EA040589B1

EA040589B1 - Триспецифические и/или тривалентные связывающие белки для предупреждения или лечения инфекции, вызываемой hiv

Info

Publication number: EA040589B1
Application number: EA201891028
Authority: EA
Inventors: Цжи-Юн Ян; Гари Дж. Нейбел; Лин Сюй; Ронни ВЭЙ; Хуавэй Цю; Йохен Бенинга; Йохен КРУЙП; Эрколе Рао; Вульф Дирк Лойшнер; Кристиан Байль; Кристиан Ланге; Марк КОННОРС; Джон Р. МАСКОЛА; Ричард А. Кауп; Цзинхэ ХУАН; Николь А. Дориа-Розе; Тунцин ЧЖОУ; Питер Д. Квон; Йоунг До Квон; Амарендра Пегу
Original assignee: Санофи; Дзе ЮэсЭй; Эз Репрезентед Бай Дзе Секретэри; Департмент Оф Хелт Энд Хьюман Сервисиз
Priority date: 2015-10-25
Filing date: 2016-10-24
Publication date: 2022-06-29

Description

Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США с регистрационным № 62/246113, поданной 25 октября 2015 г., заявке на патент ЕР № ЕР16305211.1, поданной 24 февраля 2016 г., предварительной заявке на патент США с регистрационным № 62/322029, поданной 13 апреля 2016 г., и предварительной заявке на патент США с регистрационным № 62/331169, поданной 3 мая 2016 г., которые включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Настоящее изобретение было создано в рамках соглашения о научно-техническом сотрудничестве (NIAID № 2014-0038) с Национальными институтами здравоохранения, учреждением Министерства здравоохранения и социального обеспечения. Правительство Соединенных Штатов Америки имеет определенные права на настоящее изобретение.

Представление перечня последовательностей в текстовом файле ASCII

Содержание нижеследующего представленного текстового файла ASCII включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте: машиночитаемая форма (CRF) перечня последовательностей (название файла: 183952027041SEQLIST.txt, дата составления: 19 октября 2016 г., размер: 1064 КБ).

Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится к триспецифическим и/или тривалентным связывающим белкам, содержащим четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько целевых белков HIV, где первая пара полипептидов, образующих связывающий белок, содержит два вариабельных домена, характеризующихся перекрестной ориентацией, и где вторая пара полипептидов, образующих связывающий белок, содержит один вариабельный домен. Настоящее изобретение также относится к способам получения триспецифических и/или тривалентных связывающих белков и вариантам применения таких связывающих белков для лечения и/или предупреждения инфекции, вызываемой HIV/СПИД.

Уровень техники

Одной из проблем при лечении инфекции, вызываемой HIV/СПИД с помощью нейтрализующих антител, является потенциальное заражение после вакцинации вследствие высокой частоты мутаций вирусов HIV-1. Кроме того, вирусные проявления на ранних неделях после переноса HIV-1 закладывают основу пожизненной хронической инфекции, которая не лечится доступными в настоящее время комбинированными средствами для антиретровирусной терапии (cART). Это происходит, по меньшей мере отчасти, вследствие раннего образования резервуаров вирусов, в том числе клеток, инфицированных латентной формой, которые продолжают существовать вопреки cART, что приводит к рецидиву инфекции при прерывании лечения. Новые открытые нейтрализующие антитела к HIV-1 с повышенным спектром действия и специфической активностью могут обеспечить больше вариантов для лечения и предупреждения инфекции, вызываемой HIV/СПИД; однако заражение после вакцинации остается основной проблемой в данной области.

Краткое описание изобретения

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько целевых белков HIV, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

v_l2-Li-v_Li-l₂-c_l [ί];

вторая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой: Vhi^_L₃-V_H2-L₄-Chi [ii];

третья полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой: Vh3^_Chi [in];

и четвертая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

V_L3-C_L [IV];

где

V_L1 представляет собой первый вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;

V_L2 представляет собой второй вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;

V_L3 представляет собой третий вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;

V H1 представляет собой первый вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;

V_H2 представляет собой второй вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;

V_H3 представляет собой третий вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;

C_L представляет собой константный домен легкой цепи иммуноглобулина;

С_Н1 представляет собой константный домен C_H1 тяжелой цепи иммуноглобулина; и

L1, L₂, L3 и L₄ представляют собой аминокислотные линкеры;

и где полипептид формулы I и полипептид формулы II образуют перекрестно расположенную пару легкая цепь-тяжелая цепь.

В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит Fcобласть, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и кон- 1 040589 стантные домены С_Н2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина. В некоторых вариантах осуществления третья полипептидная цепь дополнительно содержит Fc-область, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены С_Н2 и С_Н3 тяжелой цепи иммуноглобулина. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены С_Н2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены С_Н2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EUиндексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fcобласть содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены СН2 и CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина, и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены С_Н2и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина; где первая и вторая Fc-области содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.

и вторая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

Ун1-Ь₃^н2-Ь₄-Сн1-шарнир-Сн2-Снз [II] ;

и третья полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

Инз^-С_н1-шарнир-С_Н2-С_нз [Ш];

V_L3-C_L [IV];

где

V_H1 представляет собой первый вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;

С Н1 представляет собой константный домен CH1 тяжелой цепи иммуноглобулина;

С Н2 представляет собой константный домен СН2 тяжелой цепи иммуноглобулина;

C H3 представляет собой константный домен CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина;

шарнир представляет собой шарнирную область иммуноглобулина, соединяющую домены CH| и CH2; и

L1, L₂, L₃ и L4 представляют собой аминокислотные линкеры;

В некоторых вариантах осуществления домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где домен C_H3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям

- 2 040589

349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V. В некоторых вариантах осуществления домен С_Н3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где домен С_Н3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W. В некоторых вариантах осуществления домены С_Н3 как второй, так и третьей полипептидных цепей содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько целевых белков HIV выбраны из группы, состоящей из гликопротеина 120, гликопротеина 41 и гликопротеина 160. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать три различных эпитопа на одном целевом белке HIV. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать два различных эпитопа на первом целевом белке HIV и один эпитоп на втором целевом белке HIV, где первый и второй целевые белки HIV являются различными. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать три различных антигена-мишени. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок способен ингибировать функцию одного или нескольких целевых белков HIV. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521. В некоторых вариантах осуществления V_L1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521. В некоторых вариантах осуществления V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно. В некоторых вариантах осуществления VL2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521. В некоторых вариантах осуществления V_L2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521. В некоторых вариантах осуществления V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно. В некоторых вариантах осуществления VL3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521. В некоторых вариантах осуществления V_L3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521. В некоторых вариантах осуществления V_H1содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно. В некоторых вариантах осуществления V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508. В некоторых вариантах осуществления V_H1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508. В некоторых вариантах осуществления V_H2 содержит CDR-H1, CDRH2 и CDR-H3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответствен

- 3 040589 но; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно. В некоторых вариантах осуществления V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508. В некоторых вариантах осуществления V_H2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508. В некоторых вариантах осуществления V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно. В некоторых вариантах осуществления V_H3 содержит CDRH1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508. В некоторых вариантах осуществления V_H3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 500, CDRL2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 501, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 274; VL2 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 275, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 276, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 277; VL3 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 266, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 267, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 268; V_H1 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 254, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 255, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 256; V_H2 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 257, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 258, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 259; и V_H3 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 248, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 497, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 250. В некоторых вариантах осуществления VL1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 518; V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 519; VL3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 512; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 504; V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 506; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 502. В некоторых вариантах осуществления VL1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 518; V_L2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 519; VL3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 512; VH1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 504; VH2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 506; и V_H3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 502. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 500, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 501, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 274; V_L2 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 275, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 276, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 277; VL3 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 269, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 270, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 271; VH1 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 254, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 255, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 256; VH2 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 257, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 258, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 259; и V_H3 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 251, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 252, и CDR-H3,

- 4 040589 содержащую последовательность под SEQ ID NO: 253. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 518; V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 519; V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 513; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 504; V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 506; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 503. В некоторых вариантах осуществления VL1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 518; V_L2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 519; VL3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 513; V_H1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 504; V_H2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 506; и V_H3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 503. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 275, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 276, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 277; V_L2 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 500, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 501, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 274; VL3 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 269, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 270, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 271; VH1 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 257, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 258, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 259; V_H2 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 254, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 255, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 256; и V_H3 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 251, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 252, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 253. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 519; VL2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 518; V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 513; VH1 содержит CDRH1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 506; V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 504; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 503. В некоторых вариантах осуществления V_L1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 519; VL2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 518; V_L3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 513; VH1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 506; VH2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 504; и VH3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 503. В некоторых вариантах осуществления длина по меньшей мере одного из L1, L₂, L₃ или L₄ независимо составляет 0 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления длина каждого из L1, L₂, L₃ или L₄ независимо составляет по меньшей мере одну аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления L₁ содержит Asp-Lys-Thr-HisThr (SEQ ID NO: 525).

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

Vl2^-Li-v_Li-l₂-c_l [ί];

Vhi^-L₃-V_H2-L4-Chi [II];

Инз^_С_Н1 [III] ;

- 5 040589

V_L3-C_L [IV];

где

V_L1 представляет собой первый вариабельный домен легкой цепи иммуно гло булина ;

L 1, L2, L₃ и L₄ представляют собой аминокислотные линкеры;

г де полипептид формулы I и полипептид формулы II образуют перекрестно расположенную пару легкая цепь-тяжелая цепь;

где (а) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34, 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132, 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210, 212, 218, 220, 226, 228, 233, 235, 241, 243; или (b) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 266-283; и где (a) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242; или (b) каждый из VH1, VH2 и VH3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 248-265.

В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит Fcобласть, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина. В некоторых вариантах осуществления третья полипептидная цепь дополнительно содержит Fc-область, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EUиндексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fcобласть содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина, и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина; где первая и вторая Fc-области содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом,

- 6 040589 где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.

[I] ;

V_Hi-L₃-VH2y У1-шарнир-С_Н2-С_нз [HJ ;

Хнз-Сн1-шарнир-С_Н2-Снз [Ш];

V_L3-C_L [IV];

где

VL1 представляет собой первый вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;

С_Н1 представляет собой константный домен C_H1 тяжелой цепи иммуноглобулина;

С_Н2 представляет собой константный домен С_Н2 тяжелой цепи иммуноглобулина;

C_H3 представляет собой константный домен C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина;

шарнир представляет собой шарнирную область иммуноглобулина, соединяющую домены C_H1 и CH2; и

L1, L₂, L₃ и L₄ представляют собой аминокислотные линкеры; где полипептид формулы I и полипептид формулы II образуют перекрестно расположенную пару легкая цепь-тяжелая цепь; где (a) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34, 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132, 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210, 212, 218, 220, 226, 228, 233, 235, 241, 243; или (b) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 266-283; и где (a) каждый из VH1, VH2 и VH3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242; или (b) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 248-265.

В некоторых вариантах осуществления домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где домен C_H3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V. В некоторых вариантах осуществления домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где домен C_H3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W. В некоторых вариантах осуществления домены C_H3 как второй, так и третьей полипептидных цепей содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.

В некоторых вариантах осуществления длина по меньшей мере одного из L1, L₂, L₃ или L4 независимо составляет 0 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления длина каждого из L1, L₂, L₃ или L4 независимо составляет по меньшей мере одну аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления L1 содержит Asp-Lys-Thr-His-Thr (SEQ ID NO: 525).

- 7 040589

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен триспецифический и/или тривалентный связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают три различных целевых белка HIV, где первая полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой:

Vl2 ^_ Li-V_Li-L₂ - C_L [I];

и вторая полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой:

Vhi^_L₃-V_h2-L₄-Chi [ii];

и третья полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой: v_H3 ^_c_Hi [in] ;

и четвертая полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой:

Vl3^_C_l [ IV] ;

где

V L3 представляет собой третий вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;

V H2 представляет собой второй вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;

V H3 представляет собой третий вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;

C L представляет собой константный домен легкой цепи иммуноглобулина;

С Н1 представляет собой константный домен CH1 тяжелой цепи иммуноглобулина; и

L₁, L₂, L₃ и L₄ представляют собой аминокислотные линкеры;

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, где первая полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой:

Vl2^-Li-V_li-L2-C_l [I];

Vhi^_L₃-V_H2-L₄-C_hi [ii];

и третья полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой:

Vh3^_Chi [in];

Vl3^_C_l [IV];

где

V H представляет собой первый вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;

С Н представляет собой константный домен C_H1 тяжелой цепи иммуноглобулина; и

L_b L₂, L₃ и L₄ представляют собой аминокислотные линкеры;

где (a) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34, 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132, 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210,212, 218, 220, 226, 228, 233, 235, 241, 243; или (b) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 266-283; и где (а) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242; или (b) каждый из VH1, VH2 и VH3 независимо содержит определяющие комплементарность области ва-

- 8 040589 риабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 248-265.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен связывающий белок, содержащий первую полипептидную цепь, вторую полипептидную цепь, третью полипептидную цепь и четвертую полипептидную цепь, где:

(a) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 4 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 4; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 3 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 3; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 1; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 2;

(b) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 12 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 12; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 11; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 9; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 10 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 10;

(c) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 20 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 20; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 19 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 19; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 17; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 18 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 18;

(d) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 28 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 28; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 27; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 25 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 25; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 26;

(e) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 36 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 36; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 35 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 35; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 33 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 33; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 34 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 34;

(f) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 44 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 44; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 43; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 41 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO:

- 9 040589

41; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 42 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 42;

(g) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 52; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 51; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 49 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 49; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 50;

(h) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 60 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 60; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 59 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 59; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 57 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 57; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 58 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 58;

(i) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 68 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 68; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 67 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 67; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 65 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 65; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 66 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 66;

(j) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 76 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 76; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 75 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 75; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 73 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 73; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 74 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 74;

(k) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 84 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 84; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 83 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 83; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 81 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 81; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 82 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 82;

(l) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 92 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 92; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 91 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 91; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 89 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 89; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 90 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной

- 10 040589 последовательности под SEQ ID NO: 90;

(m) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 100 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 100; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 99 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 99; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 97 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 97; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 98 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 98;

(n) первый полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 108 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 108; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 107 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 107; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 105 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 105; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 106 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 106;

(о) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 116 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 116; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 115 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 115; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 113 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 113; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 114 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 114;

(р) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 124 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 124; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 123 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 123; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 121 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 121; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 122;

(q) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 132 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 132; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 131 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 131; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 129 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 129; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 130 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 130;

(r) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 140 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 140; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 139 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 139; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 137 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 137; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 138;

(s) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 148

- 11 040589 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 148; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 147 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 147; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 145 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 145; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 146 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 146;

(t) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 156 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 156; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 155 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 155; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 153 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 153; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 154 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 154;

(u) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 164 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 164; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 163 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 163; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 161 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 161; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 162 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 162;

(v) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 172; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 171 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 169 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 169; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 170 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 170;

(w) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 180; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 179 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 179; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 177 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 177; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 178 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 178;

(х) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 188; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 187 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 187; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 185 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 185; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 18 6;

(у) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 196 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 196; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную после

- 12 040589 довательность под SEQ ID NO: 195 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 195; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 193 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 193; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 194 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 194;

(z) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 204; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 203; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 201; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 202;

(аа) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 212 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 212; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 211 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 211; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 209 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 209; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 210 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 210;

(bb) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 220 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 220; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 219 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 219; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 217 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 217; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 218 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 218;

(сс) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 228 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 228; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 227 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 227; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 225 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 225; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 226 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 226;

(dd) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 235 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 235; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 234 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 234; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 232 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 232; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 233 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 233; или (ее) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 243 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 243; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 242 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 242; третья по- 13 040589 липептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 240 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 240; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 241 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на

95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 241.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько целевых белков HIV и один или несколько целевых белков Т-клетки, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

[I] ;

вторая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

Vhi^_L₃-V_H2-L₄-C_hi [ii];

третья полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

V_h3-Chi [III];

Vl3^_C_l [ IV] ;

где

В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит Fcобласть, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены С_Н2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина. В некоторых вариантах осуществления третья полипептидная цепь дополнительно содержит Fc-область, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены С_Н2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены С_Н2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены С_Н2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены С_Н2 C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EUиндексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fcобласть содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены СН2 и CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены С_Н2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены С_Н2и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина; где первая и вторая Fc-области содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен связывающий белок, со- 14 040589 держащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько целевых белков HIV и один или несколько целевых белков

Т-клетки, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

V_l2-L₁-V_l1-L₂-C_l [I];

Ун1-Ъз-Ун₂-Ъ₄-Сн1-шарнир-Сн₂-Снз [И] ;

17нз^-Сн1-шарнир-С_н2-Снз [Ш], и четвертая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

Vl3^_Cl [ IV] ;

где

В некоторых вариантах осуществления один или несколько целевых белков HIV выбраны из группы, состоящей из гликопротеина 120, гликопротеина 41 и гликопротеина 160. В некоторых вариантах осуществления один или несколько целевых белков Т-клетки представляют собой CD3 или CD28. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать целевой белок HIV и два различных эпитопа на одном целевом белке Т-клетки. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать целевой белок HIV и два различных целевых белка Т-клетки. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать целевой белок Т-клетки и два различных эпитопа на одном целевом белке HIV. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать целевой белок Т-клетки и два различных целевых белка HIV. В некоторых вариантах осуществления первая и вторая полипептидные цепи образуют два антигенсвязывающих участка, которые специфически нацеливаются на два целевых белка Т-клетки, а третья и четвертая полипептидные цепи образуют антигенсвязывающий участок, который специфически связывает целевой белок HIV. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 488, 489 и 490 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 491, 492 и 493 соответственно; или последова- 15 040589 тельность, изложенную в SEQ ID NO: 494, 495 и 496 соответственно. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524. В некоторых вариантах осуществления V_L1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524. В некоторых вариантах осуществления V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 488, 489 и 490 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 491, 492 и 493 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 494, 495 и 496 соответственно. В некоторых вариантах осуществления VL2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524. В некоторых вариантах осуществления V_L2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524. В некоторых вариантах осуществления V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 488, 489 и 490 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 491, 492 и 493 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 494, 495 и 496 соответственно. В некоторых вариантах осуществления V_L3 содержит CDR-L1, CDRL2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524. В некоторых вариантах осуществления V_L3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524. В некоторых вариантах осуществления V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 479, 480 и 481 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 482, 483 и 484 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 485, 486 и 487 соответственно. В некоторых вариантах осуществления V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511. В некоторых вариантах осуществления V_H1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511. В некоторых вариантах осуществления V_H2содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 479, 480 и 481 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 482, 483 и 484 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 485, 486 и 487 соответственно. В некоторых вариантах осуществления V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511. В некоторых вариантах осуществления VH2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511. В некоторых вариантах осуществления V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последова

- 16 040589 тельность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 479, 480 и 481 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 482, 483 и 484 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 485, 486 и 487 соответственно. В некоторых вариантах осуществления V_H3содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511. В некоторых вариантах осуществления V_H3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 488, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 489, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 490; V_L2 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 494, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 495, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 4 96; V_L3 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 269, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 270, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 271; V_H1 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 479, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 480, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 481; V_H2 содержит CDRH1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 485, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 486, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 4 87; и V_H3 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 251, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 252, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 253. В некоторых вариантах осуществления VL1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 522; VL2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 524; V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 513; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 509; V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 511; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 503. В некоторых вариантах осуществления VL1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 522; VL2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 524; VL3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 513; V_H1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 509; VH2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 511; и V_H3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 503. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 494, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 495, и CDRL3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 4 96; V_L2 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 488, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 489, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 490; V_L3 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 269, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 270, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 271; V_H1 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 485, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 486, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 487; V_H2 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 479, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 480, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 481; и V_H3 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 251, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 252, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 253. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-Ll, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 524; V_L2 содержит CDRL1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 522; VL3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 513; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 511; VH2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 509; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ

- 17 040589

ID NO: 503. В некоторых вариантах осуществления V_L1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 524; V_L2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 522; V_L3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 513; V_H1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 511; V_H2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 509; и V_H3предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 503. В некоторых вариантах осуществления длина по меньшей мере одного из L1, L₂, L₃ или L₄ независимо составляет 0 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления длина каждого из L1, L₂, L₃ или L4 независимо составляет по меньшей мере одну аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления L1 представляет собой Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299).

V_l2-Li-V_li-L₂-C_l [I];

Vhi^_L₃-V_h2-L₄-Chi [ii];

Днз^_с_Н1 [iii] ;

Vl3^_Cl [ IV] ;

где

L 1, L₂, L₃ и L4 представляют собой аминокислотные линкеры;

где (а) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 303, 305, 311, 313, 319, 321, 327, 329, 335, 337, 343, 345, 351, 353, 359, 361, 367, 369, 375, 377, 383, 385, 391, 393, 399, 401, 407, 409, 415, 417, 423, 425, 431, 433, 439, 441, 447, 449, 455, 457, 463, 4 65, 471, 473; или (b) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 266-271, 275-277, 488-496; и где (a) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 302, 304, 310, 312, 318, 320, 326, 328, 334, 336, 342, 344, 350, 352, 358, 360, 366, 368, 374, 376, 382, 384, 390, 392, 398, 400, 406, 408, 414, 416, 422, 424, 430, 432, 438, 440, 446, 448, 454, 456, 462, 464, 470, 472; или (b) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 248-253, 257-259, 479-487.

В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит Fcобласть, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина. В некоторых вариантах осуществления третья полипептидная цепь дополнительно содержит Fc-область, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тя

- 18 040589 желой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EUиндексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fcобласть содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина; где первая и вторая Fc-области содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.

Vl2^-Li-V_li-L₂-C_l [I];

Ун1-Ъ₃-Дн2-Ь₄-Сн1-шарнир-Сн2-Снз [HJ ;

Днз^-Сн1-шарнир-Сн2^_С_нз [Ш], и четвертая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

V_L3-C_L [IV];

где

V_L1 представляет собой первый вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина ;

VH1 представляет собой первый вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;

VH2 представляет собой второй вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;

С_Н2 представляет собой константный домен C_H2 тяжелой цепи иммуноглобулина;

шарнир представляет собой шарнирную область иммуноглобулина, соединяющую домены C_H1 и ^Сн2^; и

Lb L2, L₃ и L4 представляют собой аминокислотные линкеры;

где полипептид формулы I и полипептид формулы II образуют перекрестно расположенную пару легкая цепь-тяжелая цепь;

где (a) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 303, 305, 311, 313, 319, 321, 327, 329, 335, 337, 343, 345, 351, 353, 359, 361, 367, 369, 375, 377, 383, 385, 391, 393, 399, 401, 407, 409, 415, 417, 423, 425, 431, 433, 439, 441, 447, 449, 455, 457, 463, 4 65, 471, 473; или (b) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 266-271, 275-277, 488-496; и где (a) каждый из VH1, VH2 и VH3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 302, 304, 310, 312, 318, 320, 326, 328, 334, 336, 342, 344, 350, 352, 358, 360, 366, 368, 374, 376, 382, 384, 390, 392, 398, 400, 406, 408, 414, 416, 422, 424, 430, 432, 438, 440, 446, 448, 454, 456, 462, 464, 470, 472; или (b) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в

- 19 040589 любой из SEQ ID NO: 248-253, 257-259, 479-487.

В некоторых вариантах осуществления домен CH3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где домен C_H3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V. В некоторых вариантах осуществления домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где домен C_H3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W. В некоторых вариантах осуществления домены CH3 как второй, так и третьей полипептидных цепей содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.

В некоторых вариантах осуществления длина по меньшей мере одного из L1, L2, L₃ или L₄ независимо составляет 0 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления длина каждого из L1, L2, L₃ или L₄ независимо составляет по меньшей мере одну аминокислоту. В некоторых вариантах осуществления L1 представляет собой Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299).

V_l2-L₁-V_l1-L₂-C_l [I];

Vhi^-L₃-V_h2-L₄-Chi [ii];

Vh3^_C_hi [in];

V_L3-C_L [IV];

где

Chi представляет собой константный домен C_H1 тяжелой цепи иммуноглобулина; и

где (а) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 303, 305, 311, 313, 319, 321, 327, 329, 335, 337, 343, 345, 351, 353, 359, 361, 367, 369, 375, 377, 383, 385, 391, 393, 399, 401, 407, 409, 415, 417, 423, 425, 431, 433, 439, 441, 447, 449, 455, 457, 463, 4 65, 471, 4 7 3; или (b) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 266-271, 275-277, 488-496; и где (a) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 302, 304, 310, 312, 318, 320, 326, 328, 334, 336, 342, 344, 350, 352, 358, 360, 366, 368, 374, 376, 382, 384, 390, 392, 398, 400, 406, 408, 414, 416, 422, 424, 430, 432, 438, 440, 446, 448, 454, 456, 462, 464, 470, 472; или (b) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 248-253, 257-259, 479-487.

- 20 040589 (а) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 305 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 305; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 304 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 304; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 302 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 302; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 303 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 303;

(b) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 313 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 313; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 312 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 312; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 310 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 310; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 311 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 311;

(c) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 321 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 321; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 320 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 320; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 318 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 318; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 319 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 319;

(d) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 329 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 329; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 328 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 328; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 326 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 326; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 327 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 327;

(e) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 337 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 337; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 33 6 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 336; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 334 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 334; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 335 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 335;

(f) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 345 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 345; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 344 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 344; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 342 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 342; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 343 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 343;

(g) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 353 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной

- 21 040589 последовательности под SEQ ID NO: 353; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 352 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 352; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 350 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 350; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 351 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 351;

(h) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 361 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 361; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 360 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 360; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 358 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 358; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 359 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 359;

(i) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 369 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 369; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 368 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 368; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 366 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 366; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 367 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 367;

(j) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 377 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 377; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 376 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 376; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 374 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 374; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 375 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 375;

(k) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 385 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 385; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 384 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 384; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 382 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 382; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 383 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 383;

(l) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 393 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 393; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 392 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 392; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 390 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 390; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 391;

(m) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 401 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 401; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 400 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей

- 22 040589 мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 400; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 398 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 398; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 399 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 399;

(n) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 409 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 409; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 408 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 408; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 406 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 406; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 407 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 407;

(р) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 417 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 417; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 416 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 416; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 414 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 414; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 415 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 415;

(q) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 425 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 425; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 424 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 424; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 422 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 422; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 423 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 423;

(r) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 433 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 433; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 432 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 432; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 430 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 430; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 431 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 431;

(s) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 441 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 441; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 440 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 440; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 438 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 438; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 439 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 439;

(t) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 449 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 449; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 448 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 448; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 446 или аминокислотную последова-

- 23 040589 тельность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID

NO: 446; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID

NO: 447 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 447;

(u) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 457 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 457; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 456 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 456; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 454 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 454; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 455 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 455;

(v) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 4 65 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 465; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 464 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 464; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 462 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 462; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 463 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 463; или (w) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 473 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 473; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 472 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 472; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 470 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 470; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 471 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 471.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена выделенная молекула нуклеиновой кислоты, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую связывающий белок в соответствии с вышеуказанными вариантами осуществления. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен вектор экспрессии, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты в соответствии с любым из вышеуказанных вариантов осуществления. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена выделенная клетка-хозяин, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты в соответствии с любым из вышеуказанных вариантов осуществления. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена выделенная клетка-хозяин, содержащая вектор экспрессии в соответствии с любым из вышеуказанных вариантов осуществления. В некоторых вариантах осуществления выделенная клетка-хозяин представляет собой клетку млекопитающего или клетку насекомого. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена векторная система, содержащая один или несколько векторов, кодирующих первую, вторую, третью и четвертую полипептидные цепи связывающего белка в соответствии с любым из вышеуказанных вариантов осуществления. В некоторых вариантах осуществления векторная система содержит первый вектор, кодирующий первую полипептидную цепь связывающего белка, второй вектор, кодирующий вторую полипептидную цепь связывающего белка, третий вектор, кодирующий третью полипептидную цепь связывающего белка, и четвертый вектор, кодирующий четвертую полипептидную цепь связывающего белка. В некоторых вариантах осуществления векторная система содержит первый вектор, кодирующий первую и вторую полипептидные цепи связывающего белка, и второй вектор, кодирующий третью и четвертую полипептидные цепи связывающего белка. В некоторых вариантах осуществления один или несколько векторов представляют собой векторы экспрессии. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена выделенная клетка-хозяин, содержащая векторную систему в соответствии с любым из вышеуказанных вариантов осуществления. В некоторых вариантах осуществления выделенная клеткахозяин представляет собой клетку млекопитающего или клетку насекомого. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ получения связывающего белка, при этом способ предусматривает:

а) культивирование клетки-хозяина в соответствии с любым из вышеуказанных вариантов осуществления в условиях, при которых клетка-хозяин экспрессирует связывающий белок; и

- 24 040589

b) выделение связывающего белка из клетки-хозяина.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ предупреждения и/или лечения инфекции, вызываемой HIV, у пациента, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного связывающего белка в соответствии с любым из вышеуказанных вариантов осуществления. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок вводят совместно со стандартным средством для антиретровирусной терапии. В некоторых вариантах осуществления введение по меньшей мере одного связывающего белка приводит к нейтрализации одного или нескольких вирионов HIV. В некоторых вариантах осуществления введение по меньшей мере одного связывающего белка приводит к устранению одной или нескольких клеток, инфицированных HIV, вызывающим латентную и/или хроническую форму инфекции, у пациента. В некоторых вариантах осуществления пациентом является человек.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предусмотрен связывающий белок в соответствии с любым из вышеуказанных вариантов осуществления для предупреждения или лечения инфекции, вызываемой HIV, у пациента. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок вводят совместно со стандартным средством для антиретровирусной терапии. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок обеспечивает нейтрализацию одного или нескольких вирионов HIV у пациента. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок обеспечивает устранение одной или нескольких клеток, инфицированных HIV, вызывающим латентную и/или хроническую форму инфекции, у пациента. В некоторых вариантах осуществления пациентом является человек.

Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения станут очевидными из нижеизложенных более подробного описания определенных вариантов осуществления и формулы изобретения.

Следует понимать, что один, несколько или все признаки различных вариантов осуществления, описанных в данном документе, можно комбинировать с получением других вариантов осуществления настоящего изобретения. Эти и другие аспекты настоящего изобретения будут очевидны специалисту в данной области.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1A-D показаны схематические представления триспецифических связывающих белков, содержащих четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают три различных эпитопа на одном или нескольких антигенах, где первая пара полипептидов содержит два вариабельных домена, характеризующихся перекрестной ориентацией, которые образуют два антигенсвязывающих участка (содержащих V_H1-V_L1 и V_h2-Vl₂), и где вторая пара полипептидов содержит один антигенсвязывающий участок (содержащий V_H3-V_L3), в соответствии с некоторыми вариантами осуществления. На фиг. 1А показан триспецифический связывающий белок, характеризующийся модификацией выступы-во-впадины, где выступ находится на первой паре полипептидов. На фиг. 1В показан триспецифический связывающий белок, характеризующийся модификацией выступы-во-впадины, где выступ находится на второй паре полипептидов. На фиг. 1С показана ориентация вариабельных доменов в полипептидных цепях и ориентация выступ/впадина для связывающих белков 1-31, показанных в табл.1 и 2. Тяжелая цепь А (например, третья полипептидная цепь по настоящему изобретению) обозначает вариабельный домен тяжелой цепи А. Легкая цепь А (например, четвертая полипептидная цепь по настоящему изобретению) обозначает вариабельный домен легкой цепи А. Тяжелая цепь В (например, вторая полипептидная цепь по настоящему изобретению) обозначает вариабельный домен 1 и вариабельный домен 2 тяжелой цепи В. Легкая цепь В (например, первая полипептидная цепь по настоящему изобретению) обозначает вариабельный домен 1 и вариабельный домен 2 легкой цепи В. На фиг. 1D показана ойриентация вариабельных доменов в полипептидных цепях и ориентация выступ/впадина для связывающих белков 32-53, показанных в табл. 1 и 2. Тяжелая цепь А (например, третья полипептидная цепь по настоящему изобретению) обозначает вариабельный домен тяжелой цепи А. Легкая цепь А (например, четвертая полипептидная цепь по настоящему изобретению) обозначает вариабельный домен легкой цепи А. Тяжелая цепь В (например, вторая полипептидная цепь по настоящему изобретению) обозначает вариабельный домен 1 и вариабельный домен 2 тяжелой цепи В. Легкая цепь В (например, первая полипептидная цепь по настоящему изобретению) обозначает вариабельный домен 1 и вариабельный домен 2 легкой цепи В.

На фиг. 2А-В показана очистка трех триспецифических связывающих белков сначала с помощью аффинной хроматографии, а затем с помощью препаративной эксклюзионной хроматографии. На фиг. 2А показан профиль элюирования триспецифических связывающих белков в ходе очистки с помощью аффинной хроматографии на белке А. На фиг. 2В показана очистка мономерных белков с помощью эксклюзионной хроматографии на Superdex200.

На фиг. 3А-В показана очистка исходных антител Ab к MPER, Ab b к CD4BS и Ab а, направленного на V1/V2, сначала с помощью аффинной хроматографии, а затем с помощью препаративной эксклюзионной хроматографии. На фиг. 3А показан профиль элюирования исходных антител в ходе очистки с помощью аффинной хроматографии на белке А. На фиг. 3В показана очистка мономерных белков с помощью эксклюзионной хроматографии на Superdex200.

На фиг. 4А-В показаны профили эксклюзионной хроматографии биспецифических и триспецифи- 25 040589 ческих связывающих белков. На фиг. 4А показаны профили эксклюзионной хроматографии биспецифических связывающих белков. На фиг. 4В показаны профили эксклюзионной хроматографии триспецифических связывающих белков.

На фиг. 5 показаны сенсограммы Biacore, демонстрирующие кинетику связывания трех триспецифических связывающих белков и исходного антитела Ab к MPER с пептидом, полученным из gp41 HIV (MPER-связывающий участок), определенные с помощью стандартного анализа кинетики на основе Biacore.

На фиг. 6 показаны сенсограммы Biacore, демонстрирующие кинетику связывания трех триспецифических связывающих белков и исходного антитела Ab b к CD4BS с рекомбинантным gp120 HIV, определенные с помощью стандартного анализа кинетики на основе Biacore.

На фиг. 7 показаны результаты исследования фармакокинетики (РК) указанных белков после внутривенной (IV) инъекции у макак-резусов.

На фиг. 8А-8В показаны схематические представления триспецифических активаторов Т-клеток в соответствии с некоторыми вариантами осуществления. Связывающие участки обозначены пунктирными кругами.

На фиг. 9 показаны способности триспецифических связывающих белков, связывающего белка 32 и Ab b к CD3 х CD28/CD4BS, связывать CD3 (CD3E представляет собой белок CD3-эпсилон; CD3D представляет собой белок CD3-дельта), CD28 и стабилизированный коровый белок 3 с измененной поверхностью (RSC3) gp120, а также отрицательного контроля (IgG человека).

На фиг. 10 показана активация CD8 Т-клеток с помощью триспецифических белков, связывающего белка 32 и Ab b к CD3 х CD28/CD4BS, по сравнению с исходным антителом IgG4 к CD4BS, а также отрицательным контролем (без mAb).

На фиг. 11 показана активация CD4 Т-клеток с помощью триспецифических белков, связывающего белка 32 и Ab b к CD3 х CD28/CD4BS, по сравнению с исходным антителом IgG4 к CD4BS, а также отрицательным контролем (без mAb).

На фиг. 12 показано подавление уровня экспрессии CD3 после активации Т-клеток с помощью триспецифических белков, связывающего белка 32 и Ab b к CD3 х CD28/CD4BS, по сравнению с исходным антителом IgG4 к CD4BS, а также отрицательным контролем (без mAb).

На фиг. 13А-С показаны результаты анализа цитотоксичности на основе сортировки флуоресцентно-активированных клеток (FACS) для триспецифических связывающих белков по отношению к латентно инфицированным HIV-1+ Т-клеткам. На фиг. 13А показаны результаты для триспецифических связывающих белков, инкубированных с клетками CEM-BaL. На фиг. 13В показаны результаты для триспецифических связывающих белков, инкубированных с клетками АСН2. На фиг. 13С показаны результаты для триспецифических связывающих белков, инкубированных с клетками J1.1.

Подробное описание

В настоящем изобретении предусмотрены триспецифические и/или тривалентные связывающие белки, содержащие четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связываются с одним или несколькими целевыми белками вируса иммунодефицита человека (HIV) и/или одним или несколькими целевыми белками Т-клеточного рецептора, где первая пара полипептидов, образующих связывающий белок, содержит два вариабельных домена, характеризующихся перекрестной ориентацией, и где вторая пара полипептидов, образующих связывающий белок, содержит один вариабельный домен.

В следующем описании изложены иллюстративные способы, параметры и т.п. Однако следует понимать, что такое описание не предусмотрено в качестве ограничения объема настоящего изобретения, а, наоборот, предусмотрено в качестве описания иллюстративных вариантов осуществления.

Определения

Используемые в соответствии с настоящим изобретением следующие термины, если не указано иное, следует понимать как имеющие следующие значения. Если контекстом не требуется иное, термины в единственном числе будут включать формы множественного числа, и термины во множественном числе будут включать форму единственного числа.

Используемый в данном документе термин полинуклеотид относится к полимерам в виде однонитевой или двунитевой нуклеиновой кислоты, длина которых составляет по меньшей мере 10 нуклеотидов. В определенных вариантах осуществления нуклеотиды, составляющие полинуклеотид, могут представлять собой рибонуклеотиды, или дезоксирибонуклеотиды, или модифицированную форму любого типа нуклеотида. Такие модификации включают модификации оснований, как, например, бромуридин, модификации рибозы, как, например, арабинозид и 2',3'-дидезоксирибоза, и модификации межнуклеотидных связей, как, например, фосфотиоат, фосфодитиоат, фосфоселеноат, фосфодиселеноат, фосфоанилотиоат, фосфоаниладат и фосфоамидат. Термин полинуклеотид конкретно подразумевает однонитевые и двунитевые формы ДНК.

Выделенный полинуклеотид представляет собой полинуклеотид геномного, cDNA или синтетического происхождения или некоторую их комбинацию, которая: (1) не ассоциирована со всем или ча- 26 040589 стью полинуклеотида, в котором выделенный полинуклеотид встречается в природе, (2) связана с полинуклеотидом, с которым она не связана в природе, или (3) не встречается в природе в виде части более крупной последовательности.

Выделенный полипептид представляет собой такой, который: (1) не содержит по меньшей мере некоторых других полипептидов, с которыми он обычно встречается, (2) фактически не содержит других полипептидов из одного и того же источника, например, от одного и того же вида, (3) экспрессируется клеткой от другого вида, (4) был отделен от по меньшей мере 50% полинуклеотидов, липидов, углеводов или других веществ, с которыми он связан в природе, (5) не связан (посредством ковалентного или нековалентного взаимодействия) с частями полипептида, с которыми выделенный полипептид связан в природе, (6) функционально связан (посредством ковалентного или нековалентного взаимодействия) с полипептидом, с которым он не связан в природе, или (7) не встречается в природе. Такой выделенный полипептид может кодироваться геномной ДНК, cDNA, мРНК или другой РНК синтетического происхождения или любой их комбинацией. Предпочтительно выделенный полипептид не содержит в значительной степени полипептидов или других загрязнителей, которые встречаются в его природном окружении, которые бы вызывали затруднения при его применении (терапевтическом, диагностическом, профилактическом, исследовательском или ином).

Встречающиеся в природе антитела обычно предусматривают тетрамер. Каждый такой тетрамер обычно состоит из двух идентичных пар полипептидных цепей, при этом каждая пара имеет одну полноразмерную легкую цепь (обычно имеющую молекулярную массу приблизительно 25 кДа) и одну полноразмерную тяжелую цепь (обычно имеющую молекулярную массу приблизительно 50-70 кДа). Используемые в данном документе термины тяжелая цепь и легкая цепь обозначают любой полипептид иммуноглобулина, содержащий последовательность вариабельного домена, достаточную для придания специфичности в отношении целевого антигена. Аминоконцевая часть каждой легкой и тяжелой цепей обычно содержит вариабельный домен из приблизительно 100-110 аминокислот или больше, который обычно отвечает за распознавание антигена. Карбоксиконцевая часть каждой цепи обычно определяет константный домен, ответственный за эффекторную функцию. Таким образом, во встречающемся в природе антителе полноразмерный полипептид, представляющий собой тяжелую цепь иммуноглобулина, содержит вариабельный домен (VH) и три константных домена (C_H1, C_H2 и C_H3), где домен VH находится на аминоконце полипептида, а домен C_H3 находится на карбоксильном конце, и полноразмерный полипептид, представляющий собой легкую цепь иммуноглобулина, содержит вариабельный домен (V_L) и константный домен (C_L), где домен V_L находится на аминоконце полипептида, а домен C_L находится на карбоксильном конце.

Легкие цепи человека обычно классифицируют как каппа и лямбда легкие цепи, а тяжелые цепи человека обычно классифицируют как мю, дельта, гамма, альфа или эпсилон, и они определяют изотип антитела IgM, IgD, IgG, IgA и IgE соответственно. IgG имеет несколько подклассов, в том числе без ограничения IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. IgM имеет подклассы, в том числе без ограничения IgM1 и IgM2. IgA аналогичным образом подразделяют на подклассы, в том числе без ограничения IgA1 и IgA2. В полноразмерных легких и тяжелых цепях вариабельные и константные домены обычно соединены с помощью J-области из приблизительно 12 или больше аминокислот, при этом тяжелая цепь также содержит D''область из приблизительно 10 или больше аминокислот. См., например, Fundamental Immunology (Paul, W., ed., Raven Press, 2nd ed., 1989), которая включена посредством ссылки во всей своей полноте для всех целей. Вариабельные области каждой пары легкая/тяжелая цепь обычно образуют антигенсвязывающий участок. Вариабельные домены встречающихся в природе антител обычно характеризуются одинаковой общей структурой относительно консервативных каркасных областей (FR), соединенных с помощью трех гипервариабельных областей, также называемых определяющими комплементарность областями или CDR. CDR из двух цепей каждой пары обычно выровнены с помощью каркасных областей, что может обеспечивать возможность связывания со специфическим эпитопом. От аминоконца к карбоксильному концу вариабельные домены как легкой, так и тяжелой цепей содержат домены FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 и FR4.

Термин совокупность CDR обозначает группу из трех CDR, которые содержатся в одной вариабельной области, способной связывать антиген. Точные границы этих CDR определяли по-разному в соответствии с различными системами. Система, описанная Kabat (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (Национальные институты здравоохранения, Бетесда, Мэриленд. (1987) и (1991)), не только предусматривает однозначную систему нумерации остатков, применимую к любой вариабельной области антитела, но также предусматривает точные границы остатков, определяющие три CDR. Эти CDR могут называться CDR в соответствии с Kabat. Chothia и коллеги (Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196: 901-17; Chothia et al., 1989, Nature 342: 877-83) обнаружили, что определенные субфрагменты в пределах CDR в соответствии с Kabat принимают почти идентичные конформации пептидного каркаса, несмотря на наличие большого различия на уровне аминокислотной последовательности. Эти субфрагменты были обозначены как L1, L2 и L3 или H1, H2 и Н3, где L и Н обозначают области легкой цепи и тяжелой цепи соответственно. Эти области могут называться CDR в соответствии с Chothia, границы которых совпадают с CDR в соответствии с Kabat. Другие границы, определяющие CDR, кото- 27 040589 рые совпадают с CDR в соответствии с Kabat, были описаны Padlan, 1995, FASEB J. 9: 133-39; MacCallum, 1996, J. Mol. Biol. 262(5): 732-45; и Lefranc, 2003, Dev. Сотр. Immunol. 27: 55-77. Еще одни определения границ CDR могут не строго соответствовать одной из систем, приведенных в данном документе, но тем не менее будут совпадать с CDR в соответствии с Kabat, несмотря на то, что они могут быть укорочены или удлинены с учетом прогностических или экспериментальных выводов о том, что конкретные остатки или группы остатков или даже все CDR не влияют в значительной степени на связывание антигена. В способах, используемых в данном документе, могут применять CDR, определенные в соответствии с любой из этих систем, несмотря на то, что в определенных вариантах осуществления применяют CDR, определенные в соответствии с Kabat или Chothia. Идентификация прогнозируемых CDR с помощью аминокислотной последовательности хорошо известна в данной области, например, в Martin, А.С. Protein sequence and structure analysis of antibody variable domains в Antibody Engineering, Vol. 2. Kontermann R., Dub el S., eds. Springer-Verlag, Berlin, p. 33-51 (2010).

Аминокислотную последовательность вариабельного домена тяжелой и/или легкой цепи можно также исследовать с целью идентификации последовательностей CDR с помощью других традиционных способов, например путем сравнения с известными аминокислотными последовательностями других вариабельных областей тяжелой и легкой цепей с определением областей гипервариабельности последовательности. Пронумерованные последовательности можно выравнивать вручную или путем использования программы выравнивания, такой как одна из пакета программ CLUSTAL, как описано в Thompson, 1994, Nucleic Acids Res. 22: 4673-80. Молекулярные модели традиционно применяют для того, чтобы правильно определить каркасные и CDR области, и таким образом скорректировать основанные на последовательности выравнивания. Используемый в данном документе термин Fc обозначает молекулу, будь то в мономерной или мультимерной форме, содержащую последовательность, не являющуюся частью антигенсвязывающего фрагмента, которая получена в результате расщепления антитела или получена другими способами, и при этом она может содержать шарнирную область. Исходный иммуноглобулиновый источник нативного Fc предпочтительно происходит от человека и может представлять собой любой из иммуноглобулинов, тем не менее предпочтительными являются IgG1 и IgG2. Молекулы Fc составлены из мономерных полипептидов, которые могут быть связаны в димерные или мультимерные формы посредством ковалентной (т.е. дисульфидных связей) и нековалентной связи. Число межмолекулярных дисульфидных связей между мономерными субъединицами нативных молекул Fc варьирует от 1 до 4 в зависимости от класса (например, IgG, IgA и IgE) или подкласса (например, IgG1, IgG2, IgG3, IgAl и IgGA2). Одним примером Fc является димер с дисульфидной связью, полученный в результате расщепления IgG папаином. Используемый в данном документе термин Fc является общим для мономерных, димерных и мультимерных форм.

F(ab)-фрагмент обычно содержит одну легкую цепь и домены VH и С_Н1 одной тяжелой цепи, где часть V_h-C_h1 тяжелой цепи F(ab)-фрагмента не может образовывать дисульфидную связь с другим полипептидом тяжелой цепи. Как используется в данном документе, F(ab)-фрагмент также может содержать одну легкую цепь, содержащую два вариабельных домена, разделенных аминокислотным линкером, и одну тяжелую цепь, содержащую два вариабельных домена, разделенных аминокислотным линкером, и домен ChiF(ab')-фрагмент обычно содержит одну легкую цепь и часть одной тяжелой цепи, которая содержит большую часть константной области (между доменами C_h1 и C_h2), вследствие чего межцепочечная дисульфидная связь может быть образована между двумя тяжелыми цепями с образованием молекулы F(ab')2.

Используемый в данном документе термин связывающий белок обозначает не встречающуюся в природе (или рекомбинантную или сконструированную) молекулу, которая специфически связывается с по меньшей мере одним целевым антигеном и которая содержит четыре полипептидные цепи, которые образуют по меньшей мере три антигенсвязывающих участка, где первая полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой:

Vl2^-Li-V_li-L₂-C_l [I];

Vhi^-L3-V_H2-L₄-Chi [ii];

Чз^_с_Н1 [in];

V_L3-C_L [IV];

где

- 28 040589

L1, L2, L₃ и L₄ представляют собой аминокислотные линкеры;

Рекомбинантная молекула представляет собой молекулу, которая была получена, экспрессирована, создана или выделена рекомбинантными способами.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрены связывающие белки, характеризующиеся биологической и иммунологической специфичностью в отношении одного-трех целевых антигенов. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрены молекулы нуклеиновой кислоты, содержащие нуклеотидные последовательности, кодирующие полипептидные цепи, которые образуют такие связывающие белки. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрены векторы экспрессии, содержащие молекулы нуклеиновой кислоты, содержащие нуклеотидные последовательности, кодирующие полипептидные цепи, которые образуют такие связывающие белки. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрены клеткихозяева, которые экспрессируют такие связывающие белки (т.е. содержащие молекулы нуклеиновой кислоты или векторы, кодирующие полипептидные цепи, которые образуют такие связывающие белки).

Используемый в данном документе термин способность к обмену обозначает способность к взаимозамене вариабельных доменов в формате связывающего белка, при этом с сохранением укладки и наивысшей аффинности связывания. Способность к полному обмену относится к способности менять порядок как V_H1, так и VH2 доменов, и, следовательно, порядок V_L1 и V_L2 доменов, в полипептидной цепи формулы I или полипептидной цепи формулы II (т.е. обращать порядок), при этом поддерживая полную функциональность связывающего белка, о чем свидетельствует сохранение аффинности связывания. Кроме того, следует отметить, что обозначения VH и V_L относятся лишь к положению домена в конкретной белковой цепи в конечном формате. Например, V_H1 и V_H2 могут быть получены из доменов V_L1 и V_L2исходных антител и помещены в положения, соответствующие V_H1 и V_H2 связывающего белка. Аналогично, V_L1 и V_L2 могут быть получены из доменов V_H1 и V_H2 исходных антител и помещены в положения, соответствующие V_H1 и V_H2 связывающего белка. Таким образом, обозначения VH и V_L относятся к положению в антителе по настоящему изобретению, а не к первоначальному положению в исходном антителе. Следовательно, домены VH и V_L являются способными к обмену.

Используемый в данном документе термин антиген или целевой антиген или антиген-мишень обозначает молекулу или часть молекулы, которая может связываться связывающим белком, и дополнительно может использоваться у животного для получения антител, способных связываться с эпитопом этого антигена. Целевой антиген может иметь один или несколько эпитопов. С учетом того, что каждый целевой антиген распознается связывающим белком, связывающий белок способен конкурировать с интактным антителом, которое распознает целевой антиген.

Используемый в данном документе термин HIV означает вирус иммунодефицита человека. Используемый в данном документе термин инфекция, вызываемая HIV в целом охватывает инфекцию у хозяина, в частности хозяина-человека, вызываемую вирусом иммунодефицита человека (HIV) из семейства ретровирусов, в том числе без ограничения HIV I, HIV II, HIV III (также известными как HTLV-II, LAV-1, LAV-2). HIV может использоваться в данном документе для обозначения любых штаммов, форм, подтипов, клад и вариаций семейства HIV. Таким образом, лечение инфекции, вызываемой HIV, будет охватывать лечение индивидуума, который является носителем любого HIV из семейства ретровирусов, или индивидуума, у которого диагностировали активную стадию СПИДа, а также лечение или профилактику связанных со СПИДом состояний у таких индивидуумов.

Используемый в данном документе термин СПИД означает синдром приобретенного иммунодефицита. СПИД вызывается HIV.

Термины CD4bs или CD4-связывающий участок обозначают связывающий участок для CD4 (кластера дифференцировки 4), который представляет собой гликопротеин, обнаруживаемый на поверхности иммунных клеток, таких как Т-хелперные клетки, моноциты, макрофаги и дендритные клетки.

Термин CD3 означает полипептид кластера дифференцировки 3, и он представляет собой поверхностный белок Т-клетки, который обычно является частью Т-клеточного рецепторного (TCR) комплекса.

CD2 8 представляет собой полипептид кластера дифференцировки 28 и является поверхностным белком Т-клетки, который обеспечивает костимулирующие сигналы для активации и выживания Тклетки.

Термин гликопротеин 160 или белок gp160 обозначает гликопротеиновый комплекс оболочки HIV и представляет собой гомотример, который расщепляется на субъединицы gp120 и gp41.

Термин MPER обозначает мембранно-проксимальную наружную область гликопротеина 41 (gp41), которая является субъединицей белкового комплекса оболочки ретровирусов, в том числе HIV.

Термин гликан обозначает углеводную часть гликоконъюгата, такого как гликопротеин, гликолипид или протеогликан. В раскрытых связывающих белках гликан обозначает гликопротеин gp120 обо- 29 040589 лочки HIV-1.

Термин активатор Т-клеток обозначает связывающие белки, направленные на иммунную систему хозяина, более конкретно на цитотоксическую активность Т-клеток, а также направленные на целевой белок HIV.

Термин верхняя часть тримера обозначает верхнюю часть гликопротеина gp120 оболочки HIV-1.

Термин моноспецифический связывающий белок обозначает связывающий белок, который специфически связывается с одним антигеном-мишенью.

Термин моновалентный связывающий белок обозначает связывающий белок, который имеет один антигенсвязывающий участок.

Термин биспецифический связывающий белок обозначает связывающий белок, который специфически связывается с двумя различными антигенами-мишенями.

Термин бивалентный связывающий белок обозначает связывающий белок, который имеет два связывающих участка.

Термин триспецифический связывающий белок обозначает связывающий белок, который специфически связывается с тремя различными антигенами-мишенями.

Термин тривалентный связывающий белок обозначает связывающий белок, который имеет три связывающих участка. В конкретных вариантах осуществления тривалентный связывающий белок может связываться с одним антигеном-мишенью. В других вариантах осуществления тривалентный связывающий белок может связываться с двумя антигенами-мишенями. В других вариантах осуществления тривалентный связывающий белок может связываться с тремя антигенами-мишенями.

Выделенный связывающий белок представляет собой таковой, который был идентифицирован и отделен и/или извлечен из компонента своего природного окружения. Компоненты-загрязнители его природного окружения представляют собой вещества, которые бы вызывали затруднения при диагностических или терапевтических применениях связывающего белка, и могут включать ферменты, гормоны и другие растворенные вещества белковой или небелковой природы. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок будет очищенным: (1) до более чем 95% по весу антитела, как определяется способом Лоури, и наиболее предпочтительно до более чем 99% по весу, (2) до степени, достаточной для получения по меньшей мере 15 остатков N-концевой или внутренней аминокислотной последовательности с применением секвенатора с вращающимся стаканом, или (3) до гомогенности с помощью SDS-PAGE в восстанавливающих или невосстанавливающих условиях с применением кумасси голубого или предпочтительно серебряного красителя. Выделенные связывающие белки включают связывающий белок in situ в рекомбинантных клетках, поскольку по меньшей мере один компонент природного окружения связывающего белка не будет присутствовать.

Используемые в данном документе термины в значительной степени чистый или в значительной степени очищенный обозначают соединение или структуру, которая является преобладающей присутствующей структурой (т.е. в расчете на моль она более многочисленна, чем любая другая отдельная структура в композиции). В некоторых вариантах осуществления в значительной степени очищенная фракция представляет собой композицию, где структура составляет по меньшей мере приблизительно 50% (в расчете на моль) от всех присутствующих макромолекулярных структур. В других вариантах осуществления в значительной степени чистая композиция будет содержать более чем приблизительно 80%, 85%, 90%, 95% или 99% от всех макромолекулярных структур, присутствующих в композиции. В еще одних вариантах осуществления структура является очищенной до необходимой гомогенности (загрязняющие структуры не могут быть выявлены в композиции с помощью традиционных способов выявления), где композиция состоит фактически из одной макромолекулярной структуры.

Используемый в данном документе термин нейтрализующий связывающий белок обозначает молекулу, которая способна блокировать или в значительной степени снижать эффекторную функцию целевого антигена, с которым она связывается. Используемый в данном документе термин в значительной степени снижать означает снижение эффекторной функции целевого антигена по меньшей мере на 60%, предпочтительно по меньшей мере на 70%, более предпочтительно по меньшей мере на 75%, еще более предпочтительно по меньшей мере на 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере на 85%, наиболее предпочтительно по меньшей мере на 90%.

Термин эпитоп подразумевает любую детерминанту, предпочтительно полипептидную детерминанту, способную специфически связываться с иммуноглобулином или Т-клеточным рецептором. В определенных вариантах осуществления эпитопные детерминанты включают химически активные поверхностные группы молекул, такие как аминокислоты, боковые цепи сахаров, фосфорильные группы или сульфонильные группы, и в определенных вариантах осуществления могут иметь специфические характеристики трехмерной структуры и/или специфические характеристики заряда. Эпитоп представляет собой область антигена, которая связывается антителом или связывающим белком. В определенных вариантах осуществления считается, что связывающий белок специфически связывает антиген, если он предпочтительно распознает свой целевой антиген в сложной смеси белков и/или макромолекул. В некоторых вариантах осуществления считается, что связывающий белок специфически связывает антиген, если равновесная константа диссоциации составляет <10’8 М, более предпочтительно если равновесная

- 30 040589 константа диссоциации составляет <10^-9 М и наиболее предпочтительно если константа диссоциации составляет <10^-10 М.

Константу диссоциации (K_D) связывающего белка можно определить, например, с помощью поверхностного плазмонного резонанса. В целом в анализе поверхностного плазмонного резонанса измеряют связывающие взаимодействия между лигандом (целевым антигеном на биосенсорной матрице) и аналитом (связывающим белком в растворе) в реальном времени с помощью поверхностного плазмонного резонанса (SPR) с применением системы BIAcore (Pharmacia Biosensor; Пискатауэй, Нью-Джерси).

Поверхностный плазмонный анализ можно также выполнять посредством иммобилизации аналита (связывающего белка на биосенсорной матрице) и представления лиганда (целевого антигена). Используемый в данном документе термин K_D обозначает константу диссоциации взаимодействия между конкретным связывающим белком и целевым антигеном.

Используемый в данном документе термин специфически связывается обозначает способность связывающего белка или его антигенсвязывающего фрагмента связываться с антигеном, содержащим эпитоп, с Kd, составляющей по меньшей мере приблизительно 1х10^-6 М, 1х10^-7 М, 1х10^-8 М, 1х10^-9 М, 1х10^-10 M, 1х10^-11 M, 1х10^-12 M или больше, и/или связываться с эпитопом с аффинностью, которая по меньшей мере в два раза превышает его аффинность в отношении неспецифического антигена.

Используемый в данном документе термин линкер обозначает один или несколько аминокислотных остатков, вставленных между доменами иммуноглобулина для обеспечения подвижности, достаточной для того, чтобы домены легкой и тяжелой цепей сворачивались в иммуноглобулины с перекрестно расположенными двумя вариабельными областями. Линкер вставляют в переходную область между вариабельными доменами или между вариабельным и константным доменами, соответственно, на уровне последовательности. Переходную область между доменами можно идентифицировать, поскольку приблизительный размер доменов иммуноглобулина хорошо известен. Точное местоположение переходной области доменов можно определить путем определения положения пептидных отрезков, которые не образуют элементов со вторичной структурой, такой как бета-слои или альфа-спирали, как показано с помощью экспериментальных данных или как можно предположить с помощью методик моделирования или прогнозирования вторичной структуры. Линкеры, описанные в данном документе, обозначены как L1, который расположен на легкой цепи между С-концом домена V_L2 и N-концом домена V_L1; и L₂, который расположен на легкой цепи между С-концом домена V_L1 и N-концом домена CL. Линкеры тяжелой цепи называют как L₃, который расположен между С-концом домена VH1 и N-концом домена V_H2; и L₄, который расположен между С-концом домена V_H2 и N-концом домена CH1.

Используемый в данном документе термин вектор относится к любой молекуле (например, нуклеиновой кислоте, плазмиде или вирусу), используемой для переноса закодированной информации в клетку-хозяина. Термин вектор подразумевает молекулу нуклеиновой кислоты, которая способна транспортировать другую нуклеиновую кислоту, с которой ее связали. Одним типом вектора является плазмида, которая обозначает кольцевую двухнитевую молекулу ДНК, в которую могут быть вставлены дополнительные сегменты ДНК. Другим типом вектора является вирусный вектор, при этом в геном вируса могут быть вставлены дополнительные сегменты ДНК. Определенные векторы способны к автономной репликации в клетке-хозяине, в которую их вводят (например, бактериальные векторы, имеющие бактериальную точку начала репликации, и эписомные векторы для млекопитающих). Другие векторы (например, неэписомные векторы для млекопитающих) могут быть интегрированы в геном клеткихозяина после введения в клетку-хозяина, и за счет этого они реплицируются вместе с геномом хозяина. Кроме того, определенные векторы способны управлять экспрессией генов, с которыми они функционально связаны. Такие векторы называются в данном документе рекомбинантными векторами экспрессии (или просто векторами экспрессии). Как правило, векторы экспрессии, полезные в технологиях рекомбинантных ДНК, часто находятся в форме плазмид. Термины плазмида и вектор могут использоваться взаимозаменяемо в данном документе, поскольку плазмида является наиболее широко используемой формой вектора. Однако подразумевается, что в настоящее изобретение включены и другие формы векторов экспрессии, такие как вирусные векторы (например, ретровирусы, аденовирусы и аденоассоциированные вирусы с дефектной репликацией), которые выполняют эквивалентные функции.

Используемая в данном документе фраза рекомбинантная клетка-хозяин (или клетка-хозяин) обозначает клетку, в которую был введен рекомбинантный вектор экспрессии. Подразумевается, что рекомбинантная клетка-хозяин или клетка-хозяин обозначают не только конкретную клетку субъекта, но также и потомство такой клетки. Поскольку в последующих поколениях могут возникать определенные модификации вследствие мутации либо влияний окружающей среды, такое потомство в действительности может не быть идентичным родительской клетке, однако такие клетки по-прежнему включены в объем используемого в данном документе термина клетка-хозяин. Широкое разнообразие систем экспрессии в клетке-хозяине можно применять для экспрессии связывающих белков, в том числе системы экспрессии на основе бактерий, дрожжей, бакуловирусов и млекопитающих (а также системы экспрессии на основе фагового дисплея). Примером подходящего бактериального вектора экспрессии является pUC19. Для рекомбинантной экспрессии связывающего белка клетку-хозяина трансформируют или трансфици- 31 040589 руют одним или несколькими рекомбинантными векторами экспрессии, несущими фрагменты ДНК, кодирующие полипептидные цепи связывающего белка, вследствие чего полипептидные цепи экспрессируются в клетке-хозяине и предпочтительно секретируются в среду, в которой клетки-хозяева культивируются, при этом из данной среды можно извлечь связывающий белок.

Используемый в данном документе термин трансформация обозначает изменение генетических характеристик клетки, и при этом клетка была трансформирована, если ее модифицировали с тем, чтобы она содержала новую ДНК. Например, клетка является трансформированной, если она генетически модифицирована по сравнению с ее нативным состоянием. После трансформации трансформирующая ДНК может подвергаться рекомбинации с ДНК клетки путем физической интеграции в хромосому клетки, или может временно сохраняться в виде эписомального элемента без репликации, или может реплицироваться независимо как плазмида. Считается, что клетка является стабильно трансформированной, если ДНК реплицируется при делении клетки. Используемый в данном документе термин трансфекция обозначает захват чужеродной или экзогенной ДНК клеткой, и при этом клетка была трансфицирована, если экзогенную ДНК ввели внутрь от клеточной мембраны. Ряд методик трансфекции хорошо известен из уровня техники. Такие методики можно применять для введения одной или нескольких экзогенных молекул ДНК в подходящие клетки-хозяева.

Используемый в данном документе термин встречающийся в природе и применяемый в отношении объекта обозначает тот факт, что объект может обнаружиться в природе и не был подвергнут манипуляциям со стороны человека. Например, полинуклеотид или полипептид, присутствующий в организме (в том числе вирусах), который может быть выделен из природного источника и который не был преднамеренно модифицирован человеком, является встречающимся в природе. Аналогично, используемый в данном документе термин не встречающийся в природе обозначает объект, который не обнаруживается в природе или который был структурно модифицирован или синтезирован человеком.

Как используется в данном документе, двадцать стандартных аминокислот и их аббревиатуры соответствуют общепринятой практике. Стереоизомеры (например, D-аминокислоты) двадцати стандартных аминокислот; не встречающиеся в природе аминокислоты и аналоги, такие как α-,α-двузамещенные аминокислоты, N-алкиламинокислоты, молочная кислота и другие нестандартные аминокислоты, также могут быть подходящими компонентами полипептидных цепей связывающих белков. Примеры нестандартных аминокислот включают 4-гидроксипролин, γ-карбоксиглутамат, ε-N,N,N-триметиллизин, ε-Nацетиллизин, О-фосфосерин, N-ацетилсерин, N-формилметионин, 3-метилгистидин, 5-гидроксилизин, σN-метиларгинин и другие подобные аминокислоты и иминокислоты (например, 4-гидроксипролин). В системе обозначений полипептидов, используемой в данном документе, левостороннее направление представляет собой направление с аминоконца, а правостороннее направление представляет собой направление с карбоксильного конца в соответствии со стандартной практикой и правилами.

Встречающиеся в природе остатки можно разделить на классы на основании общих свойств боковой цепи:

(1) гидрофобные: Met, Ala, Vai, Leu, lie, Phe, Trp, Tyr,

Pro;

(2) полярные гидрофобные: Arg, Asn, Asp, Gin, Glu, His, Lys, Ser, Thr;

(3) алифатические: Ala, Gly, lie, Leu, Vai, Pro;

(4) алифатические гидрофобные: Ala, lie, Leu, Vai, Pro;

(5) нейтральные гидрофильные: Cys, Ser, Thr, Asn, Gin;

(6) кислые: Asp, Glu;

(7) основные: His, Lys, Arg;

(8) остатки, которые влияют на ориентацию цепи: Gly, Pro;

(9) ароматические: His, Trp, Туг, Phe; и (10) ароматические гидрофобные: Phe, Trp, Туг.

Консервативные аминокислотные замены могут включать обмен представителя одного из этих классов на другой представитель того же класса. Неконсервативные замены могут включать обмен представителя одного из этих классов на представителя другого класса.

Специалист в данной области сможет определить подходящие варианты полипептидных цепей связывающих белков с помощью общеизвестных методик. Например, специалист в данной области может идентифицировать подходящие области в полипептидной цепи, которые можно изменить без нарушения активности, путем наметки областей, которые, как предполагается, не являются важными с точки зрения активности. Альтернативно специалист в данной области может идентифицировать остатки и части молекул, которые являются консервативными среди аналогичных полипептидов. Кроме того, даже области,

- 32 040589 которые могут быть важными с точки зрения биологической активности или с точки зрения структуры, могут подвергаться консервативным аминокислотным заменам без нарушения биологической активности или без неблагоприятного воздействия на структуру полипептида.

Используемый в данном документе термин пациент подразумевает субъектов-людей и субъектовживотных.

Используемые в данном документе термины лечение или лечить обозначают как терапевтическое лечение, так и профилактические или предупреждающие меры. К нуждающимся в лечении относят тех, у которых имеется нарушение, а также тех, которые предрасположены к нарушению, или тех, у которых нужно предупредить нарушение. В конкретных вариантах осуществления связывающие белки можно применять для лечения людей, инфицированных HIV, или людей, предрасположенных к инфекции, вызываемой HIV, или для уменьшения тяжести инфекции, вызываемой HIV, у субъекта-человека, инфицированного HIV. Связывающие белки также можно применять для предупреждения инфекции, вызываемой HIV, у пациента-человека.

Следует понимать, что лечение людей, инфицированных HIV, подразумевает тех субъектов, у которых имеется любая из нескольких стадий прогрессирования инфекции, вызванной HIV, которые, например, включают синдром острой первичной инфекции (который может быть бессимптомным или ассоциированным с гриппоподобным заболеванием с лихорадкой, недомоганием, диареей и неврологическими симптомами, такими как головная боль), бессимптомную инфекцию (которая представляет собой длительный латентный период с постепенным снижением числа циркулирующих CD4+ Т-клеток) и СПИД (который определяется более серьезным СПИД-индикаторным заболеванием и/или снижением содержания CD4-клеток ниже уровня, который соответствует эффективной иммунной функции). Кроме того, лечение или предупреждение инфекции, вызываемой HIV, также будет охватывать лечение предположительной инфекции, вызываемой HIV, после предположительного воздействия HIV, например, посредством контакта с зараженной HIV кровью, переливания крови, обмена биологических жидкостей, незащищенного полового контакта с инфицированным индивидуумом, случайного укола иглой, выполнения татуировки или иглоукалывания зараженными инструментами или переноса вируса от матери к ребенку во время беременности, родов или вскоре после этого.

Используемые в данном документе термины фармацевтическая композиция или терапевтическая композиция обозначают соединение или композицию, способные индуцировать необходимый терапевтический эффект при введении пациенту должным образом.

Используемый в данном документе термин фармацевтически приемлемый носитель или физиологически приемлемый носитель обозначает одно или несколько веществ состава, подходящие для осуществления или улучшения доставки связывающего белка.

Термины эффективное количество и терапевтически эффективное количество при использовании в отношении фармацевтической композиции, содержащей один или несколько связывающих белков, обозначают количество или дозу, достаточные для получения необходимого терапевтического результата. Более конкретно, терапевтически эффективное количество представляет собой количество связывающего белка, достаточное для ингибирования на некоторый период времени одного или нескольких клинически определенных патологических процессов, ассоциированных с состоянием, подлежащим лечению. Эффективное количество может меняться в зависимости от конкретного связывающего белка, подлежащего применению, а также зависит от ряда факторов и состояний, связанных с пациентом, подлежащим лечению, и тяжестью нарушения. Например, если связывающий белок подлежит введению in vivo, то факторы, такие как возраст, вес и состояние здоровья пациента, а также кривые доза-эффект и данные о токсичности, полученные в доклиническом исследовании на животных, будут входить в число таковых учитываемых факторов. Определение эффективного количества или терапевтически эффективного количества указанной фармацевтической композиции находится в пределах компетенции специалистов в данной области.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество связывающего белка.

Триспецифические и/или тривалентные связывающие белки В одном варианте осуществления связывающий белок по настоящему изобретению представляет собой триспецифический и/или тривалентный связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько (например, три различных) целевых белков HIV, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

V_l2-L₁-V_l1-L₂-C_l [I];

Vhi^_L₃-V_h2-L4-C_hi [и];

Vh3^_C_hi [III] ;

- 33 040589

V_L3-C_L [IV];

где

С_Н1 представляет собой константный домен CH1 тяжелой цепи иммуноглобулина; и

L 1, L2, L3 и L₄ представляют собой аминокислотные линкеры;

В одном варианте осуществления связывающий белок по настоящему изобретению представляет собой триспецифический и/или тривалентный связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько (например, три различных) целевых белков HIV, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

v_L2^_Li-v_l1-l₂-Cl [I];

Ун1-Ъ₃-Ун2-Ь₄-Сн1-шарнир-Сн2-Снз [II] ;

VH3-CHi-mapHnp-C_H2-CH3 [Ш];

V_L3-C_L [IV];

где

L1, L2, L3 и L4 представляют собой аминокислотные линкеры;

В некоторых вариантах осуществления первая полипептидная цепь и вторая полипептидная цепь характеризуются перекрестной ориентацией, при этом они образуют два различных антигенсвязывающих участка. В некоторых вариантах осуществления V_H1 И V_L1 образуют связывающую пару и образуют первый антигенсвязывающий участок. В некоторых вариантах осуществления V_H2 и V_L2 образуют связывающую пару и образуют второй антигенсвязывающий участок. В некоторых вариантах осуществления третий полипептид и четвертый полипептид образуют третий антигенсвязывающий участок. В некоторых вариантах осуществления V_H3 и V_L3 образуют связывающую пару и образуют третий антигенсвязывающий участок.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34, 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132, 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210, 212, 218, 220, 226, 228, 233, 235, 241, 243; и каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO:1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242. В других вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 266-283; и каждый из VH1, VH2 и VH3 независимо содержит определяющие комплементарность об

- 34 040589 ласти вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 248-265. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность вариабельного домена легкой цепи антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER_100W, a, направленного на V1/V2, b, направленного на V1/V2 или направленного на V3, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность вариабельного домена тяжелой цепи антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER_100W, a, направленного на V1/V2, b, направленного на V1/V2 или направленного на V3, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен легкой цепи, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 последовательности вариабельного домена легкой цепи антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER 100W, а, направленного на V1/V2, b, направленного на V1V2 или направленного на V3, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 последовательности вариабельного домена тяжелой цепи антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER_100W, а, направленного на V1/V2, b, направленного на V1V2 или направленного на V3, описанных в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 303, 305, 311, 313, 319, 321, 327, 329, 335, 337, 343, 345, 351, 353, 359, 361, 367, 369, 375, 377, 383,

385, 391, 393, 399, 401, 407, 409, 415, 417, 423, 425, 431, 433, 439, 441, 447, 449, 455, 457, 463, 465,471,

473; и каждый из V_Hl, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 302, 304, 310, 312, 318,320,

326, 328, 334, 336, 342, 344, 350, 352, 358, 360, 366, 368, 374, 376, 382, 384, 390, 392, 398, 400, 406,408,

414, 416, 422, 424, 430, 432, 438, 440, 446, 448, 454, 456, 462, 464, 470, 472. В других вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 266-271, 275-277, 488-496; и каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 248-253, 257-259, 479-487.

В определенных вариантах осуществления порядок доменов V_H1 и V_H2, и, следовательно, порядок доменов V_L1 и V_L2 в полипептидной цепи формулы I или полипептидной цепи формулы II меняется (т.е. обращенный порядок).

В некоторых вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 4 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 4; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 3 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 3; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 1; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 2.

В некоторых вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 12 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 12; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 11; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 9; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 10 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 10.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 20 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 20; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 19 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 19; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 17; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 18 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей

- 35 040589 мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 18.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 28 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 28; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 27; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 25 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 25; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 26.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 36 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 36; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 35 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 35; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 33 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 33; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 34 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 34.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 44 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 44; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 43; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 41 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 41; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 42 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 42.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 52 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 52; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 51; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 49 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 49; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 50.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 60 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 60; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 59 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 59; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 57 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 57; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 58 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 58.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 68 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 68; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 67 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 67; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 65 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 65; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 66 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 66.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную после

- 36 040589 довательность под SEQ ID NO: 76 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 76; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 75 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 75; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 73 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 73; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 74 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 74.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 84 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 84; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 83 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 83; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 81 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 81; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 82 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 82.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 92 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 92; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 91 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 91; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 89 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 89; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 90 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 90.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 100 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 100; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 99 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 99; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 97 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 97; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 98 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 98.

В других вариантах осуществления первый полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 108 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 108; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 107 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 107; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 105 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 105; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 106 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 106.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 116 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 116; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 115 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 115; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 113 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 113; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 114 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 114.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 124 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 124; вторая полипептидная цепь

- 37 040589 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 123 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 123; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 121 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 121; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 122.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 132 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 132; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 131 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 131; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 129 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 129; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 130 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 130.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 140 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 140; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 139 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 139; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 137 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 137; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 138.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 148 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 148; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 147 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 147; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 145 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 145; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 146 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 146.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 156 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 156; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 155 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 155; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 153 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 153; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 154 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 154.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 164 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 164; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 163 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 163; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 161 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 161; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 162 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 162.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 172; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 171 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID

- 38 040589

NO: 171; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:

169 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 169; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 170 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 170.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 180; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 179 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 179; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 177 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 177; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 178 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 178.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 188; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 187 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 187; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 185 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 185; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 186.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 196 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 196; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 195 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 195; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 193 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 193; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 194 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 194.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 204 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 204; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 203; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 201; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 202 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 202.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 212 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 212; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 211 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 211; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 209 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 209; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 210 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 210.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 220 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 220; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 219 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 219; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 217 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокис- 39 040589 лотной последовательности под SEQ ID NO: 217; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 218 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 218.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 228 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 228; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 227 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 227; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 225 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 225; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 226 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 226.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 235 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 235; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 234 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 234; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 232 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 232; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 233 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 233.

В других вариантах осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 243 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 243; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 242 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 242; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 240 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 240; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 241 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 241.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 305 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 305; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 304 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 304; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 302 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 302; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 303 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 303.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 313 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 313; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 312 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 312; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 310 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 310; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 311 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 311.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 321 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 321; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 320 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 320; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 318 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 318; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 319 или аминокислотную последовательность, которая по

- 40 040589 меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 319.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 329 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 329; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 328 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 328; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 326 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 326; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 327 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 327.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 337 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 337; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 336 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 336; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 334 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 334; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 335 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 335.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 345 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 345; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 344 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 344; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 342 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 342; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 343 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 343.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 353 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 353; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 352 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 352; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 350 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 350; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 351 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 351.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 361 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 361; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 360 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 360; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 358 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 358; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 359 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 359.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 369 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 369; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 368 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 368; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 366 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 366; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 367 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 367.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последо

- 41 040589 вательность под SEQ ID NO: 377 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 377; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 376 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 376; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 374 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 374; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 375 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 375.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 385 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 385; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 384 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 384; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 382 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 382; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 383 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 383.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 393 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 393; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 392 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 392; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 390 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 390; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 391.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 401 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 401; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 400 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 400; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 398 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 398; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 399 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 399.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 409 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 409; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 408 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 408; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 406 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 406; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 407 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 407.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 417 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 417; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 416 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 416; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 414 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 414; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 415 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 415.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 425 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 425; вторая полипептидная цепь

- 42 040589 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 424 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 424; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 422 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 422; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 423 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 423.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 433 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 433; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 432 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 432; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 430 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 430; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 431 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 431.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 441 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 441; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 440 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 440; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 438 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 438; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 439 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 439.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 449 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 449; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 448 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 448; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 446 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 446; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 447 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 447.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 457 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 457; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 456 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 456; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 454 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 454; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 455 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 455.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 465 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 465; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 464 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 464; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 462 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 462; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 463 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 463.

В другом варианте осуществления первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 473 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 473; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 472 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID

- 43 040589

NO: 472; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:

470 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 470; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 471 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 471.

В других вариантах осуществления связывающий белок по настоящему изобретению представляет собой триспецифический и/или тривалентный связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько (например, три) целевых антигенов HIV, где первая полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой:

Vl2^_L₁-V_l1-L₂-C_l [I];

У_Н1-Ь₃-Ун2-Ь₄-Сн1-шарнир-Сн2-Снз (впадина) [II] ;

и третья полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой: Хз^-Сн1-шарнир-Сн₂-С_нз (выступ) [III];

V_L3-C_L [IV];

где

V L2 представляет собой второй вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;

CL представляет собой константный домен легкой цепи иммуноглобулина;

Lj, L2, L3 и L4 представляют собой аминокислотные линкеры;

Vl2^-Li-v_l1-l₂-c_l [I];

VHi-L₃-VH₂-L₄-CHi-mapHnp-CH₂-C_H3 (выступ) [II] ;

Инз^_Сн1-шарнир-С_н2-Снз (впадина) [III];

V_L3-C_L [IV];

где

L 1, L2, L3 и L4 представляют собой аминокислотные линкеры;

Дополнительные примеры триспецифических связывающих белков

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, VL2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 81%, по меньшей мере приблизительно 82%, по меньшей мере приблизительно 83%, по меньшей мере приблизительно 84%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно

- 44 040589

86%, по меньшей мере приблизительно 87%, по меньшей мере приблизительно 88%, по меньшей мере приблизительно 89%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичностью последовательности с последовательностью, изложенной в любой из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 81%, по меньшей мере приблизительно 82%, по меньшей мере приблизительно 83%, по меньшей мере приблизительно 84%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 86%, по меньшей мере приблизительно 87%, по меньшей мере приблизительно 88%, по меньшей мере приблизительно 89%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичностью последовательности с последовательностью, изложенной в любой из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 содержит аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 518, 519 и 512 соответственно, и каждый из V_H1, V_H2 и V_H3содержит аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 504, 506 и 502 соответственно. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 содержит аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 518, 519 и 513 соответственно, и каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 содержит аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 504, 506 и 503 соответственно. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_l2 и V_l3 содержит аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 519, 518 и 513 соответственно, и каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 содержит аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 506, 504 и 503 соответственно.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи, показанную в табл. С. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи, показанную в табл. С.

В некоторых вариантах осуществления VL1 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 518, V_L2 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 519, VL3 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 512, VH1 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 504, V_H2 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDRH1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 506, и V_H3 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 502. В некоторых вариантах осуществления V_L1 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDRL2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 518, V_L2 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 519, VL3 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 513, V_H1 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 504, V_H2 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 506, и

- 45 040589

V_H3 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 503. В некоторых вариантах осуществления V_L1 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 519, V_L2 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 518, V_L3 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 513, и V_H1 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 506, V_H2 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 504, и V_H3 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 503.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий:

(a) CDR-L1, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 266, 269, 275, 278, 281 и 500;

(b) CDR-L2, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 267, 270, 276, 279, 282 и 501; и/или (с) CDR-L3, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 268, 271, 274, 277, 280 и 283.

В некоторых вариантах осуществления каждый из VL1, VL2 и VL3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие аминокислотные последовательности, показанные в табл. В. В некоторых вариантах осуществления каждый из VL1, VL2 и VL3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий:

(a) CDR-H1, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 248, 251, 254, 257, 263 и 499;

(b) CDR-H2, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 252, 255, 258, 261, 264 и 497; и/или (с) CDR-H3, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 250, 253, 256, 259, 262, 265 и 498.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие аминокислотные последовательности, показанные в табл. В. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно.

В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDRL3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; V_L3 содержит CDRL1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; VL2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; VL3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; VH1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO:

- 46 040589

251, 252 и 253 соответственно. В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно.

Дополнительные триспецифические связывающие белки, нацеливающиеся на один или несколько целевых белков HIV и один или несколько целевых белков Т-клетки

В некоторых вариантах осуществления связывающий белок по настоящему изобретению содержит четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько (например, один или два) целевых белков HIV и один или несколько (например, один или два) целевых белков Т-клетки, где первая полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой:

Vl2^-L₁-V_l1-L₂-C_l [I];

вторая полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой: Vhi^-L3-Vh2^_L4^_Chi [II]/ третья полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой:

Vh3^_C_hi [in];

Vl3^_C_l [ IV] ;

где

V L1 представляет собой первый вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;

L 1, L₂, L3 и L₄ представляют собой аминокислотные линкеры;

v_L2^-l₁-v_li-L2-c_l [I];

вторая полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой:

VHi-L3-VH2-L4-C_Hi-mapHnp-CH2-CH3 [И] ;

третья полипептидная цепь имеет структуру, представленную формулой:

VH3-CHi-mapHnp-C_H2-CH3 [Ш];

V_L3^_C_L [ IV] ;

где

V L1 представляет собой первый вариабельный домен легкой цепи иммуно гло булина ;

C_H2 представляет собой константный домен C_H2 тяжелой цепи иммуноглобулина;

L 1, L₂, L3 и L4 представляют собой аминокислотные линкеры;

и где полипептид формулы I и полипептид формулы II образуют перекрестно расположенную пару

- 47 040589 легкая цепь-тяжелая цепь.

В некоторых вариантах осуществления первая полипептидная цепь и вторая полипептидная цепь характеризуются перекрестной ориентацией, при этом они образуют два различных антигенсвязывающих участка. В некоторых вариантах осуществления V_H1 И V_L1 образуют связывающую пару и образуют первый антигенсвязывающий участок. В некоторых вариантах осуществления VH2 и VL2 образуют связывающую пару и образуют второй антигенсвязывающий участок. В некоторых вариантах осуществления третий полипептид и четвертый полипептид образуют третий антигенсвязывающий участок. В некоторых вариантах осуществления V_H3 и V_L3 образуют связывающую пару и образуют третий антигенсвязывающий участок.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524. В некоторых вариантах осуществления каждый из VL1, VL2 и VL3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 81%, по меньшей мере приблизительно 82%, по меньшей мере приблизительно 83%, по меньшей мере приблизительно 84%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 86%, по меньшей мере приблизительно 87%, по меньшей мере приблизительно 88%, по меньшей мере приблизительно 89%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичностью последовательности с последовательностью, изложенной в любой из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524.

В некоторых вариантах осуществления каждый из VH1, VH2 и VH3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий аминокислотную последовательность, характеризующуюся по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 81%, по меньшей мере приблизительно 82%, по меньшей мере приблизительно 83%, по меньшей мере приблизительно 84%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 86%, по меньшей мере приблизительно 87%, по меньшей мере приблизительно 88%, по меньшей мере приблизительно 89%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99% идентичностью последовательности с последовательностью, изложенной в любой из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 содержит аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 522, 524 и 513 соответственно, и каждый из V_H1, V_H2 и V_H3содержит аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 509, 511 и 503 соответственно. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 содержит аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 524, 522 и 513 соответственно, и каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 содержит аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 511, 509 и 503 соответственно.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524.

В некоторых вариантах осуществления каждый из VH1, VH2 и VH3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511.

В некоторых вариантах осуществления V_L1 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 522, V_L2 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 524, VL3 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 513, VH1 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 509, VH2 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDRH1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 511, и V_H3 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 503. В некото

- 48 040589 рых вариантах осуществления V_L1 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDRL2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 524, V_L2 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 522, V_L3 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 513, V_H1 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 511, V_H2 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вари абельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 509, и V_H3 представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность под SEQ ID NO: 503.

(a) CDR-L1, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 266, 269, 275, 278, 281, 488, 491, 494 и 500;

(b) CDR-L2, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 267, 270, 276, 279, 282, 489, 492, 495 и 501; и (с) CDR-L3, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 268, 271, 274, 277, 280, 283, 490, 493 и 496.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие аминокислотные последовательности, показанные в табл. В. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 488, 489 и 490 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 491, 492 и 493 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 494, 495 и 496 соответственно.

(a) CDR-H1, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 248, 251, 254, 257, 263, 479, 482, 485 и 499;

(b) CDR-H2, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 252, 255, 258, 261, 264, 480, 483, 486 и 497; и (с) CDR-H3, содержащую последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 250, 253, 256, 259, 262, 265, 481, 484, 487 и 498.

В некоторых вариантах осуществления каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие аминокислотные последовательности, показанные в табл. В. В некоторых вариантах осуществления каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, содержащий CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 479, 480 и 481 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 482, 483 и 484 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 485, 486 и 487 соответственно.

В некоторых вариантах осуществления V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 488, 489 и 490 соответственно; V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDRL3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 494, 495 и 496 соответственно; V_L3 содержит CDRL1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 479, 480 и 481 соответственно; V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 485, 486 и 487 соответственно; и VH3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно. В некоторых вариантах осуществления VL1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 494, 495 и 496 соответственно; V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 488, 489 и 490 соответственно; V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие

- 49 040589 последовательность под SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и

CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 485, 486 и 487 соответственно; V_H2 содержит

CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO: 479, 480 и 481 соответственно; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, содержащие последовательность под SEQ ID NO:

251, 252 и 253 соответственно.

В некоторых вариантах осуществления V_L1 и V_H1 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела к CD28 или к CD28_2, описанных в данном документе, V_L2 и V_H2 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела к CD3, описанного в данном документе, и V_L3 и V_H3 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER_100W, а, направленного на V1/V2, b, направленного на V1V2, или направленного на V3, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления V_L1 и V_H1 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела к CD28 или к CD28_2, описанных в данном документе, V_L2 и V_H2 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела к CD3, описанного в данном документе, и V_L3 и V_H3 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER_100W, а, направленного на V1/V2, b, направленного на V1/V2, или направленного на V3, описанных в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления V_L1 и V_H1 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела к CD28 или к CD28_2, описанных в данном документе, V_L2 и V_H2 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER 100W, а, направленного на V1/V2, b, направленного на V1V2, или направленного на V3, описанных в данном документе, и V_L3 и V_H3 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела к CD3, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления V_L1 и V_H1 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела к CD28 или к CD28_2, описанных в данном документе, V_L2 и V_H2 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER_100W, а, направленного на V1/V2, b, направленного на V1/V2, или направленного на V3, описанных в данном документе, и V_L3 и V_H3 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела к CD3, описанного в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления V_L1 и V_H1 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела к CD3, описанного в данном документе, V_L2 и V_H2 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела к CD28 или к CD28_2, описанных в данном документе, и V_L3 и V_H3 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER_100W, а, направленного на V1/V2, b, направленного на V1/V2, или направленного на V3, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления V_L1 и V_H1 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела к CD3, описанного в данном документе, V_L2 и V_H2 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела к CD28 или к CD28_2, описанных в данном документе, и V_L3 и V_H3 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER_100W, а, направленного на V1/V2, b, направленного на V1V2, или направленного на V3, описанных в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления V_L1 и V_H1 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела к CD3, описанного в данном документе, V_L2 и V_H2 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER 100W, а, направленного на V1/V2, b, направленного на V1V2, или направленного на V3, описанных в данном документе, и V_L3 и V_H3 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела к CD28 или к CD28_2, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления V_L1 и V_H1 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела к CD3, описанного в данном документе, V_L2 и V_H2 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER_100W, а, направленного на V1/V2, b, направленного на V1V2, или направ- 50 040589 ленного на V3, описанных в данном документе, и V_L3 и V_H3 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела к CD28 и к CD28_2, описанных в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления V_L1 и V_H1 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER_100W, a, направленного на V1/V2, b, направленного на V1/V2, или направленного на V3, описанных в данном документе, V_L2 и V_H2 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела к CD28 или к CD28_2, описанных в данном документе, и V_L3 и V_H3представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела к CD3, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления VL1 и VH1 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER_100W, а, направленного на V1/V2, b, направленного на V1/V2, или направленного на V3, описанных в данном документе, V_L2 и V_H2 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела к CD28 или к CD28_2, описанных в данном документе, и V_L3 и V_H3 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела к CD3, описанного в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления V_L1 и V_H1 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER_100W, a, направленного на V1/V2, b, направленного на V1/V2, или направленного на V3, описанных в данном документе, V_L2 и V_H2 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела к CD3, описанного в данном документе, и V_L3 и V_H3 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие последовательность вариабельного домена легкой и тяжелой цепей антитела к CD28 или к CD28_2, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления V_L1 и V_H1 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела а к CD4BS, b к CD4BS, к MPER, к MPER 100W, а, направленного на V1/V2, b, направленного на V1/V2, или направленного на V3, описанных в данном документе, V_L2 и V_H2 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела к CD3 или к CD28_2, описанных в данном документе, и V_L3 и V_H3 представляют собой вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, содержащие шесть CDR антитела к CD28 или к CD28_2, описанных в данном документе.

Целевые белки

В одном варианте осуществления связывающие белки специфически связываются с одним или несколькими целевыми белками HIV. В некоторых вариантах осуществления связывающие белки являются триспецифическими и специфически связываются с MPER белка gp41 HIV-1, CD4-связывающим участком белка gp120 HIV-1, гликаном в петле V3 белка gp120 HIV-1, верхней частью тримера, представляющего собой белок gp120 или gp160 HIV-1. В других вариантах осуществления связывающие белки специфически связываются с одним или несколькими целевыми белками HIV и одним или несколькими целевыми белками на Т-клетке, в том числе Т-клеточным рецепторным комплексом. Эти связывающие белки, являющиеся активаторами Т-клеток, способны временно рекрутировать Т-клетки к целевым клеткам с одновременной активацией цитолитической активности Т-клеток. Триспецифические антитела, являющиеся активаторами Т-клеток, можно применять для активации резервуаров HIV-1 и перенаправления/активации Т-клеток с целью осуществления лизиса латентно инфицированных HIV-1+ T-клеток. Примеры целевых белков на Т-клетках включают без ограничения CD3 и CD28, среди прочих. В некоторых вариантах осуществления триспецифические связывающие белки можно получить путем объединения антигенсвязывающих доменов двух или более моноспецифических антител (исходных антител) в одно антитело. См. международные публикации № WO 2011/038290 А2, WO 2013/086533 Al, Wo 2013/070776 А1, WO 2012/154312 А1 и WO 2013/163427 А1, которые настоящим включены в данное раскрытие посредством ссылки. Связывающие белки по настоящему изобретению можно получить с применением доменов или последовательностей, полученных или происходящих из любого человеческого или не принадлежащего человеку антитела, в том числе, например, человеческих, мышиных или гуманизированных антител.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения тривалентный связывающий белок способен связывать три различных антигена-мишени. В одном варианте осуществления связывающий белок является триспецифическим, и одна пара легкая цепь-тяжелая цепь способна связывать два различных антигена-мишени или эпитопы, и одна пара легкая цепь-тяжелая цепь способна связывать один антиген-мишень или эпитоп. В другом варианте осуществления связывающий белок способен связывать три различных антигена-мишени HIV, которые расположены в гликопротеиновой структуре оболочки HIV, состоящей из субъединиц gp120 и gp41. В других вариантах осуществления связывающий белок способен ингибировать функцию одного или нескольких антигенов-мишеней.

- 51 040589

В некоторых вариантах осуществления связывающий белок по настоящему изобретению связывает один или несколько целевых белков HIV. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок способен специфически связывать три различных эпитопа на одном целевом белке HIV. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок способен связывать два различных эпитопа на первом целевом белке HIV и один эпитоп на втором целевом белке HIV. В некоторых вариантах осуществления первый и второй целевые белки HIV являются различными. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок способен специфически связывать три различных целевых белка HIV. В некоторых вариантах осуществления один или несколько целевых белков HIV представляют собой один или несколько из гликопротеина 120, гликопротеина 41 и гликопротеина 160.

В некоторых вариантах осуществления связывающий белок по настоящему изобретению связывает один или несколько целевых белков HIV и один или несколько целевых белков Т-клетки. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок способен специфически связывать один целевой белок HIV и два различных эпитопа на одном целевом белке Т-клетки. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок способен специфически связывать один целевой белок HIV и два различных целевых белка Т-клетки (например, CD28 и CD3). В некоторых вариантах осуществления связывающий белок способен специфически связывать один целевой белок Т-клетки и два различных эпитопа на одном целевом белке HIV. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок способен специфически связывать один целевой белок Т-клетки и два различных целевых белка HIV. В некоторых вариантах осуществления первая и вторая полипептидные цепи связывающего белка образуют два антигенсвязывающих участка, которые специфически нацеливаются на два целевых белка Т-клетки, а третья и четвертая полипептидные цепи связывающего белка образуют антигенсвязывающий участок, который специфически связывает целевой белок HIV. В некоторых вариантах осуществления один или несколько целевых белков HIV представляют собой один или несколько из гликопротеина 120, гликопротеина 41 и гликопротеина 160. В некоторых вариантах осуществления один или несколько целевых белков Т-клетки представляют собой один или несколько из CD3 и CD28.

Линкеры

В некоторых вариантах осуществления длина линкеров L1, L₂, L₃ и L₄ варьирует от нуля аминокислот (длина=0) до приблизительно 100 аминокислот или менее чем 100, 50, 40, 30, 20 или 15 аминокислот или меньше. Длина линкеров также может составлять 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 аминокислоту. Все из L1, L₂, L₃ и L4 в одном связывающем белке могут иметь одинаковую аминокислотную последовательность или все могут иметь различные аминокислотные последовательности.

Примеры подходящих линкеров включают один остаток глицина (Gly); пептид из двух глицинов (Gly-Gly); трипептид (Gly-Gly-Gly); пептид с четырьмя остатками глицина (Gly-Gly-Gly-Gly; SEQ ID NO: 285); пептид с пятью остатками глицина (Gly-Gly-Gly-Gly-Gly; SEQ ID NO: 286); пептид с шестью остатками глицина (Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly; SEQ ID NO: 287); пептид с семью остатками глицина (Gly-GlyGly-Gly-Gly-Gly-Gly; SEQ ID NO: 288); пептид с восемью остатками глицина (Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-GlyGly-Gly; SEQ ID NO: 289). Можно использовать другие комбинации аминокислотных остатков, как, например, пептид Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (SEQ ID NO: 290), пептид Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (SEQ ID NO: 291) и пептид Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (SEQ ID NO: 292). Другие подходящие линкеры включают один остаток Ser и Val; дипептид Arg-Thr, Gin-Pro, Ser-Ser, Thr-Lys и Ser-Leu; Thr-Lys-Gly-Pro-Ser (SEQ ID NO: 293), Thr-Val-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 294), Gln-ProLys-Ala-Ala (SEQ ID NO: 295), Gln-Arg-Ile-Glu-Gly (SEQ ID NO: 296); Ala-Ser-Thr-Lys-Gly-Pro-Ser (SEQ ID NO: 297), Arg-Thr-Val-Ala-Ala-Pro-Ser (SEQ ID NO: 298), Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299) и His-Ile-Asp-Ser-Pro-Asn-Lys (SEQ ID NO: 300). Вышеперечисленные примеры не предназначены для какого-либо ограничения объема настоящего изобретения, и при этом было показано, что линкеры, содержащие выбранные случайным образом аминокислоты, выбранные из группы, состоящей из валина, лейцина, изолейцина, серина, треонина, лизина, аргинина, гистидина, аспартата, глутамата, аспарагина, глутамина, глицина и пролина, подходят для связывающих белков.

Состав и последовательность аминокислотных остатков в линкере может меняться в зависимости от типа элемента вторичной структуры, который необходимо достигнуть при помощи линкера. Например, глицин, серии и аланин являются наиболее подходящими для линкеров, характеризующихся максимальной гибкостью. Некоторые комбинации глицина, пролина, треонина и серина применимы, если необходим более жесткий и удлиненный линкер. При необходимости любой аминокислотный остаток может рассматриваться как линкер в комбинации с другими аминокислотными остатками для конструирования более длинных пептидных линкеров, в зависимости от требуемых свойств.

В некоторых вариантах осуществления длина L1 по меньшей в два раза превышает длину L₃. В некоторых вариантах осуществления длина L2 по меньшей в два раза превышает длину L4. В некоторых вариантах осуществления длина L₁ по меньшей мере в два раза превышает длину L₃, а длина L2 по меньшей мере в два раза превышает длину L₄. В некоторых вариантах осуществления длина L1 составляет 312 аминокислотных остатков, длина L2 составляет 3-14 аминокислотных остатков, длина L₃ составляет 18 аминокислотных остатков, и длина L₄ составляет 1-3 аминокислотных остатка. В некоторых вариантах осуществления длина L1 составляет 5-10 аминокислотных остатков, длина L2 составляет 5-8 аминокис- 52 040589 лотных остатков, длина L₃ составляет 1-5 аминокислотных остатков, и длина L₄ составляет 1-2 аминокислотных остатка. В некоторых вариантах осуществления длина L₁ составляет 7 аминокислотных остатков, длина L₂ составляет 5 аминокислотных остатков, длина L₃ составляет 1 аминокислотный остаток и длина L₄ составляет 2 аминокислотных остатка.

В некоторых вариантах осуществления L₁, L₂, L₃ и/или L₄ содержат последовательность Asp-LysThr-His-Thr (SEQ ID NO: 525). В некоторых вариантах осуществления L₁ содержит последовательность Asp-Lys-Thr-His-Thr (SEQ ID NO: 525). В некоторых вариантах осуществления L₃ содержит последовательность Asp-Lys-Thr-His-Thr (SEQ ID NO: 525).

В некоторых вариантах осуществления L₁, L₂, L₃ и/или L₄ содержат последовательность Gly-GlnPro-Lys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299). В некоторых вариантах осуществления L₁ содержит последовательность Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299). В некоторых вариантах осуществления L1 содержит последовательность Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299), L2 содержит последовательность Thr-Lys-Gly-Pro-Ser-Arg (SEQ ID NO: 526), L₃ содержит последовательность Ser и L₄ содержит последовательность Arg-Thr. В некоторых вариантах осуществления L3 содержит последовательность GlyGln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299). В некоторых вариантах осуществления L₁ содержит последовательность Ser, L₂ содержит последовательность Arg-Thr, L₃ содержит последовательность Gly-Gln-ProLys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299) и L₄ содержит последовательность Thr-Lys-Gly-Pro-Ser-Arg (SEQ ID NO: 526).

Fc-области и константные домены

В некоторых вариантах осуществления связывающий белок по настоящему изобретению содержит вторую полипептидную цепь, дополнительно содержащую Fc-область, связанную с C_H1, при этом Fcобласть содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок по настоящему изобретению содержит третью полипептидную цепь, дополнительно содержащую Fc-область, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3тяжелой цепи иммуноглобулина. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок по настоящему изобретению содержит вторую полипептидную цепь, дополнительно содержащую Fc-область, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, и третью полипептидную цепь, дополнительно содержащую Fc-область, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина.

Для повышения выхода связывающих белков в некоторых вариантах осуществления домены C_H3могут быть изменены с помощью технологии выступы-во-впадины, которая описана подробно с несколькими примерами, например, в международной публикации № WO 96/027011, Ridgway et al., 1996, Protein Eng. 9: 617-21; и Merchant et al., 1998, Nat. Biotechnol. 16: 677-81. В частности, взаимодействующие поверхности двух доменов CH3 изменяют для повышения гетеродимеризации обеих тяжелых цепей, содержащих эти два домена C_H3. Каждый из двух доменов C_H3 (из двух тяжелых цепей) может представлять собой выступ, тогда как другой представляет собой впадину. Введение дисульфидного мостика дополнительно стабилизирует гетеродимеры (Merchant et al., 1998; Atwell et al., 1997, J. Mol. Biol. 270: 26-35) и повышает выход. В определенных вариантах осуществления выступ находится на второй паре полипептидов с одним вариабельным доменом. В других вариантах осуществления выступ находится на первой паре полипептидов, характеризующихся перекрестной ориентацией. В еще одних вариантах осуществления домены CH3 не включают выступа-во-впадине.

В некоторых вариантах осуществления связывающий белок по настоящему изобретению содержит мутацию выступа на второй полипептидной цепи и мутацию впадины на третьей полипептидной цепи. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок по настоящему изобретению содержит мутацию выступа на третьей полипептидной цепи и мутацию впадины на второй полипептидной цепи. В некоторых вариантах осуществления мутация выступа предусматривает замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом. В некоторых вариантах осуществления аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W. В некоторых вариантах осуществления мутация впадины предусматривает замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом. В некоторых вариантах осуществления аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные заме- 53 040589 ны представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V. В некоторых вариантах осуществления вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fcобласть содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W.

В некоторых вариантах осуществления связывающий белок по настоящему изобретению содержит одну или несколько мутаций для повышения времени полужизни в сыворотке крови (см., например, Hinton, P.R. et al. (2006) J. Immunol. 176 (1):346-56). В некоторых вариантах осуществления мутация предусматривает замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок содержит вторую полипептидную цепь, дополнительно содержащую первую Fc-область, связанную с С_Н1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, и третью полипептидную цепь, дополнительно содержащую вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fcобласть содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая и вторая Fc-области содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S. В некоторых вариантах осуществления связывающий белок по настоящему изобретению содержит мутации выступов и впадин и одну или несколько мутаций для повышения времени полужизни в сыворотке крови.

В некоторых вариантах осуществления C_H1, C_H2, C_H3 и C_L триспецифических связывающих белков, описанных в данном документе, могут содержать любую из последовательностей C_H1, C_H2,C_H3 и C_L связывающих белков 1-53.

Нуклеиновые кислоты

Стандартные технологии рекомбинантной ДНК применяют для конструирования полинуклеотидов, которые кодируют полипептиды, образующие связывающие белки, включения этих полинуклеотидов в рекомбинантные векторы экспрессии и введения таких векторов в клетки-хозяева. См., например, Sambrook et al., 2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3rd ed.). Ферментативные реакции и методики очистки можно выполнять в соответствии со спецификациями производителей, как обычно выполняют в данной области или как описано в настоящем документе. Если не предусмотрены конкретные определения, то терминология, используемая в контексте аналитической химии, синтетической органической химии и медицинской и фармацевтической химии, а также лабораторные процедуры и методики таковых, описанные в данном документе, являются общеизвестными и широко используемыми в данной области. Аналогично, традиционные методики можно применять для вариантов химического синтеза, вариантов химического анализа, фармацевтического получения, составления, доставки и лечения пациентов.

Другие аспекты настоящего изобретения относятся к выделенным молекулам нуклеиновой кислоты, содержащим нуклеотидную последовательность, кодирующую любой из связывающих белков, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления выделенная нуклеиновая кислота функционально связана с гетерологичным промотором для управления транскрипцией последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей связывающий белок. Промотор может обозначать регуляторные последовательности нуклеиновой кислоты, которые управляют транскрипцией нуклеиновой кислоты. Первая последовательность нуклеиновой кислоты функционально связана со второй последовательностью нуклеиновой кислоты, где первая последовательность нуклеиновой кислоты расположена в функциональной связи со второй последовательностью нуклеиновой кислоты. Например, промотор функционально связан с кодирующей последовательностью связывающего белка, если промотор влияет на транскрипцию или экспрессию кодирующей последовательности. Примеры промоторов могут включать без ограничения промоторы, полученные из геномов вирусов (таких как вирус полиомы, вирус оспы кур, аденовирус (такой как аденовирус 2), вирус папилломы крупного рогатого скота, вирус саркомы птиц, цитомегаловирус, ретровирус, вирус гепатита В, вирус обезьян 40 (SV40) и т. п.), гетерологичные промоторы эукариот (такие как промотор актина, промотор иммуноглобулина, промоторы белков теплового шока и т.п.), CAG-промотор (Niwa et al., Gene 108 (2):193-9, 1991), промотор фосфоглицераткиназы (PGK), индуцируемый тетрациклином промотор (Masui et al., Nucleic Acids Res. 33:e43, 2005), lacсистему, trp-систему, tac-систему, trc-систему, основные операторные и промоторные области фага лямбда, промотор 3-фосфоглицераткиназы, промоторы кислой фосфатазы дрожжей и промотор факторов альфа-спаривания дрожжей. Полинуклеотиды, кодирующие связывающие белки по настоящему изобре- 54 040589 тению, могут находиться под контролем конститутивного промотора, индуцируемого промотора или любого другого подходящего промотора, описанного в данном документе, или другого подходящего промотора, который легко распознает специалист в данной области.

В некоторых вариантах осуществления выделенную нуклеиновую кислоту включают в вектор. В некоторых вариантах осуществления вектор представляет собой вектор экспрессии. Векторы экспрессии могут содержать одну или несколько регуляторных последовательностей, функционально связанных с полинуклеотидом, подлежащим экспрессии. Термин регуляторная последовательность подразумевает промоторы, энхансеры и другие элементы, контролирующие экспрессию (например, сигналы полиаденилирования). Примеры подходящих энхансеров могут включать без ограничения энхансерные последовательности из генов млекопитающих (таких как глобина, эластазы, альбумина, α-фетопротеина, инсулина и т.п.) и энхансерные последовательности из вируса эукариотических клеток (такие как энхансер SV40 на участке позднего начала репликации (100-270 п. о.), энхансер раннего промотора цитомегаловируса, энхансер полиомы на участке позднего начала репликации, энхансеры аденовирусов и т.п.). Примеры подходящих векторов могут включать, например, плазмиды, космиды, эписомы, транспозоны и вирусные векторы (например, векторы на основе аденовируса, вируса коровьей оспы, вируса Синдбиса, вируса кори, вируса герпеса, лентивируса, ретровируса, аденоассоциированного вируса и т.д.). Векторы экспрессии можно применять для трансфекции клеток-хозяев, таких как, например, клетки бактерий, клетки дрожжей, клетки насекомых и клетки млекопитающих. Биологически функциональные векторы на основе ДНК вируса и плазмидной ДНК, способные экспрессироваться и реплицироваться в хозяине, известны из уровня техники и могут применяться для трансфекции любой клетки, представляющей интерес.

Другие аспекты настоящего изобретения относятся к векторной системе, содержащей один или несколько векторов, кодирующих первую, вторую, третью и четвертую полипептидные цепи любого из связывающих белков, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления векторная система содержит первый вектор, кодирующий первую полипептидную цепь связывающего белка, второй вектор, кодирующий вторую полипептидную цепь связывающего белка, третий вектор, кодирующий третью полипептидную цепь связывающего белка, и четвертый вектор, кодирующий четвертую полипептидную цепь связывающего белка. В некоторых вариантах осуществления векторная система содержит первый вектор, кодирующий первую и вторую полипептидные цепи связывающего белка, и второй вектор, кодирующий третью и четвертую полипептидные цепи связывающего белка. В некоторых вариантах осуществления векторная система содержит первый вектор, кодирующий первую и третью полипептидные цепи связывающего белка, и второй вектор, кодирующий вторую и четвертую полипептидные цепи связывающего белка. В некоторых вариантах осуществления векторная система содержит первый вектор, кодирующий первую и четвертую полипептидные цепи связывающего белка, и второй вектор, кодирующий вторую и третью полипептидные цепи связывающего белка. В некоторых вариантах осуществления векторная система содержит первый вектор, кодирующий первую, вторую, третью и четвертую полипептидные цепи связывающего белка. Один или несколько векторов векторной системы могут представлять собой любые из векторов, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления один или несколько векторов представляют собой векторы экспрессии.

Клетки-хозяева

Другие аспекты настоящего изобретения связаны с клеткой-хозяином (например, выделенной клеткой-хозяином), содержащей один или несколько выделенных полинуклеотидов, векторов и/или векторных систем, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления выделенную клеткухозяина по настоящему изобретению культивируют in vitro. В некоторых вариантах осуществления клетка-хозяин представляет собой клетку бактерии (например, клетку Е. coli). В некоторых вариантах осуществления клетка-хозяин представляет собой клетку дрожжей (например, клетку S. cerevisiae). В некоторых вариантах осуществления клетка-хозяин представляет собой клетку насекомого. Примеры клетокхозяев насекомого могут включать, например, клетки Drosophila (например, клетки S2), клетки Trichoplusia ni (например, клетки High Five™) и клетки Spodoptera frugiperda (например, клетки Sf21 или Sf9). В некоторых вариантах осуществления клетка-хозяин представляет собой клетку млекопитающего. Примеры клеток-хозяев млекопитающего могут включать, например, клетки эмбриональной почки человека (например, клетки 293 или 293, субклонированные для роста в суспензионной культуре), клетки Expi293™, клетки СНО, клетки почки новорожденного хомячка (например, ВНК, АТСС CCL 10), клетки Сертолли мыши (например, клетки ТМ4), клетки почки обезьяны (например, CV1 АТСС CCL 70), клетки почки африканской зеленой обезьяны (например, VERO-76, АТСС CRL-1587), клетки карциномы шейки матки человека (например, HELA, АТСС CCL 2), клетки почки собаки (например, MDCK, АТСС CCL 34), клетки печени крысы линии Buffalo (например, BRL 3А, АТСС CRL 1442), клетки легкого человека (например, W138, АТСС CCL 75), клетки печени человека (например, Hep G2, НВ 8065), клетки опухоли молочной железы мыши (например, ММТ 060562, АТСС CCL51), клетки TRI, клетки MRC 5, клетки FS4, клетки линии гепатомы человека (например, Hep G2) и миеломы (например, клетки NS0 и Sp2/0).

Другие аспекты настоящего изобретения относятся к способу получения любого из связывающих белков, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает:

- 55 040589

а) культивирование клетки-хозяина (например, любой из клеток-хозяев, описанных в данном документе), содержащей выделенную нуклеиновую кислоту, вектор и/или векторную систему (например, любое из выделенных нуклеиновых кислот, векторов и/или векторных систем, описанных в данном документе), в условиях, при которых клетка-хозяин экспрессирует связывающий белок; и b) выделение связывающего белка из клетки-хозяина. Способы культивирования клеток-хозяев в условиях, обеспечивающих экспрессию белка, хорошо известны рядовому специалисту в данной области. Способы выделения белков из культивируемых клеток-хозяев хорошо известны рядовому специалисту в данной области, в том числе, например, с помощью аффинной хроматографии (например, двухстадийной аффинной хроматографии, включающей аффинную хроматографию на белке А с последующей эксклюзионной хроматографией).

Применение связывающих белков

Связывающие белки можно использовать в любом известном способе анализа, таком как анализы конкурентного связывания, прямые и непрямые сэндвич-анализы и анализы иммунопреципитации для выявления и количественного определения одного или нескольких целевых антигенов. Связывающие белки будут связывать один или несколько целевых антигенов с аффинностью, которая соответствует используемому способу анализа.

Для диагностических применений в определенных вариантах осуществления связывающие белки можно метить выявляемым фрагментом. Выявляемый фрагмент может представлять собой любой фрагмент, который способен непосредственно либо опосредованно генерировать выявляемый сигнал. Например, выявляемый фрагмент может представлять собой радиоизотоп, такой как ³Н, ¹⁴С, ³²Р, ³⁵S, ¹²⁵I, ⁹⁹Тс, ¹ⁿIn или ⁶⁷Ga; флуоресцентное или хемилюминесцентное соединение, такое как изотиоцианат флуоресцеина, родамин или люциферин; или фермент, такой как щелочная фосфатаза, β-галактозидаза или пероксидаза хрена.

Связывающие белки также применимы для визуализации in vivo. Связывающий белок, меченый выявляемым фрагментом, можно вводить животному, например, в кровоток, и определять присутствие и положение меченого антитела в организме хозяина. Связывающий белок можно метить любым фрагментом, который можно выявить в организме животного либо с помощью ядерного магнитного резонанса, рентгенологического исследования, либо с помощью других способов выявления, известных из уровня техники.

Настоящее изобретение также относится к набору, содержащему связывающий белок и другие реагенты, применимые для выявления уровней целевых антигенов в биологических образцах. Такие реагенты могут включать выявляемую метку, блокирующую сыворотку крови, образцы положительного и отрицательного контроля и реагенты для выявления. В некоторых вариантах осуществления набор содержит композицию, содержащую любой связывающий белок, полинуклеотид, вектор, векторную систему и/или клетку-хозяина, описанные в данном документе. В некоторых вариантах осуществления набор содержит контейнер и этикетку или листок-вкладыш на контейнере или связанные с контейнером. Подходящие контейнеры включают, например, бутылки, флаконы, шприцы, мешки с раствором для IVинъекции и т.д. Контейнеры могут быть изготовлены из ряда материалов, таких как стекло или пластик. Контейнер содержит композицию, которая сама по себе или в комбинации с другой композицией является эффективной для лечения, предупреждения и/или диагностирования состояния (например, инфекции, вызываемой HIV), и может иметь стерильное входное отверстие (например, контейнер может представлять собой мешок с раствором для внутривенной инъекции или флакон с пробкой, которую можно проколоть гиподермической иглой для инъекций). В некоторых вариантах осуществления на этикетке или листке-вкладыше указывается, что композиция применяется для предупреждения, диагностирования и/или лечения предпочтительного состояния. Альтернативно или дополнительно изделие или набор может дополнительно содержать второй (или третий) контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (BWFI), фосфатно-солевой буферный раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Он может дополнительно включать другие вещества, необходимые с коммерческой точки зрения и с точки зрения потребителя, в том числе другие буферы, разбавители, наполнители, иглы и шприцы.

Терапевтические или фармацевтические композиции, содержащие связывающие белки, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Такие терапевтические или фармацевтические композиции могут содержать терапевтически эффективное количество связывающего белка или конъюгата связывающего белка с лекарственным средством в смеси с фармацевтически или физиологически приемлемым веществом для составления, выбранным в соответствии со способом введения.

Приемлемые вещества для составления являются нетоксичными для потребителя при используемых дозах и концентрациях.

Фармацевтическая композиция может содержать вещества для составления, предназначенные для модификации, поддержания или сохранения, например, рН, осмолярности, вязкости, прозрачности, цвета, изотоничности, запаха, стерильности, стабильности, скорости растворения или высвобождения, всасывания или проникновения композиции. Подходящие вещества для составления включают без ограничения аминокислоты (такие как глицин, глутамин, аспарагин, аргинин или лизин), противомикробные средства, антиоксиданты (такие как аскорбиновая кислота, сульфит натрия или гидросульфит натрия),

- 56 040589 буферы (такие как борат, бикарбонат, Tris-HCl, цитраты, фосфаты или другие органические кислоты), объемообразующие вещества (такие как маннит или глицин), хелатирующие вещества (такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA)), комплексообразующие вещества (такие как кофеин, поливинилпирролидон, бета-циклодестрин или гидроксипропил-бета-циклодекстрин), наполнители, моносахариды, дисахариды и другие углеводы (такие как глюкоза, манноза или декстрины), белки (такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины), красители, ароматизаторы и разбавители, эмульгаторы, гидрофильные полимеры (такие как поливинилпирролидон), низкомолекулярные полипептиды, солеобразующие противоионы (такие как натрий), консерванты (такие как хлорид бензалкония, бензойная кислота, салициловая кислота, тимеросал, фенетиловый спирт, метилпарабен, пропилпарабен, хлорегексидин, сорбиновая кислота или пероксид водорода), растворители (такие как глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль), сахароспирты (такие как маннит или сорбит), суспендирующие вещества, поверхностно-активные вещества или смачивающие вещества (такие как разновидности плюроника; PEG; сложные эфиры сорбитана; полисорбаты, такие как полисорбат 20 или полисорбат 80; тритон; трометамин; лецитин; холестерин или тилоксапол), вещества, повышающие стабильность (такие как сахароза и сорбит), вещества, повышающие тоничность (такие как галогениды щелочных металлов, например хлорид натрия или калия или маннит, сорбит), среды для доставки, разбавители, вспомогательные вещества и/или фармацевтические адъюванты (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Ed., A.R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company 1990) и его последующие издания, которые включены в данный документ посредством ссылки для любой цели).

Оптимальную фармацевтическую композицию будет определять специалист в данной области в зависимости, например, от предполагаемого пути введения, формата доставки и требуемой дозы. На такие композиции могут оказывать влияние физическое состояние, стабильность, скорость высвобождения in vivo и скорость выведения in vivo связывающего белка.

Основная среда или носитель в фармацевтической композиции могут быть либо водными либо неводными по своей природе. Например, подходящей средой или носителем для инъекции может быть вода, физиологический солевой раствор или искусственная спинномозговая жидкость, возможно, с добавкой других веществ, общепринятых для композиций для парентерального введения. Нейтральный забуференный солевой раствор или солевой раствор, смешанный с сывороточным альбумином, представляют собой дополнительные иллюстративные среды. Другие иллюстративные фармацевтические композиции содержат буфер Tris со значением рН, составляющим приблизительно 7,0-8,5, или ацетатный буфер со значением рН, составляющим приблизительно 4,0-5,5, который может дополнительно включать сорбит или подходящий заменитель. В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиции на основе связывающего белка могут быть получены для хранения в форме лиофилизованного порошка или водного раствора путем смешивания выбранной композиции с требуемой степенью чистоты с необходимыми веществами для составления. Кроме того, связывающий белок может быть составлен в форме лиофилизата с применением подходящих вспомогательных веществ, таких как сахароза.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут предназначаться для парентеральной или подкожной доставки. Альтернативно композиции могут предназначаться для ингаляции или для доставки через пищеварительный тракт, например перорально. Получение таких фармацевтически приемлемых композиций находится в пределах компетенции специалиста в данной области.

Компоненты состава присутствуют в концентрациях, которые являются приемлемыми для области введения. Например, буферы используют для поддержания значения рН композиции на физиологическом уровне или при немного меньшем значении рН, обычно в диапазоне значений рН от приблизительно 5 до приблизительно 8.

Если предусмотрено парентеральное введение, то терапевтические композиции для применения могут быть в форме не содержащего пирогенов приемлемого для парентерального введения водного раствора, содержащего требуемый связывающий белок в фармацевтически приемлемой среде. Особенно подходящей средой для парентеральной инъекции является стерильная дистиллированная вода, с помощью которой связывающий белок составляют в виде стерильного изотонического раствора с подходящими консервантами. Еще один препарат может предусматривать состав на основе требуемой молекулы со средством, таким как инъецируемые микросферы, биоразлагаемые частицы, полимерные соединения (такие как полимолочная кислота или полигликолевая кислота), гранулы или липосомы, которое обеспечивает контролируемое или замедленное высвобождение продукта, который затем может быть доставлен посредством депо-инъекции. Можно также использовать гиалуроновую кислоту, и она может оказывать влияние на обеспечение длительного пребывания в кровотоке. Другие подходящие средства для введения требуемой молекулы включают имплантируемые устройства для доставки лекарственных средств.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция может быть составлена для ингаляции. Например, связывающий белок может быть составлен в виде сухого порошка для ингаляции. Растворы для ингаляций на основе связывающего белка можно также составлять с пропеллентом для аэрозольной доставки. В еще одном варианте осуществления растворы можно распылять.

Также предусматривается, что определенные составы можно вводить перорально. В одном варианте осуществления настоящего изобретения связывающие белки, которые вводят таким способом, можно

- 57 040589 составлять с такими носителями, которые обычно используют при составлении твердых лекарственных форм, таких как таблетки и капсулы, или без них. Например, капсулу можно разрабатывать с возможностью высвобождения активной части состава в момент попадания в пищеварительный тракт, где биодоступность повышается до максимума, а распад до попадания в системный кровоток сводится к минимуму. Можно включать дополнительные вещества для облегчения всасывания связывающего белка. Также можно использовать разбавители, ароматизаторы, легкоплавкие воски, растительные масла, смазывающие вещества, суспендирующие вещества, вещества для улучшения распадаемости таблеток и связывающие вещества.

Другая фармацевтическая композиция может включать эффективное количество связывающих белков в смеси с нетоксичными вспомогательными веществами, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Путем растворения таблеток в стерильной воде или другой подходящей среде можно получить растворы в форме со стандартной дозой. Подходящие вспомогательные вещества включают без ограничения инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат или бикарбонат натрия, лактоза или фосфат кальция; или связывающие вещества, такие как крахмал, желатин или аравийская камедь; или смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк.

Дополнительные фармацевтические композиции по настоящему изобретению будут очевидны специалистам в данной области, в том числе составы, включающие связывающие белки, в форме с замедленной или контролируемой доставкой. Методики составления ряда других средств с замедленной или контролируемой доставкой, таких как липосомные носители, биоразрушаемые микрочастицы или пористые гранулы и депо-инъекции, также известны специалистам в данной области. Дополнительные примеры препаратов с замедленным высвобождением включают полупроницаемые полимерные матрицы в форме изделий определенной формы, например пленок или микрокапсул. Матрицы с замедленным высвобождением могут включать сложные полиэфиры, гидрогели, полилактиды, сополимеры Lглуматиновой кислоты и гамма-этил-Ь-глутамата, сополимеры 2-гидросиэтила и метакрилата, этиленвинилацетат или поли-D(-)-3-гидроксимасляную кислоту. Композиции с замедленным высвобождением также могут включать липосомы, которые можно получить любым из нескольких известных из уровня техники способов.

Фармацевтические композиции, подлежащие применению для введения in vivo, должны быть стерильными. Этого можно достичь путем фильтрации через стерильные фильтрационные мембраны. Если композиция является лиофилизованной, то стерилизация с помощью этого способа может быть проведена либо до, либо после лиофилизации и восстановления. Композиция для парентерального введения может храниться в лиофилизованной форме или в форме раствора. Кроме того, композиции для парентерального введения, как правило, помещают в контейнер, имеющий стерильное входное отверстие, например мешок с раствором для внутривенной инъекции или флакон с пробкой, которую можно проколоть гиподермической иглой для инъекций.

После того как фармацевтическая композиция составлена, ее можно хранить в стерильных флаконах в виде раствора, суспензии, геля, эмульсии, твердого вещества или в виде обезвоженного или лиофилизированного порошка. Такие составы можно хранить либо в готовой к применению форме, либо в форме (например, лиофилизированной), требующей восстановления перед введением.

Настоящее изобретение также охватывает наборы для получения единицы для однократного введения дозы. Каждый из наборов может содержать как первый контейнер с высушенным белком, так и второй контейнер с водным составом. В объем настоящего изобретения также включены наборы, содержащие одно- и многокамерные предварительно заполненные шприцы (например, шприцы с жидкостью и шприцы с лиофилизатом).

Эффективное количество фармацевтической композиции на основе связывающего белка, подлежащей терапевтическому применению, будет зависеть, например, от терапевтического случая и целей. Специалисту в данной области будет понятно, что подходящие уровни доз для лечения будут, таким образом, меняться отчасти в зависимости от доставляемой молекулы, показания, в соответствии с которым будут применять связывающий белок, пути введения и метрических характеристик (веса тела, поверхности тела или размера органа) и состояния (возраста и общего состояния здоровья) пациента. Соответственно врач может подобрать дозу и видоизменить путь введения для получения оптимального терапевтического эффекта.

Частота дозирования будет зависеть от фармакокинетических параметров связывающего белка в составе, подлежащем применению. Обычно врач будет вводить композицию до тех пор, пока доза не достигнет такого уровня, при котором достигается необходимый эффект. Следовательно, композицию можно вводить в виде однократной дозы, в виде двух или более доз (которые могут содержать одинаковое количество требуемой молекулы или могут не содержать его) в течение определенного периода времени или в виде непрерывной инфузии посредством имплантируемого устройства или катетера. Дополнительное уточнение подходящей дозы выполняется стандартным способом специалистами в данной области и находится в диапазоне задач, которые они обычно выполняют. Подходящие дозы можно определять с помощью соответствующих данных о дозозависимом ответе.

Путь введения фармацевтической композиции соответствует известным способам, например перо

- 58 040589 рально; посредством инъекции с помощью внутривенного, интраперитонеального, интрацеребрального (интрапаренхиматозного), интрацеребровентрикулярного, внутримышечного, внутриглазного, внутриартериального, интрапортального или внутриочагового путей; с помощью систем с замедленным высвобождением или с помощью имплантируемых устройств. При необходимости композиции можно вводить в виде болюсной инъекции или непрерывно с помощью инфузии или с помощью имплантируемого устройства.

Композицию можно вводить местно посредством имплантации мембраны, губки или другого подходящего материала, в который необходимая молекула была поглощена или инкапсулирована. Если применяют имплантируемое устройство, то устройство можно имплантировать в любую подходящую ткань или орган, и доставка требуемой молекулы может осуществляться посредством диффузии, регулируемого во времени высвобождения болюса или непрерывного введения.

Фармацевтические композиции можно применять для предупреждения и/или лечения инфекции, вызываемой HIV. Фармацевтические композиции можно применять в виде отдельного средства для терапии или в комбинации со стандартным средством для антиретровирусной терапии.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения инфекции, вызываемой HIV, у пациента. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из связывающих белков, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один связывающий белок вводят в комбинации со средством для антиретровирусной терапии (например, средством для терапии против HIV). В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один связывающий белок вводят перед средством для антиретровирусной терапии. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один связывающий белок вводят совместно со средством для антиретровирусной терапии. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один связывающий белок вводят после средства для антиретровирусной терапии. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один связывающий белок вводят совместно с любым стандартным средством для антиретровирусной терапии, известным из уровня техники. В некоторых вариантах осуществления введение по меньшей мере одного связывающего белка приводит к нейтрализации одного или нескольких вирионов HIV. В некоторых вариантах осуществления введение по меньшей мере одного связывающего белка приводит к устранению одной или нескольких клеток, инфицированных HIV, вызывающим латентную и/или хроническую форму инфекции, у пациента. В некоторых вариантах осуществления введение по меньшей мере одного связывающего белка приводит к нейтрализации одного или нескольких вирионов HIV и приводит к устранению одной или нескольких клеток, инфицированных HIV, вызывающим латентную и/или хроническую форму инфекции, у пациента. В некоторых вариантах осуществления пациентом является человек.

Без ограничения настоящего изобретения ряд вариантов осуществления настоящего изобретения описан ниже с целью иллюстрации.

Пункт 1. Связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько целевых белков HIV, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

V_L2 Li V_Li L2 C_L [ I ] ;

^vhi^-L3-V_H2-L₄-C_h1 [II];

Чз^_С_н1 [III] ;

V_l3-CL [IV];

где

С, L₂, L₃ и L₄ представляют собой аминокислотные линкеры;

Пункт 2. Связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько целевых белков HIV, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

- 59 040589 v_l2-Li-v_Li-l₂-c_l [ί];

VHi-L3-VH2-L₄-C_Hi-mapHnp-CH2-CH3 [HJ ;

^нз^_С_Н1-шарнир-С_н2-С_нз [ΠΙ];

V_L3-C_L [IV];

где

V_Li представляет собой первый вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;

CH3 представляет собой константный домен CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина;

Ν L2, L₃ и L₄ представляют собой аминокислотные линкеры;

Пункт 3. Связывающий белок по п.1 или 2, где один или несколько целевых белков HIV выбраны из группы, состоящей из гликопротеина 120, гликопротеина 41 и гликопротеина 60.

Пункт 4. Связывающий белок по п.1 или 2, где связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать три различных эпитопа на одном целевом белке HIV.

Пункт 5. Связывающий белок по п.1 или 2, где связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать два различных эпитопа на первом целевом белке HIV и один эпитоп на втором целевом белке HIV, где первый и второй целевые белки HIV являются различными.

Пункт 6. Связывающий белок по п.1 или 2, где связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать три различных антигена-мишени.

Пункт 7. Связывающий белок по п.1 или 2, где связывающий белок способен ингибировать функцию одного или нескольких целевых белков HIV.

Пункт 8. Связывающий белок по любому из пп.1-7, где V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно.

Пункт 9. Связывающий белок по любому из пп.1-7, где V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521.

Пункт 10. Связывающий белок по любому из пп.1-9, где V_L1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521.

Пункт 11. Связывающий белок по любому из пп.1-10, где V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDRL3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно.

Пункт 12. Связывающий белок по любому из пп.1-10, где V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521.

Пункт 13. Связывающий белок по любому из пп.1-12, где VL2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521.

Пункт 14. Связывающий белок по любому из пп.1-13, где V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDRL3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последо- 60 040589 вательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и

277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно.

Пункт 15. Связывающий белок по любому из пп.1-13, где V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521.

Пункт 16. Связывающий белок по любому из пп.1-15, где V_L3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520 и 521.

Пункт 17. Связывающий белок по любому из пп.1-16, где V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDRH3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно.

Пункт 18. Связывающий белок по любому из пп.1-16, где V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDRH3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508.

Пункт 19. Связывающий белок по любому из пп.1-18, где VH1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508.

Пункт 20. Связывающий белок по любому из пп.1-19, где V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDRH3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно.

Пункт 21. Связывающий белок по любому из пп.1-19, где V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDRH3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508.

Пункт 22. Связывающий белок по любому из пп.1-21, где VH2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508.

Пункт 23. Связывающий белок по любому из пп.1-22, где V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDRH3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно.

Пункт 24. Связывающий белок по любому из пп.1-22, где V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDRH3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508.

Пункт 25. Связывающий белок по любому из пп.1-24, где VH3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507 и 508.

Пункт 26. Связывающий белок по любому из пп.1-25, где V_L1 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 500, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 501, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 274; V_L2 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 275, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 276, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 277; V_L3 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 266, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 267, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 268; V_H1 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 254, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 255, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 256; V_H2 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 257, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 258, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 259; и V_H3 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 248, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID nO: 497, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 250.

- 61 040589

Пункт 27. Связывающий белок по любому из пп.1-25, где V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 518; V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 519; V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 512; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 504; V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 506; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабел ьного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 502.

Пункт 28. Связывающий белок по любому из пп.1-27, где V_L1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 518; V_L2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 519; VL3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 512; V_H1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 504; V_H2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 506; и V_H3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 502.

Пункт 29. Связывающий белок по любому из пп.1-25, где V_L1 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 500, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 501, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 274; V_L2 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 275, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 276, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 277; V_L3 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 269, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 270, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 271; V_H1 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 254, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 255, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 256; V_H2 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 257, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 258, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 259; и V_H3 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 251, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID nO: 252, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 253.

Пункт 30. Связывающий белок по любому из пп.1-25, где V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 518; V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 519; VL3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 513; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 504; V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 506; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 503.

Пункт 31. Связывающий белок по любому из пп.1-25 и 29-30, где VL1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 518; VL2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 519; VL3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 513; V_H1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 504; V_H2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 506; и V_H3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 503.

Пункт 32. Связывающий белок по любому из пп.1-25, где V_L1 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 275, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 276, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 277; V_L2 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 500, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 501, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 274; V_L3 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 269, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 270, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 271; V_H1 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 257, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 258, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 259; VH2 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 254, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 255, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 256; и V_H3 содержит CDR-H1,

- 62 040589 содержащую последовательность под SEQ ID NO: 251, CDR-H2, содержащую последовательность под

SEQ ID nO: 252, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 253.

Пункт 33. Связывающий белок по любому из пп.1-25, где V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 519; V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 518; V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 513; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 506; V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 504; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 503.

Пункт 34. Связывающий белок по любому из пп.1-25 и 32-33, где VL1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 519; V_L2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 518; V_L3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 513; V_H1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 506; V_H2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 504; и V_H3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 503.

Пункт 35. Связывающий белок по п.1, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит Fcобласть, связанную с С_Н1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина.

Пункт 36. Связывающий белок по п.1, где третья полипептидная цепь дополнительно содержит Fcобласть, связанную с С_Н1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина.

Пункт 37. Связывающий белок по п.1, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V.

Пункт 38. Связывающий белок по п.1, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W.

Пункт 39. Связывающий белок по любому из пп.1, 37 и 38, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина; где первая и вторая Fc-области содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.

Пункт 40. Связывающий белок по п.2, где домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где домен C_H3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V.

Пункт 41. Связывающий белок по п.2, где домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит амино- 63 040589 кислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgGl человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и

Y407V; и где домен C_H3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W.

Пункт 42. Связывающий белок по любому из пп.2, 40 и 41, где домены C_H3 как второй, так и третьей полипептидных цепей содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.

Пункт 43. Связывающий белок по п.1 или 2, где длина по меньшей мере одного из L1, L₂, L₃ или L4 независимо составляет 0 аминокислот.

Пункт 44. Связывающий белок по п.1 или 2, где длина каждого из L1, L₂, L3 или L4 независимо составляет по меньшей мере одну аминокислоту.

Пункт 45. Связывающий белок по любому из пп.1-44, где L1 содержит Asp-Lys-Thr-His-Thr (SEQ ID NO: 525).

Пункт 46. Связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

Vl2 lu V_L1 L₂ C_l [ I ] ;

Vhi^_L₃-V_h2-L₄-C_hi [II];

Vh3^_C_hi [in];

V_L3-C_L [IV];

где

Chi представляет собой константный домен CH1 тяжелой цепи иммуноглобулина; и

где (a) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34, 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132, 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210,212, 218, 220, 226, 228, 233, 235, 241, 243; или (b) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 266-283; и где (a) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242; или (b) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 248-265.

Пункт 47. Связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

Vl2 v_l1 l₂ c_l [ i ];

- 64 040589

Ун1-Ъ₃-Ун2-Ь₄-Сн1-шарнир-Сн2-Снз [II] ;

Инз^-Сн1^_шарнир-Сн2^_Снз [Ш];

V_L3-C_L [IV];

где

шарнир представляет собой шарнирную область иммуноглобулина, соединяющую домены C_H1 и C_H2; и

L1, L₂, L₃ и L₄ представляют собой аминокислотные линкеры;

где (а) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34, 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132, 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210,212, 218, 220, 226, 228, 233, 235, 241, 243; или (b) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 266-283; и где (a) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242; или (b) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 248-265.

Пункт 48. Связывающий белок по п.46, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит Fc-область, связанную с С_Н1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина.

Пункт 49. Связывающий белок по п.46, где третья полипептидная цепь дополнительно содержит Fcобласть, связанную с С_Н1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина.

Пункт 50. Связывающий белок по п.46, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V.

Пункт 51. Связывающий белок по п.46, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область,

- 65 040589 связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с

EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W.

Пункт 52. Связывающий белок по любому из пп.46, 50 и 51, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина; где первая и вторая Fc-области содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.

Пункт 53. Связывающий белок по п.47, где домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где домен C_H3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V.

Пункт 54. Связывающий белок по п.47, где домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где домен CH3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W.

Пункт 55. Связывающий белок по любому из пп.47, 53 и 54, где домены C_H3 как второй, так и третьей полипептидных цепей содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.

Пункт 56. Связывающий белок по п.46 или 47, где длина по меньшей мере одного из L₁, L₂, L₃ или L4 независимо составляет 0 аминокислот.

Пункт 57. Связывающий белок по п.46 или 47, где длина каждого из L₁, L2, L₃ или L4 независимо составляет по меньшей мере одну аминокислоту.

Пункт 58. Связывающий белок по любому из пп.46-57, где L₁ содержит Asp-Lys-Thr-His-Thr (SEQ ID NO: 525).

Пункт 59. Связывающий белок, содержащий первую полипептидную цепь, вторую полипептидную цепь, третью полипептидную цепь и четвертую полипептидную цепь, где:

(c) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 20 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 20; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 19 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 19; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17 или аминокислотную последователь-

- 66 040589 ность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO:

17; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 18 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 18;

(f) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 44 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 44; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 43; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 41 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 41; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 42 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 42;

(i) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 68 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 68; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 67 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 67; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 65 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 65; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 66

- 67 040589 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 66;

(1) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 92 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 92; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 91 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 91; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 89 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 89; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 90 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 90;

- 68 040589 (р) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 124 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 124; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 123 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 123; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 121 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 121; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 122;

(s) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 148 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 148; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 147 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 147; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 145 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 145; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 146 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 146;

(v) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 172 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной

- 69 040589 последовательности под SEQ ID NO: 172; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 171 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 171; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 169 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 169; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 170 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 170;

(х) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 188; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 187 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 187; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 185 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 185; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 186;

(у) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 196 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 196; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 195 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 195; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 193 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 193; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 194 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 194;

(bb) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 220 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 220; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 219 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей

- 70 040589 мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 219; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 217 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 217; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 218 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 218;

(ее) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 228 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 228; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 227 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 227; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 225 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 225; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 226 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 226;

(dd) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 235 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 235; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 234 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 234; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 232 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 232; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 233 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 233; или (ее) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 243 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 243; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 242 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 242; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 240 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 240; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 241 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 241.

Пункт 60. Связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько целевых белков HIV и один или несколько целевых белков Т-клетки, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

Vl2^-Li-V_li-L2-C_l [I];

втор ая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

Vhi-L₃-V_H2-L₄-Chi [II];

Vh3^_c_hi [in];

V_L3-C_L [IV];

где

Пункт 61. Связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько целевых белков

- 71 040589

HIV и один или несколько целевых белков Т-клетки, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

Vl2^-Li-v_Li-l₂-c_l [ί];

Ун1-Ъ₃-Ун2-Ь₄-Сн1-шарнир-Сн2-Снз [И] ;

^нз^-Сн1-шарнир-С_Н2^_Снз [ΠΙ];

V_L3-C_L [IV];

где

С Н2 представляет собой константный домен CH2 тяжелой цепи иммуноглобулина;

Пункт 62. Связывающий белок по п.60 или 61, где один или несколько целевых белков HIV выбраны из группы, состоящей из гликопротеина 120, гликопротеина 41 и гликопротеина 160.

Пункт 63. Связывающий белок по п.60 или 61, где один или несколько целевых белков Т-клетки представляют собой CD3 или CD28.

Пункт 64. Связывающий белок по п.60 или 61, где связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать целевой белок HIV и два различных эпитопа на одном целевом белке Т-клетки.

Пункт 65. Связывающий белок по п.60 или 61, где связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать целевой белок HIV и два различных целевых белка Т-клетки.

Пункт 66. Связывающий белок по п.60 или 61, где связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать целевой белок Т-клетки и два различных эпитопа на одном целевом белке HIV.

Пункт 67. Связывающий белок по п.60 или 61, где связывающий белок является триспецифическим и способен специфически связывать целевой белок Т-клетки и два различных целевых белка HIV.

Пункт 68. Связывающий белок по п.60 или 61, где первая и вторая полипептидные цепи образуют два антигенсвязывающих участка, которые специфически нацеливаются на два целевых белка Т-клетки, а третья и четвертая полипептидные цепи образуют антигенсвязывающий участок, который специфически связывает целевой белок HIV.

Пункт 69. Связывающий белок по любому из пп.60-68, где V_Li содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDRL3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 488, 489 и 490 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 4 91, 4 92 и 4 93 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 494, 495 и 496 соответственно.

Пункт 70. Связывающий белок по любому из пп.60-68, где VL1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDRL3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524.

Пункт 71. Связывающий белок по любому из пп.60-70, где V_L1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524.

Пункт 72. Связывающий белок по любому из пп.60-71, где V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDRL3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную

- 72 040589 в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 488, 489 и 490 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 491, 492 и 493 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 494, 495 и 496 соответственно.

Пункт 73. Связывающий белок по любому из пп.60-71, где V_L2 содержит -L1CDR, CDR-L2 и CDRL3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524.

Пункт 74. Связывающий белок по любому из пп.60-73, где V_L2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524.

Пункт 75. Связывающий белок по любому из пп.60-74, где V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDRL3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 266, 267 и 268 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 269, 270 и 271 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 500, 501 и 274 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 275, 276 и 277 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 281, 282 и 283 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 278, 279 и 280 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 488, 489 и 490 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 491, 492 и 493 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 494, 495 и 496 соответственно.

Пункт 76. Связывающий белок по любому из пп.60-74, где V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDRL3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524.

Пункт 77. Связывающий белок по любому из пп.60-76, где V_L3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523 и 524.

Пункт 78. Связывающий белок по любому из пп.60-77, где V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDRH3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 479, 480 и 481 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 482, 483 и 484 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 485, 486 и 487 соответственно.

Пункт 79. Связывающий белок по любому из пп.60-77, где V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDRH3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511.

Пункт 80. Связывающий белок по любому из пп.60-79, где V_H1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511.

Пункт 81. Связывающий белок по любому из пп.60-80, где VH2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDRH3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 479, 480 и 481 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 482, 483 и 484 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 485, 486 и 487 соответственно.

Пункт 82. Связывающий белок по любому из пп.60-80, где V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDRH3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511.

Пункт 83. Связывающий белок по любому из пп.60-82, где V_H2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511.

Пункт 84. Связывающий белок по любому из пп.60-83, где V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDRH3, содержащие последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 248, 497 и 250 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 251, 252 и 253 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 256 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 254, 255 и 498 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 257, 258 и 259 соответствен- 73 040589 но; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 263, 264 и 265 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 499, 261 и 262 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID

NO: 479, 480 и 481 соответственно; последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 482, 483 и 484 соответственно; или последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 485, 486 и 487 соответственно.

Пункт 85. Связывающий белок по любому из пп.60-83, где V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDRH3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511.

Пункт 86. Связывающий белок по любому из пп.60-85, где V_H3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510 и 511.

Пункт 87. Связывающий белок по любому из пп.60-86, где V_Li содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 488, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 489, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 490; V_L2 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 494, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 495, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 496; V_L3 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 269, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 270, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 271; V_H1 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 479, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 480, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 481; V_H2 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 485, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 486, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 487; и V_H3 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 251, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID nO: 252, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 253.

Пункт 88. Связывающий белок по любому из пп.60-86, где V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDRL3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 522; V_L2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 524; V_L3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 513; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 509; V_H2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 511; и VH3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 503.

Пункт 89. Связывающий белок по любому из пп.60-88, где V_L1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 522; VL2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 524; VL3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 513; V_H1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 509; V_H2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 511; и V_H3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 503.

Пункт 90. Связывающий белок по любому из пп.60-86, где V_L1 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 494, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 495, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 496; V_L2 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 488, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 489, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 490; V_L3 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 269, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 270, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 271; V_H1 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 485, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 486, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 487; V_H2 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 479, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 480, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 481; и V_H3 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 251, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID nO: 252, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 253.

Пункт 91. Связывающий белок по любому из пп.60-86, где V_L1 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDRL3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 524; VL2 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 522; VL3 содержит CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 вариабельного домена легкой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена легкой цепи под SEQ ID NO: 513; V_H1 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи

- 74 040589 под SEQ ID NO: 511; VH2 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 509; и V_H3 содержит CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3 вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего последовательность вариабельного домена тяжелой цепи под SEQ ID NO: 503.

Пункт 92. Связывающий белок по любому из пп.60-86 и 90-91, где V_L1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 524; V_L2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 522; V_L3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 513; V_H1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 511; VH2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 509; и VH3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 503.

Пункт 93. Связывающий белок по п.60, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит Fc-область, связанную с С_Н1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина.

Пункт 94. Связывающий белок по п.60, где третья полипептидная цепь дополнительно содержит Fcобласть, связанную с С_Н1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина.

Пункт 95. Связывающий белок по п.60, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V.

Пункт 96. Связывающий белок по п.60, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W.

Пункт 97. Связывающий белок по любому из пп.60, 95 и 96, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина; где первая и вторая Fc-области содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.

Пункт 98. Связывающий белок по п.61, где домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где домен C_H3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V.

Пункт 99. Связывающий белок по п.61, где домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где домен CH3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W.

Пункт 100. Связывающий белок по любому из пп.61, 98 и 99, где домены C_H3 как второй, так и третьей полипептидных цепей содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.

- 75 040589

Пункт 101. Связывающий белок по п.60 или 61, где длина по меньшей мере одного из L₁, L2, L₃ или

L₄ независимо составляет 0 аминокислот.

Пункт 102. Связывающий белок по п.60 или 61, где длина каждого из L₁, L2, L₃ или L₄ независимо составляет по меньшей мере одну аминокислоту.

Пункт 103. Связывающий белок по любому из пп.60-102, где L₁ представляет собой Gly-Gln-ProLys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299).

Пункт 104. Связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

Чьг-А-Ущ-Ъг-Сь [I];

Vhi^-L₃-Vh2-L4-Chi [ii];

Vh3^_Chi [in];

V_L3-C_L [IV];

где

V L1 представляет собой первый вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина ;

Пункт 105. Связывающий белок, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

Vl2^-Li-V_li-L₂-Cl [I];

Ун1-Ъ₃-У_н2-Ъ₄-Сн1-шарнир-Сн₂-Снз [II] ;

VH3^-CHi^_inapHnp-CH2^_CH3 [Ш];

V_L3-C_L [IV];

где

- 76 040589

С_Н3 представляет собой константный домен C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина;

где (a) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 303, 305, 311, 313, 319, 321, 327, 329, 335, 337, 343, 345, 351, 353, 359, 361, 367, 369, 375, 377, 383, 385, 391, 393, 399, 401, 407, 409, 415, 417, 423, 425, 431, 433, 439, 441, 447, 449, 455, 457, 463, 4 65, 471, 473; или (b) каждый из V_L1, V_L2 и V_L3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 266-271, 275-277, 488-496; и где (a) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо представляет собой вариабельный домен, полученный из аминокислотной последовательности, изложенной в любой из SEQ ID NO: 302, 304, 310, 312, 318, 320, 326, 328, 334, 336, 342, 344, 350, 352, 358, 360, 366, 368, 374, 376, 382, 384, 390, 392, 398, 400, 406, 408, 414, 416, 422, 424, 430, 432, 438, 440, 446, 448, 454, 456, 462, 464, 470, 472; или (b) каждый из V_H1, V_H2 и V_H3 независимо содержит определяющие комплементарность области вариабельного домена тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 248-253, 257-259, 479-487.

Пункт 106. Связывающий белок по п.104, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит Fc-область, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина.

Пункт 107. Связывающий белок по п.104, где третья полипептидная цепь дополнительно содержит Fc-область, связанную с C_H1, при этом Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина.

Пункт 108. Связывающий белок по п.104, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V.

Пункт 109. Связывающий белок по п.104, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где первая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина, где вторая Fc-область содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W.

Пункт 110. Связывающий белок по любому из п.104, 108 и 109, где вторая полипептидная цепь дополнительно содержит первую Fc-область, связанную с C_H1, при этом первая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены CH2 и CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина, и где третья полипептидная цепь дополнительно содержит вторую Fc-область, связанную с C_H1, при этом вторая Fc-область содержит шарнирную область иммуноглобулина и константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина; где первая и вторая Fc-области содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.

Пункт 111. Связывающий белок по п.105, где домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит

- 77 040589 аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgGl человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где домен

CH3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V.

Пункт 112. Связывающий белок по п.105, где домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где домен C_H3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W.

Пункт 113. Связывающий белок по любому из пп.105, 111 и 112, где домены C_H3 как второй, так и третьей полипептидных цепей содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.

Пункт 114. Связывающий белок по п.104 или 105, где длина по меньшей мере одного из L1, L₂, L₃или L₄ независимо составляет 0 аминокислот.

Пункт 115. Связывающий белок по п.104 или 105, где длина каждого из L1, L₂, L₃ или L4 независимо составляет по меньшей мере одну аминокислоту.

Пункт 116. Связывающий белок по любому из пп.104-115, где L1 представляет собой Gly-Gln-ProLys-Ala-Ala-Pro (SEQ ID NO: 299) .

Пункт 117. Связывающий белок, содержащий первую полипептидную цепь, вторую полипептидную цепь, третью полипептидную цепь и четвертую полипептидную цепь, где:

(а) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 305 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 305; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 304 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 304; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 302 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 302; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 303 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 303;

(d) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 329 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 329; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 328 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 328; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 326 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 326; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 327 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична амино-

- 78 040589 кислотной последовательности под SEQ ID NO: 327;

(e) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 337 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 337; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 336 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 336; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 334 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 334; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 335 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 335;

(g) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 353 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 353; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 352 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 352; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 350 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 350; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 351 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 351;

(k) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 385

- 79 040589 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 385; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 384 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 384; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 382 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 382; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 383 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 383;

(1) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 393 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 393; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 392 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 392; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 390 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 390; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 391 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 391;

(m) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 401 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 401; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 400 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 400; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 398 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 398; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 399 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 399;

(r) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 433 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 433; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную после

- 80 040589 довательность под SEQ ID NO: 432 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 432; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 430 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 430; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 431 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 431;

(t) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 449 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 449; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 448 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 448; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 446 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 446; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 447 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 447;

(v) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 465 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 465; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 464 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 464; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 462 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 462; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 463 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 463; или (w) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 473 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 473; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 472 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 472; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 470 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 470; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 471 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 471.

Пункт 118. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую связывающий белок по любому из пп.1-117.

Пункт 119. Вектор экспрессии, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п.118.

Пункт 120. Выделенная клетка-хозяин, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по п.118.

Пункт 121. Выделенная клетка-хозяин, содержащая вектор экспрессии по п.119.

- 81 040589

Пункт 122. Выделенная клетка-хозяин по п.120 или 121, где клетка-хозяин представляет собой клетку млекопитающего или клетку насекомого.

Пункт 123. Векторная система, содержащая один или несколько векторов, кодирующих первую, вторую, третью и четвертую полипептидные цепи связывающего белка по любому из п.1-117.

Пункт 124. Векторная система по п.123, где векторная система содержит первый вектор, кодирующий первую полипептидную цепь связывающего белка, второй вектор, кодирующий вторую полипептидную цепь связывающего белка, третий вектор, кодирующий третью полипептидную цепь связывающего белка, и четвертый вектор, кодирующий четвертую полипептидную цепь связывающего белка.

Пункт 125. Векторная система по п.123, где векторная система содержит первый вектор, кодирующий первую и вторую полипептидные цепи связывающего белка, и второй вектор, кодирующий третью и четвертую полипептидные цепи связывающего белка.

Пункт 126. Векторная система по любому из п.123-125, где один или несколько векторов представляют собой векторы экспрессии.

Пункт 127. Выделенная клетка-хозяин, содержащая векторную систему по любому из пп.123-126.

Пункт 128. Выделенная клетка-хозяин по п.127, где клетка-хозяин представляет собой клетку млекопитающего или клетку насекомого.

Пункт 129. Способ получения связывающего белка, при этом способ предусматривает:

a) культивирование клетки-хозяина по любому из пп.120-122 и пп.127-128 в условиях, при которых клетка-хозяин экспрессирует связывающий белок; и

Пункт 130. Способ предупреждения и/или лечения инфекции, вызываемой HIV, у пациента, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного связывающего белка по любому из пп.1-117.

Пункт 131. Способ по п.130, где связывающий белок вводят совместно со стандартным средством для антиретровирусной терапии.

Пункт 132. Способ по п.130 или 131, где введение по меньшей мере одного связывающего белка приводит к нейтрализации одного или нескольких вирионов HIV.

Пункт 133. Способ по любому из пп.130-132, где введение по меньшей мере одного связывающего белка приводит к устранению одной или нескольких клеток, инфицированных HIV, вызывающим латентную и/или хроническую форму инфекции, у пациента.

Пункт 134. Способ по любому из пп.130-133, где пациентом является человек.

Пункт 135. Связывающий белок по любому из пп.1-117 для предупреждения или лечения инфекции, вызываемой HIV, у пациента.

Пункт 136. Связывающий белок по п.135, где связывающий белок вводят совместно со стандартным средством для антиретровирусной терапии.

Пункт 137. Связывающий белок по п.135 или 136, где связывающий белок обеспечивает нейтрализацию одного или нескольких вирионов HIV у пациента.

Пункт 138. Связывающий белок по любому из пп.135-137, где связывающий белок обеспечивает устранение одной или нескольких клеток, инфицированных HIV, вызывающим латентную и/или хроническую форму инфекции, у пациента.

Пункт 139. Связывающий белок по любому из пп.135-138, где пациентом является человек.

Примеры

Приведенные ниже примеры иллюстрируют конкретные варианты осуществления настоящего изобретения и различные варианты их применения. Они приведены только для пояснительных целей, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем настоящего изобретения.

Пример 1. Получение триспецифических связывающих белков, нацеливающихся на гликопротеин Env HIV-1

Гликопротеин оболочки HIV-1 (Env/gp160) расположен на поверхности вирусной частицы и состоит из гомотримера, содержащего три нековалентно связанных трансмембранных комплекса gp41 и gp120. Env обеспечивает возможность проникновения вируса в целевые клетки за счет связывания gp120 с основным рецептором HIV (CD4) и корецептором (CCR5 или CXCR4) с последующей индукцией слияния вируса с клеточной мембраной, которому способствуют конформационные изменения gp41, что приводит к попаданию вирусного капсида и доставке вирусного генома в клетку-хозяина. Кроме того, Env экспрессируется на поверхности инфицированных клеток.

На вирионе HIV-1 Env выступает в роли единственной мишени для нейтрализующих антител. Связывание нейтрализующих антител с Env вируса ингибирует прикрепление/проникновение вируса. Более того, связывание нейтрализующих антител с инфицированными HIV-1 экспрессирующими Env клетками приводит к их разрушению за счет антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC) и комплементзависимой цитотоксичности (CDC), что приводит к снижению резервуара латентного вируса. Таким образом, нейтрализующие антитела, нацеливающиеся на Env, представляют собой перспективную область для разработки противовирусного препарата. Однако в связи с высоким различием последовательностей и частотой мутаций вируса HIV-1, разработка нейтрализующих антител, наце- 82 040589 ливающихся на Env, оказалась затруднительной из-за высокой вероятности того, что конкретный штамм HIV-1 либо не имеет эпитопа для любого конкретного нейтрализующего антитела, либо в штамме возникает мутация, обеспечивающая устойчивость к антителу. Необходимо разработать стратегии для уменьшения нагрузки вирусных штаммов при разработке новых нейтрализующих антител, нацеливающихся на HIV-1. В исследованиях, описанных в данном документе, рассматривается разработка новых триспецифических связывающих белков, содержащих четыре полипептида, образующих три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают три различных эпитопа на гликопротеине Env HIV, и применение этих новых триспецифических связывающих белков в нейтрализации HIV-1.

Способы

Получение и очистка связывающих белков

Векторы, экспрессирующие триспецифические связывающие белки, конструировали путем вставки разработанных генов тяжелой и легкой цепей в вектор экспрессии у млекопитающих. Соответствующее спаривание тяжелой и легкой цепей возникало самопроизвольно, и образование гетеродимера обеспечивали с помощью мутаций выступ-во-впадину, созданных с помощью генной инженерии в Fc-области.

Связывающие белки получали в клетках Expi293 путем котрансфекции четырьмя плазмидами экспрессии (Life Technologies, набор системы экспрессии Expi293™, № по кат. А14635). Связывающие белки очищали с применением двухстадийной схемы очистки. Сначала обеспечивали захват связывающих белков на смоле с белком А для аффинной хроматографии, промывали и затем элюировали в глицине при рН 3,0. Затем элюированные белки диализировали в PBS, концентрировали и фильтровали.

Отфильтрованные антитела дополнительно очищали с применением колонки Superdex 200 для SEC с получением мономерных связывающих белков.

Измерения аффинности связывающих белков

Значения аффинности связывания триспецифических связывающих белков против HIV измеряли с помощью поверхностного плазмонного резонанса (SPR) с применением прибора Biacore3000 (GE Healthcare). Применяемым аналитическим буфером был HBS-EP (GE Healthcare).

Аффинность указанных белков в отношении участка связывания

MPER на белке gp41 HIV-1 измеряли с помощью анализа поверхностного плазмонного резонанса (SPR) с применением прибора Biacore следующим образом: сначала обеспечивали захват связывающих белков на чипе СМ5 с антителом к Fc человека с последующим пропусканием различных концентраций (100 нМ - 6,25 нМ) MPER-связывающего пептида (ацетилRRRNEQELLELDKWASLWNWFDITNWLWYIRRR-Ttds-Lys-(биотин)-NH₂) (SEQ ID NO: 284) с расходом 30 мкл в минуту, и связывание выявляли путем измерения ассоциации в течение 240 с и диссоциации в течение 300 с на Biacore 3000 при 25°С. Буфер HBS-EP применяли для разведения образца, а также в качестве подвижного буфера. Восстановление чипа выполняли с помощью 3 М MgCl₂ с расходом 30 мкл в минуту. Для анализа данных применяли программное обеспечение BIAevaluation v.4.1 (GE Healthcare). Данные аппроксимировали в целом с помощью 1:1 модели Лэнгмюра с массообменом. После подгонки кривой с помощью программного обеспечения значения скорости ассоциации и диссоциации при каждой концентрации MPER-связывающего пептида рассчитывали и использовали для получения значения аффинности связывания для каждого связывающего белка.

Аффинность указанных белков в отношении участка связывания CD4BS на белке gp120 HIV-1 измеряли с помощью SPR следующим образом: обеспечивали захват рекомбинантного белка gp120 HIV-1 (Thr27-Arg498) (HIV-1/клада В/С (CN54), ARCO Biosystems (№ по кат. GP4-V15227)) на чипе СМ5 с последующим пропусканием различных концентраций (100 нМ - 6,25 нМ) связывающих белков и связывание выявляли путем измерения ассоциации в течение 240 с и диссоциации в течение 300 с на Biacore 3000 при 25°С. Буфер HBS-EP применяли для разведения образца, а также в качестве подвижного буфера. Восстановление чипа выполняли с помощью 3 М MgCl₂ с расходом 30 мкл в минуту. Для анализа данных применяли программное обеспечение BIAevaluation v.4.1 (GE Healthcare). Данные аппроксимировали в целом с помощью 1:1 модели Лэнгмюра с массообменом. После подгонки кривой с помощью программного обеспечения значения скорости ассоциации и диссоциации при каждой концентрации связывающего белка рассчитывали и использовали для получения значения аффинности связывания для каждого связывающего белка.

Анализы конформационной стабильности и агрегации

Конформационную стабильность триспецифических связывающих белков оценивали путем определения температуры плавления T_m и температуры начала агрегации (T_agg).

Измерения температуры плавления T_m выполняли с помощью дифференциальной сканирующей флуориметрии (DSF). Образцы разбавляли в буфере D-PBS (Invitrogen) до конечной концентрации, составляющей 0,2 мкг/мкл, в том числе 4Х концентрированного раствора красителя SYPRO-Orange (Invitrogen, 5000X маточный раствор в DMSO) в D-PBS, в белых полуокаймленных 96-луночных планшетах (BIORAD). Все измерения проводили дважды с применением прибора для ПЦР в реальном времени MyiQ2 (BIORAD). Кривые, выраженные с помощью отрицательной первой производной (-d(RFU)/dT) кривых плавления, получали с помощью программного обеспечения iQ5 v2.1 (BIORAD). Затем данные

- 83 040589 экспортировали в Excel для определения Tm и графического представления.

Температуру плавления Tm и температуру начала агрегации (T_agg) также измеряли с помощью статического светорассеяния (SLS) с применением прибора Unit (Unchained Labs). 9 мкл каждого образца загружали неразбавленными в систему с несколькими кюветами. Затем образцы нагревали от 20°С до 95°С со скоростью нагревания 0, 3°С/мин. Барицентрическое среднее (ВСМ) спектров флуоресценции триптофана использовали для измерения кривой плавления белка и определения значений Tm. Сигнал статического светорассеяния (SLS) при 266 нм использовали для измерения кривой агрегации и определения T_agg. Анализ данных выполняли с помощью программного обеспечения для анализа Unit v2.1.

Результаты

Разрабатывали новую стратегию для повышения эффективности нейтрализующих антител против HIV-1, одновременно ограничивая вероятность увеличения вирусной нагрузки из-за высокого различия последовательностей и/или частоты мутации вируса. Эта стратегия предусматривала получение триспецифических связывающих белков, содержащих четыре полипептида, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают три различных эпитопа на гликопротеине Env HIV (фиг. 1). Каждый антигенсвязывающий участок содержал домен V_H и V_L от различных нейтрализующих антител к HIV-1, которые нацеливаются на различные эпитопы гликопротеина Env. Триспецифические связывающие белки содержали первую пару полипептидов, которые содержали два вариабельных домена, характеризующиеся перекрестной ориентацией, которые образовывали два различных антигенсвязывающих участка (называемые форматом Ig CODV), и вторую пару полипептидов, каждый из которых содержал по одному вариабельному домену, которые образовывали третий антигенсвязывающий участок (фиг. 1А и 1В).

Первая пара полипептидов (которые содержали два вариабельных домена) содержала первый полипептид, имеющий структуру V_L2-линкер-V_L1-линкер-константный домен легкой цепи иммуноглобулина, и второй полипептид, имеющий структуру V_H1-линкер-V_H2-линкер-C_H1 иммуноглобулина, шарнир, константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи, приводя к образованию пары полипептидов, которые характеризовались перекрестной ориентацией, образующей два различных антигенсвязывающих участка: V_H1V_L1 и V_H2-V_L2 (фиг. 1С и 1D, см. легкие и тяжелые цепи В). Вторая пара полипептидов (каждый из которых содержал один вариабельный домен) содержала первый полипептид, имеющий структуру V_H3-C_H1иммуноглобулина, шарнир, константные домены C_H2 и C_H3 тяжелой цепи, и второй полипептид, имеющий структуру V_L3-константный домен легкой цепи иммуноглобулина, приводя к образованию пары полипептидов, которые образовывали третий антигенсвязывающий участок: V_H3-V_L3 (фиг. 1С и 1D, см. легкие и тяжелые цепи А). Кроме того, триспецифические связывающие белки конструировали таким образом, чтобы они содержали мутацию LS. Кроме того, триспецифические связывающие белки конструировали таким образом, что в одном связывающем белке один домен C_H3 содержал мутацию выступа, а другой домен CH3 содержал мутацию впадины для облегчения гетеродимеризации тяжелых цепей (фиг. 1).

С помощью вышеописанного подхода к разработке тривалентных связывающих белков получали три триспецифических связывающих белка (связывающие белки 2, 3 и 24). Эти триспецифические связывающие белки создавали посредством привития на каркас триспецифического связывающего белка доменов VH и VL, выделенных из антител, нацеливающихся на три различные эпитопа на гликопротеине Env HIV-1: Ab к MPER (нацеливающееся на эпитоп MPER на gp41), Ab b к CD4BS (нацеливающееся на CD4-связывающий участок на gp120) и Ab а, направленного на V1/V2 (нацеливающееся на домен V1/V2 на gp120). Связывающий белок 2 конструировали таким образом, что первая пара полипептидов (которые образовывали два антигенсвязывающих участка) нацеливалась на эпитопы MPER и V1/V2 гликопротеина Env HIV-1, и вторая пара полипептидов (которые образовывали один антигенсвязывающий участок) нацеливалась на эпитоп CD4BS гликопротеина Env HIV-1 (связывающий белок 2 = MPER х V1/V2/CD4BS). Связывающий белок 3 конструировали таким образом, что первая пара полипептидов (которые образовывали два антигенсвязывающих участка) нацеливалась на эпитопы V1/V2 и MPER гликопротеина Env HIV-1, и вторая пара полипептидов (которые образовывали один антигенсвязывающий участок) нацеливалась на эпитоп CD4BS гликопротеина Env HIV-1 (связывающий белок 3=V1/V2 х MPER/CD4BS). Связывающий белок 24 конструировали таким образом, что первая пара полипептидов (которые образовывали два антигенсвязывающих участка) нацеливалась на эпитопы V1/V2 и CD4BS гликопротеина Env HIV-1, и вторая пара полипептидов (которые образовывали один антигенсвязывающий участок) нацеливалась на эпитоп MPER гликопротеина Env HIV-1 (связывающий белок 24=V1/V2 х CD4BS/MPER). Три триспецифических связывающих белка, а также их исходные антитела очищали на смоле с белком А для аффинной хроматографии (фиг. 2А и 3А) с последующим проведением эксклюзионной хроматографии (фиг. 2В и 3В) с получением мономерных белков, подходящих для дальнейшего определения характеристик. Все три триспецифических связывающих белка были стабильными и образовывали мономеры с высокой частотой.

Для исследования возможности разработки связывающих белков, нацеливающихся на два различных эпитопа белка Env HIV-1 (вместо трех), биспецифические связывающие белки разрабатывали на основе вышеупомянутого формата Ig CODV (см. WO 2012/135345) с применением двух различных до- 84 040589 менов VH и VL от одних и тех же исходных антител, используемых для получения триспецифических связывающих белков. Однако биспецифические связывающие белки с этими конкретными вариабельными доменами не очищались столь же хорошо, как мономеры, и демонстрировали значительно повышенное образование агрегатов по сравнению с соответствующими триспецифическими связывающими белками (фиг. 4А и 4В).

Затем аффинность связывания очищенных триспецифических связывающих белков (и их исходных антител) измеряли в отношении эпитопов на gp41 и gp120 гликопротеина Env HIV-1. Сначала аффинность связывания в отношении gp41 измеряли для трех триспецифических связывающих белков, а также исходного антитела к MPER с помощью анализа Biacore с применением MPER-связывающего пептида (фиг. 5). Рассчитанная аффинность связывания для антитела к MPER составляла 18,7 нМ. Неожиданным образом все три триспецифических связывающих белка имели более высокую аффинность в отношении MPER-связывающего пептида, чем исходное антитело (табл. 3), при этом связывающий белок 2 имел примерно в 3,1 раза более высокую аффинность, чем антитело к MPER (6,05 нМ по сравнению с 18,7 нМ соответственно).

Таблица 3. Показатели аффинности в отношении MPER-связывающего пептида

Антител о	Анали т	ka (1/Mc)	kd (1/c)	Rmax (RU)	KA (1/M)	KD (M)	Хи2	MW MPER (кДа)
АЬ к MPER	Gp41- MPER JPT	5,85E+ 04	1,09E -03	47,5	5, 35E + 07	1,87E- 08	0, 55	5, 25
Связыва ющий белок 2	Gp41MPER JPT	1,15E+ 05	6, 97E -04	29, 0	1, 65E + 08	6,05E- 09	0,27	2,29
Связыва ющий белок 3 Связыва ющий белок 24	Gp41MPER JPT Gp41MPER JPT	4,67E+ 04 6,28E+ 04	7,7 9E -04 8, 0 6E -04	38,5 35, 5	6 , 00E + 07 7 , 80E + 07	1,67E08 1,28E08	0,41 0,48	5, 14 5, 24

Аналогично, аффинность связывания в отношении CD4-связывающего участка на gp120 измеряли для трех триспецифических связывающих белков, а также исходного антитела к CD4BS с помощью анализа Biacore (фиг. 6). Все три триспецифических связывающих белка имели аналогичную аффинность в отношении CD4-связывающего участка по сравнению с исходным антителом (табл. 4).

Таблица 4. Показатели аффинности в отношении CD4BS-связывающего участка

Антитело	ka (1/Мс)	kd (1/с)	Rmax (RU)	KD (Μ)	Хи2
Ab b к CD4BS	2,79Е+05	2,32Е-04	31,4	8,ЗОЕ-10	1, 17
Связывающий белок 2	2,31Е+05	2,41Е-04	34,0	1,04Ε-09	0,74
Связывающий белок 3	7,58Е+04	2,75Е-04	38,2	3,63Ε-09	0, 19
Связывающий белок 24	1,46Е+05	2,52Е-04	41, 6	1,73Ε-09	0,38

Таким образом, триспецифические связывающие белки были способны связывать оба из исследуемых целевых эпитопов на гликопротеине Env HIV-1 (табл.5). Более того, все три триспецифических связывающих белка связывали целевые эпитопы со значениями аффинности, примерно равными или превышающими значения аффинности их исходных антител. Аффинность связывания Ab а, направленного на V1/V2, а также связывающих участков Ab а, направленного на V1/V2, в трех триспецифических

- 85 040589 связывающих белках 2, 3 и 24 нельзя было определить с помощью анализа Biacore, поскольку для этого требовался специфический белковый антиген gp120, который был недоступен.

Таблица 5. Краткое описание связывающих способностей исследуемых связывающих белков

Образец	Связывается ли с др120?	Связывается ли с др41?
АЬ к MPER	Нет	Да
АЬ Ь к CD4BS	Да	Нет
АЬ а, направленное на VI/V2	Нет	Нет
Связывающий белок 2	Да	Да
Связывающий белок 3	Да	Да
Связывающий белок 24	Да	Да

Биофизические свойства исследовали для триспецифических связывающих белков и исходных антител (табл. 6). Все из исследуемых белков имели аналогичные значения стабильности и ограниченные способности образовывать агрегаты.

Таблица 6. Конформационная стабильность/агрегация связывающих белков

Образец	Т_т в DSF (°C)	Т_т внутреннего АА Fluo (°C)	Т_адд в SLS при 266 нм (°C)
АЬ к MPER	69/75	68	71
АЬ Ь к CD4BS	69	66	68
АЬ а, направленное на VI/V2	69	64	67
Связывающий белок 2	60/70	54	58
Связывающий белок 3	57/70	55	56
Связывающий белок 24	56/71	53	54

Эти эксперименты показали, что стабильные мономерные триспецифические связывающие белки, нацеливающиеся на три различных эпитопа на гликопротеине Env HIV-1, можно конструировать и эффективно очищать. Кроме того, триспецифические связывающие белки сохраняли свою способность связывать свои целевые эпитопы, имея аналогичную или повышенную аффинность по сравнению с их родительскими антителами. Наконец, триспецифические связывающие белки имели подходящие биофизические свойства и характеризовались значительно меньшей агрегацией, чем соответствующие биспецифические связывающие белки.

Пример 2. Определение характеристик связывающих белков

С учетом успеха при разработке трех триспецифических связывающих белков с подходящими биофизическими свойствами и связывающими способностями (как описано в примере 1) разрабатывали и исследовали 21 дополнительный триспецифический белок. В экспериментах, описанных в данном документе, изучали способность 2 4 триспецифических связывающих белков нейтрализовать HIV-1 in vitro и фармакокинетические свойства ряда этих триспецифических связывающих белков in vivo.

Анализы нейтрализации выполняли с помощью анализа TZM-bl, в котором измеряли нейтрализацию как функцию от снижения экспрессии репортерного гена люциферазы светлячка (Luc), регулируемого Tat HIV-1, после одного цикла инфицирования Env-псевдотипированными вирусами. Анализы вы- 86 040589 полняли, как описано в Marcella Sarzotti-Kelsoe et al., J. Immunological Methods, 409:131-146 (2014). Результаты нейтрализации для различных антител показаны в табл. 8-10.

Способы

Получение Env-псевдотипированных вирусов

Аналитическое количество Env-псевдотипированных вирусов получали в клетках 293Т/17 путем котрансфекции двумя плазмидами: плазмидой, экспрессирующей Env, и плазмидой, экспрессирующей весь геном HIV-1, за исключением Env. С помощью котрансфекции этими плазмидами получали инфекционные псевдовирусные частицы, которые были способны доставлять ген Tat в целевые клетки, однако инфицирование этими псевдовирусами само по себе не могло привести к образованию инфекционного вирусного потомства.

Анализ нейтрализации вирусов

Нейтрализацию инфекции HIV с применением клеток TZM-bl (также известных как клетки JC53BL-13) выполняли, как описано ранее (Marcella Sarzotti-Kelsoe et al., J. Immunological Methods, 409:131-146 (2014)). Вкратце, один цикл инфицирования с помощью Env-псевдотипированных вирионов HIV-1 осуществляли в клетках TZM-bl (CXCR-4-положительный клон клеток HeLa). Клетки TZM-bl конструировали с возможностью экспрессии CD4 и CCR5 и содержания интегрированных репортерных генов люциферазы светлячка и β-галактозидазы Е. coli под контролем длинного концевого повтора HIV. Экспрессию репортерного гена индуцировали in trans с помощью вирусного белка Tat (доставляемого с помощью псевдотипированных вирусов) вскоре после одного цикла инфицирования. Люциферазную активность определяли количественно в виде относительных световых единиц (RLU), и она была прямо пропорциональна числу инфекционных вирусных частиц, присутствующих в исходном инокуляте, в пределах широкого диапазона значений. Нейтрализацию измеряли как функцию от снижения экспрессии Tat-регулируемого репортерного гена люциферазы светлячка (Luc) после введения различных концентраций указанных связывающих белков. Титры нейтрализации определяли в виде разведения белка, при котором RLU снижались на 80% по сравнению с контрольными лунками с вирусом после вычитания фоновых RLU. Анализ выполняли в 96-луночных планшетах с высокой пропускной способностью, и хорошо изученные эталонные штаммы использовали для однородности в исследованиях.

Фармакокинетические (РК) измерения

Самок индийских макаков-резусов с весом от 3 до 6 кг случайным образом распределяли на группы в соответствии с весом тела (две макаки на группу), и им внутривенно вводили указанную концентрацию связывающих белков. Кровь собирали у всех животных до инъекции в день 0 и через 30 минут, 6 часов, 1 день, 2 дня, 4 дня, 7 дней, 14 дней, 21 день и 28 дней после инъекции. Концентрацию в сыворотке крови каждого связывающего белка определяли количественно в плазме из собранной крови с помощью анализа ELISA на основе RSC3.

Результаты дополнительный триспецифический связывающий белок, нацеливающийся на три различных эпитопа гликопротеина Env HIV-1, получали и очищали, как описано в примере 1. Этот 21 дополнительный триспецифический связывающий белок (связывающие белки 1 и 4-23) создавали посредством привития на каркас триспецифического связывающего белка доменов V_H и V_L, выделенных из антител, нацеливающихся на различные эпитопы HIV-1 на гликопротеине Env HIV-1: антител к MPER Ab а к MPER и Ab b к MPER (нацеливающихся на эпитоп MPER на gp41), антител к CD4BS Ab а к CD4BS и Ab b к CD4BS (нацеливающихся на CD4-связывающий участок на gp120), антител к V1/V2 Ab а, направленного на V1/V2, и Ab b, направленного на V1/V2, (нацеливающихся на домен V1/V2 на gp120), и антитела к V3 Ab, направленного на V3 (нацеливающегося на петлю V3 на gp120) (табл. 7).

- 87 040589

Таблица 7. Состав эпитоп-связывающих участков триспецифических связывающих белков

Связывающий белок	Эпитоп-связывающий участок
1	MPER х V1/V2/CD4BS	направленный	на
2	MPER х V1/V2/CD4BS	направленный	на
3	направленный MPER/CD4BS	на VI/V2	X
4	MPER х V1/V2/CD4BS	направленный	на
5	MPER х V3/CD4BS	направленный	на
6	направленный MPER/CD4BS	на VI/V2	X
7	направленный направленный	на V3 на V1/V2/CD4BS	X

- 88 040589

8	MPER х направленный	на
V1/V2/CD4BS
9	MPER х направленный V1/V2/CD4BS	на
10	направленный на VI/V2 MPER/CD4BS	X
11	MPER х направленный V1/V2/CD4BS	на
12	MPER х направленный V3/CD4BS	на
13	MPER х направленный V3/направленный на VI/V2	на
14	направленный на VI/V2 MPER/CD4BS	X
15	MPER х направленный V3/направленный на VI/V2	на
16	MPER х направленный V3/CD4BS	на
17	направленный на VI/V2 направленный на V3/CD4BS	X
18	направленный на V3 MPER/CD4BS	X
19	направленный на V3 направленный на VI/V2/MPER	X
20	направленный на V3 направленный на V1/V2/CD4BS	X
21	MPER х СВ4ВЭ/направленный VI/V2	на
22	CD4BS х MPER/направленный VI/V2	на
23	CD4BS х направленный VI/V2/MPER	на
24	направленный на VI/V2 CD4BS/MPER	X

Способности к нейтрализации вирусов у пяти из триспецифических связывающих белков (и их исходных антител) при различных концентрациях исследовали в отношении панели из 208 различных Envпсевдотипированных вирусов HIV-1 (табл.8). Опосредованную связывающими белками нейтрализацию изолятов псевдотипированного HIV-1 измеряли с помощью анализа репортерного гена люциферазы светлячка ΤΖΜ-bl. Ингибирующую дозу каждого связывающего белка рассчитывали для каждого псевдотипированного вируса в виде разведения, которое обеспечивало 80% снижение люминесценции (ICgo) после инфекции. Неожиданным образом, геометрические средние ICgo, рассчитанные для каждого из исследуемых триспецифических связывающих белков, были ниже, чем таковые у исходных антител, что указывало на то, что эти триспецифические связывающие белки были более активными в отношении нейтрализации псевдотипированного HIV-1, чем их исходные нейтрализующие антитела.

-89040589

Таблица 8. Показатели IC₈₀ в анализе нейтрализации вирусов

	Связывающий белок	Исходное антитело
	15	1	2	19	20	3	АЬ к MPER	АЬ а , напр авле иное на V1/V 2	АЬ, напра вленн ое на V3	АЬ Ь к CD4BS	АЬ а к CD4BS
Число вирусов	208	208	208	208	208	208	208	208	208	208	208
Всего по отношению к нейтрализо ванным
1С₈₀ <50 мкг/мл	190	202	206	198	206	206	203	151	113	202	183
1С₈₀ <10 мкг/мл	180	199	206	180	206	206	193	149	109	200	175
1С₈₀ <1,0 мкг/мл	166	169	191	145	188	186	61	133	98	184	108
1С₈₀ <0,1	122	109	136	80	144	123	10	99	72	79	10
мкг/мл
1С₈₀ <0,01 мкг/мл	74	7	70	22	54	47	5	24	26	6	0
% по отношению к нейтрализо ванным
1С₈₀ <50 мкг/мл	91	97	99	95	99	99	98	73	54	97	88
1С₈₀ <10 мкг/мл	87	96	99	87	99	99	93	72	52	96	84
1С₈₀ <1,0 мкг/мл	80	81	92	70	90	89	29	64	47	88	52
1С₈₀ <0,1 мкг/мл	59	52	65	38	69	59	5	48	35	38	5
1С₈₀ <0,01 мкг/мл	36	3	34	11	26	23	2	12	13	3	0

Медианная 1С₈₀	0,0 33	0,0 88	0,0 26	0,1 64	0,0 29	0,0 45	1,69	0,03 7	0,054	0,149	0,780
Геометриче ское среднее	0,0 33	0,1 35	0,0 28	0,1 99	0,0 34	0,0 51	1,34	0,06 3	0,057	0,144	0,814

Затем, способности к нейтрализации вирусов у большей панели триспецифических связывающих белков (и их исходных антител) при различных концентрациях исследовали в отношении 20 псевдотипированных вирусов, являющихся представителями 10 различных клад HIV-1 (табл. 9). Триспецифические связывающие белки обеспечивали устойчивую защиту от инфицирования этими 20 вирусами (табл. 10).

- 90 040589

Таблица 9. 20 иллюстративных вирусов, используемых для анализа нейтрализации вирусов

Вирус	Клада
KER2008,12.SG3	А
620345. cl .SG3	АЕ
DJ263,8 .SG3	AG
T266-60.SG3	AG
T278-50.SG3	AG
BL01.DG.SG3	В
BR07.DG.SG3	В
CNE57.SG3	В
Н086,8 .SG3	В
QH0692,42.SG3	В
SS1196,01.SG3	В
CNE21.SG3	ВС
6471.VI.C16.SG3	С
CAP210.E8.SG3	С
DU156,12.SG3	С
DU422,01.SG3	С
TV1,29.SG3	С
ZM106,9.SG3	С
3817.v2.с59.SG3	CD
X2088.c9.SG3	G

Таблица 10. Показатели IC₈₀ в анализе нейтрализации вирусов с 20 иллюстративными вирусами

		Всего по отношению к нейтралиЗ ов анным	% по отношению к нейтралиЗ ов анным
	Число вирусов	1С₈₀ <50 мкг/мл	1С₈₀ <1 мкг/мл	1С₈₀ <50 мкг/мл	1С₈₀ <1 мкг/мл	Медиа иная 1С₈₀	Геометр ическое среднее
Связывающий белок 4	20	17	11	85	55	0,474	0,398
Связывающий белок 5	20	14	11	70	55	0, 199	0,324
Связывающий белок 6	20	16	9	80	45	0,453	0,449
Связывающий белок 7	20	16	9	80	45	0,523	0,312
Связывающий белок 8	20	17	12	85	60	0,578	0,488
Связывающий белок 9	20	14	9	70	45	0, 836	0,531
Связывающий белок 10	20	16	12	80	60	0,222	0, 173
Связывающий	20	18	15	90	75	0,310	0, 181

- 91 040589

белок 11
Связывающий белок 12	20	17	12	85	60	0,526	0,566
Связывающий белок 13	20	19	12	95	60	0,202	0,189
Связывающий белок 14	20	17	15	85	75	0,208	0,088
Связывающий белок 15	20	17	10	85	50	0,345	0,378
Связывающий белок 16	20	18	11	90	55	0,228	0,314
Связывающий белок 17	20	17	12	85	60	0,086	0,180
Связывающий белок 18	20	15	10	75	50	0,536	0,501
Связывающий белок 19	20	18	11	90	55	0,563	0,538
Связывающий белок 20	20	18	14	90	70	0,224	0,229
Связывающий белок 21	20	15	9	75	45	0,627	0,501
Связывающий белок 2	20	18	13	90	65	0,375	0,222
Связывающий белок 22	20	13	8	65	40	0,856	0,634
Связывающий белок 23	20	17	6	85	30	1,930	1,129
Связывающий белок 3	20	18	12	90	60	0,469	0,287
Связывающий белок 24	20	16	7	80	35	2,130	1,054
АЬ а к MPER	20	16	8	80	40	1,007	0,981
АЬ Ь к MPER	20	16	16	80	80	0,071	0,024
АЬ Ь к CD4BS	20	15	9	75	45	0,181	0,399
АЬ а, направленное на VI/V2	20	11	9	55	45	0,060	0,094
АЬ, направленное	20	12	10	60	50	0,183	0,136
на V3
АЬ а к CD4BS	20	10	1	50	5	1,530	1,811
АЬ Ь, направленное на VI/V2	20	9	9	45	45	0,051	0,039

Наконец, фармакокинетику (PK) подгруппы триспецифических связывающих белков и исходных антител исследовали у макак-резусов. Вкратце, 10 или 20 мг/кг белков вводили внутривенно самкам макак-резус и выполняли анализы ELISA в плазме из образцов крови, взятых перед инъекцией, и в плазме из образцов крови, взятых во многие моменты времени после инъекции (до 42 дней) (фиг. 7). Все из триспецифических связывающих белков можно было выявить по меньшей мере через 14 дней после IV введения, при этом связывающий белок 1 оставался выявляемым по меньшей мере через 35 дней после инъекции, показывая, что связывающие белки были стабильными in vivo.

- 92 040589

В совокупности эти данные свидетельствовали о том, что можно конструировать триспецифические связывающие белки с широким спектром нейтрализующего действия, которые нацеливаются на три различных эпитопа на гликопротеине Env HIV-1. Эти связывающие белки характеризовались аналогичной или повышенной специфической активностью/намного улучшенными нейтрализующими способностями (спектром действия) по сравнению с исходными нейтрализующими антителами. Кроме того, эти триспецифические связывающие белки, по-видимому, хорошо переносились in vivo. He ограничиваясь теорией, разработка триспецифических связывающих белков с широким спектром нейтрализующего действия, нацеливающихся на несколько эпитопов на HIV, может обеспечивать возможность для получения улучшенного противовирусного препарата по сравнению с моноспецифическими или биспецифическими антителами, поскольку вирусные частицы HIV менее вероятно будут устойчивыми ко всем трем антигенсвязывающим участкам на нейтрализующих триспецифических связывающих белках, чем к одному или двум антигенсвязывающим участкам на моноспецифических или биспецифических нейтрализующих антителах соответственно.

Пример 3. Определение характеристик активаторов Т-клеток

Как отмечено выше, Env экспрессируется на поверхности HIV-инфицированных клеток. В связи с этим Env может выступать в качестве мишени антитела для идентификации инфицированных клеток и индуцировать антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (ADCC) и комплементзависимую цитотоксичность (CDC), приводя к снижению резервуара латентного вируса. В исследованиях, описанных в данном документе, рассматривается разработка новых триспецифических связывающих белков (называемых активаторами Т-клеток), которые содержат три антигенсвязывающих участка, нацеливающиеся на три различных антигена (гликопротеин Env HIV-1, CD3 и CD28). Эти новые белки не только содержали антигенсвязывающие участки от нейтрализующих антител, но также способность связывать эффекторные Т-клетки, приводя их в непосредственную близость с инфицированными целевыми клетками, тем самым индуцируя лизис HIV-инфицированных клеток.

Способы

Связывающие свойства активаторов Т-клеток

Связывающие свойства активаторов Т-клеток измеряли с помощью анализа ELISA с применением конъюгированного с пероксидазой хрена антитела-зонда к Fab для выявления связывания активатора Тклеток с поверхностью планшетов для ELISA, покрытых CD3, CD28 или стабилизированным коровым белком 3 с измененной поверхностью (RSC3) gp120. Человеческий CD3ge-hIgG4 (KIH) (№ по кат.: 03-010051) от Cambridge Biologies, Массачусетс, США; человеческий CD28-hIgG4 (№ по кат.: 03-01-0303) от Cambridge Biologies, Массачусетс, США.

Анализ активации Т-клеток

Активацию CD4 и CD8 Т-клеток измеряли следующим образом: мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) обогащали из лейкоцитарных пленок, полученных от незараженных доноров (банк крови NIH), с применением магнитных гранул (Miltenyi Biotec). Эти клетки совместно культивировали в течение 14-16 ч с неинфицированными или с HIV-1-инфицированными клетками СЕМ в присутствии возрастающих концентраций связывающих белков (0,01-1,0 мкг/мл) с брефельдином А. Затем клетки окрашивали на предмет наличия поверхностной экспрессии Т-клеточных маркеров (CD3, CD4 и CD8) и маркеров активации (CD25 и CD69), с последующим внутриклеточным окрашиванием на предмет наличия цитокинов (IFN-β, TNF-α и IL-2) с помощью антител, конъюгированных с флуоресцентной меткой (BD Biosciences, eBiosciences, Biolegend). Число CD4 и CD8 Т-клеток, экспрессирующих каждый цитокин или маркер активации, определяли с помощью прогона образцов на проточном цитометре LSRII и анализа данных с помощью программного обеспечения Flowjo (Treeestar).

Подавление уровня экспрессии CD3

Подавление уровня экспрессии CD3 после активации Т-клеток с помощью активаторов Т-клеток измеряли путем окрашивания активированных РВМС неконкурирующим мышиным антителом к CD3 человека и количественно определяли с помощью проточной цитометрии.

Анализ цитотоксичности

Цитотоксичность активаторов Т-клеток в отношении клеток CEM-BaL, ACH2 и J1.1 контролировали с помощью анализа проточной цитометрии следующим образом: латентно инфицированные клеточные линии (АСН2, J1.1, OM10) получали из программы NIH AIDS Reagent Program. Активацию этих клеток выполняли с помощью культивирования клеток в присутствии или отсутствии TNF-α (10 нг/мл) в течение 14-16 ч. Активацию измеряли путем определения уровня экспрессии гликопротеина оболочки HIV на клеточной поверхности с помощью проточной цитометрии с применением конъюгированного с аллофикоцианином антитела к Env HIV (2G12). Клетки СЕМ-IIIb, ACH2, J1.1 и ОМ10 метили мембранным красителем РКН-26 (Sigma) и использовали в качестве целевых клеток в анализе цитотоксичности. Эти меченые целевые клетки совместно культивировали в течение 14-16 ч при соотношении Е:Т, составляющем 10:1, с обогащенными Т-клетками человека в качестве эффекторных клеток в присутствии возрастающих количеств связывающих белков. Степень клеточного лизиса в целевых клетках определяли путем окрашивания маркером живых/погибших клеток (Life technologies) и измерения числа погибших

- 93 040589 клеток в популяции меченых целевых клеток путем прогона образцов на проточном цитометре LSRII с последующим анализом с применением программного обеспечения Flowjo (Treestar).

Результаты

Изучали потенциал разработки активаторов Т-клеток с антигенсвязывающими участками, нацеливающимися как на поверхностные белки Т-клеток, так и на нейтрализующие эпитопы на HIV-1. Конструировали активаторы Т-клеток, которые содержали два антигенсвязывающих участка, нацеливающиеся на два различных Т-клеточных поверхностных рецептора (CD3 и CD28), и третий антигенсвязывающий участок, нацеливающийся на гликопротеин Env HIV-1 (фиг. 8А и 8В). Кроме того, активаторы Т-клеток конструировали таким образом, чтобы они содержали мутацию LS. Кроме того, активаторы Т-клеток конструировали таким образом, что в одном связывающем белке один домен C_H3 содержал мутацию выступа, а другой домен C_H3 содержал мутацию впадины для облегчения гетеродимеризации тяжелых цепей (фиг. 8А и 8В).

С применением этого подхода конструировали два активатора Т-клеток, которые нацеливались как на поверхностные белки Т-клеток, так и на гликопротеин Env HIV-1 (связывающий белок 32 и Ab b к CD3 х CD28/CD4BS). Эти два активатора Т-клеток создавали посредством привития на каркас триспецифического связывающего белка доменов V_H и V_L, выделенных из исходных антител, нацеливающихся на поверхностные белки Т-клеток CD3 и CD28, и антитела к HIV-1 Ab b к CD4BS (нацеливающегося на CD4-связывающuй участок на gp120). Связывающий белок 32 конструировали таким образом, что первая пара полипептидов (которые образовывали два антигенсвязывающих участка) нацеливалась на Тклеточные поверхностные рецепторы CD28 и CD3, и вторая пара полипептидов (которые образовывали один антигенсвязывающий участок) нацеливалась на эпитоп CD4BS гликопротеина Env HIV-1 (связывающий белок 32=CD28 х CD3/CD4BS). Триспецифический связывающий белок Ab b к CD3 х CD28/CD4BS конструировали таким образом, что первая пара полипептидов (которые образовывали два антигенсвязывающих участка) нацеливалась на Т-клеточные поверхностные рецепторы CD3 и CD28, и вторая пара полипептидов (которые образовывали один антигенсвязывающий участок) нацеливалась на эпитоп CD4BS гликопротеина Env HIV-1 (табл. 11).

Таблица 11. Формат активаторов Т-клеток

Формат	Название конструкции	Антиген группы 1	Антиген группы 2	Антиген группы 3
Активаторы Тклеток, триспецифические	АЬ Ь к CD3 х CD28/CD4BS	CD4BS	CD3	CD28
Активаторы Тклеток, триспецифические	Связывающий белок 32	CD4BS	CD28	CD3
Моноспецифический	IgG4 к CD4BS	CD4BS	CD4BS	-

Способность двух активаторов Т-клеток связываться с каждым из трех различных целевых антигенов исследовали с помощью анализа ELISA. Активаторы Т-клеток были способны связывать как CD3, так и CD28 поверхностные белки Т-клеток с помощью участков связывания антигенов CD3 и CD28, находящихся в любой ориентации, в группах биспецифических активаторов Т-клеток (т.е. CD3 х CD28 в случае Ab b к CD3 х CD28/CD4BS или CD28 х CD3 в случае связывающего белка 32). Оба активатора Т-клеток были также способны связываться с gp120 (как измеряли с помощью белка RSC3 HIV-1, варианта gp120 с отсутствующими вариабельными областями V1, V2 и V3) (фиг. 9).

Затем исследовали влияние обоих активаторов Т-клеток в отношении активности Т-клеток. Инкубация активаторов Т-клеток с моноцитами показала, что активаторы Т-клеток индуцировали устойчивую активацию CD8+ Т-клеток (фиг. 10). Аналогично активаторы Т-клеток были способны индуцировать значительную активацию CD4+ Т-клеток на РВМС в отдельности, или РВМС, инкубированных с HIV-1инфицированными клетками CEM-NKr либо CEM-BaL Т-клеточных линий (фиг. 11). Кроме того, оба активатора Т-клеток снижали уровень экспрессии на клеточной поверхности CD3 на активированных Тклетках (фиг. 12).

Наконец, исследовали способность активаторов Т-клеток индуцировать лизис HIVинфицированных клеток. Активаторы Т-клеток (и биспецифические связывающие белки положительного и отрицательного контроля, нацеливающиеся на CD3 и антиген HIV) инкубировали с HIV-1инфицированными клетками CEM-BaL T-клеточной линии. Инкубация активаторов Т-клеток с инфицированными клетками индуцировала устойчивый лизис клеток в пределах широкого диапазона концентраций (фиг. 13А). Аналогично, инкубация этих активаторов Т-клеток индуцировала лизис латентно инфицированных клеток АСН2 (фиг. 13В), а также клеток J1.1 T-клеточной линии (фиг. 13С). Неожиданным образом активаторы Т-клеток проявляли сопоставимую или лучшую цитотоксическую активность в

- 94 040589 отношении линий клеток, инфицированных HIV, вызывающим хроническую и латентную форму инфекции, по сравнению с биспецифическими связывающими белками.

В совокупности новые активаторы Т-клеток, описанные в данном документе, сохраняли способность своих родительских антител связывать свои целевые антигены на гликопротеине Env gp120 HIV-1 на HIV-инфицированных клетках, а также подверженные воздействию клеточной поверхности Тклеточные белки CD3 и CD28. Активаторы Т-клеток индуцировали устойчивую активацию CD4+ и CD8+ Т-клеток и снижали уровень поверхностной экспрессии CD3. Наконец, эти активаторы Т-клеток индуцировали значительный лизис HIV-1-инфицированных Т-клеток. Не ограничиваясь теорией, эти активаторы Т-клеток могут обеспечивать новую стратегию для противовирусных терапевтических средств за счет снижения/устранения резервуара латентного вируса посредством вовлечения Т-клеток у пациентов с инфекцией, вызываемой HIV/СПИД.

Несмотря на то, что настоящее изобретение включает различные варианты осуществления, следует понимать, что вариации и модификации будут очевидны специалистам в данной области. Таким образом, предполагается, что прилагаемая формула изобретения охватывает все такие эквивалентные вариации, которые попадают в пределы объема настоящего изобретения. Кроме того, названия разделов, используемые в данном документе, представлены лишь в целях систематизации, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие описываемый объект настоящего изобретения.

Каждый вариант осуществления, описанный в данном документе, можно объединять с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления, если четко не указано противоположное. В частности, любой признак или вариант осуществления в качестве предпочтительного или преимущественного может быть объединен с другим признаком или признаками или вариантом осуществления или вариантами осуществления, указанными в качестве предпочтительных или преимущественных, если четко не указано противоположное.

Все источники литературы, цитируемые в настоящей заявке, явным образом включены посредством ссылки в данный документ.

- 95 040589

ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ

Таблица 1. SEQ ID NO тяжелой и легкой цепи связывающих белков 1-53 и целевые антигены, на которые нацелены связывающие белки.

Связывающий белок	SEQ ID NO	Мишень
1	4,	3, 1,	2	MPER х направленный V1/V2/CD4BS	на
2	12,	11, 9,	10	MPER х направленный V1/V2/CD4BS	на
3	20,	19, 17,	18	направленный на VI/V2 х MPER/CD4BS
4	28,	27, 25,	26	MPER х направленный V1/V2/CD4BS	на
5	36,	35, 33,	34	MPER х направленный V3/CD4BS	на
6	44,	43, 41,	42	направленный на VI/V2 х MPER/CD4BS
7	52,	51, 49,	50	направленный на V3 х направленный на V1/V2/CD4BS
8	60,	59, 57,	58	MPER х направленный V1/V2/CD4BS	на
9	68,	67, 65,	66	MPER х направленный	на

- 96 040589

		V1/V2/CD4BS
10	76, 75, 73	, 74	направленный на VI/V2 MPER/CD4BS	X
11	84, 83, 81	, 82	MPER х направленный V1/V2/CD4BS	на
12	92, 91, 89	, 90	MPER х направленный V3/CD4BS	на
13	100, 99, 9'	7, 98	MPER х направленный V3/направленный на VI/V2	на
14	108, 107, 106	105,	направленный на VI/V2 х MPER/CD4BS
15	116, 115, 114	113,	MPER х направленный V3/направленный на VI/V2	на
16	124, 123, 122	121,	MPER х направленный V3/CD4BS	на
17	132, 131, 130	129,	направленный на VI/V2 х направленный на V3/CD4BS
18	140, 139, 138	137,	направленный на V3 х MPER/CD4BS
19	148, 147, 146	145,	направленный на V3 х направленный на VI/V2/MPER
20	156, 155, 154	153,	направленный на V3 х направленный на V1/V2/CD4BS
21	164, 163, 162	161,	MPER х СО4ВЗ/направленный VI/V2	на
22	172, 171, 170	169,	CD4BS х MPER/направленный VI/V2	на
23	180, 179, 178	177,	CD4BS х направленный VI/V2/MPER	на
24	188, 187, 186	185,	направленный на VI/V2 х CD4BS/MPER
25	196, 195, 194	193,	MPER х направленный V1/V2/CD4BS	на
26	204, 203, 202	201,	MPER х направленный V1/V2/CD4BS	на

- 97 040589

27	212, 211, 209, 210	MPER x направленный на V1/V2/CD4BS
28	220, 219, 217, 218	MPER х направленный на V1/V2/CD4BS
29	228, 227, 225, 226	MPER х направленный на V1/V2/CD4BS
30	235, 234, 232, 233	MPER х направленный на V1/V2/CD4BS
31	243, 242, 240, 241	MPER х направленный на V1/V2/CD4BS
32	305, 304, 302, 303	CD28 х CD3/CD4BS
33	313, 312, 310, 311	CD28 х CD3/CD4BS
34	321, 320, 318, 319	CD28 х СОЗ/направленный на VI/V2
35	329, 328, 326, 327	CD28 х СОЗ/направленный на VI/V2
36	337, 336, 334, 335	CD28 х CD3/CD4BS
37	345, 344, 342, 343	CD28 х CD3/CD4BS
38	353, 352, 350, 351	CD4BS х CD3/CD28
39	361, 360, 358, 359	CD4BS х CD3/CD28
40	369, 368, 366, 367	CD3 х CD4BS/CD28
41	377, 376, 374, 375	CD3 х CD4BS/CD28
42	385, 384, 382, 383	CD4BS х CD3/CD28
43	393, 392, 390, 391	CD4BS х CD3/CD28
44	401, 400, 398,	CD3 х CD4BS/CD28

- 98 040589

	399
45	409, 408, 406, 407	CD3 х CD4BS/CD28
46	417, 416, 414, 415	направленный на VI/V2 х CD3/CD28
47	425, 424, 422, 423	направленный на VI/V2 х CD3/CD28
48	433, 432, 430, 431	CD3 х направленный на V1/V2/CD28
49	441, 440, 438, 439	CD3 х направленный на V1/V2/CD28
50	449, 448, 446, 447	направленный на VI/V2 х CD3/CD28
51	457, 456, 454, 455	направленный на VI/V2 х CD3/CD28
52	465, 464, 462, 463	CD3 х направленный на V1/V2/CD28
53	473, 472, 470, 471	CD3 х направленный на V1/V2/CD28

Таблица 2. Последовательности тяжелой и легкой цепей связывающих белков.

Последовательности CDR выделены жирным шрифтом и курсивом

Аминокислотные последовательности связывающего белка 1
Тяжелая цепь А	Qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmg wlkprgga vnyarplqgr vtmt r dvy s dt a f 1 e 1 r s 11 vdd tavyfetr gkn c dyn wdfeh w g r g t p v i v s s аз_0кд^рзлйр1адз. skstsqqtaalqclvkdvfpepvtvswnsqaltsqvhtfpavlqs	SEQ ID NO: 1
sqlvslssvvtvpssslqtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscd
kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv
shedpevkfnwyvdqvevhnaktkpreeqynstvrvvsvltvlhq
dwlnqkeykckvsnkalpapiektiskakqqprepqvctlppsrd
eltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsd
gsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslspg

Легкая цепь А	EivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprIv iysgstraagipdr f sgsrwgpdynlt isnlesgdf gvyycqrqye	SEQ ID NO: 2

- 99 040589

	if gqgt kvqvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska
dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec
Тяжелая цепь В	Evrlvesggglvkpggslrlscsasgididnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegrwsvdyaesvkgrf tisrdntkntlylemnnvrt edtgууfcartgkyydfwsgypp geeyfqdwgqg11vivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqg Iqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg d t a v у уcaкgskhrlrdyalydddgaInwavdvdylsnlefwqqq tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvlhealhshytqkslslspg	SEQ ID NO: 3
Легкая цепь В	Dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgrdz’nnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt уу cmqgrespwtfgggt kvdikdktht aseltqdpavsvalkqtvtitcrgrdslrshyaswyqkkpgqapvl If ygJcnnzpsgipdrf sgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvldkthtrtvaapsvfifppsdeqlksg tasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdsty slsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 4
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 1
Тяжелая цепь А	caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggccccagcgtgttccctctggcccctagc	SEQ ID NO: 5

- 100 040589

	agcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattctggc gccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcagtcc agcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc tctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgcgac aagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctggga ggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacagtac aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag gccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagggac gagetgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaaggc ttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcccgg tggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcacgaggcc ctgcacagccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggc
	Gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag
Легкая	ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg	SEQ ID
цепь А	gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt	NO: 6

- 101 040589


Тяжелая цепь В	gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa	SEQ ID NO: 7

- 102 040589

	ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
Легкая цепь В	gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 8
Аминокислотные последовательности связывающего белка 2
Тяжелая цепь А	Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytitahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycar drsygdsswa2 da w g q g 11 ν ν v s aastkqpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlg	SEQ ID NO: 9

- 103 040589

	ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc
dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd
vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh
qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr
deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds
dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp
Я
Легкая цепь А	yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgrsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv 1qffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksqtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsqnsqesvteqdskdstvslsstltlska	SEQ ID NO: 10
dvekhkvyacevthqqlsspvtksfnrqec
Тяжелая цепь В	Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqg Iqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg dtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqg tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytIppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvlhealhshytqkslslspg	SEQ ID NO: 11
Легкая цепь В	dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtaseltqdpavsvalkqtv titcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsg sasgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltv Idkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 12
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 2

- 104 040589

Тяжелая цепь А	agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcacgag gccctgcacagccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggc	SEQ ID NO: 13
Легкая цепь А	tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc	SEQ ID NO: 14

- 105 040589

	agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt
Тяжелая цепь В	gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag	SEQ ID NO: 15

- 106 040589

	gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
Легкая цепь В	gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa	SEQ ID NO: 16

- 107 040589

	agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 3
Тяжелая цепь А	rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp g	SEQ ID NO: 17
Легкая цепь А	yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 18
Тяжелая цепь В	Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssdkthtevrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawm twvrqppgkglewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkn tlylemnnvrtedtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqg tlvivssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvlhealhshytqkslslspg	SEQ ID NO: 19

- 108 040589


Легкая цепь В	aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl Ifygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvldkthtdfvltqsphslsvtpgesasi scksshslihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassrasgvpdr fsgsgsdkdftlkisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqgtkvdi kdkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstItlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 20
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 3
Тяжелая цепь А	agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa	SEQ ID NO: 21

- 109 040589

	ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcacgag gccctgcacagccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggc
Легкая цепь А	tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 22
Тяжелая цепь В	caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgacaaaacccataccgaggttagactg gtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggtgggtctctccgc ctgagctgttctgcctccggctttgatttcgataacgcctggatg acctgggtcaggcagcctccaggtaagggactggagtgggtggga agaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtggactacgcggaa tctgttaaagggcggtttacaatctcaagggacaataccaagaat	SEQ ID NO: 23

- 110 040589

	accttgtatttggagatgaacaacgtgagaactgaagacaccgga tattacttctgtgccagaacaggcaaatactacgacttctggtcc ggctatccccctggcgaggaatattttcaagactggggtcaggga acccttgttatcgtgtcctccgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
Легкая цепь В	gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcgacaaaacccataccgacttcgtgctgacccag agccctcacagcctgagcgtgacacctggcgagagcgccagcatc	SEQ ID NO: 24

- 111 040589

	agctgcaagagcagccactccctgatccacggcgaccggaacaac tacctggcttggtacgtgcagaagcccggcagatccccccagctg ctgatctacctggccagcagcagagccagcggcgtgcccgatада ttttctggcagcggcagcgacaaggacttcaccctgaagatcagc cgggtggaaaccgaggacgtgggcacctactactgtatgcagggc agagagagcccctggacctttggccagggcaccaaggtggacatc aaggataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 4
Тяжелая цепь А	qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmtrdvysdtaflelrsltvdd tavyfctrgkncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplaps skstsgqtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctIppsrd eltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg	SEQ ID NO: 25
Легкая цепь А	Eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgstraagipdrfsgsrwgpdynltisnlesgdfgvyycqqye ffgqgtkvqvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstItlska dyekhkvyacevthqglsspvtks fnrgee	SEQ ID NO: 26
Тяжелая цепь В	evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqg Iqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg	SEQ ID NO: 27

- 112 040589

	dtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqg tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv f Ifppkpkdtlmisrtpevtcvwdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqq nvfscsvmhealhnhytqkslslspg
Легкая цепь В	dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtaseltqdpavsvalkqtv titcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsg sasgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltv Idkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 28
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 4
Тяжелая цепь А	caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggccccagcgtgttccctctggcccctagc agcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattctggc gccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcagtcc agcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc tctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgcgac aagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctggga ggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg	SEQ ID NO: 29

- 113 040589

	atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacagtac aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag gccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagggac gagetgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgeegtgaaagge ttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcccgg tggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggc
Легкая цепь А	Gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 30
Тяжелая цепь В	gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtggggctatccccctggcgaggaatattttcaagac	SEQ ID NO: 31

- 114 040589

	tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
Легкая цепь В	gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate	SEQ ID NO: 32

- 115 040589

	cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 5
Тяжелая цепь А	Qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmtrdvysdtaflelrsltvdd tavyfctrgkncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplaps skstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsrd eltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg	SEQ ID NO: 33
Легкая цепь А	Eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgstraagipdrfsgsrwgpdynltisnlesgdfgvyycqqye ffgqgtkvqvdikrtvaapsvfi fppsdeqlksgtasvvcllnnf	SEQ ID NO: 34

- 116 040589

	ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec
Тяжелая цепь В	Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspgkg lewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataad sgkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdk thtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswn sgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnh kpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkd tlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpree qynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiska kgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmh ealhnhytqkslslspg	SEQ ID NO: 35
Легкая цепь В	Sdisvapgetariscgekslgsravqwyqhragqapsliiynnqd rpsgiperfsgspdspfgttatltitsveagdeadyychiwdsrv ptkwvfgggttltvldkthtaseltqdpavsvalkqtvtitcrgd slrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgsasgnra sltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvldkthtr tvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdna Iqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevth qglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 36
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 5
Тяжелая цепь А	Caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca age gcgtcgaccaagggccccagcgtgttccctctggcccctagcagc	SEQ ID NO: 37

- 117 040589

	aagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattctggcgcc ctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcagtccagc ggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagctct ctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgcgacaag acccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctgggaggc ccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatg atcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcc cacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggcgtg gaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacagtacaac agcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggac tggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggcc ctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccag ccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagggacgag ctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttc tacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggccagccc gagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggc tcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcccggtgg cagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctg cacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggc
	Gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag
Легкая	ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg	SEQ ID
цепь А	gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt	NO: 38

- 118 040589

Тяжелая цепь В

gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtggggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagccc agcgagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatc agcgacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggc ctggagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactac agcccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagc aagaaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgac agcggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatc tacggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatg gacgtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgataag acccacaccgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggca ccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgc ctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaac tcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtccta cagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcac aagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatct tgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactc ctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggac accctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtg gacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgtt gacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggag cagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctg caccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctcc aacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagcc aaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgc cgggatgagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggta

SEQ ID NO: 39

- 119 040589

	aaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaat gggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggac tccgacggctccttcttoctetactcaaaactcaccgtggacaag agcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcat gaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtct ccgggt
Легкая цепь В	tccgacatcagcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgc ggcgagaagagcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacac agggccggacaggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggac aggcccagcggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagc cccttcggaaccacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagcc ggcgacgaggccgactactactgccacatctgggacagcagggtg cccaccaagtgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctg gacaaaacccataccgcatccgaactgactcaggaccctgccgtc tctgtggcactgaagcagactgtgactattacttgccgaggcgac tcactgcggagccactacgcttcctggtatcagaagaaacccggc caggcacctgtgctgctgttctacggaaagaacaataggccatct ggcatccccgaccgcttttctggcagtgcatcagggaaccgagcc agtctgaccattaccggcgcccaggctgaggacgaagccgattac tattgcagctcccgggataagagcggctccagactgagcgtgttc ggaggaggaactaaactgaccgtcctcgataagacccatacccgt acggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgag cagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaac ttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgcc ctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagc aaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaag gccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccac cagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgag tgt	SEQ ID NO: 40
Аминокислотные последовательности связывающего белка 6
Тяжелая цепь А	Qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmtrdvysdtaflelrsltvdd tavyfctrgkncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplaps skstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscd	SEQ ID NO: 41

- 120 040589

	kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrwsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsrd eltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg
Легкая цепь А	Eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgstraagipdrfsgsrwgpdynltisnlesgdfgvyycqqye ffgqgtkvqvdikrtvaapsvfi fppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 42
Тяжелая цепь В	Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssdkthtevrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawm twvrqppgkglewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkn tlylemnnvrtedtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqg tlvivssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspg	SEQ ID NO: 43
Легкая цепь В	Aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl Ifygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvldkthtdfvltqsphslsvtpgesasi scksshslihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassrasgvpdr fsgsgsdkdftlkisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqgtkvdi kdkthtrtvaapsvfi fppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 44
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 6
Тяжелая цепь А	caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc	SEQ ID NO: 45

- 121 040589

	gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggccccagcgtgttccctctggcccctagc agcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattctggc gccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcagtcc agcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc tctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgcgac aagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctggga ggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacagtac aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag gccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagggac gagetgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaaggc ttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcccgg tggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggc
Легкая цепь А	gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg	SEQ ID NO: 4 6

- 122 040589

	gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt
Тяжелая цепь В	caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgacaaaacccataccgaggttagactg gtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggtgggtctctccgc ctgagctgttctgcctccggctttgatttcgataacgcctggatg acctgggtcaggcagcctccaggtaagggactggagtgggtggga agaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtggactacgcggaa tctgttaaagggcggtttacaatctcaagggacaataccaagaat accttgtatttggagatgaacaacgtgagaactgaagacaccgga tattacttctgtgccagaacaggcaaatactacgacttctggtgg ggctatccccctggcgaggaatattttcaagactggggtcaggga acccttgttatcgtgtcctccgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg	SEQ ID NO: 47

- 123 040589

	acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
Легкая цепь В	Gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcgacaaaacccataccgacttcgtgctgacccag agccctcacagcctgagcgtgacacctggcgagagcgccagcatc agctgcaagagcagccactccctgatccacggcgaccggaacaac tacctggcttggtacgtgcagaagcccggcagatccccccagctg ctgatctacctggccagcagcagagccagcggcgtgcccgataga ttttctggcagcggcagcgacaaggacttcaccctgaagatcagc cgggtggaaaccgaggacgtgggcacctactactgtatgcagggc agagagagcccctggacctttggccagggcaccaaggtggacatc aaggataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc	SEQ ID NO: 48

- 124 040589

	aagagcttcaaccggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 7
Тяжелая цепь А	Qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmtrdvysdtaflelrsltvdd tavyfctrgkncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplaps skstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsrd eltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsfflvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg	SEQ ID NO: 4 9
Легкая цепь А	Eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgstraagipdrfsgsrwgpdynltisnlesgdfgvyycqqye ffgqgtkvqvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 50
Тяжелая цепь В	qmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspgkgl ewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataads gkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdkt htQvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgq glqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsglts gdtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgq gtavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdy fpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslg tqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggps vfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvev hnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalp apiektiskakgqprepqvytIppcrdeltknqvslwclvkgfyp sdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqq gnvfscsvmhealhnhytqkslslspg	SEQ ID NO: 51
Легкая цепь В	Dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtsdisvapgetariscgek	SEQ ID NO: 52

- 125 040589

	slgsravqwyqhragqapsliiynnqdrpsgiperfsgspdspfg ttatltitsveagdeadyychiwdsrvptkwvfgggttltvldkt htrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkv dnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyace vthqglsspvtksfnrgec
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 7
Тяжелая цепь А	caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggccccagcgtgttccctctggcccctagc agcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattctggc gccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcagtcc agcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc tctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgcgac aagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctggga ggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacagtac aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag gccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagggac gagetgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgeegtgaaagge ttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcccgg tggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc	SEQ ID NO: 53

- 126 040589

	ctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggc
Легкая цепь А	gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccatcatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 54
Тяжелая цепь В	cagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagcccagc gagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatcagc gacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggcctg gagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactacagc ccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagcaag aaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgacagc ggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatctac ggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatggac gtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgacaaaacc catacccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaag cctggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacacc ctgaaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacag ggactgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaa gtgatcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggac agaagcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctct ggcgataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccgg ctgagagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgg gccgtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccag ggcacagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttcc accaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagc	SEQ ID NO: 55

- 127 040589

	acctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactac ttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgacc agcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactc tactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggc acccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacacc aaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcac acatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtca gtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaa gaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtg cataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacg taccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctg aatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctccca gcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccga gaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgacc aagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatccc agcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaac aactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttc ttoctetactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcag gggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaac cactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
	Gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc
Легкая	tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag	SEQ ID
цепь В	ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccatacctccgacatc agcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgcggcgagaag agcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacacagggccgga caggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggacaggcccagc ggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagccccttcgga accacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagccggcgacgag gccgactactactgccacatctgggacagcagggtgcccaccaag	NO: 56

- 128 040589

	tgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctggataagacc catacccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtg gacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaca ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 8
Тяжелая цепь А	Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp g	SEQ ID NO: 57
Легкая цепь А	Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 58
Тяжелая цепь В	Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvqlvesgggvvqpgtslrlscaasqfrfdgygmhwvrqapgkg lewvasishdgikkyhaekvwgrftisrdnskntlylqmnslrpe dtalyycakdlredeceewwsdyydfgkqlpcaksrgglvgiadn wgqgtmvtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclv kdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpss slgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellg	SEQ ID NO: 59

- 129 040589

	gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdg vevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkg fypsdiavewesngqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksr wqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg
Легкая цепь В	Qsvltqppsvsaapgqkvtiscsgntsnignnfvswyqqrpgrap qlliyetdkrpsgipdrfsasksgtsgtlaitglqtgdeadyyca twaaslssarvfgtgtkvivldkthtaseltqdpavsvalkqtvt itcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgs asgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvl dkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvq wkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvy acevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 60
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 8
Тяжелая цепь А	agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac	SEQ ID NO: 61

- 130 040589

	caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgag gccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggcaag
Легкая цепь А	Tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 62
Тяжелая цепь В	gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtggggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcagttggtggagtctgggggaggcgtggtccagcct gggacgtccctgagactctcctgtgcagcctctcaattcaggttt	SEQ ID NO: 63

- 131 040589

	gatggttatggcatgcactgggtccgccaggccccaggcaagggg ctggagtgggtggcatctatatcacatgatggaattaaaaagtat cacgcagaaaaagtgtggggccgcttcaccatctccagagacaat tccaagaacacactgtatctacaaatgaacagcctgcgacctgag gacacggctctctactactgtgcgaaagatttgcgagaagacgaa tgtgaagagtggtggtcggattattacgattttgggaaacaactc ccttgcgcaaagtcacgcggcggcttggttggaattgctgataac tggggccaagggacaatggtcaccgtctcttcagataagacccac accgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcc tccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtc aaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggc gccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcc tcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagc agcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgac aaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctgggg ggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctc atgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggc gtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtac aacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccag gactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaa gccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaaggg cagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggat gagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggc ttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcag ccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgac ggctccttcttoctetactcaaaactcaccgtggacaagagcagg tggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggct ctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
Легкая цепь В	Cagtctgtgctgacgcagccgccctcagtgtctgcggccccagga cagaaggtcaccatctcctgctctggaaacacctccaacattggc aataattttgtgtcctggtatcaacagcgccccggcagagccccc caactcctcatttatgaaactgacaagcgaccctcagggattcct gaccgattctctgcttccaagtctggtacgtcaggcaccctggcc	SEQ ID NO: 64

- 132 040589

	atcaccgggctgcagactggggacgaggccgattattactgcgcc acatgggctgccagcctgagttccgcgcgtgtcttcggaactggg accaaggtcatcgtcctggacaaaacccataccgcatccgaactg actcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtgact attacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcctgg tatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctacgga aagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggcagt gcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccaggct gaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagcggc tccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtcctc gataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatc ttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtc gtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcag tggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagc gtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagc accctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtac gcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaag agcttcaaccggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 9
Тяжелая цепь А	Qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmtrdvysdtaflelrsltvdd tavyfctrgkncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplaps skstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsrd eltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg	SEQ ID NO: 65
Легкая цепь А	Eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgstraagipdrfsgsrwgpdynltisnlesgdfgvyycqqye ffgqgtkvqvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 66
Тяжелая	Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl	SEQ ID

- 133 040589

цепь В	ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvqlvesgggvvqpgtslrlscaasqfrfdgygmhwvrqapgkg lewvasishdgikkyhaekvwgrftisrdnskntlylqmnslrpe dtalyycakdlredeceewwsdyydfgkqlpcaksrgglvgiadn wgqgtmvtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclv kdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpss slgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellg gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdg vevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkg fypsdiavewesngqpennykttppvidsdgs fflyskitvdksr wqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg	NO: 67
Легкая цепь В	qsvltqppsvsaapgqkvtiscsgntsnignnfvswyqqrpgrap qlliyetdkrpsgipdrfsasksgtsgtlaitglqtgdeadyyca twaaslssarvfgtgtkvivldkthtaseltqdpavsvalkqtvt itcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgs asgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvl dkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvq wkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvy acevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 68
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 9
Тяжелая цепь А	caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggccccagcgtgttccctctggcccctagc agcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattctggc gccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcagtcc agcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc	SEQ ID NO: 69

- 134 040589

	tctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgcgac aagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctggga ggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacagtac aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag gccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagggac gagetgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaaggc ttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcccgg tggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggc
Легкая цепь А	gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 70
Тяжелая цепь В	gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg	SEQ ID NO: 71

- 135 040589

gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtggggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcagttggtggagtctgggggaggcgtggtccagcct gggacgtccctgagactctcctgtgcagcctctcaattcaggttt gatggttatggcatgcactgggtccgccaggccccaggcaagggg ctggagtgggtggcatctatatcacatgatggaattaaaaagtat cacgcagaaaaagtgtggggccgcttcaccatctccagagacaat tccaagaacacactgtatctacaaatgaacagcctgcgacctgag gacacggctctctactactgtgcgaaagatttgcgagaagacgaa tgtgaagagtggtggtcggattattacgattttgggaaacaactc ccttgcgcaaagtcacgcggcggcttggttggaattgctgataac tggggccaagggacaatggtcaccgtctcttcagataagacccac accgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcc tccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtc aaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggc gccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcc tcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagc agcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgac aaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctgggg ggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctc atgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggc gtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtac aacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccag gactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaa gccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaaggg cagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggat gagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggc ttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcag ccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgac

- 136 040589

	ggctccttcttcctctactcaaaactcaccgtggacaagagcagg tggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggct ctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
Легкая цепь В	cagtctgtgctgacgcagccgccctcagtgtctgcggccccagga cagaaggtcaccatctcctgctctggaaacacctccaacattggc aataattttgtgtcctggtatcaacagcgccccggcagagccccc caactcctcatttatgaaactgacaagcgaccctcagggattcct gaccgattctctgcttccaagtctggtacgtcaggcaccctggcc atcaccgggctgcagactggggacgaggccgattattactgcgcc acatgggctgccagcctgagttccgcgcgtgtcttcggaactggg accaaggtcatcgtcctg gacaaaacccataccgcatccgaactgactcaggaccctgccgtc tctgtggcactgaagcagactgtgactattacttgccgaggcgac tcactgcggagccactacgcttcctggtatcagaagaaacccggc caggcacctgtgctgctgttctacggaaagaacaataggccatct ggcatccccgaccgcttttctggcagtgcatcagggaaccgagcc agtctgaccattaccggcgcccaggctgaggacgaagccgattac tattgcagctcccgggataagagcggctccagactgagcgtgttc ggaggaggaactaaactgaccgtcctcgataagacccatacccgt acggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgag cagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaac ttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgcc ctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagc aaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaag gccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccac cagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgag tgt	SEQ ID NO: 72
Аминокислотные последовательности связывающего белка 10
Тяжелая цепь А	Qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmtrdvysdtaflelrsltvdd tavyfctrgkncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplaps skstsggtaalgelvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhq	SEQ ID NO: 73

- 137 040589

	dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctIppsrd eltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg
Легкая цепь А	Eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgstraagipdrfsgsrwgpdynltisnlesgdfgvyycqqye ffgqgtkvqvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstItlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 74
Тяжелая цепь В	qvqlvesgggvvqpgtslrlscaasqfrfdgygmhwvrqapgkgl ewvasishdgikkyhaekvwgrftisrdnskntlylqmnslrped talyycakdlredeceewwsdyydfgkqlpcaksrgglvgiadnw gqgtmvtvssdkthtevrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfd nawmtwvrqppgkglewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrd ntkntlylemnnvrtedtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqd wgqgtlvivssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclv kdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpss slgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellg gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdg vevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkg fypsdiavewesngqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksr wqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg	SEQ ID NO: 75
Легкая цепь В	aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl 1fygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvldkthtqsvltqppsvsaapgqkvtis csgntsnignnfvswyqqrpgrapqlliyetdkrpsgipdrfsas ksgtsgtlaitglqtgdeadyycatwaaslssarvfgtgtkvivl dkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvq wkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvy acevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 76
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 10
Тяжелая цепь А	caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac	SEQ ID NO: 77

- 138 040589

	gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggccccagcgtgttccctctggcccctagc agcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattctggc gccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcagtcc agcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc tctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgcgac aagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctggga ggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacagtac aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag gccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagggac gagetgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgeegtgaaagge ttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcccgg tggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggc
Легкая цепь А	gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctoca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc	SEQ ID NO: 78

- 139 040589

	tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt
Тяжелая цепь В	caggtgcagttggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctggg acgtccctgagactctcctgtgcagcctctcaattcaggtttgat ggttatggcatgcactgggtccgccaggccccaggcaaggggctg gagtgggtggcatctatatcacatgatggaattaaaaagtatcac gcagaaaaagtgtggggccgcttcaccatctccagagacaattcc aagaacacactgtatctacaaatgaacagcctgcgacctgaggac acggctctctactactgtgcgaaagatttgcgagaagacgaatgt gaagagtggtggtcggattattacgattttgggaaacaactccct tgcgcaaagtcacgcggcggcttggttggaattgctgataactgg ggccaagggacaatggtcaccgtctcttcagacaaaacccatacc gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgataagacccac accgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcc tccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtc aaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggc gccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcc tcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagc agcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgac aaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctgggg ggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctc atgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggc	SEQ ID NO: 79

- 140 040589

	gtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtac aacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccag gactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaa gccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaaggg cagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggat gagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggc ttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcag ccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgac ggctccttcttoctetactcaaaactcaccgtggacaagagcagg tggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggct ctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
Легкая цепь В	gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcgacaaaacccatacc cagtctgtgctgacgcagccgccctcagtgtctgcggccccagga cagaaggtcaccatctcctgctctggaaacacctccaacattggc aataattttgtgtcctggtatcaacagcgccccggcagagccccc caactcctcatttatgaaactgacaagcgaccctcagggattcct gaccgattctctgcttccaagtctggtacgtcaggcaccctggcc atcaccgggctgcagactggggacgaggccgattattactgcgcc acatgggctgccagcctgagttccgcgcgtgtcttcggaactggg accaaggtcatcgtcctg gataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatc ttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtc gtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcag tggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagc gtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagc accctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtac gcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaag agcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 80

- 141 040589

Аминокислотные последовательности связывающего белка 11
Тяжелая цепь А	Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp g	SEQ ID NO: 81
Легкая цепь А	yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 82
Тяжелая цепь В	evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqg Iqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg dtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqg tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgs f flyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspg	SEQ ID NO: 83
Легкая цепь В	dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtaseltqdpavsvalkqtv titcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsg	SEQ ID NO: 84

- 142 040589

	sasgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltv Idkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 11
Тяжелая цепь А	agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgag gccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc	SEQ ID NO: 85

- 143 040589

	ggcaag
Легкая цепь А	tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 86
Тяжелая цепь В	gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtggggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc	SEQ ID NO: 87

- 144 040589

	tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
	gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc
Легкая	tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag	SEQ ID
цепь В	ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc	NO: 88

- 145 040589

	ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 12
Тяжелая цепь А	Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dqsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp g	SEQ ID NO: 89
Легкая цепь А	yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqf fgrgsrlhikrtvaapsvfi fppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 90
Тяжелая цепь В	evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspgkq lewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataad sqkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdk thtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswn sqaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnh kpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkd	SEQ ID NO: 91

- 146 040589

	tImisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpree qynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiska kgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmh ealhnhytqkslslspg
Легкая цепь В	sdisvapgetariscgekslgsravqwyqhragqapsliiynnqd rpsgiperfsgspdspfgttatltitsveagdeadyychiwdsrv ptkwvfgggttltvldkthtaseltqdpavsvalkqtvtitcrgd slrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgsasgnra sltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvldkthtr tvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdna Iqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevth qglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 92
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 12
Тяжелая цепь А	agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac	SEQ ID NO: 93

- 147 040589

	caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgag gccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggcaag
Легкая цепь А	tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 94
Тяжелая цепь В	gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtggggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagccc agcgagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatc	SEQ ID NO: 95

- 148 040589

	agcgacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggc ctggagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactac agcccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagc aagaaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgac agcggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatc tacggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatg gacgtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgataag acccacaccgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggca ccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgc ctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaac tcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtccta cagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcac aagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatct tgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactc ctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggac accctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtg gacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgtt gacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggag cagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctg caccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctcc aacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagcc aaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgc cgggatgagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggta aaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaat gggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggac tccgacggctccttcttoctetactcaaaactcaccgtggacaag agcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcat gaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtct ccgggt
Легкая цепь В	tccgacatcagcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgc ggcgagaagagcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacac agggccggacaggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggac aggcccagcggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagc cccttcggaaccacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagcc	SEQ ID NO: 96

- 149 040589

	ggcgacgaggccgactactactgccacatctgggacagcagggtg cccaccaagtgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctg gacaaaacccataccgcatccgaactgactcaggaccctgccgtc tctgtggcactgaagcagactgtgactattacttgccgaggcgac tcactgcggagccactacgcttcctggtatcagaagaaacccggc caggcacctgtgctgctgttctacggaaagaacaataggccatct ggcatccccgaccgcttttctggcagtgcatcagggaaccgagcc agtctgaccattaccggcgcccaggctgaggacgaagccgattac tattgcagctcccgggataagagcggctccagactgagcgtgttc ggaggaggaactaaactgaccgtcctcgataagacccatacccgt acggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgag cagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaac ttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgcc ctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagc aaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaag gccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccac cagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgag tgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 13
Тяжелая цепь А	qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt a v t v s s astkqpsvfplapsskstsqqtaalqclvkdyfpepvtv swnsqaltsqvhtfpavlqssqlyslssvvtvpssslqtqtyicn	SEQ ID NO: 97
vnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellqqpsvfIfppk
pkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdqvevhnaktkp
reeqynstyrvvsvltvlhqdwlnqkeykckvsnkalpapiekti
skakqqprepqvctlppsrdeltknqvslscavkqfypsdiavew
esnqqpennykttppvldsdqsffIvskltvdksrwqqqnvfscs
vmhealhnhytqkslslspq
Легкая цепь А	dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgta svvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysl sstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 98

- 150 040589

Тяжелая цепь В	evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspgkg lewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataad sgkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdk thtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswn sgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnh kpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkd tlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpree qynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiska kgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmh ealhnhytqkslslspg	SEQ ID NO: 99
Легкая цепь В	sdisvapgetariscgekslgsravqwyqhragqapsliiynnqd rpsgiperfsgspdspfgttatltitsveagdeadyychiwdsrv ptkwvfgggttltvldkthtaseltqdpavsvalkqtvtitcrgd slrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgsasgnra sltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvldkthtr tvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdna Iqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevth qglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 100
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 13
Тяжелая цепь А	caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgcttcgaccaagggccccagcgtgttc cctctggcccctagcagcaagagcacatctggcggaacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg	SEQ ID NO: 101

- 151 040589

	tcctggaattctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttcca gctgtgctgcagtccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagctctctgggcacccagacctacatctgcaac gtgaaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaa cccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcc cccgaactgctgggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaag cccaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgc gtggtggtggatgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaat tggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcca agagaggaacagtacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctg accgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgc aaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatc agcaaggccaagggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactg cccccaagcagggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagc tgtgccgtgaaaggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgg gagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccct gtgctggacagcgacggctcattcttcctggtgtccaagctgaca gtggacaagtcccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctcc gtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctg agcctgagccccggcaag
Легкая цепь А	gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtg ttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcc tctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaa gtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccag gaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctg agcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaag gtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtg accaagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 102

- 152 040589

Тяжелая цепь В

SEQ ID NO: 103

- 153 040589

	aaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaat gggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggac tccgacggctccttcttcctctactcaaaactcaccgtggacaag agcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcat gaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtct ccgggt
Легкая цепь В	tccgacatcagcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgc ggcgagaagagcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacac agggccggacaggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggac aggcccagcggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagc cccttcggaaccacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagcc ggcgacgaggccgactactactgccacatctgggacagcagggtg cccaccaagtgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctg gacaaaacccataccgcatccgaactgactcaggaccctgccgtc tctgtggcactgaagcagactgtgactattacttgccgaggcgac tcactgcggagccactacgcttcctggtatcagaagaaacccggc caggcacctgtgctgctgttctacggaaagaacaataggccatct ggcatccccgaccgcttttctggcagtgcatcagggaaccgagcc agtctgaccattaccggcgcccaggctgaggacgaagccgattac tattgcagctcccgggataagagcggctccagactgagcgtgttc ggaggaggaactaaactgaccgtcctcgataagacccatacccgt acggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgag cagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaac ttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgcc ctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagc aaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaag gccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccac cagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgag tgt	SEQ ID NO: 104
Аминокислотные последовательности связывающего белка 14
Тяжелая цепь А	Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc	SEQ ID NO: 105

- 154 040589

	dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp g
Легкая цепь А	yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 106
Тяжелая цепь В	Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssdkthtevrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawm twvrqppgkglewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkn tlylemnnvrtedtgyyfcartgkyydfwwgyppgeeyfqdwgqg tlvivssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgs f flyskitvdksrwqqg nvfscsvmhealhnhytqkslslspg	SEQ ID NO: 107
Легкая цепь В	aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl Ifygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvldkthtdfvltqsphslsvtpgesasi scksshslihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassrasgvpdr fsgsgsdkdftikisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqgtkvdi kdkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 108
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 14
Тяжелая	agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc	SEQ ID

- 155 040589

цепь А	gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgag gccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggcaag	NO: 109
Легкая цепь А	tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc	SEQ ID NO: 110

- 156 040589

	agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt
Тяжелая цепь В	caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgacaaaacccataccgaggttagactg gtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggtgggtctctccgc ctgagctgttctgcctccggctttgatttcgataacgcctggatg acctgggtcaggcagcctccaggtaagggactggagtgggtggga agaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtggactacgcggaa tctgttaaagggcggtttacaatctcaagggacaataccaagaat accttgtatttggagatgaacaacgtgagaactgaagacaccgga tattacttctgtgccagaacaggcaaatactacgacttctggtgg ggctatccccctggcgaggaatattttcaagactggggtcaggga acccttgttatcgtgtcctccgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca	SEQ ID NO: 111

- 157 040589

	tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
Легкая цепь В	gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcgacaaaacccataccgacttcgtgctgacccag agccctcacagcctgagcgtgacacctggcgagagcgccagcatc agctgcaagagcagccactccctgatccacggcgaccggaacaac tacctggcttggtacgtgcagaagcccggcagatccccccagctg ctgatctacctggccagcagcagagccagcggcgtgcccgataga ttttctggcagcggcagcgacaaggacttcaccctgaagatcagc cgggtggaaaccgaggacgtgggcacctactactgtatgcagggc agagagagcccctggacctttggccagggcaccaaggtggacatc aaggataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc	SEQ ID NO: 112

- 158 040589

	agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 15
Тяжелая цепь А	qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtv swnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicn vnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppk pkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkp reeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiekti skakgqprepqvctlppsrdeltknqvslscavkgfypsdiavew esngqpennykttppvldsdgsf fIvskltvdksrwqqgnvfscs vmhealhnhytqkslslspg	SEQ ID NO: 113
Легкая цепь А	dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgta svvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysl sstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 114
Тяжелая цепь В	Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqmqlqesgpglvkpsetIsltcsvsgasisdsywswirrspgkg lewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataad sgkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdk thtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswn sgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnh kpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkd tImisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpree qynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiska kgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmh ealhnhytqkslslspg	SEQ ID NO: 115
Легкая	sdisvapgetariscgekslgsravqwyqhragqapsliiynnqd	SEQ ID

- 159 040589

цепь В	rpsgiperfsgspdspfgttatltitsveagdeadyychiwdsrv ptkwvfgggttltvldkthtaseltqdpavsvalkqtvtitcrgd sIrshyaswyqkkpgqapvlIfygknnrpsgipdrfsgsasgnra sltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvldkthtr tvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdna iqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevth qglsspvtks fnrgee	NO: 116
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 15
Тяжелая цепь А	caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgcttcgaccaagggccccagcgtgttc cctctggcccctagcagcaagagcacatctggcggaacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaattctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttcca gctgtgctgcagtccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagctctctgggcacccagacctacatctgcaac gtgaaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaa cccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcc cccgaactgctgggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaag cccaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgc gtggtggtggatgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaat tggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcca agagaggaacagtacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctg accgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgc aaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatc agcaaggccaagggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactg cccccaagcagggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagc tgtgccgtgaaaggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgg	SEQ ID NO: 117

- 160 040589

	gagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccct gtgctggacagcgacggctcattcttcctggtgtccaagctgaca gtggacaagtcccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctcc gtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctg agcctgagccccggcaag
Легкая цепь А	gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtg ttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcc tctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaa gtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccag gaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctg agcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaag gtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtg accaagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 118
Тяжелая цепь В	gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagccc agcgagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatc agcgacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggc ctggagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactac agcccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagc aagaaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgac	SEQ ID NO: 119

- 161 040589

	agcggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatc tacggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatg gacgtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgataag acccacaccgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggca ccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgc ctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaac tcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtccta cagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcac aagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatct tgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactc ctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggac accctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtg gacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgtt gacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggag cagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctg caccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctcc aacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagcc aaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgc cgggatgagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggta aaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaat gggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggac tccgacggctccttcttoctetactcaaaactcaccgtggacaag agcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcat gaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtct ccgggt
Легкая цепь В	tccgacatcagcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgc ggcgagaagagcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacac agggccggacaggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggac aggcccagcggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagc cccttcggaaccacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagcc ggcgacgaggccgactactactgccacatctgggacagcagggtg cccaccaagtgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctg gacaaaacccataccgcatccgaactgactcaggaccctgccgtc tctgtggcactgaagcagactgtgactattacttgccgaggcgac	SEQ ID NO: 120

- 162 040589

	tcactgcggagccactacgcttcctggtatcagaagaaacccggc caggcacctgtgctgctgttctacggaaagaacaataggccatct ggcatccccgaccgcttttctggcagtgcatcagggaaccgagcc agtctgaccattaccggcgcccaggctgaggacgaagccgattac tattgcagctcccgggataagagcggctccagactgagcgtgttc ggaggaggaactaaactgaccgtcctcgataagacccatacccgt acggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgag cagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaac ttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgcc ctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagc aaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaag gccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccac cagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgag tgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 16
Тяжелая цепь А	Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgelvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp g	SEQ ID NO: 121
Легкая цепь А	yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqf fgrgsrlhikrtvaapsvfi fppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 122
Тяжелая цепь В	Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth	SEQ ID NO: 123

- 163 040589

	tqmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspgkg lewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataad sgkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdk thtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswn sgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnh kpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkd tlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpree qynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiska kgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmh ealhnhytqkslslspg
Легкая цепь В	sdisvapgetariscgekslgsravqwyqhragqapsliiynnqd rpsgiperfsgspdspfgttatltitsveagdeadyychiwdsrv ptkwvfgggttltvldkthtaseltqdpavsvalkqtvtitcrgd slrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgsasgnra sltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvldkthtr tvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdna Iqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevth qglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 124
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 16
Тяжелая цепь А	agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc	SEQ ID NO: 125

- 164 040589

	gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgag gccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggcaag
Легкая цепь А	tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 126
Тяжелая цепь В	gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac	SEQ ID NO: 127

- 165 040589

aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagccc agcgagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatc agcgacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggc ctggagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactac agcccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagc aagaaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgac agcggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatc tacggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatg gacgtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgataag acccacaccgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggca ccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgc ctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaac tcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtccta cagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcac aagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatct tgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactc ctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggac accctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtg gacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgtt gacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggag cagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctg caccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctcc aacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagcc aaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgc cgggatgagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggta aaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaat gggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggac tccgacggctccttcttcctctactcaaaactcaccgtggacaag agcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcat gaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtct

- 166 040589

	ccgggt
Легкая цепь В	tccgacatcagcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgc ggcgagaagagcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacac agggccggacaggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggac aggcccagcggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagc cccttcggaaccacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagcc ggcgacgaggccgactactactgccacatctgggacagcagggtg cccaccaagtgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctg gacaaaacccataccgcatccgaactgactcaggaccctgccgtc tctgtggcactgaagcagactgtgactattacttgccgaggcgac tcactgcggagccactacgcttcctggtatcagaagaaacccggc caggcacctgtgctgctgttctacggaaagaacaataggccatct ggcatccccgaccgcttttctggcagtgcatcagggaaccgagcc agtctgaccattaccggcgcccaggctgaggacgaagccgattac tattgcagctcccgggataagagcggctccagactgagcgtgttc ggaggaggaactaaactgaccgtcctcgataagacccatacccgt acggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgag cagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaac ttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgcc ctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagc aaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaag gccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccac cagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgag tgt	SEQ ID NO: 128
Аминокислотные последовательности связывающего белка 17
Тяжелая цепь А	Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtImisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdqvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp	SEQ ID NO: 129

- 167 040589

	g
Легкая цепь А	yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv IqffgrgsrIhikrtvaapsvf1fppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 130
Тяжелая цепь В	qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssdkthtqmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsyw swirrspgkglewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvs Islvaataadsgkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgn gtqvtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdy fpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslg tqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggps vfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvev hnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalp apiektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyp sdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqq gnvfscsvmhealhnhytqkslslspg	SEQ ID NO: 131
Легкая цепь В	sdisvapgetariscgekslgsravqwyqhragqapsliiynnqd rpsgiperfsgspdspfgttatltitsveagdeadyychiwdsrv ptkwvfgggttltvldkthtdfvltqsphslsvtpgesasiscks shslihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassrasgvpdrfsgs gsdkdftlkisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqgtkvdikdkt htrtvaapsvf1fppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkv dnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyace vthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 132
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 17
Тяжелая цепь А	agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac	SEQ ID NO: 133

- 168 040589

	accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgag gccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggcaag
Легкая цепь А	tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg	SEQ ID NO: 134

- 169 040589

	cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt
Тяжелая цепь В	caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgacaaaacccatacccagatgcagctg caggagagcggccctggactcgtgaagcccagcgagaccctgagc ctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatcagcgacagctactgg agctggatcaggaggagccctggcaagggcctggagtggatcggc tacgtgcacaagagcggcgacaccaactacagcccctccctgaag tccagggtgaacctgtccctggacaccagcaagaaccaggtgagc ctgtccctggtggctgccacagctgctgacagcggcaagtactac tgtgccaggaccctgcacggcaggaggatctacggcatcgtggcc ttcaacgagtggttcacctacttctacatggacgtgtggggcaac ggcacccaggtgaccgtgagctccgataagacccacaccgcttcc accaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagc acctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactac ttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgacc agcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactc tactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggc acccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacacc aaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcac acatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtca gtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaa gaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtg cataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacg	SEQ ID NO: 135

- 170 040589

	taccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctg aatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctccca gcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccga gaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgacc aagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatccc agcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaac aactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttc ttcctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcag gggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaac cactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
Легкая цепь В	tccgacatcagcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgc ggcgagaagagcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacac agggccggacaggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggac aggcccagcggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagc cccttcggaaccacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagcc ggcgacgaggccgactactactgccacatctgggacagcagggtg cccaccaagtgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctg gacaaaacccataccgacttcgtgctgacccagagccctcacagc ctgagcgtgacacctggcgagagcgccagcatcagctgcaagagc agccactccctgatccacggcgaccggaacaactacctggcttgg tacgtgcagaagcccggcagatccccccagctgetgatctacctg gccagcagcagagccagcggcgtgcccgatagattttctggcagc ggcagcgacaaggacttcaccctgaagatcagccgggtggaaacc gaggacgtgggcacctactactgtatgcagggcagagagagcccc tggacctttggccagggcaccaaggtggacatcaaggataagacc catacccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtg gacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaca ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt	SEQ ID NO: 136
Аминокислотные последовательности связывающего белка 18
Тяжелая	Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl	SEQ ID

- 171 040589

цепь А	ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp g	NO: 137
Легкая цепь А	yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfi fppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 138
Тяжелая цепь В	qmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspgkgl ewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataads gkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdkt htevrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgk glewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnv rtedtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdk thtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswn sgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnh kpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvf1fppkpkd tlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpree qynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiska kgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmh ealhnhytqkslslspg	SEQ ID NO: 139
Легкая цепь В	aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl Ifygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvldkthtsdisvapgetariscgekslg sravqwyqhragqapsliiynnqdrpsgiperfsgspdspfgtta tltitsveagdeadyychiwdsrvptkwvfgggttltvldkthtr tvaapsvf1fppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdna	SEQ ID NO: 140

- 172 040589

	Iqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevth qglsspvtksfnrgec
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 18
Тяжелая цепь А	agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgag gccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggcaag	SEQ ID NO: 141
Легкая	tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc	SEQ ID

- 173 040589

цепь А	ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt	NO: 142
Тяжелая цепь В	cagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagcccagc gagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatcagc gacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggcctg gagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactacagc ccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagcaag aaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgacagc ggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatctac ggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatggac gtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgacaaaacc cataccgaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaag cccggtgggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgat ttcgataacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaag ggactggagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctgg tccgtggactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctca agggacaataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtg agaactgaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaa tactacgacttctggtccggctatccccctggcgaggaatatttt caagactggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgataag acccacaccgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggca ccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgc ctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaac tcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtccta	SEQ ID NO: 143

- 174 040589

	cagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcac aagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatct tgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactc ctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggac accctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtg gacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgtt gacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggag cagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctg caccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctcc aacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagcc aaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgc cgggatgagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggta aaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaat gggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggac tccgacggctccttcttcctctactcaaaactcaccgtggacaag agcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcat gaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtct ccgggt
Легкая цепь В	gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcgacaaaacccatacctccgacatcagcgtggcc cccggagagacagccaggatctcctgcggcgagaagagcctggga agcagggctgtgcagtggtaccaacacagggccggacaggctccc agcctgatcatctacaacaaccaggacaggcccagcggcatccct gagaggttcagcggaagccccgacagccccttcggaaccacagcc accctgaccatcacaagcgtggaagccggcgacgaggccgactac tactgccacatctgggacagcagggtgcccaccaagtgggtgttt ggcggcggcaccaccctgaccgtgctggataagacccatacccgt acggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgag	SEQ ID NO: 144

- 175 040589

	cagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaac ttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgcc ctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagc aaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaag gccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccac cagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgag tgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 19
Тяжелая цепь А	evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppqkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtqyyfcartqkyvdfwsqvppqeeyfqdwqqqtlvivssastk cfpsvfplapsskstscfcftaalcfclvkdvfpepvtvswnscfaltscf	SEQ ID NO: 145
vht fpavlcfsscfl vslssvvtvpssslcftcftvicnvnhkosntkv
dkkvepkscdkthtcppcpapellcfcfpsvf Ifppkpkdtlmisrt
pevtcvvvdvshedpevkfnwvvdqvevhnaktkpreeqvnstvr
vvsvltvlhqdwlnqkevkckvsnkalpapiektiskakqqprep
qvctlppsrdeltknqvslscavkqfvpsdiavewesnqqpennv
kttppvldsdcfsf f Ivskltvdksrwcfcfcrnvf scsvmhealhnhv
tqkslslspq
Легкая цепь А	aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl Ifygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvlsqpkaapsvtlfppsseelqankatl vclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassy Isltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptecs	SEQ ID NO: 146
Тяжелая цепь В	qmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspqkgl ewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataads gkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdkt htQvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgq glqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsqlts gdtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgq gtavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsqgtaalgclvkdy fpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslg tqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellqgps vfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdqvev hnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalp	SEQ ID NO: 147

- 176 040589

	apiektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfур sdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqq gnvfscsvmhealhnhytqkslslspg
Легкая цепь В	dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtsdisvapgetariscgek slgsravqwyqhragqapsliiynnqdrpsgiperfsgspdspfg ttatltitsveagdeadyychiwdsrvptkwvfgggttltvldkt htrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkv dnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyace vthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 148
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 19
Тяжелая цепь А	gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgcgtcgaccaag ggccccagcgtgttccctctggcccctagcagcaagagcacatct ggcggaacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactactttccc gagcccgtgaccgtgtcctggaattctggcgccctgaccagcggc gtgcacacctttccagctgtgctgcagtccagcggcctgtacagc ctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagctctctgggcacccag acctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacaccaaggtg gacaagaaggtggaacccaagagctgcgacaagacccacacctgt cccccttgtcctgcccccgaactgctgggaggcccttccgtgttc ctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccggacc cccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccacgaggaccct gaagtgaagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaac gccaagaccaagccaagagaggaacagtacaacagcacctaccgg gtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggc aaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgcctgccccc	SEQ ID NO: 149

- 177 040589

	atcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgaaccc caggtgtgcacactgcccccaagcagggacgagctgaccaagaac caggtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctacccctccgat atcgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactac aagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctg gtgtccaagctgacagtggacaagtcccggtggcagcagggcaac gtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactac acccagaagtccctgagcctgagccccggcaag
Легкая цепь А	gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcagtcagcccaaggctgccccctcggtcactctg ttcccgccctcgagtgaggagcttcaagccaacaaggccacactg gtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcc tggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccacc acaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctac ctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagc tgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcc cctacagaatgttca	SEQ ID NO: 150
Тяжелая цепь В	cagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagcccagc gagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatcagc gacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggcctg gagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactacagc ccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagcaag aaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgacagc ggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatctac ggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatggac gtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgacaaaacc catacccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaag cctggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacacc ctgaaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacag	SEQ ID NO: 151

- 178 040589

	ggactgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaa gtgatcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggac agaagcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctct ggcgataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccgg ctgagagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgg gccgtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccag ggcacagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttcc accaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagc acctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactac ttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgacc agcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactc tactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggc acccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacacc aaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcac acatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtca gtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaa gaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtg cataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacg taccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctg aatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctccca gcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccga gaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgacc aagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatccc agcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaac aactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttc ttcctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcag gggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaac cactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
Легкая цепь В	gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc	SEQ ID NO: 152

- 179 040589

	tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccatacctccgacatc agcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgcggcgagaag agcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacacagggccgga caggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggacaggcccagc ggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagccccttcgga accacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagccggcgacgag gccgactactactgccacatctgggacagcagggtgcccaccaag tgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctggataagacc catacccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtg gacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaca ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 20
Тяжелая цепь А	Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvf1fppkpkdtImisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslsp g	SEQ ID NO: 153
Легкая цепь А	yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 154
Тяжелая	qmqlqesgpglvkpsetlsltcsvsgasisdsywswirrspgkgl	SEQ ID

- 180 040589

цепь В	ewigyvhksgdtnyspslksrvnlsldtsknqvslslvaataads gkyycartlhgrriygivafnewftyfymdvwgngtqvtvssdkt htQvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgq glqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsglts gdtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgq gtavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdy fpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslg tqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggps vfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvev hnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalp apiektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyp sdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqq gnvfscsvmhealhnhytqkslslspg	NO: 155
Легкая цепь В	dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtsdisvapgetariscgek slgsravqwyqhragqapsliiynnqdrpsgiperfsgspdspfg ttatltitsveagdeadyychiwdsrvptkwvfgggttltvldkt htrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkv dnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyace vthqglsspvtks fnrgee	SEQ ID NO: 156
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 20
Тяжелая цепь А	agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc	SEQ ID NO: 157

- 181 040589

	agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgag gccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggcaag
Легкая цепь А	tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 158
Тяжелая цепь В	cagatgcagctgcaggagagcggccctggactcgtgaagcccagc gagaccctgagcctgacatgcagcgtgagcggcgccagcatcagc gacagctactggagctggatcaggaggagccctggcaagggcctg	SEQ ID NO: 159

- 182 040589

gagtggatcggctacgtgcacaagagcggcgacaccaactacagc ccctccctgaagtccagggtgaacctgtccctggacaccagcaag aaccaggtgagcctgtccctggtggctgccacagctgctgacagc ggcaagtactactgtgccaggaccctgcacggcaggaggatctac ggcatcgtggccttcaacgagtggttcacctacttctacatggac gtgtggggcaacggcacccaggtgaccgtgagctccgacaaaacc catacccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaag cctggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacacc ctgaaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacag ggactgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaa gtgatcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggac agaagcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctct ggcgataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccgg ctgagagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgg gccgtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccag ggcacagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttcc accaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagc acctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactac ttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgacc agcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactc tactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggc acccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacacc aaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcac acatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtca gtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaa gaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtg cataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacg taccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctg aatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctccca gcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccga gaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgacc aagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatccc agcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaac aactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttc

- 183 040589

	ttcctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcag gggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaac cactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
Легкая цепь В	gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagctgcaagagcagccactccctgatc cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccatacctccgacatc agcgtggcccccggagagacagccaggatctcctgcggcgagaag agcctgggaagcagggctgtgcagtggtaccaacacagggccgga caggctcccagcctgatcatctacaacaaccaggacaggcccagc ggcatccctgagaggttcagcggaagccccgacagccccttcgga accacagccaccctgaccatcacaagcgtggaagccggcgacgag gccgactactactgccacatctgggacagcagggtgcccaccaag tgggtgtttggcggcggcaccaccctgaccgtgctggataagacc catacccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtg gacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaca ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt	SEQ ID NO: 160
Аминокислотные последовательности связывающего белка 21
Тяжелая цепь А	qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtv swnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicn vnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppk pkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkp reeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiekti	SEQ ID NO: 161

- 184 040589

	skakgqprepqvctlppsrdeltknqvslscavkgfypsdiavew esngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdksrwqqgnvfscs vmhealhnhytqkslslspg
Легкая цепь А	dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgta svvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysl sstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 162
Тяжелая цепь В	Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth t rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsadkthtastkgpsv fplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtf pavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkv epkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevt cvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsv 1tvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvyt Ippcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqks Islspg	SEQ ID NO: 163
Легкая цепь В	yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikdkthtaseltqdpavsvalkqtvtitcrgdsl rshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgsasgnrasl titgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvldkthtrtv aapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalq sgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqg Isspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 164
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 21
Тяжелая цепь А	caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg	SEQ ID NO: 165

- 185 040589

	cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgcttcgaccaagggccccagcgtgttc cctctggcccctagcagcaagagcacatctggcggaacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaattctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttcca gctgtgctgcagtccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagctctctgggcacccagacctacatctgcaac gtgaaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaa cccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcc cccgaactgctgggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaag cccaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgc gtggtggtggatgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaat tggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcca agagaggaacagtacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctg accgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgc aaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatc agcaaggccaagggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactg cccccaagcagggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagc tgtgccgtgaaaggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgg gagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccct gtgctggacagcgacggctcattcttcctggtgtccaagctgaca gtggacaagtcccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctcc gtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctg agcctgagccccggcaag
Легкая цепь А	gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc	SEQ ID NO: 166

- 186 040589

	tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtg ttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcc tctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaa gtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccag gaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctg agcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaag gtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtg accaagagcttcaaccggggcgagtgt
Тяжелая цепь В	gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat accagagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaacca ggcgcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttc accgcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagagga ctggaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaac ttcggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtg taccgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgat gacaccgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgac agcagctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtg gtgtctgccgataagacccacaccgcttccaccaagggcccatcg gtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcaca gcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtg acggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacacc ttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagc gtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatc tgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaa gttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgc ccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttcccc	SEQ ID NO: 167

- 187 040589

	ccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtc acatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaag ttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcataatgccaagaca aagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagc gtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtac aagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaa accatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtac accctgcccccatgccgggatgagetgaccaagaatcaagtcage ctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtg gagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacg cctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctactcaaaa ctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctca tgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaag agcctctccctgtctccgggt
Легкая цепь В	tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaaggacaaa acccataccgcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtg gcactgaagcagactgtgactattacttgccgaggcgactcactg cggagccactacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggca cctgtgctgctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatc cccgaccgcttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctg accattaccggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgc agctcccgggataagagcggctccagactgagcgtgttcggagga ggaactaaactgaccgtcctcgataagacccatacccgtacggtg gccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctg aagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctac ccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcag agcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggac tccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgac tacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggc	SEQ ID NO: 168

- 188 040589

	ctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 22
Тяжелая цепь А	qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtv swnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicn vnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppk pkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkp reeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiekti skakgqprepqvctlppsrdeltknqvslscavkgfypsdiavew esngqpennykttppvldsdgsfflvskltvdksrwqqgnvfscs vmhealhnhytqkslslspg	SEQ ID NO: 169
Легкая цепь А	dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgta svvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysl sstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 170
Тяжелая цепь В	rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsadkthtevrlvesg gglvkpggslrisesasgfdfdnawmtwvrqppgkglewvgritg pgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrtedtgyyfc artgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtIvivssdkthtastkgps vfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvht fpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkk vepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpev tcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvs vltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvy tIppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennyktt ppvldsdgsf	SEQ ID NO: 171
Легкая цепь В	aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl Ifygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvl dktht Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk	SEQ ID NO: 172

- 189 040589

	llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhik dkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvq wkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvy acevthqglsspvtksfnrgec
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 22
Тяжелая цепь А	caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgcttcgaccaagggccccagcgtgttc cctctggcccctagcagcaagagcacatctggcggaacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaattctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttcca gctgtgctgcagtccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagctctctgggcacccagacctacatctgcaac gtgaaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaa cccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcc cccgaactgctgggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaag cccaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgc gtggtggtggatgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaat tggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcca agagaggaacagtacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctg accgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgc aaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatc agcaaggccaagggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactg cccccaagcagggacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagc tgtgccgtgaaaggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgg gagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccct gtgctggacagcgacggctcattcttcctggtgtccaagctgaca	SEQ ID NO: 173

- 190 040589

	gtggacaagtcccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctcc gtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctg agcctgagccccggcaag
Легкая цепь А	gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagctgcaagagcagccactccctgatc cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtg ttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcc tctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaa gtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccag gaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctg agcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaag gtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtg accaagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 174
Тяжелая цепь В	agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgacaaaacccataccgaggttagactggtggagtcagga ggggggcttgtgaagcccggtgggtctctccgcctgagctgttct gcctccggctttgatttcgataacgcctggatgacctgggtcagg cagcctccaggtaagggactggagtgggtgggaagaatcacaggt ccaggcgagggctggtccgtggactacgcggaatctgttaaaggg cggtttacaatctcaagggacaataccaagaataccttgtatttg gagatgaacaacgtgagaactgaagacaccggatattacttctgt gccagaacaggcaaatactacgacttctggtccggctatccccct ggcgaggaatattttcaagactggggtcagggaacccttgttatc	SEQ ID NO: 175

- 191 040589

	gtgtcctccgataagacccacaccgcttccaccaagggcccatcg gtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcaca gcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtg acggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacacc ttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagc gtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatc tgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagaaa gttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgc ccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttcccc ccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtc acatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaag ttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcataatgccaagaca aagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagc gtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtac aagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaa accatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtac accctgcccccatgccgggatgagetgaccaagaatcaagtcage ctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtg gagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacg cctcccgtgetggactccgacggctccttcttcctctactcaaaa ctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctca tgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaag agcctctccctgtctccgggt
	gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc
Легкая	ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg	SEQ ID
цепь В	gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcgacaaaacccatacctacatccacgtgacccag agccccagcagcctgtccgtgtccatcggcgacagagtgaccatc aactgccagacctctcagggcgtgggcagcgacctgcactggtat cagcacaagcctggcagagcccccaagctgctgatccaccacaca agcagcgtggaagatggcgtgcccagcagattttccggcagcggc	NO: 176

- 192 040589

	ttccacaccagcttcaacctgaccatcagcgatctgcaggccgac gacattgccacctactattgtcaggtgctgcagttcttcggcaga ggcagcagactgcacatcaaggataagacccatacccgtacggtg gccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctg aagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctac ccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcag agcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggac tccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgac tacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggc ctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 23
Тяжелая цепь А	evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssastk gpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsg vhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkv dkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyr vvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprep qvctlppsrdeltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspg	SEQ ID NO: 177
Легкая цепь А	Aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl 1fygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvlsqpkaapsvtlfppsseelqankatl vclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassy Isltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptecs	SEQ ID NO: 178
Тяжелая цепь В	rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsadkthtQvhltqsg pevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqglqwmgwish egdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgdtavyycak gskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgtavtvssdk thtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswn sgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnh	SEQ ID NO: 179

- 193 040589

	kpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkd tlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpree qynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiska kgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqgnvfscsvmh ealhnhytqkslslspg
Легкая цепь В	dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdktht yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikdkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvc llnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstl tlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 180
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 23
Тяжелая цепь А	gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgcgtcgaccaag ggccccagcgtgttccctctggcccctagcagcaagagcacatct ggcggaacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactactttccc gagcccgtgaccgtgtcctggaattctggcgccctgaccagcggc gtgcacacctttccagctgtgctgcagtccagcggcctgtacagc ctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagctctctgggcacccag acctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacaccaaggtg gacaagaaggtggaacccaagagctgcgacaagacccacacctgt cccccttgtcctgcccccgaactgctgggaggcccttccgtgttc ctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccggacc cccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccacgaggaccct gaagtgaagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaac	SEQ ID NO: 181

- 194 040589

	gccaagaccaagccaagagaggaacagtacaacagcacctaccgg gtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggc aaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgcctgccccc atcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgaaccc caggtgtgcacactgcccccaagcagggacgagctgaccaagaac caggtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctacccctccgat atcgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactac aagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctg gtgtccaagctgacagtggacaagtcccggtggcagcagggcaac gtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactac acccagaagtccctgagcctgagccccggcaag
Легкая цепь А	gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcagtcagcccaaggctgccccctcggtcactctg ttcccgccctcgagtgaggagcttcaagccaacaaggccacactg gtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcc tggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccacc acaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctac ctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagc tgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcc cctacagaatgttca	SEQ ID NO: 182
Тяжелая цепь В	agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgacaaaacccatacccaggtgcacctgacacagagcgga	SEQ ID NO: 183

- 195 040589

	cccgaagtgcggaagcctggcacctctgtgaaggtgtcctgcaag gcccctggcaacaccctgaaaacctacgacctgcactgggtgcgc agcgtgccaggacagggactgcagtggatgggctggatcagccac gagggcgacaagaaagtgatcgtggaacggttcaaggccaaagtg accatcgactgggacagaagcaccaacaccgcctacctgcagctg agcggcctgacctctggcgataccgccgtgtactactgcgccaag ggcagcaagcaccggctgagagactacgccctgtacgacgatgac ggcgccctgaactgggccgtggatgtggactacctgagcaacctg gaattctggggccagggcacagccgtgaccgtgtcatctgataag acccacaccgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggca ccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgc ctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaac tcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtccta cagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcac aagcccagcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatct tgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactc ctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggac accctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtg gacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgtt gacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggag cagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctg caccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctcc aacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagcc aaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgc cgggatgagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggta aaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaat gggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggac tccgacggctccttcttcctctactcaaaactcaccgtggacaag agcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcat gaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtct ccgggt
Легкая цепь В	gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc	SEQ ID NO: 184

- 196 040589

	ggcagatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccatacctасаtccac gtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatcggcgacaga gtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggcagcgacctg cactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaagctgctgatc caecacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagcagattttcc ggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatcagcgatctg caggccgacgacattgccacctactattgtcaggtgctgcagttc ttcggcagaggcagcagactgcacatcaaggataagacccatacc cgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgac gagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaac aacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaac gccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggac agcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagc aaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacc caccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggc gagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 24
Тяжелая цепь А	evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtIvivssastk gpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsg vhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkv dkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrt pevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyr vvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprep qvctlppsrdeltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpenny kttppvldsdgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhy tqkslslspg	SEQ ID NO: 185
Легкая цепь А	aseltqdpavsvalkqtvtitcrgdslrshyaswyqkkpgqapvl Ifygknnrpsgipdrfsgsasgnrasltitgaqaedeadyycssr dksgsrlsvfgggtkltvlsqpkaapsvtlfppsseelqankatl	SEQ ID NO: 186

- 197 040589

	vclisdfypgavtvawkadsspvkagvetttpskqsnnkyaassy Isltpeqwkshrsyscqvthegstvektvaptecs
Тяжелая цепь В	Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvss dkthtrahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqa pgrglewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirg Ikpddtavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsadkthtast kgpsvfplapsskstsggtaalgelvkdyfpepvtvswnsgaits gvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntk vdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisr tpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynsty rvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqpre pqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfypsdiavewesngqpenn ykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnh ytqkslslspg	SEQ ID NO: 187
Легкая цепь В	yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikdkthtdfvltqsphslsvtpgesasisckssh slihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassrasgvpdrfsgsgs dkdftlkisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqgtkvdikdktht rtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdn alqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevt hqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 188
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 24
Тяжелая цепь А	gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgcgtcgaccaag	SEQ ID NO: 189

- 198 040589

	ggccccagcgtgttccctctggcccctagcagcaagagcacatct ggcggaacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactactttccc gagcccgtgaccgtgtcctggaattctggcgccctgaccagcggc gtgcacacctttccagctgtgctgcagtccagcggcctgtacagc ctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagctctctgggcacccag acctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacaccaaggtg gacaagaaggtggaacccaagagctgcgacaagacccacacctgt cccccttgtcctgcccccgaactgctgggaggcccttccgtgttc ctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccggacc cccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccacgaggaccct gaagtgaagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaac gccaagaccaagccaagagaggaacagtacaacagcacctaccgg gtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggc aaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgcctgccccc atcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgaaccc caggtgtgcacactgcccccaagcagggacgagctgaccaagaac caggtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctacccctccgat atcgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactac aagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctg gtgtccaagctgacagtggacaagtcccggtggcagcagggcaac gtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactac acccagaagtccctgagcctgagccccggcaag
Легкая цепь А	gcatccgaactgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaag cagactgtgactattacttgccgaggcgactcactgcggagccac tacgcttcctggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctg ctgttctacggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgc ttttctggcagtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattacc ggcgcccaggctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgg gataagagcggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaa ctgaccgtcctcagtcagcccaaggctgccccctcggtcactctg ttcccgccctcgagtgaggagcttcaagccaacaaggccacactg gtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcc tggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccacc acaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctac ctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagc	SEQ ID NO: 190

- 199 040589

	tgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcc cctacagaatgttca
Тяжелая цепь В	tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaaggacaaa acccataccgacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagc gtgacacctggcgagagcgccagcatcagctgcaagagcagccac tccctgatccacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtg cagaagcccggcagatccccccagctgetgatctacctggccagc agcagagccagcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagc gacaaggacttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggac gtgggcacctactactgtatgcagggcagagagagcccctggacc tttggccagggcaccaaggtggacatcaaggataagacccatacc cgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgac gagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaac aacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaac gccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggac agcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagc aaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacc caccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggc gagtgt	SEQ ID NO: 191
Легкая цепь В	tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaaggacaaa acccataccgacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagc gtgacacctggcgagagcgccagcatcagctgcaagagcagccac tccctgatccacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtg	SEQ ID NO: 192

- 200 040589

	cagaagcccggcagatccccccagctgetgatctacctggccagc agcagagccagcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagc gacaaggacttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggac gtgggcacctactactgtatgcagggcagagagagcccctggacc tttggccagggcaccaaggtggacatcaaggataagacccatacc cgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgac gagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaac aacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaac gccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggac agcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagc aaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacc caccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggc gagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 25
Тяжелая цепь А	qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmt rdvys dta f1e1r s11vdd tavyf ctrg’kncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplaps skstsggtaalgelvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscd kthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdv shedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhq dwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsrd eltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsd gsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslspg	SEQ ID NO:193
Легкая цепь А	eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgrstraagipdrf sgsrwgpdynltisnlesgdf gvyycq’qye if gqgtkvqvdikrtvaapsvf1fppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 194
Тяжелая цепь В	evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvqlvesgggvvqpgtslrlscaasqfrfdgygmhwvrqapgkg lewvasishdgikkyhaekvwgrftisrdnskntlylqmnslrpe dtalyycakdlredeceewwsdyydfgkqlpcaksrgglvgiadn	SEQ ID NO: 195

- 201 040589

	wgqgtmvtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclv kdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpss slgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellg gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdg vevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk alpapiektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkg fypsdiavewesngqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksr wqqgnvfscsvlhealhshytqkslslspg
Легкая цепь В	qsvltqppsvsaapgqkvtiscsgntsnignnfvswyqqrpgrap qlliyetdkrpsgipdrfsasksgtsgtlaitglqtgdeadyyca twaaslssarvfgtgtkvivldkthtaseltqdpavsvalkqtvt itcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgs asgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvl dkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvq wkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvy acevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 196
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 25
Тяжелая цепь А	caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggccccagcgtgttccctctggcccctagc agcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattctggc gccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcagtcc agcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc tctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgcgac aagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctggga ggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg	SEQ ID NO: 197

- 202 040589

	tcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacagtac aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag gccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagggac gagetgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgeegtgaaagge ttetaccentccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcccgg tggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcatgaggct ctgcacagccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
Легкая цепь А	Gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 198
Тяжелая цепь В	gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat	SEQ ID NO: 199

- 203 040589

	acccaggtgcagttggtggagtctgggggaggcgtggtccagcct gggacgtccctgagactctcctgtgcagcctctcaattcaggttt gatggttatggcatgcactgggtccgccaggccccaggcaagggg ctggagtgggtggcatctatatcacatgatggaattaaaaagtat cacgcagaaaaagtgtggggccgcttcaccatctccagagacaat tccaagaacacactgtatctacaaatgaacagcctgcgacctgag gacacggctctctactactgtgcgaaagatttgcgagaagacgaa tgtgaagagtggtggtcggattattacgattttgggaaacaactc ccttgcgcaaagtcacgcggcggcttggttggaattgctgataac tggggccaagggacaatggtcaccgtctcttcagataagacccac accgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcc tccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtc aaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggc gccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcc tcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagc agcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgac aaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctgggg ggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctc atgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggc gtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtac aacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccag gactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaa gccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaaggg cagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggat gagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggc ttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcag ccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgac ggctccttcttoctetactcaaaactcaccgtggacaagagcagg tggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggct ctgcacagccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
Легкая цепь В	cagtctgtgctgacgcagccgccctcagtgtctgcggccccagga cagaaggtcaccatctcctgctctggaaacacctccaacattggc aataattttgtgtcctggtatcaacagcgccccggcagagccccc	SEQ ID NO: 200

- 204 040589

	caactcctcatttatgaaactgacaagcgaccctcagggattcct gaccgattctctgcttccaagtctggtacgtcaggcaccctggcc atcaccgggctgcagactggggacgaggccgattattactgcgcc acatgggctgccagcctgagttccgcgcgtgtcttcggaactggg accaaggtcatcgtcctggacaaaacccataccgcatccgaactg actcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtgact attacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcctgg tatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctacgga aagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggcagt gcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccaggct gaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagcggc tccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtcctc gataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatc ttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtc gtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcag tggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagc gtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagc accctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtac gcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaag agcttcaaccggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 26
Тяжелая цепь А	Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytitahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygravnf gggf rdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyуcardrsygdsswa Idawgqgttvvvsaas t kgps vf plap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp g	SEQ ID NO: 201
Легкая цепь А	yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgrsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iq’iigrgsrlhikrtvaapsvf ifppsdeqlksgtasvvcllnnf	SEQ ID NO :202

- 205 040589

	ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec
Тяжелая цепь В	evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtqyyfcartqkyvdfwsqvppqeeyfqdwqqqtlvivssdkth tgvglvesgggvvgpgtslrlscaasgfrfdgygmhwvrgapgkg	SEQ ID NO: 203
lewvasishdgikkyhaekvwgrftisrdnskntlylgmnslrpe
dtalyycakdlredeceewwsdvvdfgkglpcaksrgglvgiadn
wcfpcftmvtvssdkthtastkcfpsvfplapsskstscfcftaalcfclv
kdvfpepvtvswnscraltscfvht fpavlpsscfl vslssvvtvpss
slcftptvicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellcf
crpsvf ifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwvvdcf
vevhnaktkpreegynstvrvvsvltvlhgdwlngkeykckvsnk
alpapiektiskakggprepgvytlppcrdeltkngvslwclvkg
f ypsdiavewesnggpennykttppvldsdgsff1yskltvdksr
wgggnvfscsvlhealhshytgkslslspg
Легкая цепь В	qsvltqppsvsaapgqkvtiscsgntsnignnfvswyqqrpgrap qlliyetdkrpsgipdrfsasksgtsgtlaitglqtgdeadyyca twaaslssarvfgtgtkvivldkthtaseltqdpavsvalkqtvt itcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsgs asgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltvl dkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvq wkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvy acevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 204
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 26
Тяжелая цепь А	agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc	SEQ ID NO: 205

- 206 040589

	gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagetgctccgtgctgcatgag gctctgcacagccactacacgcagaagagcctctccctgtctccg ggt
	tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg
Легкая	ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg	SEQ ID
цепь А	gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt	NO: 206

- 207 040589

Тяжелая цепь В

gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcagttggtggagtctgggggaggcgtggtccagcct gggacgtccctgagactctcctgtgcagcctctcaattcaggttt gatggttatggcatgcactgggtccgccaggccccaggcaagggg ctggagtgggtggcatctatatcacatgatggaattaaaaagtat cacgcagaaaaagtgtggggccgcttcaccatctccagagacaat tccaagaacacactgtatctacaaatgaacagcctgcgacctgag gacacggctctctactactgtgcgaaagatttgcgagaagacgaa tgtgaagagtggtggtcggattattacgattttgggaaacaactc ccttgcgcaaagtcacgcggcggcttggttggaattgctgataac tggggccaagggacaatggtcaccgtctcttcagataagacccac accgcttccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcc tccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtc aaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggc gccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcc tcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagc agcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagccc agcaacaccaaggtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgac aaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctgggg ggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctc atgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggc gtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtac aacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccag gactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaa gccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaaggg cagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggat

SEQ ID NO: 207

- 208 040589

	gagctgaccaagaatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggc ttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcag ccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgac ggctccttcttoctetactcaaaactcaccgtggacaagagcagg tggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggct ctgcacagccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
Легкая цепь В	cagtctgtgctgacgcagccgccctcagtgtctgcggccccagga cagaaggtcaccatctcctgctctggaaacacctccaacattggc aataattttgtgtcctggtatcaacagcgccccggcagagccccc caactcctcatttatgaaactgacaagcgaccctcagggattcct gaccgattctctgcttccaagtctggtacgtcaggcaccctggcc atcaccgggctgcagactggggacgaggccgattattactgcgcc acatgggctgccagcctgagttccgcgcgtgtcttcggaactggg accaaggtcatcgtcctggacaaaacccataccgcatccgaactg actcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtgact attacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcctgg tatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctacgga aagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggcagt gcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccaggct gaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagcggc tccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtcctc gataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatc ttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtc gtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcag tggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagc gtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagc accctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtac gcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaag agcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 208
Аминокислотные последовательности связывающего белка 27
Тяжелая цепь А	Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytitahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygravnf gggf rdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygrdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc	SEQ ID NO: 209

- 209 040589

	dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp g
Легкая цепь А	yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfqltisdlqaddiatyycqv Iqffgrqsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstItlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 210
Тяжелая цепь В	Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqg Iqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg dtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqg tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgs f flyskitvdksrwqqg nvfscsvlhealhshytqkslslspg	SEQ ID NO: 211
Легкая цепь В	dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtaseltqdpavsvalkqtv titcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsg sasgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltv Idkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 212
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 27
Тяжелая	agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc	SEQ ID

- 210 040589

цепь А	gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcacgag gccctgcacagccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggc	NO: 213
Легкая цепь А	tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttccagctgaccatc	SEQ ID NO: 214

- 211 040589

	agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt
Тяжелая цепь В	gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca	SEQ ID NO: 215

- 212 040589

	tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
Легкая цепь В	gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc	SEQ ID NO: 216

- 213 040589

	agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 28
Тяжелая цепь А	Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytitahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygravnf gggf rdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygrdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgelvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp g	SEQ ID NO: 217
Легкая цепь А	yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssveegvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqf fgrgsrlhikrtvaapsvf1fppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 218
Тяжелая цепь В	Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntIktydlhwvrsvpgqg Iqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg dtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqg tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgelvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvlhealhshytqkslslspg	SEQ ID NO: 219
Легкая	dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp	SEQ ID

- 214 040589

цепь В	grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftikisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtaseltqdpavsvalkqtv titcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsg sasgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltv Idkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec	NO: 220
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 28
Тяжелая цепь А	agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc	SEQ ID NO: 221

- 215 040589

	gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcacgag gccctgcacagccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggc
Легкая цепь А	tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagaaggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 222
Тяжелая цепь В	gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc	SEQ ID NO: 223

- 216 040589

	gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
Легкая цепь В	gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac	SEQ ID NO: 224

- 217 040589

	ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 29
Тяжелая цепь А	Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgyt^tahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaidawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp g	SEQ ID NO: 225
Легкая цепь А	yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedavpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 226
Тяжелая цепь В	Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqg Iqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg dtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqg	SEQ ID NO: 227

- 218 040589

	tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvlhealhshytqkslslspg
Легкая цепь В	dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtaseltqdpavsvalkqtv titcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsg sasgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltv Idkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 228
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 29
Тяжелая цепь А	agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat	SEQ ID NO: 229

- 219 040589

	gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcacgag gccctgcacagccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggc
Легкая цепь А	tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatgccgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 230
Тяжелая цепь В	gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac	SEQ ID NO: 231

- 220 040589

	tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
Легкая	gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct	SEQ ID
цепь В	ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate	NO: 301

- 221 040589

	cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 30
Тяжелая цепь А	Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytitahilfwfrqapgrgl ewvgwzkpqygravnf gggf rdrvt 1 trdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygrdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsqgtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctIppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffIvskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp g	SEQ ID NO: 232
Легкая цепь А	yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssveegvpsrfsgsgfhtsfqltisdlqaddiatyycqv	SEQ ID NO: 233

- 222 040589

	Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec
Тяжелая цепь В	Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqg Iqwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg dtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqg tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytlppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvlhealhshytqkslslspg	SEQ ID NO: 234
Легкая цепь В	dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtaseltqdpavsvalkqtv titcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsg sasgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltv Idkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 235
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 30
Тяжелая цепь А	agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct	SEQ ID NO: 236

- 223 040589

	agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcacgag gccctgcacagccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggc
Легкая цепь А	tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagaaggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttccagctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag	SEQ ID NO: 237

- 224 040589

	ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt
Тяжелая цепь В	gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa	SEQ ID NO: 238

- 225 040589

	ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
Легкая цепь В	Gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 239
Аминокислотные последовательности связывающего белка 31
Тяжелая цепь А	Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytitahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygravnf gggf rdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygrdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap sskstsggtaalgelvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq	SEQ ID NO: 240

- 226 040589

	ssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkkvepksc dkthtcppcpapellggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvd vshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlh qdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvctlppsr deltknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvlds dgsffivskltvdksrwqqgnvfscsvlhealhshytqkslslsp g
Легкая цепь А	Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedavpsrfsgsgfhtsfqltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 241
Тяжелая цепь В	Evrlvesggglvkpggslrlscsasgfdfdnawmtwvrqppgkgl ewvgritgpgegwsvdyaesvkgrftisrdntkntlylemnnvrt edtgyyfcartgkyydfwsgyppgeeyfqdwgqgtlvivssdkth tqvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqg 1qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsg dtavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqg tavtvssdkthtastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyf pepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgt qtyicnvnhkpsntkvdkkvepkscdkthtcppcpapellggpsv fifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevh naktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpa piektiskakgqprepqvytIppcrdeltknqvslwclvkgfyps diavewesngqpennykttppvidsdgsfflyskitvdksrwqqg nvfscsvlhealhshytqkslslspg	SEQ ID NO: 242
Легкая цепь В	dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtaseltqdpavsvalkqtv titcrgdslrshyaswyqkkpgqapvllfygknnrpsgipdrfsg sasgnrasltitgaqaedeadyycssrdksgsrlsvfgggtkltv idkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 243
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 31

- 227 040589

Тяжелая цепь А	agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggccccagcgtgttccctctggcccct agcagcaagagcacatctggcggaacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaattct ggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagctgtgctgcag tccagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agctctctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagaaggtggaacccaagagctgc gacaagacccacacctgtcccccttgtcctgcccccgaactgctg ggaggcccttccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacacc ctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggat gtgtcccacgaggaccctgaagtgaagttcaattggtacgtggac ggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagccaagagaggaacag tacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcac caggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaac aaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaag ggccagccccgcgaaccccaggtgtgcacactgcccccaagcagg gacgagctgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaa ggcttctacccctccgatatcgccgtggaatgggagagcaacggc cagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagc gacggctcattcttcctggtgtccaagctgacagtggacaagtcc cggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgctgcacgag gccctgcacagccactacacccagaagtccctgagcctgagcccc ggc	SEQ ID NO: 244
Легкая цепь А	tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatgccgtgcccagc	SEQ ID NO: 245

- 228 040589

	agattttccggcagcggcttccacaccagcttccagctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt
Тяжелая цепь В	gaggttagactggtggagtcaggaggggggcttgtgaagcccggt gggtctctccgcctgagctgttctgcctccggctttgatttcgat aacgcctggatgacctgggtcaggcagcctccaggtaagggactg gagtgggtgggaagaatcacaggtccaggcgagggctggtccgtg gactacgcggaatctgttaaagggcggtttacaatctcaagggac aataccaagaataccttgtatttggagatgaacaacgtgagaact gaagacaccggatattacttctgtgccagaacaggcaaatactac gacttctggtccggctatccccctggcgaggaatattttcaagac tggggtcagggaacccttgttatcgtgtcctccgacaaaacccat acccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcct ggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctg aaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacaggga ctgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtg atcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacaga agcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggc gataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctg agagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggcc gtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggc acagccgtgaccgtgtcatctgataagacccacaccgcttccacc aagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacc tctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttc cccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagc ggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacc cagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag	SEQ ID NO: 246

- 229 040589

	gtggacaagaaagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacaca tgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtc ttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagac cctgaggtcaagttcaactggtatgttgacggcgtggaggtgcat aatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtac cgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaat ggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaa ccacaggtgtacaccctgcccccatgccgggatgagctgaccaag aatcaagtcagcctgtggtgcctggtaaaaggcttctatcccagc gacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaac tacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttc ctctactcaaaactcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg aacgtcttctcatgctccgtgctgcatgaggctctgcacagccac tacacgcagaagagcctctccctgtctccgggt
Легкая цепь В	Gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgcatccgaa ctgactcaggaccctgccgtctctgtggcactgaagcagactgtg actattacttgccgaggcgactcactgcggagccactacgcttcc tggtatcagaagaaacccggccaggcacctgtgctgctgttctac ggaaagaacaataggccatctggcatccccgaccgcttttctggc agtgcatcagggaaccgagccagtctgaccattaccggcgcccag gctgaggacgaagccgattactattgcagctcccgggataagagc ggctccagactgagcgtgttcggaggaggaactaaactgaccgtc ctcgataagacccatacccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa	SEQ ID NO: 247

- 230 040589

	agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 32
Тяжелая цепь А	Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap csrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskyg ppcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsq edpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdw Ingkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeem tknqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgs fflyskitvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 302
Легкая цепь А	Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 303
Тяжелая цепь В	Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytitsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd t avyуc trshygldwnfdvw gkg11vtvss s qvqlve s gggvvqp grslrlscaasgrf tftkawmhwvrqapgkqlewvaqzJccZksnsya tyyadsvkgrf tisrddskntlylqmnslraedtavyycrgrvyya Ispidywgqgtlvtvssrtastkgpsvfplapcsrstsestaalg clvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtv pssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapefIg gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdg vevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk glpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscavkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdksr wqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 304
Легкая цепь В	Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv	SEQ ID NO: 305

- 231 040589

	yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapdiqmtqspsslsasvg drvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapklliykasnlhtgvpsr f sgsgsgtdf tltisslqpediatyycgrgrg’grtypytf gqgtklei ktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 32
Тяжелая цепь А	agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggcccctcggtgttccctctggcccct tgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactct ggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccag agcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggc cctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccc tccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgate agccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccag gaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaa gtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagc acctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactgg ctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctg cccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccc cgcgagcctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatg accaagaaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctac cccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgag aacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctca ttcttcctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcag	SEQ ID NO: 306

- 232 040589

	gaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcac aaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь А	Tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 307
Тяжелая цепь В	caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc agccaggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcct ggcagaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttc accaaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcag ctggaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgcc acctactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgg gacgacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgg gccgaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgcc ctgagccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtg tctagtcggaccgccagcacaaagggcccatcggtgttccctctg gccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggc tgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctgg	SEQ ID NO: 308

- 233 040589

	aactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtg ctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtg cccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggac cacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaag tacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggc ggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttc aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag ggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaa gagatgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaaggc ttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccgg tggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggc aag
Легкая цепь В	gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgcccccgac atccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtgggc gacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctacgtg tggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaagctg ctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagcaga ttttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatcagc tccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcagggc cagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaaatc	SEQ ID NO: 309

- 234 040589

	aagaccaagggccccagccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 33
Тяжелая цепь А	Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsaastkgpsvfplap csrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlq ssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskyg ppcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsq edpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdw Ingkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeem tknqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgs fflyskitvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 310
Легкая цепь А	Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstItlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 311
Тяжелая цепь В	Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvsssqvqlvesgggvvqp grslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkqlewvaqikdksnsya tyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslraedtavyycrgvyya Ispfdywgqgtlvtvssrtastkgpsvfplapcsrstsestaalg clvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtv pssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapefIg gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdg vevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk	SEQ ID NO: 312

- 235 040589

	glpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscavkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdksr wqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk
Легкая цепь В	Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapdivltqspaslavspg qratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpgqppkllifaasnvesg vparfsgsgsgtdftltinpveandvanyуcqqsrkvpytfgqgt kleiktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypr eakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadye khkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 313
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 33
Тяжелая цепь А	agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgcctctacaaagggcccctcggtgttccctctggcccct tgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactct ggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccag agcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggc cctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccc tccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgate agccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccag gaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaa gtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagc acctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactgg ctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctg cccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccc	SEQ ID NO: 314

- 236 040589

	cgcgagcctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatg accaagaaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctac cccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgag aacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctca ttcttcctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcag gaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcac aaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь А	Tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 315
Тяжелая цепь В	caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc tctcaggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcct ggcagaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttc accaaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcag ctggaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgcc acctactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgg gacgacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgg	SEQ ID NO: 316

- 237 040589

	gccgaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgcc ctgagccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtg tctagtcggaccgcttcgaccaagggcccatcggtgttccctctg gccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggc tgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctgg aactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtg ctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtg cccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggac cacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaag tacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggc ggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttc aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag ggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaa gagatgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaaggc ttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccgg tggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggc aag
Легкая цепь В	gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgcccccgac atcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcctgga cagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaatat	SEQ ID NO: 317

- 238 040589

	tacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggccag ccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagcggc gtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttcacc ctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactactac tgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggcacc aagctggaaatcaagaccaagggccccagccgtacggtggccgct cccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtcc ggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgc gaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggc aacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacc tacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgag aagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtct agccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 34
Тяжелая цепь А	Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtv swnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcn vdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapefIggpsvfIfppkpkd tlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpree qfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiska kgqprepqvytlppcqeemtknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgs f flyskitvdksrwqegnvfscsvmh ealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO:318
Легкая цепь А	Dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgre spwt f gqgt kvdi krtvaapsvfifppsdeqlksqta svvcllnnfypreakvqwkvdnalqsqnsqesvteqdskdstysl	SEQ ID NO: 319
sstltlskadvekhkvvacevthqqlsspvtksfnrqec

Тяжелая цепь В	Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytitsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyc trshygrldwnidvwgkgttvtvsssqvqlvesgggvvqp grslrlscaasgrititkawmhwvrqapgkqlewvaqikdksnsya tyyadsvkgrf tisrddskntlylqmnslraedtavyycrgrvyya	SEQ ID NO: 320

- 239 040589

	Ispidywgqgtlvtvssrtastkgpsvfplapcsrstsestaalg clvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtv pssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapef1g gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdg vevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk glpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscavkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdksr wqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk
Легкая цепь В	Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapdiqmtqspsslsasvg drvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapklliykasnlhtgvpsr f sgsgsgtdf tltisslqpediatyycgrgrg’grtypytf gqgtklei ktkgpsrtvaapsvf1fppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 321
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 34
Тяжелая цепь А	caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgcttcgaccaagggcccctcggtgttc cctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttcca gccgtgctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaac gtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaa tctaagtacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaattt ctgggcggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggac	SEQ ID NO: 322

- 240 040589

	accctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtg gatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtg gacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaa cagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctg caccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtcc aacaagggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggcc aagggccagccccgcgagcctcaagtgtataccctgcccccttgc caggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgtggtgtctcgtg aaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaac ggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggac agcgacggctcattcttcctgtactccaagctgaccgtggacaag agccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcac gaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtcc ctgggcaag
Легкая цепь А	gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtg ttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcc tctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaa gtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccag gaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctg agcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaag gtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtg accaagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 323
Тяжелая цепь В	caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac	SEQ ID NO: 324

- 241 040589

	accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc agccaggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcct ggcagaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttc accaaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcag ctggaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgcc acctactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgg gacgacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgg gccgaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgcc ctgagccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtg tctagtcggaccgccagcacaaagggcccatcggtgttccctctg gccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggc tgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctgg aactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtg ctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtg cccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggac cacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaag tacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggc ggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttc aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag ggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaa gagatgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgeegtgaaagge ttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccgg tggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggc aag
Легкая цепь В	gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg	SEQ ID NO: 325

- 242 040589

	cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgcccccgac atccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtgggc gacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctacgtg tggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaagctg ctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagcaga ttttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatcagc tccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcagggc cagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaaatc aagaccaagggccccagccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 35
Тяжелая цепь А	Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtv swnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcn vdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapefIggpsvfIfppkpkd tlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpree qfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiska kgqprepqvytlppcqeemtknqvslwclvkgfypsdiavewesn gqpennykttppvldsdgsfflyskitvdksrwqegnvfscsvmh ealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 326
Легкая цепь А	Dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt	SEQ ID NO :327

- 243 040589

	yycmqgrespwtfgqgtkvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgta svvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysl sstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec
Тяжелая цепь В	Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvsssqvqlvesgggvvqp grslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkqlewvaqikdksnsya tyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslraedtavyycrgvyya Ispfdywgqgtlvtvssrtastkgpsvfplapcsrstsestaalg clvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtv pssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapef1g gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdg vevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk glpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscavkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdksr wqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 328
Легкая цепь В	Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapdivltqspaslavspg qratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpgqppkllifaasnvesg vparfsgsgsgtdftltinpveandvanyуcqqsrkvpytfgqgt kleiktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypr eakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadye khkvyacevthqglsspvtks fnrgee	SEQ ID NO: 329
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 35
Тяжелая цепь А	caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgcttcgaccaagggcccctcggtgttc	SEQ ID NO: 330

- 244 040589

	cctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttcca gccgtgctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaac gtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaa tctaagtacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaattt ctgggcggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggac accctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtg gatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtg gacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaa cagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctg caccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtcc aacaagggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggcc aagggccagccccgcgagcctcaagtgtataccctgcccccttgc caggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgtggtgtctcgtg aaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaac ggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggac agcgacggctcattcttcctgtactccaagctgaccgtggacaag agccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcac gaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtcc ctgggcaag
Легкая цепь А	gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtg ttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcc tctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaa gtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccag gaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctg agcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaag	SEQ ID NO: 331

- 245 040589

	gtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtg accaagagcttcaaccggggcgagtgt
Тяжелая цепь В	caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc tctcaggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcct ggcagaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttc accaaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcag ctggaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgcc acctactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgg gacgacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgg gccgaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgcc ctgagccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtg tctagtcggaccgcttcgaccaagggcccatcggtgttccctctg gccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggc tgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctgg aactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtg ctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtg cccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggac cacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaag tacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggc ggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttc aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag ggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaa gagatgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgeegtgaaagge	SEQ ID NO: 332

- 246 040589

	ttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccgg tggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggc aag
Легкая цепь В	gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgcccccgac atcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcctgga cagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaatat tacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggccag ccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagcggc gtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttcacc ctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactactac tgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggcacc aagctggaaatcaagaccaagggccccagccgtacggtggccgct cccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtcc ggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgc gaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggc aacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacc tacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgag aagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtct agccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 333
Аминокислотные последовательности связывающего белка 36
Тяжелая цепь А	Qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmtrdvysdtaflelrsltvdd tavyfctrgkncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplapc srstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygp	SEQ ID NO: 334

- 247 040589

	pcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqe dpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwl ngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemt knqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsf flyskitvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk
Легкая цепь А	Eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgstraagipdrfsgsrwgpdynltisnlesgdfgvyycqqye ffgqgtkvqvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 335
Тяжелая цепь В	Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytitsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd t avyуc trshygldwnfdvwgkq11vtvss s qvqlve s gggvvqp grslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkqlewvaq.ikdksnsya tyyadsvkgrf tisrddskntlylqmnslraedtavyycrgrvyya Ispidywgqgtlvtvssrtastkgpsvfplapcsrstsestaalg clvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtv pssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapef1g gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdg vevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk glpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscavkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdksr wqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 336
Легкая цепь В	Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapdiqmtqspsslsasvg drvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapklliykasnlhtgvpsr f sgsgsgtdf tltisslqpediatyycgrgrg’grtypytf gqgtklei ktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakv qwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkv yacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 337
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 36
Тяжелая цепь А	caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct	SEQ ID NO: 338

- 248 040589

	gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgc agcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggc gctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagc agcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc agcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccct ccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctcc gtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcage cggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaa gatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtg cacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacc taccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctg aacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgccc agctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgc gagcctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgacc aagaaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctacccc agcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaac aactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattc ttcctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaa ggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaac cactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь А	Gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag	SEQ ID NO: 339

- 249 040589

	ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt
Тяжелая цепь В	caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc agccaggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcct ggcagaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttc accaaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcag ctggaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgcc acctactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgg gacgacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgg gccgaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgcc ctgagccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtg tctagtcggaccgccagcacaaagggcccatcggtgttccctctg gccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggc tgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctgg aactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtg ctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtg cccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggac cacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaag tacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggc ggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttc aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag	SEQ ID NO: 340

- 250 040589

	gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag ggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaa gagatgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaaggc ttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccgg tggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggc aag
Легкая цепь В	gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgcccccgac atccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtgggc gacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctacgtg tggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaagctg ctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagcaga ttttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatcagc tccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcagggc cagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaaatc aagaccaagggccccagccgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtg cagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 341
Аминокислотные последовательности связывающего белка 37
Тяжелая	Qvqlvqsggqmkkpgesmriscrasgyefidctlnwirlapgkrp	SEQ ID

- 251 040589

цепь А	ewmgwlkprggavnyarplqgrvtmtrdvysdtaflelrsltvdd tavyfctrgkncdynwdfehwgrgtpvivssastkgpsvfplapc srstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqs sglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygp pcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqe dpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwl ngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemt knqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsf flyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk	NO: 342
Легкая цепь А	Eivltqspgtlslspgetaiiscrtsqygslawyqqrpgqaprlv iysgstraagipdrfsgsrwgpdynltisnlesgdfgvyycqqye ffgqgtkvqvdikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnf ypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstItlska dyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 343
Тяжелая цепь В	Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvsssqvqlvesgggvvqp grslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkqlewvaqikdksnsya tyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslraedtavyycrgvyya Ispfdywgqgtlvtvssrtastkgpsvfplapcsrstsestaalg clvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtv pssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapeflg gpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdg vevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnk glpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscavkg fypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdksr wqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO :344
Легкая цепь В	Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapdivltqspaslavspg qratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpgqppkllifaasnvesg vparfsgsgsgtdftltinpveandvanyуcqqsrkvpytfgqgt kleiktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypr eakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadye khkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 345

- 252 040589

Нуклеотидные последовательности связывающего белка 37
Тяжелая цепь А	caggtgcagctggtgcagtctggcggccagatgaagaaacccggc gagagcatgcggatcagctgcagagccagcggctacgagttcatc gactgcaccctgaactggatcagactggcccctggcaagcggcct gagtggatgggatggctgaagcctagaggcggagccgtgaactac gccagacctctgcagggcagagtgaccatgacccgggacgtgtac agcgataccgccttcctggaactgcggagcctgaccgtggatgat accgccgtgtacttctgcacccggggcaagaactgcgactacaac tgggacttcgagcactggggcagaggcacccctgtgatcgtgtca agcgcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgc agcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtg aaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggc gctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagc agcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagc agcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagccc agcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccct ccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctcc gtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcage cggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaa gatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtg cacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacc taccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctg aacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgccc agctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgc gagcctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgacc aagaaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctacccc agcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaac aactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattc ttcctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaa ggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaac cactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag	SEQ ID NO: 346
Легкая цепь А	Gagatcgtgctgacacagagccctggcaccctgagcctgtctcca ggcgagacagccateatcagetgccggacaagccagtacggcagc ctggcctggtatcagcagaggcctggacaggcccccagactcgtg atctacagcggcagcacaagagccgccggaatccccgatagattc	SEQ ID NO: 347

- 253 040589

	agcggctccagatggggccctgactacaacctgaccatcagcaac ctggaaagcggcgacttcggcgtgtactactgccagcagtacgag ttcttcggccagggcaccaaggtgcaggtggacatcaagcgtacg gtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcag ctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttc tacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctg cagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaag gactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggcc gactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccag ggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt
Тяжелая цепь В	caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc tctcaggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcct ggcagaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttc accaaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcag ctggaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgcc acctactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgg gacgacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgg gccgaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgcc ctgagccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtg tctagtcggaccgcttcgaccaagggcccatcggtgttccctctg gccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggc tgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctgg aactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtg ctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtg cccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggac cacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaag tacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggc ggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctg	SEQ ID NO: 348

- 254 040589

	atgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtg tcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggc gtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttc aacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccag gactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaag ggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggc cagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaa gagatgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtgaaaggc ttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccag cccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgac ggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccgg tggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggcc ctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggc aag
Легкая цепь В	gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgcccccgac atcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcctgga cagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaatat tacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggccag ccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagcggc gtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttcacc ctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactactac tgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggcacc aagctggaaatcaagaccaagggccccagccgtacggtggccgct cccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtcc ggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgc gaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggc aacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacc tacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgag	SEQ ID NO: 349

- 255 040589

	aagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtct agccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 38
Тяжелая цепь А	Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyctrshygldwnfdvwgkgttvtvssastkgpsvfplapes rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 350
Легкая цепь А	Diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapk lliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpediatyуcqq gqtypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcl Innfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstlt Iskadyekhkvyacevthqglsspvtks fnrgec	SEQ ID NO: 351
Тяжелая цепь В	Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsasqvqlvesgggvv qpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkqlewvaqikdksns yatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslraedtavyycrgvy yalspfdywgqgtlvtvssrtastkgpsvfplapcsrstsestaa Igclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvv tvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapef IggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyv dgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvs nkglpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscav kgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdk srwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 352
Легкая цепь В	Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftikisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapyihvtqspsslsvsig drvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapkllihhtssvedgvpsr	SEQ ID NO: 353

- 256 040589

	fsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqvlqffgrgsrlhiktkg psrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkv dnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyace vthqglsspvtksfnrgec
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 38
Тяжелая цепь А	caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag	SEQ ID NO: 354

- 257 040589

Легкая цепь А	Gacatccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtg ggcgacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctac gtgtggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaag ctgctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagc agattttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatc agctccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcag ggccagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaa atcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtg gacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacc ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt	SEQ ID NO: 355
Тяжелая цепь В	agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgcctctcaggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtg cagcctggcagaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttc accttcaccaaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctgga aagcagctggaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagc tacgccacctactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatc agccgggacgacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagc ctgcgggccgaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtac tatgccctgagccccttcgattactggggccagggaaccctcgtg accgtgtctagtcggaccgcttcgaccaagggcccatcggtgttc cctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttcca	SEQ ID NO: 356

- 258 040589

	gccgtgctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaac gtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaa tctaagtacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaattt ctgggcggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggac accctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtg gatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtg gacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaa cagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctg caccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtcc aacaagggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggcc aagggccagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagc caggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtg aaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaac ggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggac agcgacggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaag agccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcac gaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtcc ctgggcaag
Легкая цепь В	Gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgccccctac atccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatcggc gacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggcagc gacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaagctg ctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagcaga ttttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatcagc gatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtgctg cagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagaccaagggc cccagccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct	SEQ ID NO: 357

- 259 040589

	agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtg gacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaca ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 39
Тяжелая цепь А	Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyctrshygldwnfdvwgkgttvtvssastkgpsvfplapes rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 358
Легкая цепь А	Diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapk lliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpediatyycqq gqtypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcl Innfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstlt Iskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 359
Тяжелая цепь В	Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsadkthtqvqlvesg ggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkqlewvaqikd ksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslraedtavyyc rgvyyalspfdywgqgtlvtvssdkthtastkgpsvfplapesrs tsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssgl yslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcp pepapefIggpsvfIfppkpkdt1mlsrtpevtcvvvdvsqedpe vqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngk eykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknq vslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIv	SEQ ID NO: 360

- 260 040589

	skltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk
Легкая цепь В	Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikdkthtyihvtqspsslsvsigdr vtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapkllihhtssvedgvpsrfs gsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqvlqffgrgsrlhikdktht rtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdn alqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevt hqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 361
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 39
Тяжелая цепь А	caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc	SEQ ID NO: 362

- 261 040589

	gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь А	gacatccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtg ggcgacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctac gtgtggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaag ctgctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagc agattttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatc agctccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcag ggccagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaa atcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtg gacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacc ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt	SEQ ID NO: 363
Тяжелая цепь В	agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgacaaaacccatacccaggtgcagctggtggaatctggc ggcggagtggtgcagcctggcagaagcctgagactgagctgtgcc gccagcggcttcaccttcaccaaggcctggatgcactgggtgcgc caggcccctggaaagcagctggaatgggtggcccagatcaaggac aagagcaacagctacgccacctactacgccgacagcgtgaagggc cggttcaecatcagccgggacgacagcaagaacaccctgtacctg cagatgaacagcctgcgggccgaggacaccgccgtgtactactgt	SEQ ID NO: 364

- 262 040589

	cggggcgtgtactatgccctgagccccttcgattactggggccag ggaaccctcgtgaccgtgtctagtgataagacccacaccgcttcg accaagggcccatcggtgttccctctggccccttgcagcagaagc accagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactac tttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgaca agcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctg tactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagcctgggc accaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagcaacacc aaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccctgccct ccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtgttcctg ttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccggaccccc gaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagatcccgag gtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgcc aagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctaccgggtg gtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaa gagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagctccatc gagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgagcctcaa gtgtgtaccctgccccctagccaggaagagatgaccaagaaccag gtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctaccccagcgacatt gccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaag accaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctggtg tccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggcaacgtg ttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacc cagaagtccctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь В	gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaaggacaaaacccatacctacatccac gtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatcggcgacaga gtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggcagcgacctg cactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaagctgctgatc	SEQ ID NO: 365

- 263 040589

	caccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagcagattttcc ggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatcagcgatctg caggccgacgacattgccacctactattgtcaggtgctgcagttc ttcggcagaggcagcagactgcacatcaaggataagacccatacc cgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgac gagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaac aacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaac gccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggac agcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagc aaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacc caccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggc gagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 40
Тяжелая цепь А	Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyctrshygldwnfdvwgkgttvtvssastkgpsvfplapes rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 366
Легкая цепь А	Diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapk lliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpediatyycqq gqtypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcl Innfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstlt Iskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 367
Тяжелая цепь В	Qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkql ewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslra edtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvsssrahlvqsgtamkk pgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrglewvgwikpqygav nfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpddtavyycardrsyg dsswaldawgqgttvvvsartastkgpsvfplapcsrstsestaa Igclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvv	SEQ ID NO: 368

- 264 040589

	tvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapef IggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyv dgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvs nkglpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscav kgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdk srwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk
Легкая цепь В	Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikgqpkaapdivmtqtplslsvtpgqpasiscks sqslvhnnantylswylqkpgqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgs gsgtdftlkisrveaedvgvyycgqgtqypftfgsgtkveiktkg psrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkv dnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyace vthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 369
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 40
Тяжелая цепь А	caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac	SEQ ID NO: 370

- 265 040589

	cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь А	gacatccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtg ggcgacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctac gtgtggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaag ctgctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagc agattttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatc agctccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcag ggccagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaa atcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtg gacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacc ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt	SEQ ID NO: 371
Тяжелая цепь В	caggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggc agaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttcacc aaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctg gaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgccacc tactacgccgacagcgtgaagggccggttcaccatcagccgggac gacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgggcc gaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctg agccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtct agtagcagagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaa ccaggcgcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacacc	SEQ ID NO: 372

- 266 040589

	ttcaccgcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcaga ggactggaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtg aacttcggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggac gtgtaccgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagccc gatgacaccgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggc gacagcagctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtg gtggtgtctgcccggaccgccagcacaaagggcccatcggtgttc cctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttcca gccgtgctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaac gtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaa tctaagtacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaattt ctgggcggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggac accctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtg gatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtg gacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaa cagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctg caccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtcc aacaagggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggcc aagggccagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagc caggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgagetgtgccgtg aaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaac ggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggac agcgacggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaag agccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcac gaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtcc ctgggcaag
Легкая цепь В	tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg	SEQ ID NO: 373

- 267 040589

	ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagggccag cccaaggccgcccccgacatcgtgatgacccagacccccctgagc ctgagcgtgacacctggacagcctgccagcatcagctgcaagagc agccagagcctggtgcacaacaacgccaacacctacctgagetgg tatctgcagaagcccggccagagcccccagtccctgatctacaag gtgtccaacagattcagcggcgtgcccgacagattctccggcagc ggctctggcaccgacttcaccctgaagatcagccgggtggaagcc gaggacgtgggcgtgtactattgtggccagggcacccagtacccc ttcacctttggcagcggcaccaaggtggaaatcaagaccaagggc cccagccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtg gacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaca ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 41
Тяжелая цепь А	Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyctrshygldwnfdvwgkgttvtvssastkgpsvfplapes rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvf1fppkpkdtImisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 374
Легкая цепь А	Diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapk lliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpediatyycqq gqtypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcl Innfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstlt Iskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 375
Тяжелая цепь В	qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkql ewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslra	SEQ ID NO: 376

- 268 040589

	edtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvssdkthtrahlvqsgt amkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrglewvgwikpq ygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpddtavyycard rsygdsswaldawgqgttvvvsadkthtastkgpsvfplapcsrs tsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssgl yslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcp pcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpe vqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngk eykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknq vslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIv skltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk
Легкая цепь В	Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikdkthtdivmtqtplslsvtpgqpasisckssq slvhnnantylswylqkpgqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgs gtdftlkisrveaedvgvyycgqgtqypftfgsgtkveikdktht rtvaapsvf1fppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdn alqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevt hqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 377
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 41
Тяжелая цепь А	caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc	SEQ ID NO: 378

- 269 040589

	tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь А	gacatccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtg ggcgacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctac gtgtggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaag ctgctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagc agattttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatc agctccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcag ggccagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaa atcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtg gacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacc ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt	SEQ ID NO: 379
Тяжелая цепь В	caggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggc agaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttcacc aaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctg gaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgccacc tactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgggac	SEQ ID NO: 380

- 270 040589

	gacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgggcc gaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctg agccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtct agtgacaaaacccataccagagcccacctggtgcagtctggcacc gccatgaagaaaccaggcgcctctgtgcgggtgtcctgtcagaca agcggctacaccttcaccgcccacatcctgttctggttccggcag gcccctggcagaggactggaatgggtgggatggatcaagccccag tatggcgccgtgaacttcggcggaggcttccgggatagagtgacc ctgacccgggacgtgtaccgcgagatcgcctacatggacatccgg ggcctgaagcccgatgacaccgccgtgtactactgcgccagagac agaagctacggcgacagcagctgggctctggatgcttggggccag ggcacaaccgtggtggtgtctgccgataagacccacaccgccagc acaaagggcccatcggtgttccctctggccccttgcagcagaagc accagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactac tttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgaca agcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctg tactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagcctgggc accaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagcaacacc aaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccctgccct ccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtgttcctg ttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccggaccccc gaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagatcccgag gtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgcc aagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctaccgggtg gtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaa gagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagctccatc gagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgagcctcaa gtgtgtaccctgccccctagccaggaagagatgaccaagaaccag gtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctaccccagcgacatt gccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaag accaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctggtg tccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggcaacgtg ttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacc cagaagtccctgtctctgtccctgggcaag
Легкая	tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc	SEQ ID

- 271 040589

цепь В	ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaaggacaaa acccataccgacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagc gtgacacctggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccag agcctggtgcacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctg cagaagcccggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtcc aacagattcagcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctct ggcaccgacttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggac gtgggcgtgtactattgtggccagggcacccagtaccccttcacc tttggcagcggcaccaaggtggaaatcaaggataagacccatacc cgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgac gagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaac aacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaac gccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggac agcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagc aaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacc caccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggc gagtgt	NO: 381
Аминокислотные последовательности связывающего белка 42
Тяжелая цепь А	Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp cppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 382
Легкая цепь А	Divltqspaslavspgqratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpg qppkllifaasnvesgvparfsgsgsgtdftltinpveandvany	SEQ ID NO: 383

- 272 040589

	ycqqsrkvpytfgqgtkleikrtvaapsvfi fppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysls stltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec
Тяжелая цепь В	Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsasqvqlvesgggvv qpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkqlewvaqikdksns yatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslraedtavyycrgvy yalspfdywgqgtlvtvssrtastkgpsvfplapcsrstsestaa Igclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvv tvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapef IggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyv dgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvs nkglpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscav kgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdk srwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 384
Легкая цепь В	Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftikisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapyihvtqspsslsvsig drvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapkllihhtssvedgvpsr fsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqvlqffgrgsrlhiktkg psrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkv dnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyace vthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 385
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 42
Тяжелая цепь А	caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag	SEQ ID NO: 386

- 273 040589

	gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь А	gacatcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcct ggacagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaa tattacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggc cagccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagc ggcgtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactac tactgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggc accaagctggaaatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtg cagtggaaggtggacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 387

- 274 040589

Тяжелая цепь В

agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgcctctcaggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtg cagcctggcagaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttc accttcaccaaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctgga aagcagctggaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagc tacgccacctactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatc agccgggacgacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagc ctgcgggccgaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtac tatgccctgagccccttcgattactggggccagggaaccctcgtg accgtgtctagtcggaccgcttcgaccaagggcccatcggtgttc cctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttcca gccgtgctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaac gtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaa tctaagtacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaattt ctgggcggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggac accctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtg gatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtg gacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaa cagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctg caccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtcc aacaagggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggcc aagggccagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagc caggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtg aaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaac ggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggac

SEQ ID NO: 388

- 275 040589

	agcgacggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaag agccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcac gaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtcc ctgggcaag
Легкая цепь В	gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgccccctac atccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatcggc gacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggcagc gacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaagctg ctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagcaga ttttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatcagc gatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtgctg cagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagaccaagggc cccagccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtg gacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaca ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt	SEQ ID NO: 389
Аминокислотные последовательности связывающего белка 43
Тяжелая цепь А	Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp cppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln	SEQ ID NO: 390

- 276 040589

	gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk
Легкая цепь А	Divltqspaslavspgqratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpg qppkllifaasnvesgvparfsgsgsgtdftltinpveandvany ycqqsrkvpytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysIs stltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO :391
Тяжелая цепь В	Rahlvqsgtamkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrgl ewvgwikpqygavnfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpdd tavyycardrsygdsswaldawgqgttvvvsadkthtqvqlvesg ggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkqlewvaqikd ksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslraedtavyyc rgvyyalspfdywgqgtlvtvssdkthtastkgpsvfplapcsrs tsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssgl yslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcp pcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpe vqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngk eykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknq vslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIv skitvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 392
Легкая цепь В	Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftikisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikdkthtyihvtqspsslsvsigdr vtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapkllihhtssvedgvpsrfs gsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqvlqffgrgsrlhikdktht rtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdn alqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevt hqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 393
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 43
Тяжелая цепь А	caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag	SEQ ID NO: 394

- 277 040589

	aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь А	gacatcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcct ggacagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaa tattacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggc cagccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagc ggcgtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactac tactgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggc accaagctggaaatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtg	SEQ ID NO: 395

- 278 040589

	cagtggaaggtggacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt
Тяжелая цепь В	agagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaaccaggc gcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacaccttcacc gcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcagaggactg gaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtgaacttc ggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggacgtgtac cgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagcccgatgac accgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggcgacagc agctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtggtggtg tctgccgacaaaacccatacccaggtgcagctggtggaatctggc ggcggagtggtgcagcctggcagaagcctgagactgagctgtgcc gccagcggcttcaccttcaccaaggcctggatgcactgggtgcgc caggcccctggaaagcagctggaatgggtggcccagatcaaggac aagagcaacagctacgccacctactacgccgacagcgtgaagggc cggttcaecatcagccgggacgacagcaagaacaccctgtacctg cagatgaacagcctgcgggccgaggacaccgccgtgtactactgt cggggcgtgtactatgccctgagccccttcgattactggggccag ggaaccctcgtgaccgtgtctagtgataagacccacaccgcttcg accaagggcccatcggtgttccctctggccccttgcagcagaagc accagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactac tttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgaca agcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctg tactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagcctgggc accaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagcaacacc aaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccctgccct ccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtgttcctg ttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccggaccccc gaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagatcccgag gtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgcc aagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctaccgggtg gtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaa	SEQ ID NO: 396

- 279 040589

	gagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagctccatc gagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgagcctcaa gtgtgtaccctgccccctagccaggaagagatgaccaagaaccag gtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctaccccagcgacatt gccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaag accaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctggtg tccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggcaacgtg ttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacc cagaagtccctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь В	gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaaggacaaaacccatacctасаtccac gtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatcggcgacaga gtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggcagcgacctg cactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaagctgctgatc caccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagcagattttcc ggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatcagcgatctg caggccgacgacattgccacctactattgtcaggtgctgcagttc ttcggcagaggcagcagactgcacatcaaggataagacccatacc cgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgac gagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaac aacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaac gccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggac agcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagc aaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacc caccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggc gagtgt	SEQ ID NO: 397
Аминокислотные последовательности связывающего белка 44
Тяжелая цепь А	Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt	SEQ ID NO: 398

- 280 040589

	avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp cppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk
Легкая цепь А	Divltqspaslavspgqratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpg qppkllifaasnvesgvparfsgsgsgtdftltinpveandvany ycqqsrkvpytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysIs stltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 399
Тяжелая цепь В	Qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkql ewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslra edtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvsssrahlvqsgtamkk pgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrglewvgwikpqygav nfgggfrdrvtltrdvyreiaymdirglkpddtavyycardrsyg dsswaldawgqgttvvvsartastkgpsvfplapcsrstsestaa Igclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvv tvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapef IggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyv dgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvs nkglpssiektiskakgqprepqvctlppsqeemtknqvslscav kgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIvskltvdk srwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 400
Легкая цепь В	Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikgqpkaapdivmtqtplslsvtpgqpasiscks sqslvhnnantylswylqkpgqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgs gsgtdftlkisrveaedvgvyycgqgtqypftfgsgtkveiktkg psrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkv dnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyace vthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 401
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 44

- 281 040589

Тяжелая цепь А	caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag	SEQ ID NO: 402
Легкая цепь А	gacatcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcct ggacagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaa tattacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggc cagccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagc ggcgtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttc	SEQ ID NO: 403

- 282 040589

	accctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactac tactgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggc accaagctggaaatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtg cagtggaaggtggacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt
Тяжелая цепь В	caggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggc agaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttcacc aaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctg gaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgccacc tactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgggac gacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgggcc gaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctg agccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtct agtagcagagcccacctggtgcagtctggcaccgccatgaagaaa ccaggcgcctctgtgcgggtgtcctgtcagacaagcggctacacc ttcaccgcccacatcctgttctggttccggcaggcccctggcaga ggactggaatgggtgggatggatcaagccccagtatggcgccgtg aacttcggcggaggcttccgggatagagtgaccctgacccgggac gtgtaccgcgagatcgcctacatggacatccggggcctgaagccc gatgacaccgccgtgtactactgcgccagagacagaagctacggc gacagcagctgggctctggatgcttggggccagggcacaaccgtg gtggtgtctgcccggaccgccagcacaaagggcccatcggtgttc cctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgcc ctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtg tcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttcca gccgtgctccagagcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtg acagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacctacacctgtaac gtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaa tctaagtacggccctccctgccctccttgcccagcccctgaattt	SEQ ID NO: 404

- 283 040589

	ctgggcggaccctccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggac accctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtg gatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtg gacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaa cagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctg caccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtcc aacaagggcctgcccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggcc aagggccagccccgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagc caggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtg aaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaac ggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggac agcgacggctcattcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaag agccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcac gaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgtctctgtcc ctgggcaag
Легкая цепь В	tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaagggccag cccaaggccgcccccgacatcgtgatgacccagacccccctgagc ctgagcgtgacacctggacagcctgccagcatcagctgcaagagc agccagagcctggtgcacaacaacgccaacacctacctgagetgg tatctgcagaagcccggccagagcccccagtccctgatctacaag gtgtccaacagattcagcggcgtgcccgacagattctccggcagc ggctctggcaccgacttcaccctgaagatcagccgggtggaagcc gaggacgtgggcgtgtactattgtggccagggcacccagtacccc ttcacctttggcagcggcaccaaggtggaaatcaagaccaagggc cccagccgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtg gacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaca	SEQ ID NO: 405

- 284 040589

	ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 45
Тяжелая цепь А	Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp cppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 406
Легкая цепь А	Divltqspaslavspgqratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpg qppkllifaasnvesgvparfsgsgsgtdftltinpveandvany ycqqsrkvpytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysls stltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 407
Тяжелая цепь В	qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkql ewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslra edtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvssdkthtrahlvqsgt amkkpgasvrvscqtsgytftahilfwfrqapgrglewvgwikpq ygavnfgggfrdrvt1trdvyreiaymdirglkpddtavyycard rsygdsswaldawgqgttvvvsadkthtastkgpsvfplapcsrs tsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssgl yslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcp pcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpe vqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngk eykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvctIppsqeemtknq vslscavkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsffIv skitvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 408
Легкая цепь В	Yihvtqspsslsvsigdrvtincqtsqgvgsdlhwyqhkpgrapk llihhtssvedgvpsrfsgsgfhtsfnltisdlqaddiatyycqv Iqffgrgsrlhikdkthtdivmtqtplslsvtpgqpasisckssq	SEQ ID NO: 409

- 285 040589

	slvhnnantylswylqkpgqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgs gtdftlkisrveaedvgvyycgqgtqypftfgsgtkveikdktht rtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdn alqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevt hqglsspvtksfnrgec
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 45
Тяжелая цепь А	caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac	SEQ ID NO: 410

- 286 040589

	tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь А	gacatcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcct ggacagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaa tattacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggc cagccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagc ggcgtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactac tactgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggc accaagctggaaatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtg cagtggaaggtggacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 411
Тяжелая цепь В	caggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggc agaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttcacc aaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctg gaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgccacc tactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgggac gacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgggcc gaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctg agccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtct agtgacaaaacccataccagagcccacctggtgcagtctggcacc gccatgaagaaaccaggcgcctctgtgcgggtgtcctgtcagaca agcggctacaccttcaccgcccacatcctgttctggttccggcag gcccctggcagaggactggaatgggtgggatggatcaagccccag tatggcgccgtgaacttcggcggaggcttccgggatagagtgacc ctgacccgggacgtgtaccgcgagatcgcctacatggacatccgg ggcctgaagcccgatgacaccgccgtgtactactgcgccagagac agaagctacggcgacagcagctgggctctggatgcttggggccag ggcacaaccgtggtggtgtctgccgataagacccacaccgccagc acaaagggcccatcggtgttccctctggccccttgcagcagaagc accagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactac	SEQ ID NO: 412

- 287 040589

	tttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgaca agcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctg tactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagcctgggc accaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagcaacacc aaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccctgccct ccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtgttcctg ttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccggaccccc gaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagatcccgag gtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgcc aagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctaccgggtg gtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaa gagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagctccatc gagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgagcctcaa gtgtgtaccctgccccctagccaggaagagatgaccaagaaccag gtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctaccccagcgacatt gccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaag accaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctggtg tccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggcaacgtg ttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacc cagaagtccctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь В	tacatccacgtgacccagagccccagcagcctgtccgtgtccatc ggcgacagagtgaccatcaactgccagacctctcagggcgtgggc agcgacctgcactggtatcagcacaagcctggcagagcccccaag ctgctgatccaccacacaagcagcgtggaagatggcgtgcccagc agattttccggcagcggcttccacaccagcttcaacctgaccatc agcgatctgcaggccgacgacattgccacctactattgtcaggtg ctgcagttcttcggcagaggcagcagactgcacatcaaggacaaa acccataccgacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagc gtgacacctggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccag agcctggtgcacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctg cagaagcccggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtcc aacagattcagcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctct ggcaccgacttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggac gtgggcgtgtactattgtggccagggcacccagtaccccttcacc tttggcagcggcaccaaggtggaaatcaaggataagacccatacc	SEQ ID NO: 413

- 288 040589

	cgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgac gagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaac aacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaac gccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggac agcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacactgagc aaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacc caccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggc gagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 46
Тяжелая цепь А	Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyctrshygldwnfdvwgkgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp cppcpapefIggpsvfifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 414
Легкая цепь А	Diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapk lliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpediatyycqq gqtypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcl innfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstlt Iskadyekhkvyacevthqglsspvtks fnrgee	SEQ ID NO: 415
Тяжелая цепь В	Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntayiqlsgitsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvsssqvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvr qapgkqlewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlyl qmnslraedtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvssrtastkg psvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgv htfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvd krveskygppcppcpapefIggpsvfifppkpkdtlmisrtpevt cvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsv itvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvct	SEQ ID NO: 416

- 289 040589

	Ippsqeemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsffIvskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqks Islslgk
Легкая цепь В	Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapdfvltqsphslsvtpg esasiscksshslihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassras gvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqg tkvdiktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfyp reakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskady ekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 417
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 46
Тяжелая цепь А	caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac	SEQ ID NO: 418

- 290 040589

	aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь А	gacatccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtg ggcgacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctac gtgtggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaag ctgctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagc agattttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatc agctccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcag ggccagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaa atcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtg gacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacc ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt	SEQ ID NO: 419
Тяжелая цепь В	caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca	SEQ ID NO: 420

- 291 040589

	gccgtgaccgtgtcatcttctcaggtgcagctggtggaatctggc ggcggagtggtgcagcctggcagaagcctgagactgagctgtgcc gccagcggcttcaccttcaccaaggcctggatgcactgggtgcgc caggcccctggaaagcagctggaatgggtggcccagatcaaggac aagagcaacagctacgccacctactacgccgacagcgtgaagggc cggttcaecatcagccgggacgacagcaagaacaccctgtacctg cagatgaacagcctgcgggccgaggacaccgccgtgtactactgt cggggcgtgtactatgccctgagccccttcgattactggggccag ggaaccctcgtgaccgtgtctagtcggaccgcttcgaccaagggc ccatcggtgttccctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaa tctacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgag cccgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtg cacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtactctctg agcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacc tacacctgtaacgtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggac aagcgggtggaatctaagtacggccctccctgccctccttgccca gcccctgaatttctgggcggaccctccgtgttcctgttcccccca aagcccaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacc tgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttc aattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaag cccagagaggaacagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtg ctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaag tgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagctccatcgagaaaacc atcagcaaggccaagggccagccccgcgagcctcaagtgtgtacc ctgccccctagccaggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctg agctgtgccgtgaaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaa tgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccc cctgtgctggacagcgacggctcattcttcctggtgtccaagctg accgtggacaagagccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgc tccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtcc ctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь В	gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc	SEQ ID NO: 421

- 292 040589

	agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgcccccgac ttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacctggc gagagcgccagcatcagctgcaagagcagccactccctgatccac ggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagcccggc agatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagccagc ggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggacttc accctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacctac tactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccagggc accaaggtggacatcaagaccaagggccccagccgtacggtggcc gctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaag tccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccc cgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagc ggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactcc acctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactac gagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctg tctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 47
Тяжелая цепь А	Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyctrshygldwnfdvwgkgttvtvssastkgpsvfpTapes rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefiggpsvfifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 422
Легкая цепь А	Diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapk lliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpediatyycqq gqtypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcl innfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstlt iskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 423

- 293 040589

Тяжелая цепь В	Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssdkthtqvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawm hwvrqapgkqlewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskn tlylqmnslraedtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvssdkt htastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswns galtsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhk psntkvdkrveskygppcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmi srtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfns tyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqp repqvctlppsqeemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvidsdgsffIvskltvdksrwqegnvfscsvmhealh nhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 424
Легкая цепь В	Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikdkthtdfvltqsphsIsvtpges asiscksshslihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassrasgv pdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqgtk vdikdkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypre akvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyek hkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 425
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 47
Тяжелая цепь А	caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc	SEQ ID NO: 426

- 294 040589

	ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag
	gacatccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtg ggcgacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctac gtgtggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaag ctgctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagc agattttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatc agctccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcag ggccagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaa
Легкая	atcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct	SEQ ID
цепь А	agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtg gacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacc ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt	NO: 427
Тяжелая	caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc	SEQ ID

- 295 040589

цепь В

acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgacaaaacccatacccaggtgcagctg gtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggcagaagcctgaga ctgagctgtgccgccagcggcttcaccttcaccaaggcctggatg cactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctggaatgggtggcc cagatcaaggacaagagcaacagctacgccacctactacgccgac agcgtgaagggccggttcaccatcagccgggacgacagcaagaac accctgtacctgcagatgaacagcctgcgggccgaggacaccgcc gtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctgagccccttcgat tactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtctagtgataagacc cacaccgcttcgaccaagggcccatcggtgttccctctggcccct tgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactct ggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccag agcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggc cctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccc tccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgate agccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccag gaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaa gtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagc acctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactgg ctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctg cccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccc cgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaagagatg accaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctac cccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgag

NO: 428

- 296 040589

	aacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctca ttcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccggtggcag gaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcac aaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь В	gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaaggacaaaacccataccgacttcgtg ctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacctggcgagagc gccagcatcagctgcaagagcagccactccctgatccacggcgac cggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagcccggcagatcc ccccagctgetgatctacctggccagcagcagagccagcggcgtg cccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggacttcaccctg aagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacctactactgt atgcagggcagagagagcccctggacctttggccagggcaccaag gtggacatcaaggataagacccatacccgtacggtggccgctccc agcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggc acagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgag gccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaac agccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctac agcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaag cacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagc cccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 429
Аминокислотные последовательности связывающего белка 48
Тяжелая цепь А	Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyctrshygldwnfdvwgkgttvtvssastkgpsvfplapes rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln	SEQ ID NO: 430

- 297 040589

	gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk
Легкая цепь А	Diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapk lliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpediatyуcqq gqtypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcl Innfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstlt Iskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 431
Тяжелая цепь В	Qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkql ewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslra edtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvsssqvhltqsgpevrk pgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqglqwmgwishegdkk viverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgdtavyycakgskhr Irdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgtavtvssrtastkg psvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgv htfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvd krveskygppcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevt cvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsv Itvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvct Ippsqeemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsffIvskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqks Islslgk	SEQ ID NO: 432
Легкая цепь В	Dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikgqpkaapdivmtqtplslsvtpg qpasisckssqslvhnnantylswylqkpgqspqsliykvsnrfs gvpdrfsgsgsgtdftikisrveaedvgvyуcgqgtqypftfgsg tkveiktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvclInnfyp reakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskady ekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 433
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 48
Тяжелая цепь А	caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac	SEQ ID NO: 434

- 298 040589

	gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь А	gacatccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtg ggcgacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctac gtgtggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaag ctgctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagc agattttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatc agctccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcag ggccagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaa atcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg	SEQ ID NO: 435

- 299 040589

	ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtg gacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacc ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt
Тяжелая цепь В	caggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggc agaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttcacc aaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctg gaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgccacc tactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgggac gacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgggcc gaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctg agccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtct agtagccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaag cctggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacacc ctgaaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacag ggactgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaa gtgatcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggac agaagcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctct ggcgataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccgg ctgagagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgg gccgtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccag ggcacagccgtgaccgtgtcatctcggaccgccagcacaaagggc ccatcggtgttccctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaa tctacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgag cccgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtg cacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtactctctg agcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacc tacacctgtaacgtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggac aagcgggtggaatctaagtacggccctccctgccctccttgccca gcccctgaatttctgggcggaccctccgtgttcctgttcccccca aagcccaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacc tgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttc aattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaag	SEQ ID NO: 436

- 300 040589

	cccagagaggaacagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtg ctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaag tgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagctccatcgagaaaacc atcagcaaggccaagggccagccccgcgagcctcaagtgtgtacc ctgccccctagccaggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctg agctgtgccgtgaaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaa tgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccc cctgtgctggacagcgacggctcattcttcctggtgtccaagctg accgtggacaagagccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgc tccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtcc ctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь В	gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaagggccagcccaaggccgcccccgac atcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacctgga cagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtgcac aacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagcccggc cagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattcage ggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtgtac tattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagcggc accaaggtggaaatcaagaccaagggccccagccgtacggtggcc gctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaag tccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccc cgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagc ggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactcc acctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactac gagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctg tctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 437
Аминокислотные последовательности связывающего белка 49

- 301 040589

Тяжелая цепь А	Qvqlvqsgaevvkpgasvkvsckasgytftsyyihwvrqapgqgl ewigsiypgnvntnyaqkfqgratltvdtsistaymelsrlrsdd tavyyctrshygldwnfdvwgkgttvtvssastkgpsvfplapes rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 438
Легкая цепь А	Diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqniyvwlnwyqqkpgkapk lliykasnlhtgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpediatyуcqq gqtypytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcl Innfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstlt Iskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 439
Тяжелая цепь В	Qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkql ewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslra edtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvssdkthtqvhltqsgp evrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqglqwmgwishe gdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgdtavyycakg skhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgtavtvssdkt htastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswns galtsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhk psntkvdkrveskygppcppcpapefIggpsvf1fppkpkdtlmi srtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfns tyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqp repqvctlppsqeemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvldsdgsffIvskltvdksrwqegnvfscsvmhealh nhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 440
Легкая цепь В	Dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtdivmtqtplslsvtpgqp asisckssqslvhnnantylswylqkpgqspqsliykvsnrfsgv pdrfsgsgsgtdftikisrveaedvgvyуcgqgtqypftfgsgtk veikdkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypre	SEQ ID NO: 441

- 302 040589

	akvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyek hkvyacevthqglsspvtksfnrgec
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 49
Тяжелая цепь А	caggtgcagctggtgcagtctggcgccgaggtcgtgaaacctggc gcctctgtgaaggtgtcctgcaaggccagcggctacacctttacc agetactасаtccactgggtgcgccaggcccctggacagggactg gaatggatcggcagcatctaccccggcaacgtgaacaccaactac gcccagaagttccagggcagagccaccctgaccgtggacaccagc atcagcaccgcctacatggaactgagccggctgagaagcgacgac accgccgtgtactactgcacccggtcccactacggcctggattgg aacttcgacgtgtggggcaagggcaccaccgtgacagtgtctagc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag	SEQ ID NO: 442
Легкая цепь А	gacatccagatgacccagagccccagcagcctgtctgccagcgtg ggcgacagagtgaccatcacctgtcaggccagccagaacatctac	SEQ ID NO: 443

- 303 040589

	gtgtggctgaactggtatcagcagaagcccggcaaggcccccaag ctgctgatctacaaggccagcaacctgcacaccggcgtgcccagc agattttctggcagcggctccggcaccgacttcaccctgacaatc agctccctgcagcccgaggacattgccacctactactgccagcag ggccagacctacccctacacctttggccagggcaccaagctggaa atcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccacct agcgacgagcagctgaagtccggcacagcctctgtcgtgtgcctg ctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtgcagtggaaggtg gacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtgaccgag caggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgacc ctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaa gtgacccaccagggcctgtctagccccgtgaccaagagcttcaac cggggcgagtgt
	caggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggc agaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttcacc aaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctg gaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgccacc tactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgggac gacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgggcc gaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctg agccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtct agtgacaaaacccatacccaggtgcacctgacacagagcggaccc gaagtgcggaagcctggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcc
Тяжелая	cctggcaacaccctgaaaacctacgacctgcactgggtgcgcagc	SEQ ID
цепь В	gtgccaggacagggactgcagtggatgggctggatcagccacgag ggcgacaagaaagtgatcgtggaacggttcaaggccaaagtgacc atcgactgggacagaagcaccaacaccgcctacctgcagctgagc ggcctgacctctggcgataccgccgtgtactactgcgccaagggc agcaagcaccggctgagagactacgccctgtacgacgatgacggc gccctgaactgggccgtggatgtggactacctgagcaacctggaa ttctggggccagggcacagccgtgaccgtgtcatctgataagacc cacaccgccagcacaaagggcccatcggtgttccctctggcccct tgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactct ggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccag	NO: 444

- 304 040589

	agcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggc cctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccc tccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatc agccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccag gaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaa gtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagc acctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactgg ctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctg cccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccc cgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaagagatg accaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctac cccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgag aacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctca ttcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccggtggcag gaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcac aaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь В	gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgacatcgtg atgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacctggacagcct gccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtgcacaacaac gccaacacctacctgagctggtatctgcagaagcccggccagagc ccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattcagcggcgtg cccgacagattctccggcagcggctctggcaccgacttcaccctg aagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtgtactattgt ggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagcggcaccaag gtggaaatcaaggataagacccatacccgtacggtggccgctccc agcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggc	SEQ ID NO: 445

- 305 040589

	acagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgag gccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaac agccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctac agcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaag cacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagc cccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 50
Тяжелая цепь А	Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp cppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 446
Легкая цепь А	Divltqspaslavspgqratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpq qppkllifaasnvesgvparfsgsgsgtdftltinpveandvany ycqqsrkvpytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysls stltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 447
Тяжелая цепь В	Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvsssqvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvr qapgkqlewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlyl qmnslraedtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvssrtastkg psvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgv htfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvd krveskygppcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevt cvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsv Itvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvct Ippsqeemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsffIvskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqks	SEQ ID NO: 448

- 306 040589

	Islslgk
Легкая цепь В	Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikgqpkaapdfvltqsphslsvtpg esasiscksshslihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassras gvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqg tkvdiktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfyp reakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskady ekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 449
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 50
Тяжелая цепь А	caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc	SEQ ID NO: 450

- 307 040589

	gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь А	gacatcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcct ggacagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaa tattacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggc cagccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagc ggcgtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactac tactgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggc accaagctggaaatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtg cagtggaaggtggacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 451
Тяжелая цепь В	caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatcttctcaggtgcagctggtggaatctggc ggcggagtggtgcagcctggcagaagcctgagactgagctgtgcc gccagcggcttcaccttcaccaaggcctggatgcactgggtgcgc caggcccctggaaagcagctggaatgggtggcccagatcaaggac aagagcaacagctacgccacctactacgccgacagcgtgaagggc cggttcaccatcagccgggacgacagcaagaacaccctgtacctg	SEQ ID NO: 452

- 308 040589

	cagatgaacagcctgcgggccgaggacaccgccgtgtactactgt cggggcgtgtactatgccctgagccccttcgattactggggccag ggaaccctcgtgaccgtgtctagtcggaccgcttcgaccaagggc ccatcggtgttccctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaa tctacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgag cccgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtg cacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtactctctg agcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacc tacacctgtaacgtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggac aagcgggtggaatctaagtacggccctccctgccctccttgccca gcccctgaatttctgggcggaccctccgtgttcctgttcccccca aagcccaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacc tgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttc aattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaag cccagagaggaacagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtg ctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaag tgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagctccatcgagaaaacc atcagcaaggccaagggccagccccgcgagcctcaagtgtgtacc ctgccccctagccaggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctg agctgtgccgtgaaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaa tgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccc cctgtgctggacagcgacggctcattcttcctggtgtccaagctg accgtggacaagagccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgc tccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtcc ctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь В	gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaagggccagcccaaggccgcccccgac ttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacctggc gagagcgccagcatcagctgcaagagcagccactccctgatccac	SEQ ID NO: 453

- 309 040589

	ggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagcccggc agatccccccagctgetgatctacctggccagcagcagagccagc ggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggacttc accctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacctac tactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccagggc accaaggtggacatcaagaccaagggccccagccgtacggtggcc gctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaag tccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccc cgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagc ggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactcc acctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactac gagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctg tctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 51
Тяжелая цепь А	Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 454
Легкая цепь А	Divltqspaslavspgqratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpg qppkllifaasnvesgvparfsgsgsgtdftltinpveandvany ycqqsrkvpytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysls stltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 455
Тяжелая цепь В	Qvhltqsgpevrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqgl qwmgwishegdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgd tavyycakgskhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgt avtvssdkthtqvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawm hwvrqapgkqlewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskn tlylqmnslraedtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvssdkt	SEQ ID NO: 456

- 310 040589

	htastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswns galtsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhk psntkvdkrveskygppcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmi srtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfns tyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqp repqvctlppsqeemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvidsdgsffIvskltvdksrwqegnvfscsvmhealh nhytqkslslslgk
Легкая цепь В	Divmtqtplslsvtpgqpasisckssqslvhnnantylswylqkp gqspqsliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgv yycgqgtqypftfgsgtkveikdkthtdfvltqsphslsvtpges asiscksshslihgdrnnylawyvqkpgrspqlliylassrasgv pdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgtyycmqgrespwtfgqgtk vdikdkthtrtvaapsvf1fppsdeqlksgtasvvcllnnfypre akvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyek hkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 457
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 51
Тяжелая цепь А	caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat	SEQ ID NO: 458

- 311 040589

	cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь А	gacatcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcct ggacagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaa tattacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggc cagccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagc ggcgtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactac tactgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggc accaagctggaaatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtg cagtggaaggtggacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 459
Тяжелая цепь В	caggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaagcctggc acctctgtgaaggtgtcotgcaaggcccctggcaacaccctgaaa acctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacagggactg cagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaagtgatc gtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggacagaagc accaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctctggcgat accgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccggctgaga gactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgggccgtg	SEQ ID NO: 460

- 312 040589

	gatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccagggcaca gccgtgaccgtgtcatctgacaaaacccatacccaggtgcagctg gtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggcagaagcctgaga ctgagctgtgccgccagcggcttcaccttcaccaaggcctggatg cactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctggaatgggtggcc cagatcaaggacaagagcaacagctacgccacctactacgccgac agcgtgaagggccggttcaecatcagccgggacgacagcaagaac accctgtacctgcagatgaacagcctgcgggccgaggacaccgcc gtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctgagccccttcgat tactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtctagtgataagacc cacaccgcttcgaccaagggcccatcggtgttccctctggcccct tgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactct ggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccag agcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggc cctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccc tccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgate agccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccag gaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaa gtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagc acctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactgg ctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctg cccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccc cgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaagagatg accaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctac cccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgag aacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctca ttcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccggtggcag gaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcac aaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь В	gacatcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacct ggacagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtg cacaacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagccc	SEQ ID NO: 461

- 313 040589

	ggccagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattc agcggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgac ttcaccctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtg tactattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagc ggcaccaaggtggaaatcaaggacaaaacccataccgacttcgtg ctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacctggcgagagc gccagcatcagctgcaagagcagccactccctgatccacggcgac cggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagcccggcagatcc ccccagctgetgatctacctggccagcagcagagccagcggcgtg cccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggacttcaccctg aagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacctactactgt atgcagggcagagagagcccctggacctttggccagggcaccaag gtggacatcaaggataagacccatacccgtacggtggccgctccc agcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggc acagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgag gccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaac agccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctac agcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaag cacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagc cccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt
Аминокислотные последовательности связывающего белка 52
Тяжелая цепь А	Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgs f f lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 4 62
Легкая цепь А	Divltqspaslavspgqratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpg qppkllifaasnvesgvparfsgsgsgtdftltinpveandvany ycqqsrkvpytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysls	SEQ ID NO: 463

- 314 040589

	stltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec
Тяжелая цепь В	Qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkql ewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslra edtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvsssqvhltqsgpevrk pgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqglqwmgwishegdkk viverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgdtavyycakgskhr Irdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgtavtvssrtastkg psvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgv htfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvd krveskygppcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevt cvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsv Itvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvct Ippsqeemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpennykttp pvldsdgsffIvskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqks Islslgk	SEQ ID NO: 464
Легкая цепь В	Dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftlkisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikgqpkaapdivmtqtplslsvtpg qpasisckssqslvhnnantylswylqkpgqspqsliykvsnrfs gvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycgqgtqypftfgsg tkveiktkgpsrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfyp reakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskady ekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 465
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 52
Тяжелая цепь А	caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct	SEQ ID NO: 466

- 315 040589

	ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь А	gacatcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcct ggacagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaa tattacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggc cagccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagc ggcgtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactac tactgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggc accaagctggaaatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtg cagtggaaggtggacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 467
Тяжелая	caggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggc	SEQ ID

- 316 040589

цепь В

agaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttcacc aaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctg gaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgccacc tасtacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagecgggac gacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgggcc gaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctg agccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtct agtagccaggtgcacctgacacagagcggacccgaagtgcggaag cctggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcccctggcaacacc ctgaaaacctacgacctgcactgggtgcgcagcgtgccaggacag ggactgcagtggatgggctggatcagccacgagggcgacaagaaa gtgatcgtggaacggttcaaggccaaagtgaccatcgactgggac agaagcaccaacaccgcctacctgcagctgagcggcctgacctct ggcgataccgccgtgtactactgcgccaagggcagcaagcaccgg ctgagagactacgccctgtacgacgatgacggcgccctgaactgg geegtggatgtggactacctgagcaacctggaattctggggccag ggcacagccgtgaccgtgtcatctcggaccgccagcacaaagggc ccatcggtgttccctctggccccttgcagcagaagcaccagcgaa tctacagccgccctgggctgcctcgtgaaggactactttcccgag cccgtgaccgtgtcctggaactctggcgctctgacaagcggcgtg cacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtactctctg agcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagcctgggcaccaagacc tacacctgtaacgtggaccacaagcccagcaacaccaaggtggac aagcgggtggaatctaagtacggccctccctgccctccttgccca gcccctgaatttctgggcggaccctccgtgttcctgttcccccca aagcccaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacc tgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagatcccgaggtgcagttc aattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaag cccagagaggaacagttcaacagcacctaccgggtggtgtccgtg ctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaag tgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagctccatcgagaaaacc atcagcaaggccaagggccagccccgcgagcctcaagtgtgtacc ctgccccctagccaggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctg agctgtgccgtgaaaggcttctaccccagcgacattgccgtggaa tgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccc

NO: 468

- 317 040589

	cctgtgctggacagcgacggctcattcttcctggtgtccaagctg accgtggacaagagccggtggcaggaaggcaacgtgttcagctgc tccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtcc ctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь В	gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgetgatetacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaagggccagcccaaggccgcccccgac atcgtgatgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacctgga cagcctgccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtgcac aacaacgccaacacctacctgagctggtatctgcagaagcccggc cagagcccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattcage ggcgtgcccgacagattctccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtgtac tattgtggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagcggc accaaggtggaaatcaagaccaagggccccagccgtacggtggcc gctcccagcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaag tccggcacagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccc cgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagc ggcaacagccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactcc acctacagcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactac gagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctg tctagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 469
Аминокислотные последовательности связывающего белка 53
Тяжелая цепь А	Qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsgfslsdygvhwvrqppgkgl ewlgviwagggtnynpslksrktiskdtsknqvslklssvtaadt avyycardkgysyyysmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcs rstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqss glyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygpp eppepapefIggpsvfIfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqed pevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwln	SEQ ID NO: 470

- 318 040589

	gkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppcqeemtk nqvslwclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsff lyskltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk
Легкая цепь А	Divltqspaslavspgqratitcrasesveyyvtslmqwyqqkpg qppkllifaasnvesgvparfsgsgsgtdftltinpveandvany ycqqsrkvpytfgqgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtas vvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysIs stltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec	SEQ ID NO: 471
Тяжелая цепь В	Qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftftkawmhwvrqapgkql ewvaqikdksnsyatyyadsvkgrftisrddskntlylqmnslra edtavyycrgvyyalspfdywgqgtlvtvssdkthtqvhltqsgp evrkpgtsvkvsckapgntlktydlhwvrsvpgqglqwmgwishe gdkkviverfkakvtidwdrstntaylqlsgltsgdtavyycakg skhrlrdyalydddgalnwavdvdylsnlefwgqgtavtvssdkt htastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswns galtsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhk psntkvdkrveskygppcppcpapefIggpsvfIfppkpkdtlmi srtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfns tyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqp repqvctlppsqeemtknqvslscavkgfypsdiavewesngqpe nnykttppvidsdgsffIvskltvdksrwqegnvfscsvmhealh nhytqkslslslgk	SEQ ID NO: 472
Легкая цепь В	Dfvltqsphslsvtpgesasiscksshslihgdrnnylawyvqkp grspqlliylassrasgvpdrfsgsgsdkdftikisrvetedvgt yycmqgrespwtfgqgtkvdikdkthtdivmtqtplslsvtpgqp asisckssqslvhnnantylswylqkpgqspqsliykvsnrfsgv pdrfsgsgsgtdftikisrveaedvgvyуcgqgtqypftfgsgtk veikdkthtrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypre akvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyek hkvyacevthqglsspvtks fnrgee	SEQ ID NO: 473
Нуклеотидные последовательности связывающего белка 53
Тяжелая цепь А	caggtgcagctgcaggaatctggccctggcctcgtgaagcctagc cagaccctgagcctgacctgtaccgtgtccggcttcagcctgagc gactacggcgtgcactgggtgcgccagccacctggaaaaggcctg gaatggctgggcgtgatctgggctggcggaggcaccaactacaac	SEQ ID NO: 474

- 319 040589

	cccagcctgaagtccagaaagaccatcagcaaggacaccagcaag aaccaggtgtccctgaagctgagcagcgtgacagccgccgatacc gccgtgtactactgcgccagagacaagggctacagctactactac agcatggactactggggccagggcaccaccgtgaccgtgtcatcc gcgtcgaccaagggcccctcggtgttccctctggccccttgcagc agaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctcgtgaag gactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgct ctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagc ggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagcagcagc ctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaagcccagc aacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggccctccc tgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccctccgtg ttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgatcagccgg acccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccaggaagat cccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaagtgcac aacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagcacctac cgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaac ggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctgcccagc tccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccccgcgag cctcaagtgtataccctgcccccttgccaggaagagatgaccaag aaccaggtgtccctgtggtgtctcgtgaaaggcttctaccccagc gacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaac tacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttc ctgtactccaagctgaccgtggacaagagccggtggcaggaaggc aacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccac tacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь А	gacatcgtgctgacacagagccctgctagcctggccgtgtctcct ggacagagggccaccatcacctgtagagccagcgagagcgtggaa tattacgtgaccagcctgatgcagtggtatcagcagaagcccggc cagccccccaagctgctgattttcgccgccagcaacgtggaaagc ggcgtgccagccagattttccggcagcggctctggcaccgacttc accctgaccatcaaccccgtggaagccaacgacgtggccaactac tactgccagcagagccggaaggtgccctacacctttggccagggc accaagctggaaatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttc atcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggcacagcctct	SEQ ID NO: 475

- 320 040589

	gtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaggtg cagtggaaggtggacaatgccctgcagagcggcaacagccaggaa agcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagc agcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtg tacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagccccgtgacc aagagcttcaaccggggcgagtgt
Тяжелая цепь В	caggtgcagctggtggaatctggcggcggagtggtgcagcctggc agaagcctgagactgagctgtgccgccagcggcttcaccttcacc aaggcctggatgcactgggtgcgccaggcccctggaaagcagctg gaatgggtggcccagatcaaggacaagagcaacagctacgccacc tactacgccgacagcgtgaagggccggttcaecatcagccgggac gacagcaagaacaccctgtacctgcagatgaacagcctgcgggcc gaggacaccgccgtgtactactgtcggggcgtgtactatgccctg agccccttcgattactggggccagggaaccctcgtgaccgtgtct agtgacaaaacccatacccaggtgcacctgacacagagcggaccc gaagtgcggaagcctggcacctctgtgaaggtgtcctgcaaggcc cctggcaacaccctgaaaacctacgacctgcactgggtgcgcagc gtgccaggacagggactgcagtggatgggctggatcagccacgag ggcgacaagaaagtgatcgtggaacggttcaaggccaaagtgacc atcgactgggacagaagcaccaacaccgcctacctgcagctgagc ggcctgacctctggcgataccgccgtgtactactgcgccaagggc agcaagcaccggctgagagactacgccctgtacgacgatgacggc gccctgaactgggccgtggatgtggactacctgagcaacctggaa ttctggggccagggcacagccgtgaccgtgtcatctgataagacc cacaccgccagcacaaagggcccatcggtgttccctctggcccct tgcagcagaagcaccagcgaatctacagccgccctgggctgcctc gtgaaggactactttcccgagcccgtgaccgtgtcctggaactct ggcgctctgacaagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccag agcagcggcctgtactctctgagcagcgtcgtgacagtgcccagc agcagcctgggcaccaagacctacacctgtaacgtggaccacaag cccagcaacaccaaggtggacaagcgggtggaatctaagtacggc cctccctgccctccttgcccagcccctgaatttctgggcggaccc tccgtgttcctgttccccccaaagcccaaggacaccctgatgate agccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggatgtgtcccag gaagatcccgaggtgcagttcaattggtacgtggacggcgtggaa	SEQ ID NO: 476

- 321 040589

	gtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagttcaacagc acctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactgg ctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaagggcctg cccagctccatcgagaaaaccatcagcaaggccaagggccagccc cgcgagcctcaagtgtgtaccctgccccctagccaggaagagatg accaagaaccaggtgtccctgagctgtgccgtgaaaggcttctac cccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgag aacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctca ttcttcctggtgtccaagctgaccgtggacaagagccggtggcag gaaggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcac aaccactacacccagaagtccctgtctctgtccctgggcaag
Легкая цепь В	gacttcgtgctgacccagagccctcacagcctgagcgtgacacct ggcgagagcgccagcatcagetgcaagagcagccactccctgate cacggcgaccggaacaactacctggcttggtacgtgcagaagccc ggcagatccccccagctgctgatctacctggccagcagcagagcc agcggcgtgcccgatagattttctggcagcggcagcgacaaggac ttcaccctgaagatcagccgggtggaaaccgaggacgtgggcacc tactactgtatgcagggcagagagagcccctggacctttggccag ggcaccaaggtggacatcaaggacaaaacccataccgacatcgtg atgacccagacccccctgagcctgagcgtgacacctggacagcct gccagcatcagctgcaagagcagccagagcctggtgcacaacaac gccaacacctacctgagetggtatctgcagaagcccggccagagc ccccagtccctgatctacaaggtgtccaacagattcagcggcgtg cccgacagattctccggcagcggctctggcaccgacttcaccctg aagatcagccgggtggaagccgaggacgtgggcgtgtactattgt ggccagggcacccagtaccccttcacctttggcagcggcaccaag gtggaaatcaaggataagacccatacccgtacggtggccgctccc agcgtgttcatcttcccacctagcgacgagcagctgaagtccggc acagcctctgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgag gccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaac agccaggaaagcgtgaccgagcaggacagcaaggactccacctac agcctgagcagcaccctgacactgagcaaggccgactacgagaag cacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtctagc cccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt	SEQ ID NO: 477

Таблица А. Последовательности CDR связывающих белков

Ab	CDRH1	CDRH2	CDRH3	CDRL1	C0RL2	CDRB
-a kCDBS	actin (SLU'DNO Ж1	wltprwtavnvarpiqfHSiaiDNO 249(	KkncdvnwdltrtMQIUNO 250(	rawblSLOIDMO Zbb)	^«raatSEQIDNU Λ71	WClISMNF' 2С.Ы
i“bKCDBS		ihiwvimuiiwj		iKWIOW	27C1J	WiMQimw 271}
я NEPER	RldM.uwjSLQIONO 254)	iwecgwwtMaiDNo 2¾¾	te WbA'SMMeeVtqdlSEO ID NO 2S6J	г_КЩЫ»л(Я.0Юк10 272)	ikmmlSLOtUW 273)	VKlbRMl^lsEQIDNO 274!
а щтМХ?	GNTLKtVD(StUIDNO'2W)	ISHEG0«(StQIDNO.2M)	________cakBskhrlrdyalydddgalqwavdvdyiknlqlw (5LQ ID NO.259)________	hsIihgdmnyfSLQlDNO 275(	las (5Ш ID NO 2/6}	cmqEre4pwtt(SlQIDNO 277)
нацинХО	SGASIWSV(SEQtDNO 2WJ	VHkSGDT\|StQIDNO2bl)	AmiHGRRlYGIVAFhieWmFWDV (SEQ ID NO 262)	SLGSRAISEUIDNO 278(	NNQ(SEa»NO 279)	HIWD5RVPTXW(5EUIDNO 280\|
b ^.mVlV⁴	OFRFDG¥G(SE0lDNO· 263)	fSHDG^KK (SEQIDNO 264)	CAWLREDECEEWWSDVVDFGKQLPCAKSRGGIWADNW^ 265)	TSNIGNNT (SEO ID NO. 281)	ETD{5£QIDNO 2S2)	atwaadssarvisEQIDNO 283J

Ab	CDRH1	CDRH2	CDRH3	CDRL1	CDRL2	CDRL3
KCD28	GfTFTSW(SEQID NO:479)	IYPGNVNT(SEQ ID NO: 480)	t rshyi Id w nfd v (SEQ 1D N 0:481)	ONIWW (SEQ ID NO: 488)	KAS (SEQID NO: 489)	qqgqtypyt (SEQ ID NO: 490)
KCD28	GFSLSDYG (SEQID NO: 482)	IWAGGGT (SEQ ID NO: 483)	ardkgysywsmd (SEQ ID NO: 484)	ESVEYYVTSL (SEQID NO: 491)	AAS (SEQID NO: 492)	qqsrkvpyt (SEQ ID NO: 493)
KCD3	GFTFTKAW (SEO ID NO: 485)	IKDKSNS(SEQIDNO:486)	rgvyyalspfdy (SEQ ID NO:487)	QSLVHNNANTYfSEQID NO: 494)	KVS (SEQID NO: 495)	gqgtqyp(SEQIDNO:4%)

- 322 040589

Таблица В. Последовательности CDR исходных белков

АЬ	CDR_H1	CDR_H2	CDR_H3	CDR_L1	CDR_L2	CDR_L3
CD4BS а CD4BS Ь MPER MPER_ 100W	DCTLN (SEQ ID NO: 248) GYTFTAHI (SEQ ID NO: 251) GFDFDNAW (SEQ ID NO: 254) GFDFDNAW (SEQ ID NO: 254)	LKPRGGAVNYARPL Q (SEQ ID NO: 497) IKPQYGAV (SEQ ID NO: 252) ITGPGEGWSV (SEQ ID NO: 255) ITGPGEGWSV (SEQ ID NO: 255)	GKNCDYNWDFEH (SEQ ID NO: 250) DRSYGDSSWALDA (SEQ ID NO: 253) TGKYYDFWSGYPPGEEYFQ D (SEQ ID NO: 256) TGKYYDFWWGYPPGEEYFQ D (SEQ ID NO: 498)	RTSQYGSLA (SEQ ID NO: 266) QGVGSD (SEQ ID NO: 269) SLRSHY (SEQ ID NO: 500) SLRSHY (SEQ ID NO: 500)	(SEQ ID NO: 267) HTS (SEQ ID NO: 270) GKN (SEQ ID NO: 501) GKN (SEQ ID NO: 501)	YET (SEQ ID NO: 268) QVLQF (SEQ ID NO: 271) SSRDKSGSRLSV (SEQ ID NO: 274) SSRDKSGSRLSV (SEQ ID NO: 274)
а, напра вленн ое на V1/V2	GNTLKTYD (SEQ ID NO: 257)	ISHEGDKK (SEQ ID NO: 258)	CAKGSKHRLRDYALYDDDG ALNWAVDVDYLSNLEFW (SEQ ID NO: 259)	HSLIHGDRNNY (SEQ ID NO: 275)	LAS (SEQ ID NO: 276)	CMQGRESPWTF (SEQ ID NO: 277)
Ь, напра вленн ое на VI/V2	QFRFDGYG (SEQ ID NO: 263)	ISHDGIKK (SEQ ID NO: 264)	CAKDLREDECEEWWSDYYD FGKQLPCAKSRGGLVGIAD NW (SEQ ID NO: 265)	TSNIGNNF (SEQ ID NO: 281)	ETD (SEQ ID NO: 282)	ATWAASLSSARV (SEQ ID NO: 283)
напра вленн ое на V3	GASISDSY (SEQ ID NO: 499)	VHKSGDT (SEQ ID NO: 261)	ARTLHGRRIYGIVAFNEWF TYFYMDV (SEQ ID NO: 262)	SLGSRA (SEQ ID NO: 278)	NNQ (SEQ ID NO: 279)	HIWDSRVPTKWV (SEQ ID NO: 280)
CD2 8	GYTFTSYY (SEQ ID NO: 479)	IYPGNVNT (SEQ ID NO: 480)	TRSHYGLDWNFDV (SEQ ID NO: 481)	QNIYVW (SEQ ID NO: 488)	KAS (SEQ ID NO: 489)	QQGQTYPYT (SEQ ID NO: 490)
CD2 8_ 2	GFSLSDYG (SEQ ID NO: 482)	IWAGGGT (SEQ ID NO:483)	ARDKGYSYYYSMD (SEQ ID NO: 484)	ESVEYYVTSL (SEQ ID NO: 491)	AAS (SEQ ID NO: 492)	QQSRKVPYT (SEQ ID NO: 493)
CD3	GFTFTKAW (SEQ ID NO: 485)	IKDKSNS (SEQ ID NO: 486)	RGVYYALSPFDY (SEQ ID NO: 487)	QSLVHNNANTY (SEQ ID NO: 494)	KVS (SEQ ID NO: 495)	GQGTQYP (SEQ ID NO: 496)

Таблица С. Последовательности вариабельных доменов исходных антител

Название Ab	v_H	v_b
CD4BS a	QVQLVQS GGQMKKP GE SMRIS GRAS GYE FIDCTLNWIRLAPGKRPE WMGWLKPRGGAVNYARPLQGRVTMTRDVYSDTAFLELRSLTVDDTA VYFCTRGKNCDYNWDFEHWGRGTPVIVSS (SEQ ID NO: 502)	EIVLTQSPGTLSLSPGETAIISCRTSQYGSLAWYOORP GOAPRLVIYSGSTRAAGIPDRFSGSRWGPDYNLTISNL ESGDFGVYYCOQYEFFGOGTKVOVDIK (SEQ ID NO: 512)
CD4BS b	RAHLVOSGTAMKKPGASVRVSCOTSGYTFTAHILFWFROAPGRGLE WVGWIKPQYGAVNFGGGFRDRVTLTRDVYREIAYMDIRGLKPDDTA VYYCARDRSYGDSSWALDAWGOGTTVWSA (SEQ ID NO: 503)	YIHVTOSPSSLSVSIGDRVTINCOTSOGVGSDLHWYOH KPGRAPKLLIHHTSSVEDGVPSRFSGSGFHTSFNLTIS DLOADDIATYYCOVLQFFGRGSRLHIK (SEQ ID NO: 513)
b к CD4BS (Агликан)	RAHLVOSGTAMKKPGA5VRVSCOTSGYTFTAHILFWFROAPGRGLE WVGWIKPQYGAVNFGGGFRDRVTLTRDVYREIAYMDIRGLKPDDTA VYYCARDRSYGDSSWALDAWGOGTTVWSA (SEQ ID NO: 503)	YIHVTOSPSSLSVSIGDRVTINCOTSOGVGSDLHWYOH KPGRAPKLLIHHTSSVEDGVPSRFSGSGFHTSFQLTIS DLOADDIATYYCOVLQFFGRGSRLHIK (SEQ ID NO: 514)
b к CD4BS (Аизомериз ация D55E)	RAHLVOSGTAMKKPGASVRVSCOTSGYTFTAHILFWFROAPGRGLE WVGWIKPQYGAVNFGGGFRDRVTLTRDVYREIAYMDIRGLKPDDTA VYYCARDRSYGDSSWALDAWGOGTTVWSA (SEQ ID NO: 503)	YIHVTOSPSSLSVSIGDRVTINCOTSOGVGSDLHWYOH KPGRAPKLLIHHTSSVEEGVPSRFSGSGFHTSFNLTIS DLOADDIATYYCOVLQFFGRGSRLHIK (SEQ ID NO: 515)
Ь к CD4BS (Аизомериз ация G56A)	RAHLVQSGTAMKKPGASVRVSCOTSGYTFTAHILFWFRQAPGRGLE WVGWIKPQYGAVNFGGGFRDRVTLTRDVYREIAYMDIRGLKPDDTA VYYCARDRSYGDSSWALDAWGOGTTVWSA (SEQ ID NO: 503)	YIHVTOSPSSLSVSIGDRVTINCOTSOGVGSDLHWYQH KPGRAPKLLIHHTSSVEDAVPSRFSGSGFHTSFNLTIS DLOADDIATYYCOVLQFFGRGSRLHIK (SEQ ID NO: 516)

- 323 040589

Ь к CD4BS (Лгликан/Δ изомеризац ия D55E)	RAHLVQSGTAMKKPGASVRVSCQTSGYTFTAHILFWFRQAPGRGLE WVGWIKPQYGAVNFGGGFRDRVTLTRDVYREIAYMDIRGLKPDDTA VYYCARDRSYGDSSWALDAWGOGTTVWSA (SEQ ID NO: 503)	YIHVTOSPSSLSVSIGDRVTINCOTSQGVGSDLHWYOH KPGRAPKLLIHHTSSVEEGVPSRFSGSGFHTSFOLTIS DLOADDIATYYCQVLQFFGRGSRLHIK (SEQ ID NO: 517)
MPER	EVRLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFDFDNAWMTWVROPPGKGLE WVGRITGPGEGWSVDYAESVKGRFTISRDNTKNTLYLEMNNVRTED TGYYFCARTGKYYDFWSGYPPGEEYFQDWGQGTLVIVSS (SEQ ID NO: 504)	ASELTODPAVSVALKOTVTITCRGDSLRSHYASWYOKK P G QAPVL L FYGKNNRP S GIPDRFS GSAS GNRAS L ΤIT G AQAEDEADYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 518)
MPER_100W	EVRLVESGGGLVKPGGSLRLSCSASGFDFDNAWMTWVROPPGKGLE WVGRITGPGEGWSVDYAESVKGRFTISRDNTKNTLYLEMNNVRTED TGYYFCARTGKYYDFWGYPPGEEYFQPWGQGTLVIVSS (SEQ ID NO: 505)	ASELTODPAVSVALKOTVTITCRGDSLRSHYASWYOKK P G QAPVL L FYGKNNRP S GIPDRFS GSAS GNRAS L ΤIT G AOAEDEADYYCSSRDKSGSRLSVFGGGTKLTVL (SEQ ID NO: 518)
а, направлены ое на VI/V2	QVHLTQSGPEVRKPGTSVKVSCKAPGNTLKTYDLHWVRSVPGQGLQ WMGWISHEGDKKVIVERFKAKVTIDWDRSTNTAYLOLSGLTSGDTA VYYCAKGSKHRLRDYALYDDDGALNWAVDVDYLSNLEFWGOGTAVT VSS (SEQ ID NO: 506)	DFVLTOSPHSLSVTPGESASISCKSSHSLIHGDRNNYL AWYVOKPGRSPOLLIYLASSRASGVPDRFSGSGSDKDF TLKISRVETEDVGTYYCMQGRESPWTFGOGTKVDIK (SEQ ID NO: 519)
Ь, направленн ое на VI/V2 направленн ое на V3 CD2 8 CD28_2 CD3	QVQLVE S GGGWQPGT S LRL S CAASQFRFDGYGMHWVROAPGKGLE WVASISHDGIKKYHAEKVWGRFTISRDNSKNTLYLOMNSLRPEDTA LYYCAKDLREDECEEWWSDYYDFGKQLPCAKSRGGLVGIADNWGOG TMVTVSS (SEQ ID NO: 507) OMOLOESGPGLVKPSETLSLTCSVSGASISDSYWSWIRRSPGKGLE WIGYVHKSGDTNYSPSLKSRVNLSLDTSKNOVSLSLVAATAADSGK YYCARTLHGRRIYGIVAFNEWFTYFYMDVWGNGTOVTVSS (SEQ ID NO: 508) OVOLVOSGAEWKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHWVROAPGOGLE WIGSIYPGNVNTNYAQKFQGRATLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTA VYYCTRSHYGLDWNFDVWGKGTTVTVSS (SEQ ID NO: 509) OVOLOESGPGLVKPSOTLSLTCTVSGFSLSDYGVHWVROPPGKGLE WLGVIWAGGGTNYNPSLKSRKTISKDTSKNOVSLKLSSVTAADTAV YYCARDKGYSYYYSMDYWGOGTTVTVSS (SEQ ID NO: 510) QVQLVE S GGGWQPGRS LRL S CAASGFTFTKAWMHWVRQAPGKQLE WVAQIKDKSNSYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLOMNSLRAED TAVYYCRGVYYALSPFDYWGOGTLVTVSS (SEQ ID NO: 511)	Q S VL T Q P P SVSAAP GQKVTISOS GNTSNIGNNFVSWYO ORPGRAPOLLIYETDKRPSGIPDRFSASKSGTSGTLAI TGLQTGDEADYYCATWAASLSSARVFGTGTKVIVL (SEQ ID NO: 520) S DISVAPGE TARISCGEKSLGSRAVOWYOHRAGOAPS L 11YNNODRPS GIPERES GS PDS P FGT TATLTIT SVEAG DEADYYCHIWDSRVPTKWVFGGGTTLTVL (SEQ ID NO: 521) DIOMTOSPSSLSASVGDRVTITCOASQNIYVWLNWYOO KPGKAPKLLIYKASNLHTGVPSRFSGSGSGTDFTLTIS SLOPEDIATYYCQQGQTYPYTFGOGTKLEIK (SEQ ID NO: 522) DIVL T QS PAS LAVS PGQRATITCRASESVEYYVTSLMO WYOQKPGOPPKLLIFAASNVESGVPARFSGSGSGTDFT LTINPVEANDVANYYCQQSRKVPYT FGOGTKLEIK (SEQ ID NO: 523) DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLVHNNANTYL SWYLOKPGOSPOSLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDF TLKISRVEAEDVGVYYCGOGTQYPFTFGSGTKVEIK (SEQ ID NO: 524)

Последовательности CDR подчеркнуты.

Модификации вариабельных доменов показаны жирным шрифтом и курсивом.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Связывающий белок для нейтрализации HIV, содержащий четыре полипептидные цепи, которые образуют три антигенсвязывающих участка, которые специфически связывают один или несколько целевых белков HIV, где первая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

Vl2-Li-Vli-L2-Cl [I];

и вторая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой: Vн2-Lз-Vн2-L4-Cн1-шарнир-Cн2-Cнз [II];

и третья полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

Vнз-Cн1-шарнир-Cн2-Cнз [III];

и четвертая полипептидная цепь содержит структуру, представленную формулой:

Vl3-Cl [IV];

где V_L1 представляет собой первый вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;

V_L2 представляет собой второй вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;

V_L3 представляет собой третий вариабельный домен легкой цепи иммуноглобулина;

V_H1 представляет собой первый вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;

V_H2 представляет собой второй вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;

V_H3 представляет собой третий вариабельный домен тяжелой цепи иммуноглобулина;

C L представляет собой константный домен легкой цепи иммуноглобулина;

С_Н1 представляет собой константный домен C_h1 тяжелой цепи иммуноглобулина;

- 324 040589

С_Н2 представляет собой константный домен CH2 тяжелой цепи иммуноглобулина;

C_H3 представляет собой константный домен C_H3 тяжелой цепи иммуноглобулина;

шарнир представляет собой шарнирную область иммуноглобулина, соединяющую домены C_H1 и

C_H2; и

L₁, L2, L₃ и L₄ представляют собой аминокислотные линкеры;

где полипептид формулы I и полипептид формулы II образуют перекрестно расположенную пару легкая цепь-тяжелая цепь;

где V_H1 и V_L1 образуют связывающую пару и первый антигенсвязывающий участок, где V_H2 и V_L2образуют связывающую пару и второй антигенсвязывающий участок, и где V_H3 и V_L3 образуют связывающую пару и третий антигенсвязывающий участок;

где Lb L₂, L₃ или L₄, каждый независимо, составляют по меньшей мере одну аминокислоту в длину; и где:

(a) V_L1 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 500, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 501, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 274; V_L2 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 275, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 276, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 277; V_L3 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 266, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 267, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 268; V_H1 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 254, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 255, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 256; V_H2 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 257, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 258, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 259; и V_H3 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 248, CDRH2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 497, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 250; или (b) V_L1 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 500, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 501, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 274; V_L2 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 275, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 276, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 277; V_L3 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 269, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 270, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 271; V_H1 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 254, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 255, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 256; V_H2 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 257, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 258, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 259; и V_H3 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 251, CDRH2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 252, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID nO: 253; или (с) V_L1 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 275, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 276, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 277; V_L2 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 500, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 501, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 274; VL3 содержит CDR-L1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 269, CDR-L2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 270, и CDR-L3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 271; V_H1 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 257, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 258, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 259; V_H2 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 254, CDR-H2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 255, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 256; и V_H3 содержит CDR-H1, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 251, CDRH2, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 252, и CDR-H3, содержащую последовательность под SEQ ID NO: 253.
2. Связывающий белок по п.1, где:

(a) V_L1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 518; V_L2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 519; VL3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 512; VH1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 504; VH2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 506; и VH3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 502;

(b) VL1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 518; V_L2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 519; V_L3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий после-

- 325 040589 довательность под SEQ ID NO: 513; V_H1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 504; VH2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 506; и V_H3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 503; или (c) V_L1 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 519; V_L2 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 518; V_L3 предусматривает вариабельный домен легкой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 513; V_H1 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 506; VH2 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 504; и VH3 предусматривает вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий последовательность под SEQ ID NO: 503.
3. Связывающий белок по п.1 или 2, где:

(а) домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W; и где домен C_H3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; или (b) домен C_H3 второй полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 349, 366, 368 и 407 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой Y349C, T366S, L368A и Y407V; и где домен C_H3 третьей полипептидной цепи содержит аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 354 и 366 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой S354C и T366W.
4. Связывающий белок по любому из пп.1-3, где домены C_H3 как второй, так и третьей полипептидных цепей содержат аминокислотные замены в положениях, соответствующих положениям 428 и 434 IgG1 человека в соответствии с EU-индексом, где аминокислотные замены представляют собой M428L и N434S.
5. Связывающий белок по п.1, где L1, L₂, L₃ и/или L4 содержат G, GG, GGG или последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:285-300 и 526.
6. Связывающий белок по п.1, где L1, L₂, L₃ и/или L4 содержат последовательность Asp-Lys-Thr-HisThr (SEQ ID NO: 525).
7. Связывающий белок по п.1, где:

(а) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 4 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 4; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 3 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 3; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 1; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 2;

(b) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 12 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 12; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 11; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 9; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 10 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 10; или (c) первая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 20 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 20; вторая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 19 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 19; третья полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 17; и четвертая полипептидная цепь содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 18 или аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 95% идентична аминокислотной после-

- 326 040589 довательности под SEQ ID NO: 18.
8. Выделенная молекула нуклеиновой кислоты, содержащая нуклеотидную последовательность, кодирующую связывающий белок по любому из пп.1-7.
9. Вектор экспрессии, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п.8.
10. Векторная система, содержащая один или несколько векторов, кодирующих первую, вторую, третью и четвертую полипептидные цепи связывающего белка по любому из пп.1-7, где:

(a) векторная система содержит первый вектор, кодирующий первую полипептидную цепь связывающего белка, второй вектор, кодирующий вторую полипептидную цепь связывающего белка, третий вектор, кодирующий третью полипептидную цепь связывающего белка, и четвертый вектор, кодирующий четвертую полипептидную цепь связывающего белка, или (b) векторная система содержит первый вектор, кодирующий первую и вторую полипептидные цепи связывающего белка, и второй вектор, кодирующий третью и четвертую полипептидные цепи связывающего белка.
11. Выделенная клетка-хозяин для экспрессии связывающего белка, содержащего три антигенсвязывающего участка, которые специфически связывают один или более целевых белка HIV, причем указанная клетка-хозяин содержит молекулу нуклеиновой кислоты по п.8, вектор экспрессии по п.9 или векторную систему по п.10, где клетка-хозяин представляет собой клетку млекопитающего или клетку насекомого.
12. Способ получения связывающего белка, содержащего три антигенсвязывающего участка, которые специфически связывают один или более целевых белка HIV, при этом способ предусматривает:

a) культивирование клетки-хозяина по п.11 в условиях, при которых клетка-хозяин экспрессирует связывающий белок; и

b) выделение связывающего белка из клетки-хозяина.
13. Способ предупреждения и/или лечения инфекции, вызываемой HIV, у пациента, предусматривающий введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного связывающего белка по любому из пп. 1 -7, где пациентом является человек.