EA025135B1

EA025135B1 - Косметическая и/или фармацевтическая композиция для лечения воспаления кожи и связанных синдромов

Info

Publication number: EA025135B1
Application number: EA201492154A
Authority: EA
Inventors: Джанфранко Де Паоли Амбрози
Original assignee: Дженераль Топикс С.Р.Л.
Priority date: 2012-06-04
Filing date: 2013-06-04
Publication date: 2016-11-30
Also published as: ES2645487T3; ITBS20120093A1; EA201492154A1; EP2854748A2; PL2854748T3; US20150148393A1; WO2013182998A3; CN104519861A; WO2013182998A2; IN2014MN02471A; WO2013182998A4; KR20150023545A; EP2854748B1

Abstract

Изобретение относится к косметической и/или фармацевтической композиции в сочетании с пригодными носителями для наружного применения, включающей смесь, состоящую из метилсульфонилметана и по меньшей мере одного соединения, принадлежащего к классу 4-алкилциклогексанолов, где указанное по меньшей мере одно соединение, принадлежащее к классу 4-алкилциклогексанолов, представляет собой 4-трет-бутилциклогексанол, которая является пригодной для лечения воспалительного заболевания кожи, характеризующегося повышенным уровнем высвобождения химических медиаторов воспаления вследствие розацеа и повышенной активностью рецепторов TRPV. Композиция может ослаблять действие ультрафиолетового излучения на кожу, уже пострадавшую от воспалительного процесса, и, в частности, она может уменьшать эритему, вызванную ультрафиолетовым излучением, на коже, уже пострадавшей от воспалительного процесса.

Description

Настоящее изобретение относится к композиции для косметического или фармацевтического применения; настоящее изобретение относится к композиции для косметического или фармацевтического применения, которая предназначена для наружного применения и которую следует применять как на интактной, так и на поврежденной коже, или слизистых оболочках, для лечение розацеа, или в более общем смысле, кожных синдромов, основанных на воспалении, а также для лечения эритемы, вызванной ультрафиолетовым излучением, и в более общем смысле, действием ультрафиолетового излучения на кожу, на которую уже подействовал воспалительный процесс.

Предшествующий уровень техники

Известны различные воспалительные заболевания кожи, которые приводят к сверхэкспресии цитокинов, ангиокинов и химических медиаторов воспаления в общем смысле и которые включают специфическую активацию специфических мембранных рецепторов, которые могут вносить изменения в ионный обмен.

Розацеа, одно из данных воспалительных заболеваний, представляет собой хроническую патологию, в основном затрагивающую лицо, включая щеки, подбородок, нос и лоб, и часто характеризуется ремиссией и обострением, и включает в себя ряд симптомов, например периодическая эритема, постоянная эритема, образование телангиэктазий, отек, папулы, пустулы, и поражения глаз.

Розацеа поражает людей как мужского, так и женского пола, и, как правило, проявляется в возрасте более 30 лет.

Точная нозология розацеа до сих пор не установлена. Научный комитет США Национальное общество розацеа определил 4 подтипа розацеа.

Подтип 1 - эритематозно-телеангиэктатическая розацеа.

Она, в первую очередь, характеризуется периодической или постоянной эритемой на центральной части лица. Наличие телеангиэктазий, т.е. дилатаций мелких кровеносных сосудов, является обычным, но не обязательным для диагностики данного подтипа. Также могут наблюдаться отек, шелушение, шероховатость, жжение и ощущения зуда. История периодической эритемы является обычной для индивидуумов с эритематозно-телеангиэктатической розацеа.

Подтип 2 - папуло-пустулезная розацеа.

Данный подтип характеризуется наличием постоянной эритемы с папулами и пустулами, имеющими временную природу, и, как правило, но не исключительно, ограниченными на центральной части лица. Во многих аспектах ее возможно спутать с обыкновенными угрями (аспе уиЦапЦ только за исключением отсутствия камедонов, также известных как черные точки. Розацеа и угри могут возникать одновременно. Подтип 2 часто ассоциирован с подтипом 1.

Подтип 3 - фиматозная розацеа.

Данный подтип розацеа включает такие симптомы, как утолщенная кожа, неровная поверхность кожи с наличием узловых элементов и увеличение носа (ринофима), хотя фиматозная розацеа может возникать на различных областях, таких как щеки, лоб подбородок и уши.

