EA021846B1 - Pharmaceutical composition with antimicrobial activity for parenteral use, process for preparing same - Google Patents
Pharmaceutical composition with antimicrobial activity for parenteral use, process for preparing same Download PDFInfo
- Publication number
- EA021846B1 EA021846B1 EA201100735A EA201100735A EA021846B1 EA 021846 B1 EA021846 B1 EA 021846B1 EA 201100735 A EA201100735 A EA 201100735A EA 201100735 A EA201100735 A EA 201100735A EA 021846 B1 EA021846 B1 EA 021846B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- beta
- phosphomycin
- silicon dioxide
- pharmaceutical composition
- highly dispersed
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к антимикробным лекарственным препаратам и технологиям их приготовления и может использоваться в медицине и ветеринарии для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, а также в фармацевтической промышленности для производства лекарственных средств.The invention relates to antimicrobial drugs and technologies for their preparation and can be used in medicine and veterinary medicine for the treatment of infectious and inflammatory diseases, as well as in the pharmaceutical industry for the production of medicines.
В настоящее время успешная терапия большинства инфекционно-воспалительных заболеваний основана на применении различных антибактериальных препаратов, обладающих широким спектром антимикробного действия и высокой противомикробной активностью в отношении многочисленных штаммов грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, к которым, том числе, относятся бета-лактамные антибиотики, имеющие общим фрагментом в химической структуре бета-лактамное кольцо (цефалоспорины, цефамицины, карбапенемы, монобактамы и пенициллины), а также антибиотик фосфомицин [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].Currently, the successful treatment of most infectious and inflammatory diseases is based on the use of various antibacterial drugs with a wide spectrum of antimicrobial activity and high antimicrobial activity against numerous strains of gram-positive and gram-negative microorganisms, which include, but not limited to, beta-lactam antibiotics having a common fragment in the chemical structure of the beta-lactam ring (cephalosporins, cefamycins, carbapenems, monobactams and penicillins), and the antibiotic fosfomycin [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].
Однако необходимо отметить, что в тех случаях, когда инфекционно-воспалительный процесс вызывается резистентными к фосфомицину и бета-лактамам микроорганизмами, проводимая антибактериальная монотерапия данными препаратами далеко не всегда является эффективной, что вынуждает врачей различных специальностей заменять их антибиотиками из других групп или менять тактику лечения [9, 10, 11, 12, 13].However, it should be noted that in cases where the infectious and inflammatory process is caused by microorganisms resistant to fosfomycin and beta-lactam, the antibacterial monotherapy with these drugs is far from always effective, which forces doctors of various specialties to replace them with antibiotics from other groups or change treatment tactics [9, 10, 11, 12, 13].
В связи с этим, разработка новых химико-фармацевтических подходов с целью существенного повышения антимикробной активности фосфомицина и бета-лактамов является актуальной задачей современной экспериментальной фармакологии и практической медицины.In this regard, the development of new chemical-pharmaceutical approaches in order to significantly increase the antimicrobial activity of phosphomycin and beta-lactams is an urgent task of modern experimental pharmacology and practical medicine.
В этом направлении особого внимания заслуживают результаты исследований, полученные и опубликованные, преимущественно, в последние годы.In this direction, the research results obtained and published mainly in recent years deserve special attention.
Во-первых, показано, что комбинации фосфомицина с антибиотиками из других групп (фосфомицин+фторхинолоны, фосфомицин+аминогликозиды, фосфомицин+бета-лактамы) обладают выраженным эффектом антибактериального синергизма в отношении грам-положительных (в том числе, метициллинрезистентных §1арйу1ососси8 аигеик) и грамотрицательных (в том числе, Ркеиботоиак аегидшока) микроорганизмов [14, 15, 16].First, it was shown that combinations of fosfomycin with antibiotics from other groups (fosfomycin + fluoroquinolones, fosfomycin + aminoglycosides, fosfomycin + beta-lactams) have a pronounced effect of antibacterial synergism with respect to gram-positive (including methicillin-resistant and Gram-negative (including Rkebiotoyak aegidshock) microorganisms [14, 15, 16].
Во-вторых, обнаружено, что самые разнообразные наночастицы могут служить в качестве носителей для доставки различных антибиотиков в очаги инфекционного воспаления с целью повышения их локальной концентрации, и, соответственно, с целью усиления их антибактериального действия, а также в качестве стимуляторов антимикробной активности фагоцитов (преимущественно, макрофагов) и их дополнительного рекрутирования в инфицированные ткани, что, несомненно, может явиться перспективной основой для разработки новых высокоэффективных противомикробных лекарственных средств [17, 18, 19, 20, 21].Secondly, it was found that a wide variety of nanoparticles can serve as carriers for the delivery of various antibiotics to foci of infectious inflammation in order to increase their local concentration, and, accordingly, in order to enhance their antibacterial action, as well as stimulants of antimicrobial activity of phagocytes ( mainly macrophages) and their additional recruitment into infected tissues, which undoubtedly can be a promising basis for the development of new highly effective antimicrobials bnyh drugs [17, 18, 19, 20, 21].
Сущность изобретения заключается в том, что с целью усиления терапевтической эффективности фосфомицина и бета-лактамов предлагается использовать наночастицы δίθ2 (диоксида кремния), которые, отличаясь фармакологически выгодными свойствами биосовместимости, биораспределения, биодеградации и малотоксичности (независимо от степени выраженности пористости структуры), способны служить в качестве носителя антибиотиков для внутриклеточной доставки в макрофаги, которые концентрированно расположены в очагах воспаления, наблюдаемых в легких, печени, почках, селезёнке, лимфоузлах, сердце, коже и других органах млекопитающих (т.е. значительно повышать локальную концентрацию антибиотиков в инфицированных зонах), а также существенно увеличивать противомикробную активность этих клеток иммунной системы (в частности, посредством стимуляции выработки оксида азота), тем самым достоверно усиливать терапевтический эффект антимикробных препаратов при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний [22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34].The essence of the invention lies in the fact that in order to enhance the therapeutic efficacy of phosphomycin and beta-lactams, it is proposed to use δίθ 2 (silicon dioxide) nanoparticles, which, differing in pharmacologically advantageous properties of biocompatibility, biodistribution, biodegradation and low toxicity (regardless of the severity of the structure's porosity), serve as a carrier of antibiotics for intracellular delivery to macrophages, which are concentrated in the foci of inflammation observed in the lung them, liver, kidneys, spleen, lymph nodes, heart, skin and other organs of mammals (i.e. significantly increase the local concentration of antibiotics in infected areas), as well as significantly increase the antimicrobial activity of these cells of the immune system (in particular, by stimulating the production of oxide nitrogen), thereby significantly enhancing the therapeutic effect of antimicrobial agents in the treatment of infectious and inflammatory diseases [22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34].
Изобретение решает задачу создания фармацевтической композиции антимикробного действия для инъекций на основе использования антибиотиков из группы бета-лактамов, антибиотика фосфомицина и наночастиц диоксида кремния, обладающей повышенной терапевтической эффективностью (по сравнению с обычными бета-лактамами и фосфомицином, которые рассматриваются в данном изобретении в качестве прототипа) при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний, вызываемых граммположительными и граммотрицательными микроорганизмами.The invention solves the problem of creating a pharmaceutical composition of antimicrobial action for injection based on the use of antibiotics from the group of beta-lactams, the antibiotic phosphomycin and silicon dioxide nanoparticles with increased therapeutic efficacy (compared with conventional beta-lactams and phosphomycin, which are considered as a prototype in this invention ) in the treatment of infectious and inflammatory diseases caused by gram-positive and gram-negative microorganisms.
Поставленная задача решается тем, что предлагается фармацевтическая композиция антибактериального действия для инъекций, которая содержит комплекс, состоящий из бета-лактамного антибиотика (50%) + фосфомицина (50%), и высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния в весовом соотношении, равном (10-75): 1.The problem is solved in that a pharmaceutical composition of antibacterial action for injection is proposed, which contains a complex consisting of a beta-lactam antibiotic (50%) + phosphomycin (50%), and highly dispersed nanostructured silicon dioxide in a weight ratio of (10-75) : one.
Поставленная задача решается также тем, что предлагается способ получения фармацевтической композиции антибактериального действия для инъекций, включающий смешивание комплекса (беталактамный антибиотик + фосфомицин) с другими компонентами, по которому комплекс (беталактамный антибиотик + фосфомицин) в форме порошка смешивают с порошковым высокодисперсным наноструктурированным диоксидом кремния в весовом соотношении, равном (10-75) : 1, и полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий.The problem is also solved by the fact that the proposed method for producing a pharmaceutical composition of antibacterial action for injection, comprising mixing the complex (betalactam antibiotic + phosphomycin) with other components, according to which the complex (betalactam antibiotic + phosphomycin) in the form of a powder is mixed with highly dispersed nanostructured silicon dioxide powder in a weight ratio of (10-75): 1, and the resulting mixture is subjected to mechanical treatment by impact-abrasion.
Терапевтическая эффективность предлагаемой фармацевтической композиции повышается, если полученную смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий таким образом, чтобы доля частиц высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, имеющихThe therapeutic efficacy of the proposed pharmaceutical composition is increased if the resulting mixture is subjected to mechanical treatment by impact-abrasion so that the proportion of particles of highly dispersed nanostructured silicon dioxide having
- 1 021846 размер не более 5 мкм, составляла не менее 35%.- 1 021846 the size of not more than 5 microns, was not less than 35%.
Для приготовления фармацевтической композиции использовался фосфомицин и бета-лактамные антибиотики (цефазолин, цефуроксим, цефокситин, цефтриаксон, цефтазидим, цефепим, меропенем, азтреонам), предоставленные российским фармпроизводителем ООО АБОЛмед.Phosphomycin and beta-lactam antibiotics (cefazolin, cefuroxime, cefoxitin, ceftriaxone, ceftazidime, cefepime, meropenem, aztreonam) provided by the Russian pharmaceutical manufacturer LLC ABOLmed were used to prepare the pharmaceutical composition.
В качестве высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния (далее по тексту: ΒΗδίΟ2) использовался применяемый в фармации АЭРОСИЛ 200 (МНН - кремния диоксид коллоидный), производимый фирмой Еуошк Эедикка Согрогайоп (Германия), состоящий из наночастиц диоксида кремния округлой формы (средний диаметр 7-40 нм), объединённых в микрочастицы неправильной формы, имеющие размеры < 100 мкм.As a finely dispersed nanostructured silicon dioxide (hereinafter: ΒΗδίΟ 2 ), AEROSIL 200 (INN - colloidal silicon dioxide) used in pharmacy was used, manufactured by Euosch Eedikka Sogrogaiop (Germany), consisting of round-shaped silicon dioxide nanoparticles (average diameter 7-40 nm) combined into irregularly shaped microparticles having sizes <100 μm.
В основу выбора состава композиции положено явление обратимой сорбции молекул бета-лактамов и фосфомицина нано- и микроразмерными частицами ΒΗδίΟ2, а также уменьшение размеров микрочастиц ΒΗδίΟ2 при механической активации его смесей с субстанциями бета-лактамов и фосфомицина интенсивными ударно-истирающими механическими воздействиями.The composition composition is based on the phenomenon of reversible sorption of beta-lactam and phosphomycin molecules by nano- and micro-sized particles of ΒΗδίΟ 2 , as well as the decrease in the size of ΒΗδίΟ 2 microparticles upon mechanical activation of its mixtures with beta-lactam and phosphomycin substances by intense mechanical abrasion.
Заявляемый способ получения вышеуказанной фармацевтической композиции путем механической активации порошкообразной смеси комплекса (бета-лактамный антибиотик + фосфомицин) и ΒΗδίΟ2 интенсивными ударно-истирающими воздействиями позволяет по сравнению с известными способами повысить долю мелкодисперсных (размером < 5 мкм) частиц ΒΗδίΟ2, на которых адсорбируются молекулы бета-лактамов и фосфомицина и которые фагоцитируются преимущественно макрофагами [35].The inventive method for producing the above pharmaceutical composition by mechanically activating a powdery mixture of the complex (beta-lactam antibiotic + phosphomycin) and ΒΗδίΟ 2 by intensive shock-abrasive action allows to increase the proportion of finely dispersed (size <5 μm) particles ΒΗδίΟ 2 on which are adsorbed molecules of beta-lactams and fosfomycin and which are phagocytized mainly by macrophages [35].
Для этого смесь вышеуказанных веществ в весовом соотношении комплекс (бета-лактамный антибиотик + фосфомицин) : ΒΗδίΟ2, равном (10-75) : 1, подвергают механической активации путем ударноистирающих воздействий до увеличения весовой доли мелкодисперсной фракции (размер частиц < 5 мкм), не менее чем до 35%.For this, a mixture of the above substances in a weight ratio of complex (beta-lactam antibiotic + phosphomycin): ΒΗδίΟ 2 , equal to (10-75): 1, is subjected to mechanical activation by impact-abrasion to increase the weight fraction of the fine fraction (particle size <5 μm), not less than 35%.
Из полученной порошкообразной композиции готовят инъекционные растворы для парентерального введения (разведением её любым известным способом, принятым для бета-лактамов и фосфомицина), состоящие из мелкодисперсных частиц ΒΗδίΟ2 с обратимо сорбированными на их поверхности молекулами того или иного бета-лактама и фосфомицина.Injectable solutions for parenteral administration (by dilution using any known method adopted for beta-lactams and phosphomycin), consisting of finely dispersed ΒΗδίΟ 2 particles with molecules of one or another beta-lactam and phosphomycin, are reversibly sorbed on their surface from the obtained powder composition.
Введение в предлагаемую композицию высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния в соотношениях комплекс (бета-лактамный антибиотик + фосфомицин) : ΒΗδίΟ2 от 10:1 до 75:1 по весу, соответственно, определяется сочетанием двух факторов: 1) при увеличении содержания ΒΗδίΟ2 более 10% от веса композиции у лабораторных животных при её внутривенном введении наблюдаются явления интоксикации; 2) при уменьшении содержания ΒΗδίΟ2 ниже 1% от веса композиции, её терапевтическая эффективность (в частности, при лечении бактериального сепсиса у мышей) фактически не отличается от базовой эффективности комплекса (бета-лактамный антибиотик + фосфомицин).The introduction into the proposed composition of highly dispersed nanostructured silicon dioxide in the ratio of the complex (beta-lactam antibiotic + phosphomycin): ΒΗδίΟ 2 from 10: 1 to 75: 1 by weight, respectively, is determined by a combination of two factors: 1) with an increase in the content of ΒΗδίΟ 2 more than 10% on the weight of the composition in laboratory animals with its intravenous administration, intoxication phenomena are observed; 2) with a decrease in the content of ΒΗδίΟ 2 below 1% by weight of the composition, its therapeutic effectiveness (in particular, in the treatment of bacterial sepsis in mice) does not actually differ from the basic effectiveness of the complex (beta-lactam antibiotic + phosphomycin).
