EA044028B1 - Ксинафоатная соль соединения, ингибирующего jak - Google Patents
Ксинафоатная соль соединения, ингибирующего jak Download PDFInfo
- Publication number
- EA044028B1 EA044028B1 EA202190225 EA044028B1 EA 044028 B1 EA044028 B1 EA 044028B1 EA 202190225 EA202190225 EA 202190225 EA 044028 B1 EA044028 B1 EA 044028B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- fluoro
- reactor
- pyrimidin
- amino
- xinafoate salt
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 67
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 51
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 claims description 46
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 claims description 41
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 claims description 41
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 31
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 29
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 25
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims description 25
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 25
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- -1 4-{(2R)-1-[(3-{5-fluoro-2-[2-fluoro-3-(methanesulfonyl)anilino]pyrimidin-4-yl} - 1H-indol-7 -yl)amino]-3-methoxy-1-oxopropan-2-yl}-1-methylpiperazin1-ium 1-hydroxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound 0.000 claims description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 12
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JNUZADQZHYFJGW-JOCHJYFZSA-N (2R)-N-[3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamide Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)C1=CNC2=C(C=CC=C12)NC([C@@H](COC)N1CCN(CC1)C)=O JNUZADQZHYFJGW-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- IBKMUQRMLHJBHT-UHFFFAOYSA-N 3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)C1=CNC2=C(C=CC=C12)N IBKMUQRMLHJBHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- IBSFGQIYGHAMQD-PYYOGZMQSA-N (2R)-3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-4-ium-1-yl)propanoic acid (2R,3R)-2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate hydrate Chemical compound O.C(=O)(O)[C@@H]([C@H](C(=O)[O-])O)O.C(=O)(O)[C@@H](COC)N1CC[NH+](CC1)C IBSFGQIYGHAMQD-PYYOGZMQSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 claims description 2
- AILFRWRYZZVJTL-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazin-1-ium;chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN1CCNCC1 AILFRWRYZZVJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKWROPQYAYAFFY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamide Chemical compound COC(C(=O)N)(C)N1CCN(CC1)C RKWROPQYAYAFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 claims 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- WSVGCTYQUVUHHW-UHFFFAOYSA-M COCC(C(=O)[O-])N1CCN(CC1)C.[Li+] Chemical compound COCC(C(=O)[O-])N1CCN(CC1)C.[Li+] WSVGCTYQUVUHHW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 8
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- VXALIAWKOWDQRZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanoate Chemical compound COCC(C(=O)OC)N1CCN(CC1)C VXALIAWKOWDQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- RAGBMPCVPLJAKW-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C=C(C2=CC=CC(=C12)[N+](=O)[O-])B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C=C(C2=CC=CC(=C12)[N+](=O)[O-])B1OC(C(O1)(C)C)(C)C RAGBMPCVPLJAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- XCPZERVGUAFTAX-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-methylsulfonylaniline Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(N)=C1F XCPZERVGUAFTAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQGHGKFTKWEBSK-UHFFFAOYSA-N 5-[[5-methyl-2-(3,4,5-trimethylanilino)pyrimidin-4-yl]amino]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound N1=C(NC=2C=C3NC(=O)OC3=CC=2)C(C)=CN=C1NC1=CC(C)=C(C)C(C)=C1 OQGHGKFTKWEBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LLQPNKIZNYXLMT-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-N-(2-fluoro-3-methylsulfonylphenyl)-4-[1-(4-methylphenyl)sulfonyl-7-nitroindol-3-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)C1=CN(C2=C(C=CC=C12)[N+](=O)[O-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LLQPNKIZNYXLMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ODSBXBPFECNGFO-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(C(=N1)C1=CN(C2=C(C=CC=C12)[N+](=O)[O-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)F Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)C1=CN(C2=C(C=CC=C12)[N+](=O)[O-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)F ODSBXBPFECNGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- JCIZGYTVKCJDRF-YCBDHFTFSA-N (2R)-3-methoxy-2-(4-methylpiperazine-1,4-diium-1-yl)propanoic acid dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C(=O)(O)[C@@H](COC)[NH+]1CC[NH+](CC1)C JCIZGYTVKCJDRF-YCBDHFTFSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCTLXEOMKWPHPJ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-N-(2-fluoro-3-methylsulfonylphenyl)-4-(7-nitro-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)C1=CNC2=C(C=CC=C12)[N+](=O)[O-] QCTLXEOMKWPHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZSZCZAKXSPRBU-UHFFFAOYSA-N BrC1=CN(C2=C(C=CC=C12)[N+](=O)[O-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound BrC1=CN(C2=C(C=CC=C12)[N+](=O)[O-])S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C OZSZCZAKXSPRBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 3
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 3
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 3
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 3
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 3
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 3
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000982 solution X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- QFPKCPHLCWMJHI-MRVPVSSYSA-N (2R)-3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanoic acid Chemical compound COC[C@H](C(=O)O)N1CCN(CC1)C QFPKCPHLCWMJHI-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1Cl WHPFEQUEHBULBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOLPYYLNAFEZPC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(I)=C1F SOLPYYLNAFEZPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYPQOSVTIONWSN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1F HYPQOSVTIONWSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 2
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 2
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- NVBLRKGCQVZDMQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-3-methoxypropanoate Chemical compound COCC(Br)C(=O)OC NVBLRKGCQVZDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNOVTXRBGFNYRX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-amino-5-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- JEKTYRMYTBZKKA-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C=CC2=CC=CC(=C12)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C=CC2=CC=CC(=C12)[N+](=O)[O-] JEKTYRMYTBZKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700020911 DNA-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000018682 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010066719 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Proteins 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- JNUZADQZHYFJGW-UHFFFAOYSA-N N-[3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-3-methylsulfonylanilino)pyrimidin-4-yl]-1H-indol-7-yl]-3-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamide Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C(=CC=C1)S(=O)(=O)C)F)C1=CNC2=C(C=CC=C12)NC(C(COC)N1CCN(CC1)C)=O JNUZADQZHYFJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010029888 Obliterative bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102000000887 Transcription factor STAT Human genes 0.000 description 1
- 108050007918 Transcription factor STAT Proteins 0.000 description 1
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 201000003848 bronchiolitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- 208000023367 bronchiolitis obliterans with obstructive pulmonary disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- GHWVXCQZPNWFRO-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diamine Chemical compound CC(N)C(C)N GHWVXCQZPNWFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 201000009320 ethmoid sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002221 gravimetric sorption analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- XGFJCRNRWOXGQM-UHFFFAOYSA-N hot-2 Chemical compound CCSC1=CC(OC)=C(CCNO)C=C1OC XGFJCRNRWOXGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- DEDOPGXGGQYYMW-UHFFFAOYSA-N molinate Chemical compound CCSC(=O)N1CCCCCC1 DEDOPGXGGQYYMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Description
Предпосылки изобретения
Ожидается, что новая соль формулы (I) по настоящему изобретению будет применимой для лечения или профилактики состояний, полностью или частично опосредованных Янус-киназами (или JAK), которые представляют собой семейство цитоплазматических белковых тирозинкиназ, включающее JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Каждая из киназ JAK является селективной в отношении рецепторов определенных цитокинов, хотя несколько киназ JAK могут взаимодействовать с определенным цитокином или сигнальными путями. Исследования указывают на то, что JAK3 связывается с общей гамма-цепью (yc) различных цитокиновых рецепторов. В частности, JAK3 селективно связывается с рецепторами и является частью пути передачи сигнала цитокинов IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21. Киназа JAK1, среди прочих, взаимодействует с рецепторами цитокинов IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 и IL-21. При связывании определенных цитокинов с их рецепторами (например, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21) происходит олигомеризация рецепторов, что приводит к тому, что цитоплазматические хвосты связанных киназ JAK оказываются на близком расстоянии и способствуют транс-фосфорилированию остатков тирозина киназы JAK. Данное транс-фосфорилирование приводит к активации киназы JAK.
Фосфорилированные киназы JAK связываются с различными белками-переносчиками сигнала и активаторами транскрипции (STAT). Такие белки STAT, которые представляют собой ДНК-связывающие белки, активированные путем фосфорилирования остатков тирозина, выполняют функцию как сигнальных молекул, так и факторов транскрипции, и в конечном счете связываются с конкретными последовательностями ДНК, присутствующими в промоторах цитокин-восприимчивых генов (Leonard et al. (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888). Передача сигнала JAK/STAT вовлечена в опосредование многих видов аномального иммунного ответа, таких как виды аллергии, астма, аутоиммунные заболевания, такие как отторжение трансплантата (аллотрансплантата), ревматоидный артрит, амиотрофический латеральный склероз и рассеянный склероз, а также при солидных злокачественных опухолях и видах гемобластоза, таких как лейкоз и лимфомы. Для обзора касательно фармацевтического вмешательства в функционирование сигнального пути JAK/STAT см. Frank, (1999), Mol. Med. 5:432:456, и Seidel et al. (2000), Oncogene 19:2645-2656, и Vijayakriishnan et al., Trends Pharmacol. Sci 2011, 32, 25-34, и Flanagan et al., J. Med. Chem.2014, 57, 5023-5038.
Учитывая важность киназ JAK, соединения, которые модулируют сигнальный путь JAK, могут быть применимыми для лечения заболеваний или состояний, которые связаны с функционированием лимфоцитов, макрофагов или тучных клеток (Kudlacz et al. (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878). Состояния, при которых рассматривается терапевтическая применимость нацеливания на сигнальный путь JAK или модуляции киназ JAK, включают лейкоз, лимфому, отторжение трансплантата (например, отторжение трансплантата островковых клеток поджелудочной железы, области применения, связанные с трансплантацией костного мозга (например, реакция трансплантат против хозяина), аутоиммунные заболевания (например, диабет) и воспаление (например, астма, аллергические реакции).
С учетом множества состояний, при которых предполагается получение пользы от лечения, предусматривающего модуляцию сигнального пути JAK, очевидно, что новые соединения и новые формы соединений, которые модулируют сигнальный путь JAK, и способы применения таких соединений должны обеспечить значительные терапевтические преимущества для широкого ряда пациентов.
Краткое описание
Настоящее изобретение относится к новым солям формулы (I)
фармацевтическим композициям, содержащим соли формулы (I), и способам их применения.
Соединения формулы (I) описаны в международной патентной заявке PCT/ЕР 2018/051038, раскрывающей класс соединений, ингибирующих JAK, и включающих (R)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1ил)пропанамид - см. пример 35. В международной патентной заявке PCT/ЕР 2018/051038 описаны дополнительные соединения, ингибирующие JAK, включая различные соли (R)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1ил)пропанамид.