Подтип 3 также часто возникает в ассоциации с подтипами 1 и 2, с наличием постоянной эритемы и телангиэктазий.

Подтип 4 - глазная розацеа.

Индивидууму следует поставить диагноз глазная розацеа, если он/она демонстрирует один из следующих симптомов: конъюнктивная гиперемия в пространстве между веками, жжение, зуд, сухость, чувствительность к свету, телангиэктазии конъюнктивы и краев века и периокулярная эритема. Индивидууму часто ставят диагноз глазная розацеа, когда имеют место симптомы розацеа.

Раннее лечение розацеа необходимо для того, чтобы обеспечить возможность препятствовать ее прогрессированию. Когда розацеа оставляют без лечения, она часто прогрессирует, и шансы терапевтического успеха снижаются.

Заявитель отметил, что несмотря на наличие различных терапевтических средств контроля воспалительных поражений, таких как папулы и пустулы, отсутствуют средства для контроля эритемы, которая скорее всего представляет собой начальную стадию синдрома, как показано выше.

Заявитель также отметил, что еще одним аспектом, который следует рассматривать в качестве отягчающего фактора при определении интенсивности эритемы и ее преобразования из периодической в постоянную эритему, является фактор, индуцированный воздействием ультрафиолетового излучения; фактически розацеа возможно рассматривать как индуцированный фотоизлучением или, по меньшей мере, отягощенный фотоизлучением дерматит.

Катионные каналы с транзиторным рецепторным потенциалом подсемейства V номер 1 (Тгап81ей РесерЮг Ро!епйа1 сайоп сНаппеР οί киЫашДу V пишЬег 1)(Ττρνΐ), также известные как ванилоидные рецепторы капсаицина-1, являются белками, кодируемыми геном человека ΤΡΡνί.

Во время прогрессирования воспалительного процесса рецепторы ΤΡΡν1 активируются множеством химических медиаторов, например цитокинами, ростовыми факторами, простагландинами, брадикининами и т.д.

Обнаружено, что при розацеа активируются следующие рецепторы: ΤΡΡν1, ΤΡΡν2, ΤΡΡν3,

- 1 025135

ТКРУ4; в частности, на ранней стадии эритемато-телангиэктатической розацеа обнаружены особенности, характерные для воспаления нейрогенного типа, отличающегося активацией рецепторов ТКРУ1.

Краткое описание изобретения

Таким образом, целью настоящего изобретения является противодействие воспалительным процессам кожи, при которых повышенная продукция химических медиаторов воспаления и активация мембранных рецепторов ТКРУ происходят одновременно.

В частности, целью настоящего изобретения является действие, одновременно препятствующее высвобождению химических медиаторов, которые активированы при воспалении, и их действию, вызывающему активацию рецепторов ТКРУ.

Таким образом, в первом аспекте, настоящее изобретение относится к косметической и/или фармацевтической композиции, такой как указано в п.1.

В частности, косметическая и/или фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает смесь, состоящую из метилсульфонилметана (также известного как диметилсульфон) и, по меньшей мере, одного соединения, принадлежащего к классу 4-алкилциклогексанолов, и является пригодной для лечения различных воспалительных заболеваний, например розацеа.

Действительно, композицию по настоящему изобретению применяют, с одной стороны, благодаря ее способности подавлять высвобождение химических медиаторов воспаления, таким образом препятствуя активации рецепторов ТКРУ, и, с другой стороны, благодаря способности препятствовать активации рецепторов ТКРУ как таковых, таким образом значительно снижая интенсивность множества дискомфортных ощущений, таких как, например, жжение и зуд.

Более того, композицию по настоящему изобретению применяют благодаря ее способности снижать эффект от ультрафиолетового излучения на кожу, затронутую воспалительным процессом, и в особенности благодаря ее способности уменьшать эритему, вызванную ультрафиолетовым излучением на коже, затронутой воспалительным процессом.

Предпочтительно указанный класс 4-алкилциклогексанолов включает 4-(низший алкил)циклогексанолы, где 4-(низший алкил)циклогексанолы обозначает 4-циклогексанолы, замещенные алкильными группами, имеющими от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 5 атомов углерода, например метилом, этилом, трет-бутилом, пропилом.