Для получения композиций использован механохимический подход, заключающийся в обработке смеси твердых компонентов интенсивными механическими воздействиями - давлением и сдвиговыми деформациями, реализуемыми преимущественно в различного типа мельницах, осуществляющих ударно-истирающие воздействия на вещества. Смесь твердой субстанции комплекса (бета-лактамный антибиотик + фосфомицин) и высокодисперсного наноструктурированного диоксида кремния, взятых преимущественно в соотношениях от 10:1 до 75:1 по весу, подвергают механической активации в шаровых мельницах. Использованный способ получения смесей позволяет в значительной мере избежать химического разложения бета-лактамных антибиотиков и фосфомицина, достичь полной гомогенности порошкообразных компонентов по сравнению с получением смесей простым смешением компонентов, или выпариванием их растворов и, как следствие, обуславливает высокую фармакологическую активность фармацевтической композиции.To obtain the compositions, a mechanochemical approach was used, which consists in processing a mixture of solid components with intense mechanical stresses - pressure and shear deformations, which are realized mainly in various types of mills that carry out shock-abrasive effects on substances. A mixture of the solid substance of the complex (beta-lactam antibiotic + phosphomycin) and highly dispersed nanostructured silicon dioxide, taken mainly in ratios from 10: 1 to 75: 1 by weight, is subjected to mechanical activation in ball mills. The method used to obtain mixtures allows one to substantially avoid the chemical decomposition of beta-lactam antibiotics and phosphomycin, to achieve complete homogeneity of the powdered components in comparison with the preparation of mixtures by simple mixing of the components, or by evaporation of their solutions and, as a result, determines the high pharmacological activity of the pharmaceutical composition.
В качестве количественного критерия минимально необходимой дозы механического воздействия удобно использовать метод гранулометрии суспензии получаемой композиции. При этом необходимо, чтобы массовая доля частиц размером не более 5 мкм составила не менее 35%. Механическую обработку порошкообразных смесей осуществляют в ротационных, вибрационных или планетарных мельницах. В качестве мелющих тел могут использоваться шары, стержни и др.As a quantitative criterion for the minimum required dose of mechanical stress, it is convenient to use the method of granulometry of the suspension of the resulting composition. In this case, it is necessary that the mass fraction of particles with a size of not more than 5 μm is at least 35%. The mechanical processing of powdered mixtures is carried out in rotary, vibration or planetary mills. As grinding media can be used balls, rods, etc.
Фармакологические испытания полученной композиции на лабораторных животных (мышах) показали, что заявляемая композиция, приготовленная заявляемым способом, обладает значительно повышенной терапевтической эффективностью при лечении бактериального сепсиса, вызванного 81арйу1ососеи8 аигеиз, ЕзсйейсЫа сой и Рзеийошопаз аетидшоза, по сравнению с обычными бета-лактамами и фосфомицином.Pharmacological tests of the obtained composition in laboratory animals (mice) showed that the claimed composition, prepared by the claimed method, has significantly increased therapeutic efficacy in the treatment of bacterial sepsis caused by 81 aryuososei8 aiguiz, Ezyseyssoysoi and Rzeyioshopaz aetidshosa, in comparison with conventional beta-lactams and phosphomycin.
Таким образом, использование заявляемой фармацевтической композиции и способ её получения обеспечивает следующие преимущества:Thus, the use of the claimed pharmaceutical composition and method for its preparation provides the following advantages:
1) клинически значимое повышение эффективности и качества антимикробной терапии тяжёлых форм инфекционно-воспалительных заболеваний, снижение смертности;1) a clinically significant increase in the effectiveness and quality of antimicrobial therapy of severe forms of infectious and inflammatory diseases, a decrease in mortality;
2) экологическая безопасность, безотходность и малозатратность технологии фармацевтического производства.2) environmental safety, waste-free and low-cost pharmaceutical production technology.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
- 2 021846- 2 021846
Пример 1. Получение твердой композиции (бета-лактам + фосфомицин)/ВН§1О2.EXAMPLE 1 Preparation of a solid composition (beta-lactam fosfomycin +) / 2 VN§1O.
Смесь комплекса (бета-лактам + фосфомицин) и ΒΗδίΟ2 в весовых соотношениях 30:1 и 50:1 по весу обрабатывается в течение 1, 2 и 4 ч в шаровой ротационной мельнице. Данные гранулометрического состава водных суспензий полученных вариантов композиции (использовался лазерный гранулометр ΜίεΓΟ-δίζβΓ 201), а также ВЭЖХ анализа содержания в них антибиотиков (в % от исходной субстанции) и степени сорбции антибиотиков (в %) частицами ΒΗδίΟ2, приведены в табл. 1.The mixture of the complex (beta-lactam + phosphomycin) and ΒΗδίΟ 2 in weight ratios of 30: 1 and 50: 1 by weight is processed for 1, 2 and 4 hours in a rotary ball mill. The particle size distribution of aqueous suspensions of the obtained composition variants (a гранεΓΟ-δίζβΓ 201 laser granulometer was used), as well as an HPLC analysis of the content of antibiotics in them (in% of the initial substance) and the degree of sorption of antibiotics (in%) by ΒΗδίΟ 2 particles, are given in Table. one.
Таблица 1.Table 1.
Гранулометрический состав водных суспензий, степень сорбции и содержание бета-лактамов и фосфомицина в различных вариантах композицииThe granulometric composition of aqueous suspensions, the degree of sorption and the content of beta-lactams and phosphomycin in various variants of the composition
*- высокодисперсный наноструктурированный диоксид кремния; ** - фосфомицин* - highly dispersed nanostructured silicon dioxide; ** - fosfomycin
Как видно из табл. 1, выбранные условия получения предлагаемой композиции позволяют увеличить до необходимой величины (не менее 35% от общего веса) долю мелкодисперсной фракции ΒΗδίΟ2 (размер частиц < 5 мкм) и при этом избежать химического разложения антибиотика.As can be seen from the table. 1, the selected conditions for obtaining the proposed composition can be increased to the required value (at least 35% of the total weight) of the fraction of finely dispersed fraction ΒΗδίΟ 2 (particle size <5 μm), while avoiding chemical decomposition of the antibiotic.
Пример 2. Определение терапевтической эффективности бета-лактамов, фосфомицина и фармацевтических композиций при лечении сепсиса у экспериментальных животных.Example 2. Determination of therapeutic efficacy of beta-lactams, fosfomycin and pharmaceutical compositions in the treatment of sepsis in experimental animals.
Исследованы бета-лактамные антибиотики (цефазолин, цефуроксим, цефокситин, цефтриаксон, цефтазидим, цефепим, меропенем, азтреонам) и их мехактивированные в течение 2 ч композиции, состоящие из смеси комплекса (бета-лактам+фосфомицин) и ΒΗδίΟ2 в весовых соотношениях 30:1, соответственно. Для определения терапевтической эффективности бета-лактамов, фосфомицина и их фармацевтических композиций с ΒΗδίΟ2, в качестве основы, использовали экспериментальные модели тестирования терапевтической эффективности антибактериальных препаратов на лабораторных животных и метод статистической обработки полученных результатов (%) согласно [36, 37, 38, 39].We studied beta-lactam antibiotics (cefazolin, cefuroxime, cefoxitin, ceftriaxone, ceftazidime, cefepime, meropenem, aztreonam) and their mechactivated compositions for 2 hours, consisting of a mixture of the complex (beta-lactam + phosphomycin) and ΒΗδίΟ 2: in a weight ratio of 30 1, respectively. To determine the therapeutic efficacy of beta-lactams, phosphomycin and their pharmaceutical compositions with ΒΗδίΟ 2 , experimental models for testing the therapeutic efficacy of antibacterial drugs in laboratory animals and the method of statistical processing of the obtained results (%) according to [36, 37, 38, 39 were used as the basis, ].
