EA044539B1

EA044539B1 - THERAPY OF POSTOPERATIVE VOMITING WITH AMISULPRIDE

Info

Publication number: EA044539B1
Application number: EA201990995
Authority: EA
Inventors: Джулиан Клайв Гилберт; Роберт Уильям Гриствуд; Габриель Фокс
Original assignee: Экейше Фарма Лимитед
Priority date: 2016-11-01
Filing date: 2017-11-01
Publication date: 2023-08-31

Description

Область изобретенияField of invention

Данное изобретение относится к терапии постоперационной рвоты.This invention relates to the treatment of postoperative vomiting.

Предшествующий уровень техникиPrior Art

Постоперационная рвота представляет собой поднабор постоперационной тошноты и рвоты (PONV). PONV представляет собой состояние, которое встречается у приблизительно 30% всех хирургических пациентов и 70% пациентов высокого риска. Факторы риска в отношении PONV включают: тип хирургического вмешательства, пол, историю курения, предшествующую историю PONV или укачивание, длительность хирургического вмешательства, применение летучих анестетиков и применение опиоидных анальгетиков. Типично женщины более предрасположены к PONV, чем мужчины, также как и некурящие, и те, кто ранее испытывал PONV или укачивание.Postoperative vomiting is a subset of postoperative nausea and vomiting (PONV). PONV is a condition that occurs in approximately 30% of all surgical patients and 70% of high-risk patients. Risk factors for PONV include: type of surgery, gender, smoking history, previous history of PONV or motion sickness, duration of surgery, use of volatile anesthetics, and use of opioid analgesics. Typically, women are more predisposed to PONV than men, as are non-smokers and those who have previously experienced PONV or motion sickness.

PONV является значительной проблемой для пациентов и поставщиков медицинских услуг. Она часто оценивается выше постоперационной боли в качестве осложнения, которого больше всего боятся пациенты и, таким образом, значительно способствует тревожности и угнетению пациентов. PONV может откладывать выписку пациента из больницы или приводить к повторной госпитализации после стационарного обследования и может требовать госпитализации амбулаторных пациентов. Это имеет значительное экономическое и социальное влияние. С возрастающими показателями приобретенных в больнице устойчивых инфекций она также может переходить во влияние на клинические результаты.PONV is a significant problem for patients and healthcare providers. It is often ranked above postoperative pain as the complication most feared by patients and thus contributes significantly to patient anxiety and depression. PONV may delay patient discharge from hospital or result in readmission after inpatient evaluation and may require hospitalization in outpatients. This has a significant economic and social impact. With increasing rates of hospital-acquired resistant infections, it may also be influencing clinical outcomes.

С PONV связывали многочисленные механизмы, прежде всего высвобождение серотонина из стенки кишечника и активацию триггерной зоны хеморецепторов в мозгу. Следовательно, в PONV, повидимому, участвуют несколько разных рецепторов, и они представляют собой эффективные мишени для лекарственных терапий. Среди самых важных находятся серотонинергический 5НТ3 и дофаминергические рецепторы D2 и, возможно, D3.Numerous mechanisms have been associated with PONV, most notably the release of serotonin from the intestinal wall and activation of the chemoreceptor trigger zone in the brain. Therefore, PONV appears to involve several different receptors and represent effective targets for drug therapies. Among the most important are the serotonergic 5HT3 and dopaminergic D2 and possibly D3 receptors.

Несмотря на обычное применение профилактических противорвотных средств у пациентов с умеренным и высоким риском, PONV все еще встречается примерно в 30% случаев, даже у пациентов, получающих самые новые агенты, и сохраняется значительная потребность в дополнительных агентах, особенно с другими механизмами действия.Despite the routine use of prophylactic antiemetics in moderate-to-high-risk patients, PONV still occurs in approximately 30% of cases, even in patients receiving the newest agents, and there remains a significant need for additional agents, especially those with different mechanisms of action.

Применение амисульприда в качестве противорвотного средства описывается в WO2011/110854, опубликованной 15 сентября 2011 г., в которой испрашивается приоритет описания британского патента GB 1004020.2, поданного 11 марта 2010 г. Оба данных документа включены в это настоящее описание изобретения во всей их полноте.The use of amisulpride as an antiemetic is described in WO2011/110854, published on 15 September 2011, which claims priority to the specification of GB 1004020.2, filed on 11 March 2010. Both are incorporated herein in their entirety.

В многоцентровом двойном слепом рандомизированном клиническом испытании фазы II с контролем в виде плацебо у взрослых хирургических пациентов (проведенном заявителем) введение 5 мг амисульприда было ассоциировано с частотой PONV 40% по сравнению с 69% при использовании плацебо (р меньше 0,01). Не было различий в природе частоты или тяжести нежелательных явлений, или в лабораторных анализах, или аномалиях ЭКГ (эхокардиограмма) между амисульпридом и плацебо.In a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled phase II clinical trial in adult surgical patients (conducted by the applicant), amisulpride 5 mg was associated with a PONV incidence of 40% compared with 69% with placebo (p less than 0.01). There were no differences in the nature of the frequency or severity of adverse events, or in laboratory tests, or ECG (echocardiogram) abnormalities between amisulpride and placebo.

В двух многоцентровых двойных слепых рандомизированных клинических испытаниях фазы III с контролем в виде плацебо с участием 626 поддающихся оценке взрослых хирургических пациентов (опять-таки проведенных заявителем) введение 5 мг амисульприда было ассоциировано с частотой PONV 48% по сравнению с 59% при использовании плацебо (р меньше 0,01). Не было значимого различия между профилями безопасности амисульприда и плацебо, за исключением того, что кратковременные увеличения уровней сывороточного пролактина были более обычными при использовании амисульприда.In two multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled phase III clinical trials involving 626 evaluable adult surgical patients (again conducted by the applicant), administration of 5 mg amisulpride was associated with a PONV rate of 48% compared with 59% with placebo ( p less than 0.01). There was no significant difference between the safety profiles of amisulpride and placebo, except that short-term increases in serum prolactin levels were more common with amisulpride.

Постоперационная рвота является особенно проблемной в конкретных группах пациентов. Это происходит из-за того, что она увеличивает риск легочной аспирации и была ассоциирована с расхождением швов, разрывом пищевода, подкожной эмфиземой и двухсторонними пневмотораксами. Постоперационная рвота также может приводить к венозной гипертензии, повышенному внутричерепному давлению (ICP) и гематомам. Следовательно, существуют конкретные хирургические процедуры, где постоперационная рвота подвергала бы пациентов большому потенциальному риску.Postoperative vomiting is particularly problematic in certain patient groups. This is because it increases the risk of pulmonary aspiration and has been associated with dehiscence, esophageal rupture, subcutaneous emphysema, and bilateral pneumothorax. Postoperative vomiting can also lead to venous hypertension, increased intracranial pressure (ICP), and hematoma. Consequently, there are specific surgical procedures where postoperative vomiting would place patients at great potential risk.

Краткое изложение сущности изобретенияSummary of the invention

Настоящее изобретение основывается на результатах исследования фазы III амисульприда в качестве профилактики против PONV у пациентов высокого риска, проведенного заявителем. Как и ожидалось, было обнаружено то, что амисульприд является эффективным в терапии PONV, но при подробном анализе данных (в частности, вторичных анализах эффективности) неожиданно обнаружили то, что относительное уменьшение риска (RRR) частоты рвоты было значительно большим, чем ожидалось (например, по сравнению с RRR общего риска PONV). Следовательно, амисульприд является особенно эффективным в предупреждении постоперационной рвоты.The present invention is based on the results of a phase III study of amisulpride as prophylaxis against PONV in high-risk patients conducted by the applicant. As expected, amisulpride was found to be effective in the treatment of PONV, but upon detailed analysis of the data (particularly secondary efficacy analyses), it was unexpectedly found that the relative risk reduction (RRR) in the incidence of vomiting was significantly greater than expected (eg , compared with the RRR of the total risk of PONV). Therefore, amisulpride is particularly effective in preventing postoperative vomiting.

Имеется группа пациентов, для которых постоперационная рвота была бы особенно проблемной, и в некоторых воплощениях настоящее изобретение является осознанием того, что применение амисульприда в данной подпопуляции пациентов было бы особенно полезным. В некоторых примерах амисульприд является особенно эффективным в терапии постоперационной рвоты, где пациент имеет имеет по меньшей мере три фактора риска в отношении постоперационной рвоты, где факторы риска выбраны из прошлой истории постоперационной тошноты и рвоты, и/или укачивания; привычного статуса некурящего; принадлежности к женскому полу; или ожидаемого применения постоперационной опиоидной аналгезии.There is a group of patients for whom postoperative vomiting would be particularly problematic, and in some embodiments the present invention is a recognition that the use of amisulpride in this subpopulation of patients would be particularly beneficial. In some examples, amisulpride is particularly effective in the treatment of postoperative vomiting, where the patient has at least three risk factors for postoperative vomiting, where the risk factors are selected from a past history of postoperative nausea and vomiting, and/or motion sickness; habitual non-smoking status; being female; or anticipated use of postoperative opioid analgesia.

- 1 044539- 1 044539

Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к амисульприду для применения в терапии постоперационной рвоты у пациента. Данный пациент может быть выбран из группы пациентов, подвергающихся хирургической процедуре, где постоперационная рвота была бы потенциально опасной для пациента.According to a first aspect, the present invention relates to amisulpride for use in the treatment of postoperative vomiting in a patient. The patient may be selected from a group of patients undergoing a surgical procedure where postoperative vomiting would be potentially harmful to the patient.

Согласно второму аспекту способ лечения или предупреждения постоперационной рвоты у пациента, где данный пациент подвергается хирургической процедуре, включает введение пациенту эффективного количества амисульприда и, возможно, предварительный отбор пациента для лечения или предупреждения из группы пациентов, подвергающихся хирургической процедуре, где постоперационная рвота была бы потенциально опасной для пациента.In a second aspect, a method of treating or preventing postoperative vomiting in a patient where the patient is undergoing a surgical procedure includes administering to the patient an effective amount of amisulpride and optionally preselecting the patient to be treated or prevented from a group of patients undergoing a surgical procedure where postoperative vomiting would potentially occur. dangerous for the patient.

Описание изобретенияDescription of the invention

Амисульприд имеет один хиральный центр, и существуют два энантиомера, т.е. (S-)-амисульприд и (R+,)-амисульприд. Может быть предпочтительным применение рацемата или (S-)-амисульприда, который по существу не содержит (R+)-энантиомера. Сообщали о том, что почти вся терапевтическая активность находится в (S-)-энантиомере, и, следовательно, применение данного энантиомера означаает то, что может быть возможным уменьшение дозы на 50% (например, на 50%, 60%, 70%, 80% или 90%, или 50-60%, 60-70%, 70-80%, или 80-90%) по сравнению с рацематом.Amisulpride has one chiral center and two enantiomers exist, i.e. (S-)-amisulpride and (R+,)-amisulpride. It may be preferred to use a racemate or (S-)-amisulpride which is substantially free of the (R+) enantiomer. It has been reported that almost all therapeutic activity is in the (S-)-enantiomer, and therefore the use of this enantiomer means that a dose reduction of 50% (e.g., 50%, 60%, 70%, 80% or 90%, or 50-60%, 60-70%, 70-80%, or 80-90%) compared to the racemate.

Рацемическая смесь или рацемат амисульприда означает то, что амисульприд содержит и (S-)амисульприд и (R+)-энантиомер. Например, рацемическая смесь может содержать от 40 до 60% (S-)амисульприда и от 40 до 60% (R+)-энантиомера. В некоторых воплощениях рацемическая смесь может содержать примерно 50% (S-)-амисульприда и примерно 50% (R+)-энантиомера.A racemic mixture or racemate of amisulpride means that the amisulpride contains both the (S-)amisulpride and the (R+)-enantiomer. For example, a racemic mixture may contain 40 to 60% (S-)amisulpride and 40 to 60% (R+) enantiomer. In some embodiments, the racemic mixture may contain about 50% (S-)-amisulpride and about 50% (R+)-enantiomer.

(S-)-амисульприд, который по существу не содержит (R+)-энантиомера, содержит меньше, чем 10%, меньше, чем 5%, меньше, чем 4%, меньше, чем 3%, меньше, чем 2% или меньше, чем 1% (R+)энантиомера. Например, (S-)-амисульприд, который по существу не содержит (R+)-энантиомера, содержит меньше, чем 2% или меньше, чем 1% (R+)-энантиомера.(S-)-amisulpride, which is substantially free of the (R+)-enantiomer, contains less than 10%, less than 5%, less than 4%, less than 3%, less than 2% or less , than 1% (R+) enantiomer. For example, (S-)-amisulpride, which is substantially free of the (R+) enantiomer, contains less than 2% or less than 1% (R+) enantiomer.

Термин постоперационная рвота в том виде, в котором он используется в данном документе, означает появление одного или более чем одного рвотного эпизода (рвота и/или позыв на рвоту). Позыв на рвоту включает те же самые физиологические механизмы, что и рвота, но он происходит против закрытой голосовой щели.The term postoperative vomiting as used herein means the occurrence of one or more than one emetic episode (vomiting and/or retching). The urge to vomit involves the same physiological mechanisms as vomiting, but it occurs against a closed glottis.

Термин примерно или приблизительно в том виде, в котором он используется в данном документе, при использовании вместе с числовым значением (например, 5, 10%, 1/3), относится к интервалу числовых значений, которые могут быть меньше или больше, чем данное число. Например, примерно 5 относится к интервалу числовых значений, которые на 10%, 5%, 2% или 1% меньше или больше, чем 5, например, интервалу от 4,5 до 5,5 или от 4,75 до 5,25, или от 4,9 до 5,1, или от 4,95 до 5,05. В некоторых примерах примерно 5 относится к интервалу числовых значений, которые на 2% или 1% меньше или больше, чем 5, например, к интервалу от 4,9 до 5,1 или от 4,95 до 5,05.The term about or approximately as used herein, when used in conjunction with a numerical value (e.g., 5, 10%, 1/3), refers to a range of numerical values that may be less than or greater than that given number. For example, about 5 refers to a range of numerical values that are 10%, 5%, 2%, or 1% less or more than 5, such as the range 4.5 to 5.5 or 4.75 to 5.25 , or from 4.9 to 5.1, or from 4.95 to 5.05. In some examples, about 5 refers to a range of numerical values that are 2% or 1% less than or greater than 5, such as the range from 4.9 to 5.1 or from 4.95 to 5.05.

Предпочтительно эффективное количество (т.е. доза) амисульприда содержит от 1 до 40 мг амисульприда, более предпочтительно от 1 до 20 мг или от 2,5 до 20 мг, более предпочтительно от 5 до 10 мг и наиболее предпочтительно примерно 5 мг амисульприда. Эффективное количество амисульприда также может составлять от 2,5 до 5 мг, от 2,5 до 10 мг, от 2,5 до 40 мг, от 5 до 20 мг, от 5 до 40 мг, от 1 до 5 мг или от 1 до 10 мг амисульприда. Предпочтительно амисульприд находится в виде рацемической смеси.Preferably, an effective amount (ie, dose) of amisulpride contains from 1 to 40 mg of amisulpride, more preferably from 1 to 20 mg or from 2.5 to 20 mg, more preferably from 5 to 10 mg, and most preferably about 5 mg of amisulpride. The effective amount of amisulpride may also be 2.5 to 5 mg, 2.5 to 10 mg, 2.5 to 40 mg, 5 to 20 mg, 5 to 40 mg, 1 to 5 mg, or 1 up to 10 mg amisulpride. Preferably, amisulpride is in the form of a racemic mixture.

Предпочтительно эффективное количество (т.е. доза) амисульприда содержит от 1 до 20 мг амисульприда, более предпочтительно - от 1 до 10 мг, более предпочтительно - от 2,5 до 5 мг и наиболее предпочтительно - примерно 2,5 мг амисульприда. Эффективное количество амисульприда также может составлять от 1 до 2,5 мг, от 1 до 5 мг, от 1 до 20 мг, от 2,5 до 10 мг или от 2,5 до 20 мг амисульприда. Предпочтительно амисульприд находится в виде (S-)-амисульприда и по существу не содержит (R+)энантиомера.Preferably, an effective amount (ie, dose) of amisulpride contains from 1 to 20 mg of amisulpride, more preferably from 1 to 10 mg, more preferably from 2.5 to 5 mg, and most preferably about 2.5 mg of amisulpride. An effective amount of amisulpride may also be 1 to 2.5 mg, 1 to 5 mg, 1 to 20 mg, 2.5 to 10 mg, or 2.5 to 20 mg amisulpride. Preferably, amisulpride is in the form of (S-)-amisulpride and is substantially free of the (R+) enantiomer.

Предпочтительно амисульприд вводится в виде одной ежесуточной дозы. Более предпочтительно он вводится в виде одной дозы.Preferably, amisulpride is administered as a single daily dose. More preferably, it is administered as a single dose.

Может быть полезным введение амисульприда в комбинации с другими классами лекарственных средств, которые могут добавлять дополнительные преимущества эффективности. Предпочтительно данные другие классы лекарственных средств представляют собой другие противорвотные агенты (т.е. противорвотные средства, которые не являются амисульпридом). Более предпочтительно другой противорвотный агент не является антагонистом D2. Они включают стероиды, наиболее предпочтительно дексаметазон, но не ограничиваются ими, антагонисты 5НТ₃, включающие ондансетрон, гранисетрон и палоносетрон, но не ограничивающиеся ими, и антагонисты NK1, такие как апрепитант, нетупитант или ролапитант. Предпочтительно другой противорвотный агент представляет собой ондансетрон, гранисетрон или дексаметазон. Другие классы лекарственных средств могут вводиться посредством любых подходящих путей введения (например, посредством пути введения, который является типичным для данного лекарственного средства, таким как пероральное, внутривенное или внутримышечное). В некоторых примерах другие классы лекарственных средств могут вводиться в пределах 6 ч с момента окончания хирургического вмешательства. В других случаях другие классы лекарственных средств могут вводиться через 6 ч после окончания хирургического вмешательства.It may be beneficial to administer amisulpride in combination with other classes of drugs that may add additional efficacy benefits. Preferably, these other classes of drugs are other antiemetic agents (ie, antiemetics that are not amisulpride). More preferably, the other antiemetic agent is not a D2 antagonist. These include steroids, most preferably but not limited to dexamethasone, 5HT ₃ antagonists including but not limited to ondansetron, granisetron and palonosetron, and NK1 antagonists such as aprepitant, netupitant or rolapitant. Preferably, the other antiemetic agent is ondansetron, granisetron or dexamethasone. Other classes of drugs may be administered through any suitable route of administration (eg, through a route of administration that is typical for the drug, such as oral, intravenous, or intramuscular). In some examples, other classes of drugs may be administered within 6 hours of the end of surgery. In other cases, other classes of drugs may be administered 6 hours after the end of surgery.

- 2 044539- 2 044539

Типичные дозы разных противорвотных агентов, перечисленных выше, известны специалисту в данной области. Например, ондансетрон типично находится в дозе от 2 до 20 мг или от 2 до 15 мг, или примерно 10 мг, или примерно 4 мг. Для гранисетрона доза типично составляет 1-3 мг, например, 1 мг.Typical dosages of the various antiemetic agents listed above are known to one skilled in the art. For example, ondansetron is typically at a dose of 2 to 20 mg, or 2 to 15 mg, or about 10 mg, or about 4 mg. For granisetron, the dose is typically 1-3 mg, eg 1 mg.

Для дексаметазона типичная доза составляет 4-20 мг, например, 4 мг.For dexamethasone, the typical dose is 4-20 mg, e.g.

Амисульприд для применения согласно настоящему изобретению может быть упакован для продажи вместе с сопровождающими инструкциями для применения. В данных инструкциях для применения (этикетка лекарственного средства) предпочтительно определено в списке показаний то, что лекарственное средство может использоваться у пациента, подвергающегося хирургической процедуре, где постоперационная рвота была бы потенциально опасной для пациента. Они могут определять хирургические процедуры, определение в данном документе (например, в формуле изобретения).Amisulpride for use according to the present invention may be packaged for sale along with accompanying instructions for use. These instructions for use (drug label) preferably state in the list of indications that the drug may be used in a patient undergoing a surgical procedure where postoperative vomiting would be potentially harmful to the patient. They may define surgical procedures as defined in this document (eg, in the claims).

Амисульприд для применения в настоящем изобретении предпочтительно приготовлен в виде внутривенного препарата (и предназначен для внутривенного введения). Амисульприд может находиться в форме соли, гидрата или сольвата. Соли включают фармацевтически приемлемые соли, например, соли присоединения кислоты, происходящие из неорганических или органических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, п-толуолсульфонаты, фосфаты, сульфаты, перхлораты, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, цитраты, малонаты, сукцинаты, лактаты, оксалаты, тартраты и бензоаты.Amisulpride for use in the present invention is preferably formulated as an intravenous preparation (and intended for intravenous administration). Amisulpride may be in the form of a salt, hydrate or solvate. Salts include pharmaceutically acceptable salts, for example acid addition salts, derived from inorganic or organic acids, such as hydrochlorides, hydrobromides, p-toluenesulfonates, phosphates, sulfates, perchlorates, acetates, trifluoroacetates, propionates, citrates, malonates, succinates, lactates, oxalates , tartrates and benzoates.

Соли также могут быть образованы с основаниями. Такие соли включают соли, происходящие из неорганических или органических оснований, например, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, и соли щелочноземельных металлов, такие как соли магния и кальция, и соли органического амина, такие как морфолиновые, пиперидиновые, диметиламиновые и диэтиламиновые соли.Salts can also be formed with bases. Such salts include salts derived from inorganic or organic bases, for example, alkali metal salts such as sodium and potassium salts, and alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium salts, and organic amine salts such as morpholine, piperidine, dimethylamine and diethylamine salts.

Внутривенный препарат амисульприда для применения в данном изобретении может находиться в виде стерильного инъецируемого водного или неводного (например, масляного) раствора или суспензии. Стерильный инъецируемый препарат также может находиться в стерильном инъецируемом растворе или суспензии в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, растворе 1,3-бутандиола. Среди приемлемых носителей и разбавителей, которые можно использовать, находятся вода, раствор фосфатного буфера, раствор Рингера и изотоничный раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды можно использовать стерильные нелетучие масла. С этой целью можно использовать любую смесь нелетучих масел, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в получении внутривенного препарата по изобретению можно использовать жирные кислоты, такие как олеиновую кислоту. Суспензии можно готовить согласно известному уровню техники с использованием данных подходящих диспергентов или увлажнителей или суспендирующих агентов.The intravenous preparation of amisulpride for use in this invention may be in the form of a sterile injectable aqueous or non-aqueous (eg, oily) solution or suspension. The sterile injectable preparation may also be in a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example, a 1,3-butanediol solution. Acceptable carriers and diluents that may be used include water, phosphate buffer solution, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile fixed oils can be used as a solvent or suspending medium. For this purpose, any mixture of non-volatile oils can be used, including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid can be used in the preparation of the intravenous preparation of the invention. Suspensions can be prepared according to the prior art using these suitable dispersants or humectants or suspending agents.

Водные суспензии содержат активный ингредиент в смеси с эксципиентами, подходящими для изготовления водных суспензий. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие агенты, например, натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и аравийскую камедь; диспергенты или увлажнители, такие как встречающийся в природе фосфатид, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, происходящими из жирных кислот, и гекситола, такого как полиоксиэтилен, с частичными сложными эфирами, происходящими из жирных кислот и ангидридов гекситола, например, полиоксиэтилена сорбитана моноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или более чем один консервант, например, этил- или н-пропил-пгидроксибензоат, один или более чем один краситель, один или более чем один корригент и один или более чем один подсластитель, такой как сахароза или сахарин.Aqueous suspensions contain the active ingredient in admixture with excipients suitable for the preparation of aqueous suspensions. Such excipients are suspending agents, for example, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and gum acacia; dispersants or humectants such as a naturally occurring phosphatide such as lecithin, or alkylene oxide condensates with fatty acids such as polyoxyethylene stearate, or ethylene oxide condensates with long chain aliphatic alcohols such as heptadecaethyleneoxycetanol, or ethylene oxide condensates with partial esters derived from of fatty acids, and hexitol, such as polyoxyethylene, with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example, polyoxyethylene sorbitan monooleate. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, for example ethyl or n-propyl phydroxybenzoate, one or more coloring agents, one or more flavoring agents and one or more sweeteners such as sucrose or saccharin.

Композиции для инъекции типично являются водными и содержат буфер, например, цитратный буфер. Могут не потребоваться другие ингредиенты. рН такой композиции может составлять, например, от 4 до 7, например, примерно 5.Compositions for injection are typically aqueous and contain a buffer, for example, a citrate buffer. No other ingredients may be required. The pH of such a composition may be, for example, from 4 to 7, for example about 5.

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии посредством добавления воды, дают активный ингредиент в смеси с диспергентом или увлажнителем, суспендирующим агентом и одним или более чем одним консервантом. Известны подходящие диспергенты или увлажнители и суспендирующие агенты.Dispersible powders and granules, suitable for preparing an aqueous suspension by the addition of water, provide the active ingredient in admixture with a dispersant or humectant, a suspending agent and one or more preservatives. Suitable dispersants or wetting agents and suspending agents are known.

Фармацевтические композиции по изобретению также могут находиться в виде эмульсий типа масло в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин или их смеси. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой встречающиеся в природе камеди, например, аравийскую камедь или трагакантовую камедь, встречающиеся в природе фосфатиды, например, соевый лецитин, и сложные эфиры или частичные сложные эфиры, происходящие из жирных кислот и ангидридов гекситолов, например, сорбитана моноолеат, и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтилена сорбитана моноолеат.The pharmaceutical compositions of the invention may also be in the form of oil-in-water emulsions. The oil phase may be a vegetable oil, such as olive oil or peanut oil, or a mineral oil, such as liquid paraffin, or mixtures thereof. Suitable emulsifiers may be naturally occurring gums, for example gum acacia or gum tragacanth, naturally occurring phosphatides, for example soy lecithin, and esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example sorbitan monooleate, and condensation products of said partial esters with ethylene oxide, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate.

Внутривенная единичная доза амисульприда, подходящая для применения в изобретении, предпочтительно представляет собой одну инъекцию, содержащую амисульприд. В предпочтительном воплоще- 3 044539 нии она могла бы быть в виде флакона активного(ных) агента(тов), наряду со шприцем и иглой, или комбинации предварительно заполненного шприца/иглы.The intravenous unit dose of amisulpride suitable for use in the invention is preferably a single injection containing amisulpride. In a preferred embodiment, this could be in the form of a vial of active agent(s), along with a syringe and needle, or a prefilled syringe/needle combination.

В некоторых воплощениях амисульприд представляет собой препарат, не инъецируемый в.в. (внутривенно). Он может находиться в виде твердого или жидкого препарата и может быть приготовлен для перорального введения. Твердые препараты могут находиться в виде таблетки или капсулы, плавящейся таблетки или в виде диспергируемого порошка или гранул (к которым может быть необходимо добавлять воду). Жидкие препараты могут находиться в виде водной или масляной суспензии, или в виде сиропа, и они могут быть упакованы во флакон.In some embodiments, amisulpride is a non-IV injectable formulation. (intravenously). It may be in the form of a solid or liquid preparation and may be prepared for oral administration. Solid preparations may be in the form of a tablet or capsule, a meltable tablet, or a dispersible powder or granule (to which it may be necessary to add water). Liquid preparations may be in the form of an aqueous or oily suspension, or in the form of a syrup, and they may be packaged in a vial.

Амисульприд может находиться в виде суппозиториев для ректального введения лекарственного средва. Данные композиции могут быть получены смешиванием лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают масло какао и полиэтиленгликоли.Amisulpride can be in the form of suppositories for rectal administration of the drug. These compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient that is solid at normal temperatures but liquid at rectal temperature and therefore will melt in the rectum to release the drug. Such substances include cocoa butter and polyethylene glycols.

Для местной доставки можно использовать чрескожные и трансмукозальные пластыри, кремы, мази, желе, растворы или суспензии. Для подъязычной доставки могут использоваться быстрорастворимые таблетированные препраты, а также целый ряд описанных выше форм представления. Для перорального введения, которое является предпочтительным, амисульприд может вводиться в виде таблеток, капсул или жидкостей.For local delivery, transdermal and transmucosal patches, creams, ointments, jellies, solutions or suspensions can be used. For sublingual delivery, instant tablets can be used, as well as a variety of presentation forms described above. For oral administration, which is preferred, amisulpride can be administered in the form of tablets, capsules or liquids.

В предпочтительном воплощении пероральная единичная доза амисульприда находится в виде одной или более чем одной таблетки, или одной или более чем одной капсулы. Единичные дозы амисульприда могут быть предоставлены в блистерной упаковке.In a preferred embodiment, the oral unit dose of amisulpride is in the form of one or more than one tablet, or one or more than one capsule. Unit doses of amisulpride may be provided in blister packs.

Препараты амисульприда могут содержать любое число фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как подсластители и консерванты.Amisulpride preparations may contain any number of pharmaceutically acceptable excipients, such as sweeteners and preservatives.

Препараты амисульприда, подходящие для применения в данном изобретении, описаны в WO2011/110854.Amisulpride preparations suitable for use in this invention are described in WO2011/110854.

Там, где применение способа по изобретению обеспечивает введение более чем одного лекарственного средства, они могут вводиться одновременно, последовательно или раздельно. Не обязательно то, что они упакованы вместе (но это представляет собой одно воплощение данного изобретения). Также не обязательным является то, что они вводятся в то же самое время. Термин раздельное введение в том виде, в котором он используется в данном документе, означает то, что лекарственные средства вводятся как часть той же самой общей схемы дозировки (которая могла бы включать много суток), но предпочтительно в те же самые сутки. Термин одновременно в том виде, в котором он используется в данном документе, означает то, что лекарственные средства следует принимать вместе или готовить в виде одной композиции. Термин последовательно в том виде, в котором он используется в данном документе, означает то, что лекарственные средства вводятся примерно в то же самое время и предпочтительно в пределах примерно 1 ч друг от друга.Where the use of the method of the invention provides for the administration of more than one drug, they may be administered simultaneously, sequentially or separately. It is not necessary that they are packaged together (but this represents one embodiment of the present invention). It is also not necessary that they are introduced at the same time. The term split administration, as used herein, means that the drugs are administered as part of the same overall dosage regimen (which could include many days), but preferably on the same day. The term concomitant as used herein means that the drugs are to be taken together or formulated as a single composition. The term sequentially, as used herein, means that the drugs are administered at approximately the same time and preferably within about 1 hour of each other.

Термин терапия в том виде, в котором он используется в данном документе, означает лечение или предупреждение. Предпочтительно амисульприд для применения в данном изобретении используется в предупреждении постоперационной рвоты.The term therapy as used herein means treatment or prevention. Preferably, amisulpride for use in the present invention is used in the prevention of post-operative vomiting.

В некоторых воплощениях амисульприд по настоящему изобретению является полезным у пациентов, подвергающихся хирургической процедуре, где постоперационная рвота была бы потенциально опасной для пациента. Например, частота рвоты у данных пациентов могла бы вызвать вредные медицинские осложнения, которые потенциально являются смертельными для пациента таким образом, что рвота вызывает разрыв швов и, посредством этого, приводит истеканию пациента кровью или обеспечивает закрепление серьезной инфекции.In some embodiments, the amisulpride of the present invention is useful in patients undergoing a surgical procedure where postoperative vomiting would be potentially harmful to the patient. For example, the frequency of vomiting in these patients could cause harmful medical complications that are potentially fatal to the patient such that the vomiting causes sutures to rupture and thereby cause the patient to bleed out or allow a serious infection to take hold.

Другими примерами данных опасных/угрожающих медицинских осложнений, вызванных постоперационной рвотой, являются аспирация в легкие, расхождение швов, разрыв пищевода, подкожная эмфизема, двухсторонние пневмотораксы, венозная гипертензия, повышенное внутричерепное давление или гематомы, как, например, гематомы под хирургическими лоскутами, сосудистыми анастомозами и зажимами при аневризме.Other examples of these dangerous medical complications caused by post-operative vomiting include pulmonary aspiration, dehiscence, esophageal rupture, subcutaneous emphysema, bilateral pneumothorax, venous hypertension, increased intracranial pressure or hematomas, such as hematomas under surgical flaps, vascular anastomoses and clamps for aneurysms.

Специалисту будут известны хирургические процедуры, при которых постоперационная рвота была бы проблемной (или приводила бы к описанным выше осложнениям). Примерами данных хирургических процедур являются хирургия полости рта (как, например, хирургия по скреплению челюсти или зубная хирургия), хирургия уха, носа или глотки (ЛОР) (как, например, тонзилэктомия или тиреоидэктомия), хирургия головы или лица (как, например, краниотомия, хирургия при геморрагическом инсульте, хирургия при ишемическом инсульте, ринопластика, косметическая процедура лица или хирургия глаза), хирургия желудочно-кишечного (ЖК) тракта (как, например, параэзофагеальная хирургия, хирургия против рефлюкса, бариатрическая хирургия, гастрэктомия, операция по шунтированию желудка или операция по рукавной резекции желудка), хирургия легкого (как, например, хирургическая биопсия легкого, лобэктомия или клиновидная резекция), абдоминальная хирургия (как, например, хирургическая пластика грыжи, общая абдоминальная гистерэктомия, абдоминопластика, лапаротомия, любая хирургия, включающая общую лапаротомию, или открытая пластика аневризмы абдоминальной аорты) илиThe skilled person will be aware of surgical procedures in which postoperative vomiting would be problematic (or lead to the complications described above). Examples of these surgical procedures are oral surgery (such as jaw surgery or dental surgery), ear, nose, or throat (ENT) surgery (such as tonsillectomy or thyroidectomy), head or facial surgery (such as craniotomy, hemorrhagic stroke surgery, ischemic stroke surgery, rhinoplasty, facial cosmetic procedure or eye surgery), gastrointestinal (GI) surgery (such as paraesophageal surgery, reflux surgery, bariatric surgery, gastrectomy, bypass surgery stomach or sleeve gastrectomy), lung surgery (such as surgical lung biopsy, lobectomy or wedge resection), abdominal surgery (such as surgical hernia repair, total abdominal hysterectomy, abdominoplasty, laparotomy, any surgery involving general laparotomy, or open repair of abdominal aortic aneurysm) or

- 4 044539 хирургия кишечника.- 4 044539 intestinal surgery.

Предпочтительно хирургическая процедура по изобретению включает введение общей анестезии, например, общей ингаляционной анестезии. Данная процедура может представлять собой элективную хирургию (открытая или лапароскопическая методика) под общей анестезией. Она предпочтительно спланирована так, чтобы длиться по меньшей мере один час от индукции анестезии до экстубации. Перед экстубацией рана будет закрыта.Preferably, the surgical procedure of the invention involves the administration of general anesthesia, for example, general inhalation anesthesia. The procedure may be elective surgery (open or laparoscopic technique) under general anesthesia. It is preferably designed to last at least one hour from induction of anesthesia to extubation. The wound will be closed before extubation.

Фраза подвергающийся хирургической процедуре в том виде, в котором она используется в данном документе, означает период времени от примерно 2 ч до хирургической процедуры до эпизода рвоты на протяжении периода примерно 24 ч после хирургической процедуры (причем на данной стадии терапия прекращает быть предупреждением и классифицируется как лечение).The phrase undergoing a surgical procedure as used herein means the period of time from approximately 2 hours before the surgical procedure until an episode of vomiting during the period of approximately 24 hours after the surgical procedure (at which point the therapy ceases to be a warning and is classified as treatment).

Предпочтительным является то, что амисульприд используется в предупреждении постоперационной рвоты, т.е. он вводится, как описано выше, но до проявления случая рвоты. Он предпочтительно вводится в виде одной профилактической дозы.Preferably, amisulpride is used in the prevention of postoperative vomiting, i.e. it is administered as described above, but before the occurrence of vomiting. It is preferably administered as a single prophylactic dose.

В предпочтительном воплощении амисульприд вводится вплоть до 4 ч до хирургической процедуры. Он предпочтительно вводится не позднее, чем во время закрытия раны/окончания хирургического вмешательства, более предпочтительно во время анестезии (и более предпочтительно во время индукции анестезии).In a preferred embodiment, amisulpride is administered up to 4 hours before the surgical procedure. It is preferably administered no later than at the time of wound closure/surgical completion, more preferably during anesthesia (and more preferably during induction of anesthesia).

Предпочтительно амисульприд вводится посредством в.в. инфузии (струйно), предпочтительно в течение периода времени от примерно 20 с вплоть до 1 или 2 мин. В некоторых воплощениях данный период может составлять вплоть до 10 мин, например, если у пациента имеется боль при инъекции, или когда вводится более высокая (например, 20 мг) доза. В предпочтительном воплощении амисульприд вводится в течение примерно 1-2 мин или 1, или 2 мин. Амисульприд предпочтительно вводится в одной дозе.Preferably, amisulpride is administered by i.v. infusion (boost), preferably over a period of time from about 20 s up to 1 or 2 min. In some embodiments, this period may be up to 10 minutes, for example, if the patient has pain upon injection, or when a higher (eg, 20 mg) dose is administered. In a preferred embodiment, amisulpride is administered over about 1-2 minutes, or 1 or 2 minutes. Amisulpride is preferably administered in a single dose.

Предпочтительно пациент имеет по меньшей мере 3 фактора риска постоперационной рвоты, где данные факторы риска выбраны из прошлой истории постоперационной тошноты и рвоты, и/или укачивания; привычного статуса некурящего; принадлежности к женскому полу и ожидаемого применения постоперационной опиоидной аналгезии. Более предпочтительно, пациент имеет все четыре фактора риска. Данные факторы риска могут определять группу пациентов, для которых амисульприд является особенно полезным в терапии постоперационной рвоты.Preferably, the patient has at least 3 risk factors for postoperative vomiting, where these risk factors are selected from a past history of postoperative nausea and vomiting, and/or motion sickness; habitual non-smoking status; female gender and expected use of postoperative opioid analgesia. More preferably, the patient has all four risk factors. These risk factors may determine the group of patients for whom amisulpride is particularly useful in the treatment of postoperative vomiting.

В особенно предпочтительном воплощении изобретения амисульприд в дозе 5 мг является полезным в предупреждении постоперационной рвоты у пациента, предпочтительно где пациент подвергается хирургической процедуре, где постоперационная рвота была бы потенциально опасной для пациента, и где данный пациент имеет по меньшей мере три фактора риска в отношении постоперационной рвоты, где данные факторы риска выбраны из прошлой истории постоперационной тошноты и рвоты, и/или укачивания; привычного статуса некурящего; принадлежности к женскому полу или ожидаемого применения постоперационной опиоидной аналгезии.In a particularly preferred embodiment of the invention, amisulpride at a dose of 5 mg is useful in preventing postoperative vomiting in a patient, preferably where the patient is undergoing a surgical procedure where postoperative vomiting would be potentially harmful to the patient, and where the patient has at least three risk factors for postoperative vomiting. vomiting, where these risk factors are selected from a past history of postoperative nausea and vomiting, and/or motion sickness; habitual non-smoking status; being female or expected use of postoperative opioid analgesia.

Следующее исследование иллюстрирует данное изобретение.The following study illustrates the present invention.

Исследование 1.Study 1.

Протокол.Protocol.

Было проведено рандомизированное, двойное слепое исследование фазы III с контролем в виде плацебо амисульприда в качестве комбинированной профилактики постоперационной тошноты и рвоты у пациентов, подвергающихся высокому риску. Первичной целью данного исследования была оценка эффективности амисульприда в дозе 5 мг в предупреждении постоперационной тошноты и рвоты (PONV) у взрослых хирургических пациентов, подвергающихся высокому риску PONV. Амисульприд вводился в комбинации со стандартным противорвотным средством.A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of amisulpride as a combination prophylaxis for postoperative nausea and vomiting in high-risk patients was conducted. The primary objective of this study was to evaluate the effectiveness of amisulpride 5 mg in preventing postoperative nausea and vomiting (PONV) in adult surgical patients at high risk for PONV. Amisulpride was administered in combination with a standard antiemetic.

Субъектами данного исследования были 1204 рандомизированных взрослых пациентов (в возрасте 18 лет и старше), подвергающихся высокому риску PONV, которые подвергались элективной амбулаторной (однодневной) хирургии или хирургии в стационаре под общей ингаляционной анастезией в течение ожидаемой продолжительности по меньшей мере один час от индукции анестезии до экстубации. Из 1204 рандомизированных пациентов 1147 подвергали дозированию и они были пригодными для исследования.The subjects of this study were 1204 randomized adult patients (aged 18 years or older) at high risk for PONV who underwent elective outpatient (one-day) surgery or inpatient surgery under general inhalation anesthesia for an expected duration of at least one hour from induction of anesthesia before extubation. Of the 1204 patients randomized, 1147 were dosed and eligible for the study.

Высокий риск PONV был определен как наличие по меньшей мере трех из следующих факторов риска:A high risk of PONV was defined as the presence of at least three of the following risk factors:

прошлая история PONV и/или укачивания;past history of PONV and/or motion sickness;

привычный статус некурящего;habitual non-smoking status;

принадлежность к женскому полу;being female;

ожидаемое применение постоперационной опиоидной аналгезии.expected use of postoperative opioid analgesia.

мг амисульприда вводили в виде одного медленного внутривенного (в.в.) струйного введения в течение одной минуты во время индукции анестезии; которое давали в комбинации со стандартным противорвотным средством. Примерами использованных стандартных противорвотных средств были ондансетрон, гранисетрон и дексаметазон.mg of amisulpride was administered as one slow intravenous (IV) bolus over one minute during induction of anesthesia; which was given in combination with a standard antiemetic. Examples of standard antiemetics used were ondansetron, granisetron and dexamethasone.

Двумя группами испытуемых были следующие:The two groups of subjects were as follows:

группа 1: амисульприд в.в. в дозе 5 мг в комбинации со стандартным противорвотным средством,group 1: amisulpride i.v. at a dose of 5 mg in combination with a standard antiemetic,

- 5 044539 которое не является антагонистом дофамина D2 (например, ондансетрон в.в. в дозе 4 мг, гранисетрон в.в.- 5 044539 which is not a dopamine D2 antagonist (for example, ondansetron i.v. at a dose of 4 mg, granisetron i.v.

в дозе 1 мг или дексаметазон в.в. в дозе 4 мг);at a dose of 1 mg or dexamethasone i.v. at a dose of 4 mg);

Группа 2 (контроль): плацебо в.в. амисульприда в комбинации со стандартным противорвотным средством, как определено выше.Group 2 (control): placebo i.v. amisulpride in combination with a standard antiemetic as defined above.

Переменной первичной эффективности было отсутствие или присутствие PONV на протяжении 24часового постоперационного периода, где PONV была определена как появление одного или более чем одного эпизода рвоты (рвоты и/или позыва на рвоту) или получение одной или более чем одной дозы спасительного противорвотного лекарственного средства. Отсутствие PONV по этому определению было названо полным ответом (CR). Оценивали целый ряд вторичных переменных, включающих появление рвоты (рвоты и/или позыва на рвоту).The primary efficacy variable was the absence or presence of PONV during the 24-hour postoperative period, where PONV was defined as the occurrence of one or more episodes of emesis (vomiting and/or gagging) or receipt of one or more doses of rescue antiemetic medication. The absence of PONV by this definition was termed a complete response (CR). A range of secondary variables were assessed, including the occurrence of emesis (vomiting and/or retching).

Первичный анализ эффективности.Primary effectiveness analysis.

Было проведено сравнение частоты CR в период 0-24 ч после хирургии между группой амисульприда и группой плацебо с использованием критерия χ2 Пирсона с поправкой непрерывности Ятса, с односторонним уровнем значимости 2,5%. Популяцией для анализа первичной эффективности была популяция пациентов с назначенным исследуемым лечением (miTT).The rate of CR in the period 0-24 hours after surgery was compared between the amisulpride group and the placebo group using the Pearson χ2 test with Yates continuity correction, with a one-sided significance level of 2.5%. The primary efficacy analysis population was the intent-to-treat (miTT) population.

Вторичные анализы эффективности.Secondary efficacy analyses.

Переменные вторичной эффективности, оцениваемые по частоте (например, рвоты), сравнивали между группами с использованием критерия χ2 Пирсона.Secondary efficacy variables assessed by frequency (eg, vomiting) were compared between groups using the Pearson χ2 test.

Результаты (выдержка).Results (excerpt).

Краткое изложение данных, на которых основывается настоящее изобретение, является следующим:A summary of the data on which the present invention is based is as follows:

Таблица 1Table 1

Частота PONV на протяжении 24-часового периода - RRR (относительное уменьшение риска)Rate of PONV over a 24-hour period - RRR (Relative Risk Reduction)

Общее число пациентов Total number of patients Число пациентов с CR* Number of patients with CR* Число пациентов с PONV Number of patients with PONV % пациентов с PONV % of patients with PONV Плацебо плюс стандартное противорвотное средство** Placebo plus standard antiemetic** 575 575 268 268 307 307 53,39 53.39 5 мг амисульприда плюс стандартное противорвотное средство** 5 mg amisulpride plus standard antiemetic** 572 572 330 330 242 242 42,31 42.31 Отличие в показателе PONV Difference in PONV indicator 11,08 11.08 Рассчитанное RRR Calculated RRR 20,76 20.76

* полный ответ ** примеры стандартных противорвотных средств, перечисленных выше.* full answer ** examples of standard antiemetics listed above.

Таблица 2table 2

Частота постоперационной рвоты (рвоты и/или позыва на рвоту) - RRRFrequency of postoperative vomiting (vomiting and/or retching) - RRR

Общее число пациентов Total number of patients Число пациентов с постоперационной рвотой Number of patients with postoperative vomiting % пациентов с постоперационной рвотой % of patients with postoperative vomiting Плацебо плюс стандартное противорвотное средство** Placebo plus standard antiemetic** 575 575 115 115 20,00 20.00

--

Claims

5 mg amisulpride plus standard antiemetic** 572 79 13.81

Difference in the rate of postoperative vomiting 6.19

Calculated RRR 30.94

Conclusion.

Amisulpride plus standard antimimetic improved CR relative to placebo plus standard antimimetic by 11.08% in the mITT, which was statistically significant (p less than 0.001) and equaled a relative risk reduction (RRR) in PONV score of 20.8 %.

The incidence of emesis (vomiting and/or retching) was statistically significantly lower (p = 0.003) with amisulpride compared with placebo, with an unexpectedly high RRR of 31% compared with the overall PONV RRR.

CLAIM

1. The use of amisulpride in the prevention of postoperative vomiting in a patient, where amisulpride is administered in combination with another antiemetic that is not a dopamine D2 antagonist, either alone, sequentially or simultaneously, where the dose of amisulpride is 5 mg, where the patient has at least 3 a risk factor for postoperative vomiting, where these risk factors are selected from a past history of postoperative nausea and vomiting, and/or motion sickness; habitual non-smoking status; being female and the expected use of postoperative opioid analgesia, and where the patient is undergoing a surgical procedure in which postoperative vomiting would be potentially harmful to the patient.

2. A method of treating or preventing postoperative vomiting in a patient where the patient is undergoing a surgical procedure, comprising administering to the patient an effective amount of amisulpride, wherein amisulpride is administered in combination with another antiemetic that is not a dopamine D2 antagonist, either alone, sequentially, or simultaneously, wherein the dose of amisulpride is 5 mg, where the patient has at least 3 risk factors for postoperative vomiting, where these risk factors are selected from a past history of postoperative nausea and vomiting, and/or motion sickness; habitual non-smoking status; being female and the expected use of postoperative opioid analgesia, and where the patient is undergoing a surgical procedure in which postoperative vomiting would be potentially harmful to the patient.

3. Use according to claim 1, wherein postoperative vomiting would expose the patient to the risk of pulmonary aspiration, dehiscence, esophageal rupture, subcutaneous emphysema, bilateral pneumothorax, venous hypertension, increased intracranial pressure or hematomas, such as hematomas under surgical flaps, vascular anastomoses and clamps for aneurysms.

4. Use according to any one of claims 1, 3, wherein the surgical procedure is selected from oral surgery, ear, nose or throat surgery (ENT surgery), head or facial surgery, gastrointestinal (GI) surgery, lung surgery, abdominal surgery cavity and intestinal surgery.

5. Use according to claim 4, wherein the oral surgery is jaw surgery or dental surgery.

6. Use according to claim 4, wherein the ENT surgery is a tonsillectomy or a thyroidectomy.

7. Use according to claim 4, wherein the head or facial surgery is a craniotomy, hemorrhagic stroke surgery, ischemic stroke surgery, rhinoplasty, facial cosmetic procedure or eye surgery.

8. Use according to claim 4, wherein the GI tract surgery is paraesophageal surgery, anti-reflux surgery, bariatric surgery, gastrectomy, gastric bypass surgery or gastric sleeve surgery.

- 7 044539

9. Use according to claim 4, wherein the lung surgery is a surgical lung biopsy, lobectomy or wedge resection.

10. The use of claim 4, wherein abdominal surgery is surgical hernia repair, total abdominal hysterectomy, abdominoplasty, laparotomy, any surgery involving general laparotomy, or open repair of abdominal aortic aneurysm.

11. Use according to any one of claims 1, 3-10, where the other antiemetic agent is a 5HT ₃ antagonist, a ΝΚ ₃ antagonist or a steroid.

12. Use according to any one of claims 1, 3-11, wherein the other antiemetic agent is dexamethasone, ondansetron, granisetron, palonosetron, aprepitant, netupitant or rolapitant.

13. Use according to any one of claims 1, 3-12, wherein amisulpride is essentially in the form of a racemate.

14. Use according to any one of claims 1, 3-12, wherein the amisulpride is in the form of (8-)-amisulpride, which is substantially free of the (K+)-enantiomer.

15. Use according to any one of claims 1, 3-14, where amisulpride is administered via the intravenous route.

16. Use according to claim 15, where amisulpride is administered by infusion over approximately 1-2 minutes.

17. Use according to any one of claims 1, 3-16, where amisulpride is administered in a single dose.

18. Use according to any one of claims 1, 3-17, where amisulpride is administered during induction of anesthesia.

19. The method of claim 2, wherein postoperative vomiting would expose the patient to the risk of pulmonary aspiration, dehiscence, esophageal rupture, subcutaneous emphysema, bilateral pneumothorax, venous hypertension, increased intracranial pressure, or hematomas, such as hematomas under surgical flaps, vascular anastomoses, and clamps for aneurysms.

20. The method according to any one of claims 2, 19, where the surgical procedure is selected from oral surgery, ear, nose or throat surgery (ENT surgery), head or facial surgery, gastrointestinal (GI) tract surgery, lung surgery, abdominal surgery cavity and intestinal surgery.

21. The method of claim 20, wherein the oral surgery is jaw surgery or dental surgery.

22. The method according to claim 20, where the ENT surgery is a tonsillectomy or thyroidectomy.

23. The method of claim 20, wherein the head or facial surgery is craniotomy, hemorrhagic stroke surgery, ischemic stroke surgery, rhinoplasty, facial cosmetic procedure, or eye surgery.

24. The method of claim 20, wherein the GI surgery is paraesophageal surgery, anti-reflux surgery, bariatric surgery, gastrectomy, gastric bypass surgery, or gastric sleeve surgery.

25. The method of claim 20, wherein the lung surgery is a surgical lung biopsy, lobectomy or wedge resection.

26. The method of claim 20, wherein the abdominal surgery is a surgical hernia repair, a total abdominal hysterectomy, an abdominoplasty, a laparotomy, any surgery involving a general laparotomy, or an open repair of an abdominal aortic aneurysm.

27. The method according to any one of claims 2, 19-26, where the other antiemetic agent is a 5HT ₃ antagonist, an NK| or a steroid.

28. The method according to any one of claims 2, 19-27, wherein the other antiemetic agent is dexamethasone, ondansetron, granisetron, palonosetron, aprepitant, netupitant or rolapitant.

29. The method according to any one of claims 2, 19-28, where amisulpride is essentially in the form of a racemate.

30. The method according to any one of claims 2, 19-28, wherein the amisulpride is in the form of (8-)-amisulpride, which is substantially free of the (K+)-enantiomer.

31. The method according to any one of claims 2, 19-30, where amisulpride is administered via the intravenous route.

32. The method according to claim 31, where amisulpride is administered by infusion over approximately 1-2 minutes.

33. The method according to any one of claims 2, 19-32, where amisulpride is administered in a single dose.

34. The method according to any one of claims 2, 19-33, where amisulpride is administered during induction of anesthesia.

Eurasian Patent Organization, EAPO

Russia, 109012, Moscow, Maly Cherkassky lane, 2