EA022637B1 - Комбинация - Google Patents

Комбинация Download PDF

Info

Publication number
EA022637B1
EA022637B1 EA201290339A EA201290339A EA022637B1 EA 022637 B1 EA022637 B1 EA 022637B1 EA 201290339 A EA201290339 A EA 201290339A EA 201290339 A EA201290339 A EA 201290339A EA 022637 B1 EA022637 B1 EA 022637B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cancer
compound
leukemia
administered
days
Prior art date
Application number
EA201290339A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290339A1 (ru
Inventor
Тона Джилмер
Ракеш Кумар
Сильви Лакерр
Original Assignee
ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи filed Critical ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Publication of EA201290339A1 publication Critical patent/EA201290339A1/ru
Publication of EA022637B1 publication Critical patent/EA022637B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system

Abstract

Настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей ингибитор MEK N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид, или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтически приемлемый сольват, с эверолимусом или рапамицином в качестве ингибитора mTOR, комбинированному набору, содержащему компоненты указанной комбинации в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, применению таких комбинаций и наборов в лечении раковых заболеваний и к способу лечения раковых заболеваний введением указанной комбинации.

Description

Настоящее изобретение относится к способу лечения ракового заболевания у млекопитающего и к комбинациям, полезным в таком лечении. В частности, способ относится к новой комбинации, содержащей ингибитор МЕК Ы-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват с ингибитором тТОК, к фармацевтическим композициям, содержащим то же самое, и к способам применения таких комбинаций в лечении ракового заболевания.
Предпосылки создания изобретения
Эффективное лечение гиперпролиферативных нарушений, включая раковое заболевание, является постоянной целью в области онкологии. Как правило, раковое заболевание является результатом дерегуляции нормальных процессов, которые контролируют деление клетки, дифференциацию и апоптотическую гибель клетки. Апоптоз (запрограммированная гибель клетки) играет важнейшую роль в эмбриональном развитии и в патогенезе различных заболеваний, таких как дегенеративные нейрональные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и раковые заболевания. Один из наиболее широко изученных путей, который включает в себя киназную регуляцию апоптоза, представляет собой клеточную сигнализацию от рецепторов фактора роста на поверхности клетки к ядрам (Сгс\У5 апб Епкзоп. Се11, 74:215-17, 1993).
Киназа митоген-активируемая протеин (МАР)-киназа/регулируемая внеклеточными сигналами киназа (ЕКК) (в дальнейшем в этом документе называемая МЕК), как известно, вовлечена в регуляцию клеточной пролиферации в качестве киназы, которая опосредует КаТ-МЕК-ЕКК-путь сигнальной трансдукции, и семейство КаТ (В-КаТ, С-КаТ) активирует семейство МЕК (МЕК-1, МЕК-2 и так далее), а семейство МЕК активирует семейство ЕКК (ЕКК-1 и ЕКК-2).
Активацию КаТ-МЕК-ЕКК-пути сигнальной трансдукции часто фиксировали в раковом заболевании, в особенности, при наличии колоректального ракового заболевания, панкреатического ракового заболевания, рака легких, рака молочной железы и тому подобного.
Кроме того, поскольку сигналы, вырабатываемые сигнальными молекулами, такими как фактор роста, цитокин и тому подобное, приводят к активации МЕК-ЕКК, ингибиторы этих функций, как полагают, более эффективно подавляют сигнальную трансдукцию КаТ-МЕК-ЕКК по сравнению с подавлением функции вышележащих киназ, таких как КТК, Как и КаТ.
Более того, также известно, что соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении МЕК, эффективно индуцирует ингибирование активности ЕКК1/2 и подавление клеточной пролиферации (ТЬе 1оигпа1 оТ Вю1ощса1 СЬет151ту, νοί. 276, Νο. 4, рр. 2686-2692, 2001), и это соединение, как ожидают, показывает действие на заболевания, вызванные нежелательной клеточной пролиферацией, такие как онкогенез и/или раковое заболевание.
Мишень рапамицина в клетках млекопитающих (тТОК), также называемая РК506-связывающий белок 12-рапамицин-ассоциированный белок с| (РКАР1), представляет собой белок, который у людей кодируется геном РКАР1. тТОК представляет собой серинтреониновую протеинкиназу, которая регулирует клеточный рост, клеточную пролиферацию, подвижность клеток, выживание клеток, синтез белка и транскрипцию.
Текущее исследование показывает, что тТОК интегрирует вхождение из разнообразных вышележащих путей, включающих инсулин, факторы роста (такие как ЮР-1 и ЮР-2) и митогены. тТОК также действует в качестве сенсора уровней питательных веществ и энергии в клетке и окислительновосстановительного состояния. Разрегулирование пути тТОК заключает в себе фактор, способствующий различным процессам, вызывающим у людей заболевания, особенно различные виды раковых заболеваний. Рапамицин представляет собой бактериальный природный препарат, который может ингибировать тТОК с помощью ассоциации с его внутриклеточным рецептором РКВР12. Комплекс РКВР12-рапамицин связывается непосредственно с РКВР12-рапамицин-связывающим (РКВ) доменом тТОК.
Было показано, что тТОК действует как каталитическая субъединица двух различающихся молекулярных комплексов в клетках, тТОКС1 и тТОКС2. Ингибиторы тТОК уже применяются в лечении отторжения трансплантата. Также их начинают применять в лечении рака. Ингибиторы тТОК также могут быть полезными в лечении нескольких возрастных болезней.
Было бы полезно предоставить новую терапию, которая обеспечит более эффективное и/или улучшенное лечение индивидуума, страдающего от воздействий ракового заболевания.
Краткое изложение сущности изобретения
Авторы настоящего изобретения обнаружили комбинации химиотерапевтических средств, которые обеспечивают повышенную активность по сравнению с монотерапией. В частности, комбинации лекарственных средств, которые включают ингибитор МЕК Ю{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид, или его фармацевтически приемлемую(ый) соль, или сольват, соединение структуры (I)
- 1 022637
в комбинации с ингибитором тТОК.
В первом аспекте настоящего изобретения обеспечивают комбинацию, содержащую:
(ΐ) Ы-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-4]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид (соединение структуры (I))
или его фармацевтически приемлемую(ый) соль, или сольват, подходяще диметилсульфоксидный сольват (в дальнейшем в этом документе диметилсульфоксидный сольват соединения структуры (I) также называют соединением А, а свободную или несольватированную форму соединения структуры (I) также называют соединением С);
(ΐΐ) и ингибитор тТОК.
Во втором аспекте настоящего изобретения обеспечивают комбинацию, содержащую:
(ΐ) соединение структуры (I)
или его фармацевтически приемлемую(ый) соль, или сольват, подходяще диметилсульфоксидный сольват;
(ΐΐ) и ингибитор тТОК, для применения в терапии.
В третьем аспекте настоящего изобретения обеспечивают комбинацию, содержащую:
(ΐ) соединение структуры (I)
или его фармацевтически приемлемую(ый) соль, или сольват, подходяще диметилсульфоксидный сольват;
(ΐΐ) и ингибитор тТОК, для применения в лечении ракового заболевания.
В четвертом аспекте настоящего изобретения обеспечивают фармацевтическую композицию, содержащую:
(ΐ) соединение структуры (I)
- 2 022637 или его фармацевтически приемлемую(ый) соль, или сольват, подходяще диметилсульфоксидный сольват;
(ϊϊ) и ингибитор тТОК вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В пятом аспекте настоящего изобретения обеспечивают применение комбинации, содержащей:
(ί) соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемую(ый) соль, или сольват, подходяще диметилсульфоксидный сольват;
(ϊϊ) и ингибитор тТОК, при изготовлении лекарственного средства для лечения ракового заболевания.
В шестом аспекте настоящего изобретения обеспечивают способ лечения ракового заболевания у млекопитающего, включающий введение упомянутому млекопитающему:
(ί) терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, подходяще диметилсульфоксидного сольвата;
(ϊϊ) и ингибитора тТОК.
В дополнительном аспекте этого изобретения обеспечивают способ лечения ракового заболевания у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение терапевтически эффективного количества комбинации изобретения, где соединения комбинации вводят в определенный промежуток времени и в течение некоторого периода времени.
В дополнительном аспекте этого изобретения предоставляют способ лечения ракового заболевания у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение терапевтически эффективного количества комбинации изобретения, где соединения комбинации вводят последовательно.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 отражает кривые зависимости доза-эффект в отношении ингибирования клеточного роста для клеточных линий А427, А549, Са1и6 и Н2122.
Фиг. 2 отражает кривые активности каспаз 3/7 для клеточных линий А427, А549, Са1и6 и Н2122.
Фиг. 3 отражает 1С5о (концентрации 50%-ного ингибирования) клеточного роста (§1С5о) для ингибиторов МЕК и тТОК как таковых и в комбинации в отношении клеточных линий рака.
Фиг. 4 отражает логарифмическое значение комбинационного индекса ингибиторов МЕК и тТОК в отношении клеточных линий рака.
Фиг. 5 отражает эффект действия ингибитора МЕК, ингибитора тТОК и их комбинации на рост раковой клеточной линии легких А549.
Фиг. 6 отражает клеточную реакцию на ингибитор МЕК, ингибитор тТОК и их комбинацию при рассмотрении раковых клеточных линий.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к комбинациям, которые проявляют антипролиферативную активность. Подходящим образом, способ относится к способам лечения ракового заболевания посредством совместного введения ингибитора тТОК и
К-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро2Н-пиридо[4,3-4]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида, или его фармацевтически приемлемой(ого) соли, или сольвата, подходяще диметилсульфоксидного сольвата,
- 3 022637 где соединение представлено структурой I
Соединение С раскрывается и заявляют наряду с его фармацевтически приемлемыми солями и сольватами как являющееся полезным в качестве ингибитора активности МЕК, в частности в лечении ракового заболевания, в международной заявке № РСТЛР 2005/011082, имеющей дату международной подачи 10 июня 2005 г.; номер международной публикации \УО 2005/121142 и дату международной публикации 22 декабря 2005 г., полное раскрытие которой включено таким образом в этот документ путем ссылки, соединение В представляет собой соединение примера 4-1. Соединение С получают так, как описано в международной заявке № РСТ/1Р 2005/011082. Соединение С может быть получено так, как описано в публикации патентной заявки Соединенных Штатов № И8 2006/0014768, опубликованной 19 января 2006 г., полное раскрытие которой включено таким образом в этот документ путем ссылки.
Подходящим образом, соединение С находится в форме диметилсульфоксидного сольвата, который представляет собой соединение А. Подходящим образом, соединение С находится в форме натриевой соли. Подходяще соединение С находится в форме гидрата или сольвата, выбранного из уксусной кислоты, этанола, нитрометана, хлорбензола, 1-пентанола, изопропилового спирта, этиленгликоля и 3-метил-1бутанола. Эти сольваты и солевые формы могут быть получены специалистом в данной области с использованием описания в международной заявке № РСТ/1Р 2005/011082 или в публикации заявки Соединенных Штатов № И8 2006/0014768.
Для использования в этом документе термины ингибитор тТОК, ιηΤΟΡί и его производные, если не определено иначе, включают рапамицин и его аналоги, ΚΛΌ001 или эверолимус (Αίίηίΐοτ), СС1-779 или темсиролимус, АР23573, ΛΖΌ8055, \УУЕ-354. \УУЕ-600. \УУЕ-687 и Рр121, но не ограничиваются этим. Подходяще ингибитор тТОК выбирают из рапамицина, эверолимуса (Лйийот) и темсиролимуса. Подходяще ингибитор тТОК выбирают из рапамицина и эверолимуса (Лйийог). Подходяще ингибитор тТОК представляет собой эверолимус.
Введение терапевтически эффективного количества комбинаций изобретения является преимущественным в сравнении с отдельно взятыми составляющими комбинации соединениями тем, что комбинации будут обеспечивать одно или более из следующих улучшенных свойств при сравнении с раздельным введением терапевтически эффективного количества составляющего комбинацию соединения: ί) более сильный противораковый эффект, чем наиболее активное отдельно взятое средство, ίί) синергическая или высокосинергическая противораковая активность, ίίί) протокол введения дозы, который обеспечивает усиленную противораковую активность со сниженным профилем побочных эффектов, ίν) снижение профиля токсических эффектов, ν) расширение терапевтического окна, νί) увеличение биодоступности одного или обоих составляющих комбинацию соединений или νίί) увеличение апоптоза по сравнению с отдельно взятыми составляющими комбинацию соединениями.
Соединения изобретения могут содержать один или более хиральных атомов или иначе могут существовать в виде двух энантиомеров. В соответствии с этим соединения этого изобретения включают смеси энантиомеров, а также очищенные энантиомеры или энантиомерно обогащенные смеси. Также понятно, что все таутомеры и смеси таутомеров включены в диапазон охвата терминов: соединение А и его фармацевтически приемлемые сольваты и/или соли и тТОК-ингибирующее соединение и его фармацевтически приемлемые соли.
Соединения изобретения могут образовывать сольват, который, как понимают, представляет собой комплекс с переменной стехиометрией, образованный растворенным веществом (в этом изобретении, соединением А, или его солью, или сольватом, и/или ингибитором тТОК, или его солью) и растворителем. Такие растворители для цели изобретения не могут ухудшать биологическую активность растворенного вещества. Примеры подходящих растворителей включают воду, метанол, диметилсульфоксид, этанол и уксусную кислоту, но не ограничиваются этим. Подходяще используемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель. Подходяще используемый растворитель не является водой. Фармацевтически приемлемые соли соединений изобретения специалисты в данной области получают легко.
Также в этом документе предусмотрен способ лечения ракового заболевания с использованием комбинации изобретения, где в качестве пролекарств вводят тТОК1 соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, и/или соединение С, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват. Фармацевтически приемлемые пролекарства соединений изобретения специалисты в данной области получают легко.
- 4 022637
При упоминании протокола введения дозы термин день/сутки, в день и тому подобное относится к промежутку времени в пределах одного календарного дня, который начинается в полночь и заканчивается в следующую полночь.
Под термином лечение и его производными, которые используют в этом документе, подразумевают лечебную терапию. Что касается конкретного состояния, лечение означает: (1) улучшение или предупреждение состояния с одним или более из биологических проявлений состояния, (2) вмешательство в (а) одну или более точек биологического каскада, который приводит к этому состоянию или ответственен за это состояние, или в (Ь) одно или более из биологических проявлений состояния, (3) частичное снятие одного или более из симптомов, эффектов или побочных эффектов, связанных с состоянием или его лечением, или (4) замедление прогрессирования состояния или одного или более из биологических проявлений состояния. Профилактическая терапия также предусмотрена при этом. Специалисту в данной области будет ясно, что предупреждение не является абсолютным термином. В медицине предупреждение, как полагают, относится к профилактическому введению лекарственного средства для существенного уменьшения вероятности или тяжести состояния или его биологического проявления, или для отсрочивания начала проявления такого состояния, или его биологического проявления. Профилактическая терапия приемлема, например, в том случае, когда считают, что субъект имеет большой риск развития ракового заболевания, например, как в том случае, когда субъект имеет вполне определенный семейный анамнез ракового заболевания или, в том случае, когда субъект был подвергнут воздействию канцерогенного вещества.
Как используют в этом документе, термин эффективное количество означает то количество лекарственного средства или фармацевтического средства, которое будет вызывать биологическую или медицинскую (соматическую) реакцию ткани, системы, животного или человека, которая является искомой, например, у исследователя или врача-консультанта. Кроме того, термин терапевтически эффективное количество означает любое количество, которое в сравнении с соответственным субъектом, который не принял такое количество, приводит к улучшенному лечению, излечиванию/заживлению, предупреждению, или уменьшению интенсивности симптомов заболевания, нарушения, или побочного эффекта, или к снижению скорости развития заболевания или нарушения. Термин также включает в пределах его диапазона охвата количества, эффективные в улучшении нормальной физиологической функции.
Под термином комбинация и его производными, как используют в этом документе, понимают либо одновременное введение или любой способ раздельного последовательного введения терапевтически эффективного количества тТОК-ингибирующего соединения и соединения С, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата. Предпочтительно, если введение не является одновременным, соединения вводят в тесной временной близости друг к другу. Кроме того, не имеет значения, вводят ли соединения в одной и той же дозированной форме или нет, например одно соединение может быть введено местно, а другое соединение может быть введено перорально. Подходяще оба соединения вводят перорально.
Под термином комбинированный набор, который используют в этом документе, понимают фармацевтическую композицию или композиции, которые используют для введения тТОК-ингибирующего соединения и соединения С, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата, в соответствии с изобретением. В том случае, когда соединения вводят одновременно, комбинированный набор может содержать тТОК-ингибирующее соединение и соединение С, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, в одной фармацевтической композиции, такой как таблетка, или в раздельных фарацевтических композициях. В том случае, когда соединения не вводят одновременно, комбинированный набор будет содержать тТОК-ингибирующее соединение и соединение С, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в раздельных фармацевтических композициях. Комбинированный набор может содержать тТОК-ингибирующее соединение и соединение С, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, в раздельных фармацевтических композициях в одной упаковке или в раздельных фармацевтических композициях в отдельно взятых упаковках.
В одном аспекте обеспечивают комбинированный набор, включающий компоненты тТОК-ингибирующее соединение в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и соединение С, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
В одном варианте осуществления изобретения комбинированный набор содержит следующие компоненты:
тТОК-ингибирующее соединение в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и соединение С, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, где компоненты представлены в форме, которая пригодна для последовательного, раздельного и/или одновременного введения.
В одном варианте осуществления комбинированный набор содержит первый контейнер, содержащий тТОК-ингибирующее соединение в сочетании с фармацевтически
- 5 022637 приемлемым носителем; и второй контейнер, содержащий соединение С, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, и контейнерное средство для вмещения упомянутых первого и второго контейнеров.
Комбинированный набор также может быть снабжен инструкцией, например инструкциями по дозировкам и введению. Такие инструкции по дозировке и введению могут быть такого типа, который представляется для доктора, например, в виде листка-вкладыша/этикетки, или они могут быть такого типа, который представляется доктором, например, в виде инструкций для пациента.
Как используют в этом документе, термин неоплазия (новообразование) относится к аномальному росту клеток или ткани и, как полагают, включает доброкачественную опухоль, то есть доброкачественные разрастания, и злокачественную опухоль, то есть злокачественные разрастания. Термин неопластический (новообразовательный) означает относящийся к неоплазии или относится к неоплазии.
Как используют в этом документе, термин средство/агент, как полагают, означает вещество, которое вырабатывает желательный эффект в ткани, системе, животном, млекопитающем, человеке или в другом субъекте. В связи с этим термин антинеопластическое средство, как полагают, означает вещество, вырабатывающее антинеопластический эффект в ткани, системе, животном, млекопитающем, человеке или в другом субъекте. Также следует понимать, что средство/агент может представлять собой одно соединение, или комбинацию, или композицию из двух или более соединений.