Соединения формулы (I), раскрытые в данном документе, представляют собой соединения, полу- 1 044028 ченные в виде новых солей, которые являются применимыми в лечении состояний, которое предусматривает нацеливание на сигнальный путь JAK или ингибирование киназ JAK, в частности JAK1.
По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (I), полученные в виде ксинафоатной (1-гидрокси-2-нафтоатной) соли (формула (Ia))
4-{(2R)-1-[(3-{5-фтор-2-[2-фтор-3-(метансульфонил)анилино]пиримидин-4-ил}-1Н-индол-7ил)амино]-3-метокси-1-оксопропан-2-ил}-1-метилпиперазин-1-ия 1 -гидроксинафталин-2-карбоксилат.
Ксинафоатная соль по настоящему изобретению характеризуется стехиометрией ксинафоевой кислоты 1:1 (как показано выше). В данном документе также раскрыт способ получения ксинафоатной соли формулы (Ia). Кроме того, раскрыты фармацевтические композиции, содержащие ксинафоатную соль формулы (Ia) и фармацевтически приемлемый разбавитель, вспомогательное вещество или носитель. В другом варианте осуществления раскрыты способы лечения нарушения, связанного с JAK, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающие введение субъекту эффективного количества ксинафоатной соли формулы (Ia). В другом варианте осуществления раскрыта ксинафоатная соль формулы (Ia) для применения в лечении нарушения, связанного с JAK. В другом варианте осуществления раскрыты фармацевтические композиции, содержащие ксинафоатную соль формулы (Ia), для применения в лечении нарушения, связанного с JAK. В другом варианте осуществления раскрыто применение ксинафоатной соли формулы (Ia) в изготовлении лекарственного препарата для лечения нарушения, связанного с JAK. Также раскрыт новый способ получения ксинафоатной соли формулы (Ia) и двух новых промежуточных соединений:
гидрата 4-[(1R)-1 -карбокси-2-метоксиэтил] -1 -метилпиперазин-1 -ия (2R,3R)-3-карбокси-2,3 дигидроксипропаноата (1:1:2), как проиллюстрировано ниже
и дихлорида 1-[(1R)-1-карбокси-2-метоксиэтил]-4-метилпиперазин-1,4-диия, как проиллюстрировано ниже
Описание фигур
На чертеже показана порошковая рентгеновская дифрактограмма (XRPD) для 4-{(2R)-1-[(3-{5фтор-2-[2-фтор-3-(метансульфонил)анилино]пиримидин-4-ил}-1H-индол-7-ил)амино]-3-метокси-1оксопропан-2-ил} -1 -метилпиперазин-1 -ия 1 -гидроксинафталин-2-карбоксилата.
Подробное описание
В некоторых вариантах осуществления в данном документе раскрыты твердые формы соединений формулы (I) и (Ia). Термин твердая форма включает полиморфы, кристаллические соли, сольваты, гидраты и аморфные формы соединений формулы (I) и (Ia). Согласно по меньшей мере одному варианту осуществления настоящего изобретения соли по настоящему изобретению являются кристаллическими. Соли могут также находиться как в сольватированных, так и в несольватированных формах, таких как, например, гидратированные формы. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные и несольватированные формы соединений формулы (I). Термин сольват предусматривает кристаллические структуры одного и того же химического вещества, которые при этом содержат молекулы растворителя внутри молекулярной упаковки кристаллической структуры. Термин гидраты предусматривает кристаллические структуры одного того же химического вещества, которые при этом содержат молекулы воды в молекулярной упаковке кристаллической структуры.
- 2 044028
Соединения могут находиться в виде различных форм кристаллической структуры, известных как полиморфы. Используемый в данном документе термин полиморф означает кристаллическую форму, имеющую одинаковый химический состав, но различное пространственное расположение молекул, атомов и/или ионов, образующих кристалл. Хотя полиморфы имеют одинаковый химический состав, они могут иметь различающуюся геометрическую конфигурацию, и, следовательно, они могут проявлять разные физические свойства, такие как плотность, твердость, точка плавления, жесткость, стойкость, стабильность, растворимость и т.д.
Общеизвестно, что характеристики твердых веществ можно определить с применением традиционных методик, таких как порошковая рентгеновская дифракция (XRPD), дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC), термогравиметрический анализ (TGA), инфракрасная спектроскопия диффузного отражения с Фурье-преобразованием (DRIFT), спектроскопия в ближней инфракрасной области (NIR), жидкостная и/или твердотельная спектроскопия ядерного магнитного резонанса. Содержание воды в таких твердых веществах можно определить с помощью анализа по Карлу Фишеру.
Описанные в данном документе твердые формы обеспечивают по сути такие же рентгенограммы XRPD, что и рентгенограммы XRPD, показанные на фигурах, и характеризуются различными значениями угла 2-тета (2θ), показанными в таблицах, включенных в данный документ. Специалист в данной области техники поймет, что можно получить рентгенограмму XRPD или дифрактограмму, которые характеризуются одним или несколькими значениями погрешности измерения в зависимости от условий регистрации измерений, таких как используемое оборудование или прибор. Аналогичным образом, общеизвестно, что значения интенсивности на рентгенограмме XRPD могут колебаться в зависимости от условий измерения или получения образца исходя из предпочтительной ориентации. Специалисты в области XRPD, кроме того, поймут, что на относительную интенсивность пиков также могут влиять, например, зерна с размером более 30 мкм и неоднородными соотношениями сторон. Специалисту в данной области техники понятно, что на положение отражений могут влиять точная высота, на которой находится образец в дифрактометре, а также калибровка нуля на дифрактометре. Незначительное влияние также может оказывать плоскостность поверхности образца.
Вследствие приведенных причин предоставленные данные касательно дифрактограммы не следует рассматривать как абсолютные значения (Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), 'X-Ray Diffraction Procedures'). Также следует понимать, что твердые формы, включенные в данный документ, не ограничиваются формами, которые обеспечивают рентгенограммы XRPD, идентичные рентгенограмме XRPD, показанной на фигурах, и при этом любые твердые формы, обеспечивающие рентгенограммы XRPD по сути такие же, что и рентгенограммы, показанные на фигурах, находятся в пределах объема соответствующего варианта осуществления. Специалист в области XRPD способен сделать вывод о существенной степени идентичности рентгенограмм XRPD. Как правило, погрешность измерения угла дифракции при XRPD составляет примерно 2θ (±0,2°), и такой уровень погрешности измерения следует принять во внимание при анализировании порошковой рентгеновской дифрактограммы на фигурах и при прочтении данных, содержащихся в таблицах, включенных в данный документ.
Форма А.
По меньшей мере в одном варианте осуществления раскрыта форма А, представляющая собой ксинафоатную соль 4-{(2R)-1-[(3-{5-фтор-2-[2-фтор-3-(метансульфонил)анилино]пиримидин-4-ил}-1Ниндол-7-ил)амино]-3-метокси-1 -оксопропан-2-ил} -1 -метилпиперазин-1 -ия 1 -гидроксинафталин-2-карбоксилат.
В некоторых вариантах осуществления форма А характеризуется тем, что она обеспечивает порошковую рентгеновскую дифрактограмму (XRPD), как показано на фиг. 1.
В некоторых вариантах осуществления форма А характеризуется рентгенограммой XRPD, содержащей по меньшей мере один пик, выраженный в градусах 2-тета (±2°), выбранный из пиков, перечисленных в табл. 1. Будет понятно, что значения угла 2-тета порошковой рентгеновской дифрактограммы могут слегка варьироваться от одного устройства к другому или от одного образца к другому, и поэтому приведенные значения не следует рассматривать как абсолютные.
В некоторых вариантах осуществления форма А характеризуется тем, что обеспечивает по меньшей мере одно из следующих значений угла 2θ, измеренных с применением CuKa-излучения: 15,0° и 21,0° и 22,6°.
В некоторых вариантах осуществления форма А характеризуется тем, что обеспечивает по меньшей мере одно из следующих значений угла 2θ, измеренных с применением CuKa-излучения: 8,2, 8,9, 11,2, 14,2, 15,0, 15,3, 16,2, 17,5, 21,0, 22,6, 23,0, 23,7, 24,6 и 26,2°.
В некоторых вариантах осуществления степень кристалличности формы А составляет более приблизительно 60%, например, более приблизительно 80%, как например более приблизительно 90%, и по меньшей мере в одном варианте осуществления более приблизительно 95%. В еще одном варианте осуществления степень кристалличности составляет более приблизительно 98%.
- 3 044028
В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусматривается способ получения формы А, включающий:
(i) растворение 5-((5-метил-2-((3,4,5-триметилфенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)бензо[d]оксазол-2(3H)-она в форме свободного основания в подходящем растворителе, таком как DMSO;
(ii) растворение ксинафоевой кислоты в подходящем растворителе, таком как DMSO;
(iii) смешивание двух растворов;
(iv) необязательно добавление затравочных кристаллов ксинафоатной соли 5-((5-метил-2-((3,4,5триметилфенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)бензо[d]оксазол-2(3H)-она;
(v) обеспечение кристаллизации ксинафоатной соли 5-((5-метил-2-((3,4,5-триметилфенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)бензо[d]оксазол-2(3H)-она и (vi) выделение ксинафоатной соли 5-((5-метил-2-((3,4,5-триметилфенил)амино)пиримидин-4ил)амино)бензо[d]оксазол-2(3H)-она. В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусматривается способ получения двух новых промежуточных соединений, представляющих собой гидрат 4-[(1R)-1-карбокси-2-метоксиэтил]-1-метилпиперазин-1-ия (2R,3R)-3-карбокси-2,3дигидроксипропаноата (1:1:2) и дихлорид 1-[(1R)-1-карбокси-2-метоксиэтил]-4-метилпиперазин-1,4диий, включающий:
(i) растворение 3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропаноата лития в дистиллированной воде при рН 4;
(ii) растворение L-(+)-винной кислоты в дистиллированной воде;
(iii) смешивание двух растворов из стадии (i) и стадии (ii) в подходящем растворителе, таком как этанол, с инициацией кристаллизации;
(iv) перемешивание смеси из стадии (iii) в течение 20 ч при комнатной температуре;
(v) добавление подходящего растворителя к смеси из стадии (iv), такого как этанол, и охлаждение перед осуществлением фильтрации с получением продукта, представляющего собой гидрат 4-[(1R)-1карбокси-2-метоксиэтил]-1-метилпиперазин-1-ия (2R,3R)-3-карбокси-2,3-дигидроксипропаноата (1:1:2);
(vi) сбор продукта стадии (v) и высушивание в течение 72 ч при пониженном давлении;
(vii) растворение продукта стадии (vi) в дистиллированной воде;
(viii) проведение катионного обмена по отношению к продукту стадии (vii) и (ix) элюирование продукта стадии (viii) с помощью 2 М HCl и выпаривание этого раствора до сухого состояния, что инициирует кристаллизацию дихлорида 1-[(Ш)-1-карбокси-2-метоксиэтил]-4метилпиперазин-1,4-диия.
Фармацевтические композиции и способы применения
Новые соли, представленные в данном документе, можно вводить путем ингаляции в виде микронизированных твердых частиц без каких-либо дополнительных вспомогательных веществ, разбавителей или носителей. По меньшей мере в одном варианте осуществления раскрыты фармацевтические композиции, содержащие форму А в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Композиции по настоящему изобретению могут быть представлены в форме, подходящей для введения путем ингаляции (например, в виде тонкодиперсного порошка или жидкого аэрозоля) или для введения путем инсуффляции (например, в виде тонкодисперсного порошка) с применением подходящего устройства.
Композиции по настоящему изобретению можно получать с помощью традиционных процедур с применением традиционных фармацевтических вспомогательных веществ, общеизвестных в данной области техники. Например, композиции, предназначенные для ингаляции, могут содержать, например, микронизированную лактозу или другие подходящие вспомогательные вещества в количестве не более 90% вес./вес. композиции.
Если требуется, можно осуществлять помол или микронизацию новых солей перед составлением для обеспечения однородного распределения частиц по размеру. Например, форму А можно подвергать помолу с обеспечением среднего размера частиц, составляющего от приблизительно 1 до 3 мкм. Подходящие способы помола и микронизации являются общеизвестными. (Midoux et al. (1999), Powder Technology, 104:113 -120).
Форма А по настоящему изобретению, как ожидается, будет пригодна при лечении заболеваний или медицинских состояний, опосредованных полностью или частично JAK, в частности JAK1, т.е. форму А можно применять для получения эффекта ингибирования JAK у теплокровного животного, нуждающегося в таком лечении. Например, форму А по настоящему изобретению можно применять для ингибирования киназ JAK in vivo в качестве терапевтического подхода к лечению или предупреждению заболеваний, частично или полностью опосредованных активностью киназ JAK (называемых в данном документе заболеваниями, опосредованными киназой JAK). Неограничивающие примеры заболеваний, опосредованных киназой JAK, которые можно лечить или предупреждать, включают лечение обструктивных, рестриктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей каких-либо типа, этиологии или патогенеза, в частности, обструктивного, рестриктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей, в том числе, как указано выше, астмы, в частности, атопической астмы, аллергической астмы, неатопической астмы, бронхиальной астмы, неаллергической астмы, эмфизематозной астмы, астмы, вы- 4 044028 званной физической нагрузкой, астмы, вызванной эмоциональным состоянием, приобретенной астмы, обусловленной факторами окружающей среды, инфекционной астмы, ассоциированной с бактериальной, грибковой, протозойной и/или вирусной инфекцией, бронхиолита, кашлевого варианта астмы, астмы, индуцированной лекарственным средством, и т.п., ринита или синусита с различными этиологиями, в том числе без ограничения сезонного аллергического ринита, круглогодичного аллергического ринита, вазомоторного ринита, синусита, в том числе острого, хронического синусита, этмоидита, гайморита или сфероидального синусита; хронического обструктивного заболевания легких (COPD), хронического обструктивного заболевания легкого (COLD), хронического обструктивного заболевания дыхательных путей (COAD) или обструкции малых дыхательных путей, в том числе без ограничения хронического бронхита, эмфиземы легких, бронхоэктаза, муковисцидоза, облитерирующего бронхиолита; бронхита, в том числе, в частности, острого бронхита, острого гортанно-трахеального бронхита, хронического бронхита, сухого бронхита, продуктивного бронхита, инфекционного астматического бронхита, стафилококкового или стрептококкового бронхита и везикулярного бронхита.
Соответственно, в одном аспекте настоящего изобретения раскрыты способы лечения заболеваний, опосредованных киназой JAK, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающие введение субъекту эффективного количества ксинафоатной соли соединения формулы (Ia) или эффективного количества формы А. Также раскрыты способы лечения заболеваний, опосредованных киназой JAK, у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающие введение субъекту фармацевтически приемлемой композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы (Ia) или эффективное количество формы А.
В одном аспекте также раскрыта ксинафоатная соль соединения формулы (Ia) для применения в лечении заболеваний, опосредованных киназой JAK, у нуждающегося в этом субъекта. В другом аспекте раскрыты фармацевтически приемлемые композиции, содержащие ксинафоатную соль соединения формулы (Ia), для применения в лечении заболеваний, опосредованных киназой JAK, у нуждающегося в этом субъекта. В одном аспекте также в данном документе раскрыта форма А для применения в лечении заболеваний, опосредованных киназой JAK, у нуждающегося в этом субъекта. В другом аспекте раскрыты фармацевтически приемлемые композиции, содержащие форму А, для применения в лечении заболеваний, опосредованных киназой JAK, у нуждающегося в этом субъекта.
В одном аспекте также раскрыто применение ксинафоатной соли соединения формулы (Ia) в изготовлении лекарственного препарата для применения в лечении заболеваний, опосредованных киназой JAK, у нуждающегося в этом субъекта. В одном аспекте также раскрыто применение формы А в изготовлении лекарственного препарата для применения в лечении заболеваний, опосредованных киназой JAK, у нуждающегося в этом субъекта.
В одном аспекте настоящего изобретения раскрыты способы лечения астмы у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающие введение субъекту эффективного количества ксинафоатной соли соединения формулы (Ia) или эффективного количества формы А. Также раскрыты способы лечения астмы у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающие введение субъекту фармацевтически приемлемой композиции, содержащей эффективное количество ксинафоатной соли соединения формулы (Ia) или эффективное количество формы А.
В одном аспекте также раскрыта ксинафоатная соль соединения формулы (Ia) для применения в лечении астмы у нуждающегося в этом субъекта. В другом аспекте раскрыты фармацевтически приемлемые композиции, содержащие ксинафоатную соль соединения формулы (Ia), для применения в лечении астмы у нуждающегося в этом субъекта. В одном аспекте также раскрыта форма А для применения в лечении астмы у нуждающегося в этом субъекта. В другом аспекте раскрыты фармацевтически приемлемые композиции, содержащие форму А, для применения в лечении астмы у нуждающегося в этом субъекта.
В одном аспекте также раскрыто применение ксинафоатной соли соединения формулы (Ia) в изготовлении лекарственного препарата для применения в лечении астмы у нуждающегося в этом субъекта. В одном аспекте также раскрыто применение формы А в изготовлении лекарственного препарата для применения в лечении астмы у нуждающегося в этом субъекта.
Соответственно в одном аспекте настоящего изобретения раскрыты способы лечения COPD у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающие введение субъекту эффективного количества ксинафоатной соли соединения формулы (Ia) или эффективного количества формы А. Также раскрыты способы лечения COPD у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающие введение субъекту фармацевтически приемлемой композиции, содержащей эффективное количество ксинафоатной соли соединения формулы (Ia) или эффективное количество формы А.
В одном аспекте также раскрыта ксинафоатная соль соединения формулы (Ia) для применения в лечении COPD у нуждающегося в этом субъекта. В другом аспекте раскрыты фармацевтически приемлемые композиции, содержащие ксинафоатную соль соединения формулы (Ia), для применения в лечении COPD у нуждающегося в этом субъекта. В одном аспекте также раскрыта форма А для применения в лечении COPD у нуждающегося в этом субъекта. В другом аспекте раскрыты фармацевтически приемлемые композиции, содержащие форму А, для применения в лечении COPD у нуждающегося в этом субъекта.
- 5 044028
В одном аспекте также раскрыто применение ксинафоатной соли соединения формулы (Ia) в изготовлении лекарственного препарата для применения в лечении COPD у нуждающегося в этом субъекта.
В одном аспекте также раскрыто применение формы А в изготовлении лекарственного препарата для применения в лечении COPD у нуждающегося в этом субъекта.
Примеры
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано посредством следующих примеров, которые предназначены для пояснения нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения. Такие примеры не предназначены и не должны восприниматься как ограничивающие объем настоящего изобретения. Будет ясно, что настоящее изобретение можно осуществлять на практике отличным от конкретно описанного в данном документе образом. Многочисленные модификации и вариации настоящего изобретения являются возможными, учитывая идеи, изложенные в данном документе, и, следовательно, они находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что новые соли формулы (I) обладают предпочтительными свойствами по сравнению с, например, соединениями формулы (I) в форме свободного основания. Например, ксинафоатная соль обладает благоприятными механическими и физико-химическими свойствами (т.е. является негигроскопичной).
В примерах, если не указано иное:
(i) значения выхода приведены только в иллюстративных целях и не обязательно являются максимально достигаемыми;
(ii) данные ЯМР, если они приведены, представлены в форме значений дельта для основных диагностических протонов, приведенных в частях на миллион (ppm), с применением пердейтеродиметилсульфоксида (DMSO-d6) в качестве растворителя, если не указано иное, использовали следующие сокращения: s - синглет; d - дублет; t - триплет; q - квартет; m - мультиплет; br - широкий;
(iii) химические символы имеют их обычные значения; используются единицы и символы системы СИ;
(iv) соотношения растворителей приведены в единицах объем:бъем (об./об.);
(v) анализ с помощью порошковой рентгеновской дифракции проводили, как описано в примерах;
(vi) в примерах, приведенных ниже, количество молей и указанный выход относятся к исходным материалам и реагентам, составляющим 100% вес./вес., тем самым учитывается чистота применяемых материалов.
Пример 1.
Промежуточное соединение 1: 7-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил1Н-индол
Стадия 1.
Добавляли раствор NaOH (599 г, 14986,55 ммоль) в воде (1500 мл) к перемешиваемой смеси 7нитро-Ш-индола (243 г, 1498,65 ммоль) и гидросульфата тетрабутиламмония (50,9 г, 149,87 ммоль) в DCM (3000 мл) при 25°С в течение периода, составляющего 5 мин, в атмосфере воздуха. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 20 мин. Добавляли 4-метилфенилсульфонилхлорид (371 г, 1948,25 ммоль) в атмосфере воздуха и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (2000 мл) и последовательно промывали с помощью воды (2x500 мл), 10% водного K2CO3 (2x500 мл) и 1 М HCl (2x500 мл), и насыщенного раствора NaCl (2x500 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Когда оставалось примерно 200 мл DCM, добавляли EtOAc (500 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Когда оставалось примерно 200 мл EtOAc, добавляли МТВЕ (1000 мл). Осадок собирали посредством фильтрации, промывали с помощью МТВЕ (1000 мл) и высушивали под вакуумом с получением 7-нитро-1тозил-1Н-индола (402 г, 85%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,39 (s, 3H), 7,09 (d, 1H), 7,40-7,55 (m, 3H), 7,75-7,85 (m, 3H), 7,958,00 (m, 1H), 8,06 (d, 1H);
масса/заряд (ES+), [М+Н]+=317.
Стадия 2.
Добавляли по каплям бром (81 мл, 1580 ммоль) к 7-нитро-1-тозил-Ш-индолу (50 г, 158 ммоль) в CCl4 (1000 мл) при 80°С. Полученный раствор перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали in vacuo, и остаток промывали с помощью EtOAc с получением 3-бром-7-нитро-1-тозил-1Н-индола (53 г, 85%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,41 (s, 3H), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,85-7,92 (m, 3H), 7,96 (d, 1H), 8,49 (s, 1H);
масса/заряд (ES-), [М-Н]+=393.
Стадия 3.
Раствор 3-бром-7-нитро-1-тозил-1H-индола (200 г, 506 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'би(1,3,2-диоксаборолана) (193 г, 759 ммоль), ацетата калия (99 г, 1012 ммоль) и PdCl2(dppf) (18,5 г, 25,3 ммоль) в 1,4-диоксане (1500 мл) три раза дегазировали с помощью азота и реакционную смесь переме- 6 044028 шивали при 90°С в течение 8 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Твердое вещество обрабатывали водой, фильтровали, промывали метанолом и высушивали in vacuo с получением 7-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-1Н-индола (150 г,
67%) в виде серого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1,41 (s, 12H), 2,47 (s, 3H), 7,38-7,43 (m, 3H), 7,66 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,29-8,32 (d, 1H). масса/заряд (ES+), [M+H]+=443.
Промежуточное соединение 5: 2-фтор-3-(метилсульфонил)анилин
Стадия 1.
Добавляли одной порцией йодид меди(Т) (1,002 г, 5,26 ммоль) к 3-бром-2-фторанилину (5 г, 26,31 ммоль), N1,N2-дuметuлэтαн-1,2-дuαмuну (0,464 г, 5,26 ммоль) и йодиду натрия (7,89 г, 52,63 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) при 25°С в течение периода, составляющего 1 мин, в атмосфере азота. Полученную суспензию перемешивали при 110°С в течение 1 дня. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента от 5 до 30% EtOAc в петролейном эфире в качестве подвижной фазы. Очищенные фракции выпаривали in vacuo с получением 2-фтор-3-йоданилина (5,00 г, 80%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 5,32 (bs, 2H), 6,59-6,83 (m, 2H), 6,83-6,93 (m, 1H);
масса/заряд (ES+), [М+Н]+=238.
Стадия 2.
Добавляли йодид меди(I) (0,402 г, 2,11 ммоль) к 2-фтор-3-йоданилину (5,00 г, 21,10 ммоль), метансульфинату натрия (3,23 г, 31,64 ммоль), К1,№-диметилэтан-1,2-диамину (0,558 г, 6,33 ммоль) в DMSO (20 мл) в атмосфере азота. Полученную суспензию перемешивали при 95°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной TLC с применением смеси EtOAc/петролейный эфир 1:1 с получением 2-фтор-3(метилсульфонил)анилина (3,20 г, 80%) в виде бесцветного масла, которое затвердевало при отстаивании.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,20 (s, 3H), 3,96 (bs, 2H), 6,97-7,13 (m, 2H), 7,20-7,31 (m, 1H);
масса/заряд (ES+), [М+Н]+=190.
Промежуточное соединение 18: 3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин4-ил)-1Н-индол-7-амин
Стадия 1.
В реактор объемом 1 л, оснащенный термометром и впускным отверстием для азота, загружали раствор карбоната калия (40,9 мл, 678,28 ммоль). Смесь три раза дегазировали с помощью N2 при комнатной температуре (23°С). Добавляли 7-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил1Н-индол, промежуточное соединение 1 (100 г, 226,09 ммоль), 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (49,1 г, 293,92 ммоль) и метил-THF (1000 мл), и перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Полученную смесь 3 раза дегазировали азотом. Добавляли аддукт дихлор[1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия и дихлорметана (9,23 г, 11,30 ммоль) в реакционную смесь и полученную смесь дегазировали, снова заполняли (3xN2) и перемешивали при 23°С в течение ночи с получением желтого осадка. Загружали гептан (500 мл) в реакционную смесь при комнатной температуре и перемешивали в течение 10 мин. Затем перемешивание прекращали и обеспечивали осаждение осадка. Реакционную смесь охлаждали до 5°С и перемешивали в течение 1 ч. Осадок фильтровали через стеклянную воронку, промывали водой до достижения водой нейтрального pH (13 об., промывка путем замещения, 1,3 л). Затем осадок на фильтре промывали смесью EtOAc/гептан 1:1 (5x2 об., 1л) при комнатной температуре, гептаном (2x200 мл, 2x2 об.) и твердое вещество высушивали под вакуумом при 35°С в течение ночи с получением 3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-7-нитро-1-тозил-1Н-индола (97 г, фактический выход 89%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,41 (s, 3H), 7,51 (d, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,01 (dd, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,81 (dd, 1H), 9,01 (d, 1H). масса/заряд (ES+), [М+Н]+=447,2.
Стадия 2.
Добавляли 3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-7-нитро-1-тозил-Ш-индол (89,5 г, 200,30 ммоль), гидрохлорид 2-фтор-3-(метилсульфонил)анилина, промежуточное соединение 5 (54,2 г, 240,36 ммоль), Pd2(dba)3 (9,17 г, 10,01 ммоль) и 2'-(дициклогексилфосфино)-N,N-диметил-[1,1'-бифенил]-2-амин (7,88 г, 20,03 ммоль) в реактор объемом 2 л в атмосфере азота. Добавляли дегазированный 2-2метилтетрагидрофуран (1000 мл) и раствор карбоната цезия (137 г, 420,62 ммоль) в воде (450 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь дегазировали (x7). Затем реакционную смесь нагревали до 72,6°С и затем перемешивали в течение ночи.
Реакционную смесь охлаждали до 4-5°С и перемешивали в течение по меньшей мере 30 мин. Твердое вещество фильтровали на воронке Бюхнера, промывали холодным 2-2-метилтетрагидрофураном (300 мл, 3 об.), водой (3x300 мл, 3 об.) и смесью EtOAc/гептан 1:2 (3x300 мл, 3 об.) и высушивали под вакуу- 7 044028 мом при 40°С с получением 5-фтор-М-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-4-(7-нитро-1-тозил-1Н-индол3-ил)пиримидин-2-амина (77,89 г, фактический выход 65%) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 2,56-2,64 (m, 3H), 3,42 (d, 3H), 7,52-7,64 (m, 4H), 7,73 (t, 1H), 7,988,09 (m, 3H), 8,22 (t, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,94 (d, 1H), 9,89 (s, 1H);
масса/заряд (ES+), [М+Н]+=6о0,2.
Стадия 3.
Загружали 5-фтор-М-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-4-(7-нитро-1-тозил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амин (97,7 г, 129,87 ммоль) в реактор объемом 5 л при комнатной температуре. Добавляли смесь THF (100 мл) и 3,8 M NaOH (водн.) (1000 мл) с получением коричневой нерастворимой смеси. Смесь нагревали с обратным холодильником до 75°С и перемешивали в течение выходных. В реакционную смесь загружали THF (10 об.) и гептан (10 об.). Затем обеспечивали ее охлаждение до 17°С в течение 40 мин, перемешивали в течение 60 мин и твердое вещество фильтровали на воронке Бюхнера. Осадок на фильтре промывали 1 М лимонной кислотой (500 мл, до достижения нейтрального pH), водой (5x300 мл, до достижения нейтрального pH) с последующим промыванием смесью гептан/EtOAc (4 х 400 мл). Твердое вещество высушивали под вакуумом с получением 5-фтор-М-(2-фтор-3(метилсульфонил)фенил)-4-(7-нитро-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амина (55,0 г, 95%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,27-3,38 (m, 3H), 7,30 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,64 (t, 1H), 8,11-8,29 (m, 3H), 8,52 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 9,60 (s, 1H), 12,57 (s, 1H);
масса/заряд (ES+), [М+Н]+=446,2.
Стадия 4.
В перемешиваемую суспензию 5-фтор-N-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-4-(7-нитро-1Н-индол3-ил)пиримидин-2-амина (59,5 г, 123,5 ммоль, 92,5% по весу) в смеси THF/EtOH 2:1 (600 мл) при комнатной температуре и в атмосфере азота добавляли 10% Pd/C (12,0 г, 123,5 ммоль, 50% влажн.) и раствор формиата аммония (46,8 г, 741,4 ммоль) в воде (50 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до 70°С и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 12 г активированного угля и смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до 40°С и фильтровали на воронке Бюхнера (бумага) в атмосфере азота. Осадок на фильтре промывали с помощью смеси THF/EtOH (160 мл). Фильтрат концентрировали до 4 об., и полученную взвесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали в атмосфере азота. Твердое вещество промывали водой (2 об.), этанолом (2 об.) и высушивали в атмосфере азота/в вакууме при 40°С с получением 3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4ил)-1H-индол-7-амина (44,3 г, 86%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,28 (s, 3H), 5,20 (bs, 2H), 6,43 (dd, 1H), 6,78 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,577,63 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,09-8,25 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 9,34 (s, 1H), 11,57 (s, 1H); масса/заряд (ES+), [М+Н]+=416,3.
Промежуточное соединение 28. Метил-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропаноат
Суспендировали 1-метилпиперазин (100 г, 988,4 ммоль) и карбонат калия (164 г, 1186 ммоль) в сухом ацетонитриле (800 мл) в атмосфере азота. Добавляли метил-2-бром-3-метоксипропаноат (201 г, 988,4 ммоль) во взвесь при 50-60°С в течение периода, составляющего 40 мин. Полученную смесь нагревали в атмосфере азота при 61°С в течение 23 ч и затем охлаждали до 20°С. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат выпаривали с получением масляного остатка, который растворяли в 1 М HCl (1000 мл). Затем регулировали pH до 1 с помощью 4 М HCl (~300 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM (200 мл). Повышали основность водного раствора с помощью насыщенного раствора Na2CO3 (1000 мл) до достижения pH 9 и экстрагировали с помощью DCM (2x500 мл). Затем повышали pH водной фазы до 10-11 с помощью гидроксида натрия и полученное экстрагировали с помощью DCM (2x500 мл). Четыре органические фазы объединяли и выпаривали in vacuo с получением метил-3метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропаноата (181 г, 85%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ 2,07 (s, 3H), 2,14-2,34 (m, 4H), 2,39-2,52 (m, 4H), 3,14 (s, 3H), 3,22 (dd, 1H), 3,42 (dd, 1H), 3,48-3,56 (m, 4H).
Промежуточное соединение 48: 3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропаноат лития
Добавляли раствор гидроксида лития (0,321 г, 13,39 ммоль) в воде (5 мл) в раствор метил-3метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропаноата, промежуточного соединения 28 (1,93 г, 8,92 ммоль), в THF (5 мл). Добавляли несколько капель МеОН до тех пор, пока реакционная смесь не становилась прозрачной. Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 24 ч. Органические вещества выпаривали in vacuo. Остаток разбавляли водой и лиофилизировали (х3) с получением 3-метокси-2-(4-метилпиперазин1-ил)пропаноата лития (1,92 г, 103%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, D2O) δ 2,06 (s, 3H), 2,48 (bs, 8H), 2,99 (t, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,46 - 3,57 (m, 2H).
Синтез соединения формулы (la) в форме свободного основания
Растворяли 3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропаноат лития, промежуточное соединение 48 (430 мг, 2,06 ммоль), 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат(У) (785 мг, 2,06 ммоль) и DIPEA (1,068 мл, 6,11 ммоль) в DMF (10 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем добавляли 3-(5-фтор-2-((2-фтор-3- 8 044028 (метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-амин, промежуточное соединение 18 (635 мг, 1,53 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч., затем разбавляли с помощью DCM (75 мл) и 5% Na2CO3 (водн.) (50 мл), встряхивали и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (2x50 мл). Объединенные органические фазы высушивали с применением разделителя фаз, фильтровали и выпаривали in vacuo. Соединение очищали с помощью препаративной HPLC на колонке XBridge C18 (10 мкм, 250x50 мм) с применением градиента от 15 до 65% ацетонитрила в буфере H2O/ACN/NH3 95/5/0,2 в течение 20 мин при скорости потока 100 мл/мин. Соединения выявляли посредством УФ при 220 нм. Продукты, соответствующие пикам, собирали и лиофилизировали. Затем полученное кристаллизовали из ацетонитрила и твердое вещество собирали посредством фильтрации, промывали с помощью минимального количества ацетонитрила и высушивали in vacuo.
Энантиомеры разделяли с помощью хиральной SFC на колонке CelluCoat (250x30 мм, 5 мкм) с применением смеси 25% IPA/DEA 100:0,5 в CO2 при 150 бар при скорости потока 140 мл/мин. Энантиомеры выявляли посредством УФ при 270 нм. Первый элюированный энантиомер собирали и лиофилизировали с получением N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Hиндол-7-ил)-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида.
Второй элюированный энантиомер собирали и лиофилизировали. Остаток перекристаллизовывали путем перемешивания суспензии в смеси EtOH/вода (3:1) (5 мл), нагревали до 70°С с применением масляной бани и добавляли затравку. Затем температуру масляной бани устанавливали на 23°С, и обеспечивали медленное охлаждение суспензии до комнатной температуры. Перемешивание продолжали в течение 5 дней с получением взвеси молочного цвета, содержащей короткие игловидные кристаллы с примешанными длинными игловидными кристаллами. Суспензию нагревали до 70°С при перемешивании, затем нагревание и перемешивание останавливали и обеспечивали медленное охлаждение смеси до комнатной температуры (2x). Оставались только тонкие длинные игловидные кристаллы. Обеспечивали отстаивание суспензии в течение более недели без перемешивания. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали in vacuo при 40°С с получением (R)-N-(3-(5-фтор-2-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3 -метокси-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропанамида (186 мг, 20%, э.и. 99,4%) в виде белых игловидных кристаллов.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 2,14 (s, 3H), 2,23-2,45 (m, 4H), 2,57-2,67 (m, 2H), 2,69-2,78 (m, 2H), 3,26-3,34 (m, 6H), 3,50 (t, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3,79 (dd, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,4-7,55 (m, 2H), 7,62 (t, 1H), 8,138,33 (m, 3H), 8,44 (d, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 11,48 (s, 1Н).
19F ЯМР (470 МГц, DMSO-d6) δ -120,52, -147,75; масса/заряд (ES+), [М+Н]+=600,5.
Синтез ксинафоатной соли формулы (Ia)
Загружали (R)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-ил)-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамид (345 г, 563,82 ммоль) в реактор объемом 10 л с этилацетатом (20 об.) (7 л) и метанолом (4 об.) (1,4 л) (раствор SM). Температуру рубашки устанавливали на 65°С. Растворяли 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту (106 г, 563,82 ммоль) в метаноле (1,5 об.) (0,7 л) и этилацетате (1,5 об.) (0,7 л) в реакторе объемом 2 л и нагревали до 50°С. Раствор ксинафоевой кислоты дополнительно фильтровали через целит с удалением нерастворимых веществ и промывали с помощью EtOAc/МеОН (2:1, 150 мл). Раствор SM дополнительно фильтровали через фильтр из целита, и SM кристаллизировался в приемной емкости благодаря охлаждению, но не в фильтре. Время фильтрации составляло 30 мин для ~9 л. Суспензию SM повторно загружали в реактор и нагревали до 65°С для повторного растворения. Раствор ксинафоевой кислоты добавляли в реактор объемом 20 л с температурой рубашки, установленной на 70°С. В раствор (раствор SM + раствор ксинафоевой кислоты) вводили затравку из кристаллического материала (R)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида, и при этом кристаллизация начиналась незамедлительно. Воздушный поток азота пропускали через свободное пространство в конденсатор для отгонки МеОН. Добавляли этилацетат (2 л) в течение 5 мин для компенсации потери азеотропа и ~3 л отгоняли. Перегонку завершали (собирали 5 л). Начинали процесс охлаждения с линейным изменением температуры. От 75 до 10°С в течение 600 мин, затем выдерживали при 10°С. Твердое вещество отфильтровывали с применением шоттовской воронки РЗ. Фильтрация проходила очень быстро. Твердое вещество промывали при помощи реактора с этилацетатом (2 л) и оставляли сушиться в воронке в атмосфере азота. Твердое вещество переносили в сушильную емкость и высушивали в вакуумной печи при 40°С.
Исходная масса: 426 г.
(4-{(2R)-1-[(3-{5-Фтор-2-[2-фтор-3-(метансульфонил)анилино]пиримидин-4-ил}-1Н-индол-7ил)амино]-3 -метокси-1 -оксопропан-2-ил} -1 -метилпиперазин-1 -ия 1 -гидроксинафталин-2-карбоксилат (420 г, 95%) получали в виде грязно-белого кристаллического твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 0,97 (s, 0Н), 1,78 (s, 0Н), 2,29 (s, 3H), 2,58-3,03 (m, 8H), 3,09 (s, 7H), 3,37-3,72 (m, 3H), 3,83 (s, 0Н), 6,69-6,97 (m, 2H), 7,11-7,36 (m, 4H), 7,42 (s, 1H), 7,54 (t, 2H), 7,86-8,16 (m, 4H), 8,24 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 11,52 (s, 1H).
- 9 044028
Для проведения XRPD образец устанавливали на подложку из монокристалла кремния (SSC) и регистрировали порошковую рентгеновскую дифракцию с помощью Theta-Theta Bruker D8 Advance (длина волны рентгеновского излучения 1,5418 А, излучение Cu с никелевым фильтром, напряжение 40 кВ, эмиссия нити накала 40 мА). Использовали щель Соллера 2,5° и противорассеивающую щель 3 мм, а образцы вращали во время измерения. Образцы сканировали в диапазоне значений угла 2-тета 2-50° с применением ширины шага 0,02° и времени измерения на шаг 0,04° с-1 с применением PSD детектора LynxEye 3° (щель детектора 10,5 мм).
Таблица 1. Положения (°2θ) и значения интенсивности пиков XRPD
Следующие определения применяли для относительной интенсивности (%): 25-100%, vs (очень сильная); 10-25%, s (сильная); 3-10%, m (средняя); 1-3%, w (слабая)._________________________
| Угол 2-тета (°20) | Относительная интенсивность |
| 8,2 | ш |
| 8,9 | ш |
| И,2 | ш |
| 14,2 | ш |
| 15,0 | S |
| 15,3 | S |
| 16,2 | S |
| 17,5 | ш |
| 21,0 | S |
| 22,6 | S |
| 23,0 | ш |
| 23,7 | ш |
| 24,6 | ш |
| 26,2 | ш |
Пример 2.
Исходя из кристаллической структуры (полученной с использованием дифракции рентгеновских лучей на монокристалле, SXRD) соединения формулы (Ia) в форме свободного основания определяли, что форма представляет собой нестехиометрический гидрат. Это также дополнительно подтверждали гравиметрическим анализом сорбции паров (GVS), поскольку поглощение воды 2% вес./вес. наблюдалось при относительной влажности 0-80%, и при этом соединение продемонстрировало потерю веса 5% вес./вес. при температуре от комнатной температуре (к.т.) до 120°С.
Соответственно, проводили солевой скрининг и из 20 протестированных противоионов для трех солей (солей фосфорной, серной и ксинафоевой кислот) увеличивали вес (5 г), и проводили дальнейший анализ. Соли фосфорной и серной кислот продемонстрировали меньшую степень кристалличности по сравнению с солью ксинафоевой кислоты, а также продемонстрировали потерю веса 3,2% вес./вес. при температуре в диапазоне от к.т. до 120°С (соль серной кислоты) и 5,4% вес./вес. при температуре в диапазоне от к.т. до 120°С (соль фосфорной кислоты). Гравиметрический анализ сорбции для этих двух солей не проводили, поскольку они показали такие неприемлемые свойства твердого состояния по сравнению с ксинафоатом, и при этом свойства были аналогичными свойствам свободного основания или хуже них.
Кристаллическая структура (исходя из SXRD) ксинафоатной соли показала, что эта соль была солью 1:1, которая не являлась нестехиометрическим гидратом, а являлась безводной формой соединения формулы (Ia) в форме свободного основания. Смоделированную порошковую рентгенограмму, полученную с помощью SXRD, накладывали на экспериментальные данные порошковой рентгеновской дифракции (PXRD), указывающие на то, что структура монокристалла была такой же, как и в основном объеме.
Независимый скрининг полиморфов показал, что нестехиометрический гидрат соединения формулы (Ia) в форме свободного основания является наиболее стабильной формой, идентифицированной при условиях окружающей среды, и что шансы на получение безводной свободной формы следует рассматривать как очень низкие. Скрининг проводили на Almac, включая более 110 экспериментов со скринингом на основе растворителей и без растворителей. Было обнаружено, что ксинафоатная соль представляет собой негигроскопичную форму соединения формулы (Ia), демонстрирующую абсорбцию 0,2% вес./вес. при относительной влажности 0-80% и демонстрирующую потерю веса 0,2% вес./вес. при нагревании соединения до температуры в диапазоне от комнатной температуры до 120°С, в то время как было обнаружено, что соединение формулы (Ia) в форме свободного основания является слегка гигро- 10 044028 скопичным, демонстрируя абсорбцию 1,7% вес./вес. при относительной влажности 0-80% и демонстрируя потерю веса 5% вес./вес. при температуре от комнатной температуры (к.т.) до 120°С.
| Форма | Поглощение воды при отн. влаж. 0-80% (% вес/вес) |
| Соединение формулы (1а) в форме свободного основания | ~ 1,7 |
| Ксинафоатная соль соединения формулы (1а) | ~ 0,2 |
| Фосфорнокислая соль соединения формулы (1а) | Нет данных |
| Сернокислая соль соединения формулы (1а) | Нет данных |
| Потеря веса в диапазоне от к. т. до 120°С (% вес/вес) | Степень кристалличности согласно PXRD |
| ~5 | Высокая степень кристалличности |
| ~ 0,2 | Высокая степень кристалличности |
| ~ 5,4 | Низкая степень кристалличности |
| ~3,2 | Низкая степень кристалличности |
Пример 3.
Альтернативный путь синтеза ксинафоатной соли формулы (Ia) дополнительно описан ниже.
2
Стадия 1. 2-Фтор-3-(метилсульфонил)анилин (2)
В инертизированный реактор добавляли 2-фтор-3-броманилин (1), 930 г, 1 экв., 4,9 моль и метансульфинат натрия, 3 экв., 1,5 кг, затем DMSO, 5 л. Содержимое реактора инертизировали 5 раз и перемешивали в течение 30 мин при 20-30°С. Йодид меди(I), 0,2 экв., 187 г и 1,2-диметилэтилендиамин, 0,4 экв., 173 г добавляли в реактор, который затем подвергали инертизации 3 раза. Реакционную смесь перемешивали при 110-120°С в течение 17 ч, прежде чем она считалась готовой к обработке. Смесь охлаждали до 20-30°С и добавляли воду 10 л, затем этилацетат 10 л. Смесь перемешивали в течение 30 мин и органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дважды с помощью этилацетата (2x10 л). Объединенные органические слои выпаривали до сухого состояния и растворяли в 2 л этилацетата. Раствор неочищенного продукта фильтровали через короткую колонку с диоксидом кремния и колонку промывали с помощью 10 л смеси этилацетат/петролейный эфир 1:1. Элюат затем концентрировали до 2 л. К этому раствору медленно добавляли гептан, 1 л, в течение 2 ч при 20-30°С. Осажденный продукт отфильтровывали и высушивали при 40-50°С при пониженном давлении с получением 0,6 кг, 65% требуемого продукта.
Стадия 2. 7-Нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-1Н-индол (4)
В инертизированный реактор добавляли 3-бром-7-нитро-1-(р-толилсульфонил)индол (3), 1,2 кг, 3 моль, и бис(пинаколато)диборан, 1,14 кг, 4,5 моль, 1,5 экв., затем калия ацетат, 590 г, 6 моль, 2 экв. Содержание реактора затем инертизировали, и загружали 8,4 л 1,4-диоксана. Реактор подвергали инертизации 3 раза, затем добавляли Pd(PPh3)4, 0,01 экв., 35 г. Реакционную смесь нагревали до 95-100°С и перемешивали в течение 18 ч. Отбирали образец для HPLC и смесь охлаждали до 20-30°С. 2-Метил-THF, 8,4 л и 8,4 л воды добавляли к реакционной смеси, которую затем перемешивали в течение 30 мин. Органический слой отделяли и три раза промывали с помощью 8,4 л 10% хлорида натрия (водн.). Органический раствор выпаривали до сухого состояния и при этом выпаривание осуществляли совместно с ацетонитрилом 6 л. Наконец добавляли 6 л ацетонитрила и смесь перемешивали при 20-30°С в течение 2 ч, затем охлаждали до 0-5°С и перемешивали в течение 2 ч, затем фильтровали. Отфильтрованный продукт высушивали при 40-50°С при пониженном давлении с получением 1 кг (75%) требуемого продукта (4).
Стадия 3 3-(2-Хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-7-нитро-1-тозил-1Н-индол (6)
В инертизированный реактор добавляли 7-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1
- 11 044028 тозил-1Н-индол, (4), 1 кг, 2,26 моль, и 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (5), 442 г,1,2 экв., затем 4 л 2MeTHF. Раствор карбоната калия, 937 г (3 экв.), в 2 л воды загружали в реактор, который затем подвергали инертизации 5 раз. Катализатор Pd(dppf)Cl2-DCM, 92 г, 0,05 экв (113 ммоль), добавляли в реактор, который затем подвергали инертизации 3 раза, и смесь перемешивали при 20-30°С в течение 17 ч. Отбирали образец для LCMS и добавляли 4 л н-гептана в реактор в течение 2 ч при 20-30°С. Осадок перемешивали в течение дополнительных 30 мин перед тем, как продукт отфильтровывали, и промывали водой 7 л, до достижения фильтратом нейтрального показателя (pH 7-8). Влажный осадок на фильтре получали в форме взвеси в этилацетате, 3 л (3 об.) и фильтровали. Наконец, осадок на фильтре промывали с помощью 1 л этилацетата и высушивали при 40-50°С при пониженном давлении с получением 0,9 кг (89%) требуемого продукта (6).
Стадия 4. 5-Фтор-N-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-4-(7-нитро-1-тозил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амин (7)
В инертизированный реактор добавляли Pd2(dba)3, 124 г (0,05 экв.) и DavePhos, 106 г (0,1 экв.), затем 2-метилтетрагидрофуран 3 л. Реактор подвергали инертизации 3 раза и содержимое перемешивали в течение 30 мин при 20-30°С. Загружали в реактор 3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-7-нитро-1-тозил-1Hиндол (6), 1 экв., 1,2 кг, 2,7 моль, и 2-фтор-3-(метилсульфонил)анилингидрохлорид, (2) 1 экв., 610 г, 2,7 моль, затем 2-метилтетрагидрофуран, 3 л. После этого карбонат цезия, 1,1 экв., 970 г, в воде, 2,4 л добавляли в реактор, который затем снова подвергали инертизации 3 раза. Реакционную смесь перемешивали при 75-80°С в течение 18 ч, после чего реакцию считали завершенной. Реакционную смесь охлаждали до 20-30°С и осажденный продукт отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали с помощью 2метилтетрагидрофурана, 5 л, затем водой, 5 л, и, наконец, ацетоном, 5 л. Продукт высушивали при 4050°С при пониженном давлении с получением 1,3 кг требуемого продукта (7) (80%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 2,40 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 7,43-7,54 (m, 4H), 7,65 (t, 1H), 7,93 (dd, 3H), 8,13 (t, 1H), 8,57-8,66 (m, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,84 (d, 1H), 9,79 (s, 1H).
Стадия 5. 5-Фтор-N-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-4-(7-нитро-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2амин (8)
В инертизированный реактор добавляли 5-фтор-N-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-4-(7-нитро-1тозил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-амин (7), 1,10 кг, 1 экв., 1,84 моль, затем THF, 5,5 л. В реактор добавляли 2,2 л водн. раствора 4 М NaOH, и полученную смесь перемешивали при 65-70°С в течение 45 ч, после чего достигался полный гидролиз. Добавляли МТВЕ, 6,6 л, в течение 3 ч при перемешивании при 1525°С, что приводило к получению мелкодисперсного осадка. Смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали водой до достижения нейтральности. Наконец, осадок промывали метанолом, 2,2 л. Требуемый продукт высушивали при 40-50°С при пониженном давлении с получением 0,70 кг (84%) требуемого продукта (8).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 3,33 (s, 3H), 7,30 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 8,06-8,26 (m, 3H), 8,51 (d, 1H), 8,97 (d, 1H), 9,60 (s, 1H), 12,56 (s, 1H).
Стадия 6. 3-(5-Фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7амин (9)
В инертизированный реактор объемом 25 л, предварительно нагретый до 55°С, загружали 5-фторN-(2-фтор-3-(метилсульфонил)фенuл)-4-(7-нитро-1H-индол-3-ил)пиримидин-2-амин (8) (578 г, 1,26 моль), затем THF, 8,5 л. К суспензии добавляли формиат аммония (475 г, 7,53 моль) в 2,3 л воды, затем Pd/C (170 г, 80 ммоль Pd) и, наконец, 4,3 л этанола в течение 5 мин. Конечную смесь нагревали от комнатной температуры до 43°С. Реакцию инициировали добавлением этанола, что проявлялось выделением газа. В течение 1 ч превращение завершалось, что контролировали с помощью UPLC-MS. Реакционную смесь фильтровали в горячем состоянии для удаления Pd/C. Реактор промывали с помощью 3 л горячей смеси THF/этанол 2:1 (55°С), которую также собирали путем пропускания через фильтр. Фильтрат выпаривали до получения полутвердой смеси, которую растирали с 2,5 л этанола в атмосфере азота в течение ночи. Продукт отфильтровывали и высушивали при 40°С in vaccuo. Выход: 508 г, анализ 100%. Точка плавления: 236°С (начало DSC), HRMS (ESI+): [M+H]+ масса/заряд рассч. для C19H15F2N5O2S 416,0987; Найденное значение 416,0996.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 3,29 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,44 (d, 1H), 6,79 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,56-7,75 (m, 2H), 8,08-8,25 (m, 2Н), 8,39 (d, 1H), 9,35 (s, 1H), 11,58 (s, 1H).
19F ЯМР (376 МГц, DMSO) δ -147,61, -120,58.
- 12 044028
Стадия 7. Метил-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропаноат (10)
В стеклянный реактор в атмосфере азота добавляли карбонат калия, 396 г, 1,3 экв., затем 1,8 л сухого ацетонитрила, Sigma-Aldrich 34851N (0,004% вода) и 1-метилпиперазин, 99%, 234 г, 2,3 моль, 1,05 экв. Температуру рубашки устанавливали на 60°С. К полученной взвеси добавляли метил-2-бром-3метоксипропаноат, 448 г, 97%. 2,2 моль, 300 мл в 200 мл сухого ацетонитрила при 60°С в течение 1 ч, поддерживая температуру реакции ниже температуры кипения. Через 19 ч с помощью ЯМР было установлено, что превращение прошло на 99%. Реакцию завершали через 24 ч. Содержание реактора фильтровали через тарельчатый фильтр из целита. Осадок на фильтре промывали с помощью 500 мл ацетонитрила, и объединенные органические слои выпаривали до состояния масла. Неочищенный продукт в виде масла растворяли в 1 л изопропилацетата и экстрагировали с помощью 200 мл воды с удалением солей. Продукт хорошо растворяется в воде, и для извлечения материала необходима обратная промывка изопропилацетатом (данную промывку водой можно не проводить, поскольку она требует большого количества дополнительной работы, приводящей лишь к незначительному повышению чистоты продукта). Объединенные изопропилацетатные экстракты выпаривали при пониженном давлении при 60°С. Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (10) в виде желтого масла (471 г, 99% вес/вес, выход 98%).
1Н ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ 2,16 (s, 3H), 2,33 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 3,31 (dd, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,61 ( s, 3Н).
13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 45,97, 50,01, 51,32, 55,20, 59,09, 67,03, 70,71, 170,85. HRMS (ESI+): [M+H]+ масса/заряд рассч. для C10H21N2O3 217,1552;
Найденное значение 217,1547.
Стадия 8. 3-Метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропаноат лития (11)
В реакторе объемом 5 л в атмосфере азота к раствору 87 г LiOH-H2O(98%), 1,07 экв., в 1 л чистой воды добавляли раствор метил-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропаноата (441 г, 2000 ммоль) в 1 л THF и 300 мл метанола. Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 72 ч, после чего с помощью ЯМР было установлено, что превращение прошло полностью. Реакционную смесь выпаривали до состояния масла, которое затвердевало в виде пены после высушивания in vaccuo при 40°С, с получением указанного в заголовке соединения (11) (435 г, 97% вес/вес, выход 93%).
1Н ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ 2,24 (s,3H), 2,45 (m, 4H), 2,64 (m, 4H), 3,02 (dd, 1H), 3,63 (dd, 1H), 3,72 (dd, 1H).
13C ЯМР (101 МГц, DMSO) δ 45,9, 49,76, 55,01, 57,91, 70,18, 72,18. HRMS (ESI+): [Macid+H]+ масса/заряд рассч. для C9H19N2O3 203,1396; Найденное значение 203,1388.
Стадия 9. Хроматография
Энантиомеры 11 (180 г, 865 ммоль) разделяли посредством хиральной сверхкритической флюидной хроматографии с применением Lux Cellulose-4 (5 мкм, 250x50 мм) с подвижной фазой из 25% MeOH/NH3 100/0,5 в СО2 при 120 бар, при 30°С, со скоростью потока 420 г/мин и обнаружения при 215 нм. Собирали второе элюированное соединение и выпаривали с получением (К)-3-метокси-2-(4метилпиперазин-1-ил)пропановой кислоты указанного в заголовке соединения (80 г, э.и. 99,6%).
Стадия 9а. Разделение солей
Ь-(+)-Виннокислая соль (К)-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропановой кислоты
В атмосфере азота в реакторе с перемешиванием растворяли 3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1ил)пропаноат лития, 208 г, 1 моль, в 625 мл дистиллированной воды, и регулировали pH до 4 с помощью 3,8 М HCl, 340 мл. Температура повышалась от комнатной до 33°С. Ь-(+)-Винную кислоту, 145 г, 0,97 моль, растворяли в 170 мл дистиллированной воды и добавляли к предыдущему раствору, затем добавляли 300 мл этанола (99,5% вес./вес.). Кристаллизацию можно было индуцировать затравкой, однако перемешивание в течение ночи при комнатной температуре (20-21°С) также инициировало кристаллизацию. Перед фильтрацией медленно добавляли 200 мл этанола (99,5% вес./вес.), реакционную смесь охлаждали до 10°С и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Продукт отфильтровывали и промывали с помощью 300 мл холодного этанола (99,5% вес./вес.). Собранные кристаллы продукта высушивали in
- 13 044028 vaccuo при 40°С в течение 72 ч. Выход составил 144 г, Mw=388,37 (2 молекулы кристаллической воды в соответствии с рентгеновским структурным анализом кристалла), 0,37 моль, 74%. Точка плавления:
139°С (пик, DSC). 1Н ЯМР (400 МГц, D2O) δ 2,98 (s,3H), δ 2,84 (s,3H), δ 3,45-3,71 (m, 8H), δ 3,84 (t, 1H), δ
3,92 (dd, 2H), δ 4,53 (s, 4H), δ 4,79 (s, 4H) + дополнительная вода из растворителя.
Данные относительно кристалла. С13H28N2O11, Mr=388,37, орторомбический, P212121 (№ 19), а=7,1515(4) A, b=13,9607(7) А, с=17,6138(11) А, α=β=γ=90°, V=1758,56(17) А3, Т=100(2) K, Z=4, Т=1, p(CuKa)=1,109, 10608 измеренных отражений, 3096 уникальных (Rmt=0,0898), которые применяли во всех расчетах. Конечный wR2 составлял 0,2209 (все данные) и R1 составлял 0,0670 (I>2(I)).
Стадия 9b. Дигиродхлоридная соль (R)-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропановой кислоты (12) г L-(+)-виннокислой соли (R)-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропановой кислоты растворяли в 200 мл теплой дистиллированной воды и загружали на 300 мл катионообменной смолы Dowex 50WX2-100 в колонке, прибл. 200 г в своей Н-форме (подвергнутой промыванию дистиллированной водой до нейтрального состояния). Колонку элюировали дистиллированной водой (-700 мл, 2-3 объема колонки) до тех пор, пока после добавления она не достигла нейтрального pH. Затем аминокислоту элюировали 2 М HCl, 900 мл (3 объема колонки), с получением 28 г, 90% (сухой вес) HCl-соли аминокислоты в виде масла, которое вскоре кристаллизовалось. Некоторое количество материала могло все еще находиться на колонке, поскольку не имелось детектора, подключенного к устройству для ионного обмена. ЯМР. Анализ 93%, содержание воды 2,24% (KF). 21 г продукта растворяли в 5 об. абсолютного этанола, нагреваемого с обратным холодильником, (если материал некристаллический, достаточно 3 об.), 100 мл, и оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Когда процесс кристаллизации подошел к концу, 3 об. МТВЕ, 60 мл, добавляли медленно для уменьшения растворимости соли. Продукт отфильтровывали и высушивали при 40°С при пониженном давлении в течение 17 ч. Точка плавления: 141,6 (DSC, начало, 3°С/мин). Содержание воды: 6,12% (6,18% для одной молекулы кристаллической воды), анализ ЯМР, 97,5%. Выход: 70%, 14 г. Соль является растворимой в этаноле, что делает ее неидеальным растворителем для перекристаллизации, однако к соли добавляется вода. Маточный раствор содержит недостающие 30%, которые можно получить из него.
1Н ЯМР(400 МГц, D2O) δ 2,99 (s,3H), δ 3,33 (s, 3H), δ 3,53 (t, 2H), δ 3,66 (m, 2H), δ 3,85 (t, 2H), δ 3,96 (m, 1), δ 3,98 (d, 2H), δ 4,32 (t, 1H), δ 4,79 (s, 2H) + дополнительная вода из растворителя.