Микроорганизмы: §1арйу1ососси8 аигеиз (АТСС № 25923 Р-49), ЕзсйепсЫа сой (АТСС №25922 Р50), Рзеиботопаз аегидшоза (АТСС №27853 Р-51). Животные: эксперименты проводили на гибридных мышах-самцах (СВА х С57Β1аск/6)СΒр1 в соответствии с Правилами работ с использованием экспериментальных животных (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08. 1977 г., № 755).Microorganisms: §1aryu1osossi8 igeeiz (ATCC No. 25923 P-49), Ezseyepsysoy (ATCC No. 25922 P50), Rezeybotopaz aegidsoza (ATCC No. 27853 P-51). Animals: experiments were performed on male hybrid mice (CBA x C5 7 Β1ask / 6 ) СΒр1 in accordance with the Rules for Working with Experimental Animals (Appendix to the Order of the USSR Ministry of Health dated 12.08. 1977, No. 755).
Экспериментальные модели сепсиса и схема леченияExperimental sepsis models and treatment regimen
Мышам внутривенно в объеме 0,5 мл вводилась взвесь суточной культуры Рзеиботопаз аегидшоза в дозе 5х108 КОЕ/мышь или взвесь суточной культуры §1арйу1ососси8 аигеиз в дозе 1010 КОЕ/мышь или взвесь суточной культуры ЕзсйепсЫа сой в дозе 8х108 КОЕ/мышь. Контрольной группе мышей вводился физ. р-р (0,9% раствор натрия хлорида) в объёме 0,5 мл. Через сутки после инфицирования мышам внутривенно ежедневно однократно в течение 3-х дней вводились различные антибиотики и их порошковые смеси (бета-лактам+фосфомицин, в весовом соотношении 1:1), а также предлагаемая фармацевтическая композиция (бета-лактам+фосфомицин, в весовом соотношении 1:1)/ΒΗδίΟ2, в одинаковой дозе 100 мг/кг, разведённой в 0,25 мл физ. р-ра. Контрольной группе мышей по этой же схеме вводился физ. р-р в объёме 0,25 мл.A suspension of daily culture of Rzeibotopase aegidosis at a dose of 5x10 8 CFU / mouse or suspension of a daily culture of §1aryu1ossoss8 aigeis at a dose of 10 10 CFU / mouse or suspension of daily culture of Exeptius at a dose of 8x10 8 CFU was administered intravenously to mice in a volume of 0.5 ml. The control group of mice was injected phys. solution (0.9% sodium chloride solution) in a volume of 0.5 ml. One day after infection, the mice were given intravenously every day for 3 days, various antibiotics and their powder mixtures (beta-lactam + phosphomycin, in a weight ratio of 1: 1), as well as the proposed pharmaceutical composition (beta-lactam + phosphomycin, in weight the ratio 1: 1) / ΒΗδίΟ 2 , in the same dose of 100 mg / kg, diluted in 0.25 ml of physical. solution The control group of mice according to the same scheme was introduced physical. solution in a volume of 0.25 ml.
Эффективность антибактериальной терапии оценивали по количеству выживших мышей на 7-е сутки после инфицирования.The effectiveness of antibiotic therapy was evaluated by the number of surviving mice on the 7th day after infection.
Полученные данные, представленные в табл. 2, отражают результаты трёх независимых экспериментов, выполненных для каждой исследуемой группы (для исследования группы контроля, а также ка- 3 021846 ждого антибиотика и каждой композиции использовано не менее 40 мышей).The data obtained are presented in table. 2, reflect the results of three independent experiments performed for each study group (at least 40 mice were used to study the control group, as well as each antibiotic and each composition).
Таблица 2. Терапевтическая эффективность антимикробной терапии бактериального сепсисаTable 2. Therapeutic efficacy of antimicrobial therapy of bacterial sepsis
* - мехактивированные в течение 2 ч смеси - (бета-лактам + фосфомицин, в весовом соотношении 1:1) / высокодисперсный наноструктурированный кремнезём (ΒΗ8ίΟ2), в весовом соотношении 30/1.* - mixtures that were mechanically activated for 2 hours - (beta-lactam + phosphomycin, in a weight ratio of 1: 1) / highly dispersed nanostructured silica (ΒΗ8ίΟ 2 ), in a weight ratio of 30/1.
** - в% и в абсолютных значениях (число выживших мышей/число инфицированных мышей).** - in% and in absolute values (number of surviving mice / number of infected mice).
(-) - опыты не проводились ввиду исходно низкой чувствительности микроорганизмов к исследуемым антибиотикам.(-) - experiments were not conducted due to the initially low sensitivity of microorganisms to the studied antibiotics.
Как видно из табл. 2, все предлагаемые фармацевтические композиции антибактериального действия (бета-лактам+фосфомицин)/ВН8Ю2 обладают достоверно повышенной терапевтической эффективностью, по сравнению с обычными бета-лактамами и по сравнению с комбинациями беталактамы+фосфомицин, при лечении сепсиса у экспериментальных животных, вызванного грамположительными (81арйу1ососси8 аигеиз) и грам-отрицательными (ЕзсйепсЫа сой и Р8еийотоиа8 аегидК иоза) микроорганизмами (в зависимости от состава).As can be seen from the table. 2, all of the proposed pharmaceutical compositions of the antibacterial action (beta-lactam + fosfomycin) / VN8YU 2 have significantly increased therapeutic efficiency, compared to conventional beta-lactam and compared with combinations betalaktamy + fosfomycin, in the treatment of sepsis in experimental animals caused by gram-positive ( 81 aryu lososs8 igeeiz) and gram-negative (Exeptum soy and P8eyotoy8 aegidkoz) microorganisms (depending on composition).
ЛитератураLiterature
1. Л8Ье1 Ь.Е., Ееу18ои М.Е. Серйа1о8рогш8, сагЬареиетз, апй топоЬасШтз // 1пГесйои8 О|5са5е Сйтсз оГ Ыойй Атепса. 2000. Уо1.14. Р.435-447.1. L8Le1 L.E., Eeeu18oy M.E. Seria1o8rogg8, sagrareiets, apy topoasprz // 1pGesoyo8 O | 5sa5e Sytsz oG Oy Atepsa. 2000. Yo1.14. R. 435-447.
2. С1агке М., \УогЙ8\уоП11 8., Етта8 С., Ей\\агй8 8. СагЬареиет8 уег8И8 о1йег Ье1а-1ас1ат8 ίη 1геаИпд 8еуеге тГесОоп8 ίη ш1еп81уе саге: а 8у81етайс ге\ле\у оГ гаийот18ей сойгойей 1г1а18 // Еигореап 1оигиа1 оГ Сййса1 М^с^оЬ^о1о§у&IпГесΐ^ои8 О|8еа8е8. 2008. Уо1.27. Р.531-543.2. Clagke M., \ WoGi8 \ yoP11 8., Etta8 S., Ei \\ ai8 8. Caierei8 ueu8I8 o1eu eb1a-1ac1at8 ίη 1geaIp8 euuee eGeOoo8 ίη eiu eiu eiu Eigoreap 1oigia1 oG Syysa1 M ^ c ^ ob ^ o1o§u & InGesΐ ^ oi8 0 | 8ea8e8. 2008. Uo1.27. P.531-543.
3. Раи1 М., Уайау Ό., Вгуа8 А. е! а1. Ай1-р8еийотоиа1 Ье1а-1ас1ат8 Гог 1йе иййак етршса1, 1геа1тей оГ ГеЬгйе иейгорета: сотраг18ои оГ Ье1а-1ас1ат8 // Сосйгаие Оа1аЬа8е оГ 8у81етайс Ре\ле\У8. 20 1 0. 188ие 11. Ай. Ыо.: С0005197.3. Rai1 M., Wyau Ό., Vgua8 A. e! a1. Ay1-r8eiyotoia1 e1a-1as1at8 Gogh 1ye iyyak etrshsa1, 1gea1tey og Gegye ieygoreta: sotrag18oi og e1a-1as1at8 // Sosygaie Oa1aa8e og 8u81etays Re \ le \ U8. 20 1 0. 188 11. Ai. Yo .: S0005197.
4. Ра1ада8 М.Е., Ка81оп8 А.С., Кагадеогдорои1о8 Э.Е.. КаГшйЙ18 Р.1. Ро8Готусш Гог Гог 1йе 1геа1тей оГ ^пГесι^оп8 саи8ей Ьу тиЙ1Йгцд-ге8181ай иои-Гегтейшд Огат-иедайуе Ьасйй: а 8у81етайс ге\ле\у оГ тюгоЫо1одюа1, атта1 аий сййса1 81иЙ1е8// Iиΐе^иаΐ^опа1 1оита1 оГ Ай1т1сгоЬ1а1 Адейд. 2009. Уо1.34. Р.111-120.4. Ra1ada8 M.E., Ka81op8 A.S., Kagadeogdoroi1o8 E.E. KaGshyY18 R. 1. Pogo Gotus Gog Gog 1ye1e1aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa ... 2009. Yo1.34. P.111-120.
5. Ра1ада8 М.Е., Кои88о8 Ν., Окедке8 Ι.Ό. е! а1. Ро8Готусш Гог 1йе 1геа1тей оГ ^пГесι^оп8 саи8ей Ьу Сгат-ро81Йуе соса \\йй айуаисей аийтюгоЫЛ йгид ге818йисе: а ге\ле\у оГ т1сгоЬю1одюа1, ашта1 аий сйтса1 81иЙ1е8// Ехрей Орином ои 1иуе81тдайоиа1 Оги§8. 2009. Уо1.18. Р.921-944.5. Ra1ada8 M.E., Koi88o8 Ν., Okedke8 Ι.Ό. e! a1. Gotusch Gog 1ye 1ge1tei gi ^ nGesi ^ op8 sai8ei Ggat-ro81You sosu \\ yy ayuayiseyuyuyu yygid ge818yyse: a ge \ le \ u oguyuyuuyuuuuuuuuu 2009. Wo1.18. P.921-944.
6. Мюйа1орои1о8 А., УийШ 8., КаГшйЙ18 Р. е! а1. 1йгауеиои8 Го8Готусш Гог 1йе йеаПпей оГ ио8осот1а1 ^пГесι^оп8 саи8ей Ьу сагЬареиет-ге8181ай К1еЬ81е11а риеитойа ш спИса11у Ш райей8: а рго8ресйуе еуайшИои// Сйтса1 М1сгоЬю1оду аий ШГесЕои. 2010. Уо1.16. Р.184-186.6. Muyaloroi1o8 A., UijSh 8., KagshyY18 R. e! a1. 1gayeuyu8 Go8Gotussh Gog 1eeeeaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa 2010. Uo1.16. P.184-186.
7. ТгаишпиПег р., 81етой Ό., Оайпидег К., Огайидег XV. Ро8Готусш т1гауеиои8// Сйето1йегар1е. 2011. .)айг. 20. Р.9-17.7. TgaishpiPeg r., 81stoy Ό., Oipideg K., Ohayideg XV. Ro8 Gotusch tgaueioi8 // Sjeto1yegar1e. 2011..) 20. R. 9-17.
8. Магак1 8.., 8атот8 О., КаГаШЙ18 Р.1. е! а1. 8и8сер1гЬййу оГ штагу 1гас1 Ьас1епа Ю Го8Готуси1// Аи1пшсгоЫа1 Адей8 аий СйетоШегару. 2009. Уо1.53. Р.4508-4510.8. Magak1 8 .., 8atot8 O., KAGASHY18 R.1. e! a1. 8l8ser1yuyu og to the headquarters of 1gas1 bas1epa Go8Gotusi1 // Ai1schsgoLa1 Adei8 aiyu Sjeto Shegaru. 2009. Yo1.53. R. 4508-4510.
- 4 021846- 4 021846
9. О'Нага К. ТБе гсхМапсс οί гесеп! сПшса1 1хо1а1ех ада1пх1 1хератус1п, о!Бег аш1под1усо81бе8 апб ίη)сс1аЫс Ье1а-1ас1атх// Бграпехе 1оита1 οί АпБЬюБсх. 2000. Уо1.53. Р.46-59.9. O'Naga K. TBE ghMapss οί hesep! cpsa1 1x1a1eh ada1px1 1heratus1p, oh! Running al1pod1uso81be8 apb ίη) cc1ays be1a-1ac1ath // Bgrapehe 1oita1 οί ApByuBskh. 2000. Yo1.53. R.46-59.
10. Ко/допу| р., ОхЮгБа/ί Е., Магоб1 Е., Ойбап А. Кех1х!апсе !о Ье1а-1ас1ашх апб д1усорерБбех ш х1арНу1ососс1 апб хкерЮсоса (А ге\ае\у) // Ас1а М1сгоЫо1од1са е! 1ттипо1од1са. - 2001. - Уо1. 48. Р.359-392.10. Co / dop | r., OhYugBa / ί E., Magob1 E., Oybap A. Keh1kh! apse! about Le1a-1as1ashh apb d1usorerBbeh sh x1arNu1ososs1 apb hkerUsosa (A ge \ ae \ y) // Ac1a M1sgoYo1od1sa e! 1ttypo1od1sa. - 2001. - Yo1. 48. R. 359-392.
11. Ка!ауата Υ., Ζίκηΐβ Н.-Ζ., СБатЬегх Н.р. РВР 2а тйаРопх ргобисшд уегу-йдН-1еуе1 гех1х!апсе Ю Ье1а-1ас1ашх // АйпйсгоЫа1 Адейх апб СБето!Бегару. 2004. Уо1.48. Р.453-459.11. Ka! Auata Υ., Ζίκηΐβ N.-Ζ., Sat. RVR 2a tyaRopkh rgobisshd uegu-idn-1eue1 geh1kh! Apsu Ue Le1a-1as1ashkh // AypysgoYa1 Adeykh apb Sbeto! Begaru. 2004. Uo1.48. R. 453-459.
12. ТакаБа!а 8., 1ба Т., НБа1хй Т. е! а1. Мо1еси1аг тесБашхтх οί йохйотусш гех1хйпсе ш сБтса1 1хо1а1ех οί ЕхсБепсЫа соБ// 1йетаБопа1 1оита1 οί АпБт1сгоЫа1 Адейх. 2010. Уо1.35. Р.333-337.12. TakaBa! A 8., 1ba T., NBa1hy T. e! a1. Mo1esi1ag tesBashkhth οί yohyotussh geh1hypse s Sbtsa1 1kh1a1ekh οί ExsBepsYa sob // 1yetaBopa1 1oita1 οί ApBt1sgoYa1 Adejkh. 2010. Yo1.35. R.333-337.
13. Эе Огоо!е У.Ы., РаиуаП М., Кай С.1. е! а1. Рхеиботопах аегидтоха йохйотусш гех1х1апсе тесБатхтх айес! попапБегБеб Йиогодшпо1опе !о1егапсе // 1оигпа1 οί Мебюа1 М1сгоЫо1оду. 2011. Уо1. 60. Р.329336.13. Eee Woo! E U.Y., RaiuaPu M., Kai S.1. e! a1. Reheybotopah aegidtoha yohyotush geh1h1aps tesBathth ayes! popupBagBeb Yyogodshpo1ope! o1egapsa // 1oigpa1 ίί Mebua1 M1sgoYo1odu. 2011. Yo1. 60. P.329336.
14. 8опд X., Ыи Υ., 1и Н. АпБЬас!епа1 асБуйу ой 1еуоЙохасш сотЬшеб уББ йохйотусш адаигх! 8!арБу1ососсих аигеих11 Сйпехе 1оигпа1 ой СБйса1 РБагтасо1оду. 2009. Уо1.25. Р.505-508.14. 8opd X., Yi Υ., 1 and N. Apbas! Epa1 asBuyu oh 1euoYohoschosot ubb yohyotussh adaigh! 8! ArBu1osossih aigeeh11 Sypehe 1oigpa1 st SBysa1 RBagtasoodu. 2009. Wo1.25. R.505-508.
15. МасЬеоб Ό.Ε. Вагкег Ь.М., 8йБег1апб !Ь. е! а1. АпБЬас!епа1 асБуШех ой а йохйотусуп/!оЬгатуст сотЫпайоп: а поуе1 1пБа1еб аиБЫоБс йог Ьгопсйес1ах1х// 1оита1 ой АпБ1ЙсгоЫа1 СБето!Бегару. 2009. Уо1.64. Р.829-836.15. Masjeob Ό.Ε. Vagkeg b.M., 8yBeg1apb! B. e! a1. ApBaS! EPa1 asBuSheh oh a yohyotusup /! Ogatust sotpayop: and poi1 1pBa1eb ayByobs yogh Bopsyes1ah1h // 1oit1 th Apb1yosyu1 Beat! Begaru. 2009. Uo1.64. P.829-836.
16. КахЮпх А.С., КайаШб1х Р.1., Уои1оитапои Е.К. е! а1. 8упегду ой йохйотусш уББ о!Бег апБЬюБсх йог Огат-рохБЫе апб Огат-педаПуе Ьас!еБа// Еигореап 1оигпа1 ой СБтса1 РБагтасо1оду. 2010. Уо1.66. Р.359-368.16. KakhYuph A.S., KayaShb1kh R.1., Uoy1oytapoi E.K. e! a1. 8pegdu oh yohyotush uBB o! Running apByuBskh yog Ogat-rohBYe apb Ogat-pedaPuye bas! EBa // Eigoreap 1oigpa1 oy Sbtsa1 RBagtasodu. 2010. Uo1.66. P. 359-368.
17. АЬеу1а!Б 8.С., Тигох Е. Эгид беПусгу арргоасБех !о оуегсоте Ьас!еБа1 гех1х1апсе !о в-1ас!ат апБЫоБсх // Ехрей Оршюп оп Эгид ОеПуегу. 2008. Уо1.5. Р.931-949.17. Aeu1a! B 8.S., Tigokh E. Aegid bePusgu arrgoasBeh! Oyegsot bas! EBa1 geh1h1apse! O v-1as! At apByoBskh // Exp. Orshyup op Egid OePuegu. 2008. Yo1.5. P.931-949.
18. Вах!их Ν.Ο., 8апсБе/-ТП1о Е., Ри)а1х 8. е! а1. РерБбех соп)ида!еб !о до1б папораг-Бс1ех шбисе тасгорБаде асБуаБоп // Мо1еси1аг Бтпипо1оду. 2009. Уо1.46. Р.743-748.18. Wah! Their Ν.Ο., 8psBe / -Tp1o E., Pu) a1x 8. e! a1. RerBbeh sop) Ida! Eb! O d1b paporag-Bs1ekh shbis tasgorBade asBuaBop // Mo1esiag Btipo1odu. 2009. Wo1.46. R. 743-748.
19. Рш!о-А1рБапбагу Н., Апбгетоп! А., Соиугеиг Р. Тагде!еб беПусгу ой апБЬюБсх ихшд Брохотех апб папорагБс1ех: гехеагсБ апб аррБсаБопх // 1п!егпаБопа1 1оита1 ой АйпшсгоЫа1 Адеп!х. 2000. Уо1.13. Р.155168.19. Rsh! O-A1rBapbagu N., Apbgetop! A., Soiougeig R. Tagde! EB ePusGu oh apByuBsh ihshd Brohoteh apb paporagBs1ekh: heheagSb apb arrBsaBopkh // 1p! EGpaBopa1 1oita1 oy AypshsgoYa1 Adep! X. 2000. Yo1.13. P.155168.
20. ШЬБсБ ЬатргесБ А. Тагде!еб бгид-беПусгу арргоасБех Ьу папорагБси1а!е сатегх ш !Бе !Бегару ой шйатта!огу б1хеахех // 1оита1 Коуа1 8ос1е1у 1п!егйасе. 2010. Уо1.7, 8ирр1. 1. Р.855-866.20. SHBBSB LATGESB A. Tagde! Eb bgid-bePusgu arrgoasBeh paporagBsi1a! E sategh u! Be! Begaru oh shyatta! Ogu b1heaheh // 1oita1 Koua1 8os1e1u 1n! Egase. 2010. Uo1.7, 8irr1. 1. R.855-866.
21. Ка1 А., РгаЬБипе А., Репу С.С. АпБЫоБс теб1а!еб хуп!Бех1х ой до1б папорагБс1ех уББ ро!еп! апБт1сгоЫа1 асБуйу апб 1Бс1г аррБсаБоп ш айПтсгоЫа1 соаБпдх // 1оигпа1 ой Ма!еБа1х СБепахПу. 2010. Уо1.20. Р.6789-6798.21. Ka1 A., PrbaBipe A., Repu S.S. ApBoobs te1a! Eb hoop! Beh1h oh do1b paporagBs1ekh UBB ro! Ep! apBt1sgoYa1 asBuyu apb 1Bs1g arrBsaBop sh ayptsgoYa1 soaBpdh // 1oigpa1 oh Ma! eBa1kh SBepahPu. 2010. Uo1.20. P.6789-6798.
22. Рагк Ι-Н., Ои Ь., МаБ/аБп О. е! а1. ВюбедгабаЫе Бийпехсей рогоих хШсоп папорагБс1ех йог ш νί\Ό аррБсаБопх // №-Ииге Ма!еБа1х. 2009. Уо1.8. Р.331-336.22. Ragk Ι-N., Oi b., MaB / abp O. e! a1. Vyubedgaby Biypekhsey rogoih xSsop paporagBs1ekh yogi sh νί \ Ό arrBsaBopkh // No-Iige Ma! EBa1kh. 2009. Yo1.8. R.331-336.
23. Регйх В. 8Шса апб Ше 1шшипс хух!ет // Ас!а Вютеб. 2005. Уо1.76, 8ирр1. 2. Р.38-44.23. Reykh V. 8 Shsa apb She 1 shships huh! Et // Ac! A Vyuteb. 2005. Uo1.76, 8irr1. 2. R.38-44.
24. ТахсюШ Е., Ыи X., ВБауапе К. Е! е! а1. Мехорогоих хШсоп рагБс1ех ах а тиЫхйде беПусгу хух!ет йог шадшд апб !БегареиБс аррБсаБопх // №-Ииге Nаηο!есБηο1οду. 2008. Уо1.3. Р.151-157.24. TahsyuSh E., Yi X., WBaape K. E! e! a1. Mechoroshihshsop rgbs1ekh ah ah tiYhide bePusgu huh! Et yogi shadshd apb! BegareiBs arrBsaBopkh // No-Iighe NaNo! EsBηο1οdu. 2008. Yo1.3. P.151-157.
25. 8е1еет М.К, Мипихату Р., Кафап А е! а1. 8Шса-апБЫоБс БуЬпб папорагБс1ех йог !агдеБпд ш!гасе11и1аг ра!Бодепх // АйпшсгоЫа1 Адеп!х апб СБето!Бегару. 2009. Уо1.53. Р.4270-4274.25. 8e1eet M.K., Mipihatu R., Kafap A e! a1. 8 Shsa-apByoBs Bubp paporagBs1ekh yog! AgdeBpd sh! Gase11i1ag ra! Bodepkh // AypshsgoYa1 Adep! X apb Sbeto! Begaru. 2009. Yo1.53. R. 4270-4274.
26. СБшко А., Рейуик А., 8Б!а!'ко Е., СБшко Ν. Меб1са1 ахрес!х ой аррБсаБоп ой йдБ1у б1хрегхе атогрБоих хШса // 8игйасе СБеппхПу ш Вютебюа1 апб Епуиоптепкб 8аепсе. ЕбБеб Ьу кР.ВБй апб У. ОиПко.11. Ма!БетаБсх, РБухюх апб СБетгхБу. 2006. Уо1.228. Р. 191-204.26. SBShko A., Reyuik A., 8B! A! 'To E., SBShko Ν. Mob1ca1 ahres! X oh arrBsaBop oh idB1u b1hreghe atogrBoyih xShsa // 8igyase SBepphPu sh Vyutebya1 apb Epuioptepkb 8aepse. EbBeb b.K. Vb. apb U. OyPko. 11. Ma! BetaBsh, RBuhukh apb SBbthuBu. 2006. Uo1.228. R. 191-204.
27. ^а!егх К. М., Мах1е11о Ь.М., Ζаηда^ К.С. е! а1. МасгорБаде гехропхех !о хШса папорагБс1ех аге ЫдБ1у сопхегуеб асгохх рагБс1е х!/ех // Тохюо1одюа1 8аепсех. 2009. Уо1.107. Р.553-569.27. ^ a! Exh K.M., Makh1e11o L.M., Ζaηda ^ K.S. e! a1. MasgorBade gehropheh! O xShsa paporagBs1ekh ag YdB1u sophegueb asgohh ragBs1e x! / Ex // Tohuo1odyuya1 8aepsekh. 2009. Yo1.107. P.553-569.
28. ЬисагеШ М., Оа!Б А.М., 8ауаппо О. е! а1. 1ппа!е бейепсе йипсБопх ой тасгорБадех сап Ье Ыахеб Ьу папо-х1/еб сегаппс апб тейШс рагБс1ех // Еигореап Су!окше №!уогк. 2004. Уо1.15. Р.339-346.28. LiszheShe M., Oah! B A.M., 8auappo O. e! a1. 1ppa! E beyepse yiopsBopkh oh tasgorBadeh sap bе Yaheb bu papo-x1 / eb segapps apb teiShs ragBs1ekh // Eigoreap Su! No.! 2004. Wo1.15. R.339-346.
29. Ζο1йк В.8., Ооп/а1е/-Регпапбе/ А., 8абпеБ Ν., ЭоЬгоуо1хка1а У. МБпге\ае\у: №торагБс1ех апб Ше 1шшипс хух!ет // Епбосгшо1оду. 2010. Уо1.151. Р.458-465.29. Вο1йк B.8., Oop / a1e / -Regppapbe / A., 8abpeB Ν., Eöbgoo1hka1a U. MBpge \ ae \ y: no. 2010. Uo1.151. P.458-465.
30. НеБгск Е.М., 8йп кН., 8!ахко Ν.Ά. е! а1. Вас!епс1ба1 еййсасу ой ЙБгс ох1бе-ге1еахтд хШса папорагБс1ех// АС8 №по. 2008. Уо1.2. Р.235-246.30. NeBgsk EM, 8yp kN., 8! Ahko Ν.Ά. e! a1. You! Eps1ba1 yyisasu oh ybgs oh1be-ge1eahtd xShsa paporagBs1ekh // AC8 No. 2008. Yo1.2. R. 235-246.
31. №-иБап С.Р., ШЬЬх кВ. Ко1е ой тБгс ох1бе хупШех1х ш тасгорБаде айпшсгоЫа1 асБуНу// Сштеп! Оршюп ш Ттипокду. 1991. Уо1.3. Р.65-70.31. No-iBap S.R., SHx kV. Koi oi tbgs oh1be hupShekh1kh sh tasgorBade aypsshgoYa1 asbunu // Stupep! Orshyup w Ttipokdu. 1991. Yo1.3. R.65-70.
32. МсМиШп В.В., СБЫоск Ό.Κ., Кохсое ЭЕ. е! а1. ТБе ап!^ш^с^οЬ^а1 еййес! ой пБпс ох1бе оп Ше Ьас!епа Ша! саихе похосоииа1 рпеитота ш тесБайса11у уейБаЮб раБейх ш !Бе 1йепх1уе саге ипб// КехрБа!огу Саге. 2005. Уо1.50. Р.1451-1456.32. MsMiShp VV, Sbosk Ό.Κ., Kokhsoe EE. e! a1. YOU ap! ^ W ^ s ^ οЬ ^ a1 yyyes! oh bhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhh! saihe pokhosoia1 rpeitota sh tesBaysa11u ueyBaYub raBeyh sh! Be 1yepkh1ue sage ipb // Kehrba! ogu Saga. 2005. Wo1.50. R.1451-1456.
33. ОеОгоо!е М.А., Рапд Р.С. АпБшюгоЫй ргорегБех ой ЙБгс ох1бе// №1пс ох1бе апб шйесБоп. 2002. Рай С. Р.231-261.33. OeOhoo! E M.A., Rapd R.S. Upgraded regregBech oh Jbgs oh1be // №1ps oh1be apb shyesBop. 2002. Paradise S. R.231-261.
34. Еие I., Китаг К., Эопд Ζ. е! а1. 1пбис!юп ой пБпс ох1бе ргобисБоп апб !итопс1ба1 ргорегБех ш тигше тасгорБаде Ьу а пеу хуйБеБс БрорерБбе 1ВТ3002 епсархи1а!еб ш Брохотех// 1оита1 ой IшшипοίБе^ару. 1998. Уо1. 21. Р.340-351.34. Hey I., Kitag K., Eopd Ζ. e! a1. 1pbis! Yup oh pbps oh1be rgobisBop apb! Itops1ba1 rregreg Beh tigger tasgorBade L'u puu huyBeBs BrorerBbe 1VT3002 epsarchy! Eb sh Brohoteh // 1oita1 oh Ishruh. 1998. V1. 21. R.340-351.
35. НатШоп К.Р., ТБакиг 8.А., Мауйап !К., НоБап А. МАКСО теб1а!ех хШса ир!аке апб !охюБу ш а1уео1аг тасгорБадех йгот С57ВБ/6 тюе // 1. Вю1одюа1 СБетгхБу. 2006. Уо1.281. Р. 34218-34226.35. NatShop K.R., TBakig 8.A., Mauiap! K., NoBap A. MAXO teb1a! Ex xShsa ir! Ake apb! OhyuBu sh a1ueo1ag tasgorBadeh ygot S57VB / 6 tyue // 1. Vyuodyuya1 SBetghbu. 2006. Uo1.281. R. 34218-34226.