Соединения в комбинациях настоящего изобретения могут иметь способность кристаллизоваться в двух и более формах, то есть характеристическое свойство, которое называют полиморфизм, и полагают, что такие полиморфные формы (полиморфные образования) находятся в пределах диапазона охвата термина соединения комбинаций настоящего изобретения.
Полиморфизм, как правило, может возникать как реакция на изменения температуры или давления или обоих параметров и также может быть результатом вариаций в кристаллизационном процессе. Полиморфные образования могут отличаться разными физическими свойствами, известными в данной области, например дифракционными рентгенограммами, растворимостью и температурой плавления.
Если не определено иное, во всех протоколах введения дозы, описанных в этом документе, схема приема вводимых соединений не должна стартовать с началом лечения и прекращаться с завершением лечения, единственно требуется, чтобы некоторое количество последовательных дней, когда вводят оба соединения, и некоторое необязательное количество последовательных дней, когда вводят только одно из составляющих комбинацию соединений, или указанный протокол введения дозы - включающий некоторое количество вводимого соединения, имели место в определенный момент времени в ходе лечения.
Как используют в этом документе, термин соединение С2 означает —соединение С, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват---.
Термин ударная доза, который используют в этом документе, как полагают, означает разовую дозу или кратковременную схему приема тТОК-ингибирующего соединения или соединения С2, имеющего дозировку, большую, чем поддерживающая доза, вводимую субъекту для быстрого увеличения уровня концентрации лекарственного средства в крови. Подходяще кратковременная схема приема для использования в этом изобретении будет включать от 1 до 14 дней; подходяще от 1 до 7 дней; подходяще от 1 до 3 дней; подходяще три дня; подходяще два дня; подходяще один день. В некоторых вариантах осуществления ударная доза может повышать концентрацию лекарственного средства в крови до терапевтически эффективного уровня. В некоторых вариантах осуществления ударная доза может повышать концентрацию лекарственного средства в крови до терапевтически эффективного уровня совместно с поддерживающей дозой лекарственного средства. Ударная доза может быть введена однократно в день или более одного раза в день (например, вплоть до 4 раз в день). Подходяще ударная доза будет вводиться один раз в день. Подходяще ударная доза будет составлять 2-100-кратное количество относительно поддерживающей дозы; подходяще 2-10-кратное количество; подходяще 2-5-кратное количество; подходяще 2-кратное количество; подходяще 3-кратное количество; подходяще 4-кратное количество; подходяще 5-кратное количество. Подходяще ударная доза будет вводиться в течение 1-7 дней; подходяще в течение 1-5 дней; подходяще в течение 1-3 дней; подходяще в течение 1 дня; подходяще в течение 2 дней; подходяще в течение 3 дней, с последующим протоколом введения поддерживающей дозы.
Термин поддерживающая доза, который используют в этом документе, как полагают, означает дозу, которую периодически вводят (например, по меньшей мере, дважды) и которая предназначена либо для медленного повышения уровней концентрации соединения в крови до терапевтически эффективного уровня, или для поддержания такого терапевтически эффективного уровня. Поддерживающую дозу, как правило, вводят однократно в день и суточная доза поддерживающей дозы ниже, чем общая суточная доза ударной дозы.
Подходяще комбинации этого изобретения вводят через заданный промежуток времени.
Под термином заданный промежуток времени и его производными, которые используют в этом документе, понимают интервал времени между введением одного соединения из комбинации тТОКингибирующего соединения или соединения С2 и другого соединения из комбинации тТОК-инги- 6 022637 бирующего соединения или соединения С2. Если не определено иное, заданный промежуток может включать одновременное введение. В том случае, когда оба соединения изобретения вводят однократно в день, заданный промежуток времени относится к интервалу введения тТОК-ингибирующего соединения и соединения С2 в течение одного дня. В том случае, когда одно соединение или оба соединения изобретения вводят более одного раза в день, заданный промежуток времени вычисляют с учетом первого введения каждого соединения в конкретный день. Все введения соединения изобретения, которые делают после первого введения в течение конкретного дня, не учитываются при вычислении заданного промежутка времени.
Подходяще, если соединения не вводят одновременно, их будут вводить одно за другим с интервалом в 24 ч - в этом случае заданный промежуток времени будет составлять 24 ч; подходяще их будут вводить одно за другим с интервалами в 12 ч - в этом случае заданный промежуток времени будет составлять 12 ч; подходяще их будут вводить одно за другим с интервалами в 11 ч - в этом случае заданный промежуток времени будет составлять 11 ч; подходяще их будут вводить одно за другим с интервалами в 10 ч - в этом случае заданный промежуток времени будет составлять 10 ч; подходяще их будут вводить одно за другим с интервалами в 9 ч - в этом случае заданный промежуток времени будет составлять 9 ч; подходяще их будут вводить одно за другим с интервалами в 8 ч - в этом случае заданный промежуток времени будет составлять 8 ч; подходяще их будут вводить одно за другим с интервалами в 7 ч в этом случае заданный промежуток времени будет составлять 7 ч; подходяще их будут вводить одно за другим с интервалами в 6 ч - в этом случае заданный промежуток времени будет составлять 6 ч; подходяще их будут вводить одно за другим с интервалами в 5 ч - в этом случае заданный промежуток времени будет составлять 5 ч; подходяще их будут вводить одно за другим с интервалами в 4 ч - в этом случае заданный промежуток времени будет составлять 4 ч; подходяще их будут вводить одно за другим с интервалами в 3 ч - в этом случае заданный промежуток времени будет составлять 3 ч; подходяще их будут вводить одно за другим с интервалами в 2 ч - в этом случае заданный промежуток времени будет составлять 2 ч; подходяще их будут вводить одно за другим с интервалами в 1 ч - в этом случае заданный промежуток времени будет составлять 1 ч. Как используют в этом документе, введение тТОК-ингибирующего соединения и соединения С2 с интервалом менее чем приблизительно 45 мин считают одновременным введением.
Подходяще, в том случае, когда комбинацию изобретения вводят в течение заданного периода времени, соединения будут совместно вводиться в течение некоторого периода времени.
Под термином период времени и его производными, которые используют в этом документе, понимают, что оба соединения изобретения вводят через заданный промежуток времени в течение указанного числа последовательных дней, необязательно с последующим введением в течение ряда последующих дней, когда вводят только одно из составляющих комбинацию соединений.
Что касается введения через заданный промежуток времени/в течение заданного периода времени подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 1 дня с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 1 дня - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 2 дня; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 1 дня с последующим введением тТОКингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 2 дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 3 дня; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 1 дня с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 3 дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 4 дня; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 1 дня с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 4 дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 5 дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 1 дня с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 5 дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 6 дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 1 дня с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 6 дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 7 дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 1 дня с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 7 дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 8 дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 2 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 1 дня - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 3 дня; подходяще во время прове- 7 022637 дения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 2 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 2 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 4 дня; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 2 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 3 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 5 дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 2 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 4 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 6 дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 2 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 5 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 7 дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 2 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 6 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 8 дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 2 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 7 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 9 дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 3 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 1 дня - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 4 дня; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 3 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 2 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 5 дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 3 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 3 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 6 дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 3 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 4 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 7 дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 3 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 5 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 8 дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 3 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 6 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 9 дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 3 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 7 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 10 дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 4 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 1 дня - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 5 последовательных дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 4 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 2 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 6 последовательных дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 4 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 3 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 7 последовательных дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 4 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 4 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 8 последовательных дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 4 последовательных дней с последующим введением
- 8 022637 тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 7 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 11 последовательных дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 5 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 1 дня - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 6 последовательных дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 5 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 2 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 7 последовательных дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 5 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 3 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 8 последовательных дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 5 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 4 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 9 последовательных дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 5 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 5 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 10 последовательных дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 7 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 2 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 9 последовательных дней; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 14 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 7 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 21 последовательный день; подходяще во время проведения лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 30 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение по меньшей мере 7 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 37 последовательных дней. Подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение 1-3 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение 3-7 последующих дней. Подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение 3-6 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение 1-4 последующих дней. Подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение 5 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение 2 последующих дней. Подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение 2 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения как такового в течение 3-7 последующих дней.
Кроме того, что касается введения через заданный промежуток времени/в течение заданного периода времени подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 1 дня с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 1 дня - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 2 дня; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 1 дня с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 2 дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 3 дня; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 1 дня с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 3 дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 4 дня; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 1 дня с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 4 дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 5 дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 1 дня с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 5 дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 6 дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 1 дня с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 6 дней - в этом случае пери- 9 022637 од времени будет составлять по меньшей мере 7 дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 1 дня с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 7 дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 8 дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 2 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 1 дня - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 3 дня; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 2 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 2 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 4 дня; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 2 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 3 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 5 дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 2 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 4 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 6 дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 2 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 5 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 7 дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 2 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 6 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 8 дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 2 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 7 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 9 дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 3 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 1 дня - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 4 дня; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 3 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 2 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 5 дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 3 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 3 последующих дней в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 6 дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 3 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 4 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 7 дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 3 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 5 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 8 дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 3 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 6 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 9 дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 3 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 7 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 10 дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 4 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 1 дня - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 5 последовательных дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 4 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 2 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 6 последовательных дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 4 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 3 последующих дней в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 7 последовательных дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 4 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 4 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей
- 10 022637 мере 8 последовательных дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 4 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 7 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 11 последовательных дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 5 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 1 дня - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 6 последовательных дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 5 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 2 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 7 последовательных дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 5 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 3 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 8 последовательных дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 5 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 4 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 9 последовательных дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 5 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 5 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 10 последовательных дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 7 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 2 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 9 последовательных дней; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 14 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 7 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 21 последовательный день; подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение по меньшей мере 30 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение по меньшей мере 7 последующих дней - в этом случае период времени будет составлять по меньшей мере 37 последовательных дней. Подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение 1-3 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение 3-7 последующих дней. Подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение 3-6 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение 1-4 последующих дней. Подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение 5 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение 2 последующих дней. Подходяще во время курса лечения оба соединения будут вводить через заданный промежуток времени в течение 2 последовательных дней с последующим введением соединения С2 как такового в течение 3-7 последующих дней.
Кроме того, что касается введения через заданный промежуток времени/в течение заданного периода времени подходяще во время курса лечения тТОК-ингибирующее соединение и соединение С2 будут вводить через заданный промежуток времени в течение 1-3 дней на протяжении 7-дневного периода и на протяжении остальных дней 7-дневного периода будут вводить тТОК-ингибирующее соединение как таковое. Подходяще этот 7-дневный протокол повторяют в виде 2 циклов или выполняют 14 дней; подходяще в виде 4 циклов или 28 дней; подходяще непрерывным введением.
Подходяще во время курса лечения тТОК-ингибирующее соединение и соединение С2 будут вводить через заданный промежуток времени в течение 1-3 дней на протяжении 7-дневного периода и на протяжении остальных дней 7-дневного периода будут вводить соединение С2 как таковое. Подходяще этот 7-дневный протокол повторяют в виде 2 циклов или выполняют 14 дней; подходяще в виде 4 циклов или 28 дней; подходяще непрерывным введением.
Подходяще во время курса лечения тТОК-ингибирующее соединение и соединение С2 будут вводить через заданный промежуток времени в течение 3 дней на протяжении 7-дневного периода и на протяжении остальных дней 7-дневного периода будут вводить тТОК-ингибирующее соединение как таковое. Подходяще этот 7-дневный протокол повторяют в виде 2 циклов или выполняют 14 дней; подходяще в виде 4 циклов или 28 дней; подходяще непрерывным введением.
Подходяще во время курса лечения тТОК-ингибирующее соединение и соединение С2 будут вводить через заданный промежуток времени в течение 3 дней на протяжении 7-дневного периода и на протяжении остальных дней 7-дневного периода будут вводить соединение С2 как таковое. Подходяще этот
- 11 022637
7-дневный протокол повторяют в виде 2 циклов или выполняют 14 дней; подходяще в виде 4 циклов или 28 дней; подходяще непрерывным введением.
Подходяще во время курса лечения тТОК-ингибирующее соединение и соединение С2 будут вводить через заданный промежуток времени в течение 2 дней на протяжении 7-дневного периода и на протяжении остальных дней 7-дневного периода будут вводить тТОК-ингибирующее соединение как таковое. Подходяще этот 7-дневный протокол повторяют в виде 2 циклов или выполняют 14 дней; подходяще в виде 4 циклов или 28 дней; подходяще непрерывным введением.
Подходяще во время курса лечения тТОК-ингибирующее соединение и соединение С2 будут вводить через заданный промежуток времени в течение 2 дней на протяжении 7-дневного периода и на протяжении остальных дней 7-дневного периода будут вводить соединение С2 как таковое. Подходяще этот 7-дневный протокол повторяют в виде 2 циклов или выполняют 14 дней; подходяще в виде 4 циклов или 28 дней; подходяще непрерывным введением.
Подходяще во время курса лечения тТОК-ингибирующее соединение и соединение С2 будут вводить через заданный промежуток времени в течение 1 дня на протяжении 7-дневного периода и на протяжении остальных дней 7-дневного периода будут вводить тТОК-ингибирующее соединение как таковое. Подходяще этот 7-дневный протокол повторяют в виде 2 циклов или выполняют 14 дней; подходяще в виде 4 циклов или 28 дней; подходяще непрерывным введением.
Подходяще во время курса лечения тТОК-ингибирующее соединение и соединение С2 будут вводить через заданный промежуток времени в течение 1 дня на протяжении 7-дневного периода и на протяжении остальных дней 7-дневного периода будут вводить соединение С2 как таковое. Подходяще этот 7-дневный протокол повторяют в виде 2 циклов или выполняют 14 дней; подходяще в виде 4 циклов или 28 дней; подходяще непрерывным введением.
Подходяще во время курса лечения тТОК-ингибирующее соединение и соединение С2 будут вводить через заданный промежуток времени в течение 1-5 дней на протяжении 14-дневного периода и на протяжении остальных дней 14-дневного периода будут вводить тТОК-ингибирующее соединение как таковое. Подходяще этот 14-дневный протокол повторяют в виде 2 циклов или выполняют 28 дней; подходяще непрерывным введением.
Подходяще во время курса лечения тТОК-ингибирующее соединение и соединение С2 будут вводить через заданный промежуток времени в течение 1-5 дней на протяжении 14-дневного периода и на протяжении остальных дней 14-дневного периода будут вводить соединение С2 как таковое. Подходяще этот 14-дневный протокол повторяют в виде 2 циклов или выполняют 28 дней; подходяще непрерывным введением.
Подходяще во время курса лечения тТОК-ингибирующее соединение и соединение С2 будут вводить один за другим с промежутком в 12 ч в течение от 1 до 3 последовательных дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения в течение 4-6 последовательных дней, необязательно с последующим(ими) одним или более циклами повторного введения доз.
Подходяще во время курса лечения тТОК-ингибирующее соединение и соединение С2 будут вводить один за другим с промежутком в 12 ч в течение 2 дней из 7-дневного периода и в течение остальных дней из 7-дневного периода будут вводить либо соединение С2; либо тТОК-ингибирующее соединение, необязательно с последующим(ими) одним или более циклами повторного введения доз.
Подходяще, если соединения не вводят в течение заданного промежутка времени, их вводят последовательно. Под термином последовательное введение и его производными, которые используют в этом документе, понимают, что одно соединение из комбинации тТОК-ингибирующее соединение или соединение С2 вводят в течение одного или более идущих подряд дней и другое соединение из комбинации тТОК-ингибирующее соединение или соединение С2 последовательно вводят в течение одного или более последующих дней. Также здесь предусмотрены лекарственные каникулы, используемые между последовательным введением одного соединения из комбинации тТОК-ингибирующего соединения или соединения С2 и другого соединения из комбинации тТОК-ингибирующего соединения или соединения С2. Как используют в этом документе, лекарственные каникулы представляют собой период-перерыв в днях после последовательного введения одного соединения из комбинации тТОК-ингибирующего соединения или соединения С2 и перед введением другого соединения из комбинации тТОКингибирующего соединения или соединения С2, когда не вводят ни тТОК-ингибирующее соединение, ни соединение С2. Подходящим образом лекарственные каникулы будут представлять собой периодперерыв в днях, выбранный из 1 дня, 2 дней, 3 дней, 4 дней, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней и 14 дней.
Что касается последовательного введения подходящим образом одно из соединений комбинации тТОК-ингибирующее соединение или соединение С2 вводят в течение 1-30 идущих подряд дней с последующими необязательными лекарственными каникулами, с последующим введением другого соединения из комбинации тТОК-ингибирующего соединения или соединения С2 в течение 1-30 последующих дней. Подходящим образом одно из соединений комбинации тТОК-ингибирующее соединение или соединение С2 вводят в течение 1- 12 022637 идущих подряд дней с последующими необязательными лекарственными каникулами и с последующим введением другого соединения из комбинации тТОК-ингибирующего соединения или соединения С2 в течение 1-21 последующих дней. Подходящим образом одно из соединений комбинации тТОКингибирующее соединение или соединение С2 вводят в течение 1-14 идущих подряд дней с последующими необязательными лекарственными каникулами от 1 до 14 дней и с последующим введением другого соединения из комбинации тТОК-ингибирующего соединения или соединения С2 в течение 1-14 последующих дней. Подходящим образом одно из соединений комбинации тТОК-ингибирующее соединение или соединение С2 вводят в течение 2-7 идущих подряд дней с последующими необязательными лекарственными каникулами от 1 до 10 дней и с последующим введением другого соединения из комбинации тТОК-ингибирующего соединения или соединения С2 в течение 2-7 последующих дней.
Подходящим образом соединение С2 будут вводить первым в последовательности с последующими необязательными лекарственными каникулами и с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения. Подходяще соединение С2 вводят в течение 1-21 идущих подряд дней с последующими необязательными лекарственными каникулами и с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения в течение 1-21 последующих дней. Подходящим образом соединение С2 вводят в течение 3-21 идущих подряд дней с последующими лекарственными каникулами от 1 до 14 дней и с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения в течение 3-21 последующих дней. Подходящим образом соединение С2 вводят в течение 3-21 идущих подряд дней с последующими лекарственными каникулами от 3 до 14 дней и с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения в течение 3-21 последующих дней. Подходящим образом соединение С2 вводят в течение 21 идущих подряд дней с последующими необязательными лекарственными каникулами и с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения в течение 14 последующих дней. Подходящим образом соединение С2 вводят в течение 14 идущих подряд дней с последующими лекарственными каникулами от 1 до 14 дней и с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения в течение 14 последующих дней. Подходящим образом соединение С2 вводят в течение 7 идущих подряд дней с последующими лекарственными каникулами от 3 до 10 дней и с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения в течение 7 последующих дней. Подходящим образом соединение С2 вводят в течение 3 идущих подряд дней с последующими лекарственными каникулами от 3 до 14 дней и с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения в течение 7 последующих дней. Подходящим образом соединение С2 вводят в течение 3 идущих подряд дней с последующими лекарственными каникулами от 3 до 10 дней и с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения в течение 3 последующих дней. Подходящим образом соединение С2 вводят в течение 7 идущих подряд дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения в течение 1 дня. Подходящим образом соединение С2 вводят в течение 6 идущих подряд дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения в течение 1 дня.