Стадия 10 (R)-N-(3-(5-Фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-ил)-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамид (13)
В инертизированный криореактор объемом 10 л при комнатной температуре загружали (R)-3метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропановую кислоту, 2HC1 (12) (430 г, 1187,6 ммоль), затем 3 л DMF (6 об.). К светло-коричневому раствору загружали 3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-амин (9) (449 г, 1079,6 ммоль). Полученный темно-коричневый прозрачный раствор охлаждали до -20°С (температуру рубашки устанавливали на -30°С). В реактор добавляли пиридин, 1,3 л, в течение 5 мин. Существенного экзотермического эффекта не наблюдали. При -20°С очень медленно добавляли ангидрид пропанфосфоновой кислоты (T3P) в DMF (1,9 л, 3239 ммоль), не превышая при этом -13°С. Температуру рубашки устанавливали на -40°С вследствие экзотермической реакции. Добавление завершали через 75 мин. После 2/3 процедуры добавления отбирали образец и проводили SFC-MS, при этом выявляли почти полное преобразование. Полное преобразование происходило после полного осуществления процедуры добавления. Конечный анализ UPLC-MS. Реакционную смесь гасили посредством медленного добавления воды при -15°С в течение 1 ч. Погашенную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин при -15°С. Реактор большего объема с 8,5% NaHCO3 (14 л) подготавливали заранее и охлаждали до +5°С для минимизации образования пены, при этом погашенную реакционную смесь переносили медленно в реактор, содержащий 8,5% NaHCO3 (14 л), с помощью короткой трубки под давлением. После добавления в течение 1 ч добавляли дополнительные 18 л насыщенного раствора бикарбоната, вследствие чего продукт начинал осаждаться из прозрачного раствора. Смесь осажденного продукта перемешивали в течение 30 мин при +5°С. Неочищенный глиноподобный продукт отфильтровывали. Продукт фильтровался плохо, и проведение процедуры заняло значительное время. Продукт высушивали при 40°С при пониженном давлении в течение 72 ч. Выход со-
Claims (24)
- ставил 665 г при анализируемом 87% (81%).Сухой неочищенный материал 665 г при анализируемой чистоте 87% загружали в инертизированный реактор и добавляли 13 л ацетонитрила. Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником, начиная с температуры окружающей среды. Добавляли ацетонитрил, 2 л, для улучшения растворимости продукта. Непрозрачный раствор фильтровали до прозрачного состояния, в результате чего в некоторой степени начиналась кристаллизация. Фильтрация была затруднена, и нерастворимый материал забивал фильтр. Возникала необходимость возврата находящегося на фильтре раствора продукта в реактор, когда происходило засорение. В целом объем увеличился вдвое во время фильтрации, которая потребовала больших временных затрат. Отфильтрованный до прозрачного состояния органический материал переносили в другой реактор и объем уменьшали до 13 л. Кристаллизацию инициировали при нагревании с обратным холодильником (прозрачный раствор) с медленным охлаждением до 5°С в течение 24 ч. Продукт отфильтровывали и промывали с помощью 2 об. холодного ацетонитрила. Продукт высушивали при пониженном давлении в течении ночи при 40°С. Выход: 364 г, 63%, чистота 98% (ЯМР).HRMS (ESI+): [M+H]+ масса/заряд рассч. для C28H31F2N7O4S 600,2204; Найденное значение 600,2199.1H ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 2,14 (s, 3H), 2,35 (s, 4H), 2,55-2,68 (m, 2H), 2,68-2,85 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,51 (t, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3,79 (dd, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,39-7,57 (m, 2H), 7,62 (td, 1H), 8,118,33 (m, 3H), 8,44 (d, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,53 (s, 1H).Стадия 11. Ксинафоатная соль (R)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида (14) (R)-N-(3-(5-Фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Н-индол-7-ил)-3метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамид (13) (345 г, 563,82 ммоль) загружали в инертизированный реактор объемом 10 л. При этом загружали этилацетат (7 л, 20 об.) и метанол (1,4 л, 4 об.). Смесь нагревали до 65°С до полного растворения всего содержимого. Раствор дополнительно фильтровали в горячем состоянии через фильтр из целита. В фильтрате происходила кристаллизация. Взвесь фильтрата переносили обратно в реактор и нагревали до 60°С до полного повторного растворения. 1-Гидрокси-2нафтойную кислоту (106 г, 563,82 ммоль) загружали в инертизированный реактор объемом 2 л. Загружали метанол (0,7 л, 1,5 об.) и этилацетат (0,7 л, 1,5 об.) и смесь нагревали до 50°С до полного растворения всего содержимого. Раствор дополнительно фильтровали и фильтр промывали с помощью смеси EtOAc/МеОН (2:1, 150 мл). Полученный раствор добавляли в реактор объемом 10 л при 60°С с получением прозрачного раствора, который перемешивали в течение 10 мин. В раствор вводили затравку в виде кристаллического материала (7 г) с предыдущей партии. Инициация кристаллизации происходила незамедлительно. Растворитель отгоняли при атмосферном давлении и температуре рубашки 75°С с использованием проходящего через свободное пространство потока азота до тех пор, пока температура нагревания с обратным холодильником не превышала 70°С. Собирали 5 л дистиллята и в реактор добавляли EtOAc (2 л) для компенсации потери объема. Реактор медленно охлаждали до 10°С в течение 10 ч и выдерживали при этой температуре в течение 4 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали при помощи реактора с этилацетатом (2 л). Твердое вещество высушивали под вакуумом при 40°С. Получали ксинафоатную соль (R)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-ил)-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида (14) (420 г, выход 95%) в виде грязнобелого кристаллического твердого вещества. Чистота (ЯМР): 97,7%.1H ЯМР (400 МГц, DMSO) % 2,29 (s, 3H), 2,58-3,03 (m, 8H), 3,09 (s, 7H), 3,37-3,72 (m, 3H), 6,69-6,97 (m, 2H), 7,11-7,36 (m, 4H), 7,42 (s, 1H), 7,54 (t, 2H), 7,86-8,16 (m, 4H), 8,24 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 11,52 (s, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO) δ -147,71, -120,45. Температура плавления: 189°С (DSC, пик) HRMS (ESI+): [M+H]+ масса/заряд рассч. для C28H31F2N7O4S 600,2204; Найденное значение 600,2199 (исходное).ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Ксинафоатная соль формулы (Ia)СН3ОН 0' формула (1а).
- 2. Соль по п.1, которая находится в кристаллической форме.
- 3. Фармацевтическая композиция, содержащая ксинафоатную соль по п.1 в сочетании с фармацев- 15 044028 тически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.
- 4. Фармацевтическая композиция, содержащая ксинафоатную соль по п.2 в сочетании с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.
- 5. Кристаллическая форма А соединения формулы (Ia), как она определена в п.1.
- 6. Кристаллическая форма А по п.5, характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой с конкретными пиками при 15,0° и 21,0°, и 22,6° (±0,1°).
- 7. Кристаллическая форма А по п.5, характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой с конкретными пиками при 8,2°, 8,9°, 11,2°, 14,2°, 15,0°, 15,3°, 16,2°, 17,5°, 21,0°, 22,6°, 23,0°, 23,7°, 24,6° и 26,2° (± 0,1°).
- 8. Способ получения ксинафоатной соли по п.1, включающий:(i) растворение (R)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1Ниндол-7-ил)-3-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамида в подходящем растворителе;(ii) растворение ксинафоевой кислоты в подходящем растворителе;(iii) смешивание двух растворов;(iv) обеспечение кристаллизации (4-{(2R)-1-[(3-{5-фтор-2-[2-фтор-3-(метансульфонил)анилино]пиримидин-4-ил} - 1Н-индол-7 -ил)амино] -3-метокси-1 -оксопропан-2-ил} -1 -метилпиперазин1-ия 1-гидроксинафталин-2-карбоксилата и (v) выделение (4-{(2R)-1-[(3-{5-фтор-2-[2-фтор-3-(метансульфонил)анилино]пиримидин-4-ил}-1Hиндол-7-ил)амино]-3-метокси-1 -оксопропан-2-ил} -1 -метилпиперазин-1 -ия 1 -гидроксинафталин-2-карбоксилата.
- 9. Способ по п.8, включающий добавление затравочных кристаллов (4-{(2R)-1-[(3-{5-фтор-2-[2фтор-3 -(метансульфонил)анилино]пиримидин-4-ил} -1 Н-индол-7-ил)амино]-3 -метокси-1 -оксопропан-2ил}-1-метилпиперазин-1-ия 1-гидроксинафталин-2-карбоксилата после стадии (iii).
- 10. Способ по п.8, в котором (R)-N-(3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1 Н-индол-7-ил)-3 -метокси-2-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропанамид со стадии (i) получают взаимодействием между дихлоридом 1-[(Ш)-1-карбокси-2-метоксиэтил]-4-метилпиперазин1,4-диия и 3-(5-фтор-2-((2-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)-1H-индол-7-амином.
- 11. Применение ксинафоатной соли по п.1 в качестве лекарственного препарата.
- 12. Способ лечения заболевания, опосредованного киназой JAK, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества ксинафоатной соли формулы (Ia), как она определена в п.1.
- 13. Способ по п.12, где заболевание, опосредованное киназой JAK, представляет собой астму или COPD.
- 14. Способ лечения заболевания, опосредованного киназой JAK, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества формы А формулы (Ia), как она определена в любом из пп.5-7.
- 15. Способ по п.14, где заболевание, опосредованное киназой JAK, представляет собой астму или COPD.
- 16. Применение ксинафоатной соли по п.1 для лечения заболевания, опосредованного киназой JAK, у нуждающегося в этом субъекта.
- 17. Применение по п.16, где заболевание, опосредованное киназой JAK, представляет собой астму или COPD.
- 18. Применение кристаллической формы А ксинафоатной соли по любому из пп.5-7 для лечения заболевания, опосредованного киназой JAK, у нуждающегося в этом субъекта.
- 19. Применение по п.18, где заболевание, опосредованное киназой JAK, представляет собой астму или COPD.
- 20. Применение ксинафоатной соли по п.1 для изготовления лекарственного препарата для лечения заболевания, опосредованного киназой JAK, у нуждающегося в этом субъекта.
- 21. Применение по п.20, где заболевание, опосредованное киназой JAK, представляет собой астму или COPD.
- 22. Применение кристаллической формы А ксинафоатной соли по любому из пп.5-7 для изготовления лекарственного препарата для лечения заболевания, опосредованного киназой JAK, у нуждающегося в этом субъекта.
- 23. Применение по п.22, где заболевание, опосредованное киназой JAK, представляет собой астму или COPD.
- 24. Соединение, представляющее собой гидрат 4-[(1R)-1-карбокси-2-метоксиэтил]-1метилпиперазин-1-ия (2R,3R)-3-карбокси-2,3-дигидроксипропаноата (1:1:2)-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/699,955 | 2018-07-18 | ||
| US62/866,013 | 2019-06-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044028B1 true EA044028B1 (ru) | 2023-07-18 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3761980B1 (en) | Amino acid compounds and methods of use | |
| JP6800969B2 (ja) | 呼吸器疾患の処置のためのｊａｋキナーゼ阻害剤化合物 | |
| JP6761448B2 (ja) | アザインドールを作製するための方法および中間体 | |
| JP7105781B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体、調製方法およびそれらの使用 | |
| ES2386781T3 (es) | Procedimiento de preparación de pirimidinas sustituidas y derivados de pirimidina como inhibidores de proteína cinasas | |
| RU2633694C2 (ru) | Дейтерированный фениламинопиримидин и фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение | |
| WO2021057832A1 (en) | Kras mutant protein inhibitor | |
| AU2018236286B2 (en) | Forms and compositions of a MK2 inhibitor | |
| CA2776028A1 (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds | |
| US20180370948A1 (en) | P-toluenesulfonate for mek kinase inhibitor, method of preparation thereof, and method of use thereof | |
| JP2024001109A (ja) | Ｊａｋ阻害化合物のキシナホ酸塩 | |
| EP3768272A1 (en) | Jak inhibitors | |
| EP4103566B1 (en) | Fused pyrimidine compounds as kcc2 modulators | |
| CN116528864A (zh) | 杂芳基甲酰胺化合物 | |
| JP2020535193A (ja) | 結晶のリナグリプチン中間体およびリナグリプチンの調製のためのプロセス | |
| CN111320621B (zh) | 一种吲嗪类化合物及其制备方法和应用 | |
| EA044028B1 (ru) | Ксинафоатная соль соединения, ингибирующего jak | |
| CN114805361B (zh) | 一类氨基取代的芳香杂环并吡唑类化合物、制备方法和用途 | |
| WO2023016477A9 (en) | A cyclin-dependent kinase inhibitor | |
| CN113840605A (zh) | N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2h-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺及其盐的结晶和无定形形式，及其制备方法和治疗用途 | |
| EP2997031A1 (en) | Process for the preparation of high purity amorphous pemetrexed disodium and crystalline forms of n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid | |
| WO2015067230A1 (en) | A production method and a new crystalline form of an intermediate of synthesis of ticagrelor |