36. Тагкоухкг А., Со1Бпх Ь.У., О)ег1ххоп I. е! а1. Мобе1 хухйтх: МобеБпд Битап х!арБу1ососса1 айБггБх36. Tagkoukhkg A., Co1Bpx b.U., O) e1xhop I. e! a1. Mob1 hughth: MobBePD Bitap x! ArBu1osossa ayBggBh
- 5 021846 апб δβρδίδ ίη Ле тоще// Тгепбх ίη МюгоЬю1о§у. 2001. Уо1.9. Р.321-326.- 5 021846 apb δβρδίδ ίη Leo // Tgepbh ίη Mugoгоu1o§u. 2001. Yo1.9. R. 321-326.
37. Никдгеп О., КорГ М., ТагкоетзЫ А. ОШсоше оГ §1арку1ососси8 аигеиз-Цтддегеб 8ер818 апб айкгкй ίη Ш-б-беНает иксе берепбх оп 1ке депеНс Ьаскдгоипб оГ 1ке кой// Еиг 1 1ттипо1оду/ 1999. Уо1.29. Р.2400-2405.37. Nikdgep O., KorG M., Tagkotsi A. Oshshoshe oG §1arku1osossi8 aiguiz-Tsdedebeb 8per818 apb aikg ίη-б-Н ает ает бере бере бере аск аск аск д д ке ке ке .29 .29 // // // // // // // // // // // // // // // // // // // // / // // // // // // // // // // // // // // // // // // // // / // // // // // // // / // // // // // // // // / // // // // // // // //. R. 2400-2405.
38. Есккагб! С., Рюкетебег К., Зскаитапп К. е1 а1. ТкегареиНс еГйсасу оГ тохШохасш ш а типпе тобе1 оГ зеуеге хуйетю т1хеб тГескоп еткк Е.соН апб В.Ггад1к8 // АпаегоЬе. 2003. Уо1.9. Р.157-160.38. Yeskkagb! S., Ryuketebeg K., Zskaitapp K. e1 a1. Tkegarei Г egisasu og tohokhoshasha and tippe tobeto og zeeue hujetu t1heb tGeskop etkk E.coN apb V.Ggad1k8 // Apaegoe. 2003. Yo1.9. P.157-160.
39. Зскаитапп К., В1а1/ К., Веег 1. е1 а1. ЕПсс1 оГ тохШохасш уегзиз шкрепет/скаЦакп 1геа1теп1 оп 1ке тоПаШу оГ тке тГес1еб т1гауепои81у еткк бШегет Цгапъ оГ ВасЮгспбех ГгадШз апб ЕзскепсЫа сок // 1оита1 оГ АпйткгоЫа1 Скето1кегару. 2004. Уо1.53. Р.318-324.39. Zskaitapp K., B1a1 / K., Veeg 1. e1 a1. ENLARGE TOUGH SHOKHOSHEGUZZZH SHINES / SkaTsakp 1geaeptep 1 op 1ke TOShu OGTKe TGeSeb T1gauepoi81u UTGSheget TGAPG OG VasYuGspBeh GGGSU Apb Ezskepsuyu Sok // 2004. Uo1.53. R. 318-324.
Claims (2)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201100735A EA021846B1 (en) | 2011-05-11 | 2011-05-11 | Pharmaceutical composition with antimicrobial activity for parenteral use, process for preparing same |
| PCT/RU2011/000779 WO2012154076A1 (en) | 2011-05-11 | 2011-10-05 | Antibacterially active pharmaceutical composition for parenteral use, and method for producing said composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201100735A EA021846B1 (en) | 2011-05-11 | 2011-05-11 | Pharmaceutical composition with antimicrobial activity for parenteral use, process for preparing same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201100735A1 EA201100735A1 (en) | 2012-12-28 |
| EA021846B1 true EA021846B1 (en) | 2015-09-30 |
Family
ID=47139395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201100735A EA021846B1 (en) | 2011-05-11 | 2011-05-11 | Pharmaceutical composition with antimicrobial activity for parenteral use, process for preparing same |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA021846B1 (en) |
| WO (1) | WO2012154076A1 (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ702087A (en) | 2012-06-29 | 2016-12-23 | Bayer Animal Health Gmbh | Pharmaceutical compositions and treatment of mastitis |
| CN103230459A (en) * | 2013-04-19 | 2013-08-07 | 成进学 | Sole acupoint plaster |
| GB202213753D0 (en) * | 2022-09-20 | 2022-11-02 | Helperby Therapeutics Ltd | Antimicrobial combinations |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60169431A (en) * | 1984-02-14 | 1985-09-02 | Nippon Zenyaku Kogyo Kk | Stable antibacterial agent containing compound having beta-lactam ring and its preparation |
| EA013864B1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-08-30 | Лимонова, Анастасия Викторовна | Method of enhancement antimicrobal activity of cephalosporin antibiotics |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE424811T1 (en) * | 2000-08-31 | 2009-03-15 | Jagotec Ag | GROUND PARTICLES |
-
2011
- 2011-05-11 EA EA201100735A patent/EA021846B1/en not_active IP Right Cessation
- 2011-10-05 WO PCT/RU2011/000779 patent/WO2012154076A1/en active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60169431A (en) * | 1984-02-14 | 1985-09-02 | Nippon Zenyaku Kogyo Kk | Stable antibacterial agent containing compound having beta-lactam ring and its preparation |
| EA013864B1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-08-30 | Лимонова, Анастасия Викторовна | Method of enhancement antimicrobal activity of cephalosporin antibiotics |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| KASTORIS A.C. Synergy of fosfomycin with other antibiotics for Gram-positive and Gram-negative bacteria. Eur. J. Clin. Pharmacol., 2010, 66, pp.359-368, особенно с. 360, кол. 2, последний абз., табл. 1 * |
| WANG, Yang. Antibiotic-conjugated polyacrylate nanoparticles: New opportunities for development of anti-MRSA agents. Scholar Commons @USF, Theses and Dissertations. Paper 2746, 2006, с. 49 [он-лайн] Найдено из Интернет: <URL: http: scholarcommons.usf.edu/etd/2746 * |
| Фосфомицин (Fosfomycin): инструкция, применение и формула, [он-лайн] [Найдено 2011-09-28] Найдено из Интернет: , c. 1-3 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012154076A1 (en) | 2012-11-15 |
| EA201100735A1 (en) | 2012-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA021846B1 (en) | Pharmaceutical composition with antimicrobial activity for parenteral use, process for preparing same | |
| Vairo et al. | In vitro and in vivo antimicrobial activity of sodium colistimethate and amikacin-loaded nanostructured lipid carriers (NLC) | |
| US9844566B2 (en) | Pharmaceutical composition for the preparation of infusion solutions of antimicrobial preparations, its production process (variations) | |
| EA021876B1 (en) | Pharmaceutical composition having antimicrobial and anti-inflammatory activity for parenteral administration, process for preparing same | |
| EA021878B1 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of tuberculosis, process for preparing same | |
| EA021847B1 (en) | Pharmaceutical composition with antimicrobial activity for parenteral use, process for preparing same | |
| Dushkin et al. | Antimicrobial activity of mechanochemically synthesized composites of antibiotics and nanostructured silicon dioxide. | |
| US20130164337A1 (en) | Antimicrobial action pharmaceutical composition for parenteral administration and its production process | |
| AU2011302724B2 (en) | Pharmaceutical composition with antimicrobial activity for parenteral administration and process for preparing same | |
| CN1712008A (en) | Ceftizoxime sodium compound preparation | |
| EA021879B1 (en) | Pharmaceutical composition having antimicrobial activity for external use, process for preparing same | |
| NZ601748B (en) | Pharmaceutical composition for the preparation of infusion solutions of antimicrobial preparations, its' production process | |
| CN103585116A (en) | Levofloxacin composition freeze-dried powder for injection |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |