного панкреатической экзокринной недостаточностью, диспепсией, панкреатитом, диабетом типа I и/или типа II. Технологические условия способа получения ядра и микрогранулы с энтеросолюбильным покрытием на водной основе позволяют достичь высоких показателей растворимости препарата, устойчивости при хранении без потери ферментативной активности, а также получить доступные с точки зрения безопасности применения для всех возрастных групп людей, нуждающихся в лечении нарушений пищеварения.As a result, the technical result achieved in the present invention is to achieve higher stability of the core and, accordingly, microgranules with an enteric coating, while maintaining good solubility of the microgranules containing an enteric coating, which allows the use of the claimed pancreatin microgranules for the preparation of safe and non-toxic drugs intended for the treatment of disorders digestion caused by pancreatic exocrine insufficiency, dyspepsia, pancreatitis, type I and/or type II diabetes. The technological conditions of the method for producing cores and microgranules with an enteric water-based coating make it possible to achieve high levels of drug solubility, storage stability without loss of enzymatic activity, and also to obtain safe applications for all age groups of people in need of the treatment of digestive disorders.

Испытания полученных таким способом микрогранул панкреатина показали, что сохраняется более значительное содержание липазы по сравнению с другими известными микропеллетами панкреатина, в которых использованы другие связующие агенты.Tests of pancreatin micropellets obtained in this way have shown that a higher lipase content is retained compared to other known pancreatin micropellets that use other binding agents.

Таким образом, микрогрнаулы панкреатина, описанные в данном изобретении, обладают высокой устойчивостью по отношению к желудочному соку и защитной способностью, например защитной способностью при pH 1 и/или 6.Thus, the pancreatin microgranules described in this invention have high resistance to gastric juice and protective ability, for example protective ability at pH 1 and/or 6.

По предлагаемому изобретению, температуру сушки микрогранул панкреатина поддерживали в диапазоне 35-50°С для обеспечения лучшей сохранности ферментных составляющих.According to the proposed invention, the drying temperature of pancreatin microgranules was maintained in the range of 35-50°C to ensure better preservation of the enzyme components.

Осуществление изобретенияCarrying out the invention

Пример 1 (согласно изобретению).Example 1 (according to the invention).

Пример иллюстрирует получение фармацевтической композиции, содержащей панкреатин, в присутствии растворителя этилового спирта с возможностью получения ядер микрогранул.The example illustrates the preparation of a pharmaceutical composition containing pancreatin in the presence of an ethyl alcohol solvent with the possibility of obtaining microgranule cores.

Изначально готовят раствор связующего агента.Initially, a solution of a binding agent is prepared.

По одному варианту осуществления изобретения в производственную емкость, снабженную мешалкой и подогреваемой рубашкой при температуре от 40 до 45°С, подают этиловый спирт. Далее при перемешивании добавляют цетиловый спирт (в порошке), Полоксамер 407 (в порошке) при соотношении этиловый спирт:цетиловый спирт:Полоксамер 407 1:0,11:0,11 соответственно. Таким образом, получают трехкомпонентную смесь связующего агента.According to one embodiment of the invention, ethyl alcohol is supplied to a production container equipped with a stirrer and a heated jacket at a temperature of 40 to 45°C. Next, with stirring, add cetyl alcohol (in powder), Poloxamer 407 (in powder) at a ratio of ethyl alcohol: cetyl alcohol: Poloxamer 407 1: 0.11: 0.11, respectively. Thus, a three-component mixture of binding agent is obtained.

По одному варианту осуществления изобретения в производственную емкость, снабженную мешалкой и подогреваемой рубашкой при температуре от 40 до 45°С, подают этиловый спирт. Далее при перемешивании добавляют цетиловый спирт (в порошке), Полоксамер 407 (в порошке) при соотношении этиловый спирт:цетиловый спирт:Полоксамер 407 1:0,12:0,12 соответственно.According to one embodiment of the invention, ethyl alcohol is supplied to a production container equipped with a stirrer and a heated jacket at a temperature of 40 to 45°C. Next, with stirring, add cetyl alcohol (in powder), Poloxamer 407 (in powder) at a ratio of ethyl alcohol: cetyl alcohol: Poloxamer 407 1: 0.12: 0.12, respectively.

По другому варианту осуществления изобретения в производственную емкость, снабженную мешалкой и подогреваемой рубашкой при 40-45°С, подают этиловый спирт. Далее при перемешивании добавляют цетиловый спирт (в порошке), Полоксамер 407 (в порошке) при соотношении этиловый спирт:цетиловый спирт:Полоксамер 407 1:0,13:0,13 соответственно.According to another embodiment of the invention, ethyl alcohol is supplied to a production container equipped with a stirrer and a heated jacket at 40-45°C. Next, with stirring, add cetyl alcohol (in powder), Poloxamer 407 (in powder) at a ratio of ethyl alcohol: cetyl alcohol: Poloxamer 407 1: 0.13: 0.13, respectively.

По одному варианту осуществления изобретения в смеситель-гранулятор загружают панкреатин, затем добавляют этанол для улучшения смачиваемости, затем в увлажненную смесь загружают приготовленный связующий агент с учетом приведенных выше соотношений при температуре окружающей среды. После каждой подачи одного из компонентов смесь тщательно перемешивают. Указанная последовательная подача ингредиентов, в частности предварительное смешивание панкреатина с этиловым спиртом, обеспечивает равномерное растворение компонентов и более эффективное взаимодействие компонентов ядра микрогранул.According to one embodiment of the invention, pancreatin is loaded into the mixer-granulator, then ethanol is added to improve wettability, then the prepared binding agent is loaded into the moistened mixture, taking into account the above ratios at ambient temperature. After each serving of one of the components, the mixture is thoroughly mixed. The specified sequential supply of ingredients, in particular the preliminary mixing of pancreatin with ethyl alcohol, ensures uniform dissolution of the components and more effective interaction of the components of the microgranules core.

Полученную смесь загружают для экструзии с использованием фильер с размером отверстий 1,0 мм и с контролируемой температурой гранул 30°С. Образовавшиеся ядра диаметром от 1,0 до 1,2 мм, длиной 0,8-2,0 мм, подают на стадию сферонизации, которая осуществляется в присутствии растворителя этилового спирта, с концентрацией 55-96 мас.%, при соотношении панкреатина к этиловому спирту 1:0,38.The resulting mixture is loaded for extrusion using dies with a hole size of 1.0 mm and a controlled granule temperature of 30°C. The resulting nuclei with a diameter of 1.0 to 1.2 mm, a length of 0.8-2.0 mm, are fed to the spheronization stage, which is carried out in the presence of an ethyl alcohol solvent, with a concentration of 55-96 wt.%, at a ratio of pancreatin to ethyl alcohol 1:0.38.

В ходе осуществления способа получают ядро микрогранулы, состав которого приведен в табл. 1.During the implementation of the method, a microgranule core is obtained, the composition of which is given in table. 1.

- 4 045297- 4 045297

Таблица 1Table 1

Состав ядра микрогранул, в масс.% Composition of the microgranules core, in mass% 1 1 Панкреатин Pancreatin 95.6 95.6 96.00 96.00 96.55 96.55 96.85 96.85 97.50 97.50 98.00 98.00 2 2 Цетиловый спирт Cetyl alcohol 2.30 2.30 2.00 2.00 1.50 1.50 1.57 1.57 1.25 1.25 1.00 1.00 3 3 Полоксамер 407 Poloxamer 407 2.10 2.10 2.00 2.00 1.95 1.95 1.57 1.57 1.25 1.25 1.00 1.00 Размеры ядра Kernel Dimensions Диаметр (0) ядер микрогранул, мм Diameter (0) of microgranules cores, mm 1.00 1.00 1.00 1.00 1.20 1.20 1.10 1.10 1.15 1.15 1.10 1.10 Длина (1) ядер микрогранул, мм Length (1) of microgranules cores, mm 0.80 0.80 1.00 1.00 1.30 1.30 1.15 1.15 1.20 1.20 2.00 2.00

После сферонизации полученные ядра микрогранул подвергают сушке, которая осуществляется при температуре 34°С, влажности 2-5 мас.%. Высушенные ядра подают для последующего нанесения раствора кишечнорастворимого покрытия.After spheronization, the resulting microgranule nuclei are subjected to drying, which is carried out at a temperature of 34°C, humidity 2-5 wt.%. The dried kernels are supplied for subsequent application of an enteric coating solution.

Раствор кишечнорастворимого покрытия готовят смешением ингредиентов: вода, макрогол 4000, тальк, симетикон эмульсия 30%, суспензия метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер (1:1) (дисперсия 30%) при соотношении 1:0,03:0,14:0,004:1,04. Нанесение приготовленного раствора на ядра микрогранул осуществляют распылением на предварительно нагретые гранулы при 35 °С при соотношении микрогранул к полученному раствору 1:1,57.An enteric coating solution is prepared by mixing the ingredients: water, macrogol 4000, talc, simethicone emulsion 30%, suspension of methacrylic acid and ethyl acrylate copolymer (1:1) (dispersion 30%) at a ratio of 1:0.03:0.14:0.004:1 .04. Application of the prepared solution to the cores of microgranules is carried out by spraying onto preheated granules at 35 °C with a ratio of microgranules to the resulting solution of 1:1.57.

По завершении стадии нанесения раствора кишечнорастворимого покрытия полученные микрогранулы сушат при поддержании температурного режима в интервале от 35 до 50°С.Upon completion of the stage of applying the enteric coating solution, the resulting microgranules are dried while maintaining the temperature in the range from 35 to 50°C.

Пример 2 (сравнительный по способу получения ядер микрогранул).Example 2 (comparative on the method of obtaining micrograin cores).

Способ получения ядер микрогранул панкреатина проводят по примеру 1 с той разницей, что в смеситель-гранулятор сначала загружают этанол и порционно подают панкреатин, а затем добавляют связующий агент при указанных в примере 1 соотношениях. После каждой подачи одного из компонентов смесь тщательно перемешивают в течение 15 мин.The method for producing pancreatin micrograin nuclei is carried out according to example 1 with the difference that ethanol is first loaded into the mixer-granulator and pancreatin is fed in portions, and then a binding agent is added at the ratios specified in example 1. After each feeding of one of the components, the mixture is thoroughly mixed for 15 minutes.

Пример 3 (сравнительный по способу получения ядер микрогранул).Example 3 (comparative on the method of obtaining micrograin cores).

Способ получения ядер микрогранул панкреатина проводят по примеру 1 с той разницей, что приготовленную смесь панкреатина со связующим агентом загружают в бункер машины для формования. Суспензия гранулируется с использованием фильер с размером отверстий 1,0 мм с контролируемой температурой сушки ядер 28 °С.The method for producing pancreatin microgranules cores is carried out according to example 1 with the difference that the prepared mixture of pancreatin with a binding agent is loaded into the hopper of a molding machine. The suspension is granulated using dies with a hole size of 1.0 mm with a controlled core drying temperature of 28 ° C.

Пример 4 (сравнительный по способу получения ядер микрогранул).Example 4 (comparative on the method of obtaining micrograin cores).

Способ получения ядер микрогранул панкреатина по примеру 1 с той разницей, что приготовленную смесь панкреатина со связующим агентом загружают в бункер машины для формования. Суспензия гранулируется с использованием фильер с размером отверстий 1,0 мм с контролируемой температурой сушки ядер 41°С.The method for producing pancreatin microgranules cores according to example 1 with the difference that the prepared mixture of pancreatin with a binding agent is loaded into the hopper of a molding machine. The suspension is granulated using dies with a hole size of 1.0 mm with a controlled core drying temperature of 41°C.

Пример 5 (сравнительный по способу получения ядер микрогранул).Example 5 (comparative of the method for producing micrograin nuclei).

Способ получения ядер микрогранул панкреатина по примеру 1 с той разницей, что приготовленную смесь панкреатина со связующим агентом загружают в бункер машины для формования. Суспензия гранулируется с использованием фильер с размером отверстий 1,0 мм с контролируемой температурой сушки ядер 38°С.The method for producing pancreatin microgranules cores according to example 1 with the difference that the prepared mixture of pancreatin with a binding agent is loaded into the hopper of a molding machine. The suspension is granulated using dies with a hole size of 1.0 mm with a controlled core drying temperature of 38°C.

Пример 6 (согласно изобретению).Example 6 (according to the invention).

Способ получения микрогранул панкреатина по примеру 1 с той разницей, что соотношение ингредиентов раствора кишечнорастворимого покрытия вода, макрогол 4000, тальк, симетикон эмульсия 30%, суспензия метакриловой кислоты и этилакрилата сополимера (1:1) (дисперсия 30%) находится в соотношении 1:0,03:0,16:0,004:1,03. Полученный раствор перемешивается в течение 15 мин.The method for producing pancreatin microgranules according to example 1 with the difference that the ratio of the ingredients of the enteric coating solution water, macrogol 4000, talc, simethicone emulsion 30%, suspension of methacrylic acid and ethyl acrylate copolymer (1:1) (dispersion 30%) is in the ratio 1: 0.03:0.16:0.004:1.03. The resulting solution is stirred for 15 minutes.

Пример 7 (сравнительный с прототипом).Example 7 (comparative with the prototype).

Способ получения микропеллет по прототипу, согласно которому в качестве растворителя при получении кишечнорастворимого покрытия использовали ацетон.A method for producing micropellets according to a prototype, according to which acetone was used as a solvent in the production of enteric coating.

1. Приготовление микропеллет панкреатина.1. Preparation of pancreatin micropellets.

1,59 кг панкреатина смешивали с 0,25 кг полиэтиленгликоля 4000 в смесителе, тщательно увлажняли с помощью 0,25 кг 2-пропанола. Полученную смесь формовали с внутренним диаметром 1,0 мм. При прессовании температура была ниже 50°С. Полученные 1,46 кг панкреатина после формования одинаковыми порциями направляли на стадию сферонизации для получения ядер микропеллет. При сферонизации прибавляли еще около 13,5 г 2-пропанола. После сушки при температуре в диапазоне от 35 до 50°С в течение 12 ч микрогранулы панкреатина сортировали рассевом на ситах.1.59 kg of pancreatin was mixed with 0.25 kg of polyethylene glycol 4000 in a mixer, thoroughly moistened with 0.25 kg of 2-propanol. The resulting mixture was molded to an internal diameter of 1.0 mm. During pressing, the temperature was below 50°C. The resulting 1.46 kg of pancreatin after molding in equal portions was sent to the spheronization stage to obtain micropellet nuclei. During spheronization, about 13.5 g of 2-propanol was added. After drying at a temperature ranging from 35 to 50°C for 12 hours, pancreatin microgranules were sorted by sieving on sieves.

2. Нанесение кишечнорастворимого покрытия.2. Application of enteric coating.

Раствор для нанесения покрытия готовили путем проводимого при перемешивании прибавления 231,4 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, 12,85 г триэтилцитрата, 4,89 г цетилового спирта и 5,55 г диметикона 1000 к 2000 г ацетона при комнатной температуре. На микропеллеты панкреатина путем распыления полученного раствора наносили покрытие до образования пленки. Температуру ядерThe coating solution was prepared by stirring the addition of 231.4 g of hydroxypropyl methylcellulose phthalate, 12.85 g of triethyl citrate, 4.89 g of cetyl alcohol and 5.55 g of dimethicone 1000 to 2000 g of acetone at room temperature. Pancreatin micropellets were coated by spraying the resulting solution until a film formed. Core temperature

- 5 045297 микропеллет во время нанесения покрытия поддерживали в диапазоне от 37 до 43 °С. Затем полученные микропеллеты сушили при температуре в диапазоне от 35 до 50°С в течение 12 ч.- 5 045297 micropellets were maintained between 37 and 43 °C during coating. The resulting micropellets were then dried at a temperature ranging from 35 to 50°C for 12 hours.

Исследование микрогранул панкреатина, полученных согласно настоящему изобретению, на стабильность.Study of pancreatin microgranules obtained according to the present invention for stability.

Для полученных описанными способами ядер микрогранул панкреатина по примерам 1-7 проводили испытания для определения стабильности в условиях, имитирующих среду желудка при pH 1,0 и среду верхнего отдела кишечника при pH 6,0.For the pancreatin micrograin cores obtained by the described methods in Examples 1-7, tests were carried out to determine stability under conditions simulating the stomach environment at pH 1.0 and the upper intestinal environment at pH 6.0.

Определение количества действующего вещества, которое за определенный промежуток времени должно высвобождаться в среду растворения из твердой дозированной лекарственной формы, осуществляли биохимическим методом, в соответствии с общей фармакопейной статьей ГФ XIII. ОФС. 1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм при pH 1,0 и 6,0.Determination of the amount of active substance that should be released into the dissolution medium from a solid dosage form over a certain period of time was carried out using a biochemical method, in accordance with the general pharmacopoeial article of the Global Fund XIII. OFS. 1.4.2.0014.15 Dissolution for solid dosage forms at pH 1.0 and 6.0.

Испытание Растворение осуществляется в две стадии.The dissolution test is carried out in two stages.

1-я стадия (кислотная, т.е. pH 1.0) с использованием прибора типа вращающаяся мешалка.1st stage (acidic, i.e. pH 1.0) using a device such as a rotating stirrer.

М раствор натрия гидроксида. 16,0 г натрия гидроксида помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 80 мл воды, температура в интервале 37±0,5°С.M sodium hydroxide solution. 16.0 g of sodium hydroxide is placed in a 100 ml volumetric flask, dissolved in 80 ml of water, the temperature is in the range of 37 ± 0.5 ° C.

После охлаждения раствора до комнатной температуры доводят раствор до нужного объема и перемешивают. Время проведения испытания 120 мин.After cooling the solution to room temperature, bring the solution to the required volume and mix. Test time 120 min.

2-я стадия (щелочная, т.е. pH 6,0) с использованием прибора типа лопастная мешалка. Фосфатный буферный раствор при pH 6,0, в котором 2,0 г натрия хлорида и 9,2 г калия фосфата однозамещенного помещают в мерную колбу вместимостью 1000 мл и растворяют приблизительно в 950 мл воды. Значение рН раствора корректируют потенциометрически до 6,0 с помощью 4 М раствора натрия гидроксида, доводят раствор до нужного объема, температура 37±0,5°С. Процесс растворения продолжают в течение 30 мин.2nd stage (alkaline, i.e. pH 6.0) using a paddle stirrer type device. A phosphate buffer solution at pH 6.0, in which 2.0 g of sodium chloride and 9.2 g of potassium phosphate is placed in a 1000 ml volumetric flask and dissolved in approximately 950 ml of water. The pH value of the solution is adjusted potentiometrically to 6.0 using 4 M sodium hydroxide solution, the solution is brought to the required volume, temperature 37±0.5°C. The dissolution process is continued for 30 minutes.

Средние значения показателей, полученных в ходе испытания образцов при pH 1,0 в течение 120 мин и при рН 6,0 в течение 30 мин, приведены в табл. 2-4.The average values of the indicators obtained during testing of samples at pH 1.0 for 120 minutes and at pH 6.0 for 30 minutes are given in table. 2-4.

Характеристики стабильности при растворении в условиях, имитирующих среду желудка приготовленных образцов, приведены в виде выраженной в процентах остаточной липолитической активности после инкубации в пересчете на действительную липолитическую активность образцов, исследованных до инкубации.The characteristics of stability upon dissolution under conditions simulating the stomach environment of the prepared samples are given in the form of residual lipolytic activity expressed as a percentage after incubation in terms of the actual lipolytic activity of the samples tested before incubation.

Согласно вышеуказанной общей фармакопейной статье растворение для твердых дозированных лекарственных форм количество действующего вещества, высвободившегося в среду растворения при высвобождении в среде желудка, должно быть не более 10% от заявленного содержания панкреатина; в среде верхнего отдела кишечника должно составлять не менее 75% от заявленного содержания панкреатина.According to the above general pharmacopoeial monograph, dissolution for solid dosage dosage forms, the amount of active substance released into the dissolution medium upon release in the stomach should be no more than 10% of the declared pancreatin content; in the environment of the upper intestine should be at least 75% of the declared pancreatin content.

Липолитическую активность определяли биохимическим методом, в сравнении со специфической активностью ферментов панкреатина стандартного образца. Липолитическая активность определяется сравнением скорости, с которой суспензия микрогранул панкреатина гидролизует субстрат эмульсии оливкового масла, со скоростью, с которой суспензия стандартного образца панкреатина (липаза) гидролизует тот же субстрат и в тех же условиях.Lipolytic activity was determined by a biochemical method, in comparison with the specific activity of pancreatin enzymes of a standard sample. Lipolytic activity is determined by comparing the rate at which a suspension of pancreatin microbeads hydrolyzes an olive oil emulsion substrate with the rate at which a suspension of a standard pancreatin sample (lipase) hydrolyzes the same substrate under the same conditions.

Сравнение показателей стабильности микрогранул панкреатина при растворении в условиях, имитирующих среду желудка и среду верхнего отдела кишечника состава по примеру 1 и по примеру 2, показано в табл. 2.A comparison of the stability indicators of pancreatin microgranules when dissolved under conditions simulating the stomach environment and the environment of the upper intestine of the composition according to example 1 and example 2 is shown in table. 2.

Таблица 2table 2

Стабильность микрогранул панкреатина при растворении в условиях, имитирующих среду желудка ( при pH 1.0) и среду верхнего отдела кишечника (при pH 6.0) Stability of pancreatin microgranules when dissolved under conditions simulating the environment of the stomach (at pH 1.0) and the environment of the upper intestine (at pH 6.0) Образцы микрогранул, приготовленные по примерам изобретения Samples of microgranules prepared according to examples of the invention Стабильность образцов Sample stability при pH 1.0, % at pH 1.0, % При pH 6.0, % At pH 6.0, % Ядро микрогранулы по примеру 1 Microgranules core according to example 1 4.6 4.6 93.7 93.7 Ядро микрогранулы по примеру 2 Micrograin core according to example 2 6.8 6.8 83.8 83.8

Результаты испытания теста Растворение свидетельствуют о том, что устойчивость состава по примеру 1 к желудочному соку при pH 1,0 и 6,0 превосходит по устойчивости состав, полученный по примеру 2. Стабильность образцов при pH 1 должна быть не больше 10%, что является контрольным вариантом. В соответствии с общей фармакопейной статьей ГФ XIII. ОФС. 1.4.2.0014.15 РастворениеThe results of the Dissolution test indicate that the stability of the composition according to example 1 to gastric juice at pH 1.0 and 6.0 is superior in stability to the composition obtained according to example 2. The stability of the samples at pH 1 should be no more than 10%, which is control option. In accordance with the general pharmacopoeial article of the Global Fund XIII. OFS. 1.4.2.0014.15 Dissolution

- 6 045297 для твердых дозированных лекарственных форм количество действующего вещества, высвободившегося в среду растворения при высвобождении в среде желудка, должно быть не более 10% от заявленного содержания панкреатина; в среде верхнего отдела кишечника должно составлять не менее 75% от заявленного содержания панкреатина.- 6 045297 for solid dosage forms, the amount of active substance released into the dissolution medium when released in the stomach must be no more than 10% of the declared pancreatin content; in the environment of the upper intestine should be at least 75% of the declared pancreatin content.

Сравнение показателей стабильности микрогранул панкреатина при растворении в условиях, имитирующих среду желудка и среду верхнего отдела кишечника по примерам 3-5, показано в табл. 3.A comparison of the stability indicators of pancreatin microgranules when dissolved under conditions simulating the environment of the stomach and the environment of the upper intestine according to examples 3-5 is shown in table. 3.

Таблица 3Table 3

Стабильность микрогранул панкреатина при растворении в условиях, имитирующих среду желудка (pH 1.0) и среду верхнего отдела кишечника (pH 6.0) Stability of pancreatin microgranules when dissolved in conditions simulating the environment of the stomach (pH 1.0) and the environment of the upper intestine (pH 6.0) Образец Sample pH 1.0, % pH 1.0, % pH 6.0, % pH 6.0, % Ядро микрогранулы по примеру 3 Micrograin core according to example 3 6.1 6.1 87.3 87.3 Ядро микрогранулы по примеру 4 Micrograin core according to example 4 7.0 7.0 84.6 84.6 Ядро микрогранулы по примеру 5 Micrograin core according to example 5 6.4 6.4 89.5 89.5

