EA042759B1

EA042759B1 - EMERGENCY TREATMENT OF POSTOPERATIVE NAUSE AND VOMITING

Info

Publication number: EA042759B1
Application number: EA201991667
Authority: EA
Inventors: Джулиан Клайв Гилберт; Роберт Уильям Гриствуд; Габриель Фокс
Original assignee: Экейше Фарма Лтд
Priority date: 2017-02-10
Filing date: 2018-02-09
Publication date: 2023-03-22

Description

Область изобретенияField of invention

Данное изобретение относится к применению амисульприда в лечении постоперационной тошноты и/или рвоты (PONV, от англ. postoperative nausea and/or vomiting).The present invention relates to the use of amisulpride in the treatment of postoperative nausea and/or vomiting (PONV).

Предшествующий уровень техникиPrior Art

PONV представляет собой состояние, которое встречается у приблизительно 30% всех хирургических пациентов и 70% пациентов высокого риска. Факторы риска в отношении PONV включают тип хирургического вмешательства, пол, историю курения, предшествующую историю PONV или укачивание, длительность хирургического вмешательства, применение летучих анестетиков и применение опиоидных анальгетиков. Типично женщины более предрасположены к PONV, чем мужчины, также как и некурящие и те, кто ранее испытывал PONV или укачивание.PONV is a condition that occurs in approximately 30% of all surgical patients and 70% of high-risk patients. Risk factors for PONV include type of surgery, gender, history of smoking, prior history of PONV or motion sickness, duration of surgery, use of volatile anesthetics, and use of opioid analgesics. Typically, women are more predisposed to PONV than men, as are non-smokers and those who have previously experienced PONV or motion sickness.

PONV является значительной проблемой для пациентов и поставщиков медицинских услуг. Она часто оценивается выше постоперационной боли в качестве осложнения, которого больше всего боятся пациенты и, таким образом, значительно способствует тревожности и угнетению пациентов. PONV может откладывать выписку пациента из больницы или приводить к повторной госпитализации после стационарного обследования и может требовать госпитализации амбулаторных пациентов. Это имеет значительное экономическое и социальное влияние. С возрастающими показателями приобретенных в больнице устойчивых инфекций она также может переходить во влияние на клинические результаты.PONV is a significant issue for patients and healthcare providers. It is often ranked above postoperative pain as the complication most feared by patients and thus significantly contributes to patient anxiety and depression. PONV may delay the patient's discharge from the hospital or result in readmission after an inpatient examination and may require hospitalization of outpatients. This has a significant economic and social impact. With increasing rates of hospital-acquired resistant infections, it may also translate into an impact on clinical outcomes.

С PONV связывали многочисленные механизмы, прежде всего высвобождение серотонина из стенки кишечника и активацию триггерной зоны хеморецепторов в мозгу. Следовательно, в PONV, повидимому, участвуют несколько разных рецепторов и они представляют собой эффективные мишени для лекарственных терапий. Среди самых важных находятся серотонинергический 5НТ₃ и дофаминергические рецепторы D2 и, возможно, D3.Numerous mechanisms have been associated with PONV, most notably the release of serotonin from the gut wall and activation of the chemoreceptor trigger zone in the brain. Therefore, several different receptors appear to be involved in PONV and represent effective targets for drug therapies. Among the most important are the serotonergic _5HT3 and the dopaminergic D2 and possibly D3 receptors.

Несмотря на традиционное применение профилактических противорвотных средств у пациентов с умеренным и высоким риском PONV все еще встречается примерно в 30-40% случаев даже у пациентов, получающих современный стандарт оказания помощи (антагонисты 5НТ₃ и кортикостероиды), и сохраняется значительная потребность в эффективных и безопасных дополнительных агентах, особенно с другими механизмами действия.Despite the traditional use of prophylactic antiemetics in patients at moderate to high risk, PONV still occurs in about 30-40% of cases even in patients receiving the modern standard of care (5HT ₃ antagonists and corticosteroids), and there remains a significant need for effective and safe additional agents, especially those with other mechanisms of action.

Применение амисульприда в качестве противорвотного средства описывается в WO 2011/110854, опубликованной 15 сентября 2011 г., в которой испрашивается приоритет описания британского патента GB 1004020.2, поданного 11 марта 2010 г. Оба данных документа включены в это настоящее описание изобретения во всей их полноте.The use of amisulpride as an antiemetic is described in WO 2011/110854, published September 15, 2011, which claims priority to the description of British patent GB 1004020.2, filed March 11, 2010. Both of these documents are incorporated into this present specification in their entirety.

В многоцентровом двойном слепом рандомизированном клиническом испытании фазы II с варьированием дозы (проведенном заявителем) амисульприд давали внутривенно взрослым хирургическим пациентам с риском страдания от PONV от умеренного до высокого (профилактика) в дозах 1, 5 и 20 мг с четвертой группой, получающей плацебо. Частота PONV была ниже во всех группах с амисульпридом, и это было значимым в случае 1 мг (48%, р меньше 0,05) и 5 мг (40%, р меньше 0,01) по сравнению с плацебо (69%). Это свидетельствует о том, что 5 мг находятся на дне или около дна U-образной кривой дозаответ при оценке частоты PONV.In a phase II, multicenter, double-blind, randomized, dose-varying clinical trial (conducted by the Applicant), amisulpride was given intravenously to adult surgical patients at moderate to high risk of suffering from PONV (prophylaxis) at doses of 1, 5, and 20 mg with a fourth group receiving placebo. The incidence of PONV was lower in all amisulpride groups and was significant at 1 mg (48%, p < 0.05) and 5 mg (40%, p < 0.01) compared to placebo (69%). This indicates that 5 mg is at or near the bottom of the U-shaped dose-response curve when assessing the frequency of PONV.

