EA019058B1 - Processes for preparing crystalline forms a and b of ilaprazole and process for converting the crystalline forms - Google Patents

Processes for preparing crystalline forms a and b of ilaprazole and process for converting the crystalline forms Download PDF

Info

Publication number
EA019058B1
EA019058B1 EA201200716A EA201200716A EA019058B1 EA 019058 B1 EA019058 B1 EA 019058B1 EA 201200716 A EA201200716 A EA 201200716A EA 201200716 A EA201200716 A EA 201200716A EA 019058 B1 EA019058 B1 EA 019058B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ilaprazole
acid
solvent
crystalline form
reaction
Prior art date
Application number
EA201200716A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA201200716A1 (en
Inventor
Донг Йеон Ким
Джае Соо Шин
Джун Йеоун Лее
Кви Хьюнг Чо
Сунг Тае Парк
Юнг Воо Ким
Санг Дон Нам
Хее Юн Ким
Original Assignee
Ил-Янг Фармасьютикал Компани Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ил-Янг Фармасьютикал Компани Лтд. filed Critical Ил-Янг Фармасьютикал Компани Лтд.
Publication of EA201200716A1 publication Critical patent/EA201200716A1/en
Publication of EA019058B1 publication Critical patent/EA019058B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Disclosed are novel processes for preparing crystalline forms A and B of ilaprazole and the conversion of these crystalline forms. The novel processes include a process of preparing the crystalline form A of high purity by preparing an inorganic salt of ilaprazole or a hydrate thereof and then neutralizing the prepared inorganic salt of ilaprazole or the hydrate thereof with an acid in an organic solvent (single solvent or mixed solvent); a process of preparing the crystalline form B of high purity by removing impurities from ilaprazole using an organic solvent (single solvent or mixed solvent); and a process of conversion from the crystalline A into the crystalline form B or from the crystalline form B into the crystalline form A.

Description

Настоящее изобретение относится к новым способам получения кристаллических форм А и В илапразола и превращению этих кристаллических форм.

Предшествующий уровень техники

Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки являются желудочно-кишечными заболеваниями, обусловленными различными факторами, такими как психический стресс, неправильные привычки в диете, прием раздражающей пищи и подобные им. Непосредственной причиной язв пищеварительной системы является разрушение оболочки желудка вследствие избыточной секреции кислоты желудочного сока. Так, терапевтические агенты, которые главным образом используют для лечения язв пищеварительной системы, включают, например, антациды для нейтрализации кислоты желудочного сока, агенты против пепсина, агенты для защиты слизистой оболочки желудка, антихолинергические агенты для ингибирования желудочной экспрессии, пара-симпатолитические агенты, антагонисты Н2-рецепторов и т.п. Поскольку известно, что антациды и действующие на ΕΝ8 противоязвенные препараты обеспечивают только неудовлетворительный терапевтический эффект и могут вызывать побочные эффекты при введении в течение длительного периода, в настоящее время увеличивается применение антагонистов Н2рецепторов в качестве агентов для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Более того, лекарственные формы ΡΡΙ (ρτοΐοη ритр тЫЫЮг - ингибиторы протонной помпы), такие как омепразол, продемонстрировали прекрасные противораковое действие по сравнению с существующими антагонистами рецепторов Н2, включающими циметидин, фамотидин и ранитидин, и поэтому были разработаны и широко применяются различные лекарственные формы ΡΡΙ. Кроме того, авторы настоящего изобретения в течение длительного времени проводили исследования с целью разработки новых соединений ΡΡΙ и, в результате, изобрели илапразол, соединение, обладающее пониженными побочными эффектами и высоким терапевтическим действием по сравнению с существующими соединениями ΡΡΙ. Указанный изобретенный илапразол был запатентован во множестве стран, включая Корею (патентная заявка Кореи Νο. 10-1994-3833). Следующая схема реакции 1 показывает общий способ получения илапразола.

