EA037145B1 - Применение гепарина, обеднённого пентасахаридами, для предотвращения недостаточности трансплантата у реципиента - Google Patents
Применение гепарина, обеднённого пентасахаридами, для предотвращения недостаточности трансплантата у реципиента Download PDFInfo
- Publication number
- EA037145B1 EA037145B1 EA201890019A EA201890019A EA037145B1 EA 037145 B1 EA037145 B1 EA 037145B1 EA 201890019 A EA201890019 A EA 201890019A EA 201890019 A EA201890019 A EA 201890019A EA 037145 B1 EA037145 B1 EA 037145B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- heparin
- pentasaccharide
- depleted
- recipient
- ham
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению гепарина, обедненного пентасахаридами, для предотвращения, улучшения или уменьшения недостаточности трансплантата после трансплантации у реципиента, где гепарин, обедненный пентасахаридами, представляет собой гепарин, в котором содержание пентасахаридов снижено по меньшей мере на 50% по сравнению с нефракционированным гепарином.
Description
(54) ПРИМЕНЕНИЕ ГЕПАРИНА, ОБЕДНЁННОГО ПЕНТАСАХАРИДАМИ, ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ТРАНСПЛАНТАТА У РЕЦИПИЕНТА
037145 Bl (31) 15171710.5 (32) 2015.06.11 (33) ЕР (43) 2018.05.31 (86) РСТ/ЕР2016/063264 (87) WO 2016/198578 2016.12.15 (71)(73) Заявитель и патентовладелец:
ЮНИВЕРСИТЕЙТ МААСТРИХТ; АКАДЕМИС ЗИКЕНХЁЙС МААСТРИХТ (NL) (72) Изобретатель:
Хёрн Ван Лодевейк Виллем Эрнест, Николас Герард Анна Франсискус, Рётелингспергер Христиан Петер Мария, Смален Ван Тим Христиан (NL) (74) Представитель:
Агуреев А.П., Фелицына С.Б. (RU) (56) LODER О. ET AL.: Suppression of Experimental Autoimmune Diseases and Prolongation of Allgraft Survival by Treatment of Animals with Low Doses of Heparins, JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, AMERICAN SOCIETY FOR CLINICAL INVESTIGATION, US, vol. 83, no. 3, 1 March 1989 (1989-03-01), pages 752-756, XP008109623, ISSN: 0021-9738, DOL 10.1172/JCI113953, pages 752, 754-page 755
GRADOWSKA L. ET AL.: Low dose heparin: efficacious treatment for chronic renal allograft rejection, ARCHIVUMIMMUNOLOGIAE ET THERAPIAE EXPERIMENTAL! S,
BIRKHAEUSER VERLAG AG, CH, vol. 41, no. 2, 1 January 1993 (1993-01-01), pages 133-135, XP008178049, ISSN: 0004-069X, page 134
STEVENS R.B. ET AL.: Administration of nonanticoagulant heparin inhibits the loss of glycosaminoglycans from xenogeneic cardiac grafts and prolongs graftsurvival, TRANSPLANTATION PROCEEDINGS, ELSEVIER INC, ORLANDO, FL; US, vol. 25, no. 1,1 February 1993 (1993-02-01), page 382, XP008178048, ISSN: 0041-1345, page 382
EP-A2-0251134
EP-A1-2545924
HOOK M. ET AL.: Anticoagulant activity of heparin: Separation of high-activity and low-activity heparin species by affinity chromatography on immobilized antithrombin, FEBS LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 66, no. 1, 1 July 1976 (1976-07-01), pages 90-93, XP025599609, ISSN: 0014-5793, 001:10.1016/0014-5793(76)80592-3 [retrieved on 1976-07-01] page 90
037145 В1 (57) Изобретение относится к применению гепарина, обедненного пентасахаридами, для предотвращения, улучшения или уменьшения недостаточности трансплантата после трансплантации у реципиента, где гепарин, обедненный пентасахаридами, представляет собой гепарин, в котором содержание пентасахаридов снижено по меньшей мере на 50% по сравнению с нефракционированным гепарином.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области медицинского лечения, в частности изобретение обеспечивает способ профилактики, облегчения или уменьшения недостаточности трансплантата после трансплантации у реципиента.
Предшествующий уровень техники
Трансплантация является сложной медицинской методикой, которая обеспечивает пересадку органов от донора реципиенту, чьи органы неспособны функционировать в достаточной степени, повышая качество жизни реципиента, увеличивая вероятную продолжительность жизни и спасая жизнь.
Недостаточность трансплантата является одной из наибольших проблем трансплантации. После трансплантации органа отмечается неизбежный ответ реципиента и трансплантата. Этот ответ может развиваться в результате травмы, связанной с взятием, перфузией, консервацией органа и с операцией. Этот ответ может также включать специфическое распознавание иммунной системой антигенных различий между донором и реципиентом (1). Взятые вместе, эти механизмы могут развиваться остро или спустя недели, месяцы или даже годы, и приводить к развитию деструктивного ответа, который в конечном итоге приводит к потере трансплантата. Этот процесс также часто называют отторжением трансплантата.
Отторжение трансплантата является результатом многообразия ответов, и начинается с процессов клеточной гибели, которые, если их не остановить, будут возрастать и приведут к недостаточности трансплантата. Травматическое повреждение, приводящее к гибели клеток и вызванное взятием, консервацией и ишемией/реперфузией органа, нельзя полностью предотвратить. Таким образом, необходимы подходящие стратегии лечения для устранения отрицательных эффектов. К сожалению, имеется мало вариантов.
Отторжение является итогом естественного ответа иммунной системы на чужеродную субстанцию, или антиген. Этот сложный процесс опосредован главным образом Т-лимфоцитами, хотя он включает последовательные взаимодействия между чужеродными антигенами, антителами, Т-лимфоцитами, макрофагами, цитокинами (также известными как лимфокины или интерлейкины), молекулами адгезии (т.е. ко-стимулирующими молекулами) и мембранными белками, которые усиливают связывание Тлимфоцитов и В-лимфоцитов.
Иммуносупрессивную терапию часто проводят для профилактики и лечения отторжения трансплантата, а также для продления выживания трансплантата и пациента. Однако из-за активности иммуносупрессивных агентов и интер-индивидуальной и интра-индивидуальной вариабельности фармакокинетики, необходима индивидуализация дозы для поддержки адекватной иммуносупрессии при минимизации побочных реакций. Плохая растворимость в воде и биодоступность усложняют применение таких иммуносупрессивных агентов, как циклоспорин и сиролимус. Отторжение трансплантата может быть сверхострым (в течение первых часов после трансплантации или первых дней), вызванным предварительно образованными антителами, острым (в первые дни или месяцы), вызванным Т-лимфоцитами, или хроническим (спустя месяцы или даже годы), вызванным главным образом антителами.
Отмечается постоянный дефицит донорских органов. Это вызывает серьезные проблемы для здоровья, поскольку пациенты из листа ожидания трансплантации органов могут умереть без трансплантации органа. Они представляют тяжелую финансовую нагрузку для системы здравоохранения из-за больших затрат на их лечение (2-10).
Таким образом, необходимы способы повышения уровня эффективности трансплантаций.
Изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к применение гепарина, обедненного пентасахаридами, для предотвращения, улучшения или уменьшения недостаточности трансплантата после трансплантации у реципиента, где гепарин, обедненный пентасахаридами, представляет собой гепарин, в котором содержание пентасахаридов снижено по меньшей мере на 50% по сравнению с нефракционированным гепарином.
Согласно изобретению трансплантат является органом или тканью.
Согласно изобретению орган является кожей, сердцем, печенью, легким, поджелудочной железой, тонкой кишкой или почкой.
Согласно изобретению гепарин, обедненный пентасахаридами, получен с помощью аффинной хроматографии.
Согласно изобретению аффинную хроматографию проводят с применением иммобилизованного антитромбина.
Подробное описание изобретение
Гепарин является смесью полисахаридных цепей (Casu, В. (1989) Structure of heparin and heparin fragments. Ann. N. Y. Acad. Sci. 556: 1-17 Структура гепарина и фрагменты гепарина). Состав полисахаридных цепей и их длина варьирует. Цепи с так называемым пентасахаридным доменом прочно связываются с антитромбином (AT), который является одним из главных циркулирующих антикоагулянтных белков (Casu, В. et al., Biochem J 197(3) (1981) 599-609).
Гепарин со сниженной антикоагулянтной активностью известен в данной области техники, и имеется несколько способов его получения. Во-первых, из гепарина могут быть удалены его пентасахариды
- 1 037145 посредством аффинной хроматографии, с получением не-антикоагулянтного гепарина, или гепарина с пониженной антикоагулянтной активностью. Гепарин может также быть подвергнут химической обработке для получения гепарина со сниженной антикоагулянтной активностью.
Гепарин, обедненный пентасахаридами, может быть получен из нефракционированного гепарина (НФГ) с помощью способов, известных в данной области техники. В предпочтительном способе гепарин, обедненный пентасахаридами, получают посредством аффинной хроматографии. При этом НФГ пропускают через колонку, содержащую иммобилизованный AT. Молекулы, которые содержат пентасахаридную последовательность, связываются с колонкой, в то время как остальной материал проходит. Несвязанный материал называют низкоаффинным материалом (НАМ), в то время как связавшийся материал называют высокоаффинным материалом (ВАМ). НАМ имеет существенно сниженное содержание пентасахаридов, и следовательно, сниженную антикоагулянтную активность, в то время как ВАМ обладает полной антикоагулянтной активностью.
НАМ может также быть описан как фракция натурального гепарина, обедненная пентасахаридами.
Термин гепарин, обедненный пентасахаридами в контексте настоящего изобретения применяется для обозначения фракции гепарина, в которой содержание пентасахаридов существенно снижено, по сравнению с коммерческим гепарином.
Термин существенно сниженный или уменьшенный, как применяется в настоящей заявке, означает уменьшенный по меньшей мере на 10%, на такое количество, как 20 или 30%, более предпочтительно 40 или 50%, еще более предпочтительно больше чем на 60 или 70 или 80%, на такое количество, как 90%, или больше чем на 98%, на такое количество, как больше чем 99 или даже на 100%. Наиболее предпочтительно фракция, обедненная пентасахаридами, не содержит каких-либо выявляемых пентасахаридов при анализе образования тромбина, как описано Hemker et al. (2003) ниже. В то же время, гепарин со сниженной антикоагулянтной активностью означает гепарин с антикоагулянтной активностью, уменьшенной по меньшей мере на 10%, на такое количество, как 20 или 30%, более предпочтительно на 40 или 50%, еще более предпочтительно больше чем на 60 или 70 или 80%, на такое количество, как 90 или больше чем на 98%, на такое количество, как больше чем 99 или даже на 100%. Наиболее предпочтительно гепарин с уменьшенной антикоагулянтной активностью не содержит какой-либо выявляемой антикоагулянтной активности при анализе образования тромбина, как описано Hemker et al. (2003) ниже.
В разделе, посвященном экспериментам, подробно описано, как можно получить гепарин, обедненный пентасахаридами. В настоящей заявке он называется НАМ, сокращение от низкоаффинный материал.
Мы установили, что удаление антикоагулянтной фракции гепарина из НФГ позволяет получить гепарин, обедненный пентасахаридами, который нейтрализует цитотоксичность, опосредованную гистонами, и который можно с пользой применять для профилактики недостаточности трансплантатов донорских органов и тканей, таких как сердце, легкие, печень, роговица, кожа, матка, почки, поджелудочная железа и тонкая кишка.
Термин недостаточность трансплантата, как применяется в настоящей заявке, означает неспособность трансплантированного органа выполнять его нормальную функцию. Это может означать, что трансплантированный орган неспособен выполнять свою функцию полностью или только частично. Недостаточность трансплантата может также означать состояние трансплантированного органа, при котором его функция существенно уменьшена или снижена.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 - разделение НФГ на НАМ и ВАМ. Наносили 2 мг НФГ. Этот чертеж демонстрирует оптическую плотность при 254 нм, где первый пик представляет собранный НАМ, а второй пик содержит собранный ВАМ. Второй график представляет электропроводность элюированного материала. НАМ элюировали со скоростью 1 мл/мин, а ВАМ - 4 мл/мин.
Фиг. 2 - антикоагулянтная активность различных гепариновых препаратов. Диаграмма демонстрирует, что десульфирование и удаление пентасахаридов дает гепариновые фракции с уменьшенной антикоагулянтной активностью.
Фиг. 3 - нейтрализация цитотоксичности гистона H3. Диаграмма демонстрирует, что влияние на цитотоксичность гистона H3 снижается для десульфированной фракции гепарина, но полностью сохраняется для гепарина, обедненного пентасахаридами.
Примеры
Пример 1. Подготовка колонки с AT.
Колонку с AT готовили в соответствии с упаковочным вкладышем для 5 мл колонки HiTrap (GE Healthcare®). После промывания изопропанолом на колонку наносили примерно 2,5 мг AT в 5 мл буфера для связывания. Затем применяли описанную процедуру для иммобилизации белка на материале колонки и промывания колонки (в соответствии с упаковочным вкладышем). Наконец, колонку уравновешивали 140 мМ NaCl, 20 мМ Трис (pH 7,4).
Пример 2. Разделение НФГ на НАМ и ВАМ.
На колонку наносили 2 мг нефракционированного гепарина. НАМ элюировали с 140 мМ NaCl, 20 мМ Трис (pH 7,4), а ВАМ с 2 М NaCl, 20 мМ Трис (pH 7,4). Последний буфер наносили в ступенчатом
- 2 037145 градиенте. На фиг. 1 показан пример характера элюции.
Для получения большего количества НАМ процедуру, описанную на фиг. 1, повторяли несколько раз.
Чтобы определить отсутствие примесей ВАМ в НАМ, проводили два анализа. Во-первых, собранную ВАМ повторно наносили на колонку с AT и проводили хроматографию, как описано выше. Не отмечалось пика ВАМ. Во-вторых, определяли влияние НАМ на генерацию тромбина. Реакционная смесь (120 мкл) содержала нормальную плазму из пула в разведении 1,5; 3 мкл НАМ или буфера, 4 мкл DOPL (60% DOPC, 20% DOPC и 20% DOPE), 5 пМ тканевого фактора (Innovin), 100 мМ CaCl2 и 417 мкМ ZGGR-AMC. Реакцию начинали с CaCl2 + ZGGR-AMC. Образование тромбина определяли, как описано Hemker, Н.С.Р. Giesen, et al. (2003) Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma Pathophysiol Haemost Thromb 33(1): 4-15 (Калиброванный автоматизированный анализ образования тромбина при коагуляции плазмы). Генерация тромбина не ингибировалась добавлением 3 мкл ВАМ.
С колонки собирали фракции, содержащие НАМ. Буфер заменяли на аммония бикарбонат (pH 7,8) с помощью среды Сефадекс G-25, и фракции лиофилизировали. Сухой НАМ взвешивали и растворяли в фосфатно-солевом буфере для получения необходимой концентрации.
Пример 3. Профилактика недостаточности трансплантата.
Мы провели наблюдения на модели трансплантата почки, где мы трансплантировали почки мышам. Мы определили условия, при которых для трансплантируемых почек имелась повышенная вероятность недостаточности, а затем проводили эксперимент, где 30 мышам вводили от 0,1 до 10 мг НАМ на мышь на инъекцию. Подходящая контрольная группа мышей не получала какого-либо лечения, другая контрольная группа получала сопоставимые количества ВАМ или натурального гепарина.
Отмечалось, что группа, получавшая НАМ, имела сниженную частоту недостаточности трансплантата.
Пример 4. Антикоагулянтная активность различных гепариновых препаратов.
Нефракционированный гепарин (НФГ) был обеднен пентасахаридами посредством аффинной хроматографии на колонке с иммобилизованным антитромбином. Не связавшаяся с колонкой фракция содержала гепарин, обедненный пентасахаридами (НАМ).
Нефракционированный гепарин десульфировали в соответствии со способом, описанным Yuko Inoue and Kinzo Nagasawa, Carbohydrate Research (1976) 46: 87-95.
Десульфированный гепарин (ДС), НФГ и НАМ тестировали в анализе эндогенного тромбинового потенциала (ЭТП) для определения их антикоагулянтной активности (фиг. 2). Мы пришли к выводу, что десульфирование так же, как и удаление пентасахаридов почти полностью устраняет антикоагулянтную активность НФГ, по меньшей мере, до степени ниже 10% от исходной активности НФГ.
Пример 5. Нейтрализация цитотоксичности гистона H3.
ДС, НФГ и НАМ тестировали в анализе цитотоксичности гистона H3, как описано Wildhagen et al. (Blood 2014; 123:1098-1101), для определения их защитной активности против цитотоксичности гистона H3 (фиг. 3). Отмечалось, что защитный эффект против цитотоксичности гистона H3 сохранялся во фракции НАМ (100% от активности нефракционированного гепарина (фиг. 3), в то время как десульфированный гепарин показал значительное снижение (более 50%) защитного эффекта по сравнению с нефракционированным гепарином. Мы пришли к выводу, что НФГ и НАМ нейтрализуют цитотоксическую активность гистона H3 в одинаковой степени, в то время как десульфирование гепарина (ДС) приводит к потере способности к нейтрализации цитотоксической активности гистона H3.
Claims (5)
1. Применение гепарина, обедненного пентасахаридами, для предотвращения, улучшения или уменьшения недостаточности трансплантата после трансплантации у реципиента, где гепарин, обедненный пентасахаридами, представляет собой гепарин, в котором содержание пентасахаридов снижено по меньшей мере на 50% по сравнению с нефракционированным гепарином.
2. Применение по п.1, где трансплантат является органом или тканью.
3. Применение по п.2, где орган является кожей, сердцем, печенью, легким, поджелудочной железой, тонкой кишкой или почкой.
4. Применение по любому из пп.1-3, где гепарин, обедненный пентасахаридами, получен с помощью аффинной хроматографии.
5. Применение по п.4, где аффинную хроматографию проводят с применением иммобилизованного антитромбина.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15171710 | 2015-06-11 | ||
| PCT/EP2016/063264 WO2016198578A1 (en) | 2015-06-11 | 2016-06-10 | Method for preventing transplant failure in a host. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201890019A1 EA201890019A1 (ru) | 2018-05-31 |
| EA037145B1 true EA037145B1 (ru) | 2021-02-11 |
Family
ID=53433035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201890019A EA037145B1 (ru) | 2015-06-11 | 2016-06-10 | Применение гепарина, обеднённого пентасахаридами, для предотвращения недостаточности трансплантата у реципиента |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20180169135A1 (ru) |
| EP (1) | EP3307279B1 (ru) |
| JP (1) | JP6887628B2 (ru) |
| CN (1) | CN108367023B (ru) |
| AU (1) | AU2016274664B2 (ru) |
| CA (1) | CA2986974C (ru) |
| EA (1) | EA037145B1 (ru) |
| ES (1) | ES2774102T3 (ru) |
| PL (1) | PL3307279T3 (ru) |
| WO (1) | WO2016198578A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201707974B (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0251134A2 (en) * | 1986-06-26 | 1988-01-07 | Yeda Research And Development Company, Ltd. | Compositions for preventing graft rejection |
| EP2545924A1 (en) * | 2011-07-14 | 2013-01-16 | Universiteit Maastricht | Method for the prevention and treatment of sepsis. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG192124A1 (en) * | 2011-01-25 | 2013-08-30 | Univ Catholique Louvain | Compositions and methods for cell transplantation |
-
2016
- 2016-06-10 JP JP2017564639A patent/JP6887628B2/ja active Active
- 2016-06-10 EP EP16728041.1A patent/EP3307279B1/en active Active
- 2016-06-10 WO PCT/EP2016/063264 patent/WO2016198578A1/en active Application Filing
- 2016-06-10 AU AU2016274664A patent/AU2016274664B2/en active Active
- 2016-06-10 PL PL16728041T patent/PL3307279T3/pl unknown
- 2016-06-10 CN CN201680034202.5A patent/CN108367023B/zh active Active
- 2016-06-10 CA CA2986974A patent/CA2986974C/en active Active
- 2016-06-10 US US15/735,290 patent/US20180169135A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-10 EA EA201890019A patent/EA037145B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-06-10 ES ES16728041T patent/ES2774102T3/es active Active
-
2017
- 2017-11-23 ZA ZA2017/07974A patent/ZA201707974B/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0251134A2 (en) * | 1986-06-26 | 1988-01-07 | Yeda Research And Development Company, Ltd. | Compositions for preventing graft rejection |
| EP2545924A1 (en) * | 2011-07-14 | 2013-01-16 | Universiteit Maastricht | Method for the prevention and treatment of sepsis. |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| GRADOWSKA L; LAO M; MORZYCKA-MICHALIK M; GÓRSKI A: "Low dose heparin: efficacious treatment for chronic renal allograft rejection.", ARCHIVUM IMMUNOLOGIAE ET THERAPIAE EXPERIMENTALIS, BIRKHAEUSER VERLAG AG, CH, vol. 41, no. 2, 1 January 1993 (1993-01-01), CH, pages 133 - 135, XP008178049, ISSN: 0004-069X * |
| HOOK, M. ; BJORK, I. ; HOPWOOD, J. ; LINDAHL, U.: "Anticoagulant activity of heparin: Separation of high-activity and low-activity heparin species by affinity chromatography on immobilized antithrombin", FEBS LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM., NL, vol. 66, no. 1, 1 July 1976 (1976-07-01), NL, pages 90 - 93, XP025599609, ISSN: 0014-5793, DOI: 10.1016/0014-5793(76)80592-3 * |
| LODER O; BAHAREV E; MEKORI Y A ET AL: "Suppression of Experimental Autoimmune Diseases and Prolongation of Allgraft Survival by Treatment of Animals with Low Doses of Heparins", THE JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, B M J GROUP, GB, vol. 83, no. 3, 1 March 1989 (1989-03-01), GB, pages 752 - 756, XP008109623, ISSN: 0021-9738, DOI: 10.1172/JCI113953 * |
| STEVENS R B; WANG Y L; KAJI H; LLOVERAS J; DALMASSO A; BACH F H; RUBINSTEIN P; SUTHERLAND D E; PLATT J L: "Administration of nonanticoagulant heparin inhibits the loss of glycosaminoglycans from xenogeneic cardiac grafts and prolongs graftsurvival.", TRANSPLANTATION PROCEEDINGS, ELSEVIER INC., ORLANDO, FL; US, vol. 25, no. 1, 1 February 1993 (1993-02-01), ORLANDO, FL; US, pages 382, XP008178048, ISSN: 0041-1345 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3307279A1 (en) | 2018-04-18 |
| JP2018517724A (ja) | 2018-07-05 |
| US20180169135A1 (en) | 2018-06-21 |
| CN108367023B (zh) | 2021-04-20 |
| ZA201707974B (en) | 2022-08-31 |
| WO2016198578A1 (en) | 2016-12-15 |
| AU2016274664B2 (en) | 2021-02-25 |
| CN108367023A (zh) | 2018-08-03 |
| JP6887628B2 (ja) | 2021-06-16 |
| CA2986974C (en) | 2023-08-15 |
| BR112017025763A2 (pt) | 2018-08-14 |
| CA2986974A1 (en) | 2016-12-15 |
| EP3307279B1 (en) | 2019-12-04 |
| ES2774102T3 (es) | 2020-07-16 |
| PL3307279T3 (pl) | 2020-07-13 |
| EA201890019A1 (ru) | 2018-05-31 |
| AU2016274664A1 (en) | 2017-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cutler et al. | Manifestations and treatment of acute graft‐versus‐host disease | |
| US20080299212A1 (en) | Pharmaceutical Composition for Treating Avellino Cornea Dystrophy Comprising Blood Plasma or Serum | |
| JP4315908B2 (ja) | デキストラン硫酸エステルの新規用途 | |
| EA037145B1 (ru) | Применение гепарина, обеднённого пентасахаридами, для предотвращения недостаточности трансплантата у реципиента | |
| Bengtsson et al. | Extracorporeal (“ex vivo”) connection of pig kidneys to humans. III. Studies of plasma complement activation and complement deposition in the kidney tissue | |
| Schiffer et al. | ABO-incompatible renal transplantation: From saline flushes to antigen-specific immunoadsorption-Tools to overcome the barrier | |
| Yasuda et al. | The changes in treatment strategies in ABOi living donor liver transplantation for acute liver failure | |
| Boghossian et al. | Laparoscopic nephrectomy donor death due to cerebral gas embolism in a specialized transplant center: risk zero does not exist | |
| Rusu et al. | Molecular adsorbents recirculating system in patients with severe liver failure. Experience of a single Romanian centre | |
| Thomas et al. | Resistance of normal endothelium to damage by thrombin | |
| JP6613412B2 (ja) | 移植免疫応答の抑制方法 | |
| Ortega | Organ transplantation in the 21th century | |
| Ilonen et al. | ALBUMIN DIALYSIS HAD NO CLEAR EFFECT ON CYTOKINE LEVELS IN PATIENTS WITH LIFE-THREATENING LIVER INSUFFICIENCY. | |
| RU2508924C1 (ru) | Способ профилактики и лечения отторжения почечного трансплантата | |
| JP4752058B2 (ja) | 肝再生用骨髄細胞画分 | |
| Markiewicz | Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the era of complement inhibition | |
| Nikbakht-Sangari et al. | The role of inflammatory mediators in the mechanism of the host immune response induced by ischemia-reperfusion injury | |
| JPH01249062A (ja) | 体外循環回路 | |
| BR112017025763B1 (pt) | Uso de heparina com teor reduzido de ou esgotada em pentassacarídeo | |
| Kazory et al. | Cytomegalovirus and thromboembolism in renal transplantation | |
| Oberhuber et al. | Emerging issues in transplantation | |
| Ludwin et al. | Prolonged allograft survival resulting from donor pretreatment with phytohemagglutinin-P | |
| Speck et al. | A comparison between ALG and bone marrow transplantation in treatment of severe aplastic anemia | |
| Baccarani et al. | Human hepatocyte isolation for liver cell therapy: Whole marginal livers or healthy segments from splitting? | |
| Rela et al. | Human hepatocytes isolation for liver cell therapy: Whole marginal livers or healthy segments from splitting? |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |