EA030166B1

EA030166B1 - Способ лечения эпителиальных новообразований

Info

Publication number: EA030166B1
Application number: EA201401057A
Authority: EA
Inventors: Юрий Петрович Истомин; Дмитрий Александрович Церковский; Вадим Николаевич Чалов; Татьяна Петровна Артемьева
Original assignee: Республиканский Научно-Практический Центр Онкологии И Медицинской Радиологии Им. Н.Н. Александрова
Priority date: 2014-08-29
Filing date: 2014-08-29
Publication date: 2018-06-29
Also published as: EA201401057A1

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к разделу онкология, и предназначено для эффективного лечения предраковых и злокачественных новообразований, предпочтительно эпителия тела человека. Задачей настоящего изобретения является создание индивидуализированного эффективного способа лечения эпителиальных новообразований наружной локализации, в котором по сравнению со стандартными и перечисленными выше методами минимизирован риск осложнений, рецидивов и возможность ухудшения качества жизни пациентов. Способ лечения эпителиальных новообразований включает в себя введение фотосенсибилизатора на основе хлорина е6, диагностическое предпроцедурное флуоресцентное обследование через 2,5-4 ч после введения фотосенсибилизатора с определением операционного поля в виде патологически измененной области, с предпроцедурным определением уровней флуоресценции и терапевтическое воздействие таким образом на определенное операционное поле оптическим излучением с длиной волны, соответствующей полосе поглощения фотосенсибилизатора, и экспозиционными параметрами, достаточными для достижения некроза пораженных тканей, контрольное флуоресцентное обследование ранее определенного операционного поля с определением уровня флуоресценции.

Description

030166

Изобретение относится к медицине, а именно к разделу онкология, и предназначено для эффективного лечения предраковых и злокачественных новообразований, предпочтительно эпителия тела человека.

Традиционными методами лечения злокачественных новообразований являются хирургический и лучевой. Реже применяют криогенное, лазерное и лекарственное воздействия, а также их комбинации. Метод лечения подбирают строго индивидуально в зависимости от гистологического типа опухоли, формы роста, стадии, ее локализации, степени вовлечения в процесс подлежащих анатомических структур.

Известны хирургические способы лечения предраковых заболеваний, например эпителия шейки матки - цервикальных интраэпителиальных неоплазий ΙΙ-ΙΙΙ степени, которые включают конусовидную ампутацию шейки матки, конусовидную диатермоэксцизию (электроконизацию), и нехирургические способы лечения, такие как криодеструкция и лазервапоризация пораженного участка шейки матки [1]. Недостатком перечисленных хирургических методов является то, что они инвазивны, нередко приводят к нарушению репродуктивной функции пациентки и не гарантируют от рецидивирования. Применение же криодеструкции и лазервапоризации ограничено случаями неоплазий первой и второй степеней.

Несмотря на эффективность применяемых сегодня видов хирургического лечения эпителия кожи, в особенности базально-клеточного рака, актуальными остаются проблемы, связанные с возрастом пациентов, их соматическим статусом и наличием опухолей, располагающихся в труднодоступных для воздействия местах (кожа век, ушная раковина, область носа), терапия которых приводит к неудовлетворительным результатам. По данным Молочкова В.А. [2] в 25-30% случаев у пациентов с такой локализацией опухоли в случае применения лучевой терапии в последующем диагностируются рецидивы базальноклеточного рака кожи.

Согласно наблюдению ряда авторов только хирургическое удаление базально-клеточного рака кожи сопровождается развитием рецидивов вследствие нерадикального удаления опухоли в 4,7-10,8% случаев. [3] В сроки наблюдения до 5 лет этот показатель составляет 3-14% [4] и увеличивается в дальнейшем до 26-42% [5].

Использование близкофокусной и контактной рентгенотерапии также не всегда позволяет достичь стойкого и длительного эффекта. По данным КеШу Κ..Ι. [6] риск развития рецидивов после лучевой терапии составляет 7,4-9,6%.

Наряду с радикальностью удаления опухоли немаловажными критериями эффективности лечения является достижение приемлемого функционального и косметического эффектов и минимизация риска развития возможных осложнений.

Недостатком вышеперечисленных методов является недостаточная эффективность, приводящая к возникновению частых рецидивов заболевания, и не всегда оптимальные косметические результаты.

Известны нехирургические способы лечения [7, 8], где в гинекологической практике применяют низкоинтенсивное и высокоинтенсивное лазерное излучение.

В сравнении с традиционным консервативным лечением крауроза и лейкоплакии вульвы лазерная терапия существенно более эффективна, но и она не обеспечивает стойкого результата. Рецидивирование процесса диктует необходимость применения повторных курсов терапии и использование более радикальных методов лечения [9].

Более эффективной считается лазерная коагуляция участков вульвы, пораженных дистрофическим процессом [10].

Недостатками вышеперечисленных способов является низкая эффективность проведенного лечения и частые рецидивы заболевания.

В качестве альтернативного органосохраняющего способа применяют фотодинамическую терапию. Фотодинамическая терапия основана на применении специального вещества - фотосенсибилизатора, цитотоксичность которого возрастает многократно при воздействии света с определенной длиной волны. При фотодинамической терапии вначале вводят системно или местно фотосенсибилизатор, затем через некоторый промежуток времени, в течение которого фотосенсибилизатор накапливается в тканях опухоли, производят облучение лазером с длиной волны, соответствующей максимуму поглощения фотосенсибилизатора. В результате фотодинамической терапии возникает некроз облученных тканей.

Для лечения злокачественных новообразований кожи наибольшее распространение нашли способы фотодинамической терапии с применением в качестве фотосенсибилизатора производных аминолевулиновой кислоты при ее наружном аппликационном использовании [11]. При наружном применении фотосенсибилизаторов эффективность лечения низка по сравнению с традиционными способами введения.

Известен способ фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи, при котором предварительно внутривенно вводят фотосенсибилизатор фоскан в стандартной дозе. Затем осуществляют лазерное облучение пораженной области в оптимальной световой дозе 100 Дж/см² при плотности мощности излучения 0,3 Вт/см² Основными недостатками данного способа являются дороговизна используемого препарата и возможность развития побочных реакций после введения препарата и фотооблучения опухолей [12].

Известен способ фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи, при котором предва- 1 030166

рительно внутривенно вводят фотосенсибилизатор фоскан в стандартной дозе от 0,05 до 0,15 мг/кг. Затем осуществляют лазерное облучение пораженной области в световой дозе 40 Дж/см²и более. Основными недостатками данного способа являются дороговизна используемого препарата и возможность развития ряда побочных реакций как на введение препарата, так и возникающих после фотооблучения опухолей [13].

Известен способ фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи, при котором предварительно внутривенно вводят фотосенсибилизатор фотофрин II в дозах 0,75; 0,85 и 1 мг/кг. Затем осуществляют лазерное облучение пораженной области в световой дозе 100 Дж/см². Основными недостатками данного способа являются дороговизна используемого препарата и длительный период фототоксичности (несколько месяцев), возможность развития ряда побочных реакций, как на введение препарата, так и возникающих после фотооблучения опухолей, высокий риск развития местных рецидивов [14].

Известен способ фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи, при котором предварительно внутривенно вводят фотосенсибилизатор фотодитазин в дозах 0,6-1,9 мг/кг, затем осуществляют флуоресцентную диагностику, после которой производят сеанс локального облучения опухолей с использованием полупроводниковых лазеров "Аткус-2" и "Ламеда" с длиной волны излучения 662 нм, экспозиционными дозами света от 300 до 600 Дж/см²при плотности мощности 0,2-0,4 Вт/см². Основными недостатками данного способа являются высокие дозы светового излучения, использование которых может приводить к развитию ряда осложнений лечения [15].

Известен способ фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи с использованием фотосенсибилизатора радахлорин как внутривенно в дозе 0,35 мг/кг (5 пациентов), так и местно в виде 0,1 и 1% геля (146 пациентов). Затем осуществляли облучение пораженной зоны полупроводниковым лазером "Лахта-Милон" с длиной волны излучения 662 нм. Малочисленность группы пациентов, пролеченных предложенным способом с системным введением препарата, не дает возможности достоверно проанализировать результаты его использования [16].

Известен способ фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи, при котором внутривенно капельно вводят фотосенсибилизатор фотосенс в стандартной дозе согласно инструкции. Затем проводят фотооблучение пораженного очага лазером с длиной волны 670 нм. Основными недостатками данного способа являются длительный период фототоксичности и значительный процент возникших местных рецидивов заболевания в отдаленные сроки наблюдения [17].

Известен способ фотодинамической терапии для лечения предраковых заболеваний вульвы с применением в качестве фотосенсибилизатора аминолевулиновой кислоты и производных гематопорфирина наружно и при их системном введении [18]. Недостатком при наружном применении препаратов является низкая эффективность лечения по сравнению с традиционными способами введения (в 25-30% случаев нет эффекта).

Известен способ фотодинамической терапии интраэпителиальной дисплазии вульвы, при котором пораженный участок обрабатывают препаратом, содержащим 5-аминолевулиновую кислоту, покрывают светонепроницаемой повязкой и выдерживают в течение 4-6 ч [19]. Затем проводят флуоресцентное диагностическое исследование и через 1 ч осуществляют 2-кратное лазерное облучение вульвы в дозе от 30 до 75 Дж/см². Основными недостатками известного способа является локальное применение препарата и фракционированное фотооблучение.

Известен способ фотодинамической терапии дистрофических заболеваний вульвы [20]. Фотосенсибилизатор фотодитазин вводят внутривенно в дозе 1 мг/кг и локально - 0,5% гель-пенетратор в дозе 1 мл. Затем проводят флуоресцентное диагностическое исследование. Облучают пораженную зону под местной анестезией экспозиционной дозой света 100-200 Дж/см² в течение 10-30 мин. Основным недостатком известного способа является сложность использования фотосенсибилизатора.

Для лечения предраковых заболеваний шейки матки описаны способы фотодинамической терапии с применением в качестве фотосенсибилизатора 5-аминолевулиновой кислоты [21] и производных гематопорфирина [22] наружно. При наружном применении фотосенсибилизаторов эффективность лечения низка по сравнению с традиционными методами (в 25-30% случаев нет эффекта).

Известен более эффективный способ фотодинамической терапии, при котором после внутривенного введения препарата, представляющего собой производное гематопорфирина, облучают поверхностно влагалищную часть шейки матки и интралюминально облучают цервикальный канал [23].

Указанные недостатки можно компенсировать использованием более совершенных фотосенсибилизаторов второго-третьего поколений с коротким, от нескольких часов до нескольких дней, периодом выведения из организма. Таких, например, как фотолон, представляющего собой комплекс хлорина е6 и поливинилпирролидона [24].

Принципиальным недостатком всех перечисленных способов является то, что облучение проводится фактически вслепую, по стандартным протоколам с фиксированными значениями экспозиционных параметров лазерного излучения (доза, плотность мощности). Границы облучения также фиксированы. Их выбирают с превышением границ поражения с целью минимизации вероятности рецидива, что приводит к чрезмерному облучению областей здоровых тканей. Побочным эффектом при этом является удлинение сроков заживления тканей после процедуры. Другой проблемой является высокая вероятность

- 2 030166

рецидива в случае изначально некорректного выбора границ облучения, либо погрешности фиксации областей облучения в результате случайного неконтролируемого смещения лазерного пятна, либо движений пациента.

Снизить побочные эффекты и повысить эффективность лечения можно используя индивидуализированный подход к определению границ облучения и выбору параметров лазерного облучения. В работе

[25] авторы используют световод для регистрации флуоресценции в двух точках с целью мониторинга фотодинамической терапии рака ануса. Недостатками данного способа является использование световодов, что позволяет осуществлять измерения только в ограниченном количестве точек (в двух конкретно в данной работе). Известно также применение измерения интенсивности флуоресценции селективно накопленного фотосенсибилизатора в патологически измененных тканях шейки матки с целью диагностики

[26] . Однако в последнем случае фотодинамическая терапия не выполнялась.

Задачей настоящего изобретения является создание индивидуализированного эффективного способа лечения эпителиальных новообразований наружной локализации, в котором по сравнению со стандартными и перечисленными выше методами минимизирован риск осложнений, рецидивов и возможность ухудшения качества жизни пациентов.

Поставленная задача в способе лечения эпителиальных новообразований, включающем в себя введение фотосенсибилизатора, диагностическое предпроцедурное флуоресцентное обследование через 2,54 ч после введения фотосенсибилизатора с определением операционного поля в виде патологически измененной области и предпроцедурного уровня флуоресценции, терапевтическое воздействие на определенное операционное поле оптическим излучением с длиной волны, соответствующей полосе поглощения фотосенсибилизатора, и экспозиционными параметрами, достаточными для достижения некроза пораженных тканей, контрольное флуоресцентное обследование ранее фотооблученного операционного поля с определением уровня флуоресценции, решена тем, что как диагностическое предпроцедурное и контрольное постпроцедурное флуоресцентное обследования, так и терапевтическое воздействие на патологически измененную область оптическим излучением осуществляют в рамках одной процедуры с использованием однократного введения фотосенсибилизатора на основе хлорина е6.

При контрольном постпроцедурном флуоресцентном обследовании определяют соответствие операционного поля следующим критериям:

снизился ли постпроцедурный уровень флуоресценции в границах операционного поля по сравнению с предпроцедурным уровнем флуоресценции не менее чем в 3 раза;

совпадают ли границы определенной патологической области на предпроцедурном флуоресцентном изображении с границами операционного поля на контрольном постпроцедурном флуоресцентном изображении.

При положительном ответе лечение считают оконченным.

При полном или частичном несоответствии операционного поля хотя бы одному из указанных критериев повторно осуществляют указанное терапевтическое воздействие на несоответствующую критериям область операционного поля и проводят повторное контрольное флуоресцентное обследование.

Цикл "терапевтическое воздействие и контрольное постпроцедурное флуоресцентное обследование" повторяют в рамках одной процедуры с использованием однократного введения фотосенсибилизатора на основе хлорина е6 до достижения полного соответствия области в границах операционного поля указанным критериям.

Выбор границ облучения, параметров излучения и контроль за качеством лечения осуществляют индивидуально для каждого пациента.

Терапевтическое воздействие на операционное поле осуществляют лазерным излучением с длиной волны 660 нм, экспозиционной дозой 50-200 Дж/см², при выходной мощности излучения 0,3-0,5 Вт, плотности потока мощности излучения 0,08-0,4 Вт/см² и диаметре светового пятна 1,5-3 см.

Фотосенсибилизатор на основе хлорина е6 вводят капельно внутривенно в дозе 2-2,5 мг/кг в течение 30 мин.

Воздействие на операционное поле лазерным излучением осуществляют одним или более полями, селективно воздействуя на патологическую ткань.

Под эпителиальными новообразованиями подразумеваются доброкачественные и злокачественные новообразования эпителия, слизистой оболочки, выстилающей внутреннюю поверхность дыхательных и пищеварительных органов, мочеполовых путей и выводных протоков различных желез или кожи.

Если эпителиальные новообразования представляют собой эпителиальные новообразования вульвы, терапевтическое воздействие на операционное поле осуществляют через 2,5-3 ч после введения фотосенсибилизатора лазерным излучением с экспозиционной дозой 50-80 Дж/см² при выходной мощности излучения 0,3 Вт, плотности потока мощности излучения лазера 0,17 Вт/см² и диаметре светового пятна 1,5-2 см.

Если эпителиальные новообразования представляют собой эпителиальные новообразования кожи, терапевтическое воздействие на операционное поле осуществляют через 2,5-3 ч после введения фотосенсибилизатора лазерным излучением с экспозиционной дозой 100-200 Дж/см², при плотности потока мощности излучения 0,28-0,39 Вт/см² и диаметре светового пятна 2-3 см.

- 3 030166

Если эпителиальные новообразования представляют собой эпителиальные новообразования шейки матки, терапевтическое воздействие на операционное поле осуществляют через 2,5-3 ч после введения фотосенсибилизатора лазерным излучением с поверхностной экспозиционной дозой 100 Дж/см², при поверхностной плотности потока мощности излучения 0,28-0,39 Вт/см² и диаметре светового пятна 2-3 см, после чего осуществляют воздействие лазерным излучением на цервикальный канал интралюминально по всей длине указанного канала в погонной экспозиционной дозе 100 Дж на 1 см длины цервикального канала при погонной плотности мощности лазера 80-170 мВт на 1 см длины цервикального канала.

Способ осуществляют следующим образом.

Фотодинамическую терапию эпителиального новообразования проводят пациентам после верификации диагноза.

Фотолон, упакованный в стерильные герметичные флаконы по 100 мг, разбавляют физиологическим раствором для инъекций из расчета 100 мл физиологического раствора на флакон (100 мг фотолона на 100 мл физраствора).

Введение препарата осуществляют в затемненном помещении внутривенно капельно в течение 30 мин из расчета 2-2,5 мг на 1 кг массы тела пациента.

Через 2,5-4 ч после введения фотосенсибилизатора осуществляют диагностическое предпроцедурное флуоресцентное обследование, регистрируют предпроцедурное флуоресцентное изображение патологической области с предпроцедурным уровнем флуоресценции. На основании указанного предпроцедурного флуоресцентного изображения уточняют границы патологической области и определяют предполагаемое операционное поле.

Осуществляют терапевтическое воздействие облучением полупроводниковым лазером с длиной волны 660 нм, экспозиционной дозой 50-200 Дж/см², при выходной мощности излучения 0,3-0,5 Вт, плотности потока мощности излучения 0,083-0,4 Вт/см² и диаметре светового пятна 1,5-3 см. Размер светового пятна, время облучения и количество полей облучения зависят от площади пораженной поверхности.

Осуществляют постпроцедурное флуоресцентное обследование. В случае соответствия постпроцедурного флуоресцентного изображения операционного поля указанным выше критериям эффективности процедуру считают законченной. В случае несоответствия проводят дополнительное облучение.

После фотодинамической терапии пациенту предписывают строгое соблюдение правил личной гигиены, в случае воздействия на эпителий половых органов - обработку зоны повреждения раствором хлоргексидина, тампоны с мазью "Репарэф-2" и половой покой до полной эпителизации зоны фотооблучения. За пациентом осуществляют наблюдение в течение первой недели после проведения фотодинамической терапии. Контрольное обследование проводят через 1, 3, 6 и 12 месяцев.

Излеченным считают пациента, у которого по результатам морфологического обследования через 12 месяцев нет данных за патологию.

Реализация предложенного способа иллюстрируется следующими клиническими примерами для различных локализаций патологической ткани.

Пример 1.

Пациентка М. (№ амбулаторной карты 1341/11) 1946 года рождения. При профилактическом осмотре по месту работы в конце 2013 г. в цитологическом мазке выявлен базально-клеточный рак кожи крыла носа справа. Гистологическое исследование от 11.11.2013 г. выявило наличие клеток базальноклеточной карциномы кожи, I стадия.

Пациентке 14.01.2014 г. провели однократно в условиях стационара сеанс фотодинамической терапии. Раствор фотолона готовили в соответствии с инструкцией производителя. 200 мг фотосенсибилизатора фотолон развели в 200 мл физиологического раствора для инъекций, который ввели внутривенно капельно в течение 30 мин. Доза введенного фотосенсибилизатора фотолон составила 2 мг/кг. Облучение осуществляли полупроводниковым лазером УПЛ ФДТ с длиной волны излучения 660 нм через 3 ч после введения препарата в условиях затемненного помещения. Световодом с микролинзой облучили 1 полем диаметром 1,5 см зону опухоли с отступлением 0,5 см по периферии опухолевого очага с целью профилактики возникновения краевых рецидивов с плотностью энергии облучения 150 Дж/см² при плотности мощности 0,31 Вт/см² и мощности излучения 0,5 Вт в течение 8 мин на поле.

Реализацию эффекта в виде нарастающего некроза наблюдали к концу первой недели после лечения. Пациентке назначили противоожоговую и противовоспалительную терапию. После выписки из стационара пациентка проводила самостоятельно санацию зоны фотооблучения. Завершение процессов эпителизации зафиксировали к концу 4 недели.

14.04.2014 г. при контрольном обследовании данных за базально-клеточный рак не выявлено. Признаков местного рецидива нет. Пациентка находится под динамическим наблюдением.

Пример 2.

Пациентка Г. (№ амбулаторной карты 3880/02) 1945 года рождения. При обследовании у дерматолога в конце 2013 г. в цитологическом мазке выявлен базально-клеточный рак кожи лба. Гистологическое исследование от 20.12.2013 г. выявило наличие клеток базально-клеточной карциномы кожи, I ста- 4 030166

дия.

Пациентке 01.02.2014 г. провели однократно в условиях стационара сеанс фотодинамической терапии. Раствор фотосенсибилизатора фотолон готовили в соответствии с инструкцией производителя. 200 мг фотосенсибилизатора фотолон развели в 200 мл физиологического раствора для инъекций, который ввели внутривенно капельно в течение 30 мин. Доза введенного фотосенсибилизатора фотолон составила 2,5 мг/кг. Облучение полупроводниковым лазером УПЛ ФДТ с длиной волны излучения 660 нм начали через 3 ч после введения препарата в условиях затемненного помещения. Световодом с микролинзой облучили 1 полем диаметром 1,5 см зону опухоли с отступлением 0,5 см по периферии опухолевого очага с целью профилактики возникновения краевых рецидивов с плотностью энергии облучения 200 Дж/см² при плотности мощности 0,29 Вт/см² и мощности излучения 0,5 Вт в течение 12 мин на поле.

Реализацию эффекта в виде нарастающего некроза наблюдали к концу первой недели после лечения. Пациентке назначили противоожоговую и противовоспалительную терапию. После выписки из стационара пациентка проводила самостоятельно санацию зоны фотооблучения. Завершение процессов эпителизации зафиксировали к концу 4 недели. 05.05.2014 г. при контрольном осмотре данных за базально-клеточный рак не выявлено. Признаков местного рецидива нет. Пациентка находится под динамическим наблюдением. Эффективность лечения оценивали спустя 1 неделю и 3 месяца по данным клинического осмотра.

Пример 3.

Пациентка С. (№ амбулаторной карты 3880/02) 1947 года рождения. Обратилась за медицинской помощью в январе 2014 г. В цитологическом мазке выявлен базально-клеточный рак кожи левой щеки. Гистологическое исследование от 17.01.2014 г. выявило наличие клеток базально-клеточной карциномы кожи, I стадия.

Пациентке 20.03.2014 г. провели однократно в условиях стационара сеанс фотодинамической терапии. Раствор фотосенсибилизатора фотолон готовили в соответствии с инструкцией производителя. 200 мг фотосенсибилизатора фотолон развели в 200 мл физиологического раствора для инъекций, который ввели внутривенно капельно в течение 30 мин. Доза введенного фотосенсибилизатора фотолон составила 2,5 мг/кг. Облучение полупроводниковым лазером УПЛ ФДТ с длиной волны излучения 660 нм начали через 3 ч после введения препарата в условиях затемненного помещения. Световодом с микролинзой облучили 1 полем диаметром 1,5 см зону опухоли с отступлением 0,5 см по периферии опухолевого очага с целью профилактики возникновения краевых рецидивов с плотностью энергии облучения 100 Дж/см² при плотности мощности 0,38 Вт/см² и мощности излучения 0,42 Вт в течение 7 мин на поле.

Реализацию эффекта в виде нарастающего некроза наблюдали к концу первой недели после лечения. Пациентке назначили противоожоговую и противовоспалительную терапию. После выписки из стационара пациентка проводила самостоятельно санацию зоны фотооблучения. Завершение процессов эпителизации зафиксировали к концу 5-й недели. 29.05.2014 г. при контрольном осмотре данных за базально-клеточный рак не выявлено. Признаков местного рецидива нет. Пациентка находится под динамическим наблюдением. Эффективность лечения оценивали спустя 1 неделю и 3 месяца по данным клинического осмотра.

Пример 4.

Пациентка Ш. (№ амбулаторной карты 4325/04), 33 года. На профосмотре по месту работы в феврале 2004 г. в цитологическом мазке выявлена цервикальная интраэпителиальная неоплазия III степени. По месту жительства в марте 2004 г. выполнено контрольное раздельное диагностическое выскабливание с взятием материалов для гистологического исследования. Кольпоскопически при осмотре наблюдали рубцовую деформацию шейки матки за счет послеродовых разрывов, хронический эндоцервикоз с мелкими кистами, гиперкератоз в зоне стыка эпителия. Гистологическое исследование от 03.03.2004 г. выявило наличие эпидермизирующейся псевдоэрозии с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (ЦИН) III степени.

Пациентке 21.04.2004 г. выполнили хирургическое лечение в объеме операции Штурмдорфа. Женщина наблюдалась по месту жительства в течение года. Через 1 год и 4 месяца после проведенного хирургического лечения был выявлен рецидив заболевания. Диагноз ЦИН III степени был подтвержден морфологически. С целью сохранения органов репродуктивной системы, учитывая проведенное хирургическое лечение, было предложено проведение лечения методом фотодинамической терапии.

Лечение провели 18.01.2006 г. однократно в условиях стационара. Раствор фотосенсибилизатора фотолон готовили в соответствии с инструкцией производителя. 200 мг фотосенсибилизатора фотолон развели в 200 мл физиологического раствора для инъекций. 175 мг фотосенсибилизатора фотолон ввели внутривенно капельно в течение 30 мин. Доза введенного фотосенсибилизатора фотолон составила 2,5 мг/кг. На первом этапе облучение лазером УПЛ ФДТ с длиной волны излучения 660 нм начали через 3 ч 20 мин после введения препарата в условиях затемненного помещения, учитывая рубцовые изменения на шейке матки после хирургического лечения, облучение проводилось 4 полями световодом с микролинзой диаметром 2 см. Плотность энергии облучения поверхности влагалищной части шейки матки составила 100 Дж/см² при плотности мощности 120 мВт/см². Затем волоконно-оптическим катетером с цилиндрическим диффузором длиной 3 см произвели интралюминальное облучение цервикального канала с

- 5 030166

плотностью энергии облучения 100 Дж на 1 см длины диффузора при плотности мощности 300 мВт на 1 см длины диффузора.

Реализацию эффекта в виде нарастающего некроза наблюдали к концу первой недели после лечения. Пациентке назначили противоожоговую и противовоспалительную терапию. После выписки из стационара женщина проводила самостоятельно санацию влагалища раствором хлоргексидина и использовала тампоны с мазью "Репарэф 2" в течение 4 недель. Завершение процессов эпителизации зафиксировали к 5-6 неделе.

22.07.2006 г. при контрольной кольпоскопии слизистая шейки матки представлена многослойным плоским эпителием. Зону стыка наблюдали в эндоцервиксе. Данных за цервикальную интраэпителиальную неоплазию шейки матки не выявили. Эффективность лечения оценивали спустя 3, 6 и 12 месяцев по данным расширенной кольпоскопии и результатам морфологических методов исследования. В гистологическом ответе через 1 год после проведения лечения от 24.01.2007 г. данных за ЦИН не было выявлено. По настоящее время пациентка наблюдается по месту жительства, клинических и морфологических данных за рецидив заболевания нет.

Пример 5.

Пациентка М. (№ амбулаторной карты 1747/06) 1982 года рождения самостоятельно обратилась в женскую консультацию по месту жительства в ноябре 2005 г. с вопросом о подготовке к планируемой беременности. Кольпоскопически при осмотре выявили вокруг цервикального канала полиморфные поля дисплазии с атипической сосудистой сетью (йоднегативный участок). Были взяты мазки на цитологическое исследование и выполнено раздельное диагностическое выскабливание с взятием материалов для гистологического исследования. Гистологическое исследование от 12.12.2005 г. показало наличие эпидермизирующейся "псевдоэрозии" с изменением многослойного плоского эпителия типа ЦИН III степени.

15.05.2006 г. пациентке провели однократно в условиях стационара сеанс фотодинамической терапии. Раствор фотосенсибилизатора фотолон готовили в соответствии с инструкцией производителя. 200 мг фотосенсибилизатора фотолон развели в 200 мл физиологического раствора для инъекций. 150 мг фотосенсибилизатора ввели внутривенно капельно в течение 30 мин. Доза введенного фотосенсибилизатора фотолон составила 2,5 мг/кг. Облучение лазером УПЛ ФДТ с длиной волны излучения 660 нм начали через 3 ч 10 мин после введения препарата в условиях затемненного помещения. На первом этапе световодом с микролинзой облучили одним полем диаметром 3 см поверхность влагалищной части шейки матки с плотностью энергии облучения 100 Дж/см² при плотности мощности 120 мВт/см². На втором этапе волоконно-оптическим катетером с цилиндрическим диффузором длиной 3 см произвели внутриполостное облучение цервикального канала с плотностью энергии облучения 100 Дж на 1 см длины диффузора при плотности мощности 300 мВт на 1 см длины диффузора. Реализацию эффекта в виде нарастающего некроза наблюдали к концу первой недели после лечения. Пациентке назначили противоожоговую и противовоспалительную терапию. После выписки из стационара больная проводила самостоятельно санацию влагалища раствором миромистина и использовала тампоны с мазью "Репарэф 2" в течение 4 недель. Завершение процессов эпителизации наблюдали к 4-5 неделе. Эффективность данного метода лечения оценивалась также спустя 6 и 12 месяцев по данным расширенной кольпоскопии и результатам морфологических методов исследования.

15.05.2007 г. при контрольной кольпоскопии наблюдали, что слизистая шейки матки представлена многослойным плоским эпителием. Произвели соскоб цервикального канала и взяли биопсию. В гистологическом ответе выявлены фрагменты эндоцервикального и многослойного плоского неороговевающего эпителия. Данных за цервикальную интраэпителиальную неоплазию шейки матки не выявлено. Через два года после лечения у женщины были роды через естественные родовые пути, без осложнений. По настоящее время наблюдается по месту жительства без рецидива заболевания.

Пример 6.

Пациентка Ц. (№ амбулаторной карты 6385/05) 1962 года рождения самостоятельно обратилась в женскую консультацию по месту жительства в августе 2005 г. Кольпоскопически при осмотре выявили вокруг цервикального канала полиморфные поля дисплазии с атипической сосудистой сетью (йоднегативный участок). Были взяты мазки на цитологическое исследование. С диагнозом "цервикальная интраэпителиальная неоплазия III степени" женщине выполнено контрольное раздельное диагностическое выскабливание с взятием материалов для гистологического исследования. Гистологическое исследование от 12.09.2005 г. показало наличие клеток с койлоцитозом и гиперплазией многослойного плоского эпителия типа ЦИН III степени.

Учитывая возраст пациентки, не планирующей роды, и наличие сопутствующей патологии (сахарный диабет II типа), 07.10.2005 г. пациентке провели однократно в условиях стационара сеанс фотодинамической терапии. Раствор фотосенсибилизатора фотолон готовили в соответствии с инструкцией производителя. 200 мг фотосенсибилизатора "Фотолон" развели в 200 мл физиологического раствора для инъекций. 200 мг фотосенсибилизатора фотолон ввели внутривенно капельно в течение 30 мин. Доза введенного фотосенсибилизатора фотолона составила 2,5 мг/кг. Облучение лазером УПЛ ФДТ с длиной волны излучения 660 нм начали через 3 ч после введения препарата в условиях затемненного помеще- 6 030166

ния. На первом этапе световодом с микролинзой облучили четырьмя полями диаметром 3 см поверхность влагалищной части шейки матки с плотностью энергии облучения 100 Дж/см² при плотности мощности 120 мВт/см². На втором этапе волоконно-оптическим катетером с цилиндрическим диффузором длиной 3 см произвели внутриполостное облучение цервикального канала с плотностью энергии облучения 100 Дж на 1 см длины диффузора при плотности мощности 300 мВт на 1 см длины диффузора.

Реализацию эффекта в виде нарастающего некроза наблюдали к концу первой недели после лечения. Пациентке назначили противоожоговую и противовоспалительную терапию. После выписки из стационара больная проводила самостоятельно санацию влагалища раствором миромистина и использовала тампоны с мазью "Репарэф 2" в течение 6 недель. Завершение процессов эпителизации наблюдали к 7-8 неделе. Длительность заживления связана с наличием сопутствующей патологии.

15.04.2006 г. при контрольной кольпоскопии наблюдали, что слизистая шейки матки представлена многослойным плоским эпителием. Данных за интраэпителиальную дисплазию нет. Произвели соскоб цервикального канала, и взяли биопсию. В гистологическом ответе выявлены фрагменты эндоцервикального и многослойного плоского неороговевающего эпителия, данных за ЦИН не обнаружено. Эффективность данного метода лечения оценивалась также спустя 12 месяцев по данным расширенной кольпоскопии и результатам морфологических методов исследования. Данных за ЦИН нет.

Пример 7.

Пациентка К. (амбулаторная карта № 971/14) 1972 года рождения. На профосмотре по месту работы в 2013 г. в цитологическом мазке выявлено наличие роговых чешуек. Гистологическое исследование от 03.12.2013 г. выявило наличие клеток дисплазии вульвы III степени. Пациентке 14.03.2014 г. проведен однократно в условиях стационара в затемненном помещении сеанс фотодинамической терапии. Фотолон введен внутривенно капельно в дозе 2,5 мг/кг массы тела в течение 30 мин. Через 3 ч после введения фотолона осуществлено облучение полупроводниковым лазером с длиной волны излучения 660 нм экспозиционной дозой 75 Дж/см², выходной мощностью излучения 0,3 Вт в течение 13 мин на каждое поле при плотности мощности 0,17 Вт/см² и диаметре светового пятна 2 см световодом с микролинзой двумя полями. Пациентке предписано строгое соблюдение правил личной гигиены, обработка зоны повреждения раствором хлоргексидина, мазевые тампоны "Репарэф-2" и половой покой до полной эпителизации зоны фотооблучения. Наблюдение в течение первой недели после проведения фотодинамической терапии. Реализацию эффекта в виде нарастающего некроза наблюдали к концу первой недели после лечения. Полная эпителизация через 6 недель. Контрольное обследование через 3 месяца. По данным клинического осмотра и результатам морфологического исследования подтверждена эффективность лечения.

Пример 8.

Пациентка Я. (амбулаторная карта № 5747/06) 1952 года рождения. На профосмотре по месту работы в 2012 г. клинически выявлены признаки лейкоплакии вульвы. Гистологическое исследование от 03.08.2012 г. выявило наличие клеток лейкоплакии вульвы. Пациентке 21.11.2012 г. проведен однократно в условиях стационара в затемненном помещении сеанс фотодинамической терапии. Фотолон введен внутривенно капельно в дозе 2 мг/кг массы тела в течение 30 мин. Через 2 ч 50 мин после введения фотолона осуществлено облучение полупроводниковым лазером с длиной волны излучения 660 нм экспозиционной дозой 50 Дж/см², выходной мощностью излучения 0,3 Вт в течение 9 мин на каждое поле при плотности мощности 0,17 Вт/см² и диаметре светового пятна 1,5 см световодом с микролинзой тремя полями. Пациентке предписано строгое соблюдение правил личной гигиены, обработка зоны повреждения раствором хлоргексидина, мазевые тампоны "Репарэф-2" и половой покой до полной эпителизации зоны фотооблучения. Наблюдение в течение первой недели после проведения фотодинамической терапии. Реализацию эффекта в виде нарастающего некроза наблюдали к концу первой недели после лечения. Полная эпителизация через 4 недели. Контрольное обследование через 3 месяца. По данным клинического осмотра и результатам морфологического исследования подтверждена эффективность лечения.

Источники информации.

1. Вишневская Е.Е. // Справочник по онкогинекологии. - Минск: «Беларусь»,

1994. - 2-е изд. - С. 108-109.

2. К проблеме лечения базалиом кожи / Молочков В.А. [и др.] // Рос. журн. кож. и венерол. бол. - 2005. - № 6. - С. 4-9.

3. АсКапсед Ьаза1 сеП сагстота: Ер1(1егто1оду ап<1 Шегареибс 1ппоуа1юпз / МоЬап ЗА., СЬапд А.Ь. И Сигг. Оегта1о1. Кер. - 2014. - Уо1. 3. - Р. 40-45.

4. РЬо1о0упат1с Легару изтд 1ор1са1 теЛу1 атто1еуиПпа1еУ5 зигдегу Гог поби1аг Ьаза1 сеП сагстота: гезикз оГа тиМсеШег гапбогшгес! ргозресйуе 1па1 / КЬодез Ь.Е. [е( а!.]

И АгсЬ. Оегтаю!. - 2004. - Уо1. 140 (1). - Р. 17-23.

5. ОпГГпЬз Κ..\ν. Аи<Ш оГ ЛзюЛЛсаПу тсотр1е1е1у ехс15е<1 Ьаза1 сеП сагстотаз: гесоттепдабопз Гог тападетеп! Ьу ге-ехс1з1оп И Вг. I. Р1аз1. Зигд. - 1999. - Уо1. 52 (1). Р. 24-28.

6. Сиггеп! то4аНбез ап4 пе\у аскапсзт (Ье 1геа1теШ оГЬаза! сеИ сагстота / СеШеу Κ.Ι., Ое1Коззо Х<3. // Ιηΐ. I. Оегта1о1. - 2006. - Уо1. 45 (5). - Р. 489-498.

7. Литвинова Т.М., Косенко И.А., Залуцкий И.В., Улащик В.С., Жаврид Э.А.,

Фурманчук Л.А. Противоопухолевое и противометастатическое действие внутривенного лазерного облучения крови: экспериментальное доказательство и использование при раке тела матки // Лазерная медицина. -2012. -Т. 16, вып. 3. - С. 13-19.

- 7 030166

8. Литвинова Т.М., Косенко И.А., Хорошун М.В. К вопросу о применении внутривенного лазерного облучения крови в клинической онкологии // Онкологический журнал. - 2010. - Т. 4, Хе 1. - С. 28-32.

9. Ьеопагб В, Кпбе1ка_Р, РеЛесаие К, ОоГйп Р. РетоиНп 5. Роуеп 1. РеКеппе Ρ.Κενίενν Агис1е А с1ииса1 апб раЛо1о£1са1 ονετνΐεχν оГ уи1уаг сопбу1ота аситтаГит, тггаерНЬеНа! пеор1аз1а, апб зциатоиз се11 сагстота // Βίο. Мед. Кезеагск 1п1етайопа1. Уо1. 2014, Агйс1е ГО 480573, 11 ра§ез. к«р://бх.бокогй/10.И55/2014/480573,

10. НШетаппз Р., А'ап§ X., 81аеЫе δ., М1сЬе1$ Ψ., Оаппескег С. Еуа1иайоп оГ бНГегет 1геа1теп1 тобаНбез Гог νυΐνβτ тГгаеркНеНа! пеор1аз1а (νΐΝ): СОг 1азег уаропгаиоп, рЬоюбупапнс Легару, ехс151оп апб уиКесЮту // Оупесо1о§1С Опсо1о§у. 2006. - Уо1. 100, Ха. 2. - Р. 271-275.

11. ТЬе Ргапсе-ΡϋΤ зШбу: а пабопа! ргозресбуе оЬзегуабоп а собой зигуеу оп Ле изе оГтеЛукаттокуиКпаге рЬоюбупапнс Легару1 п Ргапсе, уукЬирЮ 6-топЛ Го11о\у-ир / РагЫ Ώ. [е1 а!.] // Еиг. к ОегтаЮк - 2013. - Уок23 (1). - Р. 68-76.

12. Фотодинамическая терапия базальноклеточного рака кожи с фотосенсибилизатором второго поколения фосканом / Странадко Е.Ф. [и др.] // Рос. мед. новости,-2009.-Т. 14,Ха 1.-С. 62-68.

13. Ьоп§4егт ошсотез Γο11οάίπ§ РозсапЖ'-ΡϋΤ οί Ьаза1 се11 сагстотаз / Ββΐζ С.8. [е1 а!.] И Ьазегз Зигд. Мед. - 2012. - Уо1.44 (7). - Р. 533-540.

14. А дозе гапдтд зГибу оГ рЬоЮдупапбс гНегару γνίΛ рогйтег зоФит (РЬоЮГпп) Гог йеабпет оГЬаза1 се11 сагстота / ОзегоГГ А.К. [е! ак] // Ьазегз Зигд Мед. - 2006. - Уо1. 38 (5). -Р. 417-426.

15. Эффективность флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором фотодитазин у больных раком кожи / Капинус В.Н. [и др.] И Рос. биотер. журн. - 2005. - Т. 4, X? 3. - С. 69-75.

16. Фотодинамическая терапия базальноклеточною рака кожи с использованием фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Радахлорин» / Маркичев Н.А. [и др.] // Лазер, мед. - 2004. - Т. 8, Хе 3. - С. 229.

17. Эффективность фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи с фотосенсом и оценка отдаленных результатов лечения / Волгин В.Н. // Рос. мед. новости. -2007.-Т. 12,Хе 1.-С.45-49.

18. РЬоюбупапнс Легару Гог тападетеп! оГ сетса1 тЮаерЬЬеНа1 пеор1аз!а II апб III ίη уоипд рабетз апб оЬз1е!пс ошсотез / М.С. СЬо1 [е1 ак] И Ьазегз 8иг§. Меб. - 2013. Уок 45 (9). - Р. 564-572.

19. Патент КЫ 2284839 «Способ фотодинамической терапии интраэпителиальной дисплазии вульвы». МПК (2006.01) Α61Ν5/067, А61В10/00.

20. Возможности фотодинамической терапии с использованием фотосенсибилизатора фотодитазин в лечении гинекологических заболеваний / О.Б. Отдельнова, А.З. Хапгукоева, М.И. Ибрагимова И Рос. биотерап. журн. - 2008. - Т. 7, Хе 4. _ с. 47-52.

21. А гапбопнзеб, боиЫе-Ытб, р1асеЬо-соп1го11еб 1па1 оГрЬоЮбупапис Легару и51п§ 5-атто1аеуиПтс ас1б Гог Ле 1геа1теп1 οί сег\лса1 т1гаер1ЛеЬа1 пеор1аз:а / А.А. ВатеП е! ак Н1Ш, 1. Сапсег. - 2003. - Уо1.103, Хе 6. - Р. 829-832.

22. РЬоюбупапнс Легару изтд Юр1са11у аррНеб бЛетаЮрогрЬугт еЛег ΐη Ле 1геа1теп1 οί сегУ1са1 тГгаергЛеПа! пеор1аз1а / В. б. Мопк е1 ак // Супесок Опсок - 1997. νοί. 64, Хе 1.-Р. 70-75.

23. Егабюабоп апб гетГесбоп оГ Нитап рарШотаУггиз айег рЬоЮдупапбс Легару Гог сегУ1са1 т1гаер1ЛеИа1 пеор1аз1а / Ν. 1сЫтига е1 ак И 1т. к С1т. Опсок - 2003. - Уок 8, Хе 5. - Р. 322-325.

24. Патент ΒΥ Хе 5651 «Средство для фотодинамической терапии злокачественных новообразований - Фотолон» (П.Т. Петров, В.М. Царенков, А.П. Мещерякова и др.). Патент ΒΥ 12759 «Способ фотодинамической терапии интраэпителиальной дисплазии шейки матки» (Т.П. Лапцевич, В.Н. Чалов, П.Т. Петров, Ю.П. Истомин).

25. А бебюаЮб аррбсаЮг Гог ЬдШ беПуегу апб тошЮппд οί РОТ оГ т!га-апа1 тггаерЬЬеПа! пеор1аз!а / В. КгицГ е1 ак // РЬоЮб1адпоз13 РЬоЮбуп. ТЬег. - 2010. - Уок 7. Р. 3-9.

26. РНагтасоктепсз апб $е1есЙУ11у оГрогрЬупп $упЛе51$ айег юргса1 аррЬсабоп оГ Ьехапнпо1еуи1та1е ίη рабетз >мЛ сег\1са1 ш(гаер1(ЬеНа1 пеор1аз1а / Р. НШетаппз е1 ак // Ат. б. ОЬзЮк Супесок - 2008. - Уо1.198, N 3. - Р. З00.е1-З00.е7.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ лечения эпителиальных новообразований, включающий однократное введение фотосенсибилизатора на основе хлорина е6;

диагностическое предпроцедурное флуоресцентное обследование через 2,5-4 ч после введения фотосенсибилизатора с определением операционного поля в виде патологически измененной области и предпроцедурного уровня флуоресценции;

терапевтическое воздействие на определенное операционное поле оптическим излучением с длиной волны 660 нм, экспозиционной дозой 50-200 Дж/см², при выходной мощности излучения 0,3-0,5 Вт, плотности потока мощности излучения 0,083-0,40 Вт/см² и диаметре светового пятна 1,5-3,0 см;

- 8 030166

контрольное флуоресцентное обследование фотооблученного операционного поля с определением уровня флуоресценции и определением следующих критериев: снизился ли постпроцедурный уровень флуоресценции в границах операционного поля по сравнению с предпроцедурным уровнем флуоресценции не менее чем в 3 раза и совпадают ли границы определенной патологической области на предпроцедурном флуоресцентном изображении с границами на постпроцедурном флуоресцентном изображении;

причем при положительном ответе считают лечение оконченным, а при несоответствии операционного поля хотя бы одному из указанных критериев повторно осуществляют указанное терапевтическое воздействие на несоответствующую критериям область операционного поля и проводят повторное контрольное флуоресцентное обследование;

причем терапевтическое воздействие и контрольное флуоресцентное обследование повторяют в рамках одной процедуры до достижения полного соответствия области в границах операционного поля указанным критериям.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что фотосенсибилизатор на основе хлорина е6 вводят капельно внутривенно в дозе 2,0-2,5 мг/кг в течение 30 мин.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что эпителиальные новообразования представляют собой доброкачественные и злокачественные новообразования эпителия, слизистой оболочки, выстилающей внутреннюю поверхность дыхательных и пищеварительных органов, мочеполовых путей и выводных протоков различных желез или кожи.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что эпителиальные новообразования представляют собой эпителиальные новообразования вульвы, терапевтическое воздействие на операционное поле осуществляют через 2,5-3 ч после введения фотосенсибилизатора лазерным излучением с экспозиционной дозой 50-80 Дж/см², при выходной мощности излучения 0,3 Вт, плотности потока мощности излучения лазера 0,17 Вт/см² и диаметре светового пятна 1,5-2,0 см.
5. Способ по п.3, отличающийся тем, что эпителиальные новообразования представляют собой эпителиальные новообразования кожи, терапевтическое воздействие на операционное поле осуществляют через 2,5-3 ч после введения фотосенсибилизатора лазерным излучением с экспозиционной дозой 100200 Дж/см² при плотности потока мощности излучения 0,28-0,39 Вт/см² и диаметре светового пятна 2,03,0 см.
6. Способ по п.3, отличающийся тем, что эпителиальные новообразования представляют собой эпителиальные новообразования шейки матки, терапевтическое воздействие на операционное поле осуществляют через 2,5-3 ч после введения фотосенсибилизатора лазерным излучением с поверхностной экспозиционной дозой 100 Дж/см², при поверхностной плотности потока мощности излучения 0,28-0,39 Вт/см²и диаметре светового пятна 2,0-3,0 см, после чего осуществляют воздействие лазерным излучением на цервикальный канал интралюминально по всей длине указанного канала в погонной экспозиционной дозе 100 Дж на 1 см длины цервикального канала при погонной плотности мощности лазера 80-170 мВт на 1 см длины цервикального канала.

4^)