Таким образом, предпочтительно указанная косметическая и/или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает смесь, состоящую из метилсульфонилметана и по меньшей мере одного соединения, принадлежащего к классу 4-(низший алкил)циклогексанолов.

Более предпочтительно указанная косметическая и/или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает смесь, состоящую из метилсульфонилметана и 4-третбутилциклогексанола.

Неожиданно данная композиция продемонстрировала обладание особенно примечательной способностью действовать в качестве антагонистов эпидермальных рецепторов ТКРУ, которые являются активными при эритематозно-телеангиэктатическом синдроме розацеа. Действительно, данное сочетание является полезным для обеспечения двойного преимущества как в виде улучшения состояния кожи (явные признаки, такие как эритема, например), так и ослабления таких ощущений, как жжение, зуд, покалывание и т.д.

Более того, неожиданно оказалось, что данное сочетание метилсульфонилметана и 4-третбутилциклогексанола также обеспечивает превосходные результаты при лечении воспалительных процессов кожи, которые характеризуются наличием таких специфических поражений, как, например, розацеа в папуло-пустулезной стадии, при которой также имеют место такие специфические воспалительные поражения как папулы и пустулы. Данные результаты обусловлены подавлением рецепторов ТКРУ.

Предпочтительно композиция по настоящему изобретению включает носитель для наружного применения.

Предпочтительно композиция по настоящему изобретению включает метилсульфонилметан в концентрации в диапазоне от 0,05 до 90 мас.%, более предпочтительно от 0,5 до 15 мас.%, еще более предпочтительно от 2 до 7,5 мас.% в расчете на общую массу смеси.

Предпочтительно композиция по настоящему изобретению включает соединение, принадлежащее к классу 4-(низший алкил)циклогексанолов в концентрации в диапазоне от 0,05 до 90 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 10 мас.%, еще более предпочтительно от 0,5 до 5 мас.% в расчете на общую массу смеси.

Предпочтительно композиция по настоящему изобретению дополнительно включает метронидазол. Предпочтительно указанный метронидазол присутствует в концентрации от 0,05 до 1 мас.%, более предпочтительно от 0,20 до 0,75 мас.%, еще более предпочтительно от 0,4 до 0,5 мас.% в расчете на общую массу смеси.

Таким образом, композиция по настоящему изобретению является особенно предпочтительной, когда терапевтическое действие направлено на контроль воспалительного заболевания кожи, характеризующегося эритемой и фактических поражений, таких как папулы и пустулы.

Предпочтительно композиция по настоящему изобретению также включает другие ингредиенты,

- 2 025135 которые обычно встречаются в косметических и/или фармацевтических композициях, как, например, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, смягчающие вещества, консерванты, растворители.

Предпочтительно композиция согласно настоящему изобретению имеет форму крема, мази, мази для втирания, геля, молочка, лосьона или другие обычные формы, применяемые в косметике и/или фармакологии.

Более предпочтительно композиция согласно настоящему изобретению имеет форму мягкого нежирного крема, пригодного для всех типов кожи.

Во втором аспекте настоящее изобретение относится к описанной выше композиции для применения в качестве лекарственного средства, как описано в п.8.

По существу, заявитель настоящей заявки неожиданно обнаружил, что описанную выше косметическую и/или фармацевтическую композицию возможно применять в качестве лекарственного средства для одновременного препятствования высвобождению химических медиаторов, активность которых повышена при розацеа, и их действию, вызывающему активацию рецепторов ΤΚΡν.

В третьем аспекте настоящее изобретение относится к описанной выше композиции для применения по пунктам формулы изобретения.

По существу, заявитель настоящей заявки неожиданно обнаружил, что описанную выше косметическую и/или фармацевтическую композицию возможно применять для ослабления влияния ультрафиолетового излучения на кожу, уже затронутую воспалительным процессом.

В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к описанной выше композиции для применения по пунктам формулы изобретения.

По существу, заявитель настоящей заявки неожиданно обнаружил, что описанную выше косметическую и/или фармацевтическую композицию возможно применять для уменьшения эритемы, вызванной ультрафиолетовым излучением, на коже, уже затронутой воспалительным процессом.

Указанную композицию следует наносить на кожу, распространяя ее равномерно и повторяя данную операцию до нескольких раз в день.

Дополнительные особенности и преимущества настоящего изобретения станут более очевидными после рассмотрения следующего подробного описания предпочтительного, но не исключительного варианта осуществления изобретения, который приведен в иллюстративных целях, но для ограничения.

Подробное описание изобретения

Следующее подробное описание относится к конкретному варианту композиции согласно настоящему изобретению.

Активность метилсульфонилметана.

Проводили сравнение между подавлением высвобождения ΤΝΡ-альфа (фактор некроза опухоли альфа) из кератиноцитов человека, индуцированного лаурилсульфатом натрия (8Ь8), и обеспеченным с помощью метилсульфонилметана (МБМ), и обеспеченным с помощью гидрокортизона соединения с известной способностью активно подавлять высвобождение ΤΝΡ-альфа. Данное сравнение продемонстрировало, что после 24-часового промежутка времени при одинаковых условиях обработки, процент снижения высвобождения ΤΝΡ-альфа, полученный при применении МБМ, составлял 12,33%, тогда как полученный при применении гидрокортизона - только 5,25%. Таким образом, проведенные исследования показали, что МБМ может снижать как высвобождение ΤΝΡ-альфа (данный цитокин экспрессируется кератиноцитами при воспалительном процессе кожи), так и общую интенсивность эритемы, даже если ΤΝΡ-альфа сверхэкспрессирован в результате ультрафиолетового излучения. Данный результат демонстрирует, что метилсульфонилметан может приводить к сниженной экспрессии данного белка даже при остром воспалении (обработка и немедленная оценка), с высоким потенциалом метилсульфонилметана в контролировании воспалительного процесса кожи. Более того, следует отметить, что ΤΝΡ-альфа способен активировать рецепторы ΤΚΡν и, таким образом, снижение его продукции может предотвращать его от проявления усиливающего действия на рецепторы как таковые.

Активность 4-алкилциклогексанолов.

Данный класс молекул может действовать в качестве антагонистов рецепторов ΤΚΡν и, таким образом, он может оказать множественный эффект улучшения в течение различных воспалительных процессов.

Что касается кожи, рецепторы ΤΚΡν локализуются на кератиноцитах и себоцитах, и их активация запускает биохимические процессы, приводящие к восприятию неприятных ощущений, таких как жжение и зуд.

4-Алкилциклогексанолы являются антагонистами рецепторов ΤΚΡν и, следовательно, они представляют собой полезное средство для противодействия ощущениям, возникающим при воспалительном процессе.

Таким образом, композиция на основе метилсульфонилметана и производных 4алкилциклогексанолов является инновационной в контролировании воспалительного процесса и ощущений, к которым он приводит.

Показали, что данная композиция является активной при контролировании клинической картины воспалительного процесса, например розацеа, при котором видимые повреждения усугубляются ощуще- 3 025135 ниями, которые могут включать даже боль.

Примеры композиции по изобретению

Композиция 1. Фармацевтическая эмульсия для наружного применения, основанная на метилсульфонилметане и 4-трет-бутилциклогексаноле, включающая

- стеарет-2	Масса % 2,00
- стеарет-21	3,00
- ППГ-15 стеариловый эфир	10,00
- стеариновая кислота	5,00
- бутилгидрокситолуол (БГТ)	0,01
- 4-трет-бутил-циклогексанол	2,50
- метилсульфонилметан	5,00
- этиловый спирт	5,00
- консерванты	Ц.8.
- вода	Ц.5.

Смесь (указанную фазу А), включающую 2 мас.% стеарета-2, 3 мас.% стеарета-21, 10 мас.% ППГ-15 стеарилового эфира, 5 мас.% стеариновой кислоты, 0,01 мас.% бутилгидрокситолуола (БГТ) и 2,5 мас.% 4-трет-бутилциклогексанола, нагревали до 80°С. К данной фазе А добавляли соответствующие количества воды и консервантов, нагретых до 75°С, наконец, к полученной в результат смеси добавляли фазу Б, состоящую из 5 мас.% метилсульфонилметана и 5 мас.% этилового спирта, нагретую до 40°С, с получением композиции 1.

Композиция 2. Эмульсия для наружного применения, основанная на метилсульфонилметане, 4трет-бутилциклогексаноле и метронидазоле

Масса %
стеарет-2	2.00	эмульгатор
стеарет-21	3,00	поверхностно-активное
вещество
ППГ-15 стеариловый эфир	10,00	смягчающее вещество
стеариновая кислота	5,00	эмульгатор
бутилгидрокситолуол (БГТ)	0,01	консервант
4-трет-бутил-циклогексанол	4,50
метронидазол	0,25
метилсульфонилметан	5,00
этиловый спирт	5,00	растворитель
консерванты	Д.5.
вода	η.δ.

Композицию 2 получали способом, аналогичным композиции 1, за исключением того, что фаза Б также включает 0,25 мас.% метронидазола.

Клинические исследования.

Затем провели некоторые клинические обследования для того, чтобы продемонстрировать способность сочетания метилсульфонилметана и 4-трет-бутилциклогексанола контролировать эритему и усиливать увлажнение кожи. В связи с этим следует отметить, что подавление активации рецепторов ТКРУ вызывает повышение способности эпидермиса к дифференциации и существенное улучшение его барьерных функций, что в конечном итоге проявляется в виде усиления увлажнения поверхности.

Первое исследование. Первое клиническое исследование осуществляли путем многократного и непрерывно применения описанной выше композиции 1 по изобретению к 12 индивидуумам обоих полов с заболеванием розацеа в течение 30 дней. С учетом того, что обследования данного типа, направленные на демонстрацию эффективности продукта против розацеа, требуют по меньшей мере 90 дней терапии, данный 30-дневный период является достаточно коротким.

Табл. 1 ниже демонстрирует значения увлажнения кожи, выраженные в произвольных единицах корнеометра, для 12 индивидуумов без лечения и с лечением композицией 1 по изобретению.

- 4 025135

Таблица 1

Индивидуум	увлажнение кожи
без лечения	с лечением композицией 1
1	32	34
2	36	42
3	41	43
4	42	44
5	27	32
6	28	36
7	34	34
8	56	59
9	57	64
10	55	58
11	55	64
12	46	56
Среднее 1-12	42	47

Из табл. 1 выше, очевидно, что пациенты, получавшие композицию 1 по настоящему изобретению, включающую комбинацию метилсульфонилметана и 4-трет-бутилциклогексанола, демонстрируют значительное усиление увлажнения кожи.

Второе исследование. Затем осуществляли второе клиническое исследование, снова на 12 индивидуумах с помощью отражательной спектрофотометрии, для того, чтобы продемонстрировать эффективность композиции 1 по настоящему изобретению для уменьшения эритемы у пациентов с заболеванием розацеа.

Табл. 2 ниже демонстрирует значения эритемы, выраженные в произвольных единицах, у 12 индивидуумов без лечения и с лечением композицией 1 по изобретению.

Таблица 2

Индивидуум	эритема без лечения	эритема с лечением композицией 1
1	356	317
2	410	394
3	491	500
4	468	463
5	405	327
6	460	447
7	462	455
8	505	355
9	590	567
10	591	526
11	464	456
12	411	355
Среднее 1-12	468	430

Клинические результаты, приведенные в табл. 2, следует рассматривать как неожиданное следствие синергического механизма действия, вызванного двумя соединениями, т.е. метилсульфонилметаном и 4трет-бутилциклогексанолом, при лечении розацеа.

Таким образом, сочетание метилсульфонилметана и 4-трет-бутилциклогексанола следует рассматривать как чрезвычайно полезное в контролировании общей картины различных воспалительных процессов, например розацеа, которые могут возникнуть на коже и которые отличаются эритемой и неприятными ощущениями, такими как зуд и жжение.

Соответственно механизм, с помощью которого сочетание демонстрирует свою активность, пред- 5 025135 ставляет собой синхронизированный двойной механизм: с одной стороны, за счет действия метилсульфонилметана он подавляет высвобождение химических медиаторов (ΤΝΡ-альфа), таким образом препятствуя активации рецепторов ТКРУ; и с другой стороны, за счет антагонистической активности 4-третбутилциклогексанола он приводит к значительному снижению интенсивности таких ощущений как зуд, жжение и даже боль, которые являются общими признаками клинической картины воспалительного процесса в широком смысле.

В другом исследовании мы оценивали активность против эритемы, вызванной ультрафиолетовым излучением, интенсивностью, составляющей двойную дозу МЭД (минимальная эритемная доза). Данное испытание проводили на здоровых индивидуумах, и его оценку проводили с помощью отражательной спектрофотометрии. Когда композицию 1 по настоящему изобретению применяли для лечения, уменьшение эритемы, вызванной ультрафиолетовым излучением, составляло более 60%.

Третье исследование. Затем осуществляли третье клиническое исследование с помощью процедуры, аналогичной процедуре, которую осуществляли во втором клиническом исследовании, описанном выше, для того, чтобы продемонстрировать эффективность композиции 2 по настоящему изобретению для уменьшения эритемы у пациентов с заболеванием розацеа в папуло-пустулезной стадии.

Данное исследование все еще продолжается, однако предварительные результаты к настоящему моменту уже продемонстрировали, что спустя несколько дней лечения пациенты, получавшие композицию 2 по настоящему изобретению, включающую метилсульфонилметан, 4-трет-бутилциклогексанол и метронидазол, продемонстрировали значительные улучшения воспаления, в первую очередь, в плане эритемы, в частности воспалительных поражений, таких как папулы и пустулы, а также субъективных признаков дискомфорта, таких как покалывание, жжение и зуд.

Многие модификации и вариации предпочтительных вариантов осуществления изобретения без отклонения от объема настоящего изобретения, безусловно, будут очевидны специалистам в данной области техники. Таким образом, настоящее изобретение не ограничено описанным предпочтительным вариантом, приведенным исключительно с иллюстративными, но не ограничивающими целями, но его определяет следующая формула изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Косметическая и/или фармацевтическая композиция, включающая смесь, состоящую из метилсульфонилметана и по меньшей мере одного соединения, принадлежащего к классу 4алкилциклогексанолов, где указанное по меньшей мере одно соединение, принадлежащее к классу 4алкилциклогексанолов, представляет собой 4-трет-бутилциклогексанол.
2. Композиция по п.1, включающая метилсульфонилметан в концентрации от 0,05 до 90 мас.% и 4трет-бутилциклогексанол в концентрации от 0,05 до 90 мас.% в расчете на общую массу смеси.
3. Композиция по любому из пп.1 или 2, включающая метилсульфонилметан в концентрации от 0,5 до 15 мас.% в расчете на общую массу смеси.
4. Композиция по любому из пп.1-3, включающая 4-трет-бутилциклогексанол в концентрации от 0,1 до 10 мас.% в расчете на общую массу смеси.
5. Композиция по любому из пп.1-4, дополнительно включающая метронидазол.
6. Косметическая и/или фармацевтическая композиция, включающая смесь, состоящую из метилсульфонилметана и по меньшей мере одного соединения, принадлежащего к классу 4алкилциклогексанолов, где указанное по меньшей мере одно соединение, принадлежащее к классу 4алкилциклогексанолов, представляет собой 4-трет-бутилциклогексанол для применения в качестве лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания кожи, характеризующегося повышенным уровнем высвобождения химических медиаторов воспаления вследствие розацеа и повышенной активностью рецепторов ТКРУ.
7. Косметическая и/или фармацевтическая композиция, включающая смесь, состоящую из метилсульфонилметана и по меньшей мере одного соединения, принадлежащего к классу 4алкилциклогексанолов, где указанное по меньшей мере одно соединение, принадлежащее к классу 4алкилциклогексанолов, представляет собой 4-трет-бутилциклогексанол для ослабления влияния ультрафиолетового излучения на кожу, уже затронутую воспалительным процессом.
8. Косметическая и/или фармацевтическая композиция, включающая смесь, состоящую из метилсульфонилметана и по меньшей мере одного соединения, принадлежащего к классу 4алкилциклогексанолов, где указанное по меньшей мере одно соединение, принадлежащее к классу 4алкилциклогексанолов, представляет собой 4-трет-бутилциклогексанол для уменьшения эритемы, вызванной ультрафиолетовым излучением, на коже, уже затронутой воспалительным процессом.