Подходящим образом тТОК-ингибирующее соединение вводят в течение 2 идущих подряд дней с последующим введением соединения С2 в течение 3-7 последующих дней. Подходящим образом тТОКингибирующее соединение вводят в течение 2 идущих подряд дней с последующим введением соединения С2 в течение 5 последующих дней.
Подходящим образом тТОК-ингибирующее соединение будут вводить первым в последовательности с последующими необязательными лекарственными каникулами и с последующим введением соединения С2. Подходящим образом тТОК-ингибирующее соединение вводят в течение 1-21 идущих подряд дней с последующими необязательными лекарственными каникулами и с последующим введением соединения С2 в течение 1-21 последующих дней. Подходящим образом тТОК-ингибирующее соединение вводят в течение 3-21 идущих подряд дней с последующими необязательными лекарственными каникулами от 1 до 14 дней и с последующим введением соединения С2 в течение 3-21 последующих дней. Подходящим образом тТОК-ингибирующее соединение вводят в течение 3-21 идущих подряд дней с последующими необязательными лекарственными каникулами от 3 до 14 дней и с последующим введением соединения С2 в течение 3-21 последующих дней. Подходящим образом тТОК-ингибирующее соединение вводят в течение 21 идущих подряд дней с последующими необязательными лекарственными каникулами и с последующим введением соединения С2 в течение 14 последующих дней. Подходящим образом тТОК-ингибирующее соединение вводят в течение 14 идущих подряд дней с последующими необязательными лекарственными каникулами от 1 до 14 дней и с последующим введением соединения С2 в течение 14 последующих дней. Подходящим образом тТОК-ингибирующее соединение вводят в течение 7 идущих подряд дней с последующими необязательными лекарственными каникулами от 3 до 10 дней и с последующим введением соединения С2 в течение 7 последующих дней. Подходящим образом тТОК-ингибирующее соединение вводят в течение 3 идущих подряд дней с последующими необязательными лекарственными каникулами от 3 до 14 дней и с последующим введением соединения С2 в течение 7 последующих дней. Подходящим образом тТОК-ингибирующее соединение вводят в течение 3 идущих подряд дней с последующими необязательными лекарственными каникулами от 3 до 10 дней и с последующим введением соединения С2 в течение 3 последующих дней. Подходящим образом тТОКингибирующее соединение вводят в течение 7 идущих подряд дней с последующим введением соединения С2 в течение 1 дня. Подходящим образом, тТОК-ингибирующее соединение вводят в течение 6
- 13 022637 идущих подряд дней с последующим введением соединения С2 в течение 1 дня.
Подходящим образом, соединение С2 вводят в течение 2 идущих подряд дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения в течение 3-7 последующих дней. Подходящим образом, соединение С2 вводят в течение 2 идущих подряд дней с последующим введением тТОК-ингибирующего соединения в течение 5 последующих дней.
Понятно, что введение с заданным промежутком времени и последовательное введение могут сопровождаться повторным введением доз или могут сопровождаться альтернативным протоколом введения доз и лекарственные каникулы могут предшествовать повторному введению доз или альтернативному протоколу введения доз.
Подходяще количество соединения С2, вводимое как часть комбинации в соответствии с настоящим изобретением, будет представлять собой количество, выбираемое из приблизительно 0,125 мг-приблизительно 10 мг; подходяще количество будет выбрано из приблизительно 0,25 мг-приблизительно 9 мг; подходяще количество будет выбрано из приблизительно 0,25 мг-приблизительно 8 мг; подходяще количество будет выбрано из приблизительно 0,5 мг-приблизительно 8 мг; подходяще количество будет выбрано из приблизительно 0,5 мг-приблизительно 7 мг; подходяще количество будет выбрано из приблизительно 1 мг-приблизительно 7 мг; подходяще количество будет составлять приблизительно 5 мг. В соответствии с этим количество соединения С2, вводимое как часть комбинации в соответствии с настоящим изобретением, будет представлять собой количество, выбираемое из приблизительно 0,125 мгприблизительно 10 мг. Например, количество соединения С2, вводимое как часть комбинации в соответствии с настоящим изобретением, будет составлять 0,125, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10 мг. Подходяще выбранное количество соединения С2 вводят дважды в день. Подходяще выбранное количество соединения С2 вводят однократно в день. Подходяще введение соединения С2 будет начинаться с ударной дозы. Подходяще ударная доза будет составлять 2-100-кратное количество поддерживающей дозы; соответственно 2-5-кратное количество; соответственно 2-кратное количество; соответственно 3-кратное количество; соответственно 4-кратное количество; соответственно 5кратное количество. Подходящим образом ударную дозу будут вводить 1-7 дней; соответственно 1-5 дней; соответственно 1-3 дня; соответственно в течение 1 дня; соответственно в течение 2 дней; соответственно в течение 3 дней с последующим протоколом введения поддерживающей дозы.
Количество ингибитора тТОК будет зависеть в конечном итоге от конкретного используемого средства.
Подходяще количество эверолимуса, вводимое как часть комбинации в соответствии с настоящим изобретением, будет представлять собой количество, выбираемое из приблизительно 1,25 мгприблизительно 20 мг; подходяще количество будет выбрано из приблизительно 2 мг-приблизительно 15 мг; подходяще количество будет выбрано из приблизительно 2,5 мг-приблизительно 10 мг. В соответствии с этим количество эверолимуса, вводимое как часть комбинации в соответствии с настоящим изобретением, будет представлять собой количество, выбираемое из приблизительно 1,25 мг-приблизительно 20 мг. Например, количество эверолимуса, вводимое как часть комбинации в соответствии с настоящим изобретением, будет составлять 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20. Подходящим образом выбранное количество эверолимуса вводят дважды в день. Подходящим образом выбранное количество эверолимуса вводят однократно в день. Подходящим образом введение эверолимуса будет начинаться с ударной дозы. Подходящим образом ударная доза будет составлять 2-100-кратное количество поддерживающей дозы; соответственно 2-10кратное количество; соответственно 2-5-кратное количество; соответственно 2-кратное количество; соответственно 3-кратное количество; соответственно 4-кратное количество; соответственно 5-кратное количество. Подходящим образом ударную дозу будут вводить 1-7 дней; соответственно 1-5 дней; соответственно 1-3 дня; соответственно в течение 1 дня; соответственно в течение 2 дней; соответственно в течение 3 дней с последующим протоколом введения поддерживающей дозы.
Подходяще количество темсиролимуса, вводимое как часть комбинации в соответствии с настоящим изобретением, будет представлять собой количество, вводимое путем инфузии в течение 30-60минутного периода, где количество выбирают из приблизительно 5 мг-приблизительно 50 мг; подходяще количество будет выбрано из приблизительно 10 мг-приблизительно 40 мг; подходяще количество будет выбрано из приблизительно 15 мг-приблизительно 35 мг. В соответствии с этим количество темсиролимуса, вводимое как часть комбинации в соответствии с настоящим изобретением, будет представлять собой количество, выбираемое из приблизительно 5 мг-приблизительно 50 мг. Например, количество темсиролимуса, вводимое как часть комбинации в соответствии с настоящим изобретением, будет составлять 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 мг. Подходящим образом выбранное количество темсиролимуса вводят дважды в день. Подходящим образом выбранное количество темсиролимуса вводят однократно в день. Подходящим образом введение темсиролимуса будет начинаться с ударной дозы. Подходящим образом ударная доза будет составлять 2-100-кратное количество поддерживающей дозы; соответственно 2-10-кратное количество; соответственно 2-5-кратное количество; соответственно 2-кратное количество; соответственно 3-кратное количество; соответственно 4-кратное количество; соответственно 5кратное количество. Подходящим образом ударную дозу будут вводить 1-7 дней; соответственно 1-5
- 14 022637 дней; соответственно 1-3 дня; соответственно в течение 1 дня; соответственно в течение 2 дней; соответственно в течение 3 дней с последующим протоколом введения поддерживающей дозы.
Как используют в этом документе, все количества, точно описанные для соединения комбинаций настоящего изобретения, соответственно для соединения С2, указаны в виде количества соединения в свободной или в несолевой, несольватированной форме.
Способ лечения
Комбинации изобретения, как полагают, имеют полезность в лечении расстройств, где ингибирование МЕК и/или тТОК является благотворным.
Способ настоящего изобретения также может быть применен с другими терапевтическими способами лечения ракового заболевания.
Комбинация изобретения может быть применена как таковая или в комбинации с одним или более другими терапевтическими средствами. Изобретение таким образом обеспечивает в дополнительном аспекте дополнительные комбинацию, содержащую комбинацию изобретения с дополнительным(ыми) терапевтическим(ими) средством или средствами, композиции и лекарственные препараты, содержащие комбинацию, и применение дополнительных комбинаций, композиций и лекарственных препаратов в терапии, в частности в лечении заболеваний, чувствительных к ингибированию МЕК- и/или тТОКкиназ.
В варианте осуществления комбинация изобретения может быть применена с другими терапевтическими способами лечения ракового заболевания. В частности, в антинеопластической терапии предусмотрена комбинированная терапия с другими химиотерапевтическими средствами, гормональными средствами, средствами-антителами, а также с хирургическими и/или радиационными методами лечения, помимо методов лечения, упомянутых выше. Комбинированные методы терапии в соответствии с настоящим изобретением таким образом включают введение соединения С2 и тТОК-ингибирующего соединения, а также необязательное применение других терапевтических средств, включающих другие антинеопластические средства. Такая комбинация средств может быть введена совместно или раздельно, и при раздельном введении таковое может происходить одновременно или последовательно в любом порядке как близко, так и удаленно по времени. В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация включает соединение С2 и тТОК-ингибирующее соединение и, необязательно, по меньшей мере одно дополнительное антинеопластическое средство.
Как упомянуто, терапевтически эффективные количества соединения С2 и тТОК-ингибирующего соединения рассмотрены выше. Терапевтически эффективное количество дополнительных терапевтических средств настоящего изобретения будут зависеть от ряда факторов, включающих, например, возраст и вес млекопитающего, точное состояние, требующее лечения, тяжесть состояния, природу состава и путь введения. В конечном итоге терапевтически эффективное количество будет назначаться по усмотрению лечащего врача или ветеринара. Для того чтобы добиться желательного терапевтического эффекта комбинированной терапии, будут выбраны относительные интервалы введения доз.
В одном варианте осуществления дополнительной противораковой терапией является хирургическое вмешательство и/или радиотерапия.
В одном варианте осуществления дополнительная противораковая терапия представляет собой по меньшей мере одно дополнительное антинеопластическое средство.
Любое антинеопластическое средство, которое имеет активность в отношении чувствительной опухоли, подлежащей вылечиванию, может быть применено в комбинации. Обычные полезные антинеопластические средства включают антимикротубулиновые средства, такие как дитерпеноиды и алкалоиды барвинка розового; координационные комплексы платины; алкилирующие агенты, такие как мустаргены, оксазафосфорины, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены; антибиотические средства, такие как антрациклины, актиномицины и блеомицины; ингибиторы топоизомеразы II, такие как эпиподофиллотоксины; антиметаболиты, такие как аналоги пурина и пиримидина и антифолатные соединения; ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотецины; гормоны и гормональные аналоги; ингибиторы сигнальной трансдукции; ингибиторы ангиогенеза на основе нерецепторной тирозинкиназы; иммунотерапевтические средства; средства с проапоптозным действием; ингибиторы передачи сигналов (сигнализации) клеточного цикла, но не ограничиваются этим.
Антимикротубулиновые или антимитотические средства
Антимикротубулиновые или антимитотические средства представляют собой фазоспецифические агенты, активные в отношении микротрубочек клеток опухоли во время фазы М или митоза клеточного цикла. Примеры антимикротубулиновых средств включают дитерпеноиды и алкалоиды барвинка розового, но не ограничиваются этим.
Дитерпеноиды, которые получают из природных источников, представляют собой фазоспецифические противораковые агенты, которые управляют фазами О2/М клеточного цикла. Полагают, что дитерпеноиды стабилизируют субъединицу β-тубулин микротрубочек путем связывания с этим белком. Затем возникает разборка белка, которая должна быть ингибирована подавляемым митозом с протеканием гибели клетки. Примеры дитерпеноидов включают паклитаксел и его аналог доцетаксел, но не ограничиваются этим.
- 15 022637
Паклитаксел, 5в,20-эпокси-1,2а,4,7в,10в,13а-гексагидрокситакс-11-ен-9-он 4,10-диацетат 2-бензоата 13-сложный эфир (2К,3§)-Ы-бензоил-3-фенилизосерина, представляет собой природный дитерпеновый продукт, выделенный из тиса тихого (Тахик ЬгсугГоНа), и является коммерчески доступным в форме инъекционного раствора ТАХОЬ®. Он является членом таксанового семейства терпенов. Паклитаксел был одобрен для клинического применения в лечении резистентного рака яичников в Соединенных Штатах (Магктап с! а1. Уа1с 1оигпа1 оГ Вю1о§у апб Мсбкшс, 64:583, 1991; МсОшге с! а1. Апп. 1п1ст. Мсб., 111:273, 1989) и для лечения рака молочной железы (Но1тск с! а1. 1. На!. Сапссг 1пк!., 83:1797, 1991). Он является потенциальным кандидатом для лечения неоплазий кожи (Е1пх1д с! а1. Ргос. Ат. §ос. СПп. Опсо1., 20:46) и карцином головы и шеи (Рогакбгс с! а1. 8ст. Опсо1., 20:56, 1990). Это соединение также показывает потенциал для лечения поликистозной болезни почек (\Уоо с! а1. Ыа!игс, 368:750, 1994), рака легких и малярии. Лечение пациентов паклитакселом приводит к подавлению деятельности костного мозга (тиШр1с сс11 Нпсадск, 1дпоГГ К.1. с! а1. Сапссг СкстоШсгару Роскс! Ошбс, 1998), связанному с длительностью введения дозы, превышающей пороговую концентрацию (50 нМ) (Ксагпк С.М. с! а1. Зстшагк ш Опсо1оду, 3(6) р. 16-23, 1995).
Доцетаксел, тригидрат 13-сложного эфира (2К,3§)-Ы-трет-бутил-Ы-карбокси-3-фенилизосерина и 5в-20-эпокси-1,2а,4,7в,10в,13а-гексагидрокситакс-11-ен-9-он 4-ацетат 2-бензоата, является коммерчески доступным в форме инъекционного раствора как ТАХОТЕКЕ®. Доцетаксел показан для лечения рака молочной железы. Доцетаксел представляет собой полусинтетическое производное паклитаксела (ц.у.), получаемое с использованием природного вещества-предшественника, 10-деацетилбаккатина III, извлекаемого из иголки тиса европейского.
Алкалоиды барвинка розового представляют собой фазоспецифические антинеопластические средства, получаемые из растения семейства барвинковых. Алкалоиды барвинка розового действуют в фазе М (митоз) клеточного цикла путем специфического связывания с тубулином. Как следствие, связанная молекула тубулина не способна полимеризоваться с образованием микротрубочек. Митоз, как полагают, подавляется в метафазе в результате протекания гибели клетки. Примеры алкалоидов барвинка розового включают винбластин, винкристин и винорелбин, но не ограничиваются этим.
Винбластин, сульфат винкалейкобластина, является коммерчески доступным как УЕБВАЖ® в форме инъекционного раствора. Хотя он имеет возможное назначение как терапия второй линии для различных солидных опухолей, его в основном назначают в лечении рака яичка и различных лимфом, включая болезнь Ходжкина; и лимфоцитарных и гистиоцитарных лимфом. Миелосупрессия представляет собой побочный эффект винбластина, ограничивающий его дозу.
Винкристин, винкалейкобластин, 22-оксо-, сульфат, является коммерчески доступным как ОЫСОУШ® в форме инъекционного раствора. Винкристин назначают для лечения острых форм лейкемии и также обнаружено применение в схемах лечения ходжкинских и неходжкинских злокачественных лимфом. Алопеция и неврологические эффекты являются наиболее распространенными побочными эффектами винкристина и в меньшей степени возникают эффекты миелосупрессии и мукозита желудочнокишечного тракта.
Винорелбин, 3 ',4'-дидегидро-4'-дезокси-С'-норвинкалейкобластин [К-(К*,К*)-2,3-дигидроксибутандиоат (1:2)(соль)], коммерчески доступный в форме инъекционного раствора винорелбинтартрата (ЫАΑΈΕΒΙΝΕ®), представляет собой полусинтетический алкалоид барвинка розового. Винорелбин назначают в виде взятого в отдельности средства или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, такими как цисплатин, в лечении различных солидных опухолей, в особенности немелкоклеточного рака легких, распространенного рака молочной железы и гормональнорезистентного рака предстательной железы. Миелосупрессия представляет собой наиболее распространенный побочный эффект винорелбина, ограничивающий его дозу.
Координационные комплексы платины
Координационные комплексы платины представляют собой фазонеспецифические противораковые средства, которые являются взаимно активными с ДНК. Комплексы платины проникают в клетки опухоли, подвергаются гидратации и образуют внутри- и межнитевые поперечные сшивки с ДНК, вызывая неблагоприятные биологические эффекты в опухоли. Примеры координационных комплексов платины включают оксалиплатин, цисплатин и карбоплатин, но не ограничиваются этим.
Цисплатин, цис-диаминдихлорплатина, является коммерчески доступной как РЕАТГЫОЬ® в форме инъекционного раствора. Цисплатин в первую очередь назначают при лечении метастатического рака яичек и яичников и распространенного рака мочевого пузыря.
Карбоплатин, диамино[1,1-циклобутандикарбоксилат(2-)-О,О']платины, является коммерчески доступным как РАКАРЬАТШ® в форме инъекционного раствора. Карбоплатин в основном назначают в лечении первой и второй линии распространенного рака яичников.
Алкилирующие средства
Алкилирующие средства представляют собой фазонеспецифические противораковые средства и сильные электрофилы. Обычно, алкилирующие средства образуют ковалентные связи путем алкилирования с ДНК посредством нуклеофильных фрагментов молекулы ДНК, таких как фосфатные, амино-,
- 16 022637 сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксильные и имидазольные группы. Такое алкилирование нарушает функцию нуклеиновой кислоты, что приводит к гибели клетки. Примеры алкилирующих средств включают мустаргены, такие как циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил; алкилсульфонаты, такие как бусульфан; нитрозомочевины, такие как кармустин; и триазены, такие как дакарбазин, но не ограничиваются этим.
Циклофосфамид, 2-[бис-(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин 2-оксид моногидрат, является коммерчески доступным в форме инъекционного раствора или таблеток как СУТОХЛЯ®. Циклофосфамид назначают в виде отдельно взятого средства или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами при лечении злокачественных форм лимфомы, множественной миеломы и форм лейкемии.
Мелфалан, 4-[бис(2-хлорэтил)амино]-Ь-фенилаланин, является коммерчески доступным в форме инъекционного раствора или таблеток как ЛЬКЕКЛЫ®. Мелфалан назначают для паллиативного лечения множественной миеломы и неоперабельного эпителиального рака яичников. Подавление деятельности костного мозга является наиболее распространенным ограничивающим его дозу побочным эффектом мелфалана.
Хлорамбуцил, 4-[бис-(2-хлорэтил)амино]бензолбутановая кислота, является коммерчески доступным в форме таблеток ЬЕИКЕКАЯ®. Хлорамбуцил назначают для паллиативного лечения хронической лимфатической лейкемии и злокачественных форм лимфом, таких как лимфосаркома, гигантофолликулярная лимфома и болезнь Ходжкина.
Бусульфан, 1,4-бутандиол диметансульфонат, является коммерчески доступным в форме таблеток МУБ-ЕКАЖ®. Бусульфан назначают для паллиативного лечения хронической гранулоцитной лейкемии.
Кармустин, 1,3-[бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевина], является коммерчески доступным в виде отдельно взятых ампул с лиофилизованным веществом ЫСЫИ®. Кармустин назначают для паллиативного лечения в виде отдельно взятого средства или в комбинации с другими средствами, опухолей мозга, множественной миеломы, болезни Ходжкина и неходжкинских форм лимфомы.
Дакарбазин, 5-(3,3-диметил-1-триазено)имидазол-4-карбоксамид, является коммерчески доступным в отдельно взятых ампулах с веществом ОТ1С-Ооте®. Дакарбазин назначают для лечения метастатической злокачественной меланомы, а в комбинации с другими средствами для лечения второй линии болезни Ходжкина.
Антибиотические антинеопластические средства
Антибиотические антинеопластические средства представляют собой фазонеспецифические средства, которые связываются с ДНК или интеркалируют в ДНК. Обычно, такое действие приводит к разрыву стабильных комплексов или нитей ДНК, который нарушает обычную функцию нуклеиновых кислот, что приводит к гибели клетки. Примеры антибиотических антинеопластических средств включают актиномицины, такие как дактиномицин, антроциклины, такие как даунорубицин и доксорубицин; и блеомицины, но не ограничиваются этим.
Дактиномицин, также называемый Актиномицин Ό, является коммерчески доступным в инъекционной форме как СО8МЕСЕЫ®. Дактиномицин назначают для лечения опухоли Вильмса и рабдомиосаркомы.
Даунорубицин, (88-цис-)-8-ацетил-10-[(3-амино-2,3,6-тридеокси-а-Е-ликсогексопиранозил)окси]7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12 нафтацендион гидрохлорид, является коммерчески доступным в липосомальной инъекционной форме как ОАИЯОХОМЕ® или в виде инъекционного препарата СЕКИВГОШЕ®. Даунорубицин назначают для инициирования ремиссии в лечении острой нелимфоцитарной лейкемии и распространенной ВИЧ-ассоциированной саркомы Капоши.
Доксорубицин, (88,108)-10-[(3-амино-2,3,6-тридеокси-а-Ь-ликсогексопиранозил)окси]-8-гликолоил, 7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12 нафтацендион гидрохлорид, является коммерчески доступным в инъекционной форме как КИВЕХ® или ΑΏΚΙΑΜΥΟΝ КЭР®. Доксорубицин в основном назначают для лечения острой лимфобластной лейкемии и острой миелобластной лейкемии, но также является полезным компонентом в лечении некоторых солидных опухолей и форм лимфомы.
Блеомицин, смесь цитотоксичных гликопептидных антибиотиков, выделенных из штамма 81гер1отусек уегйсШик, является коммерчески доступным как ВЬЕЯОХАЯЕ®. Блеомицин назначают в качестве паллиативного лечения, в виде отдельно взятого средства или в комбинации с другими средствами, плоскоклеточного рака, форм лимфомы и форм рака яичек.
Ингибиторы топоизомеразы II
Ингибиторы топоизомеразы II включают эпиподофиллотоксины, но не ограничиваются этим.
Эпиподофиллотоксины представляют собой фазоспецифические антинеопластические средства, полученные из растения мандрагора. Эпиподофиллотоксины обычно действуют на клетки в фазах 8 и С2 клеточного цикла путем образования тройного комплекса с топоизомеразой II и путем вызывания разрывов нитей ДНК. Разрывы нитей аккумулируются и протекает гибель клеток. Примеры эпиподофиллотоксины включают этопозид и тенопозид, но не ограничиваются этим.
Этопозид, 4'-деметилэпиподофиллотоксин 9[4,6-0-(К)-этилиден-в-Э-глюкопиранозид], является ко- 17 022637 ммерчески доступным в форме инъекционного раствора или капсул УеРЕ8ГО® и общеизвестен как УР16. Этопозид назначают в форме отдельно взятого средства или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами в лечении рака яичка и немелкоклеточного рака легких.
Тенипозид, 4'-деметилэпиподофиллотоксин 9[4,6-0-(К)-тенилиден-в-Э-глюкопиранозид], является коммерчески доступным в форме инъекционного раствора УиМОЫ® и общеизвестен как УМ-26. Тенипозид назначают в форме отдельно взятого средства или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами в лечении острой лейкемии у детей.
Антиметаболитные неопластические средства
Антиметаболитные неопластические средства представляют собой фазоспецифические антинеопластические средства, которые действуют в фазе 8 (синтез ДНК) клеточного цикла с ингибированием синтеза ДНК или с ингибированием синтеза пуринового или пиримидинового основания и посредством этого с ограничением синтеза ДНК. Как следствие, фаза 8 не протекает, и происходит гибель клетки. Примеры антиметаболитных антинеопластических средств включают флуороурацил, метотрексат, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин и гемцитабин, но не ограничиваются этим.
5-Флуороурацил, 5-фтор-2,4-(1Н,3Н)пиримидиндион, является коммерчески доступным как флуороурацил. Введение 5-флуороурацила приводит к ингибированию синтеза тимидилата и также к внедрению как в РНК, так и в ДНК. Обычно результатом этого является гибель клетки. 5-Флуороурацил назначают в форме отдельно взятого средства или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами в лечении карцином молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, желудка и поджелудочной железы. Другие аналоги фторпиримидина включают 5-фтордезоксиуридин (флоксуридин) и 5фтордезоксиуридинмонофосфат.
Цитарабин, 4-амино-1-3-О-арабинофуранозил-2 (1Н)-пиримидинон, является коммерчески доступным как СУТО8АК-и® и общеизвестен как Ага-С. Полагают, что цитарабин проявляет клеточнофазовую специфичность в 8-фазе путем ингибирования удлинения цепи ДНК посредством терминального встраивания цитарабина в растущую цепь ДНК. Цитарабин назначают в форме отдельно взятого средства или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами при лечении острой лейкемии. Другие цитидиновые аналоги включают 5-азацитидин и 2',2'-дифтордезоксицитидин (гемцитабин).
Меркаптопурин, 1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тион моногидрат, является коммерчески доступным как РЕН1ХЕТ1Ю1.®. Меркаптопурин проявляет клеточнофазовую специфичность в 8-фазе путем ингибирования синтеза ДНК по не установленному точно механизму. Меркаптопурин назначают в форме отдельно взятого средства или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами при лечении острой лейкемии. Полезным аналогом меркаптопурина является азатиоприн.
Тиогуанин, 2-амино-1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тион, является коммерчески доступным как ТАВЬОГО®. Тиогуанин проявляет клеточнофазовую специфичность в 8-фазе путем ингибирования синтеза ДНК по не установленному точно механизму. Тиогуанин назначают в форме отдельно взятого средства или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами при лечении острой лейкемии. Другие пуриновые аналоги включают пентостатин, эритрогидроксинониладенин, флударабинфосфат и кладрибин.
Гемцитабин, 2'-дезокси-2',2'-дифторцитидинмоногидрохлорид (β-изомер), является коммерчески доступным как ΟΕΜΖΑΚ®. Гемцитабин проявляет клеточнофазовую специфичность в 8-фазе и в результате блокировки развития клеток на границе фаз 01/8. Гемцитабин назначают в комбинации с цисплатином при лечении локально распространенного немелкоклеточного рака легких и как таковой при лечении локально распространенного рака поджелудочной железы.
Метотрексат, Ы-[4[[(2,4-диамино-6-птеридинил)метил]метиламино]бензоил]-Е-глутаминовая кислота, является коммерчески доступным как метотрексат натрий. Метотрексат проявляет клеточнофазовые эффекты специфично в 8-фазе путем ингибирования синтеза, репарации и/или репликации ДНК посредством ингибирования редуктазы дигидрофолиевой кислоты, которая требуется для синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Метотрексат назначают в форме отдельно взятого средства или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами при лечении хориокарциномы, менингеального лейкоза, неходжкинской лимфомы и карцином молочных желез, органов головы, органов шеи, яичников и мочевого пузыря.
Ингибиторы топоизомеразы I
Камптотецины, включающие камптотецин и производные камптотецина, коммерчески доступны или находятся в стадии разработки в качестве ингибиторов топоизомеразы I. Цитотоксическая активность камптотецинов, как полагают, связана с его ингибирующей активностью в отношении топоизомеразы I. Примеры камптотецинов включают иринотекан, топотекан и различные оптические формы 7-(4метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси-20-камптотецина, описанные ниже, но не ограничиваются этим.
Иринотекан-НС1, (48)-4,11-диэтил-4-гидрокси-9-[(4-пиперидинопиперидино)карбонилокси]-1Н-пирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-3,14(4Н,12Н)-дион гидрохлорид, является коммерчески доступным в форме инъекционного раствора САМРТО8АК®. Иринотекан является производным камптотеци- 18 022637 на, которое связывается, наряду с его активным метаболитом §N-38, с комплексом топоизомераза 1-ДНК. Полагают, что цитотоксичность возникает как результат невосстанавливаемых разрывов двойных нитей, вызванных взаимодействием комплекса топоизомераза 1:ДНК:иринотекан или тройного комплекса §N-38 с ферментами репликации. Иринотекан назначают для лечения метастатического рака толстой кишки или прямой кишки.
Топотекан-НС1, (§)-10-[(диметиламино)метил]-4-этил-4,9-дигидрокси-1Н-пирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-3,14-(4Н,12Н)-дион моногидрохлорид, является коммерчески доступным в форме инъекционного раствора НУСАМТШ®. Топотекан представляет собой производное камптотецина, которое связывается с комплексом топоизомераза Ι-ДНК и предотвращает повторное лигирование однонитевых разрывов, вызванных топоизомеразой I в условиях деформации скручивания молекулы ДНК. Топотекан назначают для лечения второй линии метастатической карциномы яичника и мелкоклеточного рака легких.
Г ормоны и гормональные аналоги
Гормоны и гормональные аналоги являются полезными соединениями для лечения раковых заболеваний, в которых существует взаимозависимость между гормоном(ами) и ростом и/или отсутствием роста рака. Примеры гормонов и гормональные аналоги, полезные в лечении рака, включают адренокортикостероиды, такие как преднизон и преднизолон, которые являются полезными в лечении злокачественной лимфомы и острой лейкемии у детей; аминоглютетимид и другие ингибиторы ароматазы, такие как анастрозол, летразол, воразол и экземестан, полезные в лечении адренокортикальной карциномы и гормонозависимой карциномы молочных желез, содержащих рецепторы эстрогена, прогестины, такие как мегестролацетат, полезные в лечении гормонозависимого рака молочных желез и эндометриальной карциномы; эстрогены, андрогены и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерон ацетат и 5а-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид, полезные в лечении карциномы предстательной железы и доброкачественной гипертрофии предстательной железы; антиэстрогены, такие как тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен, а также селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (§ЕКМ§), такие как селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, описанные в патентах США № 5681835, 5877219 и 6207716, полезные в лечении гормонозависимой карциномы молочных желез и других чувствительных к действию гормонов раковых заболеваний; и гонадотропинвысвобождающий гормон (СиКН) и его аналоги, которые стимулируют высвобождение лютеинизирующего гормона (ЬН), и/или фолликулостимулирующий гормон (Р§Н) для лечения карциномы предстательной железы, например агонисты и антагонисты ЬНКН, такие как гезерелинацетат и леупролид, но не ограничиваются этим.
Ингибиторы путей сигнальной трансдукции
Ингибиторы путей сигнальной трансдукции представляют собой те ингибиторы, которые блокируют или ингибируют химический процесс, который вызывает (индуцирует) внутриклеточное изменение. Как используют в этом документе, это изменение представляет собой пролиферацию или дифференциацию. Ингибиторы сигнальной трансдукции, полезные в настоящем изобретении, включают ингибиторы рецепторных тирозинкиназ, нерецепторных тирозинкиназ, блокаторов доменов §Н2/§Н3, сериновых/треониновых киназ, фосфотидилинозитол-3-киназ, миоинозитольной передачи сигнала и Ка8онкогенов.
Несколько протеинтирозинкиназ катализируют фосфорилирование специфических тирозильных остатков в различных белках, вовлеченных в регуляцию клеточного роста. Такие протеинтирозинкиназы могут быть грубо классифицированы как рецепторные или нерецепторные киназы.
Рецепторные тирозинкиназы представляют собой трансмембранные белки, имеющие межклеточный лигандсвязывающий домен, трансмембранный домен и тирозинкиназный домен. Рецепторные тирозинкиназы участвуют в регуляции клеточного роста и, как правило, называются рецепторами факторов роста. Неприемлемая или нерегулируемая активация многих из этих киназ, то есть аберрантная активность рецепторов факторов роста, например, посредством сверхэкспрессии или мутации, как было показано, приводит к неконтролируемому росту клетки. В соответствии с этим аберрантная активность таких киназ связана с злокачественным ростом ткани. Следовательно, ингибиторы таких киназ могли бы обеспечить способы лечения рака. Рецепторы фактора роста включают, например, рецептор эпидермального фактора роста (ЕСРт), рецептор тромбоцитарного фактора роста (ΡΌΟΡτ), рецептор егЬВ2, рецептор егЬВ4, рецептор ге1, рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСРт), тирозинкиназу с иммуноглобулинподобными доменами и с гомологичными эпидермальному фактору роста доменами (Т1Е2), рецептор инсулиноподобного фактора роста-Ι (ΙΟΡΙ), макрофагальный колониестимулирующий фактор (сГпъ). ВТК, скП. стек рецепторы фибробластного фактора роста (РСР), рецепторы Тгк (ТгкА, ТгкВ и ТгкС), эфриновые (ерН) рецепторы и протоонкоген КЕТ. Несколько ингибиторов рецепторов роста находятся в стадии разработки и включают антагонисты лигандов, антитела, ингибиторы тирозинкиназы и антисмысловые олигонуклеотиды. Рецепторы факторов роста и агенты, которые ингибируют функцию рецепторов факторов роста, описаны (см., например, публикации КаШ, 1оНп С., Ехр. Орш. ТНег. Ра1еп1 (2000) 10(6):803-818; §На\ууег е! а1. ЭЭТ. Уо1. 2, № 2 РеЬгиагу 1997; и ЬоЙ8, Р.1. е! а1. Сго\\1Н ГаСог гесер- 19 022637 !огк ак 1агдс15. №\у Мо1еси1аг Тагде!к £ог Сапсег СЬето!Ьегару, еб. ХУогктап. Раи1 апб Кегг, Όανί6. СКС ргекк 1 994, Ьопбоп).
Тирозинкиназы, которые не являются киназами рецептора фактора роста, называют нерецепторными тирозинкиназами. Нерецепторные тирозинкиназы, полезные в настоящем изображении, которые являются мишенями или потенциальными мишенями противораковых лекарственных средств, включают с8гс, Ьск, Туп, Уек, 1ак, сЛЫ, РАК (киназа фокальной адгезии), тирозинкиназу Брутона и Всг-АЫ. Такие нерецепторные киназы и средства, которые ингибируют функцию нерецепторной тирозинкиназы, описаны (см. 8шй 8. апб Согеу 8.1. (1999) 1оигпа1 о£ Нета!оЛегару апб 8!ет Се11 КекеагсЬ 8 (5):465-80; и Во1еп ТВ., Вгидде 1.8. (1997) Аппиа1 ге\зе\у о£ 1ттипо1оду, 15:371-404).
Блокаторы доменов 8Н2/8Н3 представляют собой средства, которые нарушают связывание доменов 8Н2 или 8Н3 у ряда ферментов или адапторных белков, включая субъединицу р85 Р13-К, киназы 8гссемейства, адапторные молекулы (8Не, Сгк, №к, СгЬ2) и Как-САР. Домены 8Н2/8Н3 в качестве мишеней для противораковых лекарственных средств обсуждаются в публикации 8тййда11 Т.Е. (1995), 1оигпа1 о£ РЬагтасо1одюа1 апб Тохюо1одюа1 Ме!йобк, 34(3) 125-32.
Ингибиторы сериновых/треониновых киназ, включая блокаторы МАР-киназного каскада, которые включают блокаторы Ка£-киназ (Ка£к), митоген- или внеклеточно регулируемой киназы (МЕК) и экстраклеточно регулируемых киназ (ЕКК); и блокаторы членов семейства протеинкиназы С (РКС), включая блокаторы подтипов РКС (альфа, бета, гамма, эпсилон, мю, лямбда, йота, зета), семейства киназ 1кВ (1ККа, 1ККЬ), киназ семейства РКВ, членов семейства киназ Ак! и рецепторных киназ ТСР-бета. Такие сериновые/треониновые киназы и их ингибиторы описаны (см. УататоЮ Т., Тауа 8., КйЬис1й К. (1999), 1оигпа1 о£ ВюсЬетшйу. 126 (5) 799-803; Вгоб! Р, 8атат А., апб ИауаЬ К. (2000), Вюсйетюа1 РЬагтасо1оду, 60. 1101-1107; Маккадие, I., ^ет-Сагаа, Р. (1996) Сапсег 8игуеук. 27:41-64; РЬШр Р.А., апб Натк А.Ь. (1995), Сапсег ТгеаПпеШ апб КекеагсЬ. 78:3-27, Ьаскеу К. е! а1. Вюогдатс апб Мебю1па1 СЬеттйу Ьейегк, (10), 2000, 223-226; патенте США 6268391; и МаПте/Ласат Ь. е! а1. 1пй I. Сапсег (2000), 88(1), 44-52).
Ингибиторы членов семейства фосфатидилинозитол-3-киназы, включающие блокаторы Р13-киназы, АТМ, ΌΝΛ-РК и Ки, также являются полезными в настоящем изобретении (такие киназы обсуждаются в публикациях АЬгаЬат К.Т. (1996), Сштеп! Оршюп ш 1ттипо1оду. 8(3) 412-8; Саптап С.Е., Вт Ό.8. (1998), Опсодепе 17 (25) 3301-3308; 1асккоп 8.Р. (1997), 1п!етайопа1 1оигпа1 о£ Вюсйеткйу апб Се11 Вю1оду. 29 (7):935-8; и 2Ьопд Н. е! а1. Сапсег Кек, (2000) 60(6), 1541-1545).
Также полезными в комбинации с настоящим изобретением являются ингибиторы миоинозитольной передачи сигналов, такие как блокаторы фосфолипазы С и аналоги миоинозитола. Такие ингибиторы передачи сигналов описаны (см. Ро\\зк С. апб 1<о/1ко\ук1й А. (1994) Νν Мо1еси1аг Тагде!к £ог Сапсег СЬето!Ьегару еб., Раи1 ХУогктап апб Эаззб Кегг, СКС Ргекк 1994, Ьопбоп).
Другой группой ингибиторов путей сигнальной трансдукции являются ингибиторы онкогена Как. Такие ингибиторы включают ингибиторы фарнезилтрансферазы, геранилгеранилтрансферазы и СААХпротеаз, а также антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и иммунотерапию. Было показано, что такие ингибиторы блокируют активацию Как в клетках, содержащих мутант Как дикого типа, действуя, таким образом, как антипролиферативные средства. Ингибирование онкогена Как обсуждается (см. в 8сЬагоукку О.С., Ро/абок У.К., Сегуакот 8.1., Ма!аг Р. (2000), 1онгпа1 о£ Вютебюа1 8аепсе. 7(4) 292-8; АкЬЬу М.К (1998), Сштеп! Оршюп ш Ыр1бо1оду, 9(2)99-102; и ВюСЫт. Вюрйук. Ас!а, (1989) 1423(3):1930).
Как упомянуто выше, антитела-антагонисты в отношении связывания лиганда рецепторной киназы также могут служить в качестве ингибиторов сигнальной трансдукции. Эта группа ингибиторов пути сигнальной трансдукции включает применение гуманизированных антител к внеклеточному лигандсвязывающему домену рецепторных тирозинкиназ. Например, ЕСРК-специфичное антитело 1тс1опе С225 (см. Сгееп М.С. е! а1. Мопос1опа1 АпйЬобу ТЬегару £ог 8ойб Титогк, Сапсег Тгеа!. Кеу., (2000), 26(4), 269-286); ЕгЬВ2-антитело Негсерйп® (см. Тугокше Шпаке 81дпа1шд ш Вгеак! Сапсег: ЕгЬВ Ратйу Кесер!ог Тугокше Шпакек, Вгеак! Сапсег Кек., 2000, 2(3), 176-183); и УЕСРК2-специфичное антитело 2СВ (см. Вгеккеп К.А. е! а1. 8е1есйуе 1пЫЫйоп о£ УЕСРК2 Асйуйу Ьу а Мопос1опа1 Аий-УЕСР АпйЬобу В1оскк Титог Сго\\Й1 т Мюе, Сапсег Кек. (2000) 60, 5117-5124).
Антиангиогенные средства
Антиангиогенные средства, включающие ингибиторы ангиогенезе нерецепторных МЕК-киназ, также могут быть полезными. Антиангиогенные средства, такие как те, которые ингибируют эффекты сосудистого эндотелиального фактора роста (например, моноклональное антитело бевацизумаб (Ауакйп™) к сосудистому эндотелиально-клеточному фактору роста, и соединения, которые работают по другим механизмам, например линомид, ингибиторы функции интегрина ανβ3, эндостатин и ангиостатин).
Иммунотерапевтические средства
Средства, используемые в иммунотерапевтических схемах, также могут быть полезными в комбинации с соединениями формулы (I). Иммунотерапевтические подходы, включая, например, подходы ехνί\Ό и πι-νί\Ό к повышению иммуногенности клеток опухоли пациента, например трансфекция цитоки- 20 022637 нами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, подходы к снижению Т-клеточной толерантности, подходы с использованием трансфицированных иммунных клеток, таких как цитокинтрансфицированные опухолевые клеточные линии, и подходы с использованием антиидиотипических антител.
Проапоптозные средства
Средства, используемые в проапоптозных схемах (например, антисмысловые олигонуклеотиды Ьс12), также могут быть полезными в комбинации настоящего изобретения.
Ингибиторы сигнализации клеточного цикла
Ингибиторы сигнализации в клеточном цикле ингибируют молекулы, вовлеченные в контроль клеточного цикла. Взаимодействие семейства протеинкиназ, называемого циклинзависимые киназы (СОК), с семейством белков, называемым циклины, контролирует продвижение по клеточному циклу у эукариот. Скоординированная активация и инактивация разных комплексов циклин/СИК необходима для нормального продвижения по клеточному циклу. Несколько ингибиторов сигнализации в клеточном цикле находятся в разработке. Например, примеры циклинзависимых киназ, включая СОК2, СОК4 и СОК6, и их ингибиторы описаны (см., например, публикации Коката с! а1. Ехр. Орш. Ткег. Ра1еп15 (2000), 10 (2):215-230).
В одном варианте осуществления комбинация настоящего изобретения содержит соединение формулы I, или его соль, или сольват и по меньшей мере одно антинеопластическое средство, выбранное из антимикротубулиновых средств, координационных комплексов платины, алкилирующих агентов, антибиотических средств, ингибиторов топоизомеразы II, антиметаболитов, ингибиторов топоизомеразы I, гормонов и гормональных аналогов, ингибиторов пути сигнальной трансдукции, ингибиторов ангиогенеза на основе нерецепторной тирозинкиназы МЕК, иммунотерапевтических средств, проапоптозных средств и ингибиторов сигнализации в клеточном цикле.
В одном варианте осуществления комбинация настоящего изобретения содержит соединение формулы I, или его соль, или сольват и по меньшей мере одно антинеопластическое средство, которое представляет собой антимикротубулиновое средство, выбранное из дитерпеноидов и алкалоидов барвинка розового.
В дополнительном варианте осуществления по меньшей мере одно антинеопластическое средство представляет собой дитерпеноид.
В дополнительном варианте осуществления по меньшей мере одно антинеопластическое средство представляет собой алкалоид барвинка розового.
В одном варианте осуществления комбинация настоящего изобретения содержит соединение формулы I, или его соль, или сольват и по меньшей мере одно антинеопластическое средство, которое представляет собой координационный комплекс платины.
В дополнительном варианте осуществления по меньшей мере одно антинеопластическое средство представляет собой паклитаксел, карбоплатин или винорелбин.
В дополнительном варианте осуществления по меньшей мере одно антинеопластическое средство представляет собой карбоплатин.
В дополнительном варианте осуществления по меньшей мере одно антинеопластическое средство представляет собой винорелбин.
В дополнительном варианте осуществления по меньшей мере одно антинеопластическое средство представляет собой паклитаксел.
В одном варианте осуществления комбинация настоящего изобретения содержит соединение формулы I, или его соли, или сольваты и по меньшей мере одно антинеопластическое средство, которое представляет собой ингибитор пути сигнальной трансдукции.
В дополнительном варианте осуществления ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибитор киназы рецепторов фактора роста УЕСРК2 (рецептор 2 сосудистого эндотелиального фактора роста), ТШ2 (тирозинкиназа с иммуноглобулином и повторами 2 эпидермальногофактора роста), РОСРК (рецептор тромбоцитарного фактора роста), ВТС, егЬВ2, ЕСРг (рецептор эпидермального фактора роста), ЮРК-1 (рецептор инсулинподобного фактора роста 1), ТгкА, ТгкВ, ТгкС или с-Гтк.
В дополнительном варианте осуществления ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибитор сериновой/треониновой киназы гаГк, ак1 или РКС.'-/е1а.
В дополнительном варианте осуществления ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибитор нерецепторной тирозинкиназы, выбранной из семейства киназ кгс.
В дополнительном варианте осуществления ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибитор с-кгс.
В дополнительном варианте осуществления ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибитор онкогена Как, выбранный из ингибиторов фарнезилтрансферазы и геранилгеранилтрансферазы.
В дополнительном варианте осуществления ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибитор сериновой/треониновой киназы, выбранной из группы, состоящей из РСК-киназы.
В дополнительном варианте осуществления ингибитор пути сигнальной трансдукции представляет
- 21 022637 собой двойной ингибитор ЕСРг/егЬВ2, например Ы-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамин (структура ниже)
В одном варианте осуществления комбинация настоящего изобретения содержит соединение формулы I, или его соль, или сольват и по меньшей мере одно антинеопластическое средство, которое представляет собой ингибитор сигнализации в клеточном цикле.
В дополнительном варианте осуществления ингибитор сигнализации в клеточном цикле представляет собой ингибитор ί'.ΌΙ<2. СЭК4 или СЭК6.
В одном варианте осуществления млекопитающее в способах и применениях настоящего изобретения представляет собой человека.
Хотя возможно то, что для применения в терапии терапевтически эффективные количества комбинаций настоящего изобретения могут быть введены в форме исходно взятых комбинаций, предпочтительно, чтобы комбинации присутствовали в форме фармацевтической композиции или фармацевтических композиций. В соответствии с этим изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтические композиции, которые включают соединение С2 и/или тТОК-ингибирующее соединение и один или более фармацевтически приемлемых носителей. Комбинации настоящего изобретения являются такими, как они описаны выше. Носитель(и) должен(ны) быть приемлемым(ыми) в смысле наличия совместимости с другими ингредиентами препарата, должен(ны) быть в состоянии обеспечивать фармацевтический препарат и должен(ны) быть безвредным(ыми) для его(их) реципиента. В соответствии с другим аспектом изобретения также обеспечивают способ получения фармацевтического препарата, включающий смешение соединения С2 и/или тТОК-ингибирующего соединения с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. Как упомянуто выше, такие элементы используемой фармацевтической комбинации могут присутствовать в отдельно взятых фармацевтических композициях или могут быть смешаны вместе в один фармацевтический препарат.
Фармацевтические препараты могут быть представлены в единичных дозированных формах, содержащих заданное количество активного ингредиента на единичную дозу. Как известно специалистам в данной области, количество активного ингредиента на дозу будет зависеть от состояния, подлежащего лечению, пути введения и возраста, веса и состояния пациента.
Предпочтительными единичными дозированными препаратами являются препараты, содержащие суточную дозу или субдозу активного ингредиента, или ее подходящую долю. Кроме того, такие фармацевтические препараты могут быть получены любым способом, хорошо известным в фармацевтической области.
Соединение С2 и тТОК-ингибирующее соединение могут быть введены любым приемлемым путем. Подходящие пути включают пероральный, ректальный, назальный, местный (включая буккальный и сублингвальный), вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, интрадермальный, интратекальный и эпидуральный) пути. Будет ясно, что предпочтительный путь может варьироваться, например, в зависимости от состояния реципиента, комбинации и от ракового заболевания, которое должно быть вылечено. Также будет ясно, что каждое из вводимых средств может быть введено одинаковыми или различными путями и что соединение С2 и тТОК-ингибирующее соединение могут быть смешаны вместе в фармацевтическую композицию/фармацевтический препарат. Подходяще соединение С2 и тТОК-ингибирующее соединение вводят перорально отдельными фармацевтическими композициями.
Соединения или комбинации данного изобретения включают в удобные дозированные формы, такие как капсулы, таблетки или инъекционные препараты. Применяют твердые или жидкие фармацевтические носители. Твердые носители включают крахмал, лактозу, дигидрат сульфата кальция, фарфоровую глину (сульфат кальция), сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеарат магния и стеариновую кислоту. Жидкие носители включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, раствор хлорида натрия и воду. Подобно тому, носитель может включать вещество с пролонгированным высвобождением, такое как глицерилмоностеарат или глицериодистеарат, как таковое или с воском. Количество твердого носителя варьируется в широких пределах, но предпочтительно будет составлять от приблизительно 25 мг до приблизительно 1 г на единицу дозирования. В том случае, когда используют жидкий носитель, препарат будет подходящим образом находиться в форме сиропа, эликсира, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильной инъецируемой жидкости, например в ампуле или в водной или неводной жидкой суспензии.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы компонент активного лекар- 22 022637 ственного средства может быть соединен с перорально вводимым, нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Порошки приготавливают растиранием соединения в порошок до подходящего размера мелких частиц и смешением с подобно измельченным фармацевтическим носителем, таким как съедобный (пищевой) углевод, такой как, например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать ароматизирующие, консервирующие, диспергирующие и окрашивающие средства.
Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, упомянутым выше, препараты могут включать другие средства, обычно применяемые в данной области при обращении к рассматриваемому типу препарата, например ингредиенты, подходящие для перорального введения, могут включать ароматизирующие средства.
Как упомянуто, терапевтически эффективные количества комбинаций изобретения (соединение С2 в комбинации с тТОК-ингибирующим соединением) вводят человеку. Обычно терапевтически эффективное количество вводимых средств настоящего изобретения будет зависеть от ряда факторов, включающих, например, возраст и вес субъекта, точное состояние, требующее лечение, тяжесть состояния, природа препарата и путь введения. В конечном итоге, терапевтически эффективное количество будет отводиться на усмотрение лечащего врача.
Комбинации изобретения испытывают на эффективность, преимущественные и синергические свойства известными процедурами.
Подходяще комбинации изобретения испытывают на эффективность, преимущественные и синергические свойства, как правило, в соответствии со следующими комбинированными методами анализа клеточной пролиферации. Клетки высевают на 384-луночные планшеты по 500 клеток/лунку в культуральной среде, приемлемой для каждого типа клеток, дополненной 10% РВ8 (фетальная бычья сыворотка) и 1% пенициллина/стрептомицина, и инкубируют в течение ночи при 37°С, 5% СО2. Клетки обрабатывают сетчатым способом разбавленным раствором соединения А2 (20 разбавленных растворов, в том числе без соединения, полученных методом двукратных разведений, начиная с 1 -20 мкМ в зависимости от соединения) слева направо на 384-луночном планшете и также обрабатывают соединением В2 (20 разбавленных растворов, в том числе без соединения, полученных методом двукратных разведений, начиная с 1-20 мкМ в зависимости от соединения) сверху вниз на 384-луночном планшете, и инкубируют так же, как упомянуто выше, в течение дополнительных 72 ч. В некоторых случаях соединения добавляют ступенчатым способом, и время инкубирования может составлять вплоть до 7 дней. Клеточный рост измеряют с использованием реагента Се11 ΤιΙογ О1о® в соответствии с протоколом изготовителя и сигналы считывают на ридере Рег1йпЕ1тег Εηνίδίοη™, настроенный на люминесцентный режим с 0,5-секундным считыванием. Данные анализируют так, как описано ниже.
Результаты выражают в процентах величины в момент времени 1=0 и наносят на график в зависимости от концентрации соединения(ний). Значение в момент времени 1=0 нормализовано к 100% и представляет собой число клеток, присутствующих в момент введения соединения. Клеточную реакцию определяют для каждого соединения и/или для каждой комбинации соединения с использованием 4- или 6параметрового подбора кривой жизнеспособности клеток в зависимости от концентрации с использованием подключаемого блока ГОВ8 ХЬй1 для программного обеспечения ΜίοτίδοίΊ Ехсе1 и с определением концентрации, которая требуется для 50%-ного ингибирования клеточного роста (д1С50). Поправку на фон делают путем вычитания значений для лунок, не содержащих клетки. Для каждой комбинации лекарственных средств вычисляют Комбинационный Индекс (С1), Превышение над действием одного наиболее сильнодействующего лекарственного средства (ЕОН8А) и Превышение над действием, оцененным методом анализа межлекарственных взаимодействий по Блиссу (ЕОВБзз) в соответствии с известными способами, такими как, например, описаны в публикациях (см. СБои апй Та1а1ау (1984) Айνаηсе8 ίη Еп/уте Кеди1айоп, 22, 37-55; и ВетепЬаит, МС (1981) Ай\\ Сапсег КезеатсБ, 35, 269-335).
Анализ 1
В анализе 1 и на соответствующих фиг. 1 и 2 используемое МЕК-ингибирующее соединение представляет собой соединение А, которое определено в этом документе, и используемое тТОК-ингибирующее соединение представляет собой эверолимус, который имеет структуру, указанную ниже, и который представляет собой соединение В в анализе 1.
Эверолимус
- 23 022637
Ингибирование клеточного роста и индукция апоптоза ίη νίίΓΟ с помощью соединения А и соединения В (эверолимус) на панели опухолевых клеточных линий легкого
Способы
Клеточные линии и условия роста
Опухолевые клеточные линии человека в случае рака легких, А427, А549, Са1и1, Са1и3, Са1и6, СОК023, НОР62, МУ522, ИС1-Н1155, ИС1-И1299, ИС1-И1355, ИС1-И1395, ИС1-И157, ИС1-И1573, ИС1-И1666, N01-1755, ИС1-Н1792, ИС1-2009, ИС1-Н2030, ИС1-Н2122, ИС1-Н2291, ИС1-Н23, ИС1-Н2347, ИС1-Н358, ИС1-Н441, N('1-11460, ИС1-Н650, ИС1-Н727, 8^1573 и 8А900. выращивают в среде КРМ1 1640, содержащей 10% РВ8 (фетальная бычья сыворотка). Данные мутации клеточной линии сопоставляют на предмет статуса генов КА8 и КАР. Источником данных являются данные по скринингу, направленному на мутацию в клеточных линиях рака, опубликованные в виде части Са!а1од οί 8ота0с ΜπΙαΙίοηδ ίη Сапсег йа!аЪаке (СО8М1С) (ВатРогй 8. Εΐ а1. Вг. ί. Сапсег. 2004. 91:355-58) и/или полученные при секвенировании ДНК в лабораторных условиях.
Анализ ингибирования клеточного роста и анализ данных по комбинациям
Клетки высевают в 96-луночный планшет для тканевой культуры (ΝΌΝΟ 136102) со средой КРМ1, содержащей 10% РВ8, по 500-2000 клеток на лунку. Через приблизительно 24 ч после высевания клетки подвергают воздействию десяти разбавленных растворов, полученных двукратным или трехкратным последовательным разведением либо соединения А или В, либо комбинации двух средств в молярном соотношении 10:1 (соединения А и В соответственно). Диапазон конечных концентраций дозировок для соединения А составляет 2-1000 нМ и для соединения В составляет 0,2-100 нМ. Клетки инкубируют в присутствии соединений в течение 3 дней. Уровни АТР (аденозинтрифосфат) определяют путем добавления набора реагентов Се11 Т11ег О1о® (Рготеда) в соответствии с протоколом изготовителя. Кратко, набор реагентов Се11 Т11ег О1о® добавляют в каждый планшет, инкубированный в течение 20 мин, затем считывают люминесцентный сигнал на планшет-ридере 8рес1гаМах Ь со временем интегрирования 0,5 с. Все анализы проводят по меньшей мере в двух повторностях.
Ингибирование клеточного роста оценивают после обработки соединением или комбинацией соединений в течение трех дней и сравнивают сигнал с клетками, обработанными средой для лекарства (ИМ8О). Клеточный рост вычисляют относительно контрольных лунок, обработанных средой для лекарства (ИМ8О). Концентрацию соединения, которая ингибирует 50% клеточного роста, получаемого в контрольных лунках, (1С50) подвергают обратной интерполяции, где у=50% обработанных ИМ8О контрольных лунок, с использованием нелинейной регрессии с уравнением
где А представляет собой минимальную реакцию (утш), В отражает максимальную реакцию (утах), С означает точку перегиба кривой (ЕС50) и И представляет собой коэффициент Хилла.
Эффекты комбинации в отношении эффективности оценивают с использованием Комбинационного Индекса (С1), который вычисляют с помощью полученных обратной интерполяцией значений 1С50 и уравнения для взаимно не исключающих изоболограмм двух веществ, полученного Скоп апй Та1а1ау (Скоп Т.С., Та1а1ау Р. Αάν. Еп/уте Кеди1. 1984; 22:27-55)
С1=Ра/ 1С50 (а) +Мз/ 1С50 (Ь) + (Оа*№) / (1С5о(а) *1С50 (Ь) ) где 1С50(а) представляет собой 1С50 для соединения А; 1С50(Ъ) представляет собой 1С50 для соединения В; Иа обозначает концентрацию соединения А в комбинации с соединением В, которая ингибирует 50% клеточного роста; и ИЪ обозначает концентрацию соединения В в комбинации с соединением А, которая ингибирует 50% клеточного роста. В общем и целом, значение С1<0,9, от 0,9 до 1,1, или >1,1 указывает на синергию, аддитивность и антагонизм соответственно. В целом, чем меньше число С1, тем больше сила синергии.
Эффекты комбинации в отношении шкалы ответных реакций количественно оценивают по ЕОН8А и по Превышению над действием Одного Наиболее сильнодействующего Лекарственного Средства при Общей Дозе (ЕОН8АТИ). Последнее основано на концепции нелинейного смешивания, которая ранее подробно описана (Ре1егкоп & №\тск 8.Е ί. Ресер! 8ί§ηη1 Тгапкйис! Кек. 2007, 27:125-46; Ре1егкоп ί. Ргопкегк о! Вюкаепсе 82, 483-503, 2010). В этом исследовании значения ЕОН8А и ЕОН8АТИ определяют как увеличения улучшения [измерены как разница процентных точек (рр1к)|. полученные с помощью комбинации в сравнении с наилучшим отдельно взятым лекарственным средством с уровнем дозы его как компонента комбинации и с аналогичной общей дозой как в случае комбинации соответственно. Следовательно, показатель ЕОН8АТИ представляет собой меру более сильной синергии, чем показатель ЕОН8А, который сравнивает комбинацию с дозами ее компонента (лекарственного средства как такового), а не с общей дозой. Точные методы вычисления ЕОН8А описаны ранее. Для данной комбинации (с общей дозой И) достигается синергия по показателю ЕОН8АТИ, если средняя реакция для комбинации с общей дозой И является значительно лучше, чем для лекарственного средства 1 с дозой И или для лекарственного средства 2 с дозой И. Что касается сравнений по показателю ЕОН8А, сравнения по
- 24 022637 показателю ЕОНЗАТЭ проводят с использованием аппроксимирующих кривых зависимости дозаэффект при фиксированном соотношении доз и кривых для отдельно взятых соединений. Взаимодействия между соединениями А и В считают синергическими в том случае, когда показатель ЕОН8АТО >0.
В этом исследовании совместное введение соединений А и В показывает синергическое взаимодействие в конкретной клеточной линии в отношении эффективности или шкалы ответных реакций, если С <0,9 или ЕОНЗАТЭ >0 ρρΐ.
Анализ клеточного апоптоза - активация каспазы 3/7
Для исследования индукции апоптоза клеточные линии высевают по 5000 клеток на лунку в 96луночный планшет для тканевой культуры и оставляют прикрепляться в течение приблизительно 24 ч. Затем клетки обрабатывают соединениями так, как описано выше. Через 24 ч после обработки соединением определяют уровни активных каспазы 3 и каспазы 7 с помощью Сакраке О1о™ 3/7 (Рготеда, са! 08093) в соответствии с инструкциями, предоставленными изготовителем.
Результаты
Эффекты ингибирования клеточного роста и апоптоза на опухолевые клеточные линии легкого под действием комбинации соединения А и соединения В
Эффект ингибирования клеточного роста под действием ингибитора митогенакивированного белка/ЕКК-киназы (МЕК) соединения А, ингибитора тТОК соединения В (эверолимус) и их комбинации определяют на панели из 29 опухолевых клеточных линий легкого человека. Средние значения Κ.'50δ (из по меньшей мере двух независимых экспериментов) и эффекты комбинации при Κ.'50δ сводят в табл. 1 с мутационным статусом КА§ и КАР.
Обращаясь к табл. 1, 17 из 29 линий проявляют чувствительность к соединению А с Κ.'505 <100 нМ, тогда как 2 из 29 линий чувствительны к эверолимусу (Κ.\05 <100 нМ). Комбинация соединения А и соединения В является синергической со значениями С 0,19 и 0,62 в линиях А549 и Н2122 соответственно и со значениями ЕОН8АТО между 4 и 25 рр!к в 27 из 29 линий. Кроме того, комбинация соединения А и соединения В также показывает усиление ингибирования клеточного роста со значениями ЕОН8А между 5 и 40 рр!к во всех 29 линиях. Следует отметить, значения С! не могут быть вычислены, следовательно, не применимы в том случае, когда значения отдельно взятого средства выходят за пределы испытываемого диапазона. Целевое, комбинированное введение соединения А и соединения В в опухолевые клеточные линии легкого показывает синергический эффект, демонстрируемый значениями О <0,9 и ЕОН§АТЭ >0, или приводит к значительно более сниженным значениям Κ.'50 (1-22 нМ для соединения А и 0,1-2 нМ для соединения В в 25 из 29 линий) в сравнении со значениями Κ.'50 для соединения А или соединения В, вводимых по отдельности, где по меньшей мере одно из отдельно взятых средств не приводит к 50%-ному ингибированию в испытуемом диапазоне. Репрезентативные кривые зависимости дозаэффект для ингибирования клеточного роста под действием соединения А и соединения В как таковых и их комбинации показаны для клеточных линий А427, А549, Са1и6 и Н2122 на фиг. 1.
Эти опухолевые клеточные линии легкого дополнительно оценивают на способность соединения А, соединения В или комбинации соединения А и соединения В индуцировать апоптоз, который определяется по активности каспазы 3/7. Активация каспазы 3 является критерием индукции апоптоза. Клеточные линии А427, А549, Са1и6, Н2122, Н1755, Н2347, Н727 и 8\У900 показывают усиление апоптоза в результате обработки комбинацией соединения А и соединения В относительно обработки отдельно взятым средством: соединением А или соединением В. Репрезентативные кривые активности каспазы 3/7 для клеточных линий А427, А549, Са1и6 и Н2122 приведены на фиг. 2.
- 25 022637
Таблица 1. Ингибирование клеточного роста соединением А, соединением В и их комбинацией в опухолевых клеточных линиях легкого человека
Клеточные пинии Мутационный статус генов ВАЗ/ВАР Значение Ю50 а микромолях (среднее значение £ стандартная ошибка среднего) Эффекты комбинации при 1Сео
Средство как таковое Комбинация Α Β=10Ί (ыепяеиое соотношение) ЕОН5АТ О(РРЕ) ЕОН5А (ρρΌ
Соединение А Соединение В Соединение А Соединение В
МУ522 ВКАРХ/бООЕ 0.001 ± 0.000 >0.1 0.001 £ 0.000 0.0001 £ 0.0000 ΝΑ 5 £ 1
N0144727 ККА5 С12У 0.003 0.001 >0.1 0.002 ♦ 0.000 0.0002 ± 0.0000 9 £ 6 12 ± 8
N014+650 КВА5 0611 0.004 ± 0.002 >0.1 0.002 ± 0.001 0.0002 ± 0.0001 20 £ 0 23 £ 0
N014+2291 КВА5С12Р 0.004 £ 0.000 >0.1 0,002 £ 0-001 0.0002 £ 0.0001 11 £ 5 14 ± В
N014+2122* ККА5 С12С 0.005 ± 0.001 0.097 ί 0.037 0.003 £ 0.000 0.0003 ± 0.0000 13 £ 5 15+5
Са1и6 ККА5 О61К 0.005 ί 0.000 >0.1 0,003 £ 0.001 0.0003 £ 0.0001 9 £ 3 11 ± 3
Ν0Ι4+2347 ΒΑ5 Η,Ν Ο61Β 0.007 ± 0.002 >0.1 0.002 £ 0.000 0.0002 * 0.0000 10 £ 4 17 £ 4
Ν0Ι4+23 ΚΚΑ3 Θ120 0.031 ί 0.002 >0.1 0,005 £ 0.001 0.0005 £ 0.0001 18 £ 4 18 £ 2
ΝΟΙ4+358 ККАЗ©12С 0.031 ί 0.010 >0.1 0.008 £ 0.001 0.0008 £ 0.0001 16 £ 0 18 £ 2
А549* КВА5<3125 0.032 ΐ 0.000 0.003 ± о.ооз 0.002 * 0-000 0.0002 + 0.0000 МА 14+27
N014+460 ККАЗ 061Н 0.037 ± ООП >0.07 0.002 £ 0Ό02 0.0002 £ 0.0002 5 £ 3 40 £ 4
N014+1666 ВКАР С466У 0.044 ± 0.046 >0.1 0,014 £ 0.008 0.0014 £ 0.0008 8 £ 5 10 ± 2
N04+1765 ВВАР О469А 0.045 ± 0.006 >0.1 0.006 ί 0Ό00 0.0006 ± 0.0000 11 ± о 22 £ Э
N014+1792 ККАЗ О12С 0,059 ί 0.023 >0.1 0.014 * 0-002 0.0014 ± 0.0002 13 £ 1 15 * 2
N014+1355 КВА5.С13С 0.067 ± 0.024 >0.1 0.004 £ 0.000 0.0004 ± 0.0000 7 £ 2 16 £ 5
N014+1573 КРАЗ-О12А 0.082 ± 0.011 >0.1 0.012 £ 0.003 0.0012 £ 0.0003 14+5 15 £ 6
А427 ККА5 0120 0.095 ± 0.068 >0.1 0.005 ί 0.001 0,0005 ± 0.0001 22 * 5 23 £ 4
5^900 ΚΒΑ5 Ο+2ν 0.141 ± 0.002 >0.1 0,022 £ 0.002 0.0022 £ 0.0002 20 * 5 20 £ 2
N01412009 КВАЗ-С12А 0.204 ± 0.078 >0.1 0.020 £ 0.003 0.0020 £ 0.0003 21 £ 7 21 £ 1
N014+1299 ΝΚΑ8 Ο61Κ 0.277 ± 0.092 >0.1 0,015 £ 0.002 0.0015 £ 0.0002 16 ± 1 17 £ 2
СОК1.23 ΚΡΑ3 Ο12ν 0.989 ± 0.086 >0.1 0.019 £ 0.008 0.0019 + 0.0008 12 £ 5 12 £ 17
N01442030 ККА5 С12С >1 >0.01 0.006 + 0001 0.0006 + 0.0001 4 1 3 14+2
N04+157 КВА5©12К >1 >0.1 0.006 £ 0.000 0,0008 1 0.0000 12 £ 3 16 ± 1
N014+1155 КРА5 061Н >1 >0.1 0.012 £ 0.001 0.0012 £ 0.0001 15 £ 1 21 4 6
НОР62 КРАЗ.О12С >0.1 0.014 ± 0.004 0.0014 £ 0.0004 25 £ 3 25 4 в
N014+1395 ΒΒΑΡ.Θ469Α >1 >0.1 0.085 £ ¢.075 0.0085 £ 0,0075 14 £ 6 17 £ 1
N014+441 КЯА2©12У >1 >0.1 0.177 £ 0.073 0.0177 £ 0.0073 14 £ # 24 ΐ 6
$№1573 ККА5С12С >1 >0-1 0.255 £ 0350 0.0255 £ 0.0350 20 ± а 21 £ 8
Сэ'и1 КРАЗ О12С >1 >0.1 0.890 £ 1226 0.0890 £ 0,1226 21 £ 5 23 £ 5
1С50: концентрация соединения(ий), которая снижает клеточный рост на 50%;
*3начения Комбинационного Индекса (С1), С1 в Н2122 = 0,62 + 0,11; С1 в А549 = 0,19±0,11; ΝΑ = не достигнуты;
ЕОНЗАТБ: Превышение над действием Одного Наиболее сильнодействующего Лекарственного Средства при Общей Дозе, измеренное в процентах;
ЕОНЗА: Превышение над действием Одного Наиболее сильнодействующего Лекарственного Средства, измеренное в процентах
Анализ 2
В анализе 2 используемое МЕК-ингибирующее соединение представляет собой соединение А, которое определено в этом документе, и используемое тТОК-ингибирующее соединение представляет собой рапамицин, который имеет структуру, указанную ниже
Комбинация ингибиторов МЕК (соединение А) и тТОК (рапамицин) на клеточных линиях рака 95 Клеточных линий рака обрабатывают ингибитором МЕК (соединение А) или ингибитором тТОК (тТОКц рапамицин) как таковыми или комбинацией обоих средств в соотношении 1:2 (МЕК1:тТОК1), и клеточную пролиферацию/гибель измеряют после 3-дневного воздействия лекарственного средства. Кратко, клетки высевают на 384-луночные планшеты по 500 клеток/лунку в культуральную среду, подходящую для каждого типа клеток, дополненную 10% РВ8 и 1% пенициллина/стрептомицина, и инкубируют в течение ночи при 37°С в атмосфере 5% СО2. Клетки обрабатывают ингибитором МЕК (полученные последовательными двукратными разведениями разбавленные растворы с концентрацией, находящейся в диапазоне 7,3 мкМ-0,014 нМ) или ингибитором тТОК (полученные последовательными двукратными разведениями разбавленные растворы с концентрацией, находящейся в диапазоне 14,6 мкМ-0,112 нМ), или комбинацией обоих соединений, и инкубируют в течение 72 ч. Клеточный рост измеряют с использованием реагента Се11 Тйет О1о (СТО) (Рготеда) в соответствии с протоколом изготовителя. Данные анализируют с использованием средства обработки кривых аппроксимацией ХЫй (ГОВ8 Ыб.) для Мютокой Ехсе1. Концентрации полумаксимального ингибирования 1С50 роста (д1С50) и значения Утш получают с использованием четырехпараметрового алгоритма аппроксимации кривой (алгоритм ХЬРй № 205).
- 26 022637
Результаты выражают в процентах для ΐ=0 и откладывают в зависимости от концентрации соединения. Значение Т=0 нормализуют к 100% и составляет число клеток в момент времени введения соединения. Клеточную реакцию определяют для каждого соединения путем аппроксимации реакции в зависимости от концентрации с помощью 4- или 6-параметровой аппроксимации кривой с использованием программного обеспечения ХЬРй и путем определения концентрации, которая ингибирует 50% клеточного роста (§1С50), а также нижнего значения Υ (Утш) при любой концентрации соединения. Формулу, которая дана ниже, используют для вычисления Комбинационного Индекса (С1) взаимоисключающих лекарственных средств. Данные сообщают в виде 1одС1 в том случае, когда вычисляют логарифмическое значение для С1.
С1=1С50 (для а+Ъ)ЛС50 (для а)+1С50 (для Ь+а)/1С50 (для Ъ), где а=мЕк1 и Ь=тТ()К1
Определяют синергию, если С1<1, аддитивность, если С1 = 1, и антагонизм, если С1>1. Принимая во внимание вариабельность этих методов анализа пролиферации, произвольно определяют 1одС1>0,1 как антагонизм, между -0,1 и 0,1 как отсутствие значительного эффекта и <-0,1 как синергию.
Анализ §1С50 показывает, что для большей части клеточных линий комбинация обоих ингибиторов является благотворной, понижающей измеряемое значение §1С50 в сравнении со значением §1С50 для каждого ингибитора как такового. Концентрации 50%-ного ингибирования 1С50 роста (^€50) для МЕК- и тТОК-ингибиторов как таковых и в комбинации по отношению к клеточным линиям рака представлены графически на фиг. 3. Для повторного графического представления §1С50>7,3 мкМ для МЕК1 и >14,6 мкМ для тТОК наносят на график как 7,3 и 14,6 мкМ соответственно. Комбинационный Индекс (С1) вычисляют так, как описано выше, и его логарифмические значения откладывают и представляют на фиг. 4. Эти данные демонстрируют, что комбинации МЕК1 и тТОК1 являются синергическими на большей части испытуемых клеточных линий (74/95 клеточных линий, 77,9%), хотя эта комбинация является антагонистической на нескольких испытуемых клеточных линиях (8/95 клеточных линий, 8,4%).
Фиг. 5 демонстрирует, что для некоторых клеточных линий, хотя комбинация ингибиторов МЕК и тТОК слегка влияет на §1С50, основное наблюдаемое различие находится в значении Υιηίη (максимальное наблюдаемое ингибирование), которое определяется как нижнее значение Υ при любой концентрации соединения. В этом примере Υιηίη для ингибитора тТОК как такового, для ингибитора МЕК как такового и для комбинации обоих лекарственных средств составляют 487, 257 и -73% соответственно. Подобный анализ проводят для всех клеточных линий и результаты по ΥΐΗίη отражают на фиг. 6. Эти данные демонстрируют, что комбинация обоих лекарственных средств дает больший процент клеток, находящихся в состоянии гибели (ниже голубая линия, цитотоксичность, 44,2%), чем каждое лекарственное средство как таковое (тТОК1=9,5% и МЕК1=20%).
Проводят подобный анализ при группировании клеток по мутационному статусу на основе ККА8 и Р13К. Данные, отраженные в табл. 2, демонстрируют, что тТОК1 как таковой вызывает клеточную смерть (цитотоксическое действие) только на небольшой субпопуляции в испытуемой популяции клеточной линии рака независимо от мутационного статуса ККА8 или Р13К. Однако хотя МЕК1 вызывает гибель значительного числа клеточных линий независимо от статуса ККА8 (>20%), он показывает более низкую активность в отношении клеточных линий с мутантной Р13К по сравнению с клеточными линиями с Р13К дикого типа (^Т). Комбинация обоих лекарственных средств является активной в большем количестве клеточных линий во всех мутационных подгруппах в сравнении с отдельно взятым средством.
Таблица 2. Процентное содержание клеточных линий рака, обработанных комбинацией ингибиторов МЕК и тТОК, испытывающих гибель, на основе мутационного статуса ККА8 или Р13К
% клеток с цитотоксической реакцией
КРАЗ дикого типа КРАЗ мутантного типа ΡΙ3Κ дикого типа ΡΙ3Κ мутантного типа
ингибитор шТОР как таковой 10 8 8 12
ингибитор МЕК как таковой 23 21 29 4
комбинация ингибиторов πιΤΟΡί + ΜΕΡί 45 46 51 25
Анализ способности каждого соединения как такового или в комбинации вызывать клеточную гибель на основе мутационного статуса ККА8 и Р13К одновременно отражен в табл. 3. Хотя ингибитор тТОК как отдельно взятое средство вызывает гибель нескольких клеточных линий (<11%), ингибитор МЕК как таковой индуцирует клеточную гибель в 30% клеточных линий с генотипом мутантный ККА8/Р13К дикого типа. Комбинация обоих средств в дополнение к тому, что она является лучшей по общему числу клеточных линий, подвергающихся гибели, является активной в отношении не только по- 27 022637 пуляции с генотипом мутантный ΚΚΆ8/ΡΙ3Κ дикого типа, но на клетках с геном ΚΚΆδ дикого типа, а также на клетках, кодирующих ΡΙ3Κ мутантной формы.
Таблица 3. Процентное содержание клеточных линий рака, обработанных комбинацией ингибиторов ΜΕΚ и тТОК, испытывающих гибель, на основе мутационного статуса ΚΚΆδ и ΡΙ3Κ
% клеток с цитотоксической реакцией
ΡΙ3Κ дикого типа Р13К мутантной формы
Ингибитор тТОК КРАЗ дикого типа 10 5
КРАЗ мутантной формы 11 6
Ингибитор МЕК КРАЗ дикого типа 7 6
КРАЗ мутантной формы 30 0
Комбинация ингибиторов сотЬо КРАЗ дикого типа 50 33
КРАЗ мутантной формы 46 0
Подводя итог вышесказанному, комбинация ингибиторов ΜΕΚ и тТОК является преимущественной в снижении концентрации каждого соединения, которая вызывает 50%-ное ингибирование роста, что приводит к синергическому эффекту на 77,9% испытуемых клеточных линий рака. Кроме того, эта комбинация вызывает клеточную гибель, при рассмотрении такой меры, как значение Утш в сравнении с исходным числом клеток в момент времени Т=0, в большем количестве клеточных линий рака, чем каждое средство как таковое. Комбинация этих средств, как показано, является преимущественной в клеточных линиях с геном ΚΚΑδ дикого типа независимо от мутационного статуса ΡΙ3Κ и в клеточных линиях с геном ΚΚΑδ мутантной формы при наличии ΡΙ3Κ дикого типа.
Ввиду того, что комбинации настоящего изобретения являются активными в вышеупомянутых анализах, они демонстрируют преимущественную терапевтическую полезность в лечении рака.
Подходяще настоящее изобретение относится к способу лечения или снижения тяжести ракового заболевания, выбранного из глиом головного мозга, глиобластом, астроцитом, мультиформной глиобластомы, синдрома Банаяна-Зонана, болезни Коудена, болезни Лермитт-Дуклос, рака молочных желез, отечно-инфильтративного рака молочных желез, опухоли Вильмса, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, рака толстой кишки, рака головы и шеи, рака почек, рака легкого, рака печени, меланомы, саркомы яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, остеосаркомы, гигантоклеточной опухоли кости, рака щитовидной железы, лимфобластной Т-клеточной лейкемии, хронической гранулоцитной лейкемии, хронического лимфоцитарного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острой лимфобластной лейкемии, острой гранулоцитарной лейкемии, хронической нейтрофильной лейкемии, острой лимфобластной Т-клеточной лейкемии, плазмоцитомы, иммунобластной крупноклеточной лейкемии, лейкемии клеток мантийной ткани, мегакариобластного лейкоза, сопутствующего миеломной болезни, множественной миеломы, острого мегакариобластного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, эритролейкемии, злокачественной лимфомы, ходжкинской лимфомы, неходжкинской лимфомы, лимфобластной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы, нейробластомы, рака мочевого пузыря, рака уротелия, рака легких, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака почек, мезотелиомы, рака пищевода, рака слюнных желез, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, рака носоглотки, рака щеки, рака ротовой полости, желудочно-кишечной стромальной опухоли (ΟΙδΤ) и рака яичек.
Подходяще настоящее изобретение относится к способу лечения или снижения тяжести ракового заболевания, выбранного из глиом головного мозга, глиобластом, астроцитом, мультиформной глиобластомы, синдрома Банаяна-Зонана, болезни Коудена, болезни Лермитт-Дуклос, рака молочных желез, рака толстой кишки, рака головы и шеи, рака почек, рака легкого, рака печени, меланомы, саркомы яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы и рака щитовидной железы.
Подходяще настоящее изобретение относится к способу лечения или снижения тяжести ракового заболевания, выбранного из рака яичников, рака молочных желез, рака поджелудочной железы и предстательной железы.
Подходящим образом настоящее изобретение относится к способу лечения или снижения тяжести ракового заболевания, которое имеет либо дикий тип или мутантную форму Как/КаТ и либо дикий тип или мутантную форму ΡΙ3Κ/ΡΤΕΝ. Это включает пациентов с диким типом как Как/КаТ, так и ΡΙ3Κ/ΡΤΕΝ, с мутантной формой как Как/КаТ, так и ΡΙ3Κ/ΡΤΕΝ, с мутантной формой Как/КаТ и с диким
- 28 022637 типом Р13К/РТЕЫ и с диким типом Как/КаГ и мутантной формой ΡΙ3Κ/ΡΊΈΝ.
В одном варианте осуществления опухолевая клетка также имеет по меньшей мере одну мутацию ВгаГ. Мутация ВгаГ включает К4621, Ι4638, С464У, О464Е, О466Л, О466Е, С466У, О469Л, О469Е, Э594У, Р595Б, О596К, Ь597У, Ь597К, Т5991, У600Е, У600Э, У600К, У600К, Т1198 и К601Е.
Термин дикий тип, как понимают в данной области, относится к полипептидной или полинуклеотидной последовательности, которая имеет место в природной популяции без генетической модификации. Также как понимают в данной области, мутантная форма включает полипептидную или полинуклеотидную последовательность, имеющую по меньшей мере одну модификацию в аминокислоте или в нуклеиновой кислоте по сравнению с соответствующей аминокислотой или нуклеиновой кислотой, обнаруживаемой в полипептиде или в полинуклеотиде дикого типа соответственно. Включенным в термин мутантная форма является Одиночный Нуклеотидный Полиморфизм (8ΝΡ), где в последовательности нити нуклеиновых кислот существует отличие в одной паре оснований по сравнению с наиболее часто обнаруживаемой (дикий тип) последовательностью нити нуклеиновых кислот.
Раковые заболевания, которые имеют либо дикий тип или мутантную форму для Рак/РаГ либо дикий тип или мутантную форму для Р13К/РТЕН идентифицируют (диагностируют) известными способами.
Например, опухолевые клетки с диким типом или мутантной формой Рак/РаГ или ΡI3Κ/ΡТЕN могут быть идентифицированы методами амплификации и секвенирования ДНК, методами детектирования ДНК и РНК, включая Нозерн-блоттинг и Саузерн-блоттинг соответственно и/или различные биочиптехнологии и матричные технологии определения генетической информации, но не ограничиваясь этим. Полипептиды дикого типа и мутантной формы могут быть детектированы с помощью ряда технологий, включающих иммунодиагностические методы, такие как ЕЫ8Л (энзим-связанный иммуносорбентный анализ), Вестерн-блот анализ или иммуноцитохимия, но не ограниченных этим.
Генеративная мутация в сериновой/треониновой киназе 11 (8ТК11, также называемой ЬКВ1) приводит к синдрому Пейтца-Егерса, характеризующемуся гамартомами кишечника и повышенным уровнем заболеваемости эпителиальными раковыми заболеваниями (НопдЪш с1 а1. №11иге (2007) 448:807-810, и Неаг1е е1 а1. С1йг Сапсег Ке8. (2006) 12:3209-3215). Соматические мутации ЬКВ1, как сообщается, имеют место в некоторых первичных аденокарциномах легкого человека и, как показано, модулируют клеточную дифференциацию и метастаз рака легкого с мутированным типом Кгак-гена (НопдЪш е1 а1.).
Как используют в этом документе, термин ЬКВ1 является синонимичным термину сериновая/треониновая киназа 11 (8ТК11). Ген ЬКВ человека (официальный символ гена согласно НИСО, 8ТК11) кодирует сериновую/треониновую протеинкиназу, которая имеет дефект у пациентов с синдромом Пейтца-Егерса (РЭ8). Р18 представляет собой наследственный синдром аутосомно-доминантного типа, характеризующийся гамартоматозным полипозом желудочно-кишечного тракта и кожно-слизистой пигментацией. К настоящему времени сделаны сообщения о 145 различных генеративных мутациях в ЬКВ1. Большая часть мутаций приводит к продукту на основе процессированного белка. Наблюдают один мутационный гипервариабельный участок. Делеция 1-Ър и вставка 1-Ър при мононуклеотидном повторе (повтор С6, с. 837-842) между кодонами 279-281 обнаружены в шести и в семи неродственных семьях с РЭ8 соответственно. Однако эти мутации составляют только приблизительно 7% всех мутаций, идентифицированных в семьях с РЭ8 (13/193). Обзор литературы предоставляет всего 40 различных соматических мутаций ЬКВ1 в 41 спорадической опухоли и в семи клеточных линиях рака. Мутации происходят в особенности в процессе рака легкого и колоректального рака. Большая часть соматических мутаций ЬКВ 1 приводит к процессингу белка. Оказывается, что мутационный гипервариабельный участок представляет собой повтор С6, составляющий 12,5% всех соматических мутаций (6/48). Эти результаты согласуются со спектром генеративных мутаций. Однако доля миссенс-мутаций, как оказывается, является большей среди соматических мутаций (45%), чем среди генеративных мутаций (21%), и только семь мутаций точно совпадают в обоих мутационных типах (см. Нит Мн1а1 26(4), 291-297, 2005. Ьаипопеп. Нитап МШайоп. 26(4), 291-297, 2005).
Термин белок Как, как используют в этом документе, означает любой белок, который является членом подсемейства гак, которое является подсемейством ГТФаз, вовлеченных в клеточную сигнализацию. Как известно в данной области, активация Как вызывает клеточные рост, дифференциацию и выживаемость. Белки Как включают белки Н-гак, К-гак и Ν-гак, но не ограничиваются этим.
В одном аспекте опухолевые клетки имеют по меньшей мере одну мутацию по меньшей мере в одном белке Как или гене, кодирующем по меньшей мере один белок Как, который находится в К-гак, Ν-гак или Н-гак. Мутация Как по меньшей мере в одном гене, кодирующем по меньшей мере один белок Как, может быть в экзоне 2 и/или 3. В некоторых случаях ген, кодирующий по меньшей мере один белок Как, имеет мутацию по меньшей мере в одном кодоне гак, выбранном из кодона 12, 13, 14, 60, 74 и 76. В некоторых вариантах осуществления мутацию Как выбирают из С128, С12У, С12Э, С12А, С12С, С12К, С13А, С13Э, У141, С60Е, Т74Р, Е76С, Е76К и Е76Ц.
Опухолевые клетки могут иметь мутацию, делецию или вставку в ЬКВ1. По меньшей мере одна миссенс-мутация в ЬКВ1 может быть выбрана из 581А>Т, вызывающей замену аминокислоты Э194У;
- 29 022637
842С>Т, вызывающей замену аминокислоты Р281Ь; 595С>С, вызывающей замену аминокислоты Е199Ц; 1062С>С, вызывающей замену аминокислоты Р354Ь; 521Л>С, вызывающей замену аминокислоты Н174К; 526С>Т, вызывающей замену аминокислоты Ό176Υ; 580С>Т, вызывающей замену аминокислоты Ό194Υ; 580С>Л, вызывающей замену аминокислоты Ό194Ν; 166С>Т, вызывающей замену аминокислоты С56\У; 167С>Т, вызывающей замену аминокислоты С56У; 587С>Т, вызывающей замену аминокислоты Ο196Υ; 232Л>С, вызывающей замену аминокислоты К78Е; 724С>С, вызывающей замену аминокислоты С242К; 725С>Т, вызывающей замену аминокислоты С242У; 709С>Т, вызывающей замену аминокислоты Ό237Υ; 910С>С, вызывающей замену аминокислоты К304С; 829С>Т, вызывающей замену аминокислоты Ό277Υ; 923С>Т, вызывающей замену аминокислоты ^308Ь; 854Т>А, вызывающей замену аминокислоты Б285Э; 1225С>Т, вызывающей замену аминокислоты К409\У; 256С>Т, вызывающей замену аминокислоты К86С; 1062С>С, вызывающей замену аминокислоты Р354Ь; 816С>Т, вызывающей замену аминокислоты Υ272Υ; 487С>Т, вызывающей замену аминокислоты С163С; 368А>С, вызывающей замену аминокислоты Э123К, и/или 1276С>Т, вызывающей замену аминокислоты К426\У.
В другом варианте осуществления по меньшей мере одну миссенс-мутацию в ЬКВ1 выбирают из 109С>Т, вызывающей замену аминокислоты Ц37Х; 508С>Т, вызывающей замену аминокислоты Ц170Х; 206С>А, вызывающей замену аминокислоты §69Х; 358С>Т, вызывающей замену аминокислоты Е120Х; 180С>Т, вызывающей замену аминокислоты Υ60Χ; 180С>А, вызывающей замену аминокислоты Υ60Χ; 595С>Т, вызывающей замену аминокислоты Е199Х; 409С>Т, вызывающей замену аминокислоты Ц137Х; 493С>Т, вызывающей замену аминокислоты Е165Х; 571А>Т, вызывающей замену аминокислоты К191Х; 658С>Т, вызывающей замену аминокислоты Ц220Х; 193С>Т, вызывающей замену аминокислоты Е65Х; 130А>Т, вызывающей замену аминокислоты К44Х; 630СА, вызывающей замену аминокислоты С210Х; 667С>Т, вызывающей замену аминокислоты Е223Х; 208С>Т, вызывающей замену аминокислоты Е70Х; 996С>А, вызывающей замену аминокислоты \У332Х; 949С>Т, вызывающей замену аминокислоты Е317Х; 996С>А, вызывающей замену аминокислоты \У332Х; 658С>Т, вызывающей замену аминокислоты Э220Х, и/или 475С>Т, вызывающей замену аминокислоты Ц159Х.
В одном варианте осуществления по меньшей мере одну делецию (бе1), вставку (ίηκ), замену или комплексную мутацию в ЬКВ1 выбирают из
120_130бе111; 153с1е1С; 12б_149с5е124;
291_4б4с1е1174; 291_597<4е1307; 4 65_597йе1133; 842йе1С;
735_862йе1128; 166_178άθ113; 4310е1С,· 5790е1С; 157άθ1(3;
810άβ16; 598_13ае122; 544_54 6<4е1СТ5; 827άβ15; 169ае16;
291_378с5е188; 598с1е1С; 842<4е1С; 465_862άθ11398; 633άβ1Ο;
1302бе11302; 379_433де155; 128_129άθ1Ο; 142_143άε1Α; 180с1е1С;
209άε1Α; 227_2280е1С; 47_651άβ1605; 153_536йе1384; экзон-2Зйе1; экзон-2-Зс1е1; экзон-2-Зде1; экзон-2-4с!е1; 562_563с1е1С; экзон-4йе1; экзон-4бе1; экзон-4<1е1; экзон-4бе1; б10_б23ае114;
837с1е1С; 464_465ае12СС1пзТТТССТ; 75_7баеХ2&1ПзТ; 125_127ίη5θθ;
584_τ535ίη5Τ; 7 04_705ίη.5Α; 152_153 ϊηεΟΤ; 842_843ΐηεΟ;
649_65ΰϊπ3σ; 127_128л.пз6С; 979_9801пзАС; ΐ65_ΐ66ίηεΤ; экзоыβάθΐ; и/или 1039_1040ίηε0; 735-2Α>Τ; 5982ΑΤ; 465-1ΟΑ; 46516>Τ; 291-2Α>Τ; 921-1ΟΑ; и/или 597+1ΟΤ; 143_144>Τ; 841_842>Τ; и/или 271_272СОТТ.
В другом варианте осуществления делеция, вставка или мутация ЬКВ1 происходит в каталитическом домене киназы. Делеция, вставка или мутация ЬКВ1 может иметь место в кодонах 50-337.
Это изобретение обеспечивает комбинацию, содержащую ^{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7 -тетрагидро-2Н-пиридо [4,3-б]пиримидин-1 -ил] фенил}ацетамид, или его фармацевтически приемлемую(ый) соль, или сольват, и тТОК-ингибирующее соединение, подходяще эверолимус.
Это изобретение также предусматривает комбинацию, содержащую ^{3-[3-циклопропил-5-(2фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-1ил]фенил}ацетамид, или его фармацевтически приемлемую(ый) соль, или сольват, и тТОК-ингибирующее соединение, подходяще эверолимус, для применения в терапии.
Это изобретение также предусматривает комбинацию, содержащую ^{3-[3-циклопропил-5-(2фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7 -триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо [4,3-б]пиримидин-1ил]фенил}ацетамид, или его фармацевтически приемлемую(ый) соль, или сольват, и тТОК-ингибирующее соединение, подходяще эверолимус, для применения в лечении ракового заболевания.
Это изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию Ν{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида, или его фармацевтически приемлемой(ого) соли, или сольвата, и тТОК-ингибирующего соединения, подходяще эверолимуса.
Это изобретение также обеспечивает набор-комбинацию, содержащую ^{3-[3-циклопропил-5-(2- 30 022637 фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-1ил]фенил}ацетамид, или его фармацевтически приемлемую(ый) соль, или сольват, и тТОК-ингибирующее соединение, подходяще эверолимус.
Это изобретение также предусматривает применение комбинации, содержащей Ы-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид, или его фармацевтически приемлемую(ый) соль, или сольват, и тТОКингибирующее соединение, подходяще эверолимус, в изготовлении лекарственного препарата.
Это изобретение также предусматривает применение комбинации, содержащей Ы-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид, или его фармацевтически приемлемую(ый) соль, или сольват, и тТОКингибирующее соединение, подходяще эверолимус, в изготовлении лекарственного препарата для лечения ракового заболевания.
Это изобретение также обеспечивает способ лечения ракового заболевания, который включает введение комбинации Ы-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида, или его фармацевтически приемлемой(ого) соли, или сольвата, и тТОК-ингибирующего соединения, подходяще эверолимуса, субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
Следующие примеры предназначены только для иллюстрации и никоим образом не предназначены для ограничения объема изобретения.
Примеры
Пример 1. Композиция в виде капсул
Пероральную лекарственную форму для введения комбинации настоящего изобретения получают заполнением стандартной двухчастной твердой желатиновой капсулы ингредиентами в пропорциях, показанных в табл. 4 ниже.
Таблица 4
ИНГРЕДИЕНТЫ КОЛИЧЕСТВА
Ν-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4 - йодфениламино)6,З-диметил-2,4,7-триоксо-З, 4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4, З-ά]пиримидин-1- илI фенил}ацетамид диметилсульфоксид (диметилсульфоксидный сольват Соединения А) 5 мг
Эверолимус 5 мг
Маннит 250 мг
Тальк 125 мг
Стеарат магния 8 мг
Пример 2. Композиция в виде капсул
Пероральную дозированную форму для введения одного из соединений настоящего изобретения получают заполнением стандартной двухчастной твердой желатиновой капсулы ингредиентами в пропорциях, показанных в табл. 5 ниже.
Таблица 5
ИНГРЕДИЕНТЫ КОЛИЧЕСТВА
Ν-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)6,8- диметил-2,4,7-триоксо-З,4,6,7-тетрагидро-2Н- пиридо[4,З-ό]пиримидин-1-ил]фенил]ацетамид диметилсульфоксид (диметилсульфоксидный сольват Соединения А) 5 мг
Маннит 55 мг
Тальк 16 мг
Стеарат магния 4 мг
Пример 3. Композиция в виде капсул
Пероральную дозированную форму для введения одного из соединений настоящего изобретения получают заполнением стандартной двухчастной твердой желатиновой капсулы ингредиентами в пропорциях, показанных в табл. 6 ниже.
Таблица 6
ИНГРЕДИЕНТЫ КОЛИЧЕСТВА
Эверолимус 5 мг
Маннит 250 мг
Тальк 125 мг
Стеарат магния 8 мг
- 31 022637
Пример 4. Композиция в виде таблеток
Сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу и соединения комбинации изобретения, которые показаны в табл. 7 ниже, смешивают и гранулируют в указанных пропорциях с 10%-ным раствором желатина. Влажные гранулы пропускают через сито, сушат, смешивают с крахмалом, тальком и стеариновой кислотой, затем пропускают через сито и спрессовывают в форму таблетки.
Таблица 7
ИНГРЕДИЕНТЫ КОЛИЧЕСТВА
N-{3-[З-циклопропил-5-(2-фтор-4- 5 мг
йодфениламино) 6, 8-диметил-2,4,7-триоксо-З, 4,6,7-
тетрагидро-2Н-пиридо[4,З-ά]пиримидин-1-
ил]фенил}ацетамид диметилсульфоксид
(диметилсульфоксидный сольват Соединения А)
Эверолимус 5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 300 мг
Сахароза 10 мг
Крахмал 40 мг
Тальк 20 мг
Стеариновая кислота 5 мг
Пример 5. Композиция в виде таблеток
Сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу и одно из соединений комбинации изобретения, которые показаны в табл. 8 ниже, смешивают и гранулируют в указанных пропорциях с 10%-ным раствором желатина. Влажные гранулы пропускают через сито, сушат, смешивают с крахмалом, тальком и стеариновой кислотой, затем пропускают через сито и спрессовывают в форму таблетки.
Таблица 8
ИНГРЕДИЕНТЫ КОЛИЧЕСТВА
Ν-{3- [3-циклопропил-5-(2-фтор-4- йодфениламино)6,8-диметил-2,4,7-триоксо-З,4,6,7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-ά]пиримидин-1- ил]фенил}ацетамид диметилсульфоксид (диметилсульфоксидный сольват Соединения А) 5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 30 мг
Сахароза 4 мг
Крахмал 2 мг
Тальк 1 мг
Стеариновая кислота 0, 5 мг
Пример 6. Композиция в виде таблеток
Сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу и одно из соединений комбинации изобретения, которые показаны в табл. 9 ниже, смешивают и гранулируют в указанных пропорциях с 10%-ным раствором желатина. Влажные гранулы пропускают через сито, сушат, смешивают с крахмалом, тальком и стеариновой кислотой, затем пропускают через сито и спрессовывают в форму таблетки.
Таблица 9
ИНГРЕДИЕНТЫ КОЛИЧЕСТВА
Эверолимус 5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 300 мг
Сахароза 40 мг
Крахмал 20 мг
Тальк 10 мг
Стеариновая кислота 5 мг
Хотя предпочтительные варианты осуществления изобретения проиллюстрированы с помощью представленных выше примеров, следует понимать, что изобретение не ограничивается точными инструкциями, раскрытыми в них, и что остается право на все модификации, входящие в объем следующей формулы изобретения.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Комбинация, содержащая:
    (ί) соединение (Ы-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3,4,6,7 -тетрагидро-2Н-пиридо [4,3-й]пиримидин-1 -ил] фенил}ацетамид) структуры (I)
    - 32 022637 или его фармацевтически приемлемую(ый) соль или сольват; и (ίί) эверолимус или рапамицин в качестве ингибитора тТОК.
  2. 2. Комбинация по п.1, где соединение структуры (I) находится в форме диметилсульфоксидного сольвата.
  3. 3. Комбинированный набор, содержащий эверолимус или рапамицин в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и соединение структуры (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, где компоненты представлены в форме, которая пригодна для последовательного, раздельного и/или одновременного введения, где набор снабжен инструкциями по дозировкам и введению.
  4. 4. Применение комбинации по п.1 или 2 при изготовлении лекарственного средства или лекарственных средств для лечения ракового заболевания.
  5. 5. Применение по п.4, где раковое заболевание имеет дикий тип либо мутантную форму Как/КаГ и дикий тип либо мутантную форму РВК/РТЕЫ.
  6. 6. Применение по п.4, где раковое заболевание выбирают из глиом головного мозга, глиобластом, астроцитом, мультиформной глиобластомы, синдрома Банаяна-Зонана, болезни Коудена, болезни Лермитт-Дуклос, рака молочных желез, отечно-инфильтративного рака молочных желез, опухоли Вильмса, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, рака толстой кишки, рака головы и шеи, рака почек, рака легкого, рака печени, меланомы, саркомы яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, остеосаркомы, гигантоклеточной опухоли кости, рака щитовидной железы, лимфобластной Т-клеточной лейкемии, хронической гранулоцитной лейкемии, хронического лимфоцитарного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острой лимфобластной лейкемии, острой гранулоцитарной лейкемии, хронической нейтрофильной лейкемии, острой лимфобластной Т-клеточной лейкемии, плазмоцитомы, иммунобластной крупноклеточной лейкемии, лейкемии клеток мантийной ткани, мегакариобластного лейкоза, сопутствующего миеломной болезни, множественной миеломы, острого мегакариобластного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, эритролейкемии, злокачественной лимфомы, ходжкинской лимфомы, неходжкинской лимфомы, лимфобластной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы, нейробластомы, рака мочевого пузыря, рака уротелия, рака легких, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака почек, мезотелиомы, рака пищевода, рака слюнных желез, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, рака носоглотки, рака щеки, рака ротовой полости, желудочно-кишечной стромальной опухоли (СГЗТ) и рака яичек.
  7. 7. Применение комбинированного набора по п.3 при изготовлении лекарственного средства или лекарственных средств для лечения ракового заболевания.
  8. 8. Применение по п.7, где раковое заболевание имеет дикий тип либо мутантную форму Как/КаГ и дикий тип либо мутантную форму РВК/РТЕЫ.
  9. 9. Применение по п.7, где раковое заболевание выбирают из глиом головного мозга, глиобластом, астроцитом, мультиформной глиобластомы, синдрома Банаяна-Зонана, болезни Коудена, болезни Лермитт-Дуклос, рака молочных желез, отечно-инфильтративного рака молочных желез, опухоли Вильмса, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, рака толстой кишки, рака головы и шеи, рака почек, рака легкого, рака печени, меланомы, саркомы яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, остеосаркомы, гигантоклеточной опухоли кости, рака щитовидной железы, лимфобластной Т-клеточной лейкемии, хронической гранулоцитной лейкемии, хронического лимфоцитарного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острой лимфобластной лейкемии, острой гранулоцитарной лейкемии, хронической нейтрофильной лейкемии, острой лимфобластной Т-клеточной лейкемии, плазмоцитомы, иммунобластной крупноклеточной лейкемии, лейкемии клеток мантийной ткани, мегакариобластного лейкоза, сопутствующего миеломной болезни, множественной миеломы, острого мегакариобластного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, эритролейкемии, злокачественной лимфомы, ходжкинской лимфомы, неходжкинской лимфомы, лимфобластной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы, нейробластомы, рака мочевого пузыря, рака уротелия, рака легких, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака почек, мезотелиомы, рака пищевода, рака слюнных желез, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, рака носоглотки, рака щеки, рака ротовой полости, желудочно-кишечной стромальной опухоли (СГ8Т) и рака яичек.
  10. 10. Применение комбинации по п.1 или 2 в лечении ракового заболевания.
  11. 11. Применение комбинированного набора по п.3 в лечении ракового заболевания.
    - 33 022637
  12. 12. Способ лечения ракового заболевания у человека, нуждающегося в таком лечении, который включает введение терапевтически эффективного количества комбинации Я-{3-[3-циклопропил-5-(2фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-й]пиримидин-1ил]фенил}ацетамид диметилсульфоксида и эверолимуса такому человеку.
  13. 13. Способ по п.12, где количество Я-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил2.4.7- триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-й]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид диметилсульфоксида выбирают приблизительно из 0,25-9 мг и это количество вводят один раз в день и количество эверолимуса выбирают приблизительно из 3-15 мг и это количество вводят один раз в день.
  14. 14. Способ по п.13, где Я-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-й]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид диметилсульфоксид и эверолимус вводят один за другим с промежутком в 12 ч в течение от 1 до 3 последовательных дней с последующим введением Я-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3.4.6.7- тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-й]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид диметилсульфоксида в течение 3-7 последующих дней, необязательно с последующим(ими) одним или более циклами повторного введения доз.
  15. 15. Способ по п.12, где Я-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-й]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид диметилсульфоксид и эверолимус вводят один за другим с промежутком в 12 ч в течение от 1 до 3 последовательных дней с последующим введением эверолимуса в течение 4-6 последовательных дней, необязательно с последующим(ими) одним или более циклами повторного введения доз.
  16. 16. Способ по п.12, где Я-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-й]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид диметилсульфоксид и эверолимус вводят один за другим с промежутком в 12 ч в течение 2 дней из 7-дневного периода и в течение остальных дней из 7-дневного периода вводят либо Я-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-й]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид диметилсульфоксид, либо эверолимус, необязательно с последующим(ими) одним или более циклами повторного введения доз.
  17. 17. Способ по п.12, где Я-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-й]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид диметилсульфоксид и эверолимус вводят один за другим с промежутком в 12 ч в течение по меньшей мере 5 последовательных дней.
  18. 18. Способ по п.12, где Я-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-й]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид диметилсульфоксид и эверолимус вводят один за другим с промежутком в 12 ч в течение 5 дней из 14-дневного периода и в течение остальных дней 14-дневного периода вводят либо Я-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-й]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид диметилсульфоксид, необязательно с последующим(ими) одним или более циклами повторного введения доз, либо эверолимус, необязательно с последующим(ими) одним или более циклами повторного введения доз.
  19. 19. Способ по любому из пп.12-18, где раковое заболевание имеет дикий тип либо мутантную форму Как/КаТ и дикий тип либо мутантную форму РВК/РТЕЯ.
  20. 20. Способ по любому из пп.12-18, где раковое заболевание выбирают из глиом головного мозга, глиобластом, астроцитом, мультиформной глиобластомы, синдрома Банаяна-Зонана, болезни Коудена, болезни Лермитт-Дуклос, рака молочных желез, отечно-инфильтративного рака молочных желез, опухоли Вильмса, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, рака толстой кишки, рака головы и шеи, рака почек, рака легкого, рака печени, меланомы, саркомы яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, остеосаркомы, гигантоклеточной опухоли кости, рака щитовидной железы, лимфобластной Т-клеточной лейкемии, хронической гранулоцитной лейкемии, хронического лимфоцитарного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острой лимфобластной лейкемии, острой гранулоцитарной лейкемии, хронической нейтрофильной лейкемии, острой лимфобластной Т-клеточной лейкемии, плазмоцитомы, иммунобластной крупноклеточной лейкемии, лейкемии клеток мантийной ткани, мегакариобластного лейкоза, сопутствующего миеломной болезни, множественной миеломы, острого мегакариобластного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, эритролейкемии, злокачественной лимфомы, ходжкинской лимфомы, неходжкинской лимфомы, лимфобластной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы, нейробластомы, рака мочевого пузыря, рака уротелия, рака легких, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака почек, мезотелиомы, рака пищевода, рака слюнных желез, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, рака носоглотки, рака щеки, рака ротовой полости, желудочно-кишечной стромальной опухоли (СТ8Т) и рака яичек.
EA201290339A 2009-11-17 2010-11-17 Комбинация EA022637B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26181309P 2009-11-17 2009-11-17
PCT/US2010/056931 WO2011062930A1 (en) 2009-11-17 2010-11-17 Combination

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290339A1 EA201290339A1 (ru) 2012-12-28
EA022637B1 true EA022637B1 (ru) 2016-02-29

Family

ID=44059949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290339A EA022637B1 (ru) 2009-11-17 2010-11-17 Комбинация

Country Status (17)

Country Link
US (4) US20120283279A1 (ru)
EP (1) EP2501379B1 (ru)
JP (1) JP5834370B2 (ru)
KR (1) KR20120117779A (ru)
CN (2) CN104382906A (ru)
AU (1) AU2010322105B2 (ru)
BR (1) BR112012011677A8 (ru)
CA (1) CA2781063A1 (ru)
EA (1) EA022637B1 (ru)
ES (1) ES2578191T3 (ru)
IL (1) IL219786A (ru)
MX (1) MX2012005758A (ru)
PL (1) PL2501379T3 (ru)
PT (1) PT2501379E (ru)
SG (1) SG10201407558TA (ru)
WO (1) WO2011062930A1 (ru)
ZA (1) ZA201203444B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013545757A (ja) * 2010-11-17 2013-12-26 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッド 癌の治療方法
TWI505828B (zh) 2010-12-20 2015-11-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 新穎醫藥組成物
CA2854926A1 (en) * 2011-11-08 2013-05-16 Intellikine, Llc Treatment regimens using multiple pharmaceutical agents
US20160263116A1 (en) * 2012-10-12 2016-09-15 Glaxosmithkline Llc Combinations
CA2946759A1 (en) * 2014-04-25 2015-10-29 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Treatment of h-ras-driven tumors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060014768A1 (en) * 2004-06-11 2006-01-19 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004004644A2 (en) * 2002-07-05 2004-01-15 Beth Israel Deaconess Medical Center Combination of mtor inhibitor and a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of neoplasms
RS52670B (en) * 2004-06-11 2013-06-28 Japan Tobacco Inc. 5-AMINO-2,4,7-TRIOXO-3,4,7,8-TETRAHYDRO-2H-PIRIDO (2,3-D) PYRIMIDINE DERIVATIVES AND SIMILAR COMPOUNDS FOR CANCER TREATMENT
MX2010004074A (es) * 2007-10-15 2010-07-02 Astrazeneca Ab Combinacion 059.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060014768A1 (en) * 2004-06-11 2006-01-19 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JIN et al. Dual Inhibition of Mitogen-Activated Protein Kinase. Kinase and Mammalian Target of Rapamycin in Differentiated and Anaplastic Thyroid Cancer, J Clin Endocrinol Metab 94(10), p. 4107-4112, October 2009, Abstract; pg 4110-4111, originally published online September 1, 2009 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2781063A1 (en) 2011-05-26
JP2013511525A (ja) 2013-04-04
EP2501379A1 (en) 2012-09-26
KR20120117779A (ko) 2012-10-24
EA201290339A1 (ru) 2012-12-28
MX2012005758A (es) 2012-06-19
IL219786A (en) 2016-05-31
ZA201203444B (en) 2013-01-31
BR112012011677A2 (pt) 2018-03-20
EP2501379A4 (en) 2013-07-31
PL2501379T3 (pl) 2016-10-31
US20120283279A1 (en) 2012-11-08
US20160008368A1 (en) 2016-01-14
JP5834370B2 (ja) 2015-12-16
PT2501379E (pt) 2016-06-09
AU2010322105A1 (en) 2012-05-31
WO2011062930A1 (en) 2011-05-26
US20170065593A1 (en) 2017-03-09
AU2010322105B2 (en) 2014-05-08
SG10201407558TA (en) 2015-01-29
EP2501379B1 (en) 2016-03-23
CN104382906A (zh) 2015-03-04
IL219786A0 (en) 2012-07-31
BR112012011677A8 (pt) 2018-06-12
US20140303195A1 (en) 2014-10-09
ES2578191T3 (es) 2016-07-21
CN102724979A (zh) 2012-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3560498B1 (en) Combination comprising an mek inhibitor and a b-raf inhibitor
EA019540B1 (ru) Производные хинолина в качестве ингибиторов pi3 киназы
EA018907B1 (ru) Кристаллический гидрохлорид n-{(1s)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1h-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
US20170065593A1 (en) Combination
JP2016503399A (ja) 組合せ
JP6355724B2 (ja) がんを治療するためのアフレセルチブと組み合わせたエンザルタミド
KR20120099219A (ko) 조합물
JP2016531884A (ja) 組合せ物
CN104902896A (zh) 组合
US8906879B2 (en) Combination for the treatment of cancer
JP2013536192A (ja) 組み合わせ

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU