EA043749B1

EA043749B1 - Пептиды фактора viii для индукции иммунной толерантности и иммунодиагностики

Info

Publication number: EA043749B1
Application number: EA201992559
Authority: EA
Inventors: Катарина Нора Штайнитц; Ван Хелден Паула Мария Вильхельмина; Биргит Мария Райперт; Ханс-Петер Шварц; Хартмут Эрлих
Original assignee: Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date: 2010-10-27
Filing date: 2011-10-27
Publication date: 2023-06-19

Description

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет предварительной патентной заявки США с серийным № 61/407402, поданной 27 октября 2010 г., предварительной патентной заявки США с серийным № 61/467894, поданной 25 марта 2011 г., и предварительной патентной заявки США с серийным № 61/502476, поданной 29 июня 2011 г., описание которых полностью включено в настоящий документ посредством ссылок для всех целей.

Уровень техники

Фактором VIII (FVIII) является белок, находящийся в плазме крови, который действует как кофактор в каскаде реакций, ведущих к свертыванию крови. Гемофилия A вызывается снижением или недостаточностью функционального белка FVIII и является одним из наиболее распространенных нарушений свертываемости крови, которое затрагивает приблизительно 1 из 5000-10000 мужчин. Клинические симптомы при гемофилии являются частыми мышечными и суставными кровотечениями, и травма может даже привести к опасным для жизни ситуациям. В настоящее время эффективные способы лечения гемофилии включают замещение отсутствующего белка фактора VIII с использованием внутривенного введения продуктов FVIII, полученных рекомбинантным путем или из плазмы крови. Такие препараты обычно вводят либо в ответ на кровотечение (терапия по требованию), либо через небольшие регулярные промежутки времени для предотвращения неконтролируемого кровотечения (профилактика). К сожалению, появление нейтрализующих антител против FVIII (ингибиторов FVIII) является основным осложнением при заместительной терапии продуктами FVIII. Примерно у 25% пациентов, получающих лечение, развивается этот иммунитет к белку FVIII, что сильно затрудняет дальнейший контроль кровотечения.

Причина этого иммунного ответа на белок фактора VIII не до конца ясна, однако специфические особенности иммунной системы пациентов могут влиять на их реакцию на лечение. Обычно у иммунной системы развивается толерантность к определенным антигенам, например собственным антигенам. Эта особенность является важной, так как в противном случае, если собственный антиген распознается как чужеродный антиген, это приводит к аутоиммунному заболеванию. Пациенты с гемофилией A, в частности, обладают генетическим дефектом в гене фактора VIII, что приводит к тому, что иммунная система не распознает введенный белок FVIII как собственный антиген. Таким образом, при введении белка FVIII во время заместительной терапии фактором свертывания иммунная система пациента распознает белок фактора VIII как чужеродный антиген или модифицированный собственный белок и, соответственно, вырабатывает антитела против FVIII.

Ингибиторы фактора VIII, т.е. антитела против FVIII, продуцируются плазмоцитами, полученными из B-клеток, специфичных к FVIII. Для пролиферации и дифференцировки в плазмоциты, продуцирующие антитела против FVIII, B-клетки нуждаются в помощи активированных CD4+ T-клеток. Например, белок фактора VIII распознается B- и T-лимфоцитами по-разному. Индукция антител против фактора VIII зависит от T-хелперов. B-клетки распознают эпитопы цельного белка через специфический B-клеточный рецептор. T-клетки, с другой стороны, распознают белки в виде переработанных пептидов, находящихся в комплексе с молекулой MHC II класса, представленной на поверхности антигенпредставляющей клетки. Каждый клон CD4+ T-клеток распознает только один специфический комплекс пептид-MHC. Для представления пептидов T-клеткам MHC класса II молекулы имеют открытую связывающую бороздку, дающую возможность встраивания и представления на поверхности клетки пептидов различной длины. Кроме того, белок MHC II класса содержит четыре связывающих кармана, которые отличаются у различных гаплотипов (Jones et al., Nature Rev. Immunol. 6:271-282 (2006)). Только определенные аминокислоты встраиваются в эти связывающие карманы, а минимальный размер связывающих пептидов составляет девять аминокислот. Примечательно, что различные гаплотипы MHC II класса могут представлять различные пептиды. Таким образом, гаплотип MHC II класса пациента, вероятно, влияет на риск образования антител против фактора VIII. Действительно, некоторые исследования показали, что существует корреляция гаплотипа MHC II класса человека HLA-DRB1*1501 с повышенным риском образования антител против фактора VIII (Pavlova et al., J. Thromb. Haemost. 7:2006-2015 (2009); Oldenburg et al., Thromb. Haemost. 77:238-242 (1997); Hay et al., Thromb. Haemost. 77:234-237 (1997)).

Для решения проблем, связанных с лечением гемофилии путем введения белка фактора VIII, исследованы некоторые подходы. Например, в WO 03/087161 раскрыты модифицированные белки FVIII, в которых иммунные характеристики белка FVIII модифицированы путем снижения или удаления ряда потенциальных эпитопов для T-клеток, присутствующих в составе белка. Идентифицирован ряд областей, включающих эпитопы для T-клеток в составе белка фактора VIII, включая, например, FVIII^2030-2044. Согласно настоящему изобретению удаление таких областей может использоваться для получения функционального белка фактора VIII, не индуцирующего продукцию антител против фактора VIII. В WO 09/071886 также описаны специфические области белка фактора VIII, которые согласно прогнозам приводят к образованию HLA-DR2-связывающих пептидов, участвующих в иммунном ответе пациента, таких как, например, FVIII^475-495, FVIII^542-562, FVIII^1785-1805 и FVIII^2158-2178. Указанные пептиды были идентифицированы с целью их возможного использования при индукции иммунной толерантности у пациента.

- 1 043749

Несмотря на достижения в области определения областей белка FVIII, вовлеченных в иммунный ответ, по-прежнему существует необходимость выявления других областей белка FVIII, которые можно использовать для разработки других терапевтических пептидов, и способов которые можно, например, использовать для лечения пациентов с гемофилией A.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение основано на идентификации областей белка фактора VIII, связанных с иммунным ответом против молекул фактора VIII. Конкретнее, пептид фактора VIII, включающий область белка фактора VIII, можно использовать для индукции толерантности к фактору VIII человека у пациентов, например, с гемофилией A. Кроме того, пептиды FVIII можно использовать в целях иммунодиагностики для мониторинга пациентов с гемофилией A во время заместительной терапии и во время индукции иммунной толерантности.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу индукции иммунной толерантности к FVIII у субъекта, нуждающегося в этом, включающему стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества пептида, обладающего аминокислотной последовательностью, состоящей из (R¹)x-P-(R²)y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью по меньшей мере девяти смежным аминокислотам последовательности, выбранной из SEQ ID NOS: 10, 68, 344 и 740; R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; а каждый из x и у независимо друг от друга равен нулю или единице.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 10.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов P является аминокислотной последовательностью, идентичной последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 10.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 68.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 95% идентичностью последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 68.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов P является аминокислотной последовательностью, идентичной последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 68.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 344.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 344.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 95% идентичностью последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 344.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов P является аминокислотной последовательностью, идентичной последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 344.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 740.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 740.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 95% идентичностью последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 740.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов P является аминокислотной последовательностью, идентичной последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 740.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов как x, так и y равны нулю.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов x равен единице, а y равен нулю.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов x равен нулю, а y равен единице.

- 2 043749

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов пептид состоит из 9-100 аминокислот.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов пептид состоит из 9-50 аминокислот.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов пептид состоит из 9-25 аминокислот.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов введение фармацевтической композиции предотвращает образование антител против фактора VIII у субъекта.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов введение фармацевтической композиции снижает количество антител против фактора VIII, присутствующих у субъекта.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает пептид, состоящий из аминокислотной последовательности (R1)_x-P-(R²)_y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 10, 68, 159, 250, 344, 477, 568, 659 и 740; R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; каждый из x и y независимо друг от друга равен нулю или единице.

В одном варианте осуществления вышеприведенных пептидов P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 10.

В одном варианте осуществления вышеприведенных пептидов P является аминокислотной последовательностью, идентичной последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 10.

В одном варианте осуществления вышеприведенных пептидов P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 68.

В одном варианте осуществления вышеприведенных пептидов P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 95% идентичностью последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 68.

В одном варианте осуществления вышеприведенных пептидов P является аминокислотной последовательностью, идентичной последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 68.

В одном варианте осуществления вышеприведенных пептидов P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 344.

В одном варианте осуществления вышеприведенных пептидов P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 344.

В одном варианте осуществления вышеприведенных пептидов P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 95% идентичностью последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 344.

В одном варианте осуществления вышеприведенных пептидов P является аминокислотной последовательностью, идентичной последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 344.

В одном варианте осуществления вышеприведенных пептидов P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 740.

В одном варианте осуществления вышеприведенных пептидов P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 740.

В одном варианте осуществления вышеприведенных пептидов P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 95% идентичностью последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 740.

В одном варианте осуществления вышеприведенных пептидов P является аминокислотной последовательностью, идентичной последовательности, содержащей по меньшей мере девять смежных аминокислот SEQ ID NO: 740.

В одном варианте осуществления вышеприведенных пептидов как x, так и y равны нулю.

В одном варианте осуществления вышеприведенных пептидов x равен единице, а y равен нулю.

В одном варианте осуществления вышеприведенных пептидов x равен нулю, а y равен единице.

В одном варианте осуществления вышеприведенных пептидов указанный пептид состоит из 9-100 аминокислот.

В одном варианте осуществления вышеприведенных пептидов указанный пептид состоит из 9-50 аминокислот.

В одном варианте осуществления вышеприведенных пептидов указанный пептид состоит из

- 3 043749

9-25 аминокислот.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает композицию, включающую пептид, как описано здесь.

В одном из вариантов воплощения вышеприведенных композиций указанная композиция составлена для фармацевтического введения.

В одном из вариантов воплощения композиций, приведенных выше, композиция дополнительно включает второй полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности: (R¹)x-P-(R²)y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот последовательности, выбранной из SEQ ID NOs: 10, 68, 159, 250, 477, 568, 659 и 740; R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; а каждый из x и y независимо друг от друга равен нулю или единице.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ получения пептида FVIII, включающий стадии а) обеспечения культуры клеток, содержащей полинуклеотид, кодирующий пептид фактора VIII, и б) экспрессии указанного пептида в культуре клеток.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу идентификации T-клетки, специфичной к пептиду фактора VIII, включающему а) объединение множества CD4+ T-клеток с пептидом в комплексе с мультимером MHC II класса, причем указанный пептид является пептидом FVIII, и б) идентификацию по меньшей мере одного из членов множества CD4+ T-клеток, специфичного к пептиду, образующему комплекс с мультимером MHC II класса.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов мультимер MHC II класса является тетрамером MHC II класса.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов пептид или мультимер MHC II класса дополнительно включают обнаруживаемую группу.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов указанный способ дополнительно включает выделение по меньшей мере одной CD4+ T-клетки, специфической к указанному пептиду.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов CD4+ T-клетки выделяют с использованием проточной цитометрии.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает слитый белок, включающий пептид фактора VIII, как представлено здесь, и второй пептид.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов указанный второй пептид является репортерным пептидом.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов слитый белок кодируется нуклеиновой кислотой.

В одном варианте осуществления вышеприведенных способов пептид FVIII химически связан со вторым пептидом.

В одном аспекте пептиды FVIII, приведенные здесь, используют для индукции иммунной толерантности к фактору VIII человека для профилактики образования ингибиторов FVIII.

В одном аспекте пептиды FVIII, приведенные здесь, используют для индукции иммунной толерантности к фактору VIII человека для лечения пациентов со сформировавшимися ингибиторами фактора VIII.

В одном аспекте пептиды FVIII, приведенные здесь, используют для получения реагентов, пригодных для прямого окрашивания FVIII-специфических T-клеток (например, мультимеров MHC II класса или тетрамеров MHC II класса) при иммунном мониторинге пациентов во время заместительной терапии или во время терапии индукции иммунной толерантности.

В одном аспекте пептиды FVIII, представленные здесь, используют для идентификации антигенспецифических T-клеток. В одном варианте осуществления эти реагенты могут быть использованы для отслеживания FVIII-специфических T-клеток в условиях in vitro и ex vivo. В еще одном варианте осуществления указанные реагенты можно использовать для выделения и дальнейшего исследования характеристик FVIII-специфических T-клеток. В одном варианте осуществления для этих целей можно использовать флуоресцентную сортировку клеток (FACS) или ПЦР с использованием ДНК отдельных клеток.

В одном аспекте пептиды FVIII, представленные здесь, используют для иммунного мониторинга FVIII-специфических T-клеток во время терапии индукции иммунной толерантности.

В одном аспекте пептиды FVIII, представленные здесь, используют для иммунного мониторинга FVIII-специфических T-клеток во время лечения фактором VIII.

В одном аспекте пептиды FVIII, представленные здесь, используют для иммунодиагностики FVIIIспецифических T-клеток в ходе клинической разработки новых иммуномодуляторов для профилактики образования ингибиторов фактора VIII.

Подробное описание изобретения

I. Введение.

Настоящее изобретение относится к пептидам фактора VIII (FVIII), которые можно использовать

- 4 043749 для индукции толерантности к белку FVIII, например, у пациентов с гемофилией A. Кроме того, указанные пептиды можно использовать в целях иммунодиагностики для мониторинга FVIII-специфических

T-клеток пациентов с гемофилией A во время заместительной терапии и во время терапии индукции иммунной толерантности.

Настоящее изобретение частично основано на открытии, заключающемся в том, что несколько областей FVIII, в частности FVIII^102-122, FVIII^246-266 и FVIII^1401-1424, вовлечены в иммунный ответ против белка FVIII, развивающийся при заместительной терапии фактором VIII или связанный с приобретенной гемофилией. Идентифицированные аминокислотные последовательности указанных областей являются TVVITLKNMASHPVSLHAVGV (SEQ ID NO: 740), AWPKMHTVNGYVNRSLPGLIG (SEQ ID NO: 68) и QANRSPLPIAKVSSFPSIRPIYLT (SEQ ID NO: 344) соответственно. Считается, что настоящее изобретение впервые обеспечивает идентификацию указанных областей белка фактора VIII и их отношение к иммунному ответу на белок фактора VIII.

Пептиды по настоящему изобретению включают пептиды, содержащие по меньшей мере часть областей FVIII^102-122, FVIII^246-266 и FVIII^1401-1424, образующих комплексы с молекулой MHC II класса, формируя T-клеточный эпитоп, который может распознаваться T-клетками, участвующими в иммунном ответе пациента. В некоторых вариантах воплощения пептиды включают по меньшей мере девять смежных аминокислот, соответствующих девяти смежным аминокислотам в FVIII^102-122, FVIII^246-266 или FVIII^1401-1424. Как описано ниже, пептиды, представленные здесь, также включают пептиды, длина которых превышает девять аминокислот, а также варианты последовательностей FVIII^102-122, FVIII^246-266 и FVIII^1401-1424. Такая идентификация пептидов по настоящему изобретению может иметь значение для усовершенствованных и перспективных терапевтических стратегий, предназначенных для лечения заболеваний, связанных со свертыванием крови, например гемофилии A.

II. Определения.

Термин белок фактора VIII или белок FVIII относится к любой молекуле FVIII, содержащей по меньшей мере фрагмент интактного домена B и обладающей биологической активностью, ассоциированной с нативным белком фактора VIII человека. Молекула фактора VIII может быть полноразмерным фактором VIII. Молекула фактора VIII также может быть консервативно модифицированным вариантом нативного фактора VIII. Белок FVIII можно получить из плазмы человека или продуцировать с помощью способов рекомбинантной инженерии. Дополнительное описание характеристик белка фактора VIII можно, например, найти в абзацах заявки US 2010/0168018, включенной в настоящий документ посредством ссылки.

Термин пептид фактора VIII или пептид FVIII относится к пептидам, описанным здесь, включающим аминокислотную последовательность, соответствующую области белка фактора VIII, которая, как обнаружено, играет важную роль в иммунном ответе против FVIII. Пептид фактора VIII включает по меньшей мере девять аминокислот, образующих комплекс с белком MHC II класса для представления T-клеткам, участвующим в иммунном ответе. На любом конце указанных по меньшей мере девяти сердцевинных аминокислот пептида могут присутствовать дополнительные аминокислоты. В некоторых вариантах воплощения пептид фактора VIII может включать последовательность, идентичную определенной области нативного белка фактора VIII человека. В других вариантах воплощения пептид фактора VIII может быть консервативно модифицированным вариантом области белка фактора VIII. Как описано далее, пептид фактора VIII может характеризоваться определенным процентом идентичности, например 85% идентичностью, по отношению к последовательности области нативного белка фактора VIII человека.

Термин аминокислота относится к природным и неприродным аминокислотам, в том числе аналогам аминокислот и имитаторам аминокислот, функционирующим аналогично природным аминокислотам. Природные аминокислоты включают аминокислоты, кодируемые генетическим кодом, а также аминокислоты, подвергающиеся последующим изменениям, например, гидроксипролин, γ-карбоксиглутамат и O-фосфосерин. Природные аминокислоты могут включать, например, D- и L-аминокислоты. Аминокислоты, используемые здесь, могут также включать неприродные аминокислоты. Аналоги аминокислот относятся к соединениям, которые имеют основную химическую структуру, аналогичную природной аминокислоте, т.е. любой атом углерода, связанный с атомом водорода, карбоксильную группу, аминогруппу и R-группу, например гомосерин, норлейцин, метионинсульфоксид или метионинметилсульфоний. Такие аналоги содержат модифицированные R-группы (например, норлейцин) или модифицированные пептидные каркасы, но сохраняют ту же основную химическую структуру, что и природная аминокислота. Имитаторы аминокислот относятся к химическим соединениям, обладающим структурой, отличающейся от общей химической структуры аминокислоты, но функционирующим аналогично природной аминокислоте. Аминокислоты могут упоминаться здесь либо с помощью общеизвестных трехбуквенных обозначений, либо с помощью однобуквенных обозначений, рекомендованных комиссией по биохимической номенклатуре Международного союза теоретической и прикладной химии Международного биохимического союза (IUPAC-IUB). Аналогичным образом, нуклеотиды могут упоминаться с помощью их общепринятых однобуквенных кодов.

Консервативно модифицированные варианты относятся как к аминокислотным, так и к нуклео- 5 043749 тидным последовательностям. По отношению к определенным нуклеотидным последовательностям, консервативно модифицированные варианты относятся к нуклеиновым кислотам, кодирующим идентичные или практически идентичные аминокислотные последовательности, либо, если нуклеиновая кислота не кодирует аминокислотную последовательность, к практически идентичным последовательностям. Из-за вырожденности генетического кода большое количество функционально идентичных нуклеиновых кислот кодируют любой заданный пептид. Например, все из кодонов GCA, GCC, GCG и GCU кодируют аминокислоту аланин. Таким образом, в каждом положении, где аланин задан кодоном, указанный кодон может быть заменен на любой из описанных соответствующих кодонов без изменения кодируемого полипептида. Такая изменчивость нуклеиновой кислоты является молчащей изменчивостью, которая является одним из видов консервативной изменчивости. В настоящем документе каждая нуклеотидная последовательность, кодирующая полипептид, также описывает каждую возможную молчащую модификацию указанной нуклеиновой кислоты. Специалист в данной области техники должен понимать, что каждый кодон в нуклеиновой кислоте (за исключением AUG, который обычно является единственным кодоном для метионина, и TGG, который обычно является единственным кодоном для триптофана) можно модифицировать, получая функционально идентичную молекулу. Соответственно, каждая молчащая модификация нуклеиновой кислоты, кодирующей полипептид, подразумевается в каждой описанной последовательности по отношению к продукту экспрессии, но не по отношению к фактической последовательности зонда.

По отношению к аминокислотным последовательностям, специалист в данной области техники должен понимать, что отдельные замены, делеции или добавления в составе нуклеотидной или пептидной последовательности, заменяющие, добавляющие или удаляющие одиночную аминокислоту или небольшой процент аминокислот в кодируемой последовательности, являются консервативно модифицированным вариантом, при этом модификация приводит к замене аминокислоты химически сходной аминокислотой. Таблицы консервативных замен, представляющие функционально сходные аминокислоты, хорошо известны в данной области техники. Такие консервативно модифицированные варианты дополняют и не исключают полиморфные варианты, межвидовые гомологи и аллели по изобретению.

Каждая из следующих восьми групп содержит аминокислоты, являющиеся консервативными заменами друг для друга: 1) аланин (A), глицин (G); 2) аспарагиновая кислота (D), глутаминовая кислота (E); 3) аспарагин (N), глутамин (Q); 4) аргинин (R), лизин (K); 5) изолейцин (I), лейцин (L), метионин (M), валин (V); 6) фенилаланин (F), тирозин (Y), триптофан (W); 7) серин (S), треонин (T) и 8) цистеин (C), метионин (M). См., например, Creighton, Proteins (1984).

Термины идентичный или процент идентичности, в контексте двух или более нуклеотидных кислот или пептидных последовательностей, относятся к двум или более последовательностям или подпоследовательностям, которые являются одинаковыми или содержат определенный процент одинаковых аминокислотных остатков или нуклеотидов (т.е. характеризуются приблизительно 60% идентичностью, предпочтительно 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% или более высокой идентичностью по заданной области при сравнении и выравнивании для максимального соответствия в окне сравнения или заданной области) согласно измерению с использованием алгоритмов сравнения последовательностей BLAST или BLAST 2.0 с параметрами по умолчанию, описанными ниже, или ручном выравнивании и визуальном осмотре.

Под терапевтически эффективным количеством или дозой или достаточным количеством или дозой здесь подразумевают дозу, производящую действие, для которого ее вводят. Точная доза зависит от цели лечения и устанавливается специалистом в данной области техники с помощью известных способов (см., например, Augsburger & Hoag, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 3^rd Ed. 2008); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (3^rd Ed., 2008); Pickar, Dosage Calculations (8^thEd., 2007); и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Ed., 2005, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).

III. Пептиды фактора VIII.

Настоящее изобретение относится к пептидам FVIII, соответствующим областям белка FVIII, участвующим в иммунном ответе против FVIII. В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает пептид FVIII, состоящий из непрерывной последовательности из девяти аминокислот, по меньшей мере на 85% идентичной девяти смежным аминокислотам одной из следующих аминокислотных последовательностей: AWPKMHTVNGYVNRSLPGLIG (SEQ ID NO: 68); QANRSPLPIAKVSSFPSIRPIYLT (SEQ ID NO: 344); или TVVITLKNMASHPVSLHAVGV (SEQ ID NO: 740), причем указанный пептид состоит из 9-180 аминокислот.

В конкретном варианте осуществления пептид FVIII обладает последовательностью: (R1)_x-P-(R²)_y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот последовательности, выбранной из SEQ ID NOs: 68, 344 и 740; R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; а каждый из x и у независимо друг от друга равен нулю или единице. В одном варианте осуществления R¹является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-40 аминокислот, a R² является амино

- 6 043749 кислотной последовательностью, состоящей из 1 -40 аминокислот.

В одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-80 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-70 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1 -60 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-50 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-40 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-30 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1 -20 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-10 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-5 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² в отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из от 1 до 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,

11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40,

41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70,

71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 или 80 аминокислот.

В одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-150 аминокислот. В еще одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-100 аминокислот. В еще одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-50 аминокислот. В еще одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-25 аминокислот. В других вариантах воплощения пептид FVIII состоит из от 9 до 10, 11, 12, 13, 14,

15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44,

45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74,

75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 110, 115,

120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175 или 180 аминокислот.

Как правило, пептиды FVIII по настоящему изобретению могут включать любую последовательность аминокислот, присутствующих в идентифицированной области FVIII^102-122, FVIII^246-266 или FVIII^1401-1424, или модифицированный вариант, который может, например, сохранять функцию, аналогичную или идентичную FVIII^102-122, FVIII^246-266 или FVIII^1401-1424. В частности, пептиды FVIII по настоящему изобретению включают аминокислотную последовательность, включающую T-клеточный эпитоп. Пептиды FVIII включают последовательность по меньшей мере из девяти аминокислот, которые могут варьироваться по процентной идентичности по отношению к аминокислотной последовательности AWPKMHTVNGYVNRSLPGLIG (SEQ ID NO: 68); QANRSPLPIAKVSSFPSIRPIYLT (SEQ ID NO: 344); или TVVITLKNMASHPVSLHAVGV (SEQ ID NO: 740). Например, пептиды FVIII могут содержать девять аминокислот, идентичных или по меньшей мере на 50, 60, 70, 80 или 85% процентов идентичных любой последовательности из девяти смежных аминокислот в составе FVIII^102-122, FVIII^246-266 или FVIII^1401-1424

В еще одной группе вариантов воплощения пептиды FVIII могут содержать аминокислотные последовательности длиной более девяти аминокислот, причем указанные аминокислотные последовательности включают область, которая может быть идентична или по меньшей мере на 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99% идентична последовательности смежных аминокислот в FVIII^102-122, FVIII^246-266 или FVIII^1401-1424. Специалист в данной области техники должен иметь в виду, что для идентификации модифицированных вариантов, сохраняющих функцию области FVIII^102-122, FVIII^246-266 или FVIII^1401-1424, можно использовать известные способы мутагенеза, например замену на аланин.

Кроме того, пептиды FVIII могут включать дополнительные аминокислотные последовательности на каждом конце сердцевинной последовательности пептидов FVIII, обсуждавшихся выше. Указанные дополнительные последовательности обозначены (R1)_x и (R²)_y. В некоторых вариантах воплощения длина R¹ и R² может находиться в диапазоне от 1 до приблизительно 80 аминокислот. В качестве альтернативы длина R¹ и R² может находиться в диапазоне от 1 до приблизительно 40 аминокислот. В некоторых вариантах воплощения каждый из индексов x и y независимо равен нулю или единице. В некоторых вариантах воплощения как x, так и y могут быть равны нулю. В других вариантах воплощения x может быть равен единице, а y может быть равен нулю. В других вариантах воплощения x может быть равен нулю, а y может быть равен единице. В еще одном варианте осуществления как x, так и y равны единице. Дополнительные аминокислоты на каждом конце могут быть добавлены по различным причинам, включая повышенную стабильность пептидов, улучшенное связывание с молекулами MHC II класса и/или T-клетками, а также другие аспекты, которые должен учитывать специалист в данной области техники.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает полипептид, обладающий последовательностью (R1)_x-P-(R²)_y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей

- 7 043749 по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот области фактора VIII, определенной в табл. 1, R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; a R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот, где x и y независимо друг от друга равны нулю или единице. В качестве альтернативы, длина R¹ и R² может находиться в диапазоне от 1 до приблизительно 40 аминокислот. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот области фактора VIII, определенной в табл. 1. В еще одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 95% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот области фактора VIII, определенной в табл. 1. В некоторых вариантах воплощения как x, так и y могут быть равны нулю. В других вариантах воплощения x может быть равен единице, а y может быть равен нулю. В других вариантах воплощения x может быть равен нулю, а y может быть равен единице. В еще одном варианте осуществления как x, так и y равны единице. В одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-150 аминокислот. В еще одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-100 аминокислот. В еще одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-50 аминокислот. В еще одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-25 аминокислот.

Таблица 1

Области фактора VIII, включающие T-клеточные эпитопы

Области, включающие Т-клеточные эпитопы	Аминокислотная последовательность
FVIII¹⁰²'¹¹⁹	TVVITLKNMASHPVSLHA (SEQ ID NO: 10)
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶	AWPKMHTVNGYVNRSLPGLIG (SEQ ID NO:68)
FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴	GEVGDTLLIIFKNQASRPYNI (SEQ ID NO: 159)
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰	PTKSDPRCLTRYYSSFVNMER (SEQ ID NO:250)
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴	QANRSPLPIAKVSSFPSIRPIYLT (SEQ ID NO:344)
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵	EVEDNIMVTFRNQASRPYSFY (SEQ ID NO:477)
FVIII²⁰²⁵'²⁰⁴⁵	LHAGMSTLFLVYSNKCQTPLG (SEQ ID NO:568)
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰	NPPIIARYIRLHPTHYSIRST (SEQ ID NO:659)
FVIII¹⁰²'¹²²	TVVITLKNMASHPVSLHAVGV (SEQ ID NO :740)

Как описано выше, пептиды FVIII по настоящему изобретению могут включать любую аминокислотную последовательность, присутствующую в идентифицированной области FVIII^1401-1424, или модифицированный вариант, который может, например, сохранять функцию, аналогичную или идентичную FVIII^1401-1424. В некоторых вариантах воплощения пептиды могут охватывать весь B-домен белка фактора VIII человека. Настоящее изобретение также может включать другие пептиды фактора VIII, которые включают пептид, обладающий последовательностью по меньшей мере из девяти аминокислот, которые могут варьироваться по процентной идентичности по отношению к любой из следующих аминокислотных последовательностей: GEVGDTLLIIFKNQASRPYNI (FVIII^474-494; SEQ ID NO: 159),

PTKSDPRCLTRYYSSFVNMER (FVIII^540-560;

SEQ ID NO: 250), EVEDNIMVTFRNQASRPYSFY (FVIII^1785-1805; SEQ ID NO: 477), LHAGMSTLFLVYSNKCQTPLG (FVIII^2025-2045; SEQ ID NO: 568), NPPIIARYIRLHPTHYSIRST (FVIII^2160-2180; SEQ ID NO: 659), TVVITLKNMASHPVSLHA (FVIII^102-119; SEQ ID NO: 10), AWPKMHTVNGYVNRSLPGLIG (FVIII^246-266; SEQ ID NO: 68) и TVVITLKNMASHPVSLHAVGV (FVIII^102-122; SEQ ID NO: 740).

Например, пептиды FVIII, содержащие девять аминокислот, которые идентичны или по меньшей мере на 50, 60, 70, 80 или 85% идентичны любой последовательности из девяти смежных аминокислот в _{составе FVIII}474-494_{, FVIII}540-560_{, FVIII}1785-1805_{, FVIII}2025-2045_{, FVIII}2160-2180_{, FVIII}102-119_{, FVIII}246-266 _илиFVIII¹⁰²-¹²². В еще одной группе вариантов воплощения пептиды FVIII могут содержать аминокислотные последовательности длиной более девяти аминокислот, причем указанные аминокислотные последовательности могут быть идентичны или по меньшей мере на 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99% идентичны любой последовательности из девяти смежных аминокислот в составе

- 8 043749

FVIII^474-494, FVIII^540-560, FVIII^1785-1805, FVIII^2025-2045, FVIII^2160-2180, FVIII^102-119, FVIII^246-266 или FVIII^102-122. Специалист в данной области техники должен иметь в виду, что для идентификации модифицированных вариантов, которые сохраняют функцию областей FVIII^474-494, FVIII^540-5', FVIII^1785-1805, fviii^2025-2045, FVIII^2160-2180, FVIII^102-119, FVIII^246-266 или FVIII^102-122, можно использовать известные способы мутагенеза, например замену на аланин. Пептиды FVIII, раскрытые здесь, можно получить, используя способы, описанные выше по отношению к пептидам FVIII, связанным с FVIII^1401-1424

A. Пептиды фактора VIII^102-119.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к полипептиду, обладающему последовательностью (R¹)x-P-(R²)y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора VIII^102-119, обладающего последовательностью TVVITLKNMASHPVSLHA (SEQ ID NO: 10), R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот, a R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот, причем каждый из индексов x и у независимо равен нулю или единице.

В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора VIII^102-119, обладающего последовательностью TVVITLKNMASHPVSLHA (SEQ ID NO: 10). В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 1-55 (SEQ ID NO: 10). В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 1-55. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, состоящей из SEQ ID NO: 1-55. В некоторых вариантах воплощения как х, так и у могут быть равны нулю. В других вариантах воплощения х может быть равен единице, а у может быть равен нулю. В других вариантах воплощения х может быть равен нулю, а у может быть равен единице. В еще одном варианте осуществления как х, так и у могут быть равны единице.

В одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-80 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-70 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1 -60 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-50 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-40 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-30 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1 -20 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-10 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-5 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из от 1 до 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,

10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39,

40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69,

70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 или 80 аминокислот.

В некоторых вариантах воплощения R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-40 аминокислот, a R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-40 аминокислот. В одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-150 аминокислот. В еще одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-100 аминокислот. В еще одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-50 аминокислот. В еще одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-25 аминокислот. В других вариантах воплощения пептид FVIII состоит из от 9 до 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175 или 180 аминокислот.

- 9 043749

Таблица 2

Типичные пептиды FVIII^102-119

Пептид	Последовательность	SEQ ID NO:
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-1	TVVITLKNM	1
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-2	TVVITLKNMA	2
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-3	TVVITLKNMAS	3
FVnilO2-119_₄	TVVITLKNMASH	4
FVIII¹⁰²-¹¹⁹-5	TVVITLKNMASHP	5
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-6	TVVITLKNMASHPV	6
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-7	TVVITLKNMASHP VS	7
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-8	TVVITLKNMASHPVSL	8
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-9	TVVITLKNMASHPVSLH	9
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-10	TVVITLKNMASHPVSLHA	10
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-11	VVITLKNMA	11
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-12	VVITLKNMAS	12
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-13	VVITLKNMASH	13
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-14	VVITLKNMASHP	14
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-15	VVITLKNMASHPV	15
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-16	VVITLKNMASHP VS	16
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-17	VVITLKNMASHPVSL	17
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-18	VVITLKNMASHPVSLH	18
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-19	VVITLKNMASHPVSLHA	19
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-20	VITLKNMAS	20
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-21	VITLKNMASH	21
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-22	VITLKNMASHP	22
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-23	VITLKNMASHPV	23
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-24	VITLKNMASHPVS	24
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-25	VITLKNMASHP VSL	25
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-26	VITLKNMASHP VSLH	26
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-27	VITLKNMASHP VSLHA	27
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-28	ITLKNMASH	28
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-29	ITLKNMASHP	29
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-30	ITLKNMASHPV	30
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-31	ITLKNMASHPVS	31
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-32	ITLKNMASHPVSL	32
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-33	ITLKNMASHP VSLH	33
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-34	ITLKNMASHP VSLHA	34
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-35	TLKNMASHP	35
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-36	TLKNMASHPV	36
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-37	TLKNMASHPVS	37
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-38	TLKNMASHPVSL	38
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-39	TLKNMASHPVSLH	39
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-40	TLKNMASHP VSLHA	40
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-41	LKNMASHPV	41
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-42	LKNMASHPVS	42
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-43	LKNMASHPVSL	43
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-44	LKNMASHPVSLH	44
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-45	LKNMASHPVSLHA	45
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-46	KNMASHPVS	46
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-47	KNMASHPVSL	47
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-48	KNMASHPVSLH	48
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-49	KNMASHPVSLHA	49
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-50	NMASHPVSL	50
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-51	NMASHPVSLH	51
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-52	NMASHPVSLHA	52
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-53	MASHPVSLH	53
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-54	MASHPVSLHA	54
FVIII¹⁰²'¹¹⁹-55	ASHPVSLHA	55

- 10 043749

B. Пептиды фактора ущ^246-266.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к полипептиду, обладающему последовательностью (R¹)x-P-(R2)y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора ущ^246-266, обладающего последовательностью AWPKMHTVNGYVNRSLPGLIG (SEQ ID NO: 68), R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот, a R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот, причем каждый из индексов x и у независимо равен нулю или единице. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора VIII^246-266, обладающего последовательностью AWPKMHTVNGYVNRSLPGLIG (SEQ ID NO: 68). В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 95% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора VIII^246-266, обладающего последовательностью AWPKMHTVNGYVNRSLPGLIG (SEQ ID NO: 68).

В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 56-146. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 56-146. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 95% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 56-146. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, состоящей из SEQ ID NO: 56-146. В некоторых вариантах воплощения как x, так и у могут быть равны нулю. В других вариантах воплощения x может быть равен единице, а у может быть равен нулю. В других вариантах воплощения x может быть равен нулю, а у может быть равен единице. В еще одном варианте осуществления как х, так и у могут быть равны единице.

В одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-80 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-70 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-60 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-50 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-40 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-30 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-20 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-10 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-5 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из от 1 до 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,

70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 или 80 аминокислот.

В одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-150 аминокислот. В еще одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-100 аминокислот. В еще одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-50 аминокислот. В еще одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-25 аминокислот. В других вариантах воплощения пептид FVIII состоит из от 9 до 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175 или 180 аминокислот.

Таблица 3 ________________Типичные пептиды FVIII²⁴⁶-²⁶⁶________________

Пептид	Последовательность	SEQ ID NO:
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-1	AWPKMHTVN	56
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-2	AWPKMHTVNG	57
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-3	AWPKMHTVNGY	58
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-4	AWPKMHTVNGYV	59
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-5	AWPKMHTVNGYVN	60
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-6	AWPKMHTVNGYVNR	61

- 11 043749

_FVIIl246-²66.₇	AWPKMHTVNGYVNRS	62
Fvm²⁴⁶-²⁶⁶.8	AWPKMHTVNGYVNRSL	63
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-9	AWPKMHTVNGYVNRSLP	64
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-10	AWPKMHTVNGYVNRSLPG	65
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-1 1	AWPKMHTVNGYVNRSLPGL	66
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-12	AWPKMHTVNGYVNRSLPGLI	67
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-13	AWPKMHTVNGYVNRSLPGLIG	68
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-14	WPKMHTVNG	69
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-15	WPKMHTVNGY	70
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-16	WPKMHTVNGYV	71
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-17	WPKMHTVNGYVN	72
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-18	WPKMHTVNGYVNR	73
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-19	WPKMHTVNGYVNRS	74
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-20	WPKMHTVNGYVNRSL	75
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-21	WPKMHTVNGYVNRSLP	76
FviII²⁴⁶'²⁶⁶-22	WPKMHTVNGYVNRSLPG	77
FviII²⁴⁶'²⁶⁶-23	WPKMHTVNGYVNRSLPGL	78
FviII²⁴⁶'²⁶⁶-24	WPKMHTVNGYVNRSLPGLI	79
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-25	WPKMHTVNGYVNRSLPGLIG	80
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-26	PKMHTVNGY	81
FviII²⁴⁶'²⁶⁶-27	PKMHTVNGYV	82
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-28	PKMHTVNGYVN	83
FviII²⁴⁶'²⁶⁶-29	PKMHTVNGYVNR	84
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-30	PKMHTVNGYVNRS	85
F viII²⁴⁶'²⁶⁶-31	PKMHTVNGYVNRSL	86
FviII²⁴⁶'²⁶⁶-32	PKMHTVNGYVNRSLP	87
FviII²⁴⁶'²⁶⁶-33	PKMHTVNGYVNRSLPG	88
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-34	PKMHTVNGYVNRSLPGL	89
F viII²⁴⁶'²⁶⁶-3 5	PKMHTVNGYVNRSLPGLI	90
FviII²⁴⁶-²⁶⁶-36	PKMHTVNGYVNRSLPGLIG	91
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-37	KMHTVNGYV	92
FviII²⁴⁶'²⁶⁶-38	KMHTVNGYVN	93
FviII²⁴⁶'²⁶⁶-39	KMHTVNGYVNR	94
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-40	KMHTVNGYVNRS	95

- 12 043749

FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-41	KMHTVNGYVNRSL	96
_Fvni246-266_₄₂	KMHTVNGYVNRSLP	97
_FVIII246-266_₄₃	KMHTVNGYVNRSLPG	98
FViii²⁴⁶-²⁶⁶-44	KMHTVNGYVNRSLPGL	99
_FVIII246-266.₄₅	KMHTVNGYVNRSLPGLI	100
_FVIII246-266_₄₆	KMHTVNGYVNRSLPGLIG	101
_FVIII246-266_₄₇	MHTVNGYVN	102
_FVIII246-266_₄₈	MHTVNGYVNR	103
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-49	MHTVNGYVNRS	104
FVIII²⁴6-²⁶6.50	MHTVNGYVNRSL	105
F VIII²⁴⁶'²⁶⁶-51	MHTVNGYVNRSLP	106
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-52	MHTVNGYVNRSLPG	107
_FVIII246-266_₅₃	MHTVNGYVNRSLPGL	108
FVIII²⁴⁶-²⁶⁶-54	MHTVNGYVNRSLPGLI	109
FVIII²⁴⁶-²⁶⁶-55	MHTVNGYVNRSLPGLIG	110
_FVIII246-266.₅₆	HTVNGYVNR	111
_FVIII246-266.₅₇	HTVNGYVNRS	112
_FVIII246-266.₅₈	HTVNGYVNRSL	113
_FVIII246-266.₅₉	HTVNGYVNRSLP	114
_FVIII246-266_₆₀	HTVNGYVNRSLPG	115
_FVIII246-266_₆₁	HTVNGYVNRSLPGL	116
FVIII²⁴⁶-²⁶⁶-62	HTVNGYVNRSLPGLI	117
_FVIII246-266_₆₃	HTVNGYVNRSLPGLIG	118
_FVIII246-266_₆₄	TVNGYVNRS	119
_FVIII246-266.₆₅	TVNGYVNRSL	120
_FVIII246-266_₆₆	TVNGYVNRSLP	121
_FVIII246-266_₆₇	TVNGYVNRSLPG	122
_FVIII246-266_₆₈	TVNGYVNRSLPGL	123
FVIII²⁴⁶-²⁶⁶-69	TVNGYVNRSLPGLI	124
_FVIII246-266_₇q	TVNGYVNRSLPGLIG	125
_FVIII246-266_₇₁	VNGYVNRSL	126
_FVIII246-266_₇₂	VNGYVNRSLP	127
_FVIII246-266_₇₃	VNGYVNRSLPG	128
_FVIII246-266_₇₄	VNGYVNRSLPGL	129
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-75	VNGYVNRSLPGLI	130
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-76	VNGYVNRSLPGLIG	131
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-77	NGYVNRSLP	132
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-78	NGYVNRSLPG	133
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-79	NGYVNRSLPGL	134
_FVIII246-266_₈q	NGYVNRSLPGLI	135
FVIII²⁴⁶-²⁶⁶-81	NGYVNRSLPGLIG	136
FVm²⁴⁶-²⁶⁶-82	GYVNRSLPG	137
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-83	GYVNRSLPGL	138
_FVIII246-266_₈₄	GYVNRSLPGLI	139
FVIII²⁴⁶-²⁶⁶-85	GYVNRSLPGLIG	140
FVIII²⁴6-266_86	YVNRSLPGL	141
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-87	YVNRSLPGLI	142
FVIII²⁴⁶-²⁶⁶-88	YVNRSLPGLIG	143
_FVIII246-266_₈₉	VNRSLPGLI	144
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-90	VNRSLPGLIG	145
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶-91	NRSLPGLIG	146

C. Пептиды фактора ущ^474-494.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к полипептиду, обладающему последовательностью (R¹)x-P-(R²)y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей

- 13 043749 по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора VIII⁴⁷⁴-⁴⁹⁴, обладающего последовательностью GEVGDTLLIIFKNQASRPYNI (SEQ ID NO: 159), R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот, a

R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот, причем каждый из индексов х и у независимо равен нулю или единице.

В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора VIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴, обладающего последовательностью GEVGDTLLIIFKNQASRPYNI (SEQ ID NO: 159). В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 95% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора VIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴, обладающего последовательностью GEVGDTLLIIFKNQASRPYNI (SEQ ID NO: 159). В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 147-237. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 147-237. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 95% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 147-237. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, состоящей из SEQ ID NO: 147-237. В некоторых вариантах воплощения как х, так и у могут быть равны нулю. В других вариантах воплощения x может быть равен единице, а у может быть равен нулю. В других вариантах воплощения х может быть равен нулю, а у может быть равен единице. В еще одном варианте осуществления как х, так и у могут быть равны единице.

В некоторых вариантах воплощения R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-40 аминокислот, a R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-40 аминокислот. В одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-150 аминокислот. В еще одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-100 аминокислот. В еще одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-50 аминокислот. В еще одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-25 аминокислот. В других вариантах воплощения пептид FVIII состоит из от 9 до 10, 11, 12, 13, 14, 15,

16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45,

46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75,

76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 110, 115,

Таблица 4

Типичные пептиды FVIII^474-494

Пептид	Последовательность	SEQ ID NO:
FVIII⁴⁷⁴·⁴⁹⁴-1	GEVGDTLLI	147
_Fvni474-494_₂	GEVGDTLLII	148
_Fvni474-494_₃	GEVGDTLLIIF	149
FVIII⁴⁷⁴-⁴⁹⁴-4	GEVGDTLLIIFK	150

- 14 043749

_FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-5	GEVGDTLLIIFKN	151
_FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-6	GEVGDTLLIIFKNQ	152
_FVIII⁴⁷⁴-⁴⁹⁴-7	GEVGDTLLIIFKNQA	153
_FVIII474-494.₈	GEVGDTLLIIFKNQ AS	154
_FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-9	GEVGDTLLIIFKNQASR	155
F VIII⁴⁷⁴-⁴⁹⁴-10	GEVGDTLLIIFKNQASRP	156
F VIII⁴⁷⁴-⁴⁹⁴-1 1	GEVGDTLLIIFKNQASRPY	157
_FVIII474-494.₁₂	GEVGDTLLIIFKNQASRP YN	158
F VIII⁴⁷⁴-⁴⁹⁴-13	GEVGDTLLIIPKNQASRP YNI	159
_FVIII⁴⁷⁴-⁴⁹⁴-14	EVGDTLLII	160
_FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-15	EVGDTLLIIF	161
_FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-16	EVGDTLLIIFK	162
_FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-17	EVGDTLLIIFKN	163
_FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-18	EVGDTLLIIFKNQ	164
_FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-19	EVGDTLLIIFKNQA	165
_FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-20	EVGDTLLIIFKNQAS	166
_FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-21	EVGDTLLIIFKNQASR	167
_FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-22	EVGDTLLIIFKNQASRP	168
_FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-23	EVGDTLLIIFKNQASRPY	169
_FVIII⁴⁷⁴-⁴⁹⁴-24	EVGDTLLIIFKNQASRPYN	170
_FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-25	EVGDTLLIIFKNQASRP YNI	171
_FVlll474-494.₂₆	VGDTLLIIF	172
_FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-27	VGDTLLIIFK	173
FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-28	VGDTLLIIFKN	174
_FVIIl474-494.29	VGDTLLIIFKNQ	175
_FVIII⁴⁷⁴’⁴⁹⁴-30	VGDTLLIIFKNQA	176
_F VIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-31	VGDTLLIIFKNQAS	177
_FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-32	VGDTLLIIFKNQASR	178
_FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-33	VGDTLLIIFKNQASRP	179
_FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-34	VGDTLLIIFKNQASRPY	180
_FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-35	VGDTLLIIFKNQASRP YN	181
_FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-36	VGDTLLIIFKNQASRP YNI	182
_FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-37	GDTLLIIFK	183
_FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-38	GDTLLIIFKN	184

- 15 043749

FVIII⁴⁷⁴-⁴⁹⁴-39	GDTLLIIFKNQ	185
FVIII⁴⁷⁴-⁴⁹⁴-40	GDTLLIIFKNQA	186
FVIII⁴⁷⁴-⁴⁹⁴-41	GDTLLIIFKNQAS	187
FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-42	GDTLLIIFKNQASR	188
FVIII⁴⁷4-494.43	GDTLLIIFKNQASRP	189
FVIII⁴⁷4-4⁹4.44	GDTLLIIFKNQASRPY	190
FVIII⁴⁷4-494.4₅	GDTLLIIFKNQASRP YN	191
FViii474-494_4₆	GDTLLIIFKNQASRP YNI	192
FVIII⁴⁷4-494.47	DTLLIIFKN	193
FVIII⁴⁷4-494.4₈	DTLLIIFKNQ	194
FVIII⁴⁷4-494.49	DTLLIIFKNQA	195
FVIII⁴⁷4-494.₅0	DTLLIIFKNQAS	196
FVIII⁴⁷4-494.₅1	DTLLIIFKNQASR	197
FVIII⁴⁷4-494.₅2	DTLLIIFKNQASRP	198
FVIII⁴⁷4-494.₅3	DTLLIIFKNQASRPY	199
FVIII⁴⁷4-494.₅4	DTLLIIFKNQASRP YN	200
FVIII⁴⁷4-494.₅₅	DTLLIIFKNQASRP YNI	201
FVIII⁴⁷4-494.₅6	TLLIIFKNQ	202
FVIII⁴⁷4-494.₅7	TLLIIFKNQA	203
FVIII⁴⁷4-494.₅₈	TLLIIFKNQAS	204
FVIII⁴⁷4-494.₅9	TLLIIFKNQASR	205
_FVnl474-494_₆Q	TLLIIFKNQASRP	206
FVIII⁴⁷4-494.61	TLLIIFKNQASRPY	207
FVIII⁴⁷4-494.62	TLLIIFKNQASRP YN	208
FVIII474-494.63	TLLIIFKNQASRP YNI	209
FVIII⁴⁷4-494.64	LLIIFKNQA	210
FVIII⁴⁷4-494.6₅	LLIIFKNQAS	211
FVIII⁴⁷4-494.66	LLIIFKNQASR	212
FVIII⁴⁷4-494.67	LLIIFKNQASRP	213
FVIII⁴⁷4-494.68	LLIIFKNQASRPY	214
_Fvni474-494_₆₉	LLIIFKNQASRP YN	215
FVIII⁴⁷4-494.70	LLIIFKNQASRP YNI	216
FVIII⁴⁷4-494.71	LIIFKNQAS	217
FVIII⁴⁷4-494_72	LIIFKNQASR	218
FVIII⁴⁷4-494_73	LIIFKNQASRP	219
FVIII⁴⁷⁴'⁴94.74	LIIFKNQASRPY	220
FVIII⁴⁷4-494_7₅	LIIFKNQASRP YN	221
FVIII⁴⁷4-494_76	LIIFKNQASRP YNI	222
FVIII474-494.77	IIFKNQASR	223
FVIII⁴⁷4-494_7₈	IIFKNQASRP	224
FVIII⁴⁷⁴-⁴94-79	IIFKNQASRPY	225
FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴- 8O	IIFKNQASRP YN	226
F_VIII474-494_₈₁	IIFKNQASRP YNI	227
Fviii⁴⁷⁴'⁴⁹⁴- 82	IFKNQASRP	228
FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴- 83	IFKNQASRPY	229
_Fvni474-494_₈₄	IFKNQASRP YN	230
FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴- 85	IFKNQASRP YNI	231
FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴- 86	FKNQASRPY	232
Fviii⁴⁷⁴-⁴⁹⁴- 87	FKNQASRPYN	233
F_VIII474-494_₈₈	FKNQASRPYNI	234
_Fvni474-494_₈₉	KNQASRPYN	235
Fviii⁴⁷⁴-⁴⁹⁴-90	KNQASRPYNI	236
FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴-91	NQASRPYNI	237

- 16 043749

D. Пептиды фактора уш^540-560

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к полипептиду, обладающему последовательностью (R¹)x-P-(R²)y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора уш^540-560, обладающего последовательностью PTKSDPRCLTRYYSSFVNMER (SEQ ID NO: 250), R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот, a R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот, причем каждый из индексов x и у независимо равен нулю или единице.

В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора УШ⁵⁴⁰’⁵⁶⁰, обладающего последовательностью PTKSDPRCLTRYYSSFVNMER (SEQ ID NO: 250). В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 95% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора VIII540-560, обладающего последовательностью PTKSDPRCLTRYYSSFVNMER (SEQ ID NO: 250). В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 238-328. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 238-328. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 95% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 238-328. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, состоящей из SEQ ID NO: 238-328. В некоторых вариантах воплощения как х, так и у могут быть равны нулю. В других вариантах воплощения х может быть равен единице, а у может быть равен нулю. В других вариантах воплощения х может быть равен нулю, а у может быть равен единице. В еще одном варианте осуществления как х, так и у могут быть равны единице.

В одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-80 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-70 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-60 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-50 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-40 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-30 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-20 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-10 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-5 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² в отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из от 1 до 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,

71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 или 80 аминокислот.

- 17 043749

Таблица 5

Типичные пептиды FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰

Пептид	Послед овательность	SEQ ID NO:
_FVIII5⁴o-56o_₁	PTKSDPRCL	238
Fviii5⁴°-5⁶⁰-2	PTKSDPRCLT	239
_FVIII5⁴0-560.3	PTKSDPRCLTR	240
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-4	PTKSDPRCLTRY	241
Fviii5^4O-5⁶o_₅	PTKSDPRCLTRYY	242
Fviii5^4O-5⁶o_₆	PTKSDPRCLTRYYS	243
Fviii5^4O-5⁶o_7	PTKSDPRCLTRYYSS	244
FViii5⁴⁰-5⁶⁰-8	PTKSDPRCLTRYYS SF	245
рущ5⁴о-5бо_9	PTKSDPRCLTRYYS SFV	246
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-10	PTKSDPRCLTRYYS SFVN	247
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-1 1	PTKSDPRCLTRYYS SFVNM	248
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-12	PTKSDPRCLTRYYS SF VNME	249
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-13	PTKSDPRCLTRYYS SFVNMER	250
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-14	TKSDPRCLT	251
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-15	TKSDPRCLTR	252
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-16	TKSDPRCLTRY	253
FVIIF4o-56o.₁₇	TKSDPRCLTRYY	254
FVIIF4o-56o.₁₈	TKSDPRCLTRYYS	255
FVIII54O-56O_₁₉	TKSDPRCLTRYYSS	256
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-20	TKSDPRCLTRYYS SF	257
FVIII⁵40-560.₂i	TKSDPRCLTRYYS SFV	258
FVIII540-560.22	TKSDPRCLTRYYS SFVN	259
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-23	TKSDPRCLTRYYS SFVNM	260
_FVIII54o-56o_₂4	TKSDPRCLTRYYS SF VNME	261
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-25	TKSDPRCLTRYYS SF VNMER	262
_FVIII54o-56o_₂₆	KSDPRCLTR	263
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-27	KSDPRCLTRY	264
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-28	KSDPRCLTRYY	265
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-29	KSDPRCLTRYYS	266
_FVIII54o-56o_₃q	KSDPRCLTRYYSS	267
F VIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-31	KSDPRCLTRYYS SF	268
FVIII540-560.32	KSDPRCLTRYYS SFV	269
FVIII540-560.33	KSDPRCLTRYYS SFVN	270
_FVIII⁵⁴o-⁵6o_34	KSDPRCLTRYYS SFVNM	271
FVIII54o-56o.₃₅	KSDPRCLTRYYS SFVNME	272
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-36	KSDPRCLTRYYS SFVNMER	273
FviII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-37	SDPRCLTRY	274
FVIII54o-56o.₃₈	SDPRCLTRYY	275
FVIII540-560.39	SDPRCLTRYYS	276
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-40	SDPRCLTRYYSS	277
FVIII54o-56o.₄₁	SDPRCLTRYYS SF	278
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-42	SDPRCLTRYYS SFV	279
_FVIII⁵⁴o-⁵6o_43	SDPRCLTRYYS SFVN	280
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-44	SDPRCLTRYYS SFVNM	281
FVIII54o-56o.₄₅	SDPRCLTRYYS SFVNME	282
FVIII54o-56o.₄₆	SDPRCLTRYYS SFVNMER	283
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-47	DPRCLTRYY	284
FVIIF4o-56o.4₈	DPRCLTRYYS	285
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-49	DPRCLTRYYSS	286
FviIl54o-56o__5O	DPRCLTRYYS SF	287

- 18043749

_FVIII54O-56O.₅₁	DPRCLTRYYSSFV	288
_FVIII54O-56O.₅₂	DPRCLTRYYS SFVN	289
Fviii5⁴⁰-5⁶°.53	DPRCLTRYYS SF VNM	290
_FVIII54O-56O.₅4	DPRCLTRYYS SF VNME	291
_FVIIl540-560.₅₅	DPRCLTRYYS SF VNMER	292
_FVIII540-560_₅₆	PRCLTRYYS	293
_FVIII540-560_₅₇	PRCLTRYYSS	294
_FVIII54O-56O.₅₈	PRCLTRYYS SF	295
FVIII⁵⁴⁰-⁵⁶⁰-59	PRCLTRYYS SFV	296
FVIII5⁴o-56o._6O	PRCLTRYYS SFVN	297
FVIII5⁴0-560.₆i	PRCLTRYYS SF VNM	298
FVIIl5⁴0-560.₆₂	PRCLTRYYS SF VNME	299
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-63	PRCLTRYYS SF VNMER	300
FVIIl5⁴0-560.₆₄	RCLTRYYSS	301
F νΐ!Ε⁴θ'^^θ-65	RCLTRYYSSF	302
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-66	RCLTRYYSSFV	303
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-67	RCLTRYYSSFVN	304
_F νΐ!Ε⁴θ'^^θ-68	RCLTRYYSSF VNM	305
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-69	RCLTRYYSSF VNME	306
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-70	RCLTRYYS SF VNMER	307
FVIII⁵⁴⁰-⁵⁶⁰-71	CLTRYYSSF	308
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-72	CLTRYYSSFV	309
_Fvill5⁴o-56o.₇₃	CLTRYYSSFVN	310
Fviii540-560.₇₄	CLTRYYSSF VNM	311
_FVIII5⁴o-56o.₇₅	CLTRYYSSF VNME	312
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-76	CLTRYYSSF VNMER	313
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-77	LTRYYSSFV	314
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-78	LTRYYSSFVN	315
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-79	LTRYYSSFVNM	316
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-80	LTRYYSSFVNME	317
_FVIII5⁴o-56o.₈₁	LTRYYSSF VNMER	318
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-82	TRYYSSFVN	319
_F νΐ!Ε⁴θ'^^θ-83	TRYYSSFVNM	320
_FVIII5⁴o-56o.₈4	TRYYSSFVNME	321
FVIII⁵⁴°-⁵⁶⁰-85	TRYYSSF VNMER	322
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-86	RYYSSFVNM	323
Fvill5⁴⁰-5⁶⁰-87	RYYSSFVNME	324
FVIIl5⁴°-5⁶⁰-88	RYYSSF VNMER	325
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰-89	YYSSFVNME	326
FvilE^-seo.gQ	YYSSF VNMER	327
FVIII5⁴o-56o.₉i	YSSF VNMER	328

Е. Пептиды фактора VIII¹¹⁰¹'¹¹²¹.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к полипептиду, обладающему последовательностью (R¹)x-P-(R²)y, где Р является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора ущ140Ы424, обладающего последовательностью QANRSPLPIAKVSSFPSIRPIYLT (SEQ ID NO: 344), RI является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот, a R2 является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот, причем каждый из индексов х и у независимо равен нулю или единице.

В одном варианте осуществления Р является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора ущ140Ы424, обладающего последовательностью QANRSPLPIAKVSSFPSIRPIYLT (SEQ ID NO: 344). В одном варианте осуществления Р является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 95% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора VIII1401-1424, обладающего последовательностью QANRSPLPIAKVSSFPSIRPIYLT (SEQ ID NO: 344). В одном варианте осуществле

- 19043749 ния P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 329-464. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NOs: 329-464. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 95% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 329-464. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, состоящей из SEQ ID NO: 329-464. В некоторых вариантах воплощения как x, так и y могут быть равны нулю. В других вариантах воплощения x может быть равен единице, а y может быть равен нулю. В других вариантах воплощения x может быть равен нулю, а y может быть равен единице. В еще одном варианте осуществления как x, так и y могут быть равны единице.

71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 или 80 аминокислот.

- 20 043749

Таблица 6

Типичные пептиды FVIII^1401-1424

Пептид	Последовательность	SEQ ID NO:
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-1	QANRSPLPI	329
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-2	QANRSPLPIA	330
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-3	QANRSPLPIAK	331
FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-4	QANRSPLPIAKV	332
pyjlji4oi-i424_₅	Q ANRSPLPIAKVS	333
рущ1401-1424_б	Q ANRSPLPIAK VS S	334
FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-?	QANRSPLPIAKVSSF	335
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-8	QANRSPLPIAKVSSFP	336
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-9	QANRSPLPIAKVSSFPS	337
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-10	QANRSPLPIAKVSSFP SI	338
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-1 1	QANRSPLPIAKVSSFP SIR	339
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-12	QANRSPLPIAKVSSFPSIRP	340
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-13	QANRSPLPIAKVSSFPSIRPI	341
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-14	QANRSPLPIAKVSSFPSIRPIY	342
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-15	QANRSPLPIAKVSSFPSIRPIYL	343
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-16	QANRSPLPIAK VS SFPSIRPIYLT	344
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-17	ANRSPLPIA	345
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-18	ANRSPLPIAK	346
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-19	ANRSPLPIAKV	347
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-20	ANRSPLPIAKVS	348
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-21	ANRSPLPIAK VS S	349
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-22	ANRSPLPIAKVS SF	350
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-23	ANRSPLPIAKVS SFP	351
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-24	ANRSPLPIAKVSSFPS	352
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-25	ANRSPLPIAKVS SFP SI	353
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-26	ANRSPLPIAKVS SFP SIR	354
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-27	ANRSPLPIAKVS SFP SIRP	355
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-28	ANRSPLPIAKVS SFP SIRPI	356
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-29	ANRSPLPIAKVS SFP SIRPIY	357

- 21 043749

FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-30	ANRSPLPIAKVSSFPSIRPIYL	358
FVIII^14O1-¹⁴²⁴-31	ANRSPLPIAKVSSFPSIRPIYLT	359
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-32	NRSPLPIAK	360
Fviii¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-33	NRSPLPIAKV	361
_FVIII1401-1424_34	NRSPLPIAKVS	362
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-35	NRSPLPIAKVS S	363
FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-36	NRSPLPIAKVS SF	364
pyjjji401.1424.37	NRSPLPIAKVS SFP	365
_FVIIji40i-i424_₃₈	NRSPLPIAKV SSFPS	366
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-39	NRSPLPIAKVS SFP SI	367
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-40	NRSPLPIAKVS SFP SIR	368
FVi_ni401-14²4.41	NRSPLPIAKVS SFP SIRP	369
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-42	NRSPLPIAKVS SFP SIRPI	370
FViii¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-43	NRSPLPIAKVS SFP SIRPIY	371
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-44	NRSPLPIAKVS SFP SIRPI YL	372
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-45	NRSPLPIAKVS SFP SIRPI YLT	373
_FVjjj1401-1424_₄₆	RSPLPIAKV	374
FViii¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-47	RSPLPIAKVS	375
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-48	RSPLPIAKVSS	376
FViii¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-49	RSPLPIAKVS SF	377
_FVIjj14oi-1424._5O	RSPLPIAKVS SFP	378
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-51	RSPLPIAKVS SFPS	379
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-52	RSPLPIAKVS SFPSI	380
Fviiii40i-i4²4_₅₃	RSPLPIAKVS SFPSIR	381
Fvi_ni40i-i4²4_₅4	RSPLPIAKVS SFPSIRP	382
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-55	RSPLPIAKVS SFPSIRPI	383
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-56	RSPLPIAKVS SFPSIRPIY	384
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-57	RSPLPIAKVS SFPSIRPIYL	385
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-58	RSPLPIAKVS SFPSIRPIYLT	386
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-59	SPLPIAKVS	387
FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-60	SPLPIAKVSS	388
_FVIIji4oi-i424_₆₁	SPLPIAKVS SF	389
ρ_νιΙΙΐ40ΐ-ΐ424_₆₂	SPLPIAKVS SFP	390
_FVIIji40i-i424_₆₃	SPLPIAKVSSFPS	391

- 22 043749

FviII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-64	SPLPIAKVSSFPSI	392
FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-65	SPLPIAKVSSFPSIR	393
FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-66	SPLPIAKVSSFPSIRP	394
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-67	SPLPIAKVSSFPSIRPI	395
FviII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-68	SPLPIAKVSSFPSIRPIY	396
Fviii¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-69	SPLPIAKVSSFPSIRPIYL	397
FVIII^14O1-¹⁴²⁴-7O	SPLPIAKVSSFPSIRPIYLT	398
FVIII^14O1-¹⁴²⁴-71	PLPIAKVSS	399
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-72	PLPIAKVSSF	400
Fv1ni401.1424.73	PLPIAKVSSFP	401
FVIIIi⁴oi-i⁴2⁴-74	PLPIAKVSSFPS	402
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-75	PLPIAKVSSFPSI	403
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-76	PLPIAKVSSFP SIR	404
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-77	PLPIAKVSSFPSIRP	405
Fviiii⁴oi-i⁴24_78	PLPIAKVSSFP SIRPI	406
FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-79	PLPIAKVSSFP SIRPIY	407
Fvini⁴oi-i⁴24_8o	PLPIAKVSSFP SIRPIYL	408
Fvini⁴oi-i⁴24_8i	PLPIAKVSSFP SIRPIYLT	409
Fvini⁴oi-i⁴24_82	LPIAKVSSF	410
FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-83	LPIAKVSSFP	411
FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-84	LPIAKVSSFPS	412
Fvini⁴oi-i⁴24_85	LPIAKVSSFPSI	413
Fvini⁴oi-i⁴24_86	LPIAKVSSFPSIR	414
FVini⁴oi-i⁴24_87	LPIAKVSSFPSIRP	415
Fviiii⁴oi-i⁴24_88	LPIAKVSSFPSIRPI	416
FVini⁴oi-i⁴24_89	LPIAKVSSFPSIRPIY	417
Fviiiwoi-i^.qq	LPIAKVS SFPSIRPIYL	418
Fvnii4oi-i424.₉₁	LPIAKVS SFPSIRPIYLT	419
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-92	PIAKVSSFP	420
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-93	PIAKVSSFPS	421
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-94	PIAKVSSFPSI	422
Fvni¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-95	PIAKVSSFPSIR	423
FviII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-96	PIAKVSSFPSIRP	424
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-97	PIAKVSSFP SIRPI	425

- 23 043749

руш¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-98	PIAKVSSFPSIRPIY	426
FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-99	PIAKVSSFPSIRPIYL	427
_Руш¹⁴°г¹⁴²⁴-100	PIAKVSSFPSIRPIYLT	428
Fviiiwoi-wM-ioi	IAKVSSFPS	429
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-102	IAKVSSFPSI	430
FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-103	IAKVSSFPSIR	431
FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-104	IAKVSSFPSIRP	432
FVIII^14O1-¹⁴²⁴-1O5	IAKVSSFPSIRPI	433
FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-106	IAKVSSFPSIRPIY	434
FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-107	IAKVSSFPSIRPIYL	435
FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-108	IAKVSSFPSIRPIYLT	436
FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-109	AKVSSFPSI	437
FVIIIi⁴°i-i⁴²⁴-1 10	AKVSSFPSIR	438
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-lll	AKVSSFPSIRP	439
FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-1 12	AKVSSFPSIRPI	440
FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-1 13	AKVSSFPSIRPIY	441
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-l 14	AKVSSFPSIRPIYL	442
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-l 15	AKVSSFPSIRPIYLT	443
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-l 16	KVSSFPSIR	444
FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-1 17	KVSSFPSIRP	445
_FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-l 18	KVSSFPSIRPI	446
FVIII^14O1-¹⁴²⁴-H9	KVSSFPSIRPIY	447
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴-120	KVSSFPSIRPIYL	448
_ΡνΐΙΙΐ⁴θι·ΐ⁴²⁴-121	KVSSFPSIRPIYLT	449
FVIII^14O1-¹⁴²⁴-122	VSSFPSIRP	450
FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-123	VSSFPSIRPI	451
FVIII^14O1-¹⁴²⁴-124	VSSFPSIRPIY	452
FVlll¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-125	VSSFPSIRPIYL	453
FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-126	VSSFPSIRPIYLT	454
FVIII^14O1-¹⁴²⁴-127	SSFPSIRPI	455
FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-128	SSFPSIRPIY	456
FVIII¹⁴⁰¹-¹⁴²⁴-129	SSFPSIRPIYL	457
_ΡνΐΙΙΐ⁴θι·ΐ⁴²⁴-130	SSFPSIRPIYLT	458
_PVIIIi4oi-i424_₁₃₁	SFPSIRPIY	459
_PVIIIi⁴°i-i⁴²⁴-132	SFPSIRPIYL	460
FVIII^14O1-¹⁴²⁴-133	SFPSIRPIYLT	461
_РУ1П1401-1424_₁₃₄	FPSIRPIYL	462
_PVIIIi40i-i424_₁₃₅	FPSIRPIYLT	463
FVIIIi⁴°i-i⁴²⁴-136	PSIRPIYLT	464

E. Пептиды фактора VIII^1785-1805.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к полипептиду, обладающему последовательностью (R¹)x-P-(R²)_y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора ущ^1785-1805, обладающего последовательностью EVEDNIMVTFRNQASRPYSFY (SEQ ID NO: 477), R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот, a R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот, причем каждый из индексов x и у независимо равен нулю или единице. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора VIII1785-1805, обладающего последовательностью EVEDNIMVTFRNQASRPYSFY (SEQ ID NO: 477).

В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 95% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора VIII^1785-1805, обладающего последовательностью EVEDNIMVTFRNQASRPYSFY (SEQ ID NO: 477). В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 465555. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 465-555. В одном

- 24 043749 варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 95% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 465-555. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, состоящей из SEQ ID NO: 465-555. В некоторых вариантах воплощения как x, так и y могут быть равны нулю. В других вариантах воплощения x может быть равен единице, а y может быть равен нулю. В других вариантах воплощения x может быть равен нулю, а y может быть равен единице. В еще одном варианте осуществления как x, так и y могут быть равны единице.

В одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-80 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-70 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-60 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-50 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-40 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-30 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1 -20 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-10 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-5 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из от 1 до 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,

70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 или 80 аминокислот.

- 25 043749

Типичные пептиды FVIII^1785-1805

Таблица 7

Пептид	Последовательность	SEQ ID NO:
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-l	EVEDNIMVT	465
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-2	EVEDNIMVTF	466
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-3	EVEDNIMVTFR	467
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-4	EVEDNIMVTFRN	468
FVIII¹⁷⁸⁵-¹⁸⁰⁵-5	EVEDNIMVTFRNQ	469
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-6	EVEDNIMVTFRNQA	470
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-7	EVEDNIMVTFRNQ AS	471
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-8	EVEDNIMVTFRNQASR	472
FVIII¹⁷⁸⁵’¹⁸⁰⁵-9	EVEDNIMVTFRNQASRP	473
Fviii¹⁷⁸⁵-¹⁸⁰⁵-10	EVEDNIMVTFRNQASRPY	474
FVHIi^-isos.n	EVEDNIMVTFRNQASRPYS	475
FVIII¹⁷⁸⁵·¹⁸⁰⁵-12	EVEDNIMVTFRNQASRPYSF	476
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-13	EVEDNIMVTFRNQASRPYSFY	477
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-14	VEDNIMVTF	478
FVIIIi785-i₈o₅.₁₅	VEDNIMVTFR	479
_FVIIIi785-i805_₁₆	VEDNIMVTFRN	480
fviii¹⁷⁸⁵-¹⁸⁰⁵-17	VEDNIMVTFRNQ	481
FVIII¹⁷⁸⁵-^18O5-18	VEDNIMVTFRNQA	482
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-19	VEDNIMVTFRNQAS	483
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-20	VEDNIMVTFRNQASR	484
FyilP^s-isos^i	VEDNIMVTFRNQASRP	485
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-22	VEDNIMVTFRNQASRPY	486
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-23	VEDNIMVTFRNQ ASRPYS	487
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-24	VEDNIMVTFRNQ ASRPYSF	488
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-25	VEDNIMVTFRNQ ASRPYSFY	489
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-26	EDNIMVTFR	490
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-27	EDNIMVTFRN	491
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-28	EDNIMVTFRNQ	492
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-29	EDNIMVTFRNQA	493
FVIII¹⁷⁸⁵-^18O5-3O	EDNIMVTFRNQAS	494
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-31	EDNIMVTFRNQASR	495

- 26 043749

FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-32	EDNIMVTFRNQASRP	496
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-33	EDNIMVTFRNQASRPY	497
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-34	EDNIMVTFRNQASRPYS	498
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-35	EDNIMVTFRNQASRPYSF	499
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-36	EDNIMVTFRNQASRPYSFY	500
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-37	DNIMVTFRN	501
FviII¹⁷⁸⁵-¹⁸⁰⁵-38	DNIMVTFRNQ	502
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-39	DNIMVTFRNQA	503
FviII¹⁷⁸⁵-¹⁸⁰⁵-40	DNIMVTFRNQAS	504
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-41	DNIMVTFRNQASR	505
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-42	DNIMVTFRNQA SRP	506
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-43	DNIMVTFRNQA SRPY	507
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-44	DNIMVTFRNQA SRP YS	508
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-45	DNIMVTFRNQA SRPY SF	509
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-46	DNIMVTFRNQ ASRPYSFY	510
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-47	NIMVTFRNQ	511
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-48	NIMVTFRNQA	512
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-49	NIMVTFRNQAS	513
FviII¹⁷⁸⁵-¹⁸⁰⁵-50	NIMVTFRNQASR	514
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-51	NIMVTFRNQASRP	515
FviII¹⁷⁸⁵-¹⁸⁰⁵-52	NIMVTFRNQASRPY	516
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-53	NIMVTFRNQASRPYS	517
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-54	NIMVTFRNQASRPYSF	518
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-55	NIMVTFRNQ ASRPYSFY	519
FviII¹⁷⁸⁵-¹⁸⁰⁵-56	IMVTFRNQA	520
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-57	IMVTFRNQAS	521
FviII¹⁷⁸⁵-¹⁸⁰⁵-58	IMVTFRNQASR	522
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-59	IMVTFRNQASRP	523
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-60	IMVTFRNQASRPY	524
FVIII¹⁷⁸⁵-^18O5-61	IMVTFRNQASRPYS	525
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-62	IMVTFRNQASRPYSF	526
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-63	IMVTFRNQ ASRPYSFY	527
FviII¹⁷⁸⁵-¹⁸⁰⁵-64	MVTFRNQAS	528
Fvill¹⁷⁸⁵-¹⁸⁰⁵-65	MVTFRNQASR	529

- 27 043749

FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-66	MVTFRNQASRP	530
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-67	MVTFRNQASRPY	531
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-68	MVTFRNQASRPYS	532
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-69	MVTFRNQASRPYSF	533
FviII¹⁷⁸⁵-¹⁸⁰⁵-70	MVTFRNQASRPYSFY	534
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-71	VTFRNQASR	535
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-72	VTFRNQASRP	536
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-73	VTFRNQASRPY	537
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-74	VTFRNQASRPYS	538
руш¹⁷⁸⁵-¹⁸⁰⁵-75	VTFRNQASRPYSF	539
FviIIi⁷⁸5-i⁸°5-76	VTFRNQASRPYSFY	540
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-77	TFRNQASRP	541
FviII¹⁷⁸⁵-¹⁸⁰⁵-78	TFRNQASRPY	542
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-79	TFRNQASRPYS	543
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-80	TFRNQASRPYSF	544
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-81	TFRNQASRPYSFY	545
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-82	FRNQASRPY	546
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-83	FRNQASRPYS	547
FVHI¹⁷⁸⁵-i⁸⁰⁵-84	FRNQASRPYSF	548
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-85	FRNQASRPYSFY	549
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-86	RNQASRPYS	550
FviII¹⁷⁸⁵-¹⁸⁰⁵-87	RNQASRPYSF	551
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-88	RNQASRPYSFY	552
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-89	NQASRPYSF	553
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-90	NQASRPYSFY	554
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵-91	QASRPYSFY	555

G. Пептиды фактора ущ²⁰²⁵-²⁰⁴⁵.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к полипептиду, обладающему последовательностью (R¹)x-P-(R2)y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора ущ^2025-2045, обладающего последовательностью LHAGMSTLFLVYSNKCQTPLG (SEQ ID NO: 568), R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот, a R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот, причем каждый из индексов x и у независимо равен нулю или единице.

В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора VIII^2025-2045, обладающего последовательностью LHAGMSTLFLVYSNKCQTPLG (SEQ ID NO: 568). В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 95% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора VIII^2025-2045, обладающего последовательностью LHAGMSTLFLVYSNKCQTPLG (SEQ ID NO: 568). В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 556-646. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 556-646. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 95% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 556-646. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, состоящей из SEQ ID NO: 556-646. В некоторых вариантах воплощения как х, так и у могут быть равны нулю. В других вариантах воплощения x может быть равен единице, а у может быть равен нулю. В других вариантах воплощения x может быть равен нулю, а у может быть равен единице. В еще одном варианте осуществления как x, так и у могут быть равны единице.

В одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-80 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-70 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-60 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-50 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или

- 28 043749 совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-40 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-30 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-20 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-10 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1 -5 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² в отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из от 1 до 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,

71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 или 80 аминокислот.

Таблица 8

Типичные пептиды FVIII^2025-2045

Пептид	Последовательность	SEQ ID NO:
FVIII2025-2045-1	LHAGMSTLF	556
FVIII2025-2045-2	LHAGMSTLFL	557
FVIII2025-2045-3	LHAGMSTLFLV	558
FVIII2025-2045-4	LHAGMSTLFL VY	559
FVIII2025-2045-5	LHAGMSTLFL VYS	560
FVIII2025-2045-6	LHAGMSTLFL VYSN	561
FVIII2025-2045-7	LHAGMSTLFL VYSNK	562
FVIII2025-2045-8	LHAGMSTLFL VYSNKC	563
FVIII2025-2045-9	LHAGMSTLFL VYSNKCQ	564

- 29 043749

FVIII2025-2045-10	LHAGMSTLFL VYSNKCQT	565
FVIII2025-2045-11	LHAGMSTLFL VYSNKCQTP	566
FVIII2025-2045-12	LHAGMSTLFL VYSNKCQTPL	567
FVIII2025-2045-13	LHAGMSTLFL VYSNKCQTPLG	568
FVIII2025-2045-14	HAGMSTLFL	569
FVIII2025-2045-15	HAGMSTLFLV	570
FVIII2025-2045-16	HAGMSTLFL VY	571
FVIII2025-2045-17	HAGMSTLFL VYS	572
FVIII2025-2045-18	HAGMSTLFL VYSN	573
FVIII2025-2045-19	HAGMSTLFL VYSNK	574
FVIII2025-2045-20	HAGMSTLFL VYSNKC	575
FVIII2025-2045-21	HAGMSTLFL VYSNKCQ	576
FVIII2025-2045-22	HAGMSTLFL VYSNKCQT	577
FVIII2025-2045-23	HAGMSTLFL VYSNKCQTP	578
FVIII2025-2045-24	HAGMSTLFL VYSNKCQTPL	579
FVIII2025-2045-25	HAGMSTLFL VYSNKCQTPLG	580
FVIII2025-2045-26	AGMSTLFLV	581
FVIII2025-2045-27	AGMSTLFLVY	582
FVIII2025-2045-28	AGMSTLFLVYS	583
FVIII2025-2045-29	AGMSTLFLVYSN	584
FVIII2025-2045-30	AGMSTLFL VYSNK	585
FVIII2025-2045-31	AGMSTLFL VYSNKC	586
FVIII2025-2045-32	AGMSTLFL VYSNKCQ	587
FVIII2025-2045-33	AGMSTLFL VYSNKCQT	588
FVIII2025-2045-34	AGMSTLFL VYSNKCQTP	589
FVIII2025-2045-35	AGMSTLFL VYSNKCQTPL	590
FVIII2025-2045-36	AGMSTLFL VYSNKCQTPLG	591
FVIII2025-2045-37	GMSTLFLVY	592
FVIII2025-2045-38	GMSTLFLVYS	593
FVIII2025-2045-39	GMSTLFLVYSN	594
FVIII2025-2045-40	GMSTLFL VYSNK	595
FVIII2025-2045-41	GMSTLFL VYSNKC	596
FVIII2025-2045-42	GMSTLFL VYSNKCQ	597
FVIII2025-2045-43	GMSTLFL VYSNKCQT	598

- 30 043749

FVIII2025-2045-44	GMSTLFLVYSNKCQTP	599
FVIII2025-2045-45	GMSTLFLVYSNKCQTPL	600
FVIII2025-2045-46	GMSTLFLVYSNKCQTPLG	601
FVIII2025-2045-47	MSTLFLVYS	602
FVIII2025-2045-48	MSTLFLVYSN	603
FVIII2025-2045-49	MSTLFLVYSNK	604
FVIII2025-2045-50	MSTLFLVYSNKC	605
FVIII2025-2045-51	MSTLFLVYSNKCQ	606
FVIII2025-2045-52	MSTLFLVYSNKCQT	607
FVIII2025-2045-53	MSTLFLVYSNKCQTP	608
FVIII2025-2045-54	MSTLFLVYSNKCQTPL	609
FVIII2025-2045-55	MSTLFLVYSNKCQTPLG	610
FVIII2025-2045-56	STLFLVYSN	611
FVIII2025-2045-57	STLFLVYSNK	612
FVIII2025-2045-58	STLFLVYSNKC	613
FVIII2025-2045-59	STLFLVYSNKCQ	614
FVIII2025-2045-60	STLFLVYSNKCQT	615
FVIII2025-2045-61	STLFLVYSNKCQTP	616
FVIII2025-2045-62	STLFLVYSNKCQTPL	617
FVIII2025-2045-63	STLFLVYSNKCQTPLG	618
FVIII2025-2045-64	TLFLVYSNK	619
FVIII2025-2045-65	TLFLVYSNKC	620
FVIII2025-2045-66	TLFLVYSNKCQ	621
FVIII2025-2045-67	TLFLVYSNKCQT	622
FVIII2025-2045-68	TLFLVYSNKCQTP	623
FVIII2025-2045-69	TLFLVYSNKCQTPL	624
FVIII2025-2045-70	TLFLVYSNKCQTPLG	625
FVIII2025-2045-71	LFLVYSNKC	626
FVIII2025-2045-72	LFLVYSNKCQ	627
FVIII2025-2045-73	LFLVYSNKCQT	628
FVIII2025-2045-74	LFLVYSNKCQTP	629
FVIII2025-2045-75	LFLVYSNKCQTPL	630
FVIII2025-2045-76	LFLVYSNKCQTPLG	631
FVIII2025-2045-77	FLVYSNKCQ	632
FVIII2025-2045-78	FLVYSNKCQT	633
FVIII2025-2045-79	FLVYSNKCQTP	634
FVIII2025-2045-80	FLVYSNKCQTPL	635
FVIII2025-2045-81	FLVYSNKCQTPLG	636
FVIII2025-2045-82	LVYSNKCQT	637
FVIII2025-2045-83	LVYSNKCQTP	638
FVIII2025-2045-84	LVYSNKCQTPL	639
FVIII2025-2045-85	LVYSNKCQTPLG	640
FVIII2025-2045-86	VYSNKCQTP	641
FVIII2025-2045-87	VYSNKCQTPL	642
FVIII2025-2045-88	VYSNKCQTPLG	643
FVIII2025-2045-89	YSNKCQTPL	644
FVIII2025-2045-90	YSNKCQTPLG	645
FVIII2025-2045-91	SNKCQTPLG	646

H. Пептиды фактора VIII^2160-2180.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к полипептиду, обладающему последовательностью (R1)_x-P-(R2)_y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора VIII , обладающего последовательностью NPPIIARYIRLHPTHYSIRST (SEQ ID NO: 659), R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот, a

- 31 043749

R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот, причем каждый из индексов x и y независимо равен нулю или единице.

В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора VIII²¹⁶⁰’²¹⁸⁰, обладающего последовательностью NPPIIARYIRLHPTHYSIRST (SEQ ID NO: 659). В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 95% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора VIII²¹⁶⁰’²¹⁸⁰, обладающего последовательностью NPPIIARYIRLHPTHYSIRST (SEQ ID NO: 659). В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 647-737. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 647-737. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 95% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 647-737. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, состоящей из SEQ ID NO: 647-737. В некоторых вариантах воплощения как x, так и y могут быть равны нулю. В других вариантах воплощения x может быть равен единице, а y может быть равен нулю. В других вариантах воплощения x может быть равен нулю, а y может быть равен единице. В еще одном варианте осуществления как x, так и y могут быть равны единице.

70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 или 80 аминокислот.

- 32 043749

Таблица 9

Типичные пептиды FVIII^2160-2180

Пептид	Последовательность	SEQ ID NO:
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-l	NPPIIARYI	647
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-2	NPPIIARYIR	648
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-3	NPPIIARYIRL	649
FVTTT²¹⁶⁰~²¹⁸⁰-4	NPPIIARYIRLH	650
FVIII²¹⁶⁰’²¹⁸⁰-5	NPPIIARYIRLHP	651
pyjjj2i6o-2iso_₆	NPPIIARYIRLHPT	652
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-7	NPPIIARYIRLHPTH	653
FVIII²¹⁶°-²¹⁸⁰-8	NPPIIARYIRLHPTHY	654
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-9	NPPIIARYIRLHPTHYS	655
F VIII²¹⁶⁰·²¹⁸⁰-10	NPPIIARYIRLHPTHYSI	656
F vill²¹⁶⁰-²¹⁸⁰-И	NPPIIARYIRLHPTHYSIR	657
FVIII²¹⁶°-^218O-12	NPPIIARYIRLHPTHYSIRS	658
F vill²¹⁶⁰-²¹⁸⁰-13	NPPIIARYIRLHPTHYSIRST	659
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-14	PPIIARYIR	660
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-15	PPIIARYIRL	661
рущ²¹⁶⁰-²¹⁸⁰.^	PPIIARYIRLH	662
pyjjj2i6o-2iso_₁₇	PPIIARYIRLHP	663
FVIII²¹⁶⁰-²¹⁸⁰-18	PPIIARYIRLHPT	664
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-19	PPIIARYIRLHPTH	665
py_ni2i6o-2iso_2o	PPIIARYIRLHPTHY	666
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-21	PPIIARYIRLHPTHYS	667

- 33 043749

FviII²¹⁶°-²¹⁸⁰-22	PPIIARYIRLHPTHYSI	668
FviII²¹⁶°-²¹⁸⁰-23	PPIIARYIRLHPTHYSIR	669
FVIII^216O'^218O-24	PPIIARYIRLHPTHYSIRS	670
FviII²¹⁶°-²¹⁸⁰-25	PPIIARYIRLHPTHYSIRST	671
FviII²¹⁶°-²¹⁸⁰-26	PIIARYIRL	672
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-27	PIIARYIRLH	673
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-28	PIIARYIRLHP	674
FviII²¹⁶°-²¹⁸⁰-29	PIIARYIRLHPT	675
FviII²¹⁶°-²¹⁸⁰-30	PIIARYIRLHPTH	676
FVIII²¹⁶°-^218O-31	PIIARYIRLHPTHY	677
FviII²¹⁶°-²¹⁸⁰-32	PIIARYIRLHPTHYS	678
FviII²¹⁶°-²¹⁸⁰-33	PIIARYIRLHPTHYSI	679
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-34	PIIARYIRLHPTHYSIR	680
FviII²¹⁶°-²¹⁸⁰-35	PIIARYIRLHPTHYSIRS	681
FviII²¹⁶°-²¹⁸⁰-36	PIIARYIRLHPTHYSIRST	682
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-37	IIARYIRLH	683
FviII²¹⁶°-²¹⁸⁰-38	IIARYIRLHP	684
FviII²¹⁶°-²¹⁸⁰-39	IIARYIRLHPT	685
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸°-40	IIARYIRLHPTH	686
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-41	IIARYIRLHPTHY	687
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-42	IIARYIRLHPTHYS	688
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-43	IIARYIRLHPTHYSI	689
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-44	IIARYIRLHPTHYSIR	690
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-45	IIARYIRLHPTHYSIRS	691
FviII²¹⁶°-²¹⁸⁰-46	IIARYIRLHPTHYSIRST	692
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-47	IARYIRLHP	693
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-48	IARYIRLHPT	694
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-49	IARYIRLHP TH	695
FVIII²¹⁶°-²¹⁸°-5O	IARYIRLHP THY	696
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-51	IARYIRLHP THYS	697
руш²¹⁶⁰-²¹⁸⁰-52	IARYIRLHP THYSI	698
Fvih²¹⁶°-²¹⁸⁰-53	IARYIRLHP THYSIR	699
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-54	IARYIRLHP THYSIRS	700
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-55	IARYIRLHP THYSIRST	701

- 34 043749

руш²¹⁶⁰-²¹⁸⁰-56	ARYIRLHPT	702
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-57	ARYIRLHPTH	703
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-58	ARYIRLHPTHY	704
FVIII²¹⁶°-²¹⁸⁰-59	ARYTRLHPTHYS	705
FVIII²¹⁶°-^218O-6O	ARYIRLHPTHYSI	706
FVIII²¹⁶°-^218O-61	ARYIRLHPTHYSIR	707
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-62	ARYIRLHPTHYSIRS	708
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-63	ARYIRLHPTHYSIRST	709
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-64	RYIRLHPTH	710
FviII²¹⁶°-²¹⁸⁰-65	RYIRLHPTHY	711
FviII²¹⁶°-²¹⁸⁰-66	RYIRLHPTHYS	712
FviII²¹⁶°-²¹⁸⁰-67	RYIRLHPTHYSI	713
FviII²¹⁶°-²¹⁸⁰-68	RYIRLHPTHYSIR	714
FviII²¹⁶°-²¹⁸⁰-69	RYIRLHPTHYSIRS	715
FVIII²¹⁶°-²¹⁸°-7O	RYIRLHPTHYSIRST	716
FVIII²¹⁶°-^218O-71	YIRLHPTHY	717
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-72	YIRLHPTHYS	718
FviII²¹⁶°-²¹⁸⁰-73	YIRLHPTHYSI	719
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-74	YIRLHPTHYSIR	720
FviII²¹⁶°-²¹⁸⁰-75	YIRLHPTHYSIRS	721
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-76	YIRLHPTHYSIRST	722
FviII²¹⁶°-²¹⁸⁰-77	IRLHPTHYS	723
Fviii²¹⁶°-²i⁸°.78	IRLHPTHYSI	724
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-79	IRLHPTHYSIR	725
Fviii²¹⁶⁰-²¹⁸⁰-80	IRLHPTHYSIRS	726
FVIII²¹⁶°-^218O-81	IRLHPTHYSIRST	727
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-82	RLHPTHYSI	728
FviII²¹⁶°-²¹⁸⁰-83	RLHPTHYSIR	729
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-84	RLHPTHYSIRS	730
FviII²¹⁶°-²¹⁸⁰-85	RLHPTHYSIRST	731
руш²¹⁶⁰-²¹⁸⁰-86	LHPTHYSIR	732
Fviii²160-²180.₈7	LHPTHYSIRS	733
FviII²¹⁶°-²¹⁸⁰-88	LHPTHYSIRST	734
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-89	HPTHYSIRS	735
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-90	HPTHYSIRST	736
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰-91	PTHYSIRST	737

I. Пептиды фактора VIII^102-122.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к полипептиду, обладающему последовательностью (R¹)_x-P-(R2)_y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных амино102-122 кислот пептида фактора VIII , обладающего последовательностью TVVITLKNMASHPVSLHAVGV (SEQ ID NO: 740), R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот, a R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот, причем каждый из индексов x и y независимо равен нулю или единице.

В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных амино102-122 кислот пептида фактора VIII , обладающего последовательностью TVVITLKNMASHPVSLHAVGV (SEQ ID NO: 740). В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 95% идентичностью последовательности по меньшей мере из 102-122 девяти смежных аминокислот пептида фактора VIII , обладающего последовательностью TVVITLKNMASHPVSLHAVGV (SEQ ID NO: 740).

102-122 .^,..,102-119

В контексте настоящего изобретения пептиды FVIII также включают пептиды FVIII . Соответственно, в одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 1-55 и 738-773. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 90% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 1-55 и 738773. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, обладающей по

- 35 043749 меньшей мере 95% идентичностью последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 1-55 и 738-773. В одном варианте осуществления P является аминокислотной последовательностью, состоящей из SEQ ID NO: 1-55 и 738-773. В некоторых вариантах воплощения как x, так и y могут быть равны нулю. В других вариантах воплощения x может быть равен единице, а y может быть равен нулю. В других вариантах воплощения x может быть равен нулю, а y может быть равен единице. В еще одном варианте осуществления как x, так и y могут быть равны единице.

70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 или 80 аминокислот.

- 36 043749

Таблица 10

Типичные пептиды FVIII^102-122

Пептид	Последовательность	SEQ ID NO:
_FVIII102-122.₇₃₈	TVVITLKNMASHPVSLHAV	738
_FVIII102-122.₇₃₉	TVVITLKNMASHPVSLHAVG	739
_FVIII102-122_₇₄₀	TVVITLKNMASHPVSLHAVGV	740
_FVIII102-122.₇₄₁	VVITLKNMASHPVSLHAV	741
_FVIII102-122.₇₄₂	VVITLKNMASHPVSLHAVG	742
_FVIII102-122.₇₄₃	VVITLKNMASHPVSLHAVGV	743
_FVIII102-122.₇₄₄	VITLKNMASHPVSLHAV	744
_FVIII102-122.₇₄₅	VITLKNMASHPVSLHAVG	745
_FVIII102-122.₇₄₆	VITLKNMASHPVSLHAVGV	746
_FVIII102-122.₇₄₇	ITLKNMASHPVSLHAV	747
_FVIII102-122.₇₄₈	ITLKNMASHPVSLHAVG	748
_FVIII102-122.₇₄9	ITLKNMASHPVSLHAVGV	749
_FVIII102-122.₇₅Q	TLKNMASHPVSLHAV	750
FVHI^1O2-122-₇5₁	TLKNMASHPVSLHAVG	751
FVIII¹⁰²'¹²²-752	TLKNMASHPVSLHAVGV	752
_FViiiio2-122.₇₅₃	LKNMASHPVSLHAV	753
_FVIII102-122.₇₅₄	LKNMASHPVSLHAVG	754
_FVIII102-122.₇₅₅	LKNMASHPVSLHAVGV	755
_FVIII102-122.₇₅₆	KNMASHPVSLHAV	756
_FVIII102-122.₇₅₇	KNMASHPVSLHAVG	757
_FVIII102-122.₇₅₈	KNMASHPVSLHAVGV	758
_FVIII102-122.₇₅₉	NMASHPVSLHAV	759
_FVIII102-122.₇₆Q	NMASHPVSLHAVG	760
_FVIII102-122.₇₆₁	NMASHPVSLHAVGV	761
_FVIII102-122.₇₆₂	MASHPVSLHAV	762
_FVIII102-122.₇₆₃	MASHPVSLHAVG	763
FVIII10²-i²²-764	MASHPVSLHAVGV	764
_FVIII102-122-₇₆₅	ASHPVSLHAV	765
_FVIII102-122.₇₆₆	ASHPVSLHAVG	766
_FVIII102-122.₇₆₇	ASHPVSLHAVGV	767
_FVIII102-122.₇₆₈	SHPVSLHAV	768
_FVIII102-122-₇₆₉	SHPVSLHAVG	769
_FVIII102-122.₇₇0	SHPVSLHAVGV	770
_FVIII102-122.₇₇₁	HPVSLHAVG	771
_FVIII102-122.₇₇₂	HPVSLHAVGV	772
_FVIII102-122.₇₇₃	PVSLHAVGV	773

IV. Способы получения пептидов FVIII.

В еще одном аспекте настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения пептидов FVIII. В некоторых вариантах воплощения пептиды FVIII по настоящему изобретению можно получить с помощью способа твердофазного синтеза (например, Fmoc или t-Boc) или синтеза в жидкой фазе, широко известных в данной области техники. См., например, Chan & White, Eds., Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach (Oxford University Press, 2000); Benoiton, Chemistry of Peptide Synthesis (CRC Press, 2005); Howl, Peptide Synthesis and Applications (Humana Press, 2010).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение включает способ получения пептида FVIII, включающий: а) синтез пептида с использованием способа твердофазного синтеза или синтеза в жидкой фазе, причем пептид FVIII обладает последовательностью: (R1)_x-P-(R²)_y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 68, 344 и 740; R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; а каждый из

- 37 043749 x и у независимо друг от друга равен нулю или единице. В одном варианте осуществления R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-40 аминокислот, a R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-40 аминокислот. В некоторых вариантах воплощения пептиды могут охватывать весь B-домен белка фактора VIII человека.

71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 или 80 аминокислот.

В других вариантах воплощения пептиды можно получить, используя рекомбинантные способы. В одном варианте осуществления настоящее изобретение включает способ получения пептида FVIII, включающий стадии а) получения культуры клеток, включающей вектор, кодирующий пептид FVIII, причем пептид FVIII обладает последовательностью: (R¹)x-P-(R²)y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот последовательности, выбранной из SEQ ID NOs: 68, 344 и 740; R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; а каждый из x и у независимо друг от друга равен нулю или единице. В одном варианте осуществления R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-40 аминокислот, a R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-40 аминокислот. В некоторых вариантах воплощения пептиды могут охватывать весь B-домен белка фактора VIII человека.

70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 или 80 аминокислот.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ получения пептида FVIII, включающий стадии а) получения культуры клеток, включающей полинуклеотид, кодирующий пептид FVIII, причем указанный пептид обладает последовательностью (R¹)x-P-(R²)y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 10, 68, 159, 250, 344, 477, 568, 659 и 740; R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; а каждый из x и у независимо друг от друга равен нулю или единице; и б) экспрессии

- 38 043749 указанного пептида в культуре клеток.

В одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-80 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-70 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1 -60 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-50 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-40 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-30 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1 -20 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-10 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-5 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² в отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из от 1 до 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40,

71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 или 80 аминокислот.

В одном варианте осуществления способов получения пептидов FVIII указанный пептид FVIII состоит из 9-150 аминокислот. В еще одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-100 аминокислот. В еще одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-50 аминокислот. В еще одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-25 аминокислот. В других вариантах воплощения пептид FVIII состоит из от 9 до 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30,

31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59,60,

61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89,90,

91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170,175 или 180 аминокислот.

Пептиды FVIII по настоящему изобретению можно получить путем экспрессии в подходящем прокариотическом или эукариотическом хозяине. Примеры эукариотических клеток включают, без ограничения, клетки млекопитающих, например CHO, COS, HEK 293, BHK, SK-Hep и HepG2; клетки насекомых, например клетки SF9, клетки SF21, клетки S2 и клетки High Five; и клетки дрожжей, например клетки Saccharomyces или Schizosaccharomyces. В одном варианте осуществления пептиды FVIII можно экспрессировать в бактериальных клетках, дрожжевых клетках, клетках насекомых, клетках птиц, клетках млекопитающих и т.п. В некоторых вариантах воплощения пептиды можно экспрессировать в линии клеток человека, линии клеток хомячка или линии клеток мыши. В одном конкретном варианте осуществления линия клеток является линией клеток CHO, BHK или HEK.

Для экспрессии пептидов FVIII можно использовать разнообразные векторы, которые можно выбрать из эукариотических и прокариотических экспрессирующих векторов. Векторы включают нуклеотидную последовательность, необходимую для экспрессии по меньшей мере одного из пептидов FVIII, раскрытых здесь. Примеры векторов для прокариотической экспрессии включают плазмиды, например, pRSET, pET, pBAD и т.д., причем промоторы, используемые в прокариотических экспрессирующих векторах, включают lac, trc, trp, recA, araBAD и т.д. Примеры векторов для эукариотической экспрессии включают (1) для экспрессии в дрожжах - такие векторы, как pAO, pPIC, pYES, pMET, использующие такие промоторы, как AOX1, GAP, GAL1, AUG1 и т.д.; (2) для экспрессии в клетках насекомых - такие векторы, как pMT, pAc5, pIB, pMIB, pBAC и т.д., использующие такие промоторы, как PH, p10, MT, Ac5, OpIE2, gp64, polh и т.д., и (3) для экспрессии в клетках млекопитающих - такие векторы, как pSVL, pCMV, pRc/RSV, pcDNA3, pBPV и т.д., и векторы, полученные из вирусных систем, например вируса осповакцины, аденоассоциированных вирусов, вирусов герпеса, ретровирусов и т.д., использующие такие промоторы как, CMV, SV40, EF-1, UbC, RSV, ADV, BPV и β-актина.

В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения нуклеотидные последовательности для продукции пептидов FVIII дополнительно включают другие последовательности, подходящие для контролируемой экспрессии белка, например последовательности промоторов, энхансеры, TATA-боксы, сайты инициации транскрипции, полилинкеры, сайты рестрикции, последовательности поли-A, последовательности процессинга белка, маркеры селекции и т.п., в целом известные специалисту в данной области техники.

Культуральные среды, используемые для клеток, продуцирующих пептиды FVIII, могут быть основаны на подходящей минимальной среде, хорошо известной в данной области техники, например DMEM, среда Хэма F12, среда 199, McCoy или RPMI. Минимальная среда может включать ряд компонентов, в том числе аминокислоты, витамины, органические и неорганические соли и источники углеводов. Каждый ингредиент может присутствовать в количестве, поддерживающем культивирование клет- 39 043749 ки, причем такие количества в целом известны специалистам в данной области техники. Среда может включать вспомогательные вещества, например буферные вещества, например бикарбонат натрия, антиоксиданты, стабилизаторы для противодействия механическим нагрузкам или ингибиторы протеаз. Если необходимо, можно добавлять неионогенное поверхностно-активное вещество, например сополимеры и/или смеси полиэтиленгликолей и полипропиленгликолей.

В некоторых вариантах воплощения культуральная среда не содержит экзогенно добавленного белка. Не содержащий белка и родственные термины относятся к белку из экзогенного источника или к белку, не принадлежащему клеткам культуры, которые естественным образом выделяют белки в ходе роста. В еще одном варианте осуществления культуральная среда не содержит полипептидов. В еще одном варианте осуществления культуральная среда не содержит сыворотки. В еще одном варианте осуществления культуральная среда не содержит белка животного происхождения. В еще одном варианте осуществления культуральная среда не содержит компонентов животного происхождения. В еще одном варианте осуществления культуральная среда содержит белок, например белок животного происхождения из сыворотки, например эмбриональной телячьей сыворотки. В еще одном варианте осуществления культура содержит экзогенно добавленные рекомбинантные белки. В еще одном варианте осуществления указанные белки получены из сертифицированного животного, не содержащего патогенов.

Способы получения сред заданного химического состава, не содержащих белка животного происхождения, известны в данной области техники, например в заявках US 2008/0009040 и US 2007/0212770, обе из которых включены в настоящий документ для всех целей. В одном варианте осуществления культуральная среда, используемая в способах, описанных здесь, является средой, не содержащей белка животного происхождения, или средой, не содержащей олигопептидов. В некоторых вариантах воплощения культуральная среда может быть иметь заданный химический состав. Термин заданный химический состав, как используется здесь, означает, что среда не содержит никаких неопределенных добавок, таких как, например, экстракты компонентов животного происхождения, органы, железы, растения или дрожжи. Соответственно, каждый компонент среды заданного химического состава является точно определенным.

В некоторых вариантах воплощения способы по настоящему изобретению могут включать использование системы для культивирования клеток, работающей, например, в периодическом режиме, полунепрерывном режиме, периодическом режиме с добавлением субстрата или в непрерывном режиме. Периодическая культура может быть культурой в крупном масштабе, для которой клеточный инокулят культивируют до максимальной плотности в резервуаре или ферментере, и собирают и обрабатывают в периодическом режиме. Периодическая культура с добавлением субстрата может быть периодической культурой, снабжаемой свежими питательными компонентами (например, лимитирующими рост субстратами) или добавками (например, предшественниками продуктов). Непрерывная культура может быть суспензионной культурой, непрерывно снабжаемой питательными компонентами за счет притока свежей среды, причем объем культуры, как правило, является постоянным. Аналогичным образом, непрерывная ферментация может относиться к процессу, при котором клетки или микроорганизмы поддерживаются в культуре в экспоненциальной фазе роста путем непрерывного добавления свежей среды, точно сбалансированного путем удаления суспензии клеток из биореактора. Кроме того, реакторную систему с механическим перемешиванием можно использовать для суспензионных, проточных, хемостатических культур и/или культур с микроносителем. Как правило, реакторная система с механическим перемешиванием может функционировать как любой обычный реактор с мешалкой любого типа, например мешалкой Раштона, мешалкой типа подводное крыло, мешалкой с наклонными лопастями или мешалкой типа гребного винта.

В некоторых вариантах воплощения способы культивирования клеток по изобретению могут включать использование микроносителя. В некоторых вариантах воплощения культивирование клеток по вариантам воплощения можно выполнить в крупных биореакторах в условиях, подходящих для обеспечения поверхностных площадей культивирования в большом объеме с целью достижения высокой плотности клеток и экспрессии белка. Одним из средств для обеспечения таких условий роста является использование микроносителей для культивирования клеток в биореакторах с механическим перемешиванием. Концепция роста клеток на микроносителях была впервые описана в статье van Wezel (van Wezel, A.L., Nature, 216:64-5 (1967)) и дает возможность присоединения клеток к поверхности мелких твердых частиц, суспендированных в питательной среде. Указанные способы обеспечивают высокие отношения поверхности к объему и, следовательно, дают возможность эффективного использования питательных веществ. Кроме того, при экспрессии секретируемых белков в линиях эукариотических клеток увеличение отношения площади поверхности к объему обеспечивает более высокие уровни секреции и, следовательно, более высокий выход белка в супернатант культуры. Наконец, указанные способы позволяют легко масштабировать эукариотические экспрессирующие культуры.

Клетки, экспрессирующие пептиды FVIII, можно связать со сферическим или пористым микроносителем в ходе роста культуры клеток. Микроноситель может быть микроносителем, выбранным из группы микроносителей на основе декстрана, коллагена, пластика, желатина, целлюлозы и др. Кроме того, можно выращивать клетки до биомассы на сферических микроносителях и пересевать клетки при

- 40 043749 достижении окончательного количества биомассы в ферментере и до начала продукции экспрессируемого белка на пористом микроносителе, или наоборот. Подходящие сферические микроносители могут включать микроносители с гладкой поверхностью, например, Cytodex™ 1, Cytodex™ 2 и Cytodex™ 3 (GE Healthcare) и макропористые микроносители, например, Cytopore™ 1, Cytopore™ 2, Cytoline™ 1 и

Cytoline™ 2 (GE Healthcare).

Специалист в данной области должен иметь в виду, что пептиды FVIII, полученные с помощью синтетических и/или рекомбинантных способов, описанных выше, могут включать природные и/или неприродные аминокислоты, в том числе аналоги аминокислот и/или имитаторы аминокислот.

V. Композиции пептидов фактора VIII для индукции иммунной толерантности.

В еще одном аспекте пептиды FVIII, раскрытые здесь, могут быть включены в фармацевтическую композицию. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей пептид фактора VIII²⁴⁶’²⁶⁶, пептид фактора VIII¹⁴⁰¹’¹⁴²⁴ или пептид фактора VIII¹⁰²’¹²², как описано здесь.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает пептид фактора VIII²⁴⁶’ ²⁶⁶, как описано здесь. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает пептид FVIII⁴⁷⁴’⁴⁹⁴, пептид FVIII⁵⁴⁰’⁵⁶⁰, пептид FVIII¹⁷⁸⁵’¹⁸⁰⁵, пептид FVIII²⁰²⁵’²⁰⁴⁵, пептид FVIII^2160-2180, пептид FVIII¹⁰²’¹¹⁹, пептид FVIII¹⁴⁰¹’¹⁴²⁴, пептид FVIII¹⁰²’¹²² или второй пептид FVIII²⁴⁶’²⁶⁶, как описано здесь.

В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает пептид фактора VIII¹⁴⁰¹’¹⁴²⁴, как описано здесь. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает пептид FVIII⁴⁷⁴’⁴⁹⁴, пептид FVIII⁵⁴⁰’⁵⁶⁰, пептид FVIII¹⁷⁸⁵’¹⁸⁰⁵, пептид FVIII²⁰²⁵’²⁰⁴⁵, пептид fVIII²¹⁶⁰’²¹⁸⁰, пептид FVIII¹⁰²’¹¹⁹, пептид FVIII²⁴⁶’²⁶⁶, пептид FVIII¹⁰²’¹²² или второй пептид FVIII¹⁴⁰¹’¹⁴²⁴, как описано здесь.

В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает пептид фактора VIII¹⁰²’¹²², как описано здесь. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает пептид FVIII⁴⁷⁴’⁴⁹⁴, пептид FVIII⁵⁴⁰’⁵⁶⁰, пептид FVIII¹⁷⁸⁵’¹⁸⁰⁵, пептид FVIII²⁰²⁵’²⁰⁴⁵, пептид fVIII²¹⁶⁰’²¹⁸⁰, пептид FVIII¹⁰²’¹¹⁹, пептид FVIII²⁴⁶’²⁶⁶, пептид FVIII¹⁴⁰¹’¹⁴²⁴ или второй пептид FVIII¹⁰²’¹²², как описано здесь.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую пептид, обладающий последовательностью: (R1)_x-P-(R2)_y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот последовательности, выбранной из SEQ ID NOs: 68, 344 и 740; R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; а каждый из x и у независимо друг от друга равен нулю или единице. В одном варианте осуществления R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-40 аминокислот, a R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1 -40 аминокислот.

В одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-80 аминокислот. В еще одном варианте осуществления и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-70 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-60 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-50 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-40 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-30 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1 -20 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-10 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-5 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из от 1 до 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,

70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 или 80 аминокислот.

В одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-150 аминокислот. В еще одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-100 аминокислот. В еще одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-50 аминокислот. В еще одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-25 аминокислот. В других вариантах воплощения пептид FVIII состоит из от 9 до 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44,

- 41 043749

В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает второй полипептид, обладающий последовательностью (R1)_x-P-(R²)_y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 10, 68, 159, 250, 344, 477, 568, 659 и 740; R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; а каждый из x и y независимо друг от друга равен нулю или единице. В одном варианте осуществления R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-40 аминокислот, a R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-40 аминокислот.

70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 или 80 аминокислот.

В одном варианте осуществления второй пептид FVIII состоит из 9-150 аминокислот. В еще одном варианте осуществления второй пептид FVIII состоит из 9-100 аминокислот. В еще одном варианте осуществления второй пептид FVIII состоит из 9-50 аминокислот. В еще одном варианте осуществления второй пептид FVIII состоит из 9-25 аминокислот. В других вариантах воплощения второй пептид FVIII состоит из от 9 до 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34,

35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64,

65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94,

95, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175 или 180 ами- нокислот.

A. Введение.

Для введения композиций в организм человека или подопытного животного в одном аспекте композиции могут включать один или более фармацевтически приемлемых носителей. Фразы фармацевтически или фармакологически приемлемый относятся к молекулярным структурам и композициям, которые являются стабильными, ингибируют разрушение белков или пептидов, например агрегацию и продукты расщепления, и, кроме того, не вызывают аллергических или других побочных реакций при введении посредством путей, хорошо известных в данной области техники, как описано ниже. Фармацевтически приемлемые носители включают любые клинически пригодные растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и задерживающие всасывание агенты и т.п.

Фармацевтические композиции можно вводить перорально, местно, трансдермально, парентерально, путем ингаляции, вагинально, ректально или путем внутричерепной инъекции. Термин парентеральный, как используется здесь, включает подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную, интрацистернальную инъекцию или способы вливания. Наряду с этим, рассматриваются введение путем внутривенной, внутрикожной, внутримышечной, интрамаммарной, внутрибрюшинной, интратекальной, ретробульбарной, внутрилегочной инъекции и/или хирургической имплантации в определенной области. Как правило, композиции практически не содержат пирогенов, а также других примесей, которые могут быть вредными для реципиента.

Дозировки и частота введения зависят от различных факторов, обычно учитываемых специалистами в данной области техники, включая, например, тяжесть гемофилии пациента и/или более эффективная индукция иммунной толерантности большими или меньшими дозами. Типичные суточные дозы могут варьироваться приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг. Дозы в диапазоне 0,07-700 мг пептида

- 42 043749 фактора VIII в неделю могут быть эффективными и хорошо переноситься, хотя еще более высокие еженедельные дозы могут являться подходящими и/или хорошо переносимыми. Основным определяющим фактором при определении соответствующей дозы является количество конкретного пептида фактора VIII, необходимое для достижения терапевтического эффекта в конкретном контексте. Для достижения более длительной иммунной толерантности могут потребоваться повторные введения. Однократное или многократные введения композиций можно осуществлять, используя уровни дозы и схему, выбираемые лечащим врачом.

В одном аспекте композиции согласно изобретению можно вводить посредством болюса. В качестве другого примера, пептид FVIII можно вводить путем однократной дозы. Специалисты в данной области техники легко могут оптимизировать эффективные дозировки и схемы введения согласно надлежащей медицинской практике и клиническому состоянию конкретного пациента. Частота дозировки зависит от пути введения. Оптимальную фармацевтическую композицию определяет специалист в данной области техники в зависимости от пути введения и желательной дозы. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Remington the Science and Practice of Pharmacy), 21^st Ed. (2005, Lippincott Williams & Wilkins), раскрытие которого включено в настоящий документ посредством ссылки. Такие композиции влияют на физическое состояние, стабильность, скорость высвобождения in vivo и скорость выведения введенных агентов in vivo. В зависимости от способа введения, подходящую дозу рассчитывают в соответствии с массой тела, площадью поверхности тела или размером органа. Соответствующие дозировки можно установить посредством использования установленных анализов для определения уровней дозы в крови в сочетании с соответствующими данными доза-ответ. Конечную схему дозирования определяет лечащий врач с учетом различных факторов, которые изменяют действие лекарств, например, удельной активности препарата, тяжести повреждения и чувствительности пациента, возраста, состояния, массы тела, пола и диеты пациента, тяжести любой инфекции, времени введения и других клинических факторов.

В некоторых вариантах воплощения композиции, включающие пептид FVIII, раскрытый здесь, лиофилизируют перед введением. Лиофилизацию выполняют, используя способы, распространенные в данной области техники; ее следует оптимизировать с учетом особенностей разрабатываемой композиции, как описано, например, в статьях Tang et al., Pharm Res. 21:191-200, (2004) и Chang et al., Pharm Res. 13:243-9 (1996). Способы получения фармацевтических композиций могут включать один или более из следующих стадий: добавление стабилизатора к смеси перед лиофилизацией, добавление к смеси перед лиофилизацией по меньшей мере одного агента, выбранного из наполнителя, агента, регулирующего осмотическое давление, и поверхностно-активного вещества. Лиофилизированный препарат в одном аспекте состоит по меньшей мере из одного или более из следующего: буфера, наполнителя и стабилизатора. В указанном аспекте эффективность поверхностно-активного вещества оценивают и выбирают в случаях, когда агрегация во время стадии лиофилизации или во время восстановления становится проблемой. Для поддержания состава в стабильном диапазоне рН в ходе лиофилизации включают соответствующий буферный агент.

Стандартной практикой для восстановления лиофилизированного материала является добавление объема чистой воды или стерильной воды для инъекций (WFI) (обычно эквивалентного объему, удаленному во время лиофилизации), хотя при производстве лекарственных средств для парентерального введения иногда используют разбавленные растворы антибактериальных агентов. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает способы получения восстановленных композиций пептида FVIII, включающие стадию добавления разбавителя к лиофилизированным композициям пептида FVIII.

В некоторых вариантах воплощения лиофилизированный материал можно восстановить в виде водного раствора. Для этого можно использовать различные водные носители, например, стерильную воду для инъекций, воду с консервантами для многодозового использования или воду, содержащую соответствующие количества поверхностно-активных веществ (например, водную суспензию, содержащую активное соединение в смеси со вспомогательными веществами, подходящими для изготовления водных суспензий). В различных аспектах такие вспомогательные веществами являются суспендирующие агенты, например, без ограничения, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и гуммиарабик; диспергирующие или смачивающие агенты являются природным фосфатидом, например, без ограничения, лецитином, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, без ограничения, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, без ограничения, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами многоатомных спиртов, полученными из жирных кислот и гексита, например, полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами многоатомных спиртов, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например, без ограничения, полиэтиленсорбитанмоноолеат. В различных аспектах указанные водные суспензии также содержат один или более консервантов, например, без ограничения, этил- или н-пропил-пгидроксибензоат.

- 43 043749

VI. Способы лечения.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения пациента, страдающего заболеванием, связанным с белком FVIII, например гемофилией A или приобретенной гемофилией. Такие способы могут включать введение по меньшей мере одного из пептидов FVIII, описанных здесь. В частности, фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере один из пептидов FVIII, можно вводить для индукции иммунной толерантности к белку FVIII у пациента.

В некоторых вариантах воплощения способы индукции иммунной толерантности к FVIII могут включать предотвращение возникновения ингибиторов FVIII после введения FVIII. Термин предотвращение означает недопущение возникновения значительного обнаруживаемого иммунного ответа на FVIII. Например, организм пациента до введения белка FVIII может не содержать обнаруживаемого количества антител против фактора VIII. Тем не менее после введения белка фактора VIII в терапевтических целях уровень обнаруживаемых антител против FVIII может возрасти, если не ввести пептид FVIII с целью индукции иммунной толерантности. Введение пептидов FVIII, раскрытых здесь, может индуцировать иммунную толерантность, тем самым внося вклад в лечение пациента, страдающего гемофилией.

В других вариантах воплощения способы индукции иммунной толерантности к белку фактора VIII могут включать лечение пациентов, у которых уже присутствуют ингибиторы фактора VIII. В указанных вариантах воплощения введение пептида FVIII может уменьшить или устранить присутствие антител против FVIII. Термин уменьшить означает частичное снижение иммунного ответа на белок FVIII. В некоторых вариантах воплощения снижение иммунного ответа может включать 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90%-ное снижение иммунного ответа по сравнению с уровнем иммунного ответа у пациента до введения пептида FVIII. Например, процентное снижение можно анализировать путем измерения количества антител против FVIII, присутствующих в крови до и после введения пептида FVIII, используя стандартные способы определения количества присутствующих антител FVIII. В других вариантах воплощения снижение иммунного ответа может включать измерение сниженных уровней CD4+ T-клеток, специфичных к FVIII, или B-клеток, специфичных к FVIII, секретирующих антитела FVIII, или сочетание всех трех показателей - T-клеток, B-клеток и антител против FVIII. Иммунные клетки, например T-клетки и B-клетки, специфичные к FVIII, можно выделить, используя способы, известные в данной области техники.

В одном аспекте настоящее изобретение включает способ индукции иммунной толерантности к FVIII у субъекта, включающий стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей пептид FVIII, как описано здесь. В конкретном варианте осуществления пептидом FVIII является пептид фактора viii²⁴⁶-²⁶⁶, пептид фактора VIII¹⁴⁰¹’¹⁴²⁴ или пептид фактора VIII^102-122, как описано здесь.

В одном варианте осуществления указанный способ включает стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей пептид фактора VIII²⁴⁶’²⁶⁶, как описано здесь. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает пептид FVIII⁴⁷⁴’⁴⁹⁴, пептид FVIII⁵⁴⁰’⁵⁶⁰, пептид FVIII¹⁷⁸⁵’¹⁸⁰⁵, пептид FVIII²⁰²⁵’²⁰⁴⁵, пептид fVIII²¹⁶⁰’²¹⁸⁰, пептид FVIII¹⁰²’¹¹⁹, пептид FVIII¹⁴⁰¹’¹⁴²⁴, пептид FVIII¹⁰²’¹²² или второй пептид FVIII²⁴⁶’²⁶⁶, как описано здесь.

В еще одном варианте осуществления указанный способ включает стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей пептид фактора VIII¹⁴⁰¹’¹⁴²⁴, как описано здесь. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает пептид FVIII⁴⁷⁴’⁴⁹⁴, пептид FVIII⁵⁴⁰’⁵⁶⁰, пептид FVIII¹⁷⁸⁵’¹⁸⁰⁵, пептид FVIII²⁰²⁵’²⁰⁴⁵, пептид fVIII²¹⁶⁰’²¹⁸⁰, пептид FVIII¹⁰²’¹¹⁹, пептид FVIII²⁴⁶’²⁶⁶, пептид FVIII¹⁰²’¹²² или второй пептид FVIII¹⁴⁰¹’¹⁴²⁴, как описано здесь.

В еще одном варианте осуществления указанный способ включает стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей пептид фактора Viii¹⁰²’¹²², как описано здесь. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает пептид FVIII⁴⁷⁴’⁴⁹⁴, пептид FVIII⁵⁴⁰’⁵⁶⁰, пептид FVIII¹⁷⁸⁵’¹⁸⁰⁵, пептид FVIII²⁰²⁵’²⁰⁴⁵, пептид fVIII²¹⁶⁰’²¹⁸⁰, пептид FVIII¹⁰²’¹¹⁹, пептид FVIII²⁴⁶’²⁶⁶, пептид FVIII¹⁴⁰¹’¹⁴²⁴ или второй пептид FVIII¹⁰²’¹²², как описано здесь.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ индукции иммунной толерантности к белку FVIII, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей пептид, обладающий последовательностью (R1)_x-P-(R2)_y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 68, 344 и 740; R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; а каждый из x и у независимо друг от друга равен нулю или единице; тем самым индуцируя иммунную толерантность к белку FVIII у субъекта. В некоторых вариантах воплощения R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-40 аминокислот, а R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1 -40 аминокислот.

- 44 043749

70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 или 80 аминокислот.

Способы индукции иммунной толерантности могут дополнительно включать комбинированную терапию, при которой для индукции иммунной толерантности можно вводить несколько пептидов. В одном варианте осуществления способ индукции иммунной толерантности дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере второго пептида, обладающего последовательностью (R¹)x-P-(R²)y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 10, 68, 159, 250, 344, 477, 568, 659 и 740; R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; а каждый из x и у независимо друг от друга равен нулю или единице; тем самым индуцируя иммунную толерантность к белку FVIII у субъекта. В некоторых вариантах воплощения R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-40 аминокислот, a R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-40 аминокислот. В конкретном варианте осуществления второй пептид состоит из 9-80 аминокислот. В еще одном конкретном варианте осуществления любые дополнительные аминокислоты в составе второго пептида являются природными аминокислотами. В еще одном конкретном варианте осуществления второй пептид состоит из 9-40 аминокислот в длину. В конкретном варианте осуществления второй пептид состоит из 9-80 аминокислот в длину, и любые дополнительные аминокислоты в составе второго пептида являются природными аминокислотами.

В одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-80 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-70 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-60 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-50 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-40 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-30 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-20 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-10 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из 1-5 аминокислот. В еще одном варианте осуществления R¹ и R² по отдельности или совместно являются аминокислотными последовательностями, состоящими из от 1 до 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39,

- 45 043749

70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 или 80 аминокислот.

В одном варианте осуществления второй пептид FVIII состоит из 9-150 аминокислот. В еще одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-100 аминокислот. В еще одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-50 аминокислот. В еще одном варианте осуществления пептид FVIII состоит из 9-25 аминокислот. В других вариантах воплощения пептид FVIII состоит из от 9 до 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175 или 180 аминокислот.

В конкретном варианте осуществления способа индукции иммунной толерантности, при котором вводимая фармацевтическая композиция содержит пептид, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот последовательности SEQ ID NO: 68, 344 или 740, указанная композиция дополнительно содержит второй полипептид, обладающий последовательностью (R1)_x-P-(R²)_y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 10, 68, 159, 250, 344, 477, 568, 659 и 740; R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; а каждый из x и у независимо друг от друга равен нулю или единице.

71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 или 80 аминокислот.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение пептида FVIII, как описано здесь, для производства лекарственного средства для лечения иммунного ответа против заместительной терапии фактором VIII. В конкретном варианте осуществления пептидом FVIII является пептид FVIII^1401-1424. В родственном аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение пептида FVIII, как описано здесь, для производства лекарственного средства для предотвращения иммунного ответа против заместительной терапии фактором VIII. В конкретном варианте осуществления пептидом FVIII является пептид FVIII^1401-1424.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает пептид FVIII для использования в качестве лекарственного средства. В конкретном варианте осуществления изобретение относится к полипептиду, обладающему последовательностью (R1)_x-P-(R²)_y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора VIII^1401-1424, обладающего последовательностью QANRSPLPIAKVSSFPSIRPIYLT (SEQ ID NO: 344), R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот, a R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот, причем каждый из индексов x и y независимо равен нулю или единице, для использования в качестве лекарственного средства.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает пептид FVIII для лечения иммунного ответа против заместительной терапии FVIII. В конкретном варианте осуществления изобретение относится к полипептиду, обладающему последовательностью (R¹)x-P-(R²)y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора VIII^1401-1424, обладающего последовательностью QANRSPLPIAKVSSFPSIRPIYLT (SEQ ID NO: 344), R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот, a R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из

- 46 043749

1-80 аминокислот, причем каждый из индексов x и у независимо равен нулю или единице, для лечения иммунного ответа против заместительной терапии FVIII.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает пептид FVIII для предотвращения иммунного ответа против заместительной терапии FVIII. В конкретном варианте осуществления изобретение относится к полипептиду, обладающему последовательностью (R1)_x-P-(R²)_y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот пептида фактора VIII^1401-1424, обладающего последовательностью QANRSPLPIAKVSSFPSIRPIYLT (SEQ ID NO: 344), R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот, a R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот, причем каждый из индексов x и y независимо равен нулю или единице, для предотвращения иммунного ответа против заместительной терапии FVIII.

VII. Иммунодиагностика.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу мониторинга заместительной терапии FVIII или терапии индукции иммунной толерантности к FVIII у субъекта, нуждающегося в этом, путем определения наличия или уровня ингибиторных антител FVIII или CD4+ T-клеток, специфичных к FVIII, в биологическом образце, полученном у субъекта.

В одном варианте осуществления указанный способ включает способ мониторинга заместительной терапии FVIII у субъекта, нуждающегося в этом, включающий: контакт биологического образца субъекта с пептидом FVIII^246-266, пептидом fviii^1401-1424 или пептидом FVIII^102-122, как описано здесь, и обнаружение комплекса, образованного пептидом FVIII и ингибиторным антителом FVIII, присутствующим в образце. В одном варианте осуществления указанный способ включает определение уровня ингибиторного антитела FVIII в образце. В еще одном варианте осуществления способ включает определение уровня ингибиторного антитела FVIII по меньшей мере в двух образцах, взятых у субъекта в разное время, и сравнение уровней ингибиторного антитела FVIII в указанных двух образцах, причем увеличение уровня антитела с течением времени указывает на формирование иммунного ответа против FVIII, введенного субъекту в ходе заместительной терапии FVIII.

В еще одном варианте осуществления указанный способ включает способ мониторинга терапии индукции иммунной толерантности к FVIII у субъекта, нуждающегося в этом, включающий контакт биологического образца субъекта с пептидом FVIII^246-266, пептидом fviii^1401-1424 или пептидом FVIII^102-122, как описано здесь, и обнаружение комплекса, образованного пептидом FVIII и ингибиторным антителом FVIII, присутствующим в образце. В одном варианте осуществления указанный способ включает определение уровня ингибиторного антитела FVIII в образце. В еще одном варианте осуществления способ включает определение уровня ингибиторного антитела FVIII по меньшей мере в двух образцах, взятых у субъекта в разное время, и сравнение уровней ингибиторного антитела FVIII в указанных двух образцах, причем снижение уровня антитела с течением времени указывает на формирование иммунной толерантности к белку FVIII у субъекта.

В одном варианте осуществления указанный способ включает способ мониторинга заместительной терапии FVIII у субъекта, нуждающегося в этом, включающий контакт биологического образца субъекта с пептидом FVIII^246-266, пептидом fviii^1401-1424 или пептидом FVIII^102-122, как описано здесь; и обнаружение комплекса, образованного пептидом FVIII и CD4+ T-клеткой, специфичной к FVIII, присутствующей в образце. В одном варианте осуществления указанный способ включает определение уровня CD4+ T-клеток, специфичных к FVIII, в образце. В еще одном варианте осуществления способ включает определение уровня CD4+ T-клеток, специфичных к FVIII, по меньшей мере в двух образцах, взятых у субъекта в разное время, и сравнение уровней CD4+ T-клеток, специфичных к FVIII, в указанных двух образцах, причем увеличение уровня антитела с течением времени указывает на формирование иммунного ответа против FVIII, введенного субъекту в ходе заместительной терапии FVIII. В конкретном варианте осуществления указанный пептид FVIII образует комплекс с мультимером MHC II класса.

В еще одном варианте осуществления указанный способ включает способ мониторинга терапии индукции иммунной толерантности к FVIII у субъекта, нуждающегося в этом, включающий контакт биологического образца субъекта с пептидом FVIII^246-266, пептидом FVIII^1401-1424 или пептидом FVIII^102-122, как описано здесь; и обнаружение комплекса, образованного пептидом FVIII и CD4+ T-клеткой, специфичной к FVIII, присутствующей в образце. В одном варианте осуществления указанный способ включает определение уровня CD4+ T-клеток, специфичных к FVIII, в образце. В еще одном варианте осуществления способ включает определение уровня CD4+ T-клеток, специфичных к FVIII, по меньшей мере в двух образцах, взятых у субъекта в разное время, и сравнение уровней CD4+ T-клеток, специфичных к FVIII, в указанных двух образцах, причем снижение уровня антитела с течением времени указывает на формирование иммунной толерантности к белку FVIII у субъекта. В конкретном варианте осуществления указанный пептид FVIII образует комплекс с мультимером MHC II класса.

Как должно быть понятно специалистам в данной области техники, иммунный мониторинг можно использовать, например, для облегчения лечения пациентов с гемофилией. Например, иммунный мониторинг можно использовать для определения того, предотвращает ли или снижает ли введение пептидов и/или композиций по настоящему изобретению иммунный ответ на продукт FVIII. С помощью иммунно- 47 043749 го мониторинга можно оптимизировать дозируемые количества и/или интервалы дозировки. В некоторых вариантах воплощения вводимые дозировки могут быть специально разработаны на основе результатов иммунного мониторинга предотвращения или снижения антител против FVIII. Кроме того, можно определить интервалы дозирования, а также дозируемые количества для конкретного пациента или группы пациентов.

A. Способы идентификации T-клеток, специфичных к FVIII.

В еще одном аспекте настоящее изобретение включает способы идентификации антигенспецифичных T-клеток, в частности T-клеток, специфичных к белку FVIII и пептидам FVIII, описанных здесь. Такие способы можно, например, использовать для иммунодиагностики, например иммунного мониторинга пациента. В одном варианте осуществления настоящее изобретение включает в себя способ идентификации T-клеток, специфичных к пептиду FVIII, включающий а) объединение множества CD4+ T-клеток с пептидом FVIII, образовавшим комплекс с мультимером MHC II класса, причем пептид FVIII обладает последовательностью (R¹)x-P-(R²)y, где P является аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 85% идентичностью последовательности по меньшей мере из девяти смежных аминокислот последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 68, 344 и 740; R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1 -80 аминокислот; а каждый из x и у независимо друг от друга равен нулю или единице; и б) идентификацию по меньшей мере одного из членов множества CD4+ T-клеток, специфичного к пептиду, находящемуся в комплексе с мультимером MHC II класса. В некоторых вариантах воплощения R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-40 аминокислот, a R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-40 аминокислот.

В некоторых вариантах воплощения пептиды FVIII, раскрытые здесь, можно использовать для получения реагентов, подходящих для прямого окрашивания FVIII-специфичных T-клеток. Так, например, мультимеры MHC II класса, представляющие пептиды FVIII по настоящему изобретению, могут включать различные формы, например тетрамер MHC II класса. Указанные молекулы MHC II класса могут быть дополнительно модифицированы для включения диагностического агента. В качестве альтернативы пептиды FVIII, образующие комплекс с мультимерами MHC II класса, могут включать диагностический агент. Диагностические агенты (т.е. обнаруживаемая группа), применяемые в настоящем изобретении, могут включать агенты, используемые в данной области техники для иммунного мониторинга. Например, FVIII-специфические T-клетки можно идентифицировать и/или выделить, основываясь на обнаружении диагностического агента, связанного с пептидом FVIII, описанным здесь, представленным тетрамером MHC II класса. Подходящие диагностические агенты могут включать флуоресцентный агент, хемилюминесцентный агент, радиоактивный агент, контрастное вещество и т.п. Подходящие флуоресцентные агенты включают агенты, обычно используемые в проточной цитометрии, и могут включать флуоресцеинизотиоцианат, R-фикоэритрин, техасский красный, Cy3, Cy5, Cy5.5, Cy7 и их производные, но не ограничиваются ими.

В некоторых вариантах воплощения пептид FVIII можно использовать для повторного стимулирования in vitro CD4⁺ T-клеток, специфичных к FVIII. В указанных вариантах воплощения повторную стимуляцию T-клеток можно отслеживать путем обнаружения пролиферации, секреции цитокинов или хемокинов или стимуляции или подавления некоторых маркеров активации, известных специалистам в данной области техники.

В некоторых вариантах воплощения обнаружение диагностического агента можно использовать для идентификации и/или выделения T-клеток, специфичных к пептидам FVIII, раскрытых здесь. Например, вышеуказанные реагенты (например, пептид, тетрамер MHC II класса и диагностический агент) можно использовать для отслеживания FVIII-специфических T-клеток in vitro или ex vivo. В некоторых вариантах воплощения T-клетки можно дополнительно выделить и охарактеризовать, используя различные способы, известные в данной области техники, такие как проточная цитометрия, например, флуоресцентную сортировку клеток (FACS) и/или ПЦР, например ПЦР с использованием ДНК отдельной клетки.

Для выполнения анализов иммунного мониторинга T-клетки, связывающие комплекс пептид FVIII - мультимер MHC II класса, включают CD4+ T-клетки и могут быть выделены из организма пациента с помощью различных способов, общеизвестных в данной области техники. Например, T-клетки можно выделить и очистить из крови пациента, органов или других тканей. Выделение и идентификация FVIII-специфичных Т-клеток может использоваться при различных вариантах применения в иммунодиагностике. В некоторых вариантах воплощения пептиды FVIII или связанные с ними реагенты можно использовать для иммунного мониторинга FVIII-специфичных T-клеток при клинической разработке нового продукта FVIII. В других вариантах воплощения пептиды FVIII можно использовать для иммунного мониторинга FVIII-специфичных T-клеток при терапии индукции иммунной толерантности. В других вариантах воплощения пептиды FVIII можно использовать для иммунного мониторинга FVIII-специфичных T-клеток во время лечения FVIII.

VIII. Наборы по изобретению.

Настоящее изобретение также обеспечивает наборы для облегчения и/или стандартизованного ис- 48 043749 пользования композиций, представленных в настоящем изобретении, а также облегчения реализации способов по настоящему изобретению. Материалы и реагенты для осуществления указанных различных способов можно представить в виде наборов для облегчения реализации указанных способов. Как используется здесь, термин набор используется по отношению к комбинации изделий, облегчающих процесс, анализ или манипуляцию.

Наборы могут содержать химические реагенты (например, пептиды FVIII или полинуклеотиды, кодирующие пептиды FVIII), а также другие компоненты. Кроме того, наборы по настоящему изобретению могут также включать, например, не ограничиваясь ими, аппарат и реагенты для отбора и/или очистки образцов, аппарат и реагенты для сбора и/или очистки продукта, реагенты для трансформации бактериальных клеток, реагенты для трансфекции эукариотических клеток, предварительно трансформированные или трансфицированные клетки-хозяева, пробирки для образцов, держатели, лотки, стойки, планшеты, чашки, инструкции для пользователя набора, растворы, буферы или другие химические реагенты, образцы, предназначенные для стандартизации, нормирования, и/или контрольные образцы. Наборы по настоящему изобретению также могут быть упакованы для надлежащего хранения и безопасной доставки, например, в коробку с крышкой.

В некоторых вариантах воплощения, например, наборы по настоящему изобретению могут обеспечивать пептид FVIII по изобретению, полинуклеотидный вектор (например, плазмиду), кодирующий пептид FVIII по изобретению, клетки бактериальных штаммов, подходящие для клонирования вектора, и реагенты для очистки экспрессированных слитых белков. В качестве альтернативы набор по настоящему изобретению может обеспечивать реагенты, необходимые для осуществления мутагенеза пептида FVIII для получения консервативно модифицированного варианта пептида FVIII.

Набор может содержать одну или более композиций по изобретению, например, один или множество пептидов FVIII или один или множество полинуклеотидов, кодирующих пептиды FVIII. В качестве альтернативы набор может содержать реагенты (например, пептид, тетрамер MHC II класса и диагностический агент) для осуществления иммунного мониторинга у пациента.

Набор по изобретению также может содержать одну или множество молекул рекомбинантных нуклеиновых кислот, кодирующих пептиды FVIII, которые могут быть одинаковыми или различными, и может дополнительно включать, например, функционально связанный второй полинуклеотид, содержащий или кодирующий сайт, распознаваемый эндонуклеазой рестрикции, или сайт, распознаваемый рекомбиназой, или любой полипептид, представляющий интерес. Кроме того, набор может содержать инструкции по применению компонентов набора, в частности композиций по изобретению, которые содержатся в наборе.

IX. Конкретные варианты воплощения.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает пептид FVIII, состоящий из непрерывной последовательности из девяти аминокислот, по меньшей мере на 85% идентичной девяти смежным аминокислотам следующей аминокислотной последовательности QANRSPLPIAKVSSFPSIRPIYLT (SEQ ID NO: 344), причем указанный пептид обладает формулой (R¹)x-пептид-(R²)y, где R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; а каждый из индексов x и у независимо друг от друга равен нулю или единице.

71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 или 80 аминокислот.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных пептидов как x, так и y равны нулю.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных пептидов x равен единице, а y равен нулю.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных пептидов x равен нулю, а y равен единице.

- 49 043749

В конкретном варианте осуществления вышеописанных пептидов как х, так и у равны единице.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных пептидов указанная непрерывная последовательность из девяти аминокислот идентична девяти смежным аминокислотам в составе аминокислотной последовательности: QANRSPLPIAKVSSFPSIRPIYLT (SEQ ID NO: 344).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую пептид FVIII, состоящий из непрерывной последовательности из девяти смежных аминокислот, по меньшей мере на 85% идентичной девяти смежным аминокислотам следующей аминокислотной последовательности: QANRSPLPIAKVSSFPSIRPIYLT (SEQ ID NO: 344), причем указанный пептид обладает формулой: (R¹)x-пептид-(R²)y, где R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; а каждый из индексов x и у независимо друг от друга равен нулю или единице.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных композиций как х, так и у равны нулю.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных композиций x равен единице, а у равен нулю.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных композиций x равен нулю, а у равен единице.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных композиций как x, так и у равны единице.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных композиций указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один пептид, состоящий из непрерывной последовательности из девяти аминокислот, которая по меньшей мере на 85% идентична девяти смежным аминокислотам в составе аминокислотной последовательности, независимо выбранной из группы, состоящей из GEVGDTLLIIFKNQASRPYNI (SEQ ID NO: 159), PTKSDPRCLTRYYSSFVNMER (SEQ ID NO: 250), EVEDNIMVTFRNQASRPYSFY (SEQ ID NO: 477), LHAGMSTLFLVYSNKCQTPLG (SEQ ID NO: 568), NPPIIARYIRLHPTHYSIRST (SEQ ID NO: 659), TVVITLKNMASHPVSLHA (SEQ ID NO: 10), AWPKMHTVNGYVNRSLPGLIG (SEQ ID NO: 68) и TVVITLKNMASHPVSLHAVGV (SEQ ID NO: 740), причем максимальная длина по меньшей мере одного пептида составляет 80 аминокислот, а любые дополнительные аминокислоты в составе по меньшей мере одного пептида являются природными аминокислотами.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ индукции иммунной толерантности к FVIII у субъекта, включающий стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей пептид FVIII, состоящий из непрерывной последовательности из девяти аминокислот, по меньшей мере на 85% идентичной девяти смежным аминокислотам в составе следующей аминокислотной последовательности: QANRSPLPIAKVSSFPSIRPIYLT (SEQ ID NO: 344), причем указанный пептид обладает формулой (R¹)x-пептид-(R²)y, где R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1 -80 аминокислот; R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; а каждый из индексов x и у независимо друг от друга равен нулю или единице; тем самым индуцируя иммунную толерантность к белку FVIII у субъекта.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных способов фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один пептид, состоящий из непрерывной последовательности из девяти аминокислот, которая по меньшей мере на 85% идентична девяти смежным аминокислотам в составе аминокислотной последовательности, независимо выбранной из группы, состоящей из GEVGDTLLIIFKNQASRPYNI (SEQ ID NO: 159), PTKSDPRCLTRYYSSFVNMER (SEQ ID NO: 250), EVEDNIMVTFRNQASRPYSFY (SEQ ID NO: 477), LHAGMSTLFLVYSNKCQTPLG (SEQ ID NO: 568), NPPIIARYIRLHPTHYSIRST (SEQ ID NO: 659), TVVITLKNMASHPVSLHA (SEQ ID NO: 10), AWPKMHTVNGYVNRSLPGLIG (SEQ ID NO: 68) и TVVITLKNMASHPVSLHAVGV (SEQ ID NO: 740), причем максимальная длина по меньшей мере одного пептида составляет 80 аминокислот, а любые дополнительные аминокислоты в составе по меньшей мере одного пептида являются природными аминокислотами.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных способов введение фармацевтической композиции предотвращает образование антител против фактора VIII у субъекта.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных способов введение фармацевтической композиции снижает количество антител против фактора VIII, присутствующих у субъекта.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных способов как x, так и у равны нулю.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных способов x равен единице, а у равен нулю.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных способов x равен нулю, а у равен единице.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных способов как x, так и у равны единице.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ получения пептида FVIII, включающий стадии а) обеспечения культуры клеток, включающих вектор, кодирующий пептид FVIII, состоящий из непрерывной последовательности из девяти аминокислот, по меньшей мере на 85% идентичной девяти смежным аминокислотам в составе следующей аминокислотной последовательности: QANRSPLPIAKVSSFPSIRPIYLT (SEQ ID NO: 344), причем указанный пептид обладает формулой (R¹)x-пептид-(R²)y, где R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокис- 50 043749 лот; R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; а каждый из индексов x и у независимо друг от друга равен нулю или единице; и б) экспрессии указанного пептида в культуре клеток.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных способов как x, так и y равны нулю.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных способов x равен единице, а y равен нулю.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных способов x равен нулю, а y равен единице.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных способов как x, так и y равны единице.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ получения пептида FVIII, включающий стадии а) синтеза пептида с помощью способов твердофазного синтеза или синтеза в жидкой фазе, причем указанный пептид состоит из непрерывной последовательности из девяти аминокислот, по меньшей мере на 85% идентичной девяти смежным аминокислотам в составе следующей аминокислотной последовательности: QANRSPLPIAKVSSFPSIRPIYLT (SEQ ID NO: 344), и обладает формулой (R¹)x-пептид-(R²)y, где R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; а каждый из индексов x и у независимо друг от друга равен нулю или единице.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ идентификации T-клеток, специфичных к пептидам FVIII, включающий стадии а) объединения множества CD4+ T-клеток с пептидом FVIII, находящимся в комплексе с мультимером MHC II класса, причем пептид FVIII состоит из непрерывной последовательности из девяти аминокислот, по меньшей мере на 85% идентичной девяти смежным аминокислотам в составе следующей аминокислотной последовательности: QANRSPLPIAKVSSFPSIRPIYLT (SEQ ID NO: 344), и обладает формулой (R¹)χ-пептид-(R²)y, где R¹ является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; R² является аминокислотной последовательностью, состоящей из 1-80 аминокислот; а каждый из индексов x и у независимо друг от друга равен нулю или единице; и б) идентификации по меньшей мере одного из членов множества CD4+ T-клеток, специфичного к пептиду, находящемуся в комплексе с мультимером MHC II класса.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных способов мультимер MHC II класса является тетрамером MHC II класса.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных способов пептид или мультимер MHC II класса дополнительно включают диагностический агент.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных способов диагностический агент идентифицирует по меньшей мере один член множества CD4+ T-клеток, специфичный к указанному пептиду.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных способов указанный способ дополнительно включает выделение по меньшей мере одного члена множества CD4+ T-клеток, специфичного к указанному пептиду, на основании обнаружения диагностического агента.

В конкретном варианте осуществления вышеописанных способов указанный по меньшей мере один член множества CD4+ T-клеток выделяют с помощью проточной цитометрии.

Настоящее изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами, но не ограничивается ими.

X. Примеры.

Пример 1.

С целью лучшей имитации молекулы MHC II класса человека для идентификации пептидов FVIII разработали модель гемофилии A мыши, содержащей химерную молекулу MHC II класса, несущую специфический сайт связывания HLA-DRB1*1501 человека. Выполнили возвратное скрещивание указанной мыши с мышью, характеризующейся полным нокаутом всех генов MHC II класса мыши (Reipert et al., J. Thromb. Haemost. 7 Suppl. 1:92-97 (2009)). В этой новой модели трансгенной мыши все ответы CD4+ T-клеток были опосредованы молекулой MHC II класса человека. Указанную модель мыши использовали для идентификации пептидов FVIII, представленных HLA-DRB1*1501, вызывавшим иммунный ответ против FVIII у указанных мышей.

Материалы и способы.

FVIII: Рекомбинантный FVIII (rFVIII) человека получали как нерасфасованный продукт, не содержащий альбумина (Baxter Neuchatel), и продукт FVIII для клинического применения, содержащий сахарозу (Advate, Baxter, Вестлейк-Виллидж, штат Калифорния, США).

Модель гемофилии мыши HLA-DRB15 E17: Мыши HLA-DRB1*1501^+/- E17’^/’соответствовали описанию в статье Reipert et al., J. Thromb. Haemost. 7 Suppl. 1:92-97 (2009). Все мыши являлись самцами в

- 51 043749 возрасте от 8 до 12 недель на момент начала эксперимента.

Иммунизация рекомбинантным FVIII человека: Мыши HLA-DRB1*1501^+/- E17^-/-получали от 4 до 8 внутривенных или подкожных доз по 0,2 или 1 мкг rFVIII человека с недельными интервалами. rFVIII разбавляли в исходном буфере препарата или физиологическом растворе с фосфатным буфером по

Дульбекко, содержащем кальций и магний (DPBS; Sigma Aldrich, Сент-Луис, штат Миссури, США).

Получение клеток: Селезенки получали через 3-7 суток после последней иммунизации rFVIII. Клетки селезенки измельчали и пропускали через сито для клеток с ячейками 70 мкм (Becton Dickinson, Франклин-Лейкс, штат Нью-Джерси, США). Одиночные клетки собирали в культуральную среду: RPMI 1640 (Gibco, Invitrogen, Life Technologies, Карлсбад, штат Калифорния, США) с добавлением 10% предварительно отобранной эмбриональной телячьей сыворотки (FCS; Hyclone, Логан, штат Юта, США), 2 мМ L-глутамина, 100 ед/мл пенициллина/стрептомицина (и то, и другое от Gibco) и 5x10’5 М меркаптоэтанола (Sigma-Aldrich). Эритроциты лизировали, используя гипотонический буфер (рН 7,2), состоящий из 0,15 М хлорида аммония, 10 мМ бикарбоната калия (и то, и другое от Merck, Дармштадт, Германия) и 0,1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (Sigma-Aldrich). Клетки промывали и подсчитывали, используя счетчик Coulter Counter Z1.

Получение T-клеточных гибридом для идентификации пептидов FVIII.

Повторная стимуляция клеток селезенки rFVIII человека in vitro: Клетки селезенки повторно стимулировали в присутствии 20 мкг/мл FVIII человека в культуральной среде в концентрации 1,5x106 клеток/мл в течение 3 или 10 суток. Культуральную среду для 10-суточных культур обновляли через 6 суток.

Слияние T-клеток мыши с клетками BW: Повторно стимулированные in vitro культуры клеток селезенки и клетки BW (α-β-) дважды промывали бессывороточной культуральной средой, а затем объединяли в соотношении от 1:3 до 1:10 (Т-клетки:клетки BW). Линия клеток BW происходила от AKR/J T-клеточной лимфомы мыши. Поверхность указанных клеток не содержала T-клеточных рецепторов (α-β-), и поэтому любой T-клеточный рецептор после слияния с клетками селезенки мыши происходил от партнера по слиянию. После третьей стадии промывки супернатант удаляли. Условий слияния достигали путем добавления 1 мл полиэтиленгликоля (ПЭГ, 50% HybiMax, Sigma-Aldrich) в течение 45 с. Еще через 45 с инкубирования последовательно добавляли 50 мл бессывороточной среды для предотвращения токсического действия ПЭГ. Клетки центрифугировали при 1300 об/мин в течение 5 мин без принудительного торможения, образуя очень плотный осадок. Супернатант отбрасывали и очень медленно добавляли новые 50 мл бессывороточной среды, не нарушая осадка. Пробирку медленно переворачивали до ресуспендирования клеток и центрифугировали, как описано ранее. Указанную операцию выполняли дважды для удаления остаточного ПЭГ. На последней стадии промывки использовали культуральную среду. Затем клетки разбавляли и культивировали в 96-луночных планшетах. Через 48 ч культуральную среду заменяли на селективную среду (добавка HAT к среде, Sigma Aldrich) и отбирали растущие клоны. Культивирование на селективной среде продолжали в течение 2 недель, после чего среду вновь заменяли на обычную культуральную среду.

Специфичность FVШ-специфических T-клеточных гибридом к пептидам: T-клеточные гибридомы тестировали на их антигенную специфичность. Для этой цели 1x105 клеток культивировали совместно с антигенпрезентирующими клетками. Авторы изобретения использовали либо 5x104 клеток Mgar (экспрессирующих HLA-DRB1*1501), либо 1x105 целых клеток селезенки, полученных из наивных HLA-DRB1*1501-E17 мышей. Клетки инкубировали с 10 мкг/мл rFVIII человека или 1 мкг/мл пулов пептид/пептид в течение 24 ч при 37°С, 5% CO2. Супернатанты собирали и измеряли высвобождение IL-2 в культуральный супернатант, используя твердофазный ИФА IL-2 (BioLegend, Сан-Диего, штат Калифорния, США) или IL-2 Bio-Plex (Bio-Rad Laboratories, Херкулиз, штат Калифорния, США) в соответствии с протоколом изготовителя. Высвобождение IL-2 >20 мкг/мл в присутствии, но не в отсутствие FVIII (или пептидов) считали положительным или в качестве альтернативы 10-кратное увеличение высвобождения IL-2 в присутствии FVIII по сравнению с отсутствием FVIII считали положительным.

Субклонирование T-клеточных гибридом: Все клоны субклонировали для гарантии того, что каждый клон представлял собой только один тип T-клеточной гибридомы. Клоны гибридом разбавляли до предельного разведения 0,3 клетки/лунку и совместно культивировали с 200 питающих клеток/лунку. Питающие клетки получили путем обработки клеток-партнеров по слиянию (клеток BW) митомицином C. 2x108 клеток BW обрабатывали 0,1 мг митомицина C из Streptomyces caespitosus (Sigma Aldrich) в течение 10 мин при комнатной температуре и 25 мин при 37°С, 5% CO2 в инкубаторе. Отбирали пять растущих субклонов на клон и проверяли их специфичность к FVIII.

Пулы пептидов FVIII, использованные для определения специфичности T-клеточных гибридом: Пулы пептидов FVIII получали, используя способ SPOT-синтеза, как описано в статье Ay et al. (Biopolymers, 88:64-75 (2007)). Вкратце, 15-мерные пептиды синтезировали на двух идентичных целлюлозных мембранах. Мембраны разрезали на вертикальные и горизонтальные полосы. Пептиды высвобождали с полос мембран и использовали в качестве пулов пептидов в тестах специфичности, как описано выше. Пептиды растворяли в ДМСО (Hybrimax, Sigma Aldrich) и дополнительно разбавляли PBS.

- 52 043749

Результаты.

Был получен 181 FVШ-специфический клон гибридом. Указанные клоны подвергли скринингу, используя пептидную библиотеку, охватывающую весь FVIII человека. Использовали 15-мерные пептиды, смещенные на три аминокислоты. Используя этот подход, идентифицировали шесть различных областей FVIII, содержащих пептиды, связывающиеся с HLA-DRB1*1501. Авторы изобретения обнаружили два пептидных домена в домене A1, два пептида в домене A2, один в домене B, два в домене A3 и один пептидный домен в домене C1 FVIII человека. Пептид FVIII^1401-1424 не был описан ранее (табл. 11). Пептиды FVIII^474-494, FVIII^545-559, FVIII^1788-1802 и FVIII^2161--2175 уже были идентифицированы в заявке WO 09/071886, где использовали компьютерные программы для прогнозирования, а затем - технологию T-клеточных гибридом. Пептид FVIII^2030-2044 был раскрыт в WO 03/087161. Пептид FVIII^2161-2180 уже был опубликован в статье Jacquemin et al., Blood, 101(4):1351-8 (2003).

Таблица 11

Области фактора VIII, включающие T-клеточные эпитопы______

Области, включающие Т-клеточные эпитопы FVIII¹⁰²'¹²²	Аминокислотная последовательность TVVITLKNMASHPVSLHAVGV (SEQ ID NO:740)	Раскрытия FVIII¹⁰⁷'¹²¹ раскрыт в WO 2003/087161 FVIII¹⁰⁰'¹¹⁸ раскрыт в WO 2009/095646
FVIII²⁴⁶'²⁶⁶	AWPKMHTVNGYVNRSLPGLIG (SEQ ID NO:68)	FVIII²⁵³'²⁶⁸ раскрыт в WO 2009/095646
FVIII⁴⁷⁴'⁴⁹⁴	GEVGDTLLIIFKNQASRPYNI (SEQ ID NO: 159)	FVIII⁴⁷⁵'⁴⁹⁵ раскрыт в WO 2009/071886 FVIII⁴⁷⁷'⁴⁹⁵ раскрыт в WO 2009/095646
FVIII⁵⁴⁰'⁵⁶⁰	PTKSDPRCLTRYYS SF VNMER (SEQ ID NO:250)	FVIII⁵⁴²'⁵⁶² раскрыт в WO 2009/071886 FVIII⁵⁴⁵'⁵⁶⁹ раскрыт в WO 2009/095646
FVIII¹⁴⁰¹'¹⁴²⁴	QANRSPLPIAKVSSFPSIRPIYLT (SEQ ID NO:344)	Пептид по настоящему изобретению
FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵	EVEDNIMVTFRNQASRPYSFY (SEQ ID NO:477)	FVIII¹⁷⁸⁵'¹⁸⁰⁵ раскрыт в WO 2009/071886 FVIII¹⁷⁸⁷'¹⁸⁰⁵ раскрыт в WO 2009/095646
FVIII²⁰²⁵'²⁰⁴⁵	LHAGMSTLFL VYSNKCQTPLG (SEQ ID NO:568)	FVIII²⁰³⁰'²⁰⁴⁴ раскрыт в WO 2003/087161
FVIII²¹⁶⁰'²¹⁸⁰	NPPIIARYIRLHPTHYSIRST (SEQ ID NO:659)	FVIII²¹⁵⁸'²¹⁷⁸ раскрыт в WO 2009/071886 и FVIII²¹⁶¹'²¹⁸⁰ Jacquemin et al., supra. FVIII²¹⁶⁴'²¹⁸³ раскрыт в WO 2003/087161 FVIII²¹⁶⁴'²¹⁸⁸ раскрыт в WO 2009/095646

Понятно, что примеры и варианты воплощения, описанные здесь, предназначены только для иллюстративных целей, и в их свете специалисты в данной области техники могут предложить различные модификации или изменения, которые должны быть включены в рамки настоящей заявки и прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитируемые здесь, полностью включены в настоящий документ посредством ссылок для любых целей.

- 53 043749

Список последовательностей <110> БАКСТЕР ИНТЕРНЭШНЛ ИНК. БАКСТЕР ХЕЛТКЭР СА.

<12 0> ПЕПТИДЫ ФАКТОРА VIII ДЛЯ ИНДУКЦИИ ИММУННОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ И ИММУНОДИАГНОСТИКИ <130> 008073-5030-US <140>

<141>

< 150> 61/502,476 < 151> 2011-06-29 < 150> 61/467,894 < 151> 2011-03-25 < 150> 61/407,402 < 151> 2010-10-27 < 160> 773 < 170> PatentIn version 3.5 < 210> 1 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 1

Thr Val Val Ile Thr Leu Lys Asn Met 1 5 < 210> 2 < 211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 2

Thr Val Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala

5 10 < 210> 3 < 211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 3

Thr Val Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser

5 10 < 210> 4 <211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 4

Thr Val Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His

- 54 043749

5 10 <210> 5 <211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 5

Thr Val Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro

5 10 <210> 6 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 6

Thr Val Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val

5 10 <210> 7 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 7

Thr Val Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala 1 5 10

Ser His Pro Val Ser

<210> <211> <212> <213>	8 16 Белок Homo	sapiens
<400>	8
Thr Val Val	Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser
1		5 10 15

Leu <210> 9 <211> 17 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 9

Thr Val Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala 1 5 10

Ser His Pro Val Ser

Leu

His <210> 10 <211> 18 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 10

Thr Val Val Ile Thr Leu Lys Asn

Met Ala

Ser His Pro Val Ser

Leu

- 55 043749

His Ala <210> 11 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 11

Val Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala

5 <210> 12 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 12

Val Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser

5 10 <210> 13 <211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 13

Val Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His

5 10 <210> 14 <211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 14

Val Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro

5 10 <210> 15 <211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 15

Val Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val

5 10 <210> 16 <211> 14 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 16

- 56 043749

Val Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val

Ser <210> 17 < 211> 15 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 17

Val Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu 1 5 10 15 < 210> 18 < 211> 16 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 18

Val Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu His 1 5 10 15 < 210> 19 <211> 17 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 19

Val Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu His 1 5 10 15

Ala < 210> 20 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 20

Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser

5 <210> 21 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 21

Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His

5 10 <210> 22 <211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens

- 57 043749 <400> 22

Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro

5 10 <210> 23 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 23

Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val

5 10 <210> 24 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 24

Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser

5 10 <210> 25 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 25

Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu

5 10 <210> 26 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 26

Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu His 1 5 10 15 <210> 27 <211> 16 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 27

Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu His

5 10 15

Ala <210> 28 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 28

Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His 1 5

- 58 043749 <210> 29 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 29

Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro

5 10 <210> 30 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 30

Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val

5 10 <210> 31 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 31

Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val

5 10

Ser <210> 32 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 32

Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu

5 10 <210> 33 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 33

Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val

5 10

Ser Leu His <210> 34 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 34

Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu His Ala 1 5 10 15 <210> 35

- 59 043749 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 35

Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro 1 5 <210> 36 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 36

Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val

5 10 <210> 37 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 37

Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser

5 10 <210> 38 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 38

Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val

5 10

Ser Leu

<210> 39 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 39 Thr Leu Lys Asn Met	Ala	Ser	His	Pro	Val 10	Ser	Leu	His
1	5
<210> <211> <212> <213>	40 14 Белок Homo sapiens
<400> 40 Thr Leu Lys Asn Met 1 5	Ala	Ser	His	Pro	Val 10	Ser	Leu	His Ala

<210> 41 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens

- 60 043749 <400> 41

Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val 1 5

<210> 42 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 42 Leu Lys Asn Met Ala	Ser	His	Pro	Val	Ser 10
1 5
<210> 43 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 43 Leu Lys Asn Met Ala	Ser	His	Pro	Val	Ser Leu
1 5 <210> 44 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 44 Leu Lys Asn Met Ala	Ser	His	Pro	Val	10 Ser Leu His
1 5					10

<210> 45 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 45

Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val

Ser Leu His Ala 10 <210> 46 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 46

Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser 1 5 <210> 47 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 47

Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu

- 61 043749

5 10 <210> 48 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 48

Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu His

5 10 <210> 49 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 49

Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu His

5 10

Ala <210> 50 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 50

Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu

5 <210> 51 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 51

Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu His

5 10 <210> 52 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 52

Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu His Ala

5 10 <210> 53 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 53

Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu His

5

- 62 043749 <210> 54 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 54

Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu His Ala

5 10 <210> 55 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 55

Ala Ser His Pro Val Ser Leu His Ala

5 <210> 56 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 56

Ala Trp Pro Lys Met His Thr Val Asn

5

<210> 57 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 57 Ala Trp Pro Lys Met	His	Thr	Val	Asn	Gly 10
1 5
<210> 58 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 58 Ala Trp Pro Lys Met	His	Thr	Val	Asn	Gly Tyr
1 5 <210> 59 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 59 Ala Trp Pro Lys Met	His	Thr	Val	Asn	10 Gly Tyr Val
1 5					10

<210> 60 <211> 13 <212> Белок

- 63 043749 <213> Homo sapiens <400> 60

Ala Trp Pro Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn <210> 61 < 211> 14 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 61

Ala Trp Pro Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg

5 10 < 210> 62 < 211> 15 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 62

Ala Trp Pro Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser 1 5 10 15 < 210> 63 < 211> 16 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 63

Ala Trp Pro Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu

5 10 15 < 210> 64 < 211> 17 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 64

Ala Trp Pro Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu

5 10 15

Pro < 210> 65 < 211> 18 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 65

Ala Trp Pro Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu

5 10 15

Pro Gly

- 64 043749 <210> 66 <211> 19 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 66

Ala Trp Pro Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser 1 5 10 15

Leu

Pro Gly Leu

<210> <211> <212> <213>

67 20 Белок Homo

sapiens

<400> 67 Ala Trp Pro 1

Lys Met 5

His

Thr

Val

Asn

Gly 10

Tyr

Val

Asn

Arg

Ser 15

Pro Gly Leu

Ile 20

<210> <211> <212> <213>

68 21 Белок Homo

sapiens

<400> 68 Ala Trp Pro 1

Lys Met 5

His

Thr

Val

Asn

Gly 10

Tyr

Val

Asn

Arg

Ser 15

Leu

Pro Gly Leu Ile Gly <210> 69 <211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 69

Trp Pro Lys Met His Thr Val Asn Gly 1 5 <210> 70 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 70

Trp Pro Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr 1 5 10

- 65 043749 <210> 71 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 71

Trp Pro Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val

5 10 <210> 72 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 72

Trp Pro Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn

5 10 <210> 73 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 73

Trp Pro Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg

5 10 <210> 74 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 74

Trp Pro Lys Met His Thr Val Asn

Gly Tyr Val Asn Arg Ser 10

<210> <211> <212> <213>	75 15 Белок Homo	sapiens
<400> 75 Trp Pro Lys	Met His	Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg	Ser Leu
1		5	10	15

<210> <211> <212> <213>	76 16 Белок Homo	sapiens
<400> 76 Trp Pro Lys	Met His	Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg	Ser Leu
1		5	10	15

Pro <210> 77 <211> 17

- 66 043749

<212> <213>	Белок Homo	sapiens
<400> 77 Trp Pro Lys	Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu
1		5 10 15

Pro

Gly

<210> <211> <212> <213>	78 18 Белок Homo	sapiens
<400> 78 Trp Pro Lys	Met His	Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg	Ser Leu
1		5	10	15

Pro

Gly Leu <210> 79 <211> 19 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 79

Trp Pro Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu 1 5 10 15

Pro

Gly Leu Ile

<210> <211> <212> <213>	80 20 Белок Homo	sapiens
<400> 80 Trp Pro Lys	Met His	Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg	Ser Leu
1		5	10	15

Pro

Gly Leu Ile Gly 20 <210> 81 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 81

Pro Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr 1 5

- 67 043749 <210> 82 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 82

Pro Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val

5 10 <210> 83 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 83

Pro Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn

5 10 <210> 84 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 84

Pro Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg

5 10 <210> 85 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 85

Pro Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser

5 10 <210> 86 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 86

Pro Lys Met His Thr Val Asn

Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu 10 <210> 87 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 87

Pro Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser 1 5 10

Leu Pro <210> 88 <211> 16

- 68 043749

Asn Arg Ser Leu Pro Gly <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 88

Pro Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr

5 <210> 89 <211> 17 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 89

Pro Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr

5

Leu <210> 90 <211> 18 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 90

Pro Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr 1 5

Leu Ile <210> 91 <211> 19 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 91

Pro Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr 1 5

Asn Arg Ser Leu Pro Gly

Leu Ile Gly <210> 92 <211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 92

Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val 1 5 <210> 93 <211> 10 <212> Белок

- 69 043749 <213> Homo sapiens <400> 93

Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn < 210> 94 < 211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 94

Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg

5 10 < 210> 95 < 211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 95

Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser

5 10 < 210> 96 < 211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 96

Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu

5 10 < 210> 97 < 211> 14 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 97

Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro < 210> 98 < 211> 15 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 98

Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro Gly

5 10 15 < 210> 99 < 211> 16 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 99

- 70 043749

Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val 1 5 <210> 100 <211> 17 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 100

Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val 1 5

Ile <210> 101 <211> 18 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 101

Lys Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val

5

Ile Gly <210> 102 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 102

Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn 1 5 <210> 103 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 103

Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn 1 5 <210> 104 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 104

Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn 1 5

Arg Ser Leu Pro Gly Leu

Ser <210> 105

- 71 043749 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 105

Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu

5 10 <210> 106 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 106

Met His Thr Val Asn

Gly Tyr Val Asn Arg

Ser Leu Pro <210> 107 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 107

Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg

5 10

Ser Leu Pro Gly

<210> <211> <212> <213>	108 15 Белок Homo	sapiens
<400>	108
Met His Thr	Val Asn	Gly Tyr Val Asn Arg Ser	Leu Pro Gly Leu
1		5	10	15

<210> <211> <212> <213>	109 16 Белок Homo	sapiens
<400>	109
Met His Thr	Val Asn	Gly Tyr Val Asn Arg Ser	Leu Pro Gly Leu Ile
1		5	10	15

<210> 110 <211> 17 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 110

Met His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg

5 10

Ser Leu Pro

Gly Leu Ile

Gly

- 72 043749 <210> 111 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 111

His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg 1 5 <210> 112 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 112

His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser 1 5 10 <210> 113 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 113

His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu

5 10 <210> 114 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 114

His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro

5 10 <210> 115 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 115

His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro Gly

5 10 <210> 116 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 116

His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro Gly Leu

5 10 <210> 117 <211> 15 <212> Белок

- 73 043749

Ser Leu Pro Gly Leu Ile <213> Homo sapiens <400> 117

His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg 1 5 <210> 118 <211> 16 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 118

His Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg 1 5

Ser Leu Pro Gly Leu Ile Gly <210> 119 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 119

Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser 1 5 <210> 120 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 120

Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu

5 10 <210> 121 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 121

Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro

5 10 <210> 122 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 122

Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro Gly

5 10 <210> 123 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 123

- 74 043749

Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro Gly Leu <210> 124 < 211> 14 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 124

Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro Gly Leu Ile

5 10 < 210> 125 < 211> 15 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 125

Thr Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro Gly Leu Ile Gly

5 10 15 < 210> 126 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 126

Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu

5 <210> 127 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 127

Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro 1 5 10 <210> 128 < 211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 128

Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro Gly 1 5 10 < 210> 129 < 211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 129

Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro Gly Leu

5 10

- 75 043749

Gly Leu Ile <210> 130 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 130

Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu

5 <210> 131 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 131

Val Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu

5 <210> 132 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 132

Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro 1 5 <210> 133 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 133

Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro 1 5 <210> 134 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 134

Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro 1 5 <210> 135 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 135

Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro 1 5

Gly Leu Ile Gly

Leu

Leu Ile <210> 136 <211> 13

- 76 043749

Leu Ile Gly < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 136

Asn Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro

5 < 210> 137 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 137

Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro Gly

5 <210> 138 < 211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 138

Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro Gly

5 <210> 139 <211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 139

Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro Gly

5 <210> 140 <211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 140

Gly Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro Gly

5

Ile

Ile Gly < 210> 141 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 141

Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro Gly Leu

5 <210> 142 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens

- 77 043749 <400> 142

Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro Gly Leu Ile

5 10 <210> 143 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 143

Tyr Val Asn Arg Ser Leu Pro Gly Leu Ile Gly

5 10 <210> 144 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 144

Val Asn Arg Ser Leu Pro Gly Leu Ile 1 5 <210> 145 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 145

Val Asn Arg Ser Leu Pro Gly Leu Ile Gly 1 5 10 <210> 146 <211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 146

Asn Arg Ser Leu Pro Gly Leu Ile Gly 1 5 < 210> 147 < 211> 9 < 212> Белок <213> Homo sapiens <400> 147

Gly Glu Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile 1 5 <210> 148 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 148

Gly Glu Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile

5 10

- 78 043749 <210> 149 <211> 11 <212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 149

Gly Glu Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe

5 10 <210> 150 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 150

Gly Glu Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys

5 10 <210> 151 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 151

Gly Glu Val Gly Asp Thr Leu Leu

Ile

Ile Phe Lys Asn 10 <210> 152 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 152

Gly Glu Val Gly Asp Thr Leu Leu

Ile

Ile Phe Lys Asn Gln 10

<210> <211> <212> <213>	153 15 Белок Homo	sapiens
<400> 153 Gly Glu Val 1	Gly Asp Thr Leu Leu 5	Ile Ile Phe Lys Asn 10	Gln Ala 15

<210> <211> <212> <213>	154 16 Белок Homo	sapiens
<400> 154 Gly Glu Val 1	Gly Asp Thr Leu Leu 5	Ile Ile Phe Lys Asn 10	Gln Ala Ser 15

<210> 155

- 79 043749 <211> 17 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 155

Gly Glu Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala

5 10 15

Ser

Arg

<210> <211> <212> <213>	156 18 Белок Homo	sapiens
<400> 156 Gly Glu Val 1	Gly Asp Thr Leu Leu 5	Ile Ile Phe Lys Asn 10	Gln Ala 15

Ser

Arg Pro

<210> <211> <212> <213>	157 19 Белок Homo	sapiens
<400> 157 Gly Glu Val 1	Gly Asp Thr Leu Leu 5	Ile Ile Phe Lys Asn 10	Gln Ala 15

Ser

Arg Pro Tyr <210> 158 <211> 20 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 158

Gly Glu Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala

5 10 15

Ser

Arg Pro Tyr Asn <210> 159 <211> 21 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 159

Gly Glu Val Gly Asp Thr Leu Leu

Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala

15

Ser

- 80 043749

Arg Pro Tyr Asn Ile <210> 160 <211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 160

Glu Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile 1 5 <210> 161 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 161

Glu Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile 1 5 <210> 162 <211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 162

Glu Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile 1 5 <210> 163 <211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 163

Glu Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile 1 5 <210> 164 <211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 164

Glu Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile 1 5 <210> 165 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 165

Glu Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile

Lys

Lys Asn

Lys Asn Gln

Lys Asn Gln Ala

- 81 043749

5 <210> 166 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 166

Glu Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile

5 <210> 167 <211> 16 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 167

Glu Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile

5 <210> 168 <211> 17 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 168

Glu Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile

5

Pro <210> 169 <211> 18 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 169

Glu Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile 1 5

Pro Tyr <210> 170 <211> 19 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 170

Glu Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile 1 5

Lys	Asn	Gln	Ala	Ser 15
Lys	Asn	Gln	Ala	Ser 15	Arg
Lys	Asn	Gln	Ala	Ser 15	Arg
Lys	Asn	Gln	Ala	Ser 15	Arg
Lys	Asn	Gln	Ala	Ser 15	Arg

Pro Tyr Asn

- 82 043749 <210> 171 <211> 20 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 171

Glu Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala Ser Arg

5 10 15

Pro Tyr Asn Ile 20 <210> 172 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 172

Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe

5 <210> 173 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 173

Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys 1 5 10 <210> 174 <211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 174

Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn

5 10 <210> 175 <211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 175

Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln

5 10 <210> 176 <211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 176

Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala

- 83 043749

5

Asn Gln Ala Ser <210> 177 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 177

Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe

5 <210> 178 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 178

Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe

5 <210> 179 <211> 16 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 179

Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe

5 <210> 180 <211> 17 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 180

Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe

5

Tyr <210> 181 <211> 18 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 181

Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe

5

Tyr Asn

Asn Gln Ala Ser Arg

Asn Gln Ala Ser Arg Pro

Asn Gln Ala Ser Arg Pro <210> 182 <211> 19

Asn Gln Ala Ser Arg Pro <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 182

Val Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe

5

Tyr Asn Ile <210> 183 <211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 183

Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys 1 5 <210> 184 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 184

Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys 1 5 <210> 185 <211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 185

Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys 1 5 <210> 186 <211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 186

Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys 1 5 <210> 187 <211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 187

Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys 1 5

Gln

Gln Ala

Gln Ala Ser <210> 188

- 85 043749

Gln Ala Ser Arg <211> 14 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 188

Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys 1 5 < 210> 189 < 211> 15 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 189

Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys 1 5 < 210> 190 < 211> 16 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 190

Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys 1 5 < 210> 191 < 211> 17 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 191

Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys 1 5

Asn <210> 192 <211> 18 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 192

Gly Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys 1 5

Gln Ala Ser Arg Pro

Gln Ala Ser Arg Pro Tyr

Asn Ile <210> 193 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 193

- 86 043749

Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn 1 5 <210> 194 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 194

Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn 1 5 <210> 195 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 195

Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn 1 5 <210> 196 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 196

Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn 1 5 <210> 197 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 197

Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn 1 5 <210> 198 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 198

Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn 1 5 <210> 199 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 199

Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn 1 5

Ala

Ala Ser

Ala Ser Arg

Ala Ser Arg Pro

Ala Ser Arg Pro Tyr

- 87 043749

Ala Ser Arg Pro Tyr Asn <210> 200 <211> 16 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 200

Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn 1 5 <210> 201 <211> 17 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 201

Asp Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn 1 5

Ile <210> 202 <211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 202

Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln 1 5 <210> 203 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 203

Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln 1 5 <210> 204 <211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 204

Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln 1 5 <210> 205 <211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 205

Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln 1 5

Ala Ser Arg Pro Tyr Asn

Ser

Ser Arg

- 88 043749 <210> 206 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 206

Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala Ser Arg Pro

5 10 <210> 207 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 207

Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala 1 5 10

Ser Arg Pro Tyr

<210> <211> <212> <213>	208 15 Белок Homo	sapiens
<400> 208 Thr Leu Leu 1	Ile Ile Phe Lys Asn 5	Gln Ala 10	Ser Arg Pro Tyr Asn 15

<210> 209 <211> 16 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 209

Thr Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala 1 5 10

Ser Arg Pro Tyr Asn Ile <210> 210 <211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 210

Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala 1 5 <210> 211 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 211

Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala Ser

5 10 <210> 212

- 89 043749 <211> 11 < 212> Белок <213> Homo sapiens <400> 212

Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala Ser Arg 1 5 10 <210> 213 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 213

Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala Ser Arg Pro 1 5 10 <210> 214 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 214

Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr

5 10 <210> 215 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 215

Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Asn

5 10 <210> 216 <211> 15 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 216

Leu Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Asn

5 10

Ile < 210> 217 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 217

Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala Ser 1 5 < 210> 218 < 211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens

- 90 043749 <400> 218

Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala Ser Arg < 210> 219 < 211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 219

Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala Ser Arg Pro

5 10 < 210> 220 < 211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 220

Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr

5 10 < 210> 221 < 211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 221

Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Asn

5 10 < 210> 222 < 211> 14 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 222

Leu Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Asn Ile

5 10 < 210> 223 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 223

Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala Ser Arg 1 5 <210> 224 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 224

Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala Ser Arg Pro

- 91 043749 <210> 225 <211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 225

Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala Ser Arg 1 5 <210> 226 <211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 226

Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala Ser Arg 1 5 <210> 227 <211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 227

Ile Ile Phe Lys Asn Gln Ala Ser Arg 1 5 <210> 228 <211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 228

Ile Phe Lys Asn Gln Ala Ser Arg Pro 1 5 <210> 229 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 229

Ile Phe Lys Asn Gln Ala Ser Arg Pro 1 5 <210> 230 <211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 230

Ile Phe Lys Asn Gln Ala Ser Arg Pro 1 5

Tyr

Tyr Asn

Tyr Asn Ile

Asn

- 92 043749 <210> 231 <211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 231

Ile Phe Lys Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Asn Ile

5 10 < 210> 232 < 211> 9 < 212> Белок <213> Homo sapiens <400> 232

Phe Lys Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr 1 5 <210> 233 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 233

Phe Lys Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Asn 1 5 10

<210> <211> <212> <213>	234 11 Белок Homo	sapiens
<400> 234 Phe Lys Asn	Gln Ala	Ser Arg Pro Tyr Asn Ile
1		5	10

<210> <211> <212> <213>	235 9 Белок Homo	sapiens
<400>	235
Lys Asn Gln 1	Ala Ser Arg Pro Tyr Asn 5

<210> <211> <212> <213>	236 10 Белок Homo	sapiens
<400> 236 Lys Asn Gln 1	Ala Ser Arg Pro Tyr Asn 5	Ile 10

<210> 237 <211> 9 <212> Белок

- 93 043749 <213> Homo sapiens <400> 237

Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Asn Ile < 210> 238 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 238

Pro Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu 1 5 < 210> 239 < 211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 239

Pro Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr 1 5 10 < 210> 240 < 211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 240

Pro Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg

5 10 < 210> 241 < 211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 241

Pro Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr

5 10 < 210> 242 < 211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 242

Pro Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr 1 5 10 < 210> 243 < 211> 14 < 212> Белок <213> Homo sapiens <400> 243

- 94 043749

Pro Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser <210> 244 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 244

Pro Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser

5 10 15 <210> 245 <211> 16 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 245

Pro Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe

5 10 15 < 210> 246 < 211> 17 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 246

Pro Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe 1 5 10 15

Val < 210> 247 < 211> 18 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 247

Pro Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe

5 10 15

Val Asn < 210> 248 < 211> 19 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 248

Pro Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe

5 10 15

Val Asn Met

- 95 043749 <210> 249 <211> 20 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 249

Pro Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys

Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe

15

Val Asn Met Glu <210> 250 <211> 21 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 250

Pro Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys

Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe

15

Val Asn Met Glu Arg <210> 251 <211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 251

Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr 1 5 <210> 252 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 252

Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg

5 10 <210> 253 <211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 253

Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr

5 10 <210> 254 <211> 12

- 96 043749 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 254

Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr < 210> 255 < 211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 255

Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser

5 10 < 210> 256 < 211> 14 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 256

Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser

5 10 < 210> 257 < 211> 15 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 257

Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe 1 5 10 15 < 210> 258 < 211> 16 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 258

Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val

5 10 15 < 210> 259 < 211> 17 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 259

Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val

5 10 15

Asn <210> 260

- 97 043749 <211> 18 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 260

Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe 1 5 10 15

Val

Asn Met <210> 261 <211> 19 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 261

Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe

5 10 15

Val

Asn Met Glu <210> 262 <211> 20 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 262

Thr Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe

5 10 15

Val

Asn Met Glu Arg <210> 263 <211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 263

Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg 1 5 <210> 264 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 264

Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr

5 10 <210> 265 <211> 11

- 98 043749 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 265

Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr < 210> 266 < 211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 266

Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser

5 10 < 210> 267 < 211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 267

Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser

5 10 < 210> 268 < 211> 14 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 268

Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe

5 10 < 210> 269 < 211> 15 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 269

Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val 1 5 10 15 < 210> 270 < 211> 16 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 270

Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val Asn

5 10 15 < 210> 271 < 211> 17 < 212> Белок < 213> Homo sapiens

- 99 043749 <400> 271

Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr

5 10

Ser Ser Phe Val Asn

Met <210> 272 <211> 18 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 272

Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr

5 10

Ser Ser Phe Val Asn

Met Glu <210> 273 <211> 19 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 273

Lys Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr

5 10

Ser Ser Phe Val Asn

Met Glu Arg <210> 274 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 274

Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr 1 5 <210> 275 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 275

Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr

5 10 <210> 276 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 276

- 100 043749

Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser <210> 277 < 211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 277

Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser 1 5 10 < 210> 278 < 211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 278

Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe 1 5 10 < 210> 279 < 211> 14 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 279

Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val

5 10 < 210> 280 < 211> 15 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 280

Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val Asn

5 10 15 < 210> 281 < 211> 16 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 281

Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val Asn Met

5 10 15 < 210> 282 < 211> 17 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 282

Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val Asn Met

5 10 15

- 101 043749

Glu <210> 283 <211> 18 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 283

Ser Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr 1 5

Glu Arg <210> 284 <211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 284

Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr 1 5 <210> 285 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 285

Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr 1 5 <210> 286 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 286

Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr 1 5 <210> 287 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 287

Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr 1 5

Ser Ser Phe Val Asn Met

Ser

Ser Phe <210> 288 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens

- 102 043749 <400> 288

Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val <210> 289 < 211> 14 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 289

Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val Asn

5 10 < 210> 290 < 211> 15 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 290

Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val Asn Met 1 5 10 15 < 210> 291 < 211> 16 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 291

Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val Asn Met Glu

5 10 15 < 210> 292 < 211> 17 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 292

Asp Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val Asn Met Glu

5 10 15

Arg < 210> 293 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 293

Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser 1 5 <210> 294 <211> 10 <212> Белок

- 103 043749 <213> Homo sapiens <400> 294

Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr

Ser Ser <210> 295 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 295

Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe

5 10 <210> 296 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 296

Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr

Ser Ser Phe Val <210> 297 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 297

Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr

Ser Ser Phe Val Asn <210> 298 <211> 14 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 298

Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr

Ser Ser Phe Val Asn Met <210> 299 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 299

Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr

Ser Ser Phe Val Asn Met Glu < 210> 300 < 211> 16 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 300

- 104 043749

Pro Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser 1 5 <210> 301 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 301

Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser 1 5 <210> 302 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 302

Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser 1 5 <210> 303 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 303

Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser 1 5 <210> 304 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 304

Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser 1 5 <210> 305 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 305

Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser 1 5 <210> 306 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 306

Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser 1 5

Phe Val Asn Met Glu Arg

Val

Val Asn

Val Asn Met

Val Asn Met Glu

- 105 043749 <210> 307 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 307

Arg Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val Asn Met Glu Arg 1 5 10 15 <210> 308 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 308

Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe 1 5 <210> 309 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 309

Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val 1 5 10 <210> 310 <211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 310

Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val Asn

5 10 <210> 311 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 311

Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val Asn Met

5 10 <210> 312 <211> 13 < 212> Белок <213> Homo sapiens <400> 312

Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val Asn Met Glu

5 10 <210> 313 <211> 14

- 106 043749 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 313

Cys Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val Asn Met Glu Arg

5 10 <210> 314 <211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 314

Leu Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val

5

<210> 315 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 315 Leu Thr Arg Tyr Tyr	Ser	Ser	Phe	Val	Asn 10
1 5
<210> 316 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 316 Leu Thr Arg Tyr Tyr	Ser	Ser	Phe	Val	Asn Met
1 5 <210> 317 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 317 Leu Thr Arg Tyr Tyr	Ser	Ser	Phe	Val	10 Asn Met Glu
1 5 <210> 318 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 318 Leu Thr Arg Tyr Tyr	Ser	Ser	Phe	Val	10 Asn Met Glu Arg
1 5					10

<210> 319 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens

- 107 043749 <400> 319

Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val Asn <210> 320 < 211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 320

Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val Asn Met 1 5 10 < 210> 321 < 211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 321

Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val Asn Met Glu

5 10 < 210> 322 < 211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 322

Thr Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val Asn Met Glu Arg

5 10 < 210> 323 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 323

Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val Asn Met 1 5 < 210> 324 < 211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 324

Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val Asn Met Glu 1 5 10 < 210> 325 < 211> 11 < 212> Белок <213> Homo sapiens <400> 325

Arg Tyr Tyr Ser Ser Phe Val Asn Met Glu Arg

5 10

- 108 043749 <210> 326 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 326

Tyr Tyr Ser Ser Phe	Val	Asn	Met	Glu
1 5
<210> 327 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 327 Tyr Tyr Ser Ser Phe	Val	Asn	Met	Glu Arg
1 5 <210> 328 <211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 328 Tyr Ser Ser Phe Val	Asn	Met	Glu	10 Arg
1 5 <210> 329 <211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 329 Gln Ala Asn Arg Ser	Pro	Leu	Pro	Ile
1 5 <210> 330 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 330 Gln Ala Asn Arg Ser	Pro	Leu	Pro	Ile Ala
1 5 <210> 331 <211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 331 Gln Ala Asn Arg Ser	Pro	Leu	Pro	10 Ile Ala Lys
1 5				10

<210> 332

- 109 043749 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 332

Gln Ala Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val

5 10 <210> 333 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 333

Gln Ala Asn Arg Ser Pro Leu Pro

Ile Ala Lys Val Ser 10 <210> 334 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 334

Gln Ala Asn Arg Ser Pro Leu Pro

Ile Ala Lys Val Ser Ser 10 <210> 335 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 335

Gln Ala Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe 1 5 10 15 <210> 336 <211> 16 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 336

Gln Ala Asn Arg Ser Pro Leu Pro

Ile Ala Lys Val

Ser Ser Phe Pro <210> 337 <211> 17 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 337

Gln Ala Asn Arg Ser Pro Leu Pro

Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro

15

Ser

- 110 043749 <210> 338 <211> 18 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 338

Gln Ala Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro

5 10 15

Ser Ile <210> 339 <211> 19 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 339

Gln Ala Asn Arg Ser Pro Leu Pro

Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro

15

Ser Ile Arg <210> 340 <211> 20 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 340

Gln Ala Asn Arg Ser Pro Leu Pro 1 5

Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro

15

Ser Ile Arg Pro 20 <210> 341 <211> 21 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 341

Gln Ala Asn Arg Ser Pro Leu Pro 1 5

Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro

15

Ser Ile Arg Pro Ile <210> 342 <211> 22 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 342

Gln Ala Asn Arg Ser Pro Leu Pro

Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro

- 111 043749

Ser Ile Arg	Pro Ile 20	Tyr
<210> 343 <211> 23 <212> Белок <213> Homo	sapiens
<400> 343 Gln Ala Asn 1	Arg Ser 5	Pro	Leu	Pro	Ile
Ser Ile Arg	Pro Ile 20	Tyr	Leu
<210> 344 <211> 24 <212> Белок <213> Homo	sapiens
<400> 344 Gln Ala Asn 1	Arg Ser 5	Pro	Leu	Pro	Ile
Ser Ile Arg	Pro Ile 20	Tyr	Leu	Thr
<210> 345 <211> 9 <212> Белок <213> Homo	sapiens
<400> 345 Ala Asn Arg 1	Ser Pro 5	Leu	Pro	Ile	Ala
<210> 346 <211> 10 <212> Белок <213> Homo	sapiens
<400> 346 Ala Asn Arg 1	Ser Pro 5	Leu	Pro	Ile	Ala
<210> 347 <211> 11 <212> Белок <213> Homo	sapiens
<400> 347 Ala Asn Arg	Ser Pro	Leu	Pro	Ile	Ala

5

Lys Val Ser Ser Phe Pro

Val

- 112 043749 <210> 348 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 348

Ala Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser

5 10 <210> 349 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 349

Ala Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser

5 10 <210> 350 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 350

Ala Asn Arg Ser Pro Leu Pro

Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe 10 <210> 351 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 351

Ala Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro 1 5 10 15 <210> 352 <211> 16 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 352

Ala Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val

5 10

Ser Ser Phe Pro Ser <210> 353 <211> 17 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 353

Ala Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser

5 10 15

Ile

- 113 043749 <210> 354 <211> 18 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 354

Ala Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala

5

Ile Arg <210> 355 <211> 19 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 355

Ala Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala 1 5

Ile Arg Pro <210> 356 <211> 20 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 356

Ala Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala 1 5

Ile Arg Pro Ile 20 <210> 357 <211> 21 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 357

Ala Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala 1 5

Val Ser Ser Phe Pro Ser

Ile Arg Pro Ile Tyr <210> 358 <211> 22 <212> Белок <213> Homo sapiens

- 114 043749

<400> 358 Ala Asn Arg 1

Ser Pro 5

Leu

Pro

Ile

Ala

Lys 10

Val

Ser

Phe

Pro 15

Ser

Ile Arg Pro

Ile Tyr 20

Leu

<210> 359 <211> 23 <212> Белок <213> Homo

sapiens

<400> 359 Ala Asn Arg 1

Ser Pro 5

Leu

Pro

Ile

Ala

Lys 10

Val

Ser

Phe

Pro 15

Ser

Ile Arg Pro

Ile Tyr 20

Leu

Thr

<210> 360 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 360

Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys 1 5 <210> 361 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 361

Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val 1 5 10 <210> 362 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 362

Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser

5 10 <210> 363 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 363

Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser

5 10

- 115 043749 <210> 364 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 364

Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe

5 10 <210> 365 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 365

Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val 1 5 10

Ser Ser Phe Pro <210> 366 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 366

Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser 1 5 10 15 <210> 367 <211> 16 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 367

Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val 1 5 10

Ser Ser Phe Pro Ser Ile <210> 368 <211> 17 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 368

Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val 1 5 10

Ser Ser Phe Pro Ser Ile

Arg <210> 369 <211> 18 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 369

Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser

5 10

Ser Phe Pro Ser Ile

- 116 043749

Arg Pro <210> 370 <211> 19 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 370

Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys

5

Arg Pro Ile <210> 371 <211> 20 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 371

Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys 1 5

Arg Pro Ile Tyr 20 <210> 372 <211> 21 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 372

Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys 1 5

Arg Pro Ile Tyr Leu <210> 373 <211> 22 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 373

Asn Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys

5

Ser Ser Phe Pro Ser Ile

Arg Pro Ile Tyr Leu Thr 20 <210> 374

- 117 043749 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 374

Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val 1 5 <210> 375 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 375

Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser

5 10 <210> 376 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 376

Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser

5 10

<210> 377 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 377 Arg Ser Pro Leu Pro	Ile	Ala	Lys	Val	Ser 10	Ser	Phe
1	5
<210> <211> <212> <213>	378 13 Белок Homo sapiens
<400> 378 Arg Ser Pro Leu Pro 1 5	Ile	Ala	Lys	Val	Ser 10	Ser	Phe	Pro
<210> <211> <212> <213>	379 14 Белок Homo sapiens
<400> 379 Arg Ser Pro Leu Pro 1 5	Ile	Ala	Lys	Val	Ser 10	Ser	Phe	Pro Ser

<210> 380 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens

- 118 043749 <400> 380

Arg Ser Pro Leu Pro

Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile

15 <210> 381 <211> 16 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 381

Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val

Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg

15 <210> 382 <211> 17 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 382

Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg

5 10 15

Pro

<210> <211> <212> <213>	383 18 Белок Homo	sapiens
<400>	383
Arg Ser Pro	Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg
1		5 10 15

Pro Ile

<210> <211> <212> <213>	384 19 Белок Homo	sapiens
<400>	384
Arg Ser Pro	Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg
1		5 10 15

Pro Ile Tyr <210> 385 <211> 20 <212> Белок <213> Homo sapiens

- 119 043749 <400> 385

Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg

5 10 15

Pro Ile Tyr Leu 20 <210> 386 <211> 21 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 386

Arg Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val 1 5

Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg

Pro Ile Tyr Leu Thr 20 <210> 387 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 387

Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser 1 5 <210> 388 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 388

Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser

5 10 < 210> 389 < 211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 389

Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe

5 10 < 210> 390 < 211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 390

Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro

5 10

- 120 043749 <210> 391 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 391

Ser Pro Leu Pro Ile	Ala	Lys	Val	Ser	Ser 10	Phe	Pro	Ser
1 5
<210> 392 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 392 Ser Pro Leu Pro Ile 1 5 <210> 393 <211> 15 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 393	Ala	Lys	Val	Ser	Ser 10	Phe	Pro	Ser Ile
Ser Pro Leu Pro Ile 1 5 <210> 394 <211> 16 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 394	Ala	Lys	Val	Ser	Ser 10	Phe	Pro	Ser Ile Arg 15
Ser Pro Leu Pro Ile 1 5 <210> 395 <211> 17 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 395	Ala	Lys	Val	Ser	Ser 10	Phe	Pro	Ser Ile Arg Pro 15
Ser Pro Leu Pro Ile 1 5 Ile <210> 396 <211> 18 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 396	Ala	Lys	Val	Ser	Ser 10	Phe	Pro	Ser Ile Arg Pro 15
Ser Pro Leu Pro Ile 1 5	Ala	Lys	Val	Ser	Ser 10	Phe	Pro	Ser Ile Arg Pro 15

- 121 043749

Ile Tyr <210> 397 <211> 19 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 397

Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser 1 5

Ile Tyr Leu <210> 398 <211> 20 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 398

Ser Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser 1 5

Ile Tyr Leu Thr <210> 399 <211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 399

Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser 1 5 <210> 400 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 400

Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser 1 5 <210> 401 <211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 401

Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser 1 5

Phe Pro Ser Ile Arg Pro

Pro

- 122 043749 <210> 402 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 402

Pro Leu Pro Ile Ala 1 5

Lys

Val

Ser

Phe 10

Pro

Ser

<210> <211> <212> <213>

403 13 Белок Homo sapiens

<400> 403 Pro Leu Pro Ile Ala 1 5

Lys

Val

Ser

Phe 10

Pro

Ser

Ile

<210> <211> <212> <213>

404 14 Белок Homo sapiens

<400> 404 Pro Leu Pro Ile Ala 1 5

Lys

Val

Ser

Phe 10

Pro

Ser

Ile

Arg

<210> <211> <212> <213>

405 15 Белок Homo sapiens

<400> 405 Pro Leu Pro Ile Ala 1 5

Lys

Val

Ser

Phe 10

Pro

Ser

Ile

Arg

Pro 15

<210> <211> <212> <213>

406 16 Белок Homo sapiens

<400> 406 Pro Leu Pro Ile Ala 1 5

Lys

Val

Ser

Phe 10

Pro

Ser

Ile

Arg

Pro 15

Ile

<210> <211> <212> <213>

407 17 Белок Homo sapiens

<400> 407 Pro Leu Pro Ile Ala 1 5

Lys

Val

Ser

Phe 10

Pro

Ser

Ile

Arg

Pro 15

Ile

Tyr

- 123 043749 <210> 408 <211> 18 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 408

Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser 1 5

Pro Ser Ile Arg Pro Ile

Tyr Leu <210> 409 < 211> 19 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 409

Pro Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser 1 5

Tyr Leu Thr < 210> 410 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 410

Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe 1 5 < 210> 411 < 211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 411

Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe 1 5 < 210> 412 < 211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 412

Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe 1 5 < 210> 413 < 211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens

Pro Ser Ile Arg Pro Ile

Ser

- 124 043749 <400> 413

Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser

Ser

Phe

Pro 10

Ser

Ile

1

5

<210> <211> <212> <213>

414 13 Белок Homo sapiens

<400> 414 Leu Pro Ile Ala Lys 1 5

Val

Ser

Phe

Pro 10

Ser

Ile

Arg

<210> <211> <212> <213>

415 14 Белок Homo sapiens

<400> 415 Leu Pro Ile Ala Lys 1 5

Val

Ser

Phe

Pro 10

Ser

Ile

Arg

Pro

<210> <211> <212> <213>

416 15 Белок Homo sapiens

<400> 416 Leu Pro Ile Ala Lys 1 5

Val

Ser

Phe

Pro 10

Ser

Ile

Arg

Pro

Ile 15

<210> <211> <212> <213>

417 16 Белок Homo sapiens

<400> 417 Leu Pro Ile Ala Lys 1 5

Val

Ser

Phe

Pro 10

Ser

Ile

Arg

Pro

Ile 15

Tyr

<210> <211> <212> <213>

418 17 Белок Homo sapiens

<400> 418 Leu Pro Ile Ala Lys 1 5

Val

Ser

Phe

Pro 10

Ser

Ile

Arg

Pro

Ile 15

Tyr

Leu <210> 419 <211> 18 <212> Белок

- 125 043749 <213> Homo sapiens <400> 419

Leu Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg Pro Ile Tyr 1 5 10 15

Leu Thr <210> 420 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 420

Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro 1 5 < 210> 421 < 211> 10 < 212> Белок <213> Homo sapiens <400> 421

Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser 1 5 10 <210> 422 <211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 422

Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile

5 10 < 210> 423 < 211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 423

Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg

5 10 <210> 424 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 424

Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg Pro 1 5 10 <210> 425 <211> 14

- 126 043749 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 425

Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg Pro Ile

5 10 <210> 426 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 426

Pro Ile Ala Lys Val

Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg Pro Ile Tyr

15 <210> 427 <211> 16 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 427

Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser 1 5 10

Ile Arg Pro Ile Tyr Leu <210> 428 <211> 17 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 428

Pro Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg Pro 1 5 10

Ile Tyr Leu 15

Thr <210> 429 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 429

Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser 1 5 <210> 430 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 430

Ile Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile

5 10 <210> 431

- 127 043749 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 431

Ile Ala Lys Val Ser	Ser	Phe	Pro	Ser	Ile 10	Arg
1	5
<210> <211> <212> <213>	432 12 Белок Homo sapiens
<400> 432 Ile Ala Lys Val Ser 1 5	Ser	Phe	Pro	Ser	Ile 10	Arg	Pro
<210> <211> <212> <213>	433 13 Белок Homo sapiens
<400> 433 Ile Ala Lys Val Ser 1 5	Ser	Phe	Pro	Ser	Ile 10	Arg	Pro	Ile
<210> <211> <212> <213>	434 14 Белок Homo sapiens
<400> 434 Ile Ala Lys Val Ser 1 5	Ser	Phe	Pro	Ser	Ile 10	Arg	Pro	Ile	Tyr
<210> <211> <212> <213>	435 15 Белок Homo sapiens
<400> 435 Ile Ala Lys Val Ser 1 5	Ser	Phe	Pro	Ser	Ile 10	Arg	Pro	Ile	Tyr	Leu 15
<210> <211> <212> <213>	436 16 Белок Homo sapiens
<400> 436 Ile Ala Lys Val Ser 1 5	Ser	Phe	Pro	Ser	Ile 10	Arg	Pro	Ile	Tyr	Leu Thr 15

<210> 437 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens

- 128 043749 <400> 437

Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile 1 5 <210> 438 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 438

Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile 1 5 <210> 439 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 439

Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile 1 5 <210> 440 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 440

Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile 1 5

Pro

Pro Ile <210> 441 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 441

Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile 1 5 <210> 442 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 442

Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile 1 5 <210> 443 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 443

Ala Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile

Pro Ile Tyr

Pro Ile Tyr Leu

Pro Ile Tyr Leu Thr

- 129 043749 <210> 444 <211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 444

Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg

5 <210> 445 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 445

Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg

5 <210> 446 <211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 446

Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg

5 <210> 447 <211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 447

Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg

5 <210> 448 <211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 448

Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg

5 <210> 449 <211> 14 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 449

Lys Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg

5

Ile

Ile Tyr

Ile Tyr Leu

Ile Tyr Leu Thr

- 130 043749 <210> 450 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 450

Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg Pro

5 <210> 451 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 451

Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg Pro Ile 1 5 10 <210> 452 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 452

Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg Pro Ile Tyr

5 10 <210> 453 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 453

Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg Pro Ile Tyr Leu

5 10 <210> 454 <211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 454

Val Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg Pro Ile Tyr Leu Thr

5 10 < 210> 455 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 455

Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg Pro Ile 1 5 <210> 456 <211> 10 <212> Белок

- 131 043749 <213> Homo sapiens <400> 456

Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg Pro Ile Tyr

5 10 <210> 457 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 457

Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg Pro Ile Tyr Leu

5 10 <210> 458 <211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 458

Ser Ser Phe Pro Ser Ile Arg Pro Ile Tyr Leu

5 10

Thr < 210> 459 < 211> 9 < 212> Белок <213> Homo sapiens <400> 459

Ser Phe Pro Ser Ile Arg Pro Ile Tyr 1 5 <210> 460 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 460

Ser Phe Pro Ser Ile Arg Pro Ile Tyr Leu

5 10 <210> 461 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 461

Ser Phe Pro Ser Ile Arg Pro Ile Tyr Leu Thr

5 10 <210> 462 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 462

- 132 043749

Phe Pro Ser Ile Arg Pro Ile Tyr Leu 1 5 <210> 463 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 463

Phe Pro Ser Ile Arg Pro Ile Tyr Leu Thr 1 5 10 <210> 464 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 464

Pro Ser Ile Arg Pro Ile Tyr Leu Thr 1 5 <210> 465 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 465

Glu Val Glu Asp Asn Ile Met Val Thr 1 5

<210> 466 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 466 Glu Val Glu Asp Asn	Ile	Met	Val	Thr	Phe 10
1 5
<210> 467 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 467 Glu Val Glu Asp Asn	Ile	Met	Val	Thr	Phe Arg
1 5 <210> 468 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 468 Glu Val Glu Asp Asn	Ile	Met	Val	Thr	10 Phe Arg Asn
1 5					10

- 133 043749

Arg Asn Gln <210> 469 <211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 469

Glu Val Glu Asp Asn Ile Met Val Thr 1 5 <210> 470 <211> 14 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 470

Glu Val Glu Asp Asn Ile Met Val Thr 1 5 <210> 471 <211> 15 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 471

Glu Val Glu Asp Asn Ile Met Val Thr 1 5 <210> 472 <211> 16 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 472

Glu Val Glu Asp Asn Ile Met Val Thr 1 5 <210> 473 <211> 17 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 473

Glu Val Glu Asp Asn Ile Met Val Thr 1 5

Pro <210> 474 <211> 18 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 474

Glu Val Glu Asp Asn Ile Met Val Thr 1 5

Arg Asn Gln Ala

Arg Asn Gln Ala Ser

Arg Asn Gln Ala Ser Arg

- 134 043749

Pro Tyr <210> 475 <211> 19 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 475

Glu Val Glu Asp Asn Ile Met Val Thr 1 5

Pro Tyr Ser <210> 476 <211> 20 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 476

Glu Val Glu Asp Asn Ile Met Val Thr 1 5

Pro Tyr Ser Phe 20 <210> 477 <211> 21 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 477

Glu Val Glu Asp Asn Ile Met Val Thr 1 5

Arg Asn Gln Ala Ser Arg

Pro Tyr Ser Phe Tyr <210> 478 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 478

Val Glu Asp Asn Ile Met Val Thr Phe

5 <210> 479 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens

- 135 043749 <400> 479

Val Glu Asp Asn Ile Met Val Thr Phe Arg 1 5 10 <210> 480 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 480

Val Glu Asp Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn

5 10 <210> 481 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 481

Val Glu Asp Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln

5 10 <210> 482 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 482

Val Glu Asp Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala

5 10 <210> 483 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 483

Val Glu Asp Asn Ile Met Val

Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser 10 <210> 484 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 484

Val Glu Asp Asn Ile Met Val

Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg

15 <210> 485 <211> 16 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 485

Val Glu Asp Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn

5 10

Gln Ala Ser Arg Pro

- 136 043749

Asn Gln Ala Ser Arg Pro <210> 486 <211> 17 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 486

Val Glu Asp Asn Ile Met Val Thr Phe

5

Tyr <210> 487 <211> 18 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 487

Val Glu Asp Asn Ile Met Val Thr Phe

5

Tyr Ser <210> 488 <211> 19 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 488

Val Glu Asp Asn Ile Met Val Thr Phe

5

Tyr Ser Phe <210> 489 <211> 20 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 489

Val Glu Asp Asn Ile Met Val Thr Phe

5

Asn Gln Ala Ser Arg Pro

Tyr Ser Phe Tyr 20 <210> 490 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens

- 137 043749 <400> 490

Glu Asp Asn Ile Met Val Thr Phe Arg <210> 491 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 491

Glu Asp Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn 1 5 10 < 210> 492 < 211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 492

Glu Asp Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln 1 5 10 < 210> 493 < 211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 493

Glu Asp Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala

5 10 < 210> 494 < 211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 494

Glu Asp Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser

5 10 <210> 495 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 495

Glu Asp Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg < 210> 496 < 211> 15 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 496

Glu Asp Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro 1 5 10 15

- 138 043749 <210> 497 <211> 16 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 497

Glu Asp Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr

5 10 15 <210> 498 <211> 17 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 498

Glu Asp Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr

5 10 15

Ser <210> 499 <211> 18 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 499

Glu Asp Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr

5 10 15

Ser Phe <210> 500 <211> 19 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 500

Glu Asp Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr

5 10 15

Ser Phe Tyr <210> 501 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 501

Asp Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn 1 5

- 139 043749 <210> 502 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 502

Asp Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln

5 10 <210> 503 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 503

Asp Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala

5 10 <210> 504 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 504

Asp Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser

5 10 <210> 505 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 505

Asp Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg

5 10 <210> 506 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 506

Asp Asn Ile Met Val 1 5

Thr Phe Arg Asn

Gln Ala Ser Arg Pro 10 <210> 507 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 507

Asp Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro

5 10

Tyr 15 <210> 508 <211> 16

- 140 043749

<212> <213>	Белок Homo	sapiens
<400> 508 Asp Asn Ile	Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr
1		5 10 15

Ser

<210> <211> <212> <213>	509 17 Белок Homo	sapiens
<400> 509 Asp Asn Ile 1	Met Val 5	Thr Phe Arg Asn Gln Ala 10	Ser Arg Pro Tyr 15

Ser

Phe

<210> <211> <212> <213>	510 18 Белок Homo	sapiens
<400> 510 Asp Asn Ile 1	Met Val 5	Thr Phe Arg Asn Gln Ala 10	Ser Arg Pro Tyr 15

Ser

Phe Tyr <210> 511 <211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 511

Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln 1 5 <210> 512 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 512

Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala

5 10 <210> 513 <211> 11 <212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 513

Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser

- 141 043749 <210> 514 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 514

Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg

5 10 <210> 515 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 515

Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala 1 5 10 <210> 516 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 516

Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala 1 5 10

Ser Arg Pro

Ser Arg Pro Tyr <210> 517 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens <400>

517

Asn Ile Met Val Thr

Phe

Arg

Asn

Gln

Ala 10

Ser

Arg

Pro

Tyr

Ser 15 <210> 518 <211> 16 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 518

Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala 1 5 10

Ser Arg Pro Tyr Ser Phe <210> 519 <211> 17 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 519

Asn Ile Met Val Thr Phe Arg Asn

5

Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Ser Phe

15

- 142 043749

Tyr <210> 520 <211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 520

Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala 1 5 <210> 521 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 521

Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser

5 10 <210> 522 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 522

Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg

5 10 <210> 523 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 523

Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro

5 10 <210> 524 <211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 524

Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr 1 5 10 <210> 525 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 525

Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala

Ser Arg Pro Tyr Ser 10

- 143 043749

Arg Pro Tyr Ser Phe <210> 526 <211> 15 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 526

Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala 1 5 <210> 527 <211> 16 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 527

Ile Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala 1 5 <210> 528 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 528

Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser 1 5 <210> 529 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 529

Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser 1 5 <210> 530 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 530

Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser 1 5 <210> 531 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 531

Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser 1 5

Arg Pro Tyr Ser Phe Tyr

Pro

Pro Tyr <210> 532 <211> 13

- 144 043749 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 532

Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Ser 1 5 10 <210> 533 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 533

Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Ser Phe

5 10 <210> 534 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 534

Met Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala

Ser Arg Pro Tyr Ser Phe 10

Tyr 15

<210> <211> <212> <213>	535 9 Белок Homo	sapiens
<400>	535
Val Thr Phe 1	Arg Asn Gln Ala Ser Arg 5

<210> <211> <212> <213>	536 10 Белок Homo	sapiens
<400>	536
Val Thr Phe	Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro
1		5 10

<210> <211> <212> <213>	537 11 Белок Homo	sapiens
<400>	537
Val Thr Phe	Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr
1		5 10

<210> 538 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens

- 145 043749 <400> 538

Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Ser <210> 539 < 211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 539

Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Ser Phe

5 10 < 210> 540 < 211> 14 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 540

Val Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Ser Phe Tyr

5 10 < 210> 541 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 541

Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro 1 5 < 210> 542 < 211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 542

Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr

5 10 < 210> 543 < 211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 543

Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Ser

5 10 < 210> 544 < 211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 544

Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Ser Phe

5 10

- 146 043749 < 210> 545 < 211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 545

Thr Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Ser Phe Tyr

5 10 < 210> 546 < 211> 9 < 212> Белок <213> Homo sapiens <400> 546

Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr 1 5 <210> 547 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 547

Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Ser 1 5 10 <210> 548 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 548

Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Ser Phe

5 10 <210> 549 <211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 549

Phe Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Ser Phe Tyr

5 10 < 210> 550 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 550

Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Ser 1 5 <210> 551

- 147 043749 <211> 10 < 212> Белок <213> Homo sapiens <400> 551

Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Ser Phe

5 10 <210> 552 <211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 552

Arg Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Ser Phe Tyr

5 10 < 210> 553 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 553

Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Ser Phe 1 5 <210> 554 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 554

Asn Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Ser Phe Tyr

5 10 < 210> 555 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 555

Gln Ala Ser Arg Pro Tyr Ser Phe Tyr 1 5 < 210> 556 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 556

Leu His Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe 1 5 <210> 557 <211> 10 <212> Белок < 213> Homo sapiens

- 148 043749 <400> 557

Leu His Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe 1 5 <210> 558 <211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 558

Leu His Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe 1 5 <210> 559 <211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 559

Leu His Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe 1 5 <210> 560 <211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 560

Leu His Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe 1 5 <210> 561 <211> 14 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 561

Leu His Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe 1 5 <210> 562 <211> 15 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 562

Leu His Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe 1 5 <210> 563 <211> 16 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 563

Leu His Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe

Val

Val Tyr

Val Tyr Ser

Val Tyr Ser Asn

Val Tyr Ser Asn Lys

Val Tyr Ser Asn Lys Cys

- 149 043749 <210> 564 <211> 17 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 564

Leu His Ala Gly Met

Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys

15

Gln <210> 565 <211> 18 <212> Белок <213> Homo sapiens

<400> 565 Leu His Ala	Gly Met	Ser Thr Leu Phe Leu Val
1	5	10

Tyr Ser Asn Lys Cys

Gln Thr <210> 566 <211> 19 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 566

Leu His Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe Leu Val

5 10

Tyr Ser Asn Lys Cys

Gln Thr Pro <210> 567 <211> 20 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 567

Leu His Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe Leu Val

5 10

Tyr Ser Asn Lys Cys

Gln Thr Pro Leu <210> 568 <211> 21 <212> Белок <213> Homo sapiens

- 150 043749 <400> 568

Leu His Ala Gly Met 1 5

Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys

15

Gln Thr Pro Leu Gly 20

<210> 569	Thr	Leu	Phe	Leu
<211> 9
<212> Белок
<213> Homo sapiens
<400> 569
His Ala Gly Met Ser
1 5
<210> 570 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 570 His Ala Gly Met Ser 1 5 <210> 571 <211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 571	Thr	Leu	Phe	Leu Val 10
His Ala Gly Met Ser 1 5 <210> 572 <211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 572	Thr	Leu	Phe	Leu Val Tyr 10
His Ala Gly Met Ser 1 5 <210> 573 <211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 573	Thr	Leu	Phe	Leu Val Tyr Ser 10
His Ala Gly Met Ser 1 5	Thr	Leu	Phe	Leu Val Tyr Ser Asn 10

<210> 574 <211> 14 <212> Белок

- 151 043749

Tyr Ser Asn Lys <213> Homo sapiens <400> 574

His Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe Leu 1 5 <210> 575 <211> 15 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 575

His Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe Leu 1 5 <210> 576 <211> 16 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 576

His Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe Leu 1 5 <210> 577 <211> 17 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 577

His Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe Leu 1 5

Thr <210> 578 <211> 18 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 578

His Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe Leu 1 5

Thr Pro <210> 579 <211> 19 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 579

His Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe Leu 1 5

Tyr Ser Asn Lys Cys

Tyr Ser Asn Lys Cys Gln 15

- 152 043749

Thr Pro Leu <210> 580 <211> 20 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 580

His Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln

5 10 15

Thr Pro Leu Gly 20 < 210> 581 < 211> 9 < 212> Белок <213> Homo sapiens <400> 581

Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe Leu Val 1 5 <210> 582 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 582

Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr 1 5 10 <210> 583 < 211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 583

Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser

5 10 < 210> 584 < 211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 584

Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn

5 10 <210> 585 <211> 13 <212> Белок

- 153 043749 <213> Homo sapiens <400> 585

Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys < 210> 586 < 211> 14 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 586

Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys

5 10 < 210> 587 < 211> 15 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 587

Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln 1 5 10 15 < 210> 588 < 211> 16 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 588

Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr

5 10 15 < 210> 589 < 211> 17 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 589

Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr

5 10 15

Pro < 210> 590 < 211> 18 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 590

Ala Gly Met Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr

5 10 15

Pro Leu

- 154 043749 <210> 591 <211> 19 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 591

Ala 1	Gly	Met	Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr 5 10	Ser Asn Lys Cys Gln Thr 15
Pro	Leu	Gly

<210> <211> <212> <213>	592 9 Белок Homo	sapiens
<400>	592
Gly Met Ser 1	Thr Leu Phe Leu Val Tyr 5

<210> <211> <212> <213>	593 10 Белок Homo	sapiens
<400>	593
Gly Met Ser	Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser
1		5 10

<210> 594 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 594 Gly Met Ser Thr Leu	Phe	Leu	Val	Tyr	Ser 10	Asn
1	5
<210> <211> <212> <213>	595 12 Белок Homo sapiens
<400> 595 Gly Met Ser Thr Leu 1 5	Phe	Leu	Val	Tyr	Ser 10	Asn	Lys
<210> <211> <212> <213>	596 13 Белок Homo sapiens
<400> 596 Gly Met Ser Thr Leu	Phe	Leu	Val	Tyr	Ser	Asn	Lys Cys

- 155 043749 < 210> 597 < 211> 14 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 597

Gly Met Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln

5 10 < 210> 598 < 211> 15 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 598

Gly Met Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr 1 5 10 15 < 210> 599 < 211> 16 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 599

Gly Met Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr Pro

5 10 15 < 210> 600 < 211> 17 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 600

Gly Met Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr Pro

5 10 15

Leu < 210> 601 < 211> 18 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 601

Gly Met Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr Pro

5 10 15

Leu Gly <210> 602 <211> 9

- 156 043749 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 602

Met Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser <210> 603 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 603

Met Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn 1 5 10 < 210> 604 < 211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 604

Met Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys

5 10 < 210> 605 < 211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 605

Met Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys

5 10 < 210> 606 < 211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 606

Met Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln 1 5 10 < 210> 607 < 211> 14 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 607

Met Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr

5 10 <210> 608 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens

- 157 043749 <400> 608

Met Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr Pro 1 5 10 15

<210> <211> <212> <213>	609 16 Белок Homo	sapiens
<400> 609 Met Ser Thr	Leu Phe	Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys	Gln Thr Pro
1		5	10	15

Leu

<210> <211> <212> <213>	610 17 Белок Homo	sapiens
<400> 610 Met Ser Thr	Leu Phe	Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys	Gln Thr Pro
1		5	10	15

Leu

Gly <210> 611 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 611

Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn 1 5 <210> 612 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 612

Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys 1 5 10 <210> 613 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 613

Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys

5 10 <210> 614 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens

- 158 043749 <400> 614

Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln < 210> 615 < 211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 615

Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr 1 5 10 < 210> 616 < 211> 14 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 616

Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr Pro

5 10 < 210> 617 < 211> 15 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 617

Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr Pro Leu 1 5 10 15 < 210> 618 < 211> 16 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 618

Ser Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr Pro Leu Gly

5 10 15 < 210> 619 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 619

Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys 1 5 < 210> 620 < 211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 620

Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys

- 159 043749

5 10 <210> 621 <211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 621

Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln

5 10 <210> 622 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 622

Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr

5 10

<210> 623 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 623 Thr Leu Phe Leu Val	Tyr	Ser	Asn	Lys	Cys 10	Gln	Thr	Pro
1	5
<210> <211> <212> <213>	624 14 Белок Homo sapiens
<400> 624 Thr Leu Phe Leu Val 1 5	Tyr	Ser	Asn	Lys	Cys 10	Gln	Thr	Pro Leu

<210> 625 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 625

Thr Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys

Cys Gln Thr Pro Leu

Gly 15 <210> 626 <211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 626

Leu Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys

5

- 160 043749 <210> 627 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 627

Leu Phe Leu Val Tyr 1 5	Ser	Asn	Lys	Cys	Gln 10
<210> <211> <212> <213>	628 11 Белок Homo sapiens
<400> 628 Leu Phe Leu Val Tyr 1 5	Ser	Asn	Lys	Cys	Gln 10	Thr
<210> <211> <212> <213>	629 12 Белок Homo sapiens
<400> 629 Leu Phe Leu Val Tyr 1 5	Ser	Asn	Lys	Cys	Gln 10	Thr	Pro
<210> <211> <212> <213>	630 13 Белок Homo sapiens
<400> 630 Leu Phe Leu Val Tyr 1 5	Ser	Asn	Lys	Cys	Gln 10	Thr	Pro	Leu
<210> <211> <212> <213>	631 14 Белок Homo sapiens
<400> 631 Leu Phe Leu Val Tyr 1 5	Ser	Asn	Lys	Cys	Gln 10	Thr	Pro	Leu Gly
<210> <211> <212> <213>	632 9 Белок Homo sapiens
<400> 632 Phe Leu Val Tyr Ser 1 5	Asn	Lys	Cys	Gln

<210> 633 <211> 10 <212> Белок

- 161 043749 <213> Homo sapiens <400> 633

Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr <210> 634 < 211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 634

Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr Pro

5 10 < 210> 635 < 211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 635

Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr Pro Leu

5 10 < 210> 636 < 211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 636

Phe Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr Pro Leu Gly 1 5 10 < 210> 637 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 637

Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr 1 5 < 210> 638 < 211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 638

Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr Pro

5 10 < 210> 639 < 211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 639

- 162 043749

Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr 1 5 <210> 640 <211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 640

Leu Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr 1 5 < 210> 641 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 641

Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr Pro

5 <210> 642 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 642

Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr Pro

5 <210> 643 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 643

Val Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr Pro

5 <210> 644 <211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 644

Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr Pro Leu 1 5 < 210> 645 < 211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 645

Tyr Ser Asn Lys Cys Gln Thr Pro Leu 1 5

Leu

Leu Gly

Gly

- 163 043749 < 210> 646 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 646

Ser Asn Lys Cys Gln Thr Pro Leu Gly 1 5 < 210> 647 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 647

Asn Pro Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile 1 5 <210> 648 < 211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 648

Asn Pro Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg 1 5 10 < 210> 649 < 211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 649

Asn Pro Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu

5 10 < 210> 650 < 211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 650

Asn Pro Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His

5 10 < 210> 651 < 211> 13 < 212> Белок <213> Homo sapiens <400> 651

Asn Pro Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro

5 10 <210> 652 <211> 14

- 164 043749 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 652

Asn Pro Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr

5 10 <210> 653 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 653

Asn Pro Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His 1 5 10 15 <210> 654 <211> 16 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 654

Asn Pro Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr

5 10 15 <210> 655 <211> 17 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 655

Asn Pro Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr

5 10 15

Ser <210> 656 <211> 18 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 656

Asn Pro Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr

5 10 15

Ser Ile <210> 657 <211> 19 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 657

Asn Pro Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr

- 165 043749

5

Ser Ile Arg <210> 658 <211> 20 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 658

Asn Pro Pro 1

Ile Ile Ala Arg Tyr 5

Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr

15

Ser Ile Arg Ser <210> 659 <211> 21 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 659

Asn Pro Pro Ile Ile Ala Arg Tyr 1 5

Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr

15

Ser Ile Arg Ser Thr 20 <210> 660 <211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 660

Pro Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg 1 5 <210> 661 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 661

Pro Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu

5 10 <210> 662 <211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 662

Pro Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His

5 10

- 166 043749 <210> 663 <211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 663

Pro Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg 1 5 <210> 664 <211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 664

Pro Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg 1 5 <210> 665 <211> 14 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 665

Pro Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg 1 5 <210> 666 <211> 15 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 666

Pro Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg 1 5 <210> 667 <211> 16 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 667

Pro Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg 1 5 <210> 668 <211> 17 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 668

Pro Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg 1 5

His Pro

His Pro Thr

His Pro Thr His

His Pro Thr His Tyr 15

His Pro Thr His Tyr Ser 15

Ile

- 167 043749 <210> 669 <211> 18 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 669

Pro Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser

5 10 15

Ile Arg < 210> 670 < 211> 19 < 212> Белок <213> Homo sapiens <400> 670

Pro Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser

5 10 15

Ile Arg Ser <210> 671 <211> 20 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 671

Pro Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser

5 10 15

Ile Arg Ser Thr 20 < 210> 672 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 672

Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu 1 5 < 210> 673 < 211> 10 < 212> Белок <213> Homo sapiens <400> 673

Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His 1 5 10

- 168 043749 <210> 674 <211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 674

Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro

5 10 <210>

<211>

<212>

<213>

675

Белок

Homo sapiens <400>

675

Pro Ile Ile Ala Arg

Tyr

Ile

Arg

Leu

His 10

Pro

Thr <210>

<211>

<212>

<213>

676

Белок

Homo sapiens <400>

676

Pro Ile Ile Ala Arg

Tyr

Ile

Arg

Leu

His 10

Pro

Thr

His <210>

<211>

<212>

<213>

677

Белок

Homo sapiens <400>

677

Pro Ile Ile Ala Arg

Tyr

Ile

Arg

Leu

His 10

Pro

Thr

His

Tyr <210>

<211>

<212>

<213>

678

Белок

Homo sapiens <400>

678

Pro Ile Ile Ala Arg

Tyr

Ile

Arg

Leu

His 10

Pro

Thr

His

Tyr

Ser 15 <210>

<211>

<212>

<213>

679

Белок

Homo sapiens <400>

679

Pro Ile Ile Ala Arg

Tyr

Ile

Arg

Leu

His 10

Pro

Thr

His

Tyr

Ser Ile 15 <210> 680

- 169 043749 <211> 17 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 680

Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser 1 5 10 15

Ile

Arg <210> 681 <211> 18 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 681

Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser

5 10 15

Ile

Arg Ser <210> 682 <211> 19 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 682

Pro Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser

5 10 15

Ile

Arg Ser Thr <210> 683 <211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 683

Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His 1 5 <210> 684 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 684

Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro

5 10 <210> 685 <211> 11

- 170 043749 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 685

Ile Ile Ala Arg Tyr 1 5	Ile	Arg	Leu	His	Pro 10	Thr
<210> 686 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens
<400> 686 Ile Ile Ala Arg Tyr 1 5	Ile	Arg	Leu	His	Pro 10	Thr	His
<210> 687 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens
<400> 687 Ile Ile Ala Arg Tyr 1 5	Ile	Arg	Leu	His	Pro 10	Thr	His	Tyr
<210> 688 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens
<400> 688 Ile Ile Ala Arg Tyr 1 5	Ile	Arg	Leu	His	Pro 10	Thr	His	Tyr	Ser
<210> 689 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens
<400> 689 Ile Ile Ala Arg Tyr 1 5	Ile	Arg	Leu	His	Pro 10	Thr	His	Tyr	Ser	Ile 15
<210> 690 <211> 16 <212> Белок <213> Homo sapiens
<400> 690 Ile Ile Ala Arg Tyr	Ile	Arg	Leu	His	Pro	Thr	His	Tyr	Ser	Ile Arg

5 10 15 <210> 691 <211> 17 <212> Белок <213> Homo sapiens

- 171 043749 <400> 691

Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His 1 5

Ser <210> 692 <211> 18 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 692

Ile Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His 1 5

Ser Thr <210> 693 <211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 693

Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro 1 5 <210> 694 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 694

Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro 1 5 <210> 695 <211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 695

Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro 1 5 <210> 696 <211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 696

Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro 1 5

Thr His Tyr Ser Ile Arg 15

His

His Tyr

- 172 043749 <210> 697 < 211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 697

Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser

5 10 < 210> 698 < 211> 14 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 698

Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile

5 10 < 210> 699 < 211> 15 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 699

Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile Arg

5 10 15 < 210> 700 < 211> 16 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 700

Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile Arg Ser

5 10 15 < 210> 701 < 211> 17 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 701

Ile Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile Arg Ser

5 10 15

Thr < 210> 702 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 702

Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr 1 5

- 173 043749 <210> 703 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 703

Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His

5 10 <210> 704 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 704

Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr

5 10 <210> 705 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 705

Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His 1 5 10

Tyr Ser <210> 706 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 706

Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile

5 10 <210> 707 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 707

Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser

5 10

Ile Arg

<210> <211> <212> <213>	708 15 Белок Homo	sapiens
<400> 708 Ala Arg Tyr 1	Ile Arg Leu His 5	Pro Thr His Tyr Ser 10	Ile Arg Ser 15

<210> 709 <211> 16

- 174 043749 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 709

Ala Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile Arg Ser Thr

5 10 15 < 210> 710 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 710

Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His

5 <210> 711 <211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 711

Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr 1 5 10 < 210> 712 < 211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 712

Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser

5 10 < 210> 713 < 211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 713

Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile

5 10 < 210> 714 < 211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 714

Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile Arg

5 10 <210> 715 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens

- 175 043749 <400> 715

Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser

5 10

Ile Arg Ser <210> 716 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 716

Arg Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His

Tyr Ser 10

Ile Arg Ser Thr 15 <210> 717 <211> 9 <212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 717

Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr 1 5 <210> 718 <211> 10 <212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 718

Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser

5 10 <210> 719 <211> 11 <212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 719

Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile

5 10 <210> 720 <211> 12 <212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 720

Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile Arg

5 10 <210> 721 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 721

Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile Arg Ser

5 10

- 176 043749 <210> 722 <211> 14 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 722

Tyr Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile Arg Ser Thr

5 10 < 210> 723 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 723

Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser 1 5 < 210> 724 < 211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 724

Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile

5 10 < 210> 725 < 211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 725

Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile Arg

5 10 < 210> 726 < 211> 12 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 726

Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile Arg Ser

5 10 < 210> 727 < 211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 727

Ile Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile Arg Ser Thr

5 10 <210> 728

- 177 043749 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 728

Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile 1 5 <210> 729 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 729

Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile 1 5 <210> 730 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 730

Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile 1 5 <210> 731 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 731

Arg Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile 1 5 <210> 732 <211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 732

Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile Arg 1 5

Ser

Ser Thr < 210> 733 < 211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 733

Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile Arg 1 5 <210> 734 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens

- 178 043749 <400> 734

Leu His Pro Thr His Tyr Ser Ile Arg Ser Thr < 210> 735 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 735

His Pro Thr His Tyr Ser Ile Arg Ser 1 5 < 210> 736 < 211> 10 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 736

His Pro Thr His Tyr Ser Ile Arg Ser Thr 1 5 10 < 210> 737 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 737

Pro Thr His Tyr Ser Ile Arg Ser Thr 1 5 < 210> 738 < 211> 19 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 738

Thr Val Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu

5 10 15

His Ala Val < 210> 739 < 211> 20 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 739

Thr Val Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu

5 10 15

His Ala Val Gly 20

- 179 043749 <210> 740 <211> 21 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 740

Thr Val Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser

5 10 15

Leu

His Ala Val Gly Val 20 <210> 741 <211> 18 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 741

Val Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu

5 10 15

His

Ala Val <210> 742 <211> 19 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 742

Val Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu 1 5 10 15

Ala Val Gly

His <210> 743 <211> 20 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 743

Val Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu 1 5 10 15

His

Ala Val Gly Val 20 <210> 744 <211> 17 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 744

- 180 043749

Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser H

5 1

Val <210> 745 <211> 18 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 745

Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser H

5 1

Val Gly <210> 746 <211> 19 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 746

Val Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser H

5 1

Val Gly Val <210> 747 <211> 16 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 747

Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His P

5 1 <210> 748 <211> 17 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 748

Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His P

5 1

Pro Val Ser Leu His Ala

Val Ser Leu His Ala Val

Gly <210> 749 <211> 18 <212> Белок

- 181 043749 <213> Homo sapiens <400> 749

Ile Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val

5 10

Ser Leu His Ala Val

Gly Val <210> 750 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 750

Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu His Ala Val 1 5 10 15 <210> 751 <211> 16 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 751

Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val 1 5 10

Ser Leu His Ala Val Gly 15 <210> 752 <211> 17 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 752

Thr Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val 1 5 10

Ser Leu His Ala Val Gly 15

Val <210> 753 <211> 14 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 753

Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val

Ser Leu His Ala Val 10 <210> 754 <211> 15 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 754

Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu His Ala Val Gly

5 10 15

- 182 043749

Leu His Ala Val Gly Val <210> 755 <211> 16 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 755

Leu Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val 1 5 <210> 756 <211> 13 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 756

Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser 1 5 <210> 757 <211> 14 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 757

Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser 1 5 <210> 758 <211> 15 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 758

Lys Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser 1 5 <210> 759 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 759

Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu

5 <210> 760 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 760

Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu

5

His Ala Val

His Ala Val Gly

His Ala Val Gly Val 15

Ala Val

Ala Val Gly <210> 761

- 183 043749

Ala Val Gly Val <211> 14 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 761

Asn Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu 1 5 <210> 762 <211> 11 < 212> Белок < 213> Homo sapiens <400> 762

Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu His 1 5 <210> 763 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 763

Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu His

5 <210> 764 <211> 13 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 764

Met Ala Ser His Pro Val Ser Leu His 1 5 <210> 765 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 765

Ala Ser His Pro Val Ser Leu His Ala 1 5 <210> 766 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 766

Ala Ser His Pro Val Ser Leu His Ala

5 <210> 767 <211> 12 <212> Белок <213> Homo sapiens

Val

Val Gly

Val Gly Val

Gly

- 184 043749 <400> 767

Ala Ser His Pro Val Ser Leu His Ala Val Gly Val

5 10 <210> 768 < 211> 9 < 212> Белок < 213> Homo sapiens < 400> 768

Ser His Pro Val Ser Leu His Ala Val

5 <210> 769 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 769

Ser His Pro Val Ser Leu His Ala Val Gly

5 10 <210> 770 <211> 11 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 770

Ser His Pro Val Ser Leu His Ala Val Gly Val

5 10 <210> 771 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 771

His Pro Val Ser Leu His Ala Val Gly 1 5 <210> 772 <211> 10 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 772

His Pro Val Ser Leu His Ala Val Gly Val 1 5 10 <210> 773 <211> 9 <212> Белок <213> Homo sapiens <400> 773

Pro Val Ser Leu His Ala Val Gly Val

- 185 043749

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Пептид фактора VIII (FVIII), способный индуцировать иммунную толерантность к FVIII, где пептид обладает аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 68.
2. Фармацевтическая композиция для индукции иммунной толерантности к FVIII, содержащая пептид FVIII по π. 1.
3. Композиция по п.2, где композиция дополнительно содержит второй полипептид, где второй полипептид FVIII с аминокислотами последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 10, 68, 159, 250, 477, 568, 659 и 740.
4. Применение пептида FVIII по п.1 в способе индукции иммунной толерантности к FVIII у пациента.
5. Применение по п.4, где применение дополнительно включает введение пациенту терапевтически эффективного количества второго пептида FVIII с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 10, 68, 159, 250, 344, 477, 568, 659 и 740.
6. Способ идентификации Т-клетки, специфичной к пептиду FVIII, где способ включает:

а) объединение множества CD4⁺ Т-клеток с пептидом FVIII по п.1, находящимся в комплексе с мультимером МНС II класса; и

Ь) идентификацию по меньшей мере клетки из множества CD4⁺ Т-клеток, которая специфична в отношении пептида, находящегося в комплексе с мультимером МНС II класса.
7. Способ по п.6, где мультимер МНС II класса представляет собой тетрамер МНС II класса.
8. Способ по п.6 или 7, где пептид или мультимер МНС II класса дополнительно содержит детектируемую группу.
9. Способ по любому из пп.6-8, дополнительно включающий выделение по меньшей мере одной CD4⁺ Т-клетки, специфичной к указанному пептиду.
10. Способ по п.9, где CD4⁺ Т-клетку выделяют с помощью проточной цитометрии.
11. Слитый белок, способный индуцировать иммунную толерантность к FVIII, включающий пептид фактора FVIII по π. 1 и второй репотерный пептид.
12. Способ получения пептида FVIII по п.1, где способ включает стадии:

а) получение культуры клеток, включающих полинуклеотид, кодирующий пептид FVIII по π. 1; и

Ь) экспрессия пептида в культуре клеток.