EA029149B1 - Фармацевтические композиции, содержащие цефтаролина фозамил, для лечения бактериальных инфекций - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим цефтаролина фозамил, для лечения бактериальных инфекций, таких как осложненные инфекции кожи и подкожной клетчатки (cSSSI) и внебольничная бактериальная пневмония (CABP), где композиция содержит от приблизительно 200 до приблизительно 800 мг цефтаролин фозамила и L-аргинин и менее чем 2% L-аргининового аддукта.

Description

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим цефтаролина фозамил, для лечения бактериальных инфекций, таких как осложненные инфекции кожи и подкожной клетчатки (с888й) и внебольничная бактериальная пневмония (САВР), где композиция содержит от приблизительно 200 до приблизительно 800 мг цефтаролин фозамила и Ь-аргинин и менее чем 2% Ь-аргининового аддукта.

029149 Β1

029149

Перекрестные ссылки на родственные заявки

В заявке на данное изобретение заявляется приоритет предварительной заявки на патент США серийный № 61/244120, поданной 21 сентября 2009 г., и предварительной заявки на патент США серийный № 61/294901, поданной 14 января 2010 г., обе эти заявки таким образом включены полностью в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим цефтаролина фозамил (например, цефтаролина фозамил) и способам лечения бактериальных инфекций, таких как осложненные инфекции кожи и подкожной клетчатки (οδδδΐ) и внебольничная бактериальная пневмония (САВР) путем введения цефтаролина фозамила (например, цефтаролина фозамила).

Предпосылки создания изобретения

Цефтаролин представляет собой новый парентеральный цефалоспорин с широким спектром активности по отношению к клинически важным внебольничным и больничным грамотрицательным и грамположительным патогенам, включая резистентные к метициллину δΙαρ^ΙοοοοοΗδ аигеиз и резистентные ко многим лекарственным средствам δΐιτρίοοοοουχ рпеитошае.

В патенте υδ № 6417175 описаны соединения, обладающие чрезвычайно хорошими антибактериальными активностями по отношению к широкому спектру грамположительных и грамотрицательных бактерий. Эти соединения представлены общей формулой

где К?-К⁴, О, X, Υ и η имеют значения, указанные в этом документе.

В патенте υδ № 6417175 описаны способы приготовления соединений и в общем описаны препараты соединений, такие как водные и солевые растворы для инъекции. Одним из таких соединений является 73-[2(/)-этоксиимино-2-(5-фосфоноамино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)ацетамидо]-3-[4-(1-метил-4пиридинио)-2-тиазолилтио]-3-цефем-4-карбоксилат.

В патенте υδ № 6906055 описано химическое семейство, которое включает соединения формулы

Цефтаролина фозамил представляет собой стерильный, синтетический, парентеральный пролекарственный цефалоспориновый антибиотик. Ν-Фосфоноамино водорастворимое пролекарство быстро превращается в биологически активный цефтаролин, который, как было показано, проявляет антибактериальную активность. Цефтаролина фозамил известен как (6К,7К)-7-{(2/)-2-(этоксиимино)-2-[5(фосфоноамино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]ацетамидо}-3-{[4-(1-метилпиридин-1-ий-4-ил)-1,3-тиазол-2ил]сульфанил}-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат. Цефтаролина фозамил может быть представлен в форме водной уксусной кислоты.

В патенте υδ № 7419973 описаны композиции, содержащие цефтаролина фозамил и регулятор рН, такой как Ь-аргинин.

Патенты υδ № 6417175 и 6906055 и 7419973 включены в настоящее описание в качестве ссылки полностью.

В данной области существует нерешенная проблема разработки новых и улучшенных композиций, содержащих цефтаролина фозамил, и способов лечения бактериальных инфекций путем введения цефта- 1 029149

ролина фозамила. Настоящее изобретение обеспечивает композиции и способы лечения бактериальных инфекций с использованием цефтаролина фозамила (например, цефтаролина фозамила). Эти композиции и методы неожиданно и непредсказуемо эффективны для лечения бактериальных инфекций, таких как осложненные инфекции кожи и подкожной клетчатки (с3331) и внебольничная бактериальная пневмония (САВР).

Сущность изобретения

В настоящем изобретении предложена композиция для лечения бактериальных инфекций, которая содержит от приблизительно 200 до приблизительно 800 мг цефтаролина фозамила и Ь-аргинин и менее чем 2% Ь-аргининового аддукта, представленного формулой (I) или (II):

или

В предпочтительном воплощении бактериальную инфекцию выбирают из группы, включающей осложненную инфекцию кожи и подкожной клетчатки и внебольничную бактериальную пневмонию.

В еще одном предпочтительном воплощении бактериальная инфекция представляет собой осложненную инфекцию кожи и подкожной клетчатки.

В более предпочтительном воплощении осложненная инфекция кожи и подкожной клетчатки обусловлена микроорганизмом, выбранным из группы, включающей 31арйу1ососсик аитеик, 31тер1ососсик руодепек, 31тер1ососсик ада1асйае, 31тер1ососсик букда1асйае, 31тер1ососсик аидшокик, 31тер1ососсик Ыеттебшк, 31тер1ососсик сои81е11а1ик, Ейетососсик Гаесайк, ЕксйепсЫа сой, К1еЬк1е11а рпеитотае. К1еЬ81е11а оху!оса и Могдапе11а тогдапй.

В еще одном предпочтительном воплощении бактериальная инфекция представляет собой внебольничную бактериальную пневмонию.

В более предпочтительном воплощении внебольничная бактериальная пневмония обусловлена микроорганизмом, выбранным из группы, включающей 31тер1ососсик рпеитотае, 31арйу1ососсик аитеик, Наеторййик тПнеи/ае, Наеторййик раташЯиеи/ае, К1еЬк1е11а рпеитотае и ЕксйепсЫа сой.

- 2 029149

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении раскрыты композиции, содержащие цефтаролина фозамил, и способы лечения бактериальных инфекций путем введения цефтаролина фозамила.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие цефтаролина фозамил, которые эффективны для лечения бактериальных инфекций, например осложненные инфекции кожи и подкожной клетчатки (с8881) и внебольничная бактериальная пневмония (САВР). цефтаролина фозамил. В типичных вариантах осуществления цефтаролина фозамил является безводным. В других вариантах осуществления композиции содержат цефтаролина фозамил моногидрат сольват уксусной кислоты.

В некоторых вариантах осуществления композиции могут содержать от приблизительно 200 до приблизительно 800 мг цефтаролина фозамила (например, цефтаролина фозамил или цефтаролина фозамил моноацетат моногидрат). Например, композиции могут содержать приблизительно 200, приблизительно 300, приблизительно 400, приблизительно 500, приблизительно 600, приблизительно 800 мг цефтаролина фозамила.

В некоторых вариантах осуществления композиции содержат количество цефтаролина фозамила, которое эффективно для лечения бактериальных инфекций, таких как осложненные инфекции кожи и подкожной клетчатки (с8881) и внебольничная бактериальная пневмония (САВР). Количество может составлять приблизительно 200, приблизительно 300, приблизительно 400, приблизительно 500, приблизительно 600, приблизительно 700, приблизительно 800 мг. В некоторых примерах, количество может находиться в интервале от приблизительно 200 до приблизительно 800 мг. В типичных вариантах осуществления количество может составлять приблизительно 400 мг. В других иллюстративных вариантах осуществления количество может составлять приблизительно 600 мг. Композиции дополнительно могут содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

Композиции также содержат Ь-аргинин. Ь-аргинин можно добавлять в качестве подщелачивающего агента для контролирования рН композиции, для повышения ионной силы и/или для улучшения растворимости цефтаролина фозамила. Например, Ь-аргинин можно добавлять для контроля рН восстановленного раствора, содержащего цефтаролина фозамила, до рН в интервале приблизительно от 4 до 7, например до рН от приблизительно 4,8 до 6,5. В некоторых примерах, значение рН может находиться в интервале от 4,5 до 6,5. Цефтаролина фозамил имеет водную растворимость от приблизительно 8 до 30 мг на 1 мл, которой может быть достаточно для определенного парентерального введения. Ь-аргинин может улучшать растворимость больше, чем 200 мг на мл в зависимости от молярности раствора. Таким образом, высокие дозы, например, приблизительно 600 мг цефтаролина фозамила может вводиться с небольшим количеством инъецируемой жидкости, например, приблизительно 2 мл или приблизительно 3 мл для внутримышечного введения и используя приблизительно 50 мл для инфузионного раствора.

Соотношение цефтаролина фозамила (например, цефтаролина фозамил или цефтаролина фозамил моноацетат моногидрат) к Ь-аргинину может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 2, такое как, приблизительно 1,4, приблизительно 1,5, приблизительно 1,6 или приблизительно 1,7. Например, соотношение может составлять приблизительно 1,5. В типичных вариантах осуществления количество Ь-аргинина, необходимое для достижения целевого рН, в восстановленном растворе, может составлять приблизительно 660 мг/г цефтаролина фозамилаа (безводного и свободного от уксусной кислоты), эквивалентное к цефтаролина фозамил:Ь-аргинину (мас./мас.) соотношению 1,5.

Например, приблизительно 395 мг Ь-аргинина может использоваться для приблизительно 600 мг цефтаролина фозамила безводного и свободного от уксусной кислоты. В других примерах приблизительно 263 мг Ь-аргинина может использоваться для приблизительно 400 мг цефтаролина фозамила безводного и свободного от уксусной кислоты. Соотношение между цефтаролина фозамил моногидрат сольватом уксусной кислоты и Ь-аргинином может находиться в интервале от приблизительно 1,7 до приблизительно 1,8.

Аргинин может взаимодействовать с цефтаролина фозамилом и его активным метаболитом цефтаролином с образованием аргининового аддукта. В аргининовом аддукте отсутствует бета-лактамное кольцо и, следовательно, он не обладает антимикробными свойствами. Таким образом, эта реакция между цефтаролином и аргинином не является желательной. Настоящее изобретение обеспечивает новые и улучшенные композиции, содержащие цефтаролина фозамил и Ь-аргинин, которые содержат меньше чем приблизительно 2% аргининового аддукта. Такие композиции эффективны для лечения бактериальных инфекций, например с8881 и САВР.

- 3 029149

В некоторых вариантах осуществления композиции могут содержать аргининовый аддукт формулы (I)

В других вариантах осуществления композиции могут содержать аргининовый аддукт формулы (II)

В некоторых вариантах осуществления композиции содержат меньше чем приблизительно 2% аргининового аддукта. В типичных вариантах осуществления композиции содержат от приблизительно 200 до приблизительно 800 мг цефтаролина фозамила и меньше чем приблизительно 2% аргининового аддукта. В других иллюстративных вариантах осуществления композиции могут содержать меньше чем приблизительно 1,5% аргининового аддукта, например на уровне ниже приблизительно 0,1%, приблизительно 0,2%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,4%, приблизительно 0,5%, приблизительно 0,6%, приблизительно 0,7%, приблизительно 0,8%, приблизительно 0,9%, приблизительно 1%, приблизительно 1,1%, приблизительно 1,2%, приблизительно 1,3%, приблизительно 1,4% или приблизительно 1,5%. В типичных вариантах осуществления композиции могут содержать в интервале от приблизительно 0,01 до приблизительно 1,5% аргининового аддукта.

В некоторых вариантах осуществления композиции могут содержать меньше чем приблизительно 10% общего содержания примесей. Примеси включают, но не ограничиваясь только ими, технологические примеси или продукты разложения цефтаролина фозамила. Некоторые примеры таких примесей перечислены ниже.

и 1 относится к цефтаролину формулы (III) с незамкнутым кольцом:

И2 относится к цефтаролину формулы (IV) пирофосфорного типа:

- 4 029149

ИЗ относится к цефтаролину (активному метаболиту) формулы (V)

\)СН₃СН(V)

И4 относится к димеру цефтаролин ацетата формулы (VI)

И5 относится к дельта цефтаролин ацетату 2-типа формулы (VII)

иб относится к цефтаролину формулы (VIII) с незамкнутым кольцом:

И7 к и-1 амидного типа формулы (IX)

- 5 029149

И8 относится к цефтаролин ацетату дез-метильного типа формулы (X)

И9 относится к цефтаролин ацетату ацетильного типа формулы (XI)

В некоторых вариантах осуществления композиции содержат цефтаролина фозамил и приблизительно от 1 до 10% примесей. В специфических вариантах осуществления композиции могут содержать от приблизительно 0,05 до приблизительно 10% примесей.

В типичных вариантах осуществления композиции могут содержать меньше чем приблизительно 5% примесей. Например, композиции могут содержать меньше чем приблизительно 0,6% И1, меньше чем приблизительно 0,6% И2, меньше чем приблизительно 5% ИЗ, меньше чем приблизительно 0,2% И4, меньше чем приблизительно 0,2% И5, меньше чем приблизительно 0,6% И6, меньше чем приблизительно 0,2% И7, меньше чем приблизительно 0,2% И8, меньше чем приблизительно 1% И9 или меньше чем приблизительно 1,5% аддуктов.

В некоторых вариантах осуществления композиции содержат приблизительно 0,05 до приблизительно 0,2% И4, И5, И7 или И8. В других вариантах осуществления композиции содержат от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,6% И1, И2 или И6. В других вариантах осуществления композиции содержат от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,6% И9. В определенных вариантах осуществления композиции содержат от приблизительно 0,05 до приблизительно 5% ИЗ. В других вариантах осуществления композиции содержат от приблизительно 0,05 до приблизительно 1,5% аддукта.

Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие цефтаролина фозамил, которые являются неожиданно и непредсказуемо стабильны. Например, композиции могут включать препараты, содержащие цефтаролина фозамил и 0,9% хлорид натрия, 5% декстрозу, 2,5% декстрозу, 0,45% хлорид натрия или раствор Рингера с лактатом. В некоторых вариантах осуществления композиции, содержащие цефтаролина фозамил, могут включать 0,9% хлорид натрия и будут неожиданно и непредсказуемо стабильными, как показано согласно уровню одного или более примесей или аддуктов.

Композиции, содержащие цефтаролина фозамил, могут обеспечивать ίη νίνο профиль в плазме для цефтаролина, включающий С_тах от приблизительно 1 до приблизительно 100 мкг/мл и ЛИС от приблизительно 5 до приблизительно 200 мкг-ч/мл. В специфических вариантах осуществления композиции могут обеспечивать ίη νίνο профиль в плазме для цефтаролина, включающий С_тах от приблизительно 2 до приблизительно 50 мкг/мл и АиС от приблизительно 5 до приблизительно 150 мкг-ч/мл. Например, композиции, содержащие приблизительно 600 мг цефтаролина фозамила, могут обеспечивать ίη νίνο профиль в плазме для цефтаролина, включающий С_тах от приблизительно 15 до приблизительно 30 мкг/мл и АИС от приблизительно 45 до приблизительно 75 мкг-ч/мл. В другом примере композиции, содержащие приблизительно 400 мг цефтаролина фозамила, могут обеспечивать ίη νίνο профиль в плазме для цефтаролина, включающий С_тах от приблизительно 8 до приблизительно 20 мкг/мл и АИС от приблизительно 25

- 6 029149

до приблизительно 50 мкг-ч/мл.

В типичных вариантах осуществления композиции содержат от приблизительно 200 до приблизительно 800 мг цефтаролина фозамила и обеспечивают среднее значение ЛИС для цефтаролина у пациентов с клиренсом креатинина от приблизительно 50 до приблизительно 80 мл/мин, которое больше, чем среднее значение АИС для цефтаролина у пациентов с клиренсом креатинина больше чем приблизительно 80 мл/мин. Например, АИС может быть вплоть до приблизительно в 2 раза больше, например приблизительно в 1,2 раза больше, приблизительно в 1,3 раза больше или приблизительно в 1,5 раза больше. В специфических вариантах осуществления среднее значение АИС для цефтаролина у пациентов с клиренсом креатинина от приблизительно 50 до приблизительно 80 мл/мин, приблизительно в 1,2 раза больше, чем среднее значение АИС для цефтаролина у пациентов с клиренсом креатинина больше, чем приблизительно 80 мл/мин. Например, композиции могут содержать приблизительно от 200 до 800 мг (как, например, приблизительно 600 мг) цефтаролина фозамила (как, например, цефтаролина фозамил) и обеспечивают среднее значение АИС для цефтаролина у пациентов с клиренсом креатинина от приблизительно 50 до приблизительно 80 мл/мин, которое от приблизительно 10 до приблизительно 50% больше, чем среднее значение АИС для цефтаролина у пациентов с клиренсом креатинина больше чем приблизительно 80 мл/мин. В некоторых примерах среднее значение АИС может повышаться приблизительно на 15%, приблизительно 16%, приблизительно 17%, приблизительно 18%, приблизительно 19%, приблизительно 20%, приблизительно 21%, приблизительно 22%, приблизительно 23%, приблизительно 24% или приблизительно 25%.

В других иллюстративных вариантах осуществления композиции содержат от приблизительно 200 до приблизительно 800 мг цефтаролина фозамила и обеспечивают среднее значение АИС для цефтаролина у пациентов с клиренсом креатинина от приблизительно 30 до приблизительно 50 мл/мин вплоть до приблизительно 3 раз больше, как, например, приблизительно в 1,5 раза больше, чем среднее значение АИС для цефтаролина у пациентов с клиренсом креатинина больше, чем приблизительно 80 мл/мин. Например, композиции могут содержать от приблизительно 200 до приблизительно 800 мг (как, например, приблизительно 600 мг) цефтаролина фозамила (как, например, цефтаролина фозамил) и обеспечивают среднее значение АИС для цефтаролина у пациентов с клиренсом креатинина от приблизительно 30 до приблизительно 50 мл/мин, которое от приблизительно 40 до приблизительно 100% больше, чем среднее значение АИС для цефтаролина у пациентов с клиренсом креатинина больше, чем приблизительно 80 мл/мин. В некоторых примерах, среднее значение АИС может повышаться приблизительно на 45%, приблизительно 46%, приблизительно 47%, приблизительно 48%, приблизительно 49%, приблизительно 50%, приблизительно 51%, приблизительно 52%, приблизительно 53%, приблизительно 54% или приблизительно 55%.

В настоящем изобретении также раскрыты композиции, содержащие приблизительно от 200 до 1200 мг цефтаролина фозамила, что обеспечивает ίη νίνο профиль в плазме для цефтаролина, включающий среднее значение Т_тах больше чем приблизительно 10 мин. Например, профиль в плазме включает среднее значение Т_тах больше, чем приблизительно 15, 30, 45 мин, 1, 1,5 или приблизительно 2 ч. В типичных вариантах осуществления профиль в плазме включает среднее значение Т_тах от приблизительно 30 мин до приблизительно 4 ч, как, например, приблизительно 1,6, приблизительно 2, приблизительно 2,5 или приблизительно 3 ч.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает композиции, состоящие, по существу, из цефтаролина фозамила. В таких композициях цефтаролина фозамил является единственным активным компонентом. Активный компонент, как определено в настоящей заявке, представляет собой компонент, который эффективен для лечения бактериальных инфекций, например, антибактериальное средство или антимикробное средство. Такие композиции могут иметь другие компоненты, которые являются неактивными и/или не представляют собой антибактериальные средства, антимикробные средства. Примеры таких компонентов включают, но не ограничиваясь только ими, один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей, вспомогательных веществ, или других компонентов, пригодных для приготовления композиций.

Доступны различные стандартные ссылки, в которых описаны процедуры для приготовления различных композиций, пригодных для введения соединений в соответствии с изобретением. Примеры потенциальных композиций и препаратов представлены, например, в НапбЪоок οί РЪаттасеибса1 ΕχαίρίοηΚ Лтспсап РЪаттасеибса1 Аззошабоп (текущее издание); РЪагтасеи1тса1 Эозаде Еогтз: ТаЫе1з (ПеЪеттап, ЬасЪтап и 8сЪ\уаг1/. редакторы) текущее издание, опубликованное Магсе1 Эеккег. 1пс., а также Кеттд1оп'8 РЪагтасеибса1 Заепсез (АтЛит Озо1, редактор), 1553-1593 (текущее издание).

Композиции могут быть твердыми или жидкими и могут быть представлены в фармацевтических формах, таких как, например, плоские таблетки или таблетки, покрытые сахарной оболочкой, желатиновые капсулы, гранулы, суппозитории, препараты для инъекций, мази, кремы, гели, и приготовленные в соответствии с общепринятыми методами. Активный компонент или компоненты могут быть включены с наполнителями, которые обычно используются в таких фармацевтических композициях, как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные наполнители, жирные вещества животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные

- 7 029149

смачивающие вещества, диспергирующие или эмульгирующие средства и консерванты.

Композиции могут быть представлены в форме лиофилизата, предназначенного для растворения экстемпорально в подходящем носителе, например апирогенной стерильной воде. Например, композиция может быть приготовлена в виде твердой лекарственной формы, такой как сухой порошок, который может быть восстановлен с растворителем перед введением. В типичных вариантах осуществления композиция может быть приготовлена в виде сухого порошка, содержащего цефтаролина фозамил (например, цефтаролина фозамил). Сухой порошок может быть восстановлен с помощью стерильного разбавителя, такого как вода, с образованием восстановленного раствора перед введением. рН восстановленного раствора может находиться в интервале от приблизительно 4 до приблизительно 7, например, от приблизительно 4,8 до приблизительно 6,5 или от приблизительно 4,5 до приблизительно 6,5. В других вариантах осуществления рН восстановленного раствора может находиться в интервале от приблизительно 5,6 до приблизительно 7. Восстановленный раствор может быть дополнительно разбавлен перед введением, используя подходящий раствор, такой как инфузионный раствор. Примерами таких инфузионных растворов являются 0,9% хлорид натрия (физиологический раствор), 5% декстроза, 2,5% декстроза и 0,45% хлорид натрия и раствор Рингера с лактатом.

Композиции могут быть приготовлены в различных твердых пероральных лекарственных формах, включая такие твердые формы, как таблетки, желатиновые капсулы, капсулы, каплеты, гранулы, лепешки и нерасфасованные порошки. Композиции согласно настоящему изобретению могут вводиться отдельно или в комбинации с различными фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями (такими как сахароза, маннит, лактоза, крахмалы) и наполнителями, известными в данной области, включая, но не ограничиваясь только ими, суспендирующие средства, солюбилизаторы, буферные вещества, связующие, дезинтеграторы, консерванты, красители, ароматизаторы, смазывающие вещества и другие. Капсулы, таблетки и гели с замедленным высвобождением также могут использоваться для введения композиций.

Композиции также могут быть приготовлены в различных жидких пероральных лекарственных формах, включая водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии, сиропы, и эликсиры. Такие лекарственные формы также могут содержать подходящие инертные разбавители, известные в данной области, такие как вода и подходящие наполнители, известные в данной области, такие как консерванты, увлажняющие вещества, подсластители, ароматизаторы, а также агенты для эмульгирования и/или суспендирования соединений в соответствии с изобретением. Композиции согласно настоящему изобретению могут инъецироваться, например, внутривенно, в форме изотонического стерильного раствора. Другие препараты также возможны.

Для местного введения, фармацевтическая композиция может находиться в форме кремов, мазей, линиментов, лосьонов, эмульсий, суспензий, гелей, растворов, пластырей, порошков, сперев, и капель, подходящих для введения на кожу, глаза, уши или нос. Местное введение также может включать трансдермальное введение с помощью таких средств, как трансдермальные пластыри.

Также могут быть приготовлены водные препараты, подходящие для введения путем ингаляции. Например, соединения в соответствии с изобретением могут вводиться путем ингаляции в форме порошка (например, микронизированного) или в форме атомизированных растворов или суспензий. Водный препарат можно помещать в подходящий пропеллент под давлением.

В настоящем изобретении также раскрыты способы лечения бактериальных инфекций путем введения цефтаролина фозамила. Способы включают введение композиций или лекарственных форм, содержащих цефтаролина фозамил, как описано выше.

Способы включают лечение бактериальных инфекций, вызванных микроорганизмами, включая грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, такие как §1арйу1ососсив аигеив (чувствительные к метициллину и резистентные к метициллину изоляты), §1тер!ососсив риеитошае (включая резистентные ко многим лекарственным средствам изоляты [ΜΌΚδΡ]), 5>1гер1ососсив руодеиев, 5>1гер1ососсив ада1асйае, 5>1гер1ососсив бувда1асйае, 5>1гер1ососсив аидшовив группа (включая §.аидшовив, КиНегтебшв и 5.сопв1е11а1ив), Етегососсив Гаесайв (ампициллин-чувствительные), ЕвсйепсЫа сой, К1еЬ81е11а риеитошае, К1еЬв1е11а оху!оса, Могдапе11а тотдаии, Наеторййив шЛиеп/ае (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу) и Наеторййив рагатЛиеп/ае (включая штаммы, продуцирующие беталактамазу). Резистентные ко многим лекарственным средствам §1гер!ососсив риеитошае изоляты представляют собой штаммы, резистентные к двум или больше из следующих антибиотиков: пенициллин (минимальная ингибирующая концентрация (М1С) >2 мкг/мл), второе поколение цефалоспоринов (например, цефуроксим), макролиды, хлорамфеникол, фторхинолоны, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.

Способы включают лечение бактериальных инфекций, вызванных факультативными грамположительными микроорганизмами, например, группой СРС стрептококков, группой Утбапв стрептококков и 5>1гер1ососсив риеитошае (пенициллин-промежуточные, пенициллин-резистентные или резистентные ко многим лекарственным средствам); факультативными грамотрицательными микроорганизмами, например, СйтоЬаСет ковеп (цефтазидим-чувствительные), СйтоЬаСет Гтеиибй (цефтазидим-чувствительные), Еп1егоЬас1ег с1оасае (цефтазидим-чувствительные), Еп1егоЬас1ег аегодеиев (цефтазидим-чувствительные),

- 8 029149

Наеторййик тЛиеп/ае (бета-лактамазоотрицательные, ампициллин-резистентные), Могахе11а са1аггка1|5. №1ккепа допоггкоеае, №1ккепа тетпдШШк, Рак1иге11а тийоайа, Ргоу1Йепс1а геЛдеп (цефтазидимчувствительные), Рто1еик шйаЪШк (цефтазидим-чувствительные), виды 8а1топе11а (цефтазидимчувствительные) и виды 8Ыде11а (цефтазидим-чувствительные); и анаэробными микроорганизмами, например, виды С1окЛтШит, Ршедо1Ша тадпа, РгорютЪас1егшт аспек, РикоЪас1егшт пис1еа1ит и РикоЪас1егшт песторкогит.

Цефтаролина фозамил может вводиться пациентам, которые в этом нуждаются, для лечения осложненной инфекции кожи и подкожной клетчатки (с8881). с8881 может быть вызвана грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, такими как 81арйу1ососсик, 8йер1ососсик, Ейетососсик, ЕксйейсЫа, К1еЪк1е11а и Могдапе11а. Микроорганизм может представлять собой 8!арйу1ососсик аигеик, включая чувствительные к метициллину и резистентные к метициллину изоляты. с8881 может быть вызвана группой 81тер1ососсик руодепек, 81тер1ососсик ада1асйае, 8йер1ососсик йукда1асйае или 81тер1ососсик апдшокик (включая 8. апдшокик, 8. т1егтейшк, и δ. сопк1е11а1ик). с8881 может быть вызвана Ешегососсик Гаесайк, например, ампициллин-чувствительным изолятом Ешегососсик ГаесаНк. с8881 может быть вызвано ЕксйейсЫа сой, К1еЪк1е11а рпеитопэае, К1еЪк1е11а охуЮса или Могдапе11а тотдапи.

Цефтаролина фозамил может вводиться пациентам, которые в этом нуждаются, для лечения внебольничной бактериальной пневмонии (САВР). САВР может быть вызвано грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, такими как 81тер1ососсик, 81арйу1ососсик, Наеторййик, НаеторЫйк, К1еЪк1е11а и ЕксйепсЫа. Инфекция может быть вызвана чувствительными изолятами 8йер1ососсик рпеитошае, 81арйу1ососсик аигеик, Наеторййик 1пГ1иеп2ае, Наеторййик рагашГЫешае, К1еЪк1е11а рпеитошае или ЕксйейсЫа сой. Микроорганизм может представлять собой 8йер1ососсик рпеитошае. Штамм 8Ыер1ососсик рпеитошае может быть пенициллин-чувствительным, пенициллинрезистентным или резистентным ко многим лекарственным средствам. Микроорганизм может представлять собой 81тер1ососсик рпеитошае серотип, 19АСАВР может быть связана с сопутствующей бактериемией. Микроорганизм может представлять собой 81арйу1ососсик аигеик. Штамм или изолят 81арйу1ососсик аигеик может быть чувствительным к метициллину или резистентным к метициллину. Микроорганизм может представлять собой Наеторййик 1иГ1иеп7ае, К1еЪк1е11а рпеитошае или ЕксйейсЫа сой. Микроорганизм может представлять собой не-продуцирующий β-лактамазу ампициллинрезистентный (ΒΡΝΑΡ) штамм Наеторййик тЛиеп/ае. САВР может быть вызвана ЕЫегоЪаЫет, Рго1еик, 8еттайа или Могахе11а. САВР может быть вызвана ЕЫетоЪаЫег ае^одеиек, Рто1еик тйаЪШк, 8еттайа тагсексепк или Могахе11а са!аттйайк.

Способы включают лечение с8881 или САВР путем введения пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества цефтаролина или его пролекарства (например, цефтаролина фозамил). Способы включают введение цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Способы включают введение пролекарства цефтаролина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Пролекарство может представлять собой фосфоно пролекарство. Пролекарство цефтаролина может представлять собой цефтаролина фозамил.

Цефтаролина фозамил может находиться в водной форме, например моногидратной форме. Цефтаролина фозамил может находиться в безводной форме. Цефтаролина фозамил может находиться в форме сольвата. Например, цефтаролина фозамил может находиться в форме сольвата уксусной кислоты, такого как цефтаролина фозамил моногидрат, сольват уксусной кислоты.

В изобретении также раскрыты способы лечения с8881 или САВР путем введения пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества (6Р,7Р)-7-{(22)-2-(этоксиимино)-2-[5(фосфоноамино)-1,2,4-тиадиазол-3 -ил]ацетамидо}-3-{ [4-( 1 -метилпиридин-1 -ий-4-ил)-1,3-тиазол-2ил]сульфанил}-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилата (т.е. цефтаролина фозамила).

Способы лечения бактериальной инфекции включают введение в интервале от приблизительно 100 до приблизительно 2400 мг цефтаролина фозамила. Цефтаролина фозамил может вводиться в количестве в интервале от приблизительно 100 до приблизительно 1200 мг. Цефтаролина фозамил может вводиться в количестве в интервале от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг. Количество может составлять приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 700 мг, приблизительно 800 мг, приблизительно 900 мг, приблизительно 1000 мг, приблизительно 1100 мг или приблизительно 1200 мг. Количество может составлять приблизительно 400 мг. Количество может составлять приблизительно 600 мг. Количество может составлять приблизительно 800 мг. Количество может составлять приблизительно 1200 мг. Способы включают введение лекарственной формы, которая содержит цефтаролина фозамил в количестве, как описано выше. Например, лекарственные формы могут содержать в интервале от приблизительно 200 до приблизительно 800 мг цефтаролина фозамила.

Количество может вводиться в единственной дозе или в нескольких разделенных дозах в сутки. Например, количество может вводиться в виде единственной суточной дозы. Может вводиться приблизительно 800 мг цефтаролина фозамила в сутки. Может вводиться приблизительно 1200 мг цефтаролина фозамила в сутки. Количество может вводиться в виде двух-восьми доз в сутки. Например, может вводиться приблизительно 400 мг цефтаролина фозамила каждые 12 ч (т.е. два раза в сутки). Например, мо- 9 029149

жет вводиться приблизительно 600 мг цефтаролина фозамила каждые 12 ч (т.е. два раза в сутки).

Цефтаролина фозамил может вводиться парентерально. Подходящие методы для парентерального введения включают, но не ограничиваясь только ими, введение стерильного водного препарата соединения, который предпочтительно является изотоническим по отношению к крови реципиента (например, физиологический солевой раствор). Такие препараты могут включать суспендирующие средства и загустители и липосомы или другие системы микрочастичек, которые созданы для нацеливания соединения на компоненты крови или один или несколько органов. Препарат может быть представлен в форме единственной дозы или многодозовой формы.

Парентеральное введение может быть внутривенным, внутриартериальным, внутриоболочечным, внутримышечным, подкожным, внутримышечным, в брюшную полость (например, внутрибрюшинным), и др. В некоторых вариантах осуществления парентеральное введение может осуществляться с помощью инфузионных насосов (наружных или имплантируемых) или других подходящих средств, пригодных для желательного способа введения.

Цефтаролина фозамил может вводиться в виде раствора или суспензии в растворителе, таком как вода, физиологический солевой раствор, от приблизительно 5 до приблизительно 10% сахарного (например, глюкозного, декстрозного) раствора или их комбинации. Цефтаролина фозамил может вводиться внутривенно, например, путем инфузии. Цефтаролина фозамил может вводиться путем внутривенной инфузии в течение 1 ч. Цефтаролина фозамил может вводиться путем непрерывной или пролонгированной внутривенной инфузии. Цефтаролина фозамил может вводиться внутримышечно. Для внутримышечного введения более высоких доз, инъекцию можно проводить в два или больше внутримышечных участков.

Способы могут включать введение цефтаролина фозамила каждые 4, 6, 8, 12, 18 или каждые 24 ч. Например, цефтаролина фозамил может вводиться каждые 12 ч внутривенно путем инфузии в течение 1 ч. В других вариантах осуществления способы могут включать введение цефтаролина фозамила путем непрерывной или пролонгированной инфузии. Например, цефтаролина фозамил может вводиться путем инфузии в течение 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 ч. В других вариантах осуществления продолжительность инфузии может составлять больше чем 12 ч, например 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 или 22, 23 или 24 ч. Например, приблизительно 400 мг цефтаролина фозамила может вводиться путем инфузии в течение 12 ч. В другом примере, приблизительно 600 мг цефтаролина фозамила может вводиться путем инфузии в течение 12 ч.

Продолжительность лечения может зависеть от тяжести и участка инфекции и клинического состояния пациента и бактериологического процесса. Лечение может продолжаться по меньшей мере в интервале от приблизительно 5 до 14 дней. Лечение также может продолжаться по меньшей мере в интервале от приблизительно 5 до 7 дней. Например, приблизительно 400 мг цефтаролина фозамила может вводиться каждые 24 ч в течение от приблизительно пяти до четырнадцати дней. Приблизительно 400 мг цефтаролина фозамила может вводиться каждые 24 ч в течение от приблизительно пяти до десяти дней. Приблизительно 400 мг цефтаролина фозамила может вводиться каждые 24 ч в течение от приблизительно пяти до семи дней.

Приблизительно 400 мг цефтаролина фозамила может вводиться каждые 12 ч в течение от приблизительно пяти до четырнадцати дней. Приблизительно 400 мг цефтаролина фозамила может вводиться каждые 12 ч в течение от приблизительно пяти до десяти дней. Приблизительно 400 мг цефтаролина фозамила может вводиться каждые 12 ч в течение от приблизительно пяти до семи дней.

Приблизительно 400 мг цефтаролина фозамила может вводиться каждые 8 ч в течение от приблизительно пяти до четырнадцати дней. Например, приблизительно 400 мг цефтаролина фозамила может вводиться каждые 8 ч в течение от приблизительно пяти до десяти дней. Приблизительно 400 мг цефтаролина фозамила может вводиться каждые 8 ч в течение от приблизительно пяти до семи дней.

Приблизительно 600 мг цефтаролина фозамила может вводиться каждые 24 ч в течение от приблизительно пяти до четырнадцати дней. Например, приблизительно 600 мг цефтаролина фозамила может вводиться каждые 24 ч в течение от приблизительно пяти до десяти дней. Приблизительно 600 мг цефтаролина фозамила может вводиться каждые 24 ч в течение от приблизительно пяти до семи дней.

Приблизительно 600 мг цефтаролина фозамила может вводиться каждые 12 ч в течение от приблизительно пяти до четырнадцати дней. Приблизительно 600 мг цефтаролина фозамила может вводиться каждые 12 ч в течение от приблизительно пяти до десяти дней. Приблизительно 600 мг цефтаролина фозамила может вводиться каждые 12 ч в течение от приблизительно пяти до семи дней.

Приблизительно 600 мг цефтаролина фозамила может вводиться каждые 8 ч в течение от приблизительно пяти до четырнадцати дней. Приблизительно 600 мг цефтаролина фозамила может вводиться каждые 8 ч в течение от приблизительно пяти до десяти дней. Приблизительно 600 мг цефтаролина фозамила может вводиться каждые 8 ч в течение от приблизительно пяти до семи дней.

Способы включают лечение осложненных инфекций кожи и подкожной клетчатки (с888Ц путем введения пациенту, который в этом нуждается, приблизительно 600 мг цефтаролина фозамила каждые 12 ч внутривенно путем инфузии в течение 1 ч от пяти до четырнадцати дней.

- 10 029149

Способы также включают лечение внебольничной бактериальной пневмонии (САВР) путем введения приблизительно 600 мг цефтаролина фозамила каждые 12 ч внутривенно путем инфузии в течение 1 ч от пяти до семи дней.

В способах лечения может быть необходимым подбор дозы в зависимости от пациентов, подвергаемых лечению. Например, пациенты с клиренсом креатинина больше чем 50 мл/мин могут не нуждаться в подборе дозы. Таких пациентов можно лечить путем введения приблизительно 600 мг цефтаролина фозамила внутривенно каждые 12 ч, такого как, например, путем инфузии в течение 1 ч. У пациентов с ослабленной почечной функцией с клиренсом креатинина меньше чем 50 мл/мин может быть необходимым подбор режима дозирования для избегания накопления цефтаролина вследствие сниженного клиренса. Например, пациентов с клиренсом креатинина от приблизительно 10 до приблизительно 50 мл/мин можно лечить путем введения приблизительно 400 мг цефтаролина фозамила внутривенно каждые 12 ч, а именно, например, путем инфузии в течение 1 ч.

Клиренс креатинина можно оценивать с помощью формулы Кокрофта-Голта. Например, клиренс креатинина можно рассчитывать, используя следующие формулы, которая представляет стационарное состояние почечной функции.

Самцы: Клиренс креатинина (мл/мин) = Вес (кг) х (140 - возраст в годах)/72 х креатинин в сыворотке (мг/дл).

Самки: Клиренс креатинина (мл/мин) = 0,85 х значения, рассчитанного для самцов.

Может быть рекомендована дополнительная доза цефтаролина фозамила, если цефтаролина фозамил вводят перед гемодиализом. Количество дополнительной дозы, которую вводят, может зависеть от количества часов между введением цефтаролина фозамила и гемодиализом.

Способы могут включать обеспечение лекарственной формы, которая содержит от приблизительно 200 до приблизительно 800 мг цефтаролина фозамила и добавление приблизительно 20 мл стерильной воды к лекарственной форме с образованием восстановленного раствора, который имеет значение рН в интервале от приблизительно 4 до приблизительно 7, и введение восстановленного раствора в течение периода приблизительно 1 ч. В некоторых примерах восстановленный раствор имеет значение рН от приблизительно 4,8 до приблизительно 6,5. В других примерах восстановленный раствор имеет значение рН от приблизительно 4,5 до приблизительно 6,5.

Способы могут включать обеспечение лекарственной формы, которая содержит приблизительно 400 мг цефтаролина фозамила, и введение восстановленного раствора, содержащего лекарственную форму, в течение периода приблизительно 1 ч пациентам с клиренсом креатинина от приблизительно 10 до приблизительно 50 мл/мин. Введение могут повторять каждые 12 ч в течение периода от приблизительно пяти до четырнадцати дней. Например, введение повторяют каждые 12 ч в течение периода от приблизительно пяти до семи дней.

Способы могут включать обеспечение лекарственной формы, которая содержит приблизительно 600 мг цефтаролина фозамила, и введение восстановленного раствора, содержащего лекарственную форму, в течение периода приблизительно 1 ч. Введение могут повторять каждые 12 ч в течение периода от приблизительно пяти до четырнадцати дней. Например, введение повторяют каждые 12 ч в течение периода от приблизительно пяти до семи дней.

Например, способы включают обеспечение лекарственной формы, которая содержит приблизительно 600 мг цефтаролина фозамила и введение восстановленного раствора, содержащего лекарственную форму, в течение периода приблизительно 1 ч таким образом, что лекарственные формы обеспечивают ίη νίνο профиль в плазме для цефтаролина, включающий С_тах от приблизительно 15 до приблизительно 30 мкг/мл и АиС от приблизительно 45 до приблизительно 75 мкг-ч/мл.

Способы включают обеспечение лекарственных форм, которые содержат от приблизительно 100 до приблизительно 1200 мг цефтаролина или его пролекарства, что обеспечивает ίη νίνο профиль в плазме для цефтаролина, включающий среднее значение Т_тах больше чем приблизительно 10 мин. Например, профиль в плазме включает среднее значение Т_тах больше чем приблизительно 15, 30, 45 мин, 1, 1,5 или приблизительно 2 ч. Профиль в плазме включает среднее значение Т_тах от приблизительно 30 мин до приблизительно 4 ч, как, например, приблизительно 1,6 ч, приблизительно 2 ч, приблизительно 2,5 ч или приблизительно 3 ч.

Способы могут включать введение пациенту лекарственной формы, которая содержит от приблизительно 200 до приблизительно 800 мг цефтаролина фозамила, и информирование пациента о том, что лекарственная форма противопоказана пациентам с известной тяжелой повышенной чувствительностью или пациентам, у которых была анафилактическая реакция на бета-лактамы.

Способы могут включать обеспечение лекарственной формы, которая содержит цефтаролина фозамил, и обеспечение инструкций для введения лекарственной формы.

Способы могут включать обеспечение лекарственной формы, которая содержит от приблизительно 200 до приблизительно 1200 мг цефтаролина фозамила, и обеспечение инструкций для приготовления раствора, который содержит лекарственную форму для внутривенного или внутримышечного введения. Способы могут включать обеспечение лекарственной формы в виде стерильного безводного порошка во

- 11 029149

флаконе и обеспечение инструкций для восстановления флакона с помощью разбавителя для внутривенного введения. Например, инструкции могут включать восстановление флакона с применением определенного количества разбавителя, осторожное встряхивание до тех пор, пока порошок полностью не растворится, отбор определенного объема восстановленного раствора и добавление его в инфузионный мешок, содержащие вплоть до приблизительно 250 мл инфузионного раствора и осторожное встряхивание для обеспечения полного смешивания лекарственного продукта. Инфузионные растворы включают, но не ограничиваясь только ими, 0,9% хлорид натрия (физиологический раствор), 5% декстрозу, 2,5% декстрозу и 0,45% хлорид натрия и раствор Рингера с лактатом. В инструкциях может содержаться дополнительное предупреждение о том, что восстановленный раствор не предназначен для непосредственной инъекции.

Приблизительно 400 мг цефтаролина фозамила может быть восстановлено с помощью приблизительно 20 мл разбавителя и вводиться путем инфузии в течение приблизительно 1 ч. Также приблизительно 600 мг цефтаролина фозамила может быть восстановлено с помощью приблизительно 20 мл разбавителя и вводиться путем инфузии в течение приблизительно 1 ч. Восстановленный раствор можно выдерживать приблизительно в течение 1 ч перед переносом и разведением в инфузионном мешке. Цефтаролина фозамил могут восстанавливать в стерильной воде для инъекций и вводят незамедлительно. Цефтаролина фозамил может быть восстановлен, используя в/в мешки, содержащие физиологический раствор. В/в мешки можно хранить при комнатной температуре в течение вплоть до приблизительно 6 ч или при 2-8°С в течение вплоть до приблизительно 24 ч перед введением. Может не являться целесообразным замораживание восстановленного раствора.

Лекарственная форма может обеспечиваться в замороженном мешке или предварительно заполненном шприце. Замороженные мешки могут содержать от приблизительно 1 до 20 мг/мл цефтаролина фозамила. Например, замороженный мешок может содержать приблизительно 2 мг/мл, приблизительно 3 мг/мл, приблизительно 4 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл, приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 7 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл, приблизительно 10 мг/мл, приблизительно 11 мг/мл или приблизительно 12 мг/мл цефтаролина фозамила. Дополнительно, замороженные мешки могут содержать от приблизительно 0,5 до приблизительно 20 мг/мл Ь-аргинина. Замороженные мешки могут содержать приблизительно 0,5 мг/мл, приблизительно 1 мг/мл, приблизительно 2 мг/мл, приблизительно 3 мг/мл, приблизительно 4 мг/мл, приблизительно 5 мг/мл, приблизительно 6 мг/мл, приблизительно 7 мг/мл, приблизительно 8 мг/мл, приблизительно 9 мг/мл или приблизительно 10 мг/мл Ь-аргинина. Замороженные мешки могут иметь значение рН в диапазоне от приблизительно 4,5 до приблизительно 7. Значение рН может находиться в интервале от приблизительно 5,5 до приблизительно 7.

В настоящем изобретении также раскрыты замороженные мешки, которые содержат композиции, содержащие цефтаролина фозамил, которые неожиданно и непредсказуемо стабильны. Например, композиции могут включать препараты, которые содержат цефтаролина фозамил и 0,9% хлорид натрия, 5% декстрозу, 2,5% декстрозу, 0,45% хлорид натрия или раствор Рингера с лактатом.

Композиции, которые содержат цефтаролина фозамил, могут включать 0,9% хлорид натрия и являться неожиданно и непредсказуемо стабильными, как показано согласно уровню одной или нескольких примесей или аддуктов. Например, общее содержание примесей может быть не больше чем приблизительно 5%. Композиции могут содержать не больше чем приблизительно 5% ИЗ, не больше чем приблизительно 0,6% И1 и/или не больше чем приблизительно 0,6% И6. Общее содержание примесей в замороженных мешках может составлять меньше чем 5%. Например, замороженные мешки могут содержать от приблизительно 0,05 до приблизительно 5% общего содержания примесей. Замороженные мешки могут содержать от приблизительно 0,05 до приблизительно 5% ИЗ, от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,6% И1 или от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,6% И6. Например, композиции могут содержать от приблизительно 0,05 до приблизительно 5% ИЗ после хранения при -20°С по истечении 0-6 месяцев. Композиции могут содержать от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,6% и 1 после хранения при -20°С по истечении 0-6 месяцев. Композиции могут содержать от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,6% И6 после хранения при -20°С по истечении 0-6 месяцев.

В изобретении также раскрыты инструкции для введения лекарственной формы. Например, субъекта инструктируют относительно размораживания замороженного мешка или замороженного шприца перед введением. Субъекта дополнительно можно инструктировать относительно разведения композиции с помощью совместимого разбавителя перед введением.

Способ может включать приготовление раствора цефтаролина фозамила для внутримышечного введения. Цефтаролина фозамил могут восстанавливать с помощью определенного количества разбавителя и осторожно встряхивают до тех пор, пока порошок полностью не раствориться. Восстановленный раствор могут вводить путем глубокой внутримышечно инъекции в крупную мышечную массу, такую как, ягодичные мышцы или латеральную часть бедра. Восстановленный внутримышечный раствор используют в течение приблизительно 1 ч после приготовления. Например, приблизительно 400 мг цефтаролина фозамила может быть восстановлено с использованием приблизительно 2 мл разбавителя и использоваться для внутримышечного введения. Приблизительно 600 мг цефтаролина фозамила может быть восстановлено с использованием приблизительно 2 мл разбавителя и использоваться для внутри- 12 029149

мышечного введения.

Способы могут включать обеспечение информации о том, что восстановленный раствор, содержащий цефтаролина фозамил, следует визуально осматривать относительно наличия твердых частиц и/или обесцвечивания перед введением. Может обеспечиваться дополнительная информация относительно того, что восстановленные растворы могут быть желтого цвета или инфузионные растворы могут быть прозрачными или от светло- до темно-желтого цвета. Цвет может зависеть от концентрации и используемых разбавителей. Цвет композиций, содержащих цефтаролина фозамил, может становиться темным, в зависимости от условий хранения. На эффективность продукта может не оказываться неблагоприятного влияния. Разбавители, которые можно использовать для внутривенного введения, включают, но не ограничиваясь только ими, 0,9% хлорид натрия для инъекций, И8Р (физиологический раствор); 5% декстрозу для инъекций, И8Р; 2,5% декстрозу и 0,45% хлорид натрия для инъекций, И8Р и раствор Рингера с лактатом для инъекций, И8Р.

Способы могут обеспечивать инструкции относительно не смешивания цефтаролина фозамила с растворами, содержащими другие лекарственные средства.

Может обеспечиваться информация относительно того, что цефтаролина фозамил противопоказан пациентам с известной тяжелой повышенной чувствительностью или пациентам, у которых была анафилактическая реакция на бета-лактамы. Пациент может быть информирован относительно того, что были описаны тяжелые и иногда смертельные аллергические (анафилактические) реакции и тяжелые кожные реакции у пациентов, получающие бета-лактамные антибиотики, и что такие реакции более вероятно могут наблюдаться у особей с чувствительностью на множественные аллергены в анамнезе. Может быть необходим тщательный опрос для определения того, была ли у субъекта, подвергаемого лечению, предшествующая аллергическая реакция на другие карбапанемы, цефалоспорины, пенициллины или другие аллергены, перед началом лечения. Пациента могут инструктировать относительно отмены лекарственного средства, если наблюдается аллергическая реакция.

Может обеспечиваться информация относительно побочных действий. Например, может обеспечиваться информация относительно того, что наиболее распространенными побочными реакциями, встречающимися у приблизительно 4% или больше пациентов, является диарея, тошнота и головная боль.

Способы лечения бактериальной инфекции, например, с888I и САВР включают обеспечение фармацевтического продукта, содержащего лекарственную форму, которая содержит цефтаролина фозамил и опубликованный материал. Например, фармацевтический продукт может представлять собой флакон, мешок или шприц с или без упаковочного материала. Продукт может представлять собой флакон, который содержит приблизительно 400 или приблизительно 600 мг стерильного порошка, содержащего цефтаролина фозамил. Флакон может содержать любые композиции, описанные выше. Опубликованный материал может содержать информацию для введения лекарственной формы. Опубликованный материал может представлять собой листок-вкладыш, флайер, брошюру или упаковочный материал для лекарственной формы, такой как мешок, или др. Опубликованный материал может содержать инструкции относительно восстановления флакона, содержащего лекарственную форму с помощью указанного количества разбавителя (например, 20 мл для внутривенного и 2 мл для внутримышечного введения) и осторожного встряхивания до тех пор, пока порошок полностью не восстановится. Материал может содержать инструкции относительно отбора определенного объема восстановленного раствора и добавления его в инфузионный мешок, содержащий разбавитель, например 250 мл 0,9% хлорида натрия (физиологический раствор), 5% декстрозы, 2,5% декстрозы и 0,45% хлорида натрия или раствора Рингера с лактатом и осторожного встряхивания для обеспечения полного смешивания лекарственного продукта. Опубликованный материал может содержать дополнительное указание относительно того, что восстановленный раствор не предназначен для непосредственной инъекции. Материал может содержать инструкции о том, что приблизительно 400 мг цефтаролина фозамила восстанавливают с помощью приблизительно 20 мл разбавителя и вводят путем инфузии в течение приблизительно 1 ч. Материал может содержать инструкции о том, что приблизительно 600 мг цефтаролина фозамила восстанавливают с помощью приблизительно 20 мл разбавителя и вводят путем инфузии в течение приблизительно 1 ч. Например, материал содержит инструкции о том, что приблизительно 400 мг цефтаролина фозамила может быть восстановлено с использованием приблизительно 2 мл разбавителя и использоваться для внутримышечного введения. Материал может содержать инструкции о том, что приблизительно 600 мг цефтаролина фозамила может быть восстановлено с использованием приблизительно 2 мл разбавителя и использоваться для внутримышечного введения.

Для продуктов, таких как замороженные мешки и предварительно заполненные шприцы, материал может включать инструкции относительно размораживания замороженного мешка или замороженного шприца перед введением Материал может иметь инструкции относительно разбавления композиции с помощью совместимого разбавителя перед введением.

Способы могут включать обеспечение лекарственной формы, которая содержит от приблизительно 100 до приблизительно 1200 мг цефтаролина фозамила пациенту, который в этом нуждается, и информирование пациента о том, что лекарственная форма противопоказана пациентам с известной тяжелой повышенной чувствительностью или пациентам, у которых была анафилактическая реакция на бета- 13 029149

лактамы.

Пациент может быть информирован относительно того, что были описаны тяжелые и иногда смертельные аллергические (анафилактические) реакции и тяжелые кожные реакции у пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики, и что такие реакции более вероятно могут наблюдаться у особей с чувствительностью на множественные аллергены в анамнезе. Может быть необходим тщательный опрос для определения того, была ли у субъекта, подвергаемого лечению, предшествующая аллергическая реакция на другие карбапанемы, цефалоспорины, пенициллины или другие аллергены, перед началом лечения. Пациента могут инструктировать относительно отмены лекарственного средства, если наблюдается аллергическая реакция.

Способы могут включать обеспечение лекарственной формы, которая содержит от приблизительно 100 до приблизительно 1200 мг цефтаролина или его пролекарства, и обеспечение информации относительно взаимодействия цефтаролина или его пролекарства с другими антимикробными средствами. Например, способы могут включать информирование о том, что отсутствует антагонизм между цефтаролином или его пролекарством и другими общепринято используемыми антибактериальными средствами. Примеры таких антибактериальных средств, включают, но не ограничиваясь только ими, ванкомицин, линезолид, даптомицин, левофлоксацин, азитромицин, амикацин, азтреонам, тигециклин, и меропенем. Способы могут включать обеспечение информации о том, что существует синергизм между цефтаролином и другими антимикробными средствами. Например, может обеспечиваться информация о том, что продемонстрирован синергизм между цефтаролином или его пролекарством и антибактериальным или антимикробным средством, например, амикацином. Примеры других антибактериальных средств, включают, но не ограничиваясь только ими, ванкомицин, линезолид, даптомицин, левофлоксацин, азитромицин, азтреонам, тигециклин, и меропенем.

Если специально не указано иначе, то все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, обычно имеют такие же значения, как и общепринято понимается квалифицированным специалистом в области техники, к которой относится настоящее изобретение.

Термин "пролекарство" обозначает соединение, которое представляет собой предшественник лекарственного средства, который при введении субъекту подвергается химическому превращению посредством метаболического или химического процесса, с получением соединения, которое представляет собой активный компонент. Подходящие пролекарства цефтаролина включают, но не ограничиваясь только ими, производные фосфоноцефема, такие как, например, 73-[2(2)-этоксиимино-2-(5фосфоноамино-1,2,4-тиадиазол-3 -ил)ацетамидо] -3-[4-( 1 -метил-4-пиридинио)-2-тиазолилтио] -3 -цефем-4карбоксилат.

Могут образовываться сольваты соединения, если молекула (ы) растворителя инкорпорируются в кристаллическую решетку структуры молекулы цефтаролина фозамила, при осуществлении, например, процесса кристаллизации. Подходящие сольваты включают, например, гидраты (моногидрат, полуторагидрат, дигидрат), сольваты с органическими соединениями (например, СН₃СО₂Н, СН₃СН₂СО₂Н, СН₃СЫ) и их комбинации.

Термин "состоит, по существу из", как используется в настоящем описании по отношению к композициям или лекарственным формам, обозначает, что цефтаролина фозамил представляет собой единственный активный компонент в композициях или лекарственных формах. "Активный компонент", как используется в настоящей заявке, относится к антимикробному средству или антибактериальному средству или средству, которое эффективно для лечения бактериальной инфекции.

Термин "приблизительно" или "около" обозначает значение в пределах допустимого интервала погрешностей для конкретного значения, как определяется специалистом в данной области техники, которое будет зависеть, в частности, от того, как значение измеряется или определяется, т.е. ограничениями системы измерения. Например, "приблизительно" может обозначать значение в пределах 1 или больше, чем 1 стандартное отклонения, согласно практике в данной области. Альтернативно, "приблизительно" по отношению к композициям может обозначать значение плюс или минус диапазон вплоть до 20%, предпочтительно вплоть до 10%, более предпочтительно вплоть до 5%. Альтернативно, в особенности по отношению к биологическим системам или процессам, термин может обозначать значение в пределах порядка величины, предпочтительно в пределах 5-кратного и более предпочтительно в пределах 2-кратного значения. Если предпочтительные значения используются в описании и пунктах формулы изобретения, то, если специально не указано иначе, термин "приблизительно" обозначает среднее значение в пределах допустимого интервала погрешностей для конкретного значения. Например, если упоминается период времени, например часы, то представленные значения (±20%) являются более применимыми. Таким образом, 6 ч может представлять собой, например, 4,8, 5,5, 6,5, 7,2 ч, а также обычно 6 ч.

Термины "лечение," "лечить" и "леченый" относится к одному или более следующих понятий: уменьшение или облегчение по меньшей мере одного симптома бактериальной инфекции у субъекта; уменьшение или облегчение интенсивности и/или продолжительности проявления бактериальной инфекции, которая наблюдается у субъекта; и остановка, замедление начала (т.е. периода перед клиническим проявлением инфекции) и/или уменьшение риска развития или ухудшения бактериальной инфек- 14 029149

ции.

Термин "внебольничная пневмония", как используется в настоящем описании, является эквивалентным и может использоваться взаимозаменяемо с термином "внебольничная бактериальная пневмония".

Термин "терапевтически эффективная" применительно к дозе или количеству относится к такому количеству соединения или фармацевтической композиции, которое является достаточно для обеспечения желательной активности при введении млекопитающему, который в этом нуждается. "Эффективное количество" обозначает количество соединения в соответствии с изобретением, которое при введении пациенту для лечения инфекции или заболевания достаточно для осуществления такого лечения. "Эффективное количество" будет изменяться в зависимости от активного компонента, состояния инфекции, заболевания или состояния, подвергаемого лечению, и его тяжести, и возраста, веса, физического состояния и восприимчивости млекопитающего, подвергаемого лечению.

Примеры

Последующие примеры являться только иллюстративными для настоящего изобретения и не должны рассматриваться как так или иначе ограничивающие объем, а также различные варианты и эквиваленты, которые охватываются настоящим изобретением, будут очевидными для специалистов в данной области при прочтении настоящего описания.

Пример 1.

Пролекарство, цефтаролина фозамил, быстро превращается в биологически активный цефтаролин в плазме. Средние значения фармакокинетических параметров цефтаролина у взрослых с нормальной функцией почек после однократных и многократных 60-минутных в/в инфузий 600 мг цефтаролина фозамила, вводимого каждые 12 ч, обобщены в табл. 1. Стандартное отклонение представлено в скобках. Фармакокинетические характеристики были сходными для введения однократной и многократной дозы.

Таблица 1

Средние значения фармакокинетических параметров цефтаролина IV у взрослых

Параметр	Однократная доза 600 мг, которую вводили в виде 60 минутной инфузии	Многократные дозы 600 мг, которые вводили каждые 12 часов в виде 60 минутных инфузий
Стах (мкг/мл)	19,0 (0,71)	21,3 (4,10)
АиС (мкг«ч/мл) *	56,8 (8,94)	56,2 (8,90)
ΐ 1/2 (ч)	1,60 (0,38)	2,66 (0,40)
СЬ/Рт (л/ч)	9,58 (1,85)	9,60 (1,40)

^ФА1'С . для введения однократной дозы, АИС_0-1аи для введения многократной дозы.

Стах и ЛИС цефтаролина повышались приблизительно пропорционально повышению лозы в переделах интервала дозирования 50-1000 мг. Не наблюдали заметного накопления цефтаролина фозамила или цефтаролина после многократных в/в инфузий 600 мг, которые вводили каждые 8 или 12 ч вплоть до 14 дней у субъектов с нормальной функцией почек. Связывание цефтаролина с белком плазмы крови было низким (приблизительно 20%) и снижалось только незначительно при повышении концентраций.

Пролекарство, цефтаролина фозамил, быстро превращалось в биологически активный цефтаролин в плазме, и полагают, что превращение опосредуется фосфатазным ферментом. После этого происходит гидролиз бета-лактамного кольца цефтаролина с образованием микробиологически неактивного метаболита с цефтаролина открытым кольцом М-1. Среднее соотношение в плазме цефтаролина М-1 к цефтаролину ЛИС после однократной 600 мг в/в инфузии цефтаролина фозамила у здоровых субъектов составляло приблизительно 20-30%. В объединенных микросомах печени человека наблюдали низкий (<12%) метаболический кругооборот для цефтаролина фозамила и цефтаролина. Эти исследования указывают на то, что маловероятно, что ферменты печени СУР450 существенно метаболизируют цефтаролина фозамил или цефтаролин.

Цефтаролин и его метаболиты главным образом элиминируются почками. Среднее значение конечного элиминационного периода полувыведения цефтаролина у здоровых взрослых субъектов с нормальной функцией почек составил приблизительно 2,5 ч.

После введения однократной 600 мг в/в дозы радиоактивно меченого цефтаролина фозамила у взрослых самцов приблизительно 87% радиоактивности восстанавливалось в моче и 6% в фекалиях. Большая часть радиоактивности (~90%) восстанавливалась в течение 48 ч. Из радиоактивности, восстановленной в моче, приблизительно 64% экскретировалось в виде цефтаролина и приблизительно 2% в виде цефтаролин-М-1.

- 15 029149

Специфические популяции.

После введения однократной 600 мг внутривенной дозы цефтаролина фозамила среднее значение ЛИС цефтаролина у субъектов со слабой (50 мл/мин<СгС1<80 мл/мин) или умеренной (30 мл/мин<СгС1<50 мл/мин) почечной недостаточностью повышалось на 19 и 52% соответственно по сравнению со средними значениями у здоровых субъектов с нормальной функцией почек (СгС1>80 мл/мин). После введения однократной 400 мг внутривенной дозы цефтаролина фозамила, среднее значение ЛИС цефтаролина у субъектов с тяжелой (СгС1<30 мл/мин) почечной недостаточностью повышалось на 115% по сравнению со средними значениями у здоровых субъектов с нормальной функцией почек.

Однократную 400 мг дозу цефтаролина фозамила вводили субъектам с терминальной стадией почечной недостаточности (ΕδΚΌ) либо за 4 ч до или 1 ч после гемодиализа (ΗΌ). Среднее значение ЛИС цефтаролина после пре- и пост-ΗΌ инфузии повышалось приблизительно на 89 и 167% соответственно по сравнению со средними значениями у здоровых субъектов с нормальной функцией почек. Среднее значение восстановленного цефтаролина в диализате после 4-часовой ΗΌ сессии составляло 76,5 мг или 21,6% вводимой дозы.

После введения 600 мг внутривенной дозы цефтаролина фозамила здоровым пожилым субъектам (>65 лет) среднее значение ЛИС цефтаролина было незначительно выше (~33%) по сравнению со значением у более молодых взрослых субъектов (18-45 лет). Стах существенно не отличалось между пожилыми и более молодыми субъектами. Отличие в ЛИС связано со сниженной почечной функцией у пожилых субъектов и, полагают, не является клинически значимым.

Фармакокинетику цефтаролина оценивали в пациентов-подростков (возраст 12-17 лет) с нормальной функцией почек. Средние значения С_тах и ЛИС для цефтаролина, наблюдаемые у субъектовподростков, которые получали 8 мг/кг цефтаролина фозамила (или 600 мг для субъектов с весом >75 кг) составляли приблизительно на 10 и 23% меньше чем значения, наблюдаемые у взрослых субъектов после введения дозы 600 мг цефтаролина фозамила.

Пол.

В фазе 1 исследований у здоровых субъектов С_тах и ЛИС для цефтаролина были сходными между особями мужского и женского полов, хотя наблюдалась тенденция для незначительно более высокого ЛИС (6-15%) и С_тах (17-22%) у субъектов женского пола. При анализе данных популяционной фармакокинетики для фазы 1, 2 и 3 клинических исследований не было идентифицировано клинически значимых повышений экспозиции цефтаролина в зависимости от пола. Не требовался подбор дозы в зависимости от пола.

Взаимодействия лекарственных средств.

Ιη νίίτο исследования на микросомах печени человека свидетельствовали о том, что ни цефтаролина фозамил, ни цефтаролин не ингибируют основные цитохромные Р450 изоферменты СУР1А1, СУР1А2, СУР2А6, СУР2В6, СУР2С8, СУР2С9, СУР2С19, СУР2О6, СУР2Е1 и СУР3А4. Ιη νίίτο исследования на гепатоцитах человека также указывали на то, что цефтаролина фозамил, цефтаролин, и его неактивный метаболит с открытым кольцом не являются индукторами СУР1А2, СУР2В6, СУР2С8, СУР2С9, СУР2С19, или СУР3А4/5. Таким образом, не ожидают, что цефтаролина фозамил будет ингибировать или снижать клиренс лекарственных средств, которые метаболизируются с помощью этих метаболических путей клинически релевантным образом.

В пробном популяционном РК анализе не было идентифицировано каких-либо клинически релевантных повышений экспозиции цефтаролина (С_тах и ЛИС) у пациентов с \νί11ι с8881 или САВР, которые принимали сопутствующие лекарственные средства, которые являются известными ингибиторами, индукторам, и субстратами системы цитохром Р450. Таким образом, в данном примере установлено, что цефтаролин и его пролекарства (например, цефтаролина фозамил) являются неожиданно и непредсказуемо безопасными и эффективными для лечения бактериальных инфекций, включая внебольничную пневмонию и с8881.

Пример 2.

В целом 1396 взрослых с клинически задокументированными осложненными инфекциями кожи и подкожной клетчатки (с8881) включали в два рандомизированных, многоцентровых, многонациональных, двойных слепых, исследования для сравнения 600 мг цефтаролина фозамила, вводимого внутривенно в течение 1 ч каждые 12 ч, с ванкомицином плюс азтреонам [1 г ванкомицина вводили внутривенно в течение 1 ч, после этого вводили 1 г азтреонама внутривенно в течение 1 ч каждые 12 ч]. В исследования включали пациентов с с8881 (глубокий/распространенный целлюлит, крупный абсцесс, раневая инфекция [хирургическая или травматическая], инфицированные укусы насекомых, ожоги или язвы, инфекции нижних конечностей у пациентов с сахарным диабетом или заболеванием периферических сосудов). Продолжительность лечения составляла от 5 до 14 дней. Переключение на пероральную терапию не разрешалось. Модифицированная популяция всех включенных в исследование пациентов (ΜΙΤΤ) включала всех пациентов, которые получали любое количество исследуемого лекарственного средства в соответствии с их рандомизированной леченой группой. Клинически оцениваемая (СЕ) популяция включала

- 16 029149

пациентов в ΜΙΤΤ популяции, которые проявляли достаточное соблюдение протокола.

Основным критерием оценки эффективности был клинический ответ при визите для оценки эффективности излечения (ТОС) в составных первичных СЕ и ΜΙΤΤ популяциях (табл. 2). Цефтаролин не был ниже относительно ванкомицина плюс азтреонам. При анализе подгруппы (СЕ популяции) на сравнительные клинические показатели эффективности лечения между группой цефтаролина и группой ванкомицин плюс азтреонам не оказывали влияния возраст, пол, расовая, этническая принадлежность, или вес. Клинические показатели эффективности лечения в ТОС, вызванного патогеном, в микробиологически оцениваемой (МЕ) популяции представлены в табл. 3.

Таблица 2

Клинические показатели эффективности лечения в ТОС для двух фаз 3 исследовании в с8881 после терапии в течение 5-14 дней

Различие между
Цефтаролина	Ванкомицин/	лечением
фозамил	Азтреонам	(2-стороннее
η/Ν (%)	η/Ν (%)	95% С1)

Интегрированные

исследования

СЕ	559/610 (91,6)	549/592 (92,7)	-1,1 (-4,2, 2,0)
ΜΙΤΤ	595/693 (85,9)	586/685 (85,5)	0,3 (-3,4, 4,0)
с8881 исследование 1
СЕ	288/316 (91,1)	280/300 (93,3)	-2,2 (-6,6, 2,1)
ΜΙΤΤ	304/351 (86,6)	297/347 (85,6)	1,0 (-4,2, 6,2)
с8881 исследование 2
СЕ	271/294 (92,2)	269/292 (92,1)	0,1 (-4,4., 4,5)
ΜΙΤΤ	291/342 (85,1)	289/338 (85,5)	-0,4 (-5,8, 5,0)

Таблица 3

Клинические показатели эффективности лечения инфицирования патогеном для микробиологически оцениваемых пациентов

с с8881 (данные для двух интегрированных исследований фазы 3)

Цефтаролина	Ванкомицин/Азтреонам
фозамил η/Ν (%)	η/Ν (%)

Г рамположительные:
31арИу1ососси8 аигеиз	352/378 (93,1%)	336/356 (94,4%)
М88А (чувствительные к	212/228 (93,0%)	225/238 (94,5%)
метициллину)	142/152 (93,4%)	115/122 (94,3%)
МК8А (резистентные к

метициллину)

5(гер(ососси8 руорепез /ИгерЮсоссиз ара1асИае Г1гер1ос()сс118 с1у8ра1асПае Группа Г1гер1ососси>> апртозиз ^а Г рамотрицательные: ЕзсЬепсЫа соИ К1еЪ81вИа рпеитотае К1еЪ81вИа оху!оса МограпеИа тограпи

56/56 (100%)	56/58 (96,6%)
21/22 (95,5%)	18/18(100%)
13/13 (100%)	15/16(93,8%)
12/13 (92,3%)	15/16(93,8%)
20/21 (95,2%)	19/21 (90,5%)
17/18 (94,4%)	13/14 (92,9%)
10/12 (83,3%)	6/6 (100%)
11/12(91,7%)	5/6 (83,3%)

^а Включая 8.апдтозиз, 8.т1егте4шз и 8.сопз1е11а!из.

- 17 029149

Пример 3.

В целом 1240 взрослых с диагнозом внебольничная бактериальная пневмония (САВР) включали в два рандомизированных, многоцентровых, многонациональных, двойных слепых, исследования (исследования 1 и 2) для сравнения цефтаролина фозамила (600 мг, которые вводили внутривенно в течение 1 ч каждые 12 ч) с цефтриаксоном (1 г цефтриаксона, который вводили внутривенно в течение 0,5 ч каждые 24 ч). В обеих леченых группах САВР исследования 1 две дозы перорально кларитромицина (500 мг каждые 12 ч) вводили в качестве дополнительной терапии, начиная в день исследования 1. Не использовали дополнительной терапии макролидами в САВР исследовании 2. Пациентов с новым(и) или прогрессирующим(и) легочным(и) инфильтратом(ами) на рентгенографии органов грудной клетки и клинические признаки и симптомы, указывающие на САВР, с необходимостью госпитализации и в/в терапии записывали в исследованиях. Продолжительность лечения составляла от 5 до 7 дней. Переключение на пероральную терапию не разрешалось. Модифицированная популяция всех включенных в исследование пациентов (ΜΙΤΤΕ) включала всех пациентов, которые получали любое количество исследуемого лекарственного средства в соответствии с их рандомизированной леченой группой и была в РОКТ (команда исследований исходов пневмонии) классе риска III или IV. Клинически оцениваемая (СЕ) популяция включала пациентов в МИТТЕ популяции, которые проявляли достаточное соблюдение протокола.

Основным критерием оценки эффективности был клинический ответ при визите для оценки эффективности излечения (ТОС) в составных первичных СЕ и МИТТЕ популяциях (табл. 4). При анализе подгруппы (СЕ популяция), на сравнительные клинические показатели эффективности лечения между группой цефтаролина и группой цефтриаксона не оказывали влияния возраст, пол, расовая, этническая принадлежность или вес. Клинические показатели эффективности лечения в ТОС, вызванного патогеном, в микробиологически оцениваемой (МЕ) популяции представлены в табл. 5.

Таблица 4

Клинические показатели эффективности лечения в ТОС для двух фаз 3 исследования в САВР после терапии в течение 5-7 дней

	Цефтаролина фозамил η/Ν (%)	Цефтриаксон η/Ν (%)	Различие между лечением (2-стороннее 95% С1)
Интегрированные исследования СЕ	387/459 (84,3%)	349/449 (77,7%)	6,7(1,6, 11,8)
ΜΙΤΤΕ	479/580 (82,6%)	439/573 (76,6%)	6,0(1,4, 10,7)
САВР исследование 1 СЕ	194/224 (86,6%)	183/234 (78,2%)	8,4(1,4, 15,4)
ΜΙΤΤΕ	244/291 (83,8%)	233/300 (77,7%)	6,2 (-0,2, 12,6)
САВР исследование 2 СЕ	193/235 (82,1%)	166/215 (77,2%)	4,9 (-2,5, 12,5)
ΜΙΤΤΕ	235/289 (81,3%)	206/273 (75,5%)	5,9(-1,0, 12,7)

- 18 029149

Таблица 5

Клинические показатели эффективности лечения инфицирования патогеном для микробиологически оцениваемых пациентов с САВР (данные для двух итерированных клинических исследований фазы 3)

	Цефтаролина фозамил η/Ν (%)	Цефтриаксон η/Ν (%)
Г рамположительные: 81гер1ососси\ рпеитотае	54/63 (85,7%)	41/59 (69,5%)
МОК8Р (резистентные ко
многим лекарственным средствам
а)	4/4 (100%)	1/4 (25,0%)
81арку1ососси\ аигеия	18/25 (72,0%)	15/27 (55,6%)
М88А (чувствительные к
метициллину)	18/25 (72,0%)	14/25 (56,0%)
Г рамотрицательные: НаеторкИи^ т/к/еигае	15/18 (83,3%)	17/20 (85,0%)
НаеторкИт рага'т/1иепгае	16/16 (100%)	15/17(88,2%)
ЕяскепсЫа сок	10/12 (83,3%)	9/12 (75,0%)
К1еЪые11а рпеитотае	13/13 (100%)	10/12 (83,3%)

^а ΜΌΚ3Ρ изоляты представляют собой штаммы 3.риеитошае, резистентные по меньшей мере к двум или больше из следующих антибактериальных классов: пенициллины, макролиды, тетрациклины, фторхинолоны, хлорамфеникол, триметопримсульфаметоксазол и цефалоспорины второй генерации.

Пример 4.

В фазе 3 многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, сравнительное исследование осуществляли для оценки безопасности и эффективности цефтаролина относительно цефтриаксона для лечения взрослых субъектов с внебольничной пневмонией (САР).

Основными задачами исследования являлось определение не меньшей эффективности в клинических показателях эффективности лечения для цефтаролина по сравнению с таковыми для цефтриаксона при оценке эффективности излечения (ТОС) в клинически оцениваемой (СЕ) и модифицированной эффективности для всех включенных в исследование пациентов (М1ТТЕ) популяций у взрослых субъектов с САР. Дополнительной задачей исследования являлась оценка следующих параметров: клинический ответ в конце терапии (ЕОТ); микробиологически благоприятный показатель результата в ТОС; суммарный (клинический и рентгенографический) показатель эффективности в ТОС; клинический и микробиологический ответ на патоген в ТОС; клинический рецидив для поздних отдаленных результатов (ЬРи); микробиологическое повторное инфицирование/ повторное проявление в ЬРи и безопасность.

317 субъектов рандомизировали для цефтаролина и 310 субъектов рандомизировали для цефтриаксона (популяция для всех включенных в исследование пациентов [ΙΤΤ]). 315 субъектов находились в группе для цефтаролина и 307 субъектов находились в группе для цефтриаксона, модифицированной популяции для всех включенных в исследование пациентов (ΜΙΤΤ) или популяции для определения безопасности.

Следующие популяции анализировали относительно эффективности:

модифицированная популяция определения эффективности для всех включенных в исследование пациентов (М1ТТЕ): 289 (цефтаролин) и 273 (цефтриаксон);

клинически оцениваемая (СЕ) популяция: 235 (цефтаролин) и 215 (цефтриаксон); микробиологически модифицированная популяция для всех включенных в исследование пациентов

(тМ1ТТ): 99 (цефтаролин) и 102 (цефтриаксон);

микробиологически модифицированная популяция определения эффективности для всех включенных в исследование пациентов (тМ1ТТЕ): 90 (цефтаролин) и 88 (цефтриаксон);

микробиологически оцениваемая (МЕ) популяция: 85 (цефтаролин) и 76 (цефтриаксон).

Критериями для включения были:

1. Субъектами были особи мужского и женского полов в возрасте 18 лет или старше.

2. Субъекты имели внебольничную пневмонию, отвечающую следующим критериям:

I. Рентгенографически подтвержденная пневмония (новый или прогрессирующий инфильтрат(ы)

- 19 029149

легких) на рентгенограмме грудной клетки [СХК] или компьютерной томографии грудной клетки [СТ], указывающая на бактериальную пневмонию).

II. Острое заболевание (продолжительность <7 дней) по меньшей мере с тремя следующими клиническими признаками или симптомами, указывающими на инфекцию нижних дыхательных путей: новый или усиливающийся кашель; гнойная мокрота или изменение характера мокроты; данные аускультации, указывающие на пневмонию (например, хрипы, эгофония, обнаружение уплотнений); одышка, учащенное дыхание, или гипоксемия (О₂ насыщение <90% в комнатном воздухе или рО₂ <60 мм рт. ст.); повышенная температура больше чем 38°С перорально (>38,5°С ректально или в барабанной полости) или гипотермия (<35°С); количество лейкоцитов (^БС) больше чем 10,000 клеток/мм³ или меньше чем 4,500 клеток/мм³ и больше чем 15% незрелых нейтрофилом (полосы) независимо от количества \УВС.

III. РОКТ оценка больше чем 70 и меньше чем или равная 130 (т.е. РОКТ класс риска III или IV).

3. Субъект нуждался в начальной госпитализации или лечении в пункте неотложной медицинской помощи или срочном амбулаторном лечении согласно стандартам лечения.

4. Инфекцию у субъекта необходимо изначально лечить с помощью в/в антибиотиков.

5. Пациенты женского пола в репродуктивном возрасте и те, у которых прошло меньше двух лет после наступления менопаузы, соглашались и выполняли предписанное использование высокоэффективных методов контрацепции (т.е. презерватив плюс спермицид, комбинированные пероральные противозачаточные средства, имплант, инъецируемое, постоянное внутриматочное противозачаточное средство, воздержание от половой жизни, или вазэктоминизированный партнер) во время участия в данном исследовании.

6. Субъекты подписывали письменное информированное согласие и демонстрировали готовность и способность выполнять все процедуры исследования.

Следующие критерии использовали для исключения:

1. РОКТ оценка меньше чем или равная 70 (РОКТ класс риска I или II), РОКТ оценка больше чем 130 (РОКТ класс риска V) или необходимость перевода в реанимационное отделение.

2. САР пригодность для амбулаторной терапии с применением перорального антимикробного средства.

3. Подтвержденные или предполагаемые инфекции дыхательных путей, связанные с другими источниками, отличающимися от внебольничных бактериальных патогенов (например, вентиляторноассоциированная пневмония; внутрибольничная пневмония; видимая/обширная аспирационная пневмония; предполагаемая вирусная, грибковая или микобактериальная инфекция легких).

4. Неинфекционные причины инфильтратов легких (например, эмболия легких, химическая пневмония после аспирации, аллергический альвеолит, застойная сердечная недостаточность).

5. Эмпиема плевры (не включая негнойные парапневмонические эффузии).

6. Микробиологически задокументированная инфекция, вызванная патогеном, для которого известна резистентность к цефтриаксону, или эпидемиологическая или клиническая ситуация, которая предполагает высокую вероятность резистентного к цефтриаксону "типичного" бактериального патогена (например, Рδеиάοтοηаδ аегидиюха, резистентные к метициллину δίαρίινίοοοοοιίδ аигеив [МК8А]). Эпидемиологические сообщения о потенциальной МК8А инфекции, которая охватывает проживающих в интернате для престарелых или интернате для проживания престарелых людей с особыми потребностями, существование постоянных локальных вспышек МК8А инфекции, известное инфицирование кожи с МК8А, недавние кожные инфекции или инфекции кожных структур, обусловленные МК8А, внутривенное применение лекарственных средств, и сопутствующий грипп. Субъектов с факторами риска для МК8А инфекции, у которых преобладали грамположительные коки в скопления при окрашивании мокроты по Граму, исключали.

7. Инфекции, вызванные атипичным организмом (М. ρικιιιηοι·^, С. ρικιιιηοι·^, виды ЬедюнеПа) подтверждали или предполагали на основе эпидемиологической ситуации, или инфекции, вызванные Редю^Ш рнеип-юрИНа, подтверждали с помощью теста антигена в моче на исходном уровне.

8. Предшествующее лечение с помощью антимикробного средства для САР в течение 96 ч перед рандомизацией.

Применяли следующие исключения: Субъекты могли быть признаны пригодными, несмотря на предшествующую антимикробную терапию, если они соответствовали следующим критериям: либо однократная доза перорально или внутривенно антибиотика кратковременного действия для САР или оба из следующих: однозначные терапевтические данные неэффективности лечения (например, ухудшение признаков и симптомов) в течение по меньшей мере 48 ч предшествующей системной антимикробной терапии и выделение организма, резистентного к предшествующей системной антимикробной терапии.

9. Неэффективность цефтриаксона (или другого цефалоспорина третьего поколения) в качестве терапии для этого эпизода САР или предшествующее выделение организма, связанного с этим эпизодом САР и резистентного ίη νίίτο к цефтриаксону.

10. В анамнезе любая гиперчувствительная или аллергическая реакция на любой β-лактамный антибиотик.

- 20 029149

11. Ранее или в настоящее время в истории болезни эпилепсия или эпилептическое нарушение. Исключения: убедительно подтвержденные фебрильные судороги в детском возрасте.

12. Необходимость сопутствующей антимикробной или системной противогрибковой терапии по любым основаниям. Исключения: Местная противогрибковая или антимикробная терапия, единичная пероральная доза любого противогрибкового средства для лечения вагинального кандидоза.

13. Опухолевое заболевание легких, кистозный фиброз, прогрессирующее смертельное заболевание, хроническое неврологическое нарушение, предотвращающее очистку легочной секреции, или продолжительность жизни меньше чем или равная 3 месяца.

14. Введение пробенецида в течение 3 дней перед началом исследования терапии лекарственным средством или необходимость сопутствующей терапии с применением пробенецида.

15. Инфекции или состояния, при которых необходимо сопутствующее системное введение кортикостероидов. Исключения: Эквивалент дозы кортикостероида составляет меньше чем 40 мг преднизона в сутки.

16. Тяжелое нарушение функции почек (СгС1<30 мл/мин), оцениваемое согласно формуле Кокрофта-Голта.

17. Признаки существенного печеночного, гематологического или иммунологического заболевания, определяемого согласно следующим критериям: известный острый вирусный гепатит; уровень аспартатаминотрансферазы (ΑδΤ) или аланинаминотрансферазы (АЬТ) больше чем в 10 раз верхнего предела нормы или общий билирубин больше чем в 3 раз верхнего предела нормы; проявления конечной стадии заболевания печени, такого как асцит или гепатическая энцефалопатия; нейтропения, определяемая как меньше чем 500 нейтрофилов/мм³, которая является текущей или прогнозируемой; тромбоцитопения с количеством тромбоцитов меньше чем 60 тыс. клеток/мм³; известные инфекции, вызванные вирусом иммунодефицита человека, и либо количество СЭ4 меньше чем или равно 200 клеток/мм³ в последнем измерении или диагноз другого приобретенного иммунодефицита и синдром-определяющее заболевание, которое является текущим.

18. Признаки заболевания, непосредственно опасного для жизни, которое является текущим или приближающимся, включая, но не ограничиваясь только ими, дыхательную недостаточность, острую сердечную недостаточность, шок, острый коронарный синдром, нестабильные аритмии, гипертонический криз, острую печеночную недостаточность, активное желудочно-кишечное кровотечение, глубокие метаболические аномалии (например, диабетический кетоацидоз) или острые нарушения мозгового кровообращения.

19. Пребывание в интернате для престарелых или интернате для проживания престарелых людей с особыми потребностями, который обеспечивает 24-часовое медицинское наблюдение (не включая улучшенных жизненных условий для амбулаторных пожилых пациентов) или госпитализация в течение 14 дней перед началом симптомов (т.е. пневмония, связанная с оказанием медицинской помощи).

20. Женщины в период беременности или кормления грудью.

21. Участие в любом исследовании, включающем введение исследовательского средства или устройства в течение 30 дней перед рандомизацией в настоящее исследование или предшествующее участие в данном исследовании.

22. Предшествующее участие в исследовании цефтаролина.

23. Неспособность или нежелание придерживаться процедур и ограничений, специфических для исследования.

24. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, будет оказывать влияние на безопасность субъекта или качество данных.

Исследуемое лекарственное средство: Цефтаролина фозамил вводили в двух последовательных 300 мг внутривенных (в/в) инфузиях в течение 30 мин, каждые 12 ч (каждые 12 ч). 600 мг дозу цефтаролина фозамила, которую инфузировали в течение 60 мин, разделяли на две инфузии для сохранения "слепоты" исследования. Для субъектов с умеренной почечной недостаточностью (30 мл/мин<СгС1<50 мл/мин), что оценивали согласно формуле Кокрофта-Голта, открытый фармацевтический персонал или открытый исследовательский персонал может корректировать дозу цефтаролина фозамила на две последовательные 200 мг инфузии и изменять дозу на две 300 мг инфузии при улучшении почечной функции (СгС1>50 мл/мин). Продолжительность лечения составляла от 5 до 7 дней.

Сравнительное лекарственное средство: Цефтриаксон вводили в виде 1 г в/в инфузии в течение 30 мин с последующим в/в солевым плацебо, инфузируемым в течение 30 мин, каждые 24 ч (к 24 ч). Через 24 ч после каждой дозы цефтриаксона и солевого плацебо (т.е. между дозами цефтриаксона) субъекты получали две последовательные инфузии солевого плацебо, каждую инфузировали в течение 30 мин каждые 24 ч для сохранения "слепоты" исследования.

Для оценки использовали следующие критерии: Первичными показателями результатов эффективности были клинический для субъекта показатель эффективности лечения при оценке эффективности излечения (ТОС) в СЕ и ΜΙΤΤΕ популяциях. Субъектов рассматривали клинически вылеченными в ТОС, если у них наблюдалось общее разрешение всех признаков и симптомов исходной инфекции, или улуч- 21 029149

шение инфекции таком образом, что не было необходимости в дальнейшей антимикробной терапии.

Вторичными показателями результатов эффективности были:

клинический для субъекта показатель эффективности лечения в ЕОТ в ΜΙΤΤΕ и СЕ популяциях; для субъекта микробиологически благоприятный показатель исхода (уничтожение или предполагаемое уничтожение) в ТОС в тМ1ТТ, тМ1ТТЕ и ΜΕ популяциях;

суммарный (комбинированный и рентгенографический) показатель эффективности в ТОС в М1ТТЕ

и СЕ популяциях;

для патогена клинический показатель эффективности лечения и микробиологически благоприятный показатель исхода в ТОС в тМ1ТТЕ и МЕ популяциях;

для субъекта частота рецидивов в ЬРи в поднаборе субъектов в СЕ и М1ТТЕ популяциях, которые были клинически вылеченными в ТОС;

для субъекта уровень повторной инфекции или рецидивов в ЬРи в поднаборе субъектов в тМ1ТТЕ и МЕ популяциях, которые имели благоприятный клинический или микробиологический исход (уничтожение или предполагаемое уничтожение) в ТОС.

Все субъекты, которые получали любое количество исследуемого лекарственного средства, включали в анализ безопасности. Оценка безопасности включала мониторинг побочных явлений (АЕ) вплоть до ТОС и тяжелых побочных явлений (§АЕ) посредством ЬРИ; запись основных показателей состояния организма, медицинский осмотр, электрокардиограмма (ЕСС) и данные клинических лабораторных анализов (клиническая биохимия, гематология, и анализ мочи), в заранее установленные периоды времени в процессе осуществления исследования.

Получали фармакокинетические (РК) образцы от приблизительно 120 до 140 субъектов, леченных с помощью цефтаролина или цефтриаксона, в день исследования 3. РК образцы собирали для обеих групп цефтаролина и цефтриаксона для поддержания "слепоты" исследования, но только РК образцы от субъектов в группе цефтаролина анализировали (используя валидированный анализ) с помощью открытой центральной биоаналитической лаборатории.

Основной задачей данного исследования являлось определение не меньшей эффективности в клинических показателях эффективности лечения для цефтаролина по сравнению с таковыми для цефтриаксона в ТОС в СЕ и М1ТТЕ популяциях у взрослых субъектов с САР.

Было семь исследуемых популяций, шесть из которых статистически анализировали.

1. Популяция всех включенных в исследование пациентов (1ТТ) включала всех рандомизированных субъектов и не анализировалась.

2. М1ТТ популяция включала всех рандомизированных субъектов, которые получали любое количество исследуемого лекарственного средства.

3. М1ТТЕ популяция состояла из всех субъектов в М1ТТ популяции в РОКТ классе риска III или IV.

4. ММПТ популяция состояла из всех субъектов в МИТ популяции, которые соответствовали минимальным критериям заболевания для САР и которые имели по меньшей мере один типичный бактериальный организм, соответствующий САР патогену, идентифицированному из подходящего микробиологического образца (например, кровь, мокрота, плевральный выпот). Субъекты с Муеор1а§та рпеитотае или СЫатуборШа риеитошае в качестве единственного возбудителя инфекции, и все субъекты с Ь.рпеиторЬЛа инфекцией исключались из тМПТ популяции.

5. ММПТЕ популяция состояла из субъектов в тМНТ популяции, но исключая субъектов в РОКТ классе риска II.

6. СЕ популяция состояла из всех субъектов в МИТЕ популяции, которые соответствовали всем оценочным критериям и от которых была доступна достаточная информация относительно САР для определения исхода для субъекта (т.е. субъект не имел неопределенного исхода).

7. МЕ популяция представляла поднабор СЕ и тМПТЕ популяций и включала каждого субъекта в СЕ популяции, который имел по меньшей мере один "типичный" бактериальный патоген, выделенный из подходящего микробиологического образца.

Двусторонний 95% доверительный интервал (СП для наблюдаемого отличия в основном критерии эффективности (клинический показатель эффективности лечения) между группой цефтаролина и группой цефтриаксона рассчитывали для тех субъектов с РОКТ класса риска III или IV. Делали вывод о не меньшей эффективности, если нижний предел 95% С был выше -10%.

Принимая точечную оценку для клинического показателя эффективности лечения в СЕ популяции 90% в группе цефтриаксона и 90% в группе цефтаролина, предел не меньшей эффективности 10%, мощность 90% и 25% неоцениваемый показатель, и что приблизительно 76 субъектов в РОКТ классе риска II было зарегистрировано, требовалась общая выборка 626 субъектов (313 субъектов в каждой леченной группе).

Вторичные результаты эффективности анализировали путем определения двусторонних 95% С для наблюдаемого отличия в показателях исходов между группой цефтаролина и группой цефтриаксона для тех субъектов в РОКТ классе риска III и IV.

- 22 029149

Таблица 6

Распределение популяции

Диспропорция	Популяция	Цефтаролин	Цефтриаксон	Всего
На популяцию
Рандомизировано	ΙΤΤ	317	310	627
Получали исследуемое лекарственное средство	ΜΙΤΤ	315	307	622
РОКТ III или IV	МИТЕ	289	273	562
Имели оцененный клинический исход	СЕ	235	215	450
Имели исходный патоген	шМ1ТТЕ	90	88	178
Имели исходный патоген и оцененный клинический исход	МЕ	85	76	161
Для исключенных	ΜΙΤΤΕ	289	273	562
Закончили исследование	259 (89,6)	248 (90,8)	507 (90,2)
Исключены из исследования	30(10,4)	25 (9,2)	55 (9,8)
Причина досрочного отстранения
Побочное явление	8 (2,8)	7 (2,6)	15 (2,7)
Несоблюдение условий исследовательского лечения	0	1 (0,4)	1 (0,2)
По требованию спонсора/исследователя	1 (0,3)	1 (0,4)	2 (0,4)
Отзыв информированного	4(1,4)	8 (2,9)	12 (2,1)

согласия
Пациент, с которым утерян контакт для наблюдения	16(5,5)	8 (2,9)	24 (4,3)
Другие	1 (0,3)	0	1 (0,2)

Демографические характеристики: В ΜΙΤΤΕ популяции, преобладающими субъектами были особи мужского пола (62%), не-латиноамериканцы (84%), белой расы (96%), и средний возраст составлял приблизительно 61 год. Большинство субъектов имели РОКТ оценку III (59% в группе цефтаролина, 63% в группе цефтриаксона). Количество субъектов с любой релевантной историей болезни составляло 51% в группе цефтаролина и 44% в группе цефтриаксона. Наиболее распространенной релевантной историей болезни являлось структурное заболевание легких (33% в группе цефтаролина и 32% в группе цефтриаксона).

Леченые группы были хорошо сбалансированными относительно патогенных организмов, идентифицированных из дыхательных и гемокультур, или тестов антигенов в моче. Наиболее распространенными патогенами были 81гер1ососси§ рпеитошае и 51арЕу1ососси§ аигеиз. Наиболее распространенными грамотрицательными патогенами были ИаеторНйиз тИиеп/ае, И.рага1п11иеп/ае и К1еЪ§1е11а рпеитошае. Частота бактериемии были сходной между двумя лечеными группами (5,2% цефтаролин; 4,0% цефтриаксон).

Демографические и исходные характеристики в СЕ популяции были сходными с таковыми в ΜΙΤΤΕ популяции.

- 23 029149

Таблица 7

Результаты эффективности

Клинический успех при ТОС визите — Не меньшая эффективность (СЕ и ΜΙΤΤΕ популяции)
Популяция	Цефтаролин и(%)	Цефтриаксон и(%)	Отличиеа	95% С1ь
СЕ, N	235	215
	193 (82,1)	166 (77,2)	4,9	(-2,5, 12,5)
ΜΙΤΤΕ, N	289	273
	235 (81,3)	206 (75,5)	5,9	(-1,0, 12,7)
Благоприятный11 Микробиологический исход при ТОС визите (МЕ и тМЕГТЕ популяции)
ΜΕ, N	85	76
	72 (84,7)	63 (82,9)	1,8	(-9,7, 13,7)
тМЕГТЕ, N	90	88
	74 (82,2)	72 (81,8)	0,4	(-11,1, 11,9)
Для субъекта Клинические показатели эффективности лечения при ЕОТ визите (СЕ и ΜΙΤΤΕ популяции)
Популяция	Цефтаролин и(%)	Цефтриаксон и(%)	Отличиеа	95% С1ь
СЕ, N	235	215
	202 (86,0)	172 (80,0)	6,0	(-1,0, 13,0)
ΜΙΤΤΕ, N	289	273
	249 (86,2)	215 (78,8)	7,4	(1,1, 13,8)

Сокращения: СЕ = клинически оцениваемый;

ЕОТ = окончание лечения;

МЕ = микробиологически оцениваемый;

С = доверительный интервал;

ΜΝΤ = модифицированный для всех включенных в исследование пациентов;

шМГТТЕ = модифицированный микробиологический для всех включенных в исследование пациентов с РОКТ оценкой III или IV.

^а Отличие = % вылеченных в группе цефтаролина минус % вылеченных в группе цефтриаксона. ^ь С рассчитывали, используя метод Μίβΐΐίηβη и ^игштеи без корректировок. ^с Благоприятные ответы включали уничтожение и предполагаемое уничтожение.

Данные, представленные в табл. 7, свидетельствуют о том, что цефтаролин и его пролекарства (например, цефтаролина фозамил) неожиданно и непредсказуемо эффективны для лечения внебольничной пневмонии.

- 24 029149

Таблица 8

Клинические показатели эффективности лечения и благоприятный микробиологический исход для исходного патогена

Клинические показатели эффективности лечения при ТОС визите для исходного патогена (МЕ Популяция)
Патоген	Цефтаролин (Ν=)	Цефтриаксон (Ν=)
5. рпеитотае	33/39 (84,6)	23/32 (71,9)
МЛК8Р	2/2 (100,0)	1/4 (25,0)
8. аигеи\	10/15 (66,7)	8/15 (53,3)
Н. 1п/1иепгае	13/15 (86,7)	11/12(91,7)
Н. рага '1п/1иепгае	9/9 (100,0)	6/7 (85,7)
К. рпеитотае	6/6 (100,0)	7/8 (87,5)
Благоприятный микробиологический исход в ТОС для исходного патогена (МЕ)
Патоген	Цефтаролин (Ν=)	Цефтриаксон (Ν=)
8. рпеитотае	35/39 (89,7)	25/32(78,1)
МЛКЗР	2/2 (100,0)	2/4 (50,0)
8. аигеи\	11/15 (73,3)	11/15 (73,3)
Н. т/1иепгае	13/15 (86,7)	11/12(91,7)
Н. рага 'т/1иепгае	9/9 (100,0)	7/7 (100,0)
К. рпеитотае	6/6 (100,0)	7/8 (87,5)

Данные, представленные в табл. 8, свидетельствуют о том, что цефтаролин и его пролекарства (например, цефтаролина фозамил) неожиданно и непредсказуемо эффективны для лечения внебольничной пневмонии.

Более высокий процент субъектов, имеющий вызванные лечением побочные явления (ТЕАЕ), был описан в группе, леченной цефтаролином, (53,7% цефтаролин; 47,2% цефтриаксон), но сходные проценты любых связанных с исследуемым лекарственным средством ТЕАЕ были описаны в двух леченых группах (12,4% цефтаролин; 13,7% цефтриаксон). Количество субъектов с любыми 8АЕ также было сходным в двух леченых группах (13,0% цефтаролин; 12,7% цефтриаксон), так же как и количество субъектов с ТЕАЕ, приводящие к преждевременному прекращению введения исследуемого лекарственного средства (0,6% цефтаролин; 1,3% цефтриаксон). Количество смертных случаев было сопоставимым для двух леченых групп (2,9% цефтаролин; 2,0% цефтриаксон). Наиболее распространенные ТЕАЕ (встречающимся в 2% или больше субъектов) в любой из леченых групп представлены ниже. Описанная частота побочных явлений >2% субъектов в любой леченой группе: безопасность популяции.

- 25 029149

Таблица 9

Побочные явления

Побочное явление (МесЮЕА Предпочтительный термин)	Число (%) субъектов
Цефтаролин (Ν =315)	Цефтриаксон (Ν =307)
Любое АЕ	169 (53,7)	145 (47,2)
Диарея	12(3,8)	9 (2,9)
Тошнота	6 ( 1,9)	6 (2,0)
Пневмония	8 (2,5)	4(1,3)
Г ипокалиемия	Ю (3,2)	5 (1,6)
Головная боль	П (3,5)	5 (1,6)
Бессонница	Ю (3,2)	8 (2,6)
хозл	8 (2,5)	5 (1,6)
Плевральный выпот	4(1,3)	7 (2,3)
Флебит	10 (3,2)	8 (2,6)
Г ипертония	8 (2,5)	8 (2,6)

"Любое АЕ" включало субъектов, у которых было описано по меньшей мере одно побочное

явление.

Не было ТЕАЕ с частотой случаев в двух леченых группах, отличающихся на 2% или больше.

Связанные с исследуемым лекарственным средством ТЕАЕ, встречающиеся в 1,0% или больше субъектов в любой из леченных групп, представляли собой диарею (1,9% цефтаролин; 2,0% цефтриаксон), тошноту (0,6% цефтаролин; 1,6% цефтриаксон), повышение креатинин фосфокиназы в крови (1,3% цефтаролин; 0,7% цефтриаксон), повышение аланинаминотрансферазы (0,3% цефтаролин; 1,0% цефтриаксон), головную боль (0,6% цефтаролин; 1,0% цефтриаксон) и флебит (2,9% цефтаролин; 1,6% цефтриаксон) ТЕАЕ, которые были не более, чем слабыми (28,9% цефтаролин; 19,9% цефтриаксон), более часто встречались в группе, леченной цефтаролином. ТЕАЕ, не более, чем умеренные (18,4% цефтаролин; 19,9% цефтриаксон) или тяжелые, встречались у сходного процента субъектов в обеих леченных группах (6,3% цефтаролин; 7,5% цефтриаксон).

Два субъекта (1 в группе цефтаролина, 1 в группе цефтриаксона) имели 5АЕ, рассматриваемые как возможно или вероятно связанные с исследуемым лекарственным средством (конвульсия для субъекта в группе цефтаролина; повышение печеночных ферментов для субъекта в группе цефтриаксона).

Более высокую частоту после исходной сероконверсии Внес! СоотЪз наблюдали в группе цефтаролина (8,1%) по сравнению с группой цефтриаксона (3,8%). Не было идентифицировано случаев гемолитической анемии в любой из групп.

Изменения параметров гематологии и клинической биохимии, наблюдаемые при терапии, были незначительными и сходными в двух леченых группах и не наблюдали тенденций, связанных лабораторными параметрами, или факторов опасности. Обзор потенциально клинически значимых (РС5) значений лабораторных анализов указывал на суммарную низкую частоту и отсутствие значимых отличий между двумя лечеными группами.

Таким образом, данный пример свидетельствует о том, что цефтаролин и его пролекарства (например, цефтаролина фозамил) неожиданно и непредсказуемо эффективны для лечения бактериальных инфекций, включая внебольничную пневмонию и с5551.

Пример 5.

В фазе 3 многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, сравнительное исследование осуществляли для оценки безопасности и эффективности цефтаролина относительно цефтриаксона, дополнительно с кларитромицином, для лечения взрослых субъектов с внебольничной пневмонией (САР).

Основной задачей исследования являлось определение не меньшей эффективности в клинических показателях эффективности лечения для цефтаролина по сравнению с таковыми для цефтриаксона при оценке эффективности излечения (ТОС) в клинически оцениваемой (СЕ) и модифицированной эффективности для всех включенных в исследование пациентов (ΜΙΤΤΕ) популяций у взрослых субъектов с САР. Дополнительными задачами исследования являлась оценка следующих параметров: клинический ответ в конце терапии (ΕΟΤ); микробиологически благоприятный показатель результата в ТОС; суммарный (клинический и рентгенографический) показатель эффективности в ТОС; клинический и микробиологический ответ на патоген в ТОС; клинический рецидив для поздних отдаленных результатов (ЬРи); микробиологическое повторное инфицирование/повторное проявление в ЬРи и безопасность.

- 26 029149

Популяция всех включенных в исследование пациентов (ΙΤΤ) включала 305 субъектов для цефтаролина и 309 субъектов для цефтриаксона, тогда как модифицированная популяция включенных в исследование пациентов (ΜΙΤΤ) или популяция для определения безопасности включала 299 субъектов для цефтаролина и 307 субъектов для цефтриаксона.

Следующие популяции анализировали относительно эффективности:

1. ΜΙΤΤΕ популяция; 291 (цефтаролин) и 300 (цефтриаксон).

2. СЕ популяция; 224 (цефтаролин) и 234 (цефтриаксон).

3. Микробиологически модифицированная популяция для всех включенных в исследование пациентов (тМГП’); 75 (цефтаролин) и 82 (цефтриаксон).

4. Микробиологически модифицированная популяция определения эффективности для всех включенных в исследование пациентов (тΜIΤΤΕ): 75 (цефтаролин) и 80 (цефтриаксон).

5. Микробиологически оцениваемая (МЕ) популяция: 69 (цефтаролин) и 71 (цефтриаксон).

Использовали следующие критерии для включения:

1. Субъектами были особи мужского и женского полов в возрасте 18 лет или старше.

2. Субъекты имели внебольничную пневмонию, отвечающую следующим критериям:

I. Рентгенографически подтвержденная пневмония (новый или прогрессирующий инфильтрат(ы) легких) на рентгенограмме грудной клетки [СХК] или компьютерной томографии грудной клетки [СТ], указывающая на бактериальную пневмонию).

II. Острое заболевание (продолжительность <7 дней) по меньшей мере с тремя следующими клиническими признаками или симптомами, указывающими на инфекцию нижних дыхательных путей: новый или усиливающийся кашель; гнойная мокрота или изменение характера мокроты; данные аускультации, указывающие на пневмонию (например, хрипы, эгофония, обнаружение уплотнений); одышка, учащенное дыхание, или гипоксемия (О₂ насыщение <90% в комнатном воздухе или рО₂ <60 мм рт. ст.); повышенная температура больше чем 38°С перорально (>38,5°С ректально или в барабанной полости) или гипотермия (<35°С); количество лейкоцитов (^БС) больше чем 10,000 клеток/мм³ или меньше чем 4,500 клеток/мм³; больше чем 15% незрелых нейтрофилом (полосы) независимо от количества \УВС.

III. ΡΟΚΤ оценка больше чем 70 и меньше чем или равная 130 (т.е. ΡΟΚΤ класс риска III или IV).

3. Субъект нуждался в начальной госпитализации, или лечении в пункте неотложной медицинской помощи, или срочном амбулаторном лечении согласно стандартам лечения.

4. Инфекцию у субъекта необходимо изначально лечить с помощью в/в антибиотиков.

5. Пациенты женского пола в репродуктивном возрасте и те, у которых прошло меньше двух лет после наступления менопаузы, соглашались и выполняли предписанное использование высокоэффективных методов контрацепции (т.е. презерватив плюс спермицид, комбинированные пероральные противозачаточные средства, имплант, инъецируемое, постоянное внутриматочное противозачаточное средство, воздержание от половой жизни, или вазэктоминизированный партнер) во время участия в данном исследовании.

6. Субъекты подписывали письменное информированное согласие и демонстрировали готовность и способность выполнять все процедуры исследования.

Критериями исключения были:

1. ΡΟΚΤ оценка меньше чем или равная 70 (ΡΟΚΤ класс риска I или II), ΡΟΚΤ оценка больше чем 130 (ΡΟΚΤ класс риска V) или необходимость перевода в реанимационное отделение.

2. СЛΡ пригодность для амбулаторной терапии с применением перорального антимикробного средства.

3. Подтвержденные или предполагаемые инфекции дыхательных путей, связанные с другими источниками, отличающимися от внебольничных бактериальных патогенов (например, вентиляторноассоциированная пневмония; внутрибольничная пневмония; видимая/обширная аспирационная пневмония; предполагаемая вирусная, грибковая или микобактериальная инфекция легких).

4. Неинфекционные причины инфильтратов легких (например, эмболия легких, химическая пневмония после аспирации, аллергический альвеолит, застойная сердечная недостаточность).

5. Эмпиема плевры (не включая негнойные парапневмонические эффузии).

6. Микробиологически задокументированная инфекция, вызванная патогеном, для которого известна резистентность к цефтриаксону, или эпидемиологическая или клиническая ситуация, которая предполагает высокую вероятность резистентного к цефтриаксону "типичного" бактериального патогена (например, Ρδеиάοтοηаδ аетидшова, резистентные к метициллину §1арйу1ососси8 аитеив [МК8А]). Эпидемиологические сообщения о потенциальной МК8А инфекции, которая охватывает проживающих в интернате для престарелых или интернате для проживания престарелых людей с особыми потребностями, существование постоянных локальных вспышек МК8А инфекции, известное инфицирование кожи с МК8А, недавние кожные инфекции или инфекции кожных структур, обусловленные МК8А, внутривенное применение лекарственных средств, и сопутствующий грипп. Субъекты с факторами риска для МК8А инфекции, у которых преобладали грамположительные коки в скопления при окрашивании мокроты по Граму, исключали.

- 27 029149

7. Инфекции, вызванные атипичным организмом (М.рпеитотае, С.рпеитотае, виды ЬедюпеИа) подтверждали или предполагали на основе эпидемиологической ситуации, или инфекции, вызванные ЬеЦопеПа рпеиторНПа. подтверждали с помощью теста антигена в моче на исходном уровне.

8. Предшествующее лечение с помощью антимикробного средства для САР в течение 96 ч перед рандомизацией.

Исключения: Субъекты могли быть признаны пригодными, несмотря на предшествующую антимикробную терапию, если они соответствовали следующим критериям: либо однократная доза перорально или внутривенно антибиотика кратковременного действия для САР или оба из следующих: однозначные терапевтические данные неэффективности лечения (например, ухудшение признаков и симптомов) в течение по меньшей мере 48 ч предшествующей системной антимикробной терапии и выделение организма, резистентного к предшествующей системной антимикробной терапии.

9. Неэффективность цефтриаксона (или другого цефалоспорина третьего поколения) в качестве терапии для этого эпизода САР или предшествующее выделение организма, связанного с этим эпизодом САР и резистентного ш νίίτο к цефтриаксону.

10. В анамнезе любая гиперчувствительная или аллергическая реакция на любой β-лактамный антибиотик.

11. Ранее или в настоящее время в истории болезни гиперчувствительность или аллергическая реакция на кларитромицин или любой макролид/кетолид.

12. Неспособность принимать перорально кларитромицин.

13. Необходимость сопутствующей терапии с применением любого лекарственного средства, для которого известным противопоказанием является взаимодействие лекарственных средств с кларитромицином; или отмеченное противопоказание применения кларитромицина.

14. Ранее или в настоящее время в истории болезни эпилепсия или эпилептическое нарушение. Исключения: убедительно подтвержденные фебрильные судороги в детском возрасте.

15. Необходимость сопутствующей антимикробной или системной противогрибковой терапии по любым основаниям. Исключения: Местная противогрибковая или антимикробная терапия, единичная пероральная доза любого противогрибкового средства для лечения вагинального кандидоза.

16. Опухолевое заболевание легких, кистозный фиброз, прогрессирующее смертельное заболевание, хроническое неврологическое нарушение, предотвращающее очистку легочной секреции, или продолжительность жизни меньше чем или равная 3 месяца.

17. Введение пробенецида в течение 3 дней перед началом исследования терапии лекарственным средством или необходимость сопутствующей терапии с применением пробенецида.

18. Инфекции или состояния, при которых необходимо сопутствующее системное введение кортикостероидов. Исключения: Эквивалент дозы кортикостероида составляет меньше чем 40 мг преднизона в сутки

19. Тяжелое нарушение функции почек (СгС1<30 мл/мин), оцениваемое согласно формуле Кокрофта-Голта

20. Признаки существенного печеночного, гематологического или иммунологического заболевания, определяемого согласно следующим критериям: известный острый вирусный гепатит; уровень аспартатаминотрансферазы (А8Т) или аланинаминотрансферазы (АЬТ) больше чем в 10 раз верхнего предела нормы или общий билирубин больше чем в 3 раз верхнего предела нормы; проявления конечной стадии заболевания печени, такого как асцит или гепатическая энцефалопатия; нейтропения, определяемая как меньше чем 500 нейтрофилов/мм³, которая является текущей или прогнозируемой; тромбоцитопения с количеством тромбоцитов меньше чем 60 тыс. клеток/мм³; известные инфекции, вызванные вирусом иммунодефицита человека, и либо количество СИ4 меньше чем или равно 200 клеток/мм³ в последнем измерении или диагноз другого приобретенного иммунодефицита синдром-определяющее заболевание, которое является текущим.

21. Признаки заболевания, непосредственно опасного для жизни, которое является текущим или приближающимся, включая, но не ограничиваясь только ими, дыхательную недостаточность, острую сердечную недостаточность, шок, острый коронарный синдром, нестабильные аритмии, гипертонический криз, острую печеночную недостаточность, активное желудочно-кишечное кровотечение, глубокие метаболические аномалии (например, диабетический кетоацидоз), или острые нарушения мозгового кровообращения.

22. Пребывание в интернате для престарелых или интернате для проживания престарелых людей с особыми потребностями, который обеспечивает 24-часовое медицинское наблюдение (не включая улучшенных жизненных условий для амбулаторных пожилых пациентов) или госпитализация в течение 14 дней перед началом симптомов (т.е. пневмония, связанная с оказанием медицинской помощи).

23. Женщины в период беременности или кормления грудью.

24. Участие в любом исследовании, включающем введение исследовательского средства или устройства в течение 30 дней перед рандомизацией в настоящее исследование или предшествующее участие в данном исследовании.

- 28 029149

25. Предшествующее участие в исследовании цефтаролина.

26. Неспособность или нежелание придерживаться процедур и ограничений, специфических для исследования.

27. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, будет оказывать влияние на безопасность субъекта или качество данных.

Исследуемое лекарственное средство: Цефтаролина фозамил вводили в двух последовательных 300 мг внутривенных (в/в) инфузиях в течение 30 мин, каждые 12 ч (каждые 12 ч). 600 мг дозу цефтаролина фозамила, которую инфузировали в течение 60 мин, разделяли на две инфузии для сохранения "слепоты" исследования. Для субъектов с умеренной почечной недостаточностью (30 мл/мин<СгС1<50 мл/мин), что оценивали согласно формуле Кокрофта-Голта, открытый фармацевтический персонал или открытый исследовательский персонал может корректировать дозу цефтаролина фозамила на две последовательные 200 мг инфузии и изменять дозу на две 300 мг инфузии при улучшении почечной функции (СгС1>50 мл/мин). Продолжительность лечения составляла от 5 до 7 дней.

Сравнительное лекарственное средство: Цефтриаксон вводили в виде 1 г в/в инфузии в течение 30 мин с последующим в/в солевым плацебо, инфузируемым в течение 30 мин, каждые 24 ч (к 24 ч). Через 24 ч после каждой дозы цефтриаксона и солевого плацебо (т.е. между дозами цефтриаксона), субъекты получали две последовательные инфузии солевого плацебо, каждую инфузировали в течение 30 мин каждые 24 ч (к 24 ч) для сохранения "слепоты" исследования.

Все субъекты изначально получали две дозы (500 мг каждые 12 ч) перорально дополнительную терапию с применением кларитромицина после рандомизации.

Первичными показателями результатов эффективности были клинический для субъекта показатель эффективности лечения в ТОС в СЕ и ΜΙΤΤΕ популяциях. Субъектов рассматривали клинически вылеченными в ТОС, если у них наблюдалось общее разрешение всех признаков и симптомов исходной инфекции, или улучшение инфекции таком образом, что не было необходимости в дальнейшей антимикробной терапии.

Вторичными показателями результатов эффективности были:

клинический для субъекта показатель эффективности лечения в ΕΟΤ в ΜΙΤΤΕ и СЕ популяциях; для субъекта микробиологически благоприятный показатель исхода (уничтожение или предполагаемое уничтожение) в ТОС в ιηΜΙΤΤ, ιηΜΙΤΤΕ и ΜΕ популяциях;

суммарный (комбинированный и рентгенографический) показатель эффективности в ТОС в ΜΙΤΤΕ

и СЕ популяциях;

для патогена клинический показатель эффективности лечения и микробиологически благоприятный показатель исхода в ТОС в ιηΜΙΤΤΕ и ΜΕ популяциях;

для субъекта частота рецидивов в ЬЕИ в поднаборе субъектов в СΕ и ΜΙΤΤΕ популяциях, которые были клинически вылеченными в ТОС; и

для субъекта уровень повторной инфекции или рецидивов в ЬЕИ в поднаборе субъектов в ιηΜΙΤΤΕ и ΜΕ популяциях, которые имели благоприятный клинический или микробиологический исход (уничтожение или предполагаемое уничтожение) в ТОС.

Все субъекты, которые получали любое количество исследуемого лекарственного средства, включали в анализ безопасности. Оценка безопасности включала мониторинг побочных явлений (АЕ) вплоть до ТОС и тяжелых побочных явлений (8ΑΕ) посредством ЬЕИ; запись основных показателей состояния организма, медицинский осмотр, электрокардиограмма (ЕСС) и данные клинических лабораторных анализов (клиническая биохимия, гематология, и анализ мочи) в заранее установленные периоды времени в процессе осуществления исследования.

Получали фармакокинетические (РК) образцы от приблизительно 120 до 140 субъектов, леченых с помощью цефтаролина или цефтриаксона, в день исследования 3. РК образцы собирали для обеих групп цефтаролина и цефтриаксона для поддержания "слепоты" исследования, но только РК образцы от субъектов в группе цефтаролина анализировали (используя валидированный анализ) с помощью открытой центральной биоаналитической лаборатории.

Основной задачей данного исследования являлось определение не меньшей эффективности в клинических показателях эффективности лечения для цефтаролина по сравнению с таковыми для цефтриаксона в ТОС в СΕ и ΜΙΤΤΕ популяциях у взрослых субъектов с САР.

Было семь исследуемых популяций, шесть из которых статистически анализировали.

1. ΙΤΤ популяция включала всех рандомизированных субъектов и не анализировалась.

2. ΜΙΤΤ популяция включала всех рандомизированных субъектов, которые получали любое количество исследуемого лекарственного средства.

3. ΜΙΤΤΕ популяция состояла из всех субъектов в ΜΙΤΤ популяции в РОКЧ классе риска ΙΙΙ или Ιν.

4. ΜΜΙΤΤ популяция состояла из всех субъектов в ΜΙΤΤ популяции, которые соответствовали минимальным критериям заболевания для САР и которые имели по меньшей мере один типичный бактериальный организм, соответствующий САР патогену, идентифицированному из подходящего микробиологического образца (например кровь, мокрота, плевральный выпот). Субъекты с Μусор1а8та риеитотае или СЫатуборЫ1а риеитотае в качестве единственного возбудителя инфекции, и все субъекты с

- 29 029149

Ь.рпеишорЬПа инфекцией исключались из тМ1ТТ популяции.

5. ММ1ТТЕ популяция состояла из субъектов в тМ1ТТ популяции, но исключая субъектов в РОКТ классе риска II.

6. СЕ популяция состояла из всех субъектов в М1ТТЕ популяции, которые соответствовали всем оценочным критериям и от которых была доступна достаточная информация относительно САР для определения исхода для субъекта (т.е. субъект не имел неопределенного исхода).

7. МЕ популяция представляла поднабор СЕ и тМ1ТТЕ популяций и включала каждого субъекта в СЕ популяции, который имел по меньшей мере один "типичный" бактериальный патоген, выделенный из подходящего микробиологического образца.

Двусторонний 95% доверительный интервал (С1) для наблюдаемого отличия в основном критерии эффективности (клинический показатель эффективности лечения) между группой цефтаролина и группой цефтриаксона рассчитывали для тех субъектов с РОКТ класса риска III или IV. Делали вывод о не меньшей эффективности, если нижний предел 95% О был выше -10%. Принимая точечную оценку для клинического показателя эффективности лечения в СЕ популяции 90% в группе цефтриаксона и 90% в группе цефтаролина, предел не меньшей эффективности 10%, мощность 90% и 25% неоцениваемый показатель, и что приблизительно 76 субъектов в РОКТ классе риска II было зарегистрировано, требовалась общая выборка 626 субъектов (313 субъектов в каждой леченой группе).

Вторичные результаты эффективности анализировали путем определения двусторонних 95% О для наблюдаемого отличия в показателях исходов между группой цефтаролина и группой цефтриаксона для тех субъектов в РОКТ классе риска III и IV.

Таблица 10

Распределение популяции

Диспропорция	Популяция	Ц,ефтароли и	Цефтриакс он	Всего
На популяцию
Рандомизировано	ΙΤΤ	305	309	614
Получали исследуемое лекарственное средство	ΜΙΤΤ	299	307	606
РОКТ III или IV	ΜΙΤΤΕ	291	300	591
Имели оцененный клинический исход	СЕ	224	234	458
Имели исходный патоген	шМГГТЕ	75	80	155
Имели исходный патоген и оцененный клинический исход	МЕ	69	71	140
Для исключенных	ΜΙΤΤΕ	291	300	591
закончили исследование	268 (92,1)	276 (92,0)	544 (92,0)
Исключены из исследования	23 (7,9)	24 (8,0)	47 (8,0)
Причина досрочного отстранения
Побочное явление	5 (1,7)	7(2,3)	12 (2,0)
По требованию спонсора/исследователя	1 (ОД)	0	1 (0,2)
Отзыв информированного согласия	9(3,1)	6(2,0)	15(2,5)
Пациент, с которым утерян контакт для наблюдения	7(2,4)	Ю (3,3)	17 (2,9)
Другие	1 (0,3)	1 (0,3)	2 (0,3)

Демографические характеристики: В МГТТЕ популяции, преобладающими субъектами были особи мужского пола (64%), не-латиноамериканцы (91%), и белой расы (89%), и средний возраст составлял приблизительно 61 год. Большинство субъектов имели РОКТ оценку III (65% в группе цефтаролина, 61% в группе цефтриаксона). Количество субъектов с любой релевантной историей болезни составляло 42% в группе цефтаролина и 37% в группе цефтриаксона. Наиболее распространенной релевантной историей болезни являлось структурное заболевание легких (22% в группе цефтаролина; 20% в группе цефтриаксона).

Леченые группы были хорошо сбалансированными относительно патогенных организмов, идентифицированных из дыхательных и гемокультур, или тестов антигенов в моче. Наиболее распространенными патогенами были 31гер1ососси5 рпеитотае и 31арЬу1ососси5 аигеиз. Наиболее распространенными грамотрицательными патогенами были НаеторЬПиз рагатПиеп/ае, НапЛиеп/ае и ЕзсЬепсЫа соН. Частота бактериемии были сходной между двумя лечеными группами (2,7% цефтаролин; 3,0% цефтриаксон). Демографические и исходные характеристики в СЕ популяции были сходными с таковыми в МП'ТН популяции.

- 30 029149

Таблица 11

Результаты эффективности

Клинический успех при ТОС визите — Не меньшая эффективность (СЕ и ΜΙΤΤΕ популяции)
Популяция	Цефтаролин п(%)	Цефтриаксон п(%)	Отличие3	95% С1ь
СЕ,И	224	234
	194 (86,6)	183 (78,2)	8,4	(1,4, 15,4)
ΜΙΤΤΕ, N	291	300
	244 (83,8)	233 (77,7)	6,2	(-0,2, 12,6)
Благоприятный11 Микробиологический исход при ТОС визите (МЕ и популяции)	шМ1ТТЕ
ΜΕ, N	69	71
	62 (89,9)	56 (78,9)	п,о	(-1,2, 23,3)
тМЕГТЕ, N	75	80
	66 (88,0)	63 (78,8)	9,3	(-2,7,21,1)
Для субъекта Клинические показатели эффективности лечения при ЕОТ визите (СЕ и ΜΙΤΤΕ популяции)

Популяция	Цефтаролин п(%)	Цефтриаксон п(%)	Отличие3	95% С1ь
СЕ, N	224	234
	197 (87,9)	188 (80,3)	7,6	(0,9, 14,3)
ΜΙΤΤΕ, N	291	300
	253 (86,9)	242 (80,7)	6,3	(0,3, 12,3)

Сокращения: СЕ = клинически оцениваемый;

ЕОТ = окончание лечения;

МЕ = микробиологически оцениваемый;

О = доверительный интервал;

МИТТ = модифицированный для всех включенных в исследование пациентов;

тМТТТЕ = модифицированный микробиологический для всех включенных в исследование пациентов с РОКТ оценкой III или IV.

^а Отличие = % вылеченных в группе цефтаролина минус % вылеченных в группе цефтриаксона. ^ь О рассчитывали, используя метод М1ей1пеп и Жгттеп без корректировок. ^с Благоприятные ответы включали уничтожение и предполагаемое уничтожение.

Данные, представленные в табл. 11, свидетельствуют о том, что цефтаролин и его пролекарства

(например, цефтаролина фозамил) неожиданно и непредсказуемо эффективны для лечения внебольничной пневмонии.

- 31 029149

Таблица 12

Клинические показатели эффективности лечения и благоприятный микробиологический исход в ТОС для исходного патогена

Клинические показатели эффективности лечения при ТОС визите для исходного патогена (МЕ Популяция)
Патоген	Цефтаролин N=69	Цефтриаксон N=71
5. рпеитотае	21/24 (87,5)	18/27 (66,7)
МЕЖ8Р	2/2 (100,0)	0
8. аигеия	8/10 (80,0)	7/12 (58,3)
Н. рагат/1иетае	7/7 (100,0)	9/10 (90,0)
Н. 1п/1иепгае	2/3 (66,7)	6/8 (75,0)
е. сои	8/8 (100,0)	5/6 (83,3)
Благоприятный микробиологический исход в ТОС для исходного патогена
(МЕ)
Патоген	Цефтаролин N=69	Цефтриаксон N=71
8. рпеитотае	21/24 (87,5)	18/27 (66,7)
МОК8Р	2/2 (100,0)	0
8. аигеия	8/10 (80,0)	8/12 (66,7)
Н. рага '1п/1иепгае	7/7 (100,0)	9/10 (90,0)
Н. 1п/1иепгае	2/3 (66,7)	6/8 (75,0)
е. сои	8/8 (100,0)	6/6 (100,0)

Данные, представленные в табл. 12, свидетельствуют о том, что цефтаролин и его пролекарства (например, цефтаролина фозамил) неожиданно и непредсказуемо эффективны для лечения внебольничной пневмонии.

Процент субъектов, имеющих вызванные лечением побочные явления (ТЕАЕ), был более низким в группе цефтаролина (39,9%) по сравнению с группой цефтриаксона (44,2%); однако процент ТЕАЕ, оцененных исследователем как связанные с лекарственным средством, был более высоким в группе цефтаролина (17,1%) по сравнению с группой цефтриаксона (12,7%). Количество субъектов с любыми ЗАЕ было сходным в двух леченых группах (9,4% цефтаролин; 10,7% цефтриаксон), так же как и количество субъектов с ТЕАЕ, приводящим к преждевременному прекращению введения исследуемого лекарственного средства (3,7% цефтаролин; 3,9% цефтриаксон). Количество смертных случаев было сопоставимым для двух леченых групп (1,7% цефтаролин; 2,6% цефтриаксон). Наиболее распространенным ТЕАЕ (встречающимся в 2% или больше субъектов) в любой из леченых групп представлены ниже. Описанная частота побочных явлений >2% субъектов в любой леченой группе: безопасность популяции.

- 32 029149

Таблица 13

Побочные явления
Побочное явление (МесЮКА Предпочтительный термин)	Число (%) субъектов
Цефтаролин (Ν =298)	Цефтриаксон (Ν =308)
Любое АЕ	119(39,9)	136 (44,2)
Диарея	14 (4,7)	7 (2,3)
Тошнота	8 ( 2,7)	8 (2,6)
Запор	7 (2,3)	5 (1,6)
Г ипокалиемия	4(1,3)	Ю (3,2)
Головная боль)	10 (3,4)	4(1,3)
Бессонница	9 (3,0)	6 (1,9)
Флебит	7 (2,3)	5 (1,6)
Г ипертония	6 (2,0)	8 (2,6)

"Любое АЕ" включало субъектов, у которых было описано по меньшей мере одно побочное явление.

Исключительными ТЕАЕ с частотой в двух леченых группах, отличающейся на 2% или больше, были диарея (4,7% цефтаролин; 2,3% цефтриаксон) и головная боль (3,4% цефтаролин; 1,3% цефтриаксон). Связанные с исследуемым лекарственным средством ТЕАЕ, встречающиеся в 1,0% или больше субъектов в любой из леченный групп, представляли собой синусную брадикардию (1,0% цефтаролин; 1,0% цефтриаксон), диарея (4,4% цефтаролин; 1,0% цефтриаксон), тошноту (1,3% цефтаролин; 0,3% цефтриаксон), повышение печеночных ферментов (0,3% цефтаролин; 1,0% цефтриаксон), головную боль (1,0% цефтаролин; 0,0% цефтриаксон) и флебит (1,3% цефтаролин; 0,6% цефтриаксон) ТЕАЕ, которые были не более, чем слабыми (19,8% цефтаролин; 20,1% цефтриаксон) или не больше, чем умеренными (13,8% цефтаролин; 16,9% цефтриаксон) были сходными или менее частыми в группе цефтаролина по сравнению с группой цефтриаксона. ТЕАЕ, которые были тяжелыми, также наблюдались в сходных процентах субъектов в обеих леченых группах (6,4% цефтаролин; 7,1% цефтриаксон).

Семь субъектов (2 для цефтаролина, 5 для цефтриаксона) имели ЗАЕ, рассматриваемые как возможно или вероятно связанные с исследуемым лекарственным средством. Более высокую частоту после исходной сероконверсии ПиеН СоотЬз наблюдали в группе цефтаролина (11,8%) по сравнению с группой цефтриаксона (5,2%). Не было идентифицировано случаев гемолитической анемии в любой из групп. Изменения параметров гематологии и клинической биохимии, наблюдаемые при терапии, были незначительными и сходными в двух леченых группах и не наблюдали тенденций, связанных лабораторными параметрами, или факторов опасности. Обзор потенциально клинически значимых (РСЗ) значений лабораторных анализов указывал на суммарную низкую частоту и отсутствие значимых отличий между двумя лечеными группами. Объединенные данные из двух исследований в примерах 1 и 2 неожиданно и непредсказуемо показывают более высокий на 6,7% клинический показатель эффективности лечения для цефтаролина относительно цефтриаксона при оценке эффективности излечения (ТОС) в клинически оцениваемой (СЕ) популяции (см. табл. 14). Кроме того, объединенные данные показывают более высокий на 8,7 и 9,7% клинический показатель эффективности лечения для цефтаролина относительно цефтриаксона в микробиолигически модифицированной популяции определения эффективности для всех включенных в исследование пациентов (тМ1ТТЕ) и микробиологически оцениваемой (ΜΕ) популяции соответственно (см. табл. 14).

- 33 029149

Таблица 14

Объединенный клинический показатель эффективности лечения

	Объединенный клинический показатель эффективности лечения
Популяция	Ц,ефтаролин (%) η/Ν	Ц,ефтриаксон (%) η/Ν	Взвешенное различие лечений (95% С1)
СЕ	387/459 (84,3)	349/449 (77,7)	6,7 (1,6, 11,8)
ΜΙΤΤΕ	479/580 (82,6)	439/573 (76,6)	6,0 (1,4, 10,7)
ιηΜΙΤΤΕ	138/165 (83,6)	126/168 (75,0)	8,7 (-0,0, 17,4)
ΜΕ	131/154 (85,1)	111/147 (75,5)	9,7 (0,7, 18,8)

СЕ = клинически оцениваемый;

ΜΕ = микробиологически оцениваемый;

ΜΙΤΤΕ = модифицированной эффективности для всех включенных в исследование пациентов; тМ1ТТЕ = микробиологически модифицированная эффективность для всех включенных в исследование пациентов;

ТОС = оценка эффективности излечения;

95% С1 = 95% доверительный интервал относительно различия лечений (СРТ - СКО).

Пример 6.

Цефтаролина фозамил оценивали в четырех контролируемых сравнительных в фазе трех клинических исследований (два в εδδδΙ и два в САВР). Исследования включали 1305 взрослых пациентов, леченных с помощью цефтаролина фозамила (600 мг, которые вводили внутривенно в течение 1 ч каждые 12 ч) и 1301 пациентов, которым вводили сравнительное средство (ванкомицин плюс азтреонам или цефтриаксон) для лечения в течение периода вплоть до 21 дня. Средний возраст пациентов, леченных цефтаролина фозамилом, составлял 54 лет, в диапазоне от 18 до 99 лет. Пациенты, леченые с помощью цефтаролина фозамила, преимущественно были мужского пола (63%) и европеоидной расы (82%).

В четырех контролируемых сравнительных объединенных клинических исследований в фазе 3 отмена лечения вследствие побочных явлений происходила у 4% пациентов, получавших цефтаролина фозамил, и у 5% пациентов, получавших сравнительные лекарственные средства, где наиболее распространенным побочным явлением, приводящим к отмене, была гиперчувствительность для обеих групп с частотой 0,3% для цефтаролина фозамила и 0,5% для сравнительного лекарственного средства. Тяжелые побочные явления встречались у 8% пациентов, получавших цефтаролина фозамил и 8% пациентов, получавших сравнительные лекарственные средства.

Не наблюдали побочных реакций больше чем у 5% пациентов, получавших цефтаролина фозамил. Наиболее распространенными побочными реакциями, встречающимися у >4% пациентов, получавших цефтаролина фозамил, в объединенной фазе 3 клинических исследований были диарея, тошнота и головная боль.

- 34 029149

Таблица 15

Побочные реакции, встречающиеся у >2% пациентов, получавших цефтаролина фозамил, в четырех контролируемых сравнительных клинических исследованиях в фазе 3

Класс систем органов/ Предпочтительный термин

Объединенные клинические исследования в фазе 3 (четыре исследования, два в с8881и два в САВР)
Цефтаролина фозамил (N=1305)	Объединенные сравнительные лекарственные средства3 (N=1301)

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея	5 %	3 %
Тошнота	4%	4%
Запор	2%	2%
Рвота	2%	2%
Исследования
Повышение трансаминаз	2%	3 %
Нарушения метаболизма и питания
Г ипокалиемия	2%	3 %
Нарушения нервной системы
Головная боль	4%	3 %
Психиатрические нарушения
Бессонница	3 %	2%
Нарушения	кожи и подкожных тканей
Быстропроходящая сыпь	3%	2%
Зуд	2%	5%
Сосудистые нарушение
Флебит	2%	1%

^а Сравнительные лекарственные средства включали ванкомицин 1 г в/в каждые 12 ч плюс азтреонам 1 г в/в IV каждые 12 ч в фазе 3 с8881 исследований и цефтриаксон 1 г в/в к 24 ч в фазе 3 САВР исследований.

Таким образом, данные примеры свидетельствуют о том, что заявляемые композиции и способы лечения с использованием цефтаролина фозамила (например, цефтаролина фозамила) неожиданно и непредсказуемо эффективны для лечения осложненных инфекций кожи и подкожной клетчатки и внебольничной бактериальной пневмонии.

Объем настоящего изобретения не ограничивается специфическими вариантами осуществления, описанными в данном документе. В действительности, различные модификации изобретения дополнительно к описанным в настоящем документе будут понятными для квалифицированных специалистов в данной области техники из вышеприведенного описания и приложенных фигур. Такие модификации охватываются объемом пунктов приложенной формулы изобретения. Также подразумевается, что все значения являются приблизительными, и представлены для описания.

Все патенты, патентные заявки, публикации, описания продуктов и протоколы процитированы во всех заявках, раскрытия которых включены в данное описание в качестве ссылки полностью для всех целей.

- 35 029149

Claims (6)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Фармацевтическая композиция, которая содержит цефтаролин фозамил для лечения бактериальной инфекции, где композиция содержит от приблизительно 200 до приблизительно 800 мг цефтаролин фозамила и Ь-аргинин и менее чем 2% Ь-аргининового аддукта, представленного формулой (I) или (II):
2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где бактериальную инфекцию выбирают из группы, включающей осложненную инфекцию кожи и подкожной клетчатки и внебольничную бактериальную пневмонию.
3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где бактериальная инфекция представляет собой осложненную инфекцию кожи и подкожной клетчатки.
4. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, где осложненная инфекция кожи и подкожной клетчатки обусловлена микроорганизмом, выбранным из группы, включающей §Гарйу1ососсих аигеих, МгерЮсоссих руодеиех, МгерЮсоссих ада1асЛае, МгерЮсоссих 4ухда1асйае, МгерЮсоссих аидшохих, МгерЮсоссих 1и1егтеФих, МгерЮсоссих соихГе11аГих, Ешегососсих ГаесаПх, ЕхсНепс1йа сой, К1еЬх1е11а риеитотае, К1еЬх1е11а охуЮса и Могдаие11а тогдатг
5. 5. Фармацевтическая композиция по п.1, где бактериальная инфекция представляет собой внебольничную бактериальную пневмонию.
6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, где внебольничная бактериальная пневмония обусловлена микроорганизмом, выбранным из группы, включающей МгерГососсих риеитотае, 81арйу1ососсих аигеих, Наеторййих тЛиеи/ае, Наеторййих рагатЛиеп/ае, К1еЬх1е11а риеитотае и ЕхсйейсЫа сой.