В двух многоцентровых двойных слепых рандомизированных клинических испытаниях фазы III с контролем в виде плацебо, проведенных заявителем и включающих 626 поддающихся оценке взрослых хирургических пациентов с риском страдания от PONV от умеренного до высокого (профилактика), введение 5 мг амисульприда успешно снижало частоту PONV до 48% по сравнению с 59% при использовании плацебо (р меньше 0,01).In two multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, phase III clinical trials conducted by the Applicant and involving 626 evaluable adult surgical patients at moderate to high risk of suffering from PONV (prophylaxis), administration of 5 mg amisulpride successfully reduced the incidence of PONV by up to 48%. compared to 59% with placebo (p less than 0.01).

В многоцентровом двойном слепом рандомизированном испытании фазы III, включающем 1147 поддающихся оценке взрослых хирургических пациентов с высоким риском страдания от PONV (профилактика), опять-таки проведенном заявителем, 5 мг амисульприда в комбинации со стандартным противорвотным средством успешно снижали частоту PONV до 42% по сравнению с 53% при использовании плацебо в комбинации со стандартным противорвотным средством (р меньше 0,001).In a multicenter, double-blind, randomized phase III trial including 1147 evaluable adult surgical patients at high risk of suffering from PONV (prophylaxis), again conducted by the applicant, amisulpride 5 mg in combination with a standard antiemetic successfully reduced the incidence of PONV to 42% compared with 53% when using a placebo in combination with a standard antiemetic (p less than 0.001).

В другом клиническом испытании, проведенном заявителем, амисульприд в дозах 5 и 10 мг сравнивали с плацебо для лечения PONV у пациентов, которые не получали предшествующую профилактику. Между дозами 5 и 10 мг отсутствовало различие в показателях клинической эффективности, свидетельствуя о том, что обе дозы находятся на плато U-образной кривой доза-ответ. Обе дозы были значимо лучше в лечении PONV, чем плацебо.In another clinical trial conducted by the applicant, amisulpride at doses of 5 and 10 mg was compared with placebo for the treatment of PONV in patients who had not received prior prophylaxis. There was no difference in clinical efficacy between the 5 and 10 mg doses, indicating that both doses are on a plateau in the U-shaped dose-response curve. Both doses were significantly better in treating PONV than placebo.

Краткое изложение сущности изобретенияBrief summary of the invention

Настоящее изобретение, по меньшей мере, частично основывается на результатах исследования амисульприда в качестве экстренного лечения PONV (т.е. у пациента, который получал предшествующую профилактику против PONV, но который затем страдал от PONV, несмотря на данную профилактику), проведенного заявителем. Как и ожидалось, обнаружили то, что амисульприд является эффективным в качестве экстренного лечения PONV (после приступа рвоты и/либо приступа тошноты), но при подробном анализе данных неожиданно обнаружили то, что амисульприд в дозе 10 мг был более эффективным в качестве экстренного лечения PONV, чем амисульприд в дозе 5 мг. Это было полностью неожиданным, особенно принимая во внимание результат клинических испытаний, описанных выше (свиде- 1 042759 тельствующих о том, что не должно быть различия между двумя дозами).The present invention is based at least in part on the results of Applicant's study of amisulpride as an emergency treatment for PONV (i.e., in a patient who received prior anti-PONV prophylaxis but who subsequently suffered from PONV despite this prophylaxis). As expected, amisulpride was found to be effective as an emergency treatment for PONV (after a bout of vomiting and/or a bout of nausea), but a detailed analysis of the data unexpectedly found that amisulpride 10 mg was more effective as an emergency treatment for PONV than amisulpride 5 mg. This was completely unexpected, especially in view of the result of the clinical trials described above (suggesting that there should be no difference between the two doses).

Согласно первому аспекту амисульприд является полезным в лечении постоперационной тошноты и/или рвоты у пациента, где пациенту уже вводили профилактическое лекарственное средство против постоперационной тошноты и/или рвоты и где доза амисульприда составляет от 7,5 до 15 мг.In a first aspect, amisulpride is useful in the treatment of postoperative nausea and/or vomiting in a patient where the patient has already been administered a prophylactic drug for postoperative nausea and/or vomiting and where the dose of amisulpride is between 7.5 and 15 mg.

Согласно второму аспекту предложен способ лечения постоперационной тошноты и/или рвоты у пациента, включающий введение пациенту амисульприда, в котором данному пациенту вводили профилактическое лекарственное средство против постоперационной тошноты и/или рвоты, где доза амисульприда составляет от 7,5 до 15 мг.According to a second aspect, a method for treating postoperative nausea and/or vomiting in a patient is provided, comprising administering amisulpride to the patient, wherein the patient is administered a prophylactic drug against postoperative nausea and/or vomiting, wherein the dose of amisulpride is 7.5 to 15 mg.

Описание изобретенияDescription of the invention

Амисульприд имеет один хиральный центр, и существуют два энантиомера, т.е. (S-)-амисульприд и (R+)-амисульприд. Может быть предпочтительным применение рацемата или (S-)-амисульприда, который по существу не содержит (R+)-энантиомера. Сообщали о том, что почти вся терапевтическая активность находится в (S-)-энантиомере, и, следовательно, применение данного энантиомера означает то, что может быть возможным уменьшение дозы по меньшей мере на 50% (например, на 50, 60, 70, 80 или 90% либо 50-60, 60-70, 70-80 или 80-90%) по сравнению с рацематом.Amisulpride has one chiral center and two enantiomers exist, i.e. (S-)-amisulpride and (R+)-amisulpride. It may be preferable to use a racemate or (S-)-amisulpride that is substantially free of the (R+)-enantiomer. It has been reported that almost all of the therapeutic activity is in the (S-)-enantiomer, and therefore the use of this enantiomer means that it may be possible to reduce the dose by at least 50% (for example, by 50, 60, 70, 80 or 90% or 50-60, 60-70, 70-80 or 80-90%) compared to the racemate.

Рацемическая смесь или рацемат амисульприда означает то, что амисульприд содержит и (S-)-амисульприд и (R+)-энантиомер. Например, рацемическая смесь может содержать от 40 до 60% (S-)-амисульприда и от 40 до 60% (R+)-энантиомера. В некоторых воплощениях рацемическая смесь может содержать примерно 50% (S-)-амисульприда и примерно 50% (R+)-энантиомера.A racemic mixture or racemate of amisulpride means that amisulpride contains both the (S-)-amisulpride and the (R+)-enantiomer. For example, a racemic mixture may contain 40 to 60% (S-)-amisulpride and 40 to 60% (R+)-enantiomer. In some embodiments, the racemic mixture may contain about 50% (S-)-amisulpride and about 50% (R+)-enantiomer.

(S-)-амисульприд, который по существу не содержит (R+)-энантиомера, содержит меньше чем 10%, меньше чем 5%, меньше чем 4%, меньше чем 3%, меньше чем 2% или меньше чем 1% (R+)-энантиомера. Например, (S-)-амисульприд, который по существу не содержит (R+)-энантиомера, содержит меньше чем 2% или меньше чем 1% (R+)-энантиомера.(S-)-amisulpride that is substantially free of the (R+) enantiomer, contains less than 10%, less than 5%, less than 4%, less than 3%, less than 2%, or less than 1% (R+ )-enantiomer. For example, (S-)-amisulpride that is substantially free of the (R+) enantiomer contains less than 2% or less than 1% of the (R+) enantiomer.

Термин постоперационная тошнота и/или рвота (PONV) в контексте данного документа принимает его традиционное значение в данной области. В данной области хорошо понятно, что означает появление одного или более чем одного приступа рвоты (рвота и/или позыв на рвоту) или появление желания к рвоте (тошнота), которая случается после хирургической процедуры. Позыв на рвоту включает те же самые физиологические механизмы, что и рвота, но он происходит против закрытой голосовой щели. PONV может быть определена как тошнота и/или рвота, которая происходит в 48-часовой период после завершения хирургической процедуры. Она может быть определена как тошнота и/или рвота, которая происходит в 24-часовой период после завершения хирургической процедуры.The term postoperative nausea and/or vomiting (PONV) in the context of this document assumes its traditional meaning in the art. It is well understood in the art what is meant by the occurrence of one or more episodes of vomiting (vomiting and/or the urge to vomit) or the desire to vomit (nausea) that occurs after a surgical procedure. The urge to vomit involves the same physiological mechanisms as vomiting, but it occurs against a closed glottis. PONV can be defined as nausea and/or vomiting that occurs within a 48 hour period after completion of a surgical procedure. It can be defined as nausea and/or vomiting that occurs within a 24-hour period after completion of a surgical procedure.

Термин приступ рвоты в том виде, в котором он используется в данном документе, означает проявление случая рвоты и/или случая позыва на рвоту.The term vomiting attack, as used herein, means the manifestation of an episode of vomiting and/or an episode of retching.

Термин приступ тошноты в том виде, в котором он используется в данном документе, означает проявление случая тошноты. Он может быть указан пациентом, сообщающим о желании рвоты или запрашивающим противорвотное лекарственное средство.The term nausea attack, as used herein, means the manifestation of an episode of nausea. It may be indicated by a patient reporting a desire to vomit or requesting an antiemetic drug.

Термин хирургическая процедура в том виде, в котором он используется в данном документе, принимает его традиционное значение в данной области. Он предпочтительно включает введение общей анестезии, например общей ингаляционной анестезии. Данной процедурой может быть плановая операция (открытая или лапароскопическая методика) под общей анестезией. Ее продолжительность предпочтительно запланирована по меньшей мере в один час с момента индукции анестезии до экстубации. Перед экстубацией рана будет закрыта.The term surgical procedure, as used herein, assumes its traditional meaning in the art. It preferably includes the administration of general anesthesia, such as general inhalation anesthesia. This procedure can be an elective operation (open or laparoscopic technique) under general anesthesia. Its duration is preferably scheduled to be at least one hour from induction of anesthesia to extubation. Before extubation, the wound will be closed.

Термин конец хирургической процедуры в том виде, в котором он используется в данном документе, принимает его традиционное значение в данной области и является понятным для специалиста. Он обычно совпадает с закрытием раны в конце хирургического вмешательства.The term end of a surgical procedure, as used herein, assumes its traditional meaning in the art and is understood by those skilled in the art. It usually coincides with wound closure at the end of the surgical procedure.

Термин примерно или приблизительно в том виде, в котором он используется в данном документе, при использовании вместе с числовым значением (например, 5, 10%, 1/3) относится к интервалу числовых значений, которые могут быть меньше или больше, чем данное число. Например, примерно 5 относится к интервалу числовых значений, которые на 10, 5, 2 или 1% меньше или больше чем 5, например к интервалу от 4,5 до 5,5, или от 4,75 до 5,25, или от 4,9 до 5,1, или от 4,95 до 5,05. В некоторых примерах примерно 5 относится к интервалу числовых значений, которые на 2 или 1% меньше или больше чем 5, например к интервалу от 4,9 до 5,1 или от 4,95 до 5,05.The term about or approximately as used herein, when used in conjunction with a numerical value (e.g., 5, 10%, 1/3), refers to a range of numerical values that may be less than or greater than the given number. . For example, about 5 refers to a range of numeric values that are 10%, 5%, 2%, or 1% less than or greater than 5, such as 4.5 to 5.5, or 4.75 to 5.25, or 4.9 to 5.1, or 4.95 to 5.05. In some examples, about 5 refers to a range of numerical values that are 2% or 1% less than or greater than 5, such as a range of 4.9 to 5.1 or 4.95 to 5.05.

В одном аспекте изобретения доза амисульприда составляет от 7,5 до 15 мг. Предпочтительно эффективное количество (т.е. доза) амисульприда составляет от 8 до 15 мг амисульприда, более предпочтительно 8,5; 9 или 9,5-15 мг. Доза амисульприда также может составлять от 7,5 до 14,5; 14; 13,5; 13; 12,5; 12; 11,5; 11 или 10,5. Любая из вышеупомянутых границ интервалов может быть объединена с другой. Предпочтительно доза составляет от 8 до 12 мг, более предпочтительно от 9 до 12 мг и наиболее предпочтительно примерно 10 мг амисульприда. Наиболее предпочтительно доза составляет 10 мг. Предпочтительно амисульприд находится в виде рацемической смеси.In one aspect of the invention, the dose of amisulpride is between 7.5 and 15 mg. Preferably, the effective amount (ie, dose) of amisulpride is 8 to 15 mg amisulpride, more preferably 8.5; 9 or 9.5-15 mg. The dose of amisulpride can also be between 7.5 and 14.5; 14; 13.5; 13; 12.5; 12; 11.5; 11 or 10.5. Any of the above range boundaries can be combined with another. Preferably the dose is 8 to 12 mg, more preferably 9 to 12 mg and most preferably about 10 mg of amisulpride. Most preferably the dose is 10 mg. Preferably, amisulpride is in the form of a racemic mixture.

Предпочтительно амисульприд вводится в виде одной ежесуточной дозы.Preferably, amisulpride is administered as a single daily dose.

Предпочтительно амисульприд вводится в виде рацемата. При его введении в виде S-энантиомера доза может быть соответствующим образом изменена (например, она может быть снижена в два раза).Preferably, amisulpride is administered as a racemate. When administered as the S-enantiomer, the dose may be adjusted accordingly (eg, it may be halved).

- 2 042759- 2 042759

Согласно данному изобретению амисульприд используется в лечении PONV. Это означает то, что пациент уже страдает от PONV (как определено выше). Также согласно данному изобретению пациенту уже вводилось профилактическое лекарственное средство против PONV. Следовательно, по определению профилактика PONV была безуспешной.According to the invention, amisulpride is used in the treatment of PONV. This means that the patient is already suffering from PONV (as defined above). Also according to the present invention, a PONV prophylactic drug has already been administered to a patient. Therefore, by definition, PONV prophylaxis has been unsuccessful.

Профилактика PONV согласно данному изобретению вводится до лечения PONV. Профилактическое лекарственное средство означает лекарственное средство, которое вводится с намерением/целью предупреждения PONV. Подходящие лекарственные средства будут известны специалистам в данной области. Примеры приводятся ниже.The PONV prophylaxis of the present invention is administered prior to the treatment of PONV. A prophylactic drug means a drug that is administered with the intention/purpose of preventing PONV. Suitable drugs will be known to those skilled in the art. Examples are given below.

Может быть полезным введение амисульприда в комбинации с другими противорвотными средствами (т.е. не амисульпридом). Другое противорвотное средство предпочтительно происходит из другого класса противорвотных средств, что может добавлять дополнительное преимущество эффективности. Следовательно, предпочтительно другое противорвотное средство не является антагонистом D2. Они включают стероиды, наиболее предпочтительно дексаметазон, антагонисты 5НТ₃, включающие ондансетрон, гранисетрон и палоносетрон, но не ограничивающиеся ими, и антагонисты NK1, такие как апрепитант, нетупитант или ролапитант, но не ограничиваются ими. Амисульприд можно комбинировать с метоклопрамидом, который имеет свойства и D2, и 5НТ₃. Предпочтительно другое противорвотное средство представляет собой ондансетрон, гранисетрон или дексаметазон. Амисульприд можно комбинировать с одним или более чем одним (например, с 2 или 3) другими противорвотными средствами. Другие классы лекарственных средств можно вводить посредством любых подходящих путей введения (например, посредством пути введения, который является типичным для данного лекарственного средства, таким как пероральный, внутривенный или внутримышечный). В некоторых случаях другие классы лекарственных средств могут вводиться в пределах 6 ч с момента окончания хирургического вмешательства. В других случаях другие классы лекарственных средств могут вводиться после 6 ч с момента окончания хирургического вмешательства.It may be useful to administer amisulpride in combination with other antiemetics (i.e., not amisulpride). The other antiemetic preferably comes from a different class of antiemetics, which may add an additional benefit of efficacy. Therefore, preferably the other antiemetic is not a D2 antagonist. These include steroids, most preferably dexamethasone, 5HT ₃ antagonists including but not limited to ondansetron, granisetron and palonosetron, and NK1 antagonists such as but not limited to aprepitant, netupitant or rolapitant. Amisulpride can be combined with metoclopramide, which has both D2 and _5HT3 properties. Preferably, the other antiemetic is ondansetron, granisetron, or dexamethasone. Amisulpride can be combined with one or more than one (eg 2 or 3) other antiemetics. Other classes of drugs can be administered via any suitable route of administration (eg, via the route of administration that is typical of the drug, such as oral, intravenous, or intramuscular). In some cases, other classes of drugs may be administered within 6 hours of the end of surgery. In other cases, other classes of drugs may be administered after 6 hours from the end of surgery.

Профилактическое лекарственное средство предпочтительно вводится до окончания хирургической процедуры. В предпочтительном воплощении профилактическое лекарственное средство вводили с периода, начинающегося примерно за 4 ч до хирургической процедуры вплоть до времени закрытия раны/окончания хирургического вмешательства. Оно предпочтительно вводится не позднее, чем время закрытия раны/окончания хирургического вмешательства, более предпочтительно профилактическое лекарственное средство вводится во время анестезии (и более предпочтительно во время индукции анестезии).The prophylactic drug is preferably administered before the end of the surgical procedure. In a preferred embodiment, the prophylactic drug was administered from a period beginning about 4 hours prior to the surgical procedure up to the time of wound closure/end of surgery. It is preferably administered no later than the time of wound closure/end of surgery, more preferably the prophylactic drug is administered at the time of anesthesia (and more preferably at the time of induction of anesthesia).

Существует много профилактических лекарственных средств, подходящих для применения в данном изобретении, и они хорошо известны специалисту в данной области. Конкретное профилактическое лекарственное средство возможно было выбрано на основе целого ряда разных факторов, таких как возраст и масса, или в зависимости от того, например, получает ли человек определенные другие лекарственные средства. Предпочтительное данное профилактическое лекарственное средство представляет собой противорвотное лекарственное средство, которое не является амисульпридом. Более предпочтительно данное профилактическое лекарственное средство не является антагонистом дофамина-2(D₂).There are many prophylactic drugs suitable for use in this invention, and they are well known to the person skilled in the art. A particular prophylactic drug may have been selected based on a number of different factors, such as age and weight, or depending on, for example, whether the person is receiving certain other drugs. Preferred given prophylactic drug is an antiemetic drug that is not amisulpride. More preferably, the prophylactic drug is not a dopamine-2(D ₂ ) antagonist.

В некоторых воплощениях профилактическое лекарственное средство представляет собой противорвотное средство, выбранное из антагониста 5НТ₃, кортикостероида, антигистаминного (Н₁) средства, антихолинергического средства, антагониста Н₂ или антагониста NK1. Профилактическое лекарственное средство может быть выбрано из любых противорвотных средств, перечисленных выше (т.е. комбинированные терапии).In some embodiments, the prophylactic drug is an antiemetic selected from a 5HT ₃ antagonist, a corticosteroid, an antihistamine (H ₁ ) agent, an anticholinergic, an H ₂ antagonist, or an NK1 antagonist. The prophylactic drug may be selected from any of the antiemetics listed above (ie combination therapies).

Антагонист 5НТ₃ может представлять собой ондансетрон, гранисетрон, палоносетрон, трописетрон или доласетрон. Он предпочтительно представляет собой ондансетрон, гранисетрон или палоносетрон. Более предпочтительно он представляет собой ондансетрон. Кортикостероид может представлять собой дексаметазон, гидрокортизон, бетаметазон, метилпреднизолон или преднизолон. Он предпочтительно представляет собой дексаметазон. Антигистаминное (Н1) средство может представлять собой дименгидринат, гидроксазин, дифенгидрамин, прометазин, циклизин или меклизин. Антихолинергическое средство может представлять собой скополамин/гикозин. Н₂-антагонист может представлять собой фамотидин. Антагонист NK₁ может представлять собой апрепитант. При использовании в качестве профилактического противорвотного средства D₂-антагониста он может представлять собой галоперидол, дроперидол или домперидон.The 5HT ₃ antagonist may be ondansetron, granisetron, palonosetron, tropisetron or dolasetron. It is preferably ondansetron, granisetron or palonosetron. More preferably it is ondansetron. The corticosteroid may be dexamethasone, hydrocortisone, betamethasone, methylprednisolone, or prednisolone. It is preferably dexamethasone. The antihistamine (H1) agent may be dimenhydrinate, hydroxazine, diphenhydramine, promethazine, cyclizine, or meclizine. The anticholinergic agent may be scopolamine/hycosine. The H ₂ antagonist may be famotidine. The NK ₁ antagonist may be an aprepitant. When used as a prophylactic antiemetic D ₂ antagonist, it may be haloperidol, droperidol or domperidone.

Типичные дозы разных противорвотных средств, перечисленных выше, известны специалисту в данной области. Например, ондансетрон типично находится в дозе от 2 до 20 мг, или от 2 до 15 мг, или примерно 10 мг, или примерно 4 мг. Для гранисетрона доза типично составляет 1-3 мг, например примерно 1 мг. Для дексаметазона типичная доза составляет 4-20 мг, например 4 мг.Typical dosages of the various antiemetics listed above are known to those skilled in the art. For example, ondansetron is typically in a dose of 2 to 20 mg, or 2 to 15 mg, or about 10 mg, or about 4 mg. For granisetron, the dose is typically 1-3 mg, eg about 1 mg. For dexamethasone, a typical dose is 4-20 mg, eg 4 mg.

Амисульприд для применения согласно настоящему изобретению может быть упакован для продажи совместно с сопровождающими инструкциями для применения. В инструкциях для применения предпочтительно определяется то, что пациент, подлежащий лечению, должен был подвергаться хирургической процедуре и что они должны быть выбраны из группы пациентов, которые получали предшествующую профилактику против PONV, которая была безуспешной (т.е. экстренное лечение). В них такжеAmisulpride for use according to the present invention may be packaged for sale with accompanying instructions for use. The instructions for use preferably specify that the patient to be treated must have undergone a surgical procedure and that they must be selected from a group of patients who have received previous PONV prophylaxis that has been unsuccessful (i.e. emergency treatment). They also

- 3 042759 предпочтительно определяется то, что доза амисульприда составляет 10 мг.- 3 042759 it is preferably determined that the dose of amisulpride is 10 mg.

Амисульприд для применения в настоящем изобретении предпочтительно готовят в виде внутривенного препарата (и предназначенного для внутривенного введения). Амисульприд может находиться в виде соли, гидрата или сольвата. Соли включают фармацевтически приемлемые соли, например соли присоединения кислоты, происходящие из неорганических или органических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, п-толуолсульфонаты, фосфаты, сульфаты, перхлораты, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, цитраты, малонаты, сукцинаты, лактаты, оксалаты, тартраты и бензоаты.Amisulpride for use in the present invention is preferably formulated as an intravenous formulation (and intended for intravenous administration). Amisulpride may be in the form of a salt, hydrate or solvate. Salts include pharmaceutically acceptable salts, for example acid addition salts derived from inorganic or organic acids, such as hydrochlorides, hydrobromides, p-toluenesulfonates, phosphates, sulfates, perchlorates, acetates, trifluoroacetates, propionates, citrates, malonates, succinates, lactates, oxalates, tartrates and benzoates.

Соли также могут быть образованы с основаниями. Такие соли включают соли, происходящие из неорганических или органических оснований, например соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, и соли щелочноземельных металлов, такие как соли магния и кальция, и соли органических аминов, такие как морфолиновые, пиперидиновые, диметиламиновые и диэтиламиновые соли.Salts can also be formed with bases. Such salts include salts derived from inorganic or organic bases, for example alkali metal salts such as sodium and potassium salts, and alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium salts, and organic amine salts such as morpholine, piperidine, dimethylamine and diethylamine salts. salt.

Внутривенный препарат амисульприда для применения в данном изобретении может находиться в виде стерильного инъецируемого водного или неводного (например, масляного) раствора или суспензии. Данный стерильный инъецируемый препарат также может находиться в стерильном инъецируемом растворе или суспензии в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например в растворе 1,3-бутандиола. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут применяться, находятся вода, раствор фосфатного буфера, раствор Рингера и изотоничный раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды можно использовать стерильные нелетучие масла. С этой целью можно использовать любое смешанное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в получении внутривенного препарата по изобретению можно использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. Суспензии могут быть приготовлены согласно известному уровню техники с использованием тех диспергентов или увлажнителей и суспендирующих агентов, которые являются подходящими.The intravenous formulation of amisulpride for use in the present invention may be in the form of a sterile injectable aqueous or non-aqueous (eg, oily) solution or suspension. This sterile injectable may also be in a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic, parenterally acceptable diluent or solvent, such as 1,3-butanediol solution. Among the acceptable vehicles and solvents that may be used are water, phosphate buffer solution, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile fixed oils can be used as a solvent or suspending medium. For this purpose, any mixed fixed oil can be used, including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid can be used in the preparation of the intravenous preparation of the invention. Suspensions may be prepared according to the prior art using those dispersants or wetting agents and suspending agents that are suitable.

Водные суспензии содержат активный ингредиент в смеси с подходящими эксципиентами для изготовления водных суспензий. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие агенты, например натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и аравийскую камедь; диспергенты или увлажнители, такие как встречающийся в природе фосфатид, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, происходящими из жирных кислот и гекситола, такого как полиоксиэтилен, с частичными сложными эфирами, происходящими из жирных кислот и ангидридов гекситола, например полиоксиэтилена сорбитана моноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или более чем один консервант, например этил- или н-пропил-пгидроксибензоат, один или более чем один краситель, один или более чем один корригент и один или более чем один подсластитель, такой как сахароза или сахарин.Aqueous suspensions contain the active ingredient in admixture with suitable excipients for the preparation of aqueous suspensions. Such excipients are suspending agents, for example sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and gum arabic; dispersants or humectants such as a naturally occurring phosphatide, for example lecithin, or alkylene oxide condensates with fatty acids, eg polyoxyethylene stearate, or ethylene oxide condensates with long chain aliphatic alcohols, eg heptadecaethyleneoxycetanol, or ethylene oxide condensates with partial esters derived from fatty acids and hexitol, such as polyoxyethylene, with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, such as polyoxyethylene sorbitan monooleate. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives such as ethyl or n-propyl phydroxybenzoate, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents such as sucrose or saccharin.

Композиции для инъекции типично являются водными и содержат буфер, например цитратный буфер. Другие ингредиенты могут не потребоваться. рН такой композиции может составлять, например, от 4 до 7, например примерно 5.Compositions for injection are typically aqueous and contain a buffer, such as a citrate buffer. Other ingredients may not be required. The pH of such a composition may be, for example, from 4 to 7, for example about 5.

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии посредством добавления воды, дают активный ингредиент в смеси с диспергентом или увлажнителем, суспендирующим агентом и одним или более чем одним консервантом. Известны подходящие диспергенты или увлажнители и суспендирующие агенты.Dispersible powders and granules suitable for the preparation of an aqueous suspension by the addition of water provide the active ingredient in admixture with a dispersant or wetting agent, a suspending agent and one or more preservatives. Suitable dispersants or wetting agents and suspending agents are known.

Фармацевтические композиции по изобретению также могут находиться в виде эмульсий типа масло в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смеси. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой встречающиеся в природе камеди, например, аравийскую камедь или трагакантовую камедь, встречающиеся в природе фосфатиды, например соевый лецитин, и сложные эфиры или частичные сложные эфиры, происходящие из жирных кислот и ангидридов гекситолов, например сорбитана моноолеат, и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтилена сорбитана моноолеат.The pharmaceutical compositions of the invention may also be in the form of oil-in-water emulsions. The oil phase may be a vegetable oil, such as olive oil or peanut oil, or a mineral oil, such as liquid paraffin, or mixtures thereof. Suitable emulsifiers can be naturally occurring gums such as gum arabic or gum tragacanth, naturally occurring phosphatides such as soy lecithin, and esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, such as sorbitan monooleate, and condensation products. said partial esters with ethylene oxide, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate.

Внутривенная однократная доза амисульприда, подходящая для применения в изобретении, предпочтительно представляет собой одну инъекцию, содержащую амисульприд. В предпочтительном воплощении она может находиться в виде флакона активного(ых) агента(ов) вместе со шприцем и иглой или комбинации предварительно заполненного шприца/иглы.An intravenous single dose of amisulpride suitable for use in the invention is preferably a single injection containing amisulpride. In a preferred embodiment, it may be in the form of a vial of the active agent(s) together with a syringe and needle, or a pre-filled syringe/needle combination.

В некоторых воплощениях амисульприд находится в невнутривенном инъецируемом препарате. Он может находиться в виде твердого или жидкого препарата и может быть приготовлен для перорального введения. Твердые препараты могут находиться в форме таблетки или капсулы, плавящейся таблетки или в форме диспергируемого порошка или гранул (к которым может быть нужно добавлять воду). Жидкие препараты могут находиться в форме водной или масляной суспензии или в форме сиропа, и они могут быть упакованы во флакон.In some embodiments, amisulpride is in a non-intravenous injectable formulation. It may be in the form of a solid or liquid preparation and may be prepared for oral administration. Solid preparations may be in the form of a tablet or capsule, a meltable tablet, or in the form of a dispersible powder or granules (to which water may need to be added). Liquid preparations may be in the form of an aqueous or oily suspension, or in the form of a syrup, and they may be packaged in a vial.

Амисульприд может находиться в виде суппозиториев для ректального введения лекарственногоAmisulpride may be in the form of suppositories for rectal administration of the drug.

- 4 042759 средства. Данные композиции могут быть получены смешиванием лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают масло какао и полиэтиленгликоли.- 4 042759 funds. These compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient which is solid at ordinary temperatures but liquid at the rectal temperature and will therefore melt in the rectum to release the drug. Such materials include cocoa butter and polyethylene glycols.

Для местной доставки можно использовать чрескожные и трансмукозальные пластыри, кремы, мази, желе, растворы или суспензии. Для подъязычной доставки могут использоваться быстрорастворимые таблетированные препараты, а также целый ряд описанных выше форм представления. Для перорального введения, которое является предпочтительным, амисульприд может вводиться в виде таблеток, капсул или жидкостей.For topical delivery, transdermal and transmucosal patches, creams, ointments, jellies, solutions or suspensions can be used. For sublingual delivery, instant tablet formulations can be used, as well as a variety of presentation forms as described above. For oral administration, which is preferred, amisulpride may be administered as tablets, capsules or liquids.

В предпочтительном воплощении пероральная однократная доза амисульприда находится в виде одной или более чем одной таблетки или одной или более чем одной капсулы. Единичные дозы амисульприда могут быть предоставлены в блистерной упаковке.In a preferred embodiment, the oral single dose of amisulpride is in the form of one or more tablets or one or more capsules. Amisulpride unit doses may be provided in a blister pack.

Препараты амисульприда могут содержать любое число фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как подсластители и консерванты.Amisulpride formulations may contain any number of pharmaceutically acceptable excipients such as sweeteners and preservatives.

Препараты амисульприда, подходящие для применения в данном изобретении, описаны в WO 2011/110854.Amisulpride formulations suitable for use in the present invention are described in WO 2011/110854.

Там, где применение способа по изобретению обеспечивает введение более чем одного лекарственного средства, они могут вводиться одновременно, последовательно или раздельно. Не обязательно, что они упакованы вместе (но это представляет собой одно воплощение данного изобретения). Также не обязательным является то, что они вводятся в то же самое время. Термин раздельное введение в том виде, в котором он используется в данном документе, означает то, что лекарственные средства вводятся как часть той же самой общей схемы дозировки (которая могла бы включать много суток), но предпочтительно в те же самые сутки. Термин одновременно в том виде, в котором он используется в данном документе, означает то, что лекарственные средства следует принимать вместе или готовить в виде одной композиции. Термин последовательно в том виде, в котором он используется в данном документе, означает то, что лекарственные средства вводятся примерно в то же самое время и предпочтительно в пределах примерно 1 ч друг от друга.Where the use of the method of the invention provides for the administration of more than one drug, they may be administered simultaneously, sequentially or separately. They are not necessarily packaged together (but this is one embodiment of the present invention). It is also optional that they are administered at the same time. The term separate administration as used herein means that the drugs are administered as part of the same general dosage regimen (which could include many days), but preferably on the same day. The term simultaneously, as used herein, means that the drugs should be taken together or prepared as a single composition. The term sequential as used herein means that the drugs are administered at about the same time and preferably within about 1 hour of each other.

Профилактическое лекарственное средство должно было вводиться до проявления случая рвоты. Оно предпочтительно вводилось в виде одной профилактической дозы.The prophylactic drug was to be administered before the onset of the vomiting event. It is preferably administered as a single prophylactic dose.

Предпочтительно амисульприд вводится посредством в/в (внутривенной) инфузии (струйно) предпочтительно в течение периода времени от примерно 20 с вплоть до примерно 20 мин. Более продолжительное время инфузии может быть предпочтительным, например, если у пациента имеется боль при инъекции. В некоторых воплощениях амисульприд вводится в течение примерно 1-15, 1-10, 1-5, или 1, или 2 мин. Амисульприд предпочтительно вводится в одной дозе.Preferably, amisulpride is administered by IV (intravenous) infusion (bolus), preferably over a period of time from about 20 seconds up to about 20 minutes. A longer infusion time may be preferred, for example if the patient has pain upon injection. In some embodiments, amisulpride is administered over about 1-15, 1-10, 1-5, or 1, or 2 minutes. Amisulpride is preferably administered in a single dose.

Амисульприд следует вводить так скоро, как только возможно на практике, после первого приступа рвоты и/или после первого приступа тошноты (например, первый запрос относительно противорвотного лекарственного средства для лечения тошноты или сообщение о желании рвоты). Предпочтительно амисульприд вводится в пределах 1 ч от первого приступа рвоты и/или в пределах 1 ч от первого приступа тошноты. Более предпочтительно он вводится в пределах 30 мин от первого приступа рвоты и/или в пределах 30 мин от первого приступа тошноты. Еще более предпочтительно он вводится в пределах 15 мин от первого приступа рвоты и/или в пределах 15 мин от первого приступа тошноты.Amisulpride should be administered as soon as practicable after the first bout of vomiting and/or after the first bout of nausea (eg, the first request for an antiemetic drug for the treatment of nausea or a report of a desire to vomit). Preferably, amisulpride is administered within 1 hour of the first onset of vomiting and/or within 1 hour of the first onset of nausea. More preferably, it is administered within 30 minutes of the first onset of vomiting and/or within 30 minutes of the first onset of nausea. Even more preferably, it is administered within 15 minutes of the first onset of vomiting and/or within 15 minutes of the first onset of nausea.

В некоторых воплощениях дополнительные дозы амисульприда не вводятся в 24 ч после исходной дозы. В некоторых воплощениях после исходной дозы согласно изобретению следует по меньшей мере одна другая доза в пределах примерно 24 ч, предпочтительно в пределах примерно 12 ч от первой дозы.In some embodiments, additional doses of amisulpride are not administered 24 hours after the initial dose. In some embodiments, the initial dose of the invention is followed by at least one other dose within about 24 hours, preferably within about 12 hours of the first dose.

В предпочтительном воплощении пациент представляет собой человека.In a preferred embodiment, the patient is a human.

Следующее исследование иллюстрирует данное изобретение.The following study illustrates the invention.

Исследование 1.Research 1.

Протокол.Protocol.

Проводили рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо исследование амисульприда для в/в инъекции в качестве лечения установившейся постоперационной тошноты и рвоты у пациентов, которые имели предшествующую профилактику. Первичной целью данного исследования было сравнение эффективности 5 и 10 мг амисульприда с плацебо в качестве лечения установившейся PONV у пациентов, которые имели предшествующую профилактику PONV.A randomized, double-blind, placebo-controlled study of amisulpride for intravenous injection was performed as a treatment for established postoperative nausea and vomiting in patients who had prior prophylaxis. The primary aim of this study was to compare the efficacy of amisulpride 5 and 10 mg with placebo in the treatment of established PONV in patients who had prior PONV prophylaxis.

Данное исследование проводили у взрослых пациентов (18 лет или старше) с ожидаемой продолжительностью ингаляционной анестезии по меньшей мере 1 ч, которые испытывали PONV в 24-часовой период после хирургического вмешательства, имеющих предшествующую профилактику PONV.This study was performed in adult patients (18 years of age or older) with an expected duration of inhalation anesthesia of at least 1 hour, who experienced PONV in the 24-hour post-surgery period, with prior PONV prophylaxis.

Амисульприд в дозе 5 или 10 мг или соответствующее плацебо давали один раз посредством медленного в/в введения в течение примерно 2 мин.Amisulpride at a dose of 5 or 10 mg or the corresponding placebo was given once by slow IV administration over about 2 minutes.

Переменной первичной эффективности была дихотомическая переменная: успех или неуспех первичного лечения PONV, где успех определяется как отсутствие приступов рвоты (рвота или позыв на рвоту) от 30 мин до 24 ч после введения исследуемого лекарственного средства и без введения противорвотного экстренного лекарственного средства в любое время в 24-часовой период после исследуемогоThe primary efficacy variable was a dichotomous variable: success or failure of primary PONV treatment, where success is defined as the absence of bouts of emesis (vomiting or vomiting) from 30 minutes to 24 hours after study drug administration and no emergency antiemetic drug administration at any time in 24-hour period after study

--

Claims

drug (full answer).

Secondary efficacy variables included the following.

The onset and severity of nausea (VRS score greater than 0) and significant nausea (VRS score greater than or equal to 4), including measurements of the dynamics of nausea such as the area under the curve of nausea scores versus time periods up to 24 hours.

The onset of vomiting (including the urge to vomit) after administration of the study drug.

The use of an antiemetic emergency drug.

Time to failure of initial PONV treatment.

Sub-analyses of success and failure according to various parameters, including sub-analyses by time of PONV initiation versus completion of surgery, and by gender.

Results.

Complete response rates (CR) were as follows.

Placebo (235 patients)

5 mg amisulpride (237 patients)

10 mg amisulpride (230 patients)

28.5%

33.8% (p equals 0.109)

41.7% (p is 0.003)

Conclusion.

There is a benefit in administering amisulpride at a dose of 10 mg (compared to a dose of 5 mg) when used as an emergency treatment, i.e. when used to treat patients having a PONV attack when the patient has received prior prophylaxis that has been unsuccessful. The 10 mg dose of amisulpride has been shown to be particularly effective in these circumstances. This can lead to a very beneficial reduction in the length of stay in the post-anaesthesia care unit and can therefore be of benefit to the healthcare facility.

CLAIM

1. The use of amisulpride in the treatment of postoperative nausea and/or vomiting in a patient where the patient has already been administered a prophylactic drug for postoperative nausea and/or vomiting, where the prophylactic drug is not amisulpride, and where the dose of amisulpride is 10 mg.

2. Use according to claim 1, wherein the prophylactic drug is not a dopamine-2 (D ₂ ) antagonist.

3. Use according to any one of claims 1, 2, wherein the prophylactic drug is an antiemetic selected from a 5HT ₃ antagonist, corticosteroid, antihistamine (Hi) agent, anticholinergic agent, H ₂ antagonist, or NK _b antagonist

4. Use according to any one of claims 1 to 3, wherein amisulpride is administered in combination with another antiemetic, either alone, or sequentially, or simultaneously.

5. Use according to claim 4, wherein the other antiemetic is a 5HT ₃ antagonist, a ΝΚι antagonist, or a steroid.

6. Use according to claim 4 or 5 wherein the other antiemetic is dexamethasone, ondansetron, granisetron, palonosetron, aprepitant, netupitant or rolapitant.

7. Use according to any one of claims 1 to 6, wherein the amisulpride is present essentially as a racemate.

8. Use according to any one of claims 1 to 7, wherein amisulpride is administered via the intravenous route.

9. A method for treating postoperative nausea and/or vomiting in a patient, comprising administering amisulpride to the patient, wherein the patient is administered a prophylactic drug for postoperative nausea and/or vomiting, where the prophylactic drug is not amisulpride, and where the dose of amisulpride is 10 mg.

10. The method of claim 9, having any one of the additional characteristics of claims 1-8.

Eurasian Patent Organization, EAPO

Russia, 109012, Moscow, Maly Cherkassky per., 2