Полученные результаты сравнения показателей стабильности микрогранул панкреатина при растворении в условиях, имитирующих среду желудка и среду верхнего отдела кишечника состава по примерам 3-5, при сравнении разных температурных показателей сушки, очевидным образом показывают преимущество выбранной температуры сушки ядер микрогранул после сферонизации 34°С.The obtained results of comparing the stability indicators of pancreatin microgranules when dissolved under conditions simulating the environment of the stomach and the environment of the upper intestine of the composition according to examples 3-5, when comparing different drying temperature indicators, obviously show the advantage of the selected drying temperature of microgranules nuclei after spheronization of 34°C.

Сравнение результатов испытаний устойчивости по отношению к желудочному соку при pH 1,0 и 6,0 состава по примеру 1 и 2 с прототипом показано в табл. 4.A comparison of the test results of resistance to gastric juice at pH 1.0 and 6.0 of the composition according to example 1 and 2 with the prototype is shown in table. 4.

Таблица 4Table 4

Стабильность микрогранул панкреатина при растворении в условиях, имитирующих среду желудка (pH ; 1.0) и среду верхнего отдела кишечника (pH 6.0) Stability of pancreatin microgranules when dissolved under conditions simulating the stomach environment (pH ; 1.0) and the environment of the upper intestine (pH 6.0) Образец Sample pH 1.0,% pH 1.0,% pH 6.0, % pH 6.0, % Ядро микрогранул по примеру 1 Microgranules core according to example 1 4.6 4.6 93.7 93.7 Ядро микрогранул по примеру 2 Microbead core according to example 2 6.8 6.8 83.8 83.8 Ядро микропеллет по прототипу Micropellet core according to the prototype 5.9 5.9 86.8 86.8

Результаты сравнения показателей стабильности микрогранул панкреатина при растворении в условиях, имитирующих среду желудка и среду верхнего отдела кишечника состава по примеру 1 и 2 в сравнении с составом прототипа, показывают преимущества заявляемого способа получения фармацевтической композиции ядра микрогранулы.The results of a comparison of the stability indicators of pancreatin microgranules when dissolved under conditions simulating the environment of the stomach and the environment of the upper intestine of the composition according to Examples 1 and 2 in comparison with the composition of the prototype show the advantages of the proposed method for obtaining a pharmaceutical composition of the microgranule core.

Таким образом, установлено, что исследованные образцы микрогранул панкреатина обладают устойчивостью по отношению к желудочному соку (стабильностью) при pH 1,0, составляющей не менее:Thus, it was established that the studied samples of pancreatin microgranules have resistance to gastric juice (stability) at pH 1.0, amounting to at least:

4,6 % (еще более предпочтительно) для образца, приготовленного по примеру 1;4.6% (even more preferably) for the sample prepared according to example 1;

7,0% (предпочтительно) для образца, приготовленного по примеру 4;7.0% (preferred) for the sample prepared according to example 4;

6,8 % (предпочтительно) для образца, приготовленного по примеру 2;6.8% (preferred) for the sample prepared according to example 2;

6,4 % (более предпочтительно) для образца, приготовленного по примеру 5;6.4% (more preferable) for the sample prepared according to example 5;

6,1 % (более предпочтительно) для образца, приготовленного по примеру 3;6.1% (more preferable) for the sample prepared according to example 3;

от заранее определенной липолитической активности стандарта панкреатина.from the predetermined lipolytic activity of the pancreatin standard.

Микрогранулы панкреатина, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают устойчивостью при высвобождении в верхнем отделе кишечнике при pH 6,0, составляющей не менее:The pancreatin microgranules of the present invention have a stability when released in the upper intestine at pH 6.0 of at least:

93,7 % (еще более предпочтительно) для образца, приготовленного по примеру 1;93.7% (even more preferably) for the sample prepared according to example 1;

89,5 % (более предпочтительно) для образца, приготовленного по примеру 5;89.5% (more preferable) for the sample prepared according to example 5;

87,3 % (более предпочтительно) для образца, приготовленного по примеру 3;87.3% (more preferable) for the sample prepared according to example 3;

84,6 % (предпочтительно) для образца, приготовленного по примеру 4;84.6% (preferred) for the sample prepared according to example 4;

83,8 % (предпочтительно) для образца, приготовленного по примеру 2;83.8% (preferred) for the sample prepared according to example 2;

Стабильность ядер микрогранул панкреатина при хранении достигает высокого показателя.The stability of pancreatin microgranules cores during storage reaches a high level.

Неожиданно было установлено, что кишечнорастворимое покрытие на водной основе не уступает по своим свойствам покрытию на основе ацетона. В дальнейшем покрытие микрогранул панкреатина кишечнорастворимым покрытием в присутствии водного растворителя благоприятно сказывается на стабильности фармацевтической композиции при контрольных точках хранения.Unexpectedly, it was found that the water-based enteric coating is not inferior in its properties to the acetone-based coating. Subsequently, coating pancreatin microbeads with an enteric coating in the presence of an aqueous solvent has a beneficial effect on the stability of the pharmaceutical composition at storage control points.

--

Claims

Table 5

Stability of pancreatin micrograin cores during storage for 90 and 180 days

Sample Stability at pH 1.0, %, 90 days Stability at pH 6.0, %, 90 days Stability at pH 1.0, %, 180 days Stability at pH 6.0, %, 180 days

Microgranules core according to example 1 4.1 89.3 4.9 90.5

Microbead core according to example 2 6.8 80.7 6.5 81.8

Microbead core according to example 3 5.2 84.7 5.1 83.4

Microbead core according to example 4 6.3 82.2 6.0 80.9

Microbead core according to example 5 5.6 85.7 5.3 87.0

Microbead core according to example 6 5.4 82.1 5.9 89.6

Core of microgranules according to the prototype 5.9 88.4 6.2 87.1

CLAIM

1. Pharmaceutical composition for the preparation of a medicinal product intended for the treatment of digestive disorders associated with pancreatic exocrine insufficiency, dyspepsia, pancreatitis, cystic fibrosis, type I diabetes and/or type II diabetes, containing:

pancreatin in an amount from 95.6 to 98.0 wt.%;

cetyl alcohol in an amount from 1.0 to 2.3 wt.%;

Poloxamer 407, which is a mixture of block copolymers of polyoxyethylene and polyoxypropylene, in an amount from 1.0 to 2.1 wt.%;

in the form of microgranule nuclei with the following dimensions:

d (core diameter) = 1.0-1.2 mm,

1 (core length) = 0.8-2.0 mm.

2. A method for producing a pharmaceutical composition according to claim 1, including the steps:

a) preparation of a mixture of a binding agent consisting of three components, representing ethyl alcohol, cetyl alcohol, Poloxamer 407 in the following ratios: 1: 0.11: 0.111: 0.13: 0.13, and the process is carried out at a temperature of 40- 45°C;

b) mixing pancreatin with ethyl alcohol followed by adding the binding agent obtained in step a);

c) molding and spheronization of microgranules cores from the resulting mixture in the presence of ethyl alcohol;

d) drying of microgranules kernels with the possibility of removing ethyl alcohol.

3. The method according to claim 2, characterized in that step d) is carried out at a temperature of no more than 34°C.

4. Pancreatin microgranule containing the pharmaceutical composition according to claim 1 and an enteric coating containing water, macrogol 4000, talc, simethicone in the form of an emulsion, a suspension of methacrylic acid and ethyl acrylate copolymer in a 1:1 ratio, in a dosage form suitable for oral administration.

5. Use of a pharmaceutical composition according to claim 1 for the preparation of a medicinal product intended for the treatment of digestive disorders associated with pancreatic exocrine insufficiency, dyspepsia, pancreatitis, cystic fibrosis, type I diabetes and/or type II diabetes.

6. Use of pancreatin microgranules according to claim 4 for the preparation of a medicinal product intended for the treatment of digestive disorders associated with pancreatic exocrine insufficiency, dyspepsia, pancreatitis, cystic fibrosis, type I diabetes and/or type II diabetes.

Eurasian Patent Organization, EAPO

Russia, 109012, Moscow, Maly Cherkassky lane, 2