Схема реакции 1

ИаОН МеОН

Рацемический илапразол

Физические и химические свойства лекарства могут варьироваться в зависимости от кристаллической формы этого лекарства и такие физические и химические свойства могут в значительной степени влиять на выбор подходящей дозированной формы указанного лекарства, оптимизацию способа получения этого лекарства и абсорбцию этого лекарства ίη νίνο. Обнаружение наиболее подходящей кристаллической формы лекарства в процессе его разработки позволяет снизить время и стоимость разработки. В международной патентной заявке \¥О 2008/083333 описаны полиморфные формы рацемического илапразола и способы его получения. В соответствии с описанием заявки \УО 2008/083333 кристаллическая форма А рацемического илапразола является наиболее термодинамически устойчивой из этих кристаллических форм. Кристаллическая форма А плохо растворяется в органических растворителях, содержащих воду, но при этом является наиболее биодоступной формой, и поэтому является наиболее подходящей дозированной формой. Кристаллическая форма В рацемического илапразола может кристаллизоваться в чистом виде из апротонных растворителей, таких как ацетон/триэтаноламин (ТЕА), и, таким образом, обладает преимуществом в том, что он может быть очищен в ходе процесса получения. Профили рентгеновской дифракции в порошке (ΧΒΡΌ) кристаллических форм А и В рацемического илапразола, описанные в международной патентной заявке \¥О 2008/083333, показаны ниже в табл. 1 и 2.

- 1 019058

Таблица 1

Профиль рентгеновской дифракции в порошке кристаллической формы А илапразола

Положение (°2©±0,2 2°©) ά-разрядка Ι/Ιο Положение (°2©±0,2 2°©) 4-разрядка Ио 7,5 11,7 5 25,1 3,5 6 8,0 П,1 51 25,6 3,5 4 8,5 10,4 42 25,8 3,5 5 9,4 9,4 3 26,0 3,4 7 13,2 6,7 12 26,8 3,3 10 15,4 5,7 17 27,4 3,3 4 15,7 5,6 100 27,7 3,2 11 16,0 5,5 9 28,9 3,1 6 16,6 5,3 6 29,2 3,1 7 17,8 5,0 19 29,6 3,0 11 18,9 4,7 3 30,3 2,9 5 19,7 4,5 26 31,6 2,8 10 20,0 4,4 71 32,0 2,8 14 20,9 4,3 76 35,5 2,5 6 21,2 4,2 4 35,8 2,5 4 22,5 3,9 4 36,1 2,5 6 23,0 3,9 5 36,3 2,5 6 23,5 3,8 79 37,8 2,4 5 24,1 3,7 33 38,9 2,3 4

Таблица 2

Профиль рентгеновской дифракции в порошке кристаллической формы В илапразола

Положение (°2Θ±0,2 2°Θ) О-разрядка Ио Положение (°2Θ±0,2 2°©) ά-разрядка Ио 3.7 23.9 4 21.2 4.2 34 6.0 14.8 4 22.0 4.0 29 6.8 12.9 100 22.7 3.9 10 9.1 9.7 9 23.2 3.8 11 11.8 7.5 6 23.6 3.8 30 12.1 7.3 5 24.1 3.7 26 12.6 7.0 26 24.4 3.6 14 14.8 6.0 9 25.5 3.5 34 15.8 5.6 44 26.7 3.3 5 18.1 4.9 21 27.2 3.3 8 19.4 4.6 13 27.8 3.2 7 20.2 4.4 12 29.1 3.1 7 20.7 4.3 6 31.4 2.8 5

Также в соответствии с раскрытием в международной патентной заявке 2008/083333 начало эндотермы в термограмме ДСК (Ό8Ο) кристаллической формы А илапразола наблюдается при 167°С (максимум 170°С), а начало эндотермы в термограмме ДСК кристаллической формы В илапразола наблюдается при 159°С (максимум 163°С). Следующие схемы реакции 2 и 3 показывают способы получения кристаллических форм А и В илапразола, описанных в патентной заявке 2008/083333.

- 2 019058

Схема реакции 2

СН, а

3%№иОН/Асе1опйп1е

Схема реакции 3

Кристаллическая форма А

Кристаллическая форма В

Описание изобретения

Техническая проблема.

Способ получения кристаллической формы А илапразола в соответствии со схемой реакции 2, приведенной выше, имеет следующие недостатки: 1) в кристаллизации используются большие количества растворителей; 2) способ получения является сложным, поскольку процесс концентрирования должен проводиться несколько раз; 3) трудно получить фармацевтически приемлемую чистоту и 4) применяется сложный процесс кристаллизации, что затрудняет получение чистой кристаллической формы А илапразола. В дополнение, недостатком является то, что выход кристаллической формы А снижается в случае, когда осуществляется процесс повышения чистоты, а также из-за того, что используется большое количество растворителя, указанный способ получения не является экономичным и может неблагоприятным образом повлиять на здоровье работников.

Способ получения кристаллической формы В илапразола в соответствии со схемой реакции 3, приведенной выше, имеет следующие недостатки: 1)поскольку указанный способ получения является способом обработки уже полученной кристаллической формы А, требуется осуществление способа получения кристаллической формы В; 2) способ получения является продолжительным, поскольку процесс кристаллизации для получения кристаллической формы В проводится непрерывно в течение 11 дней; и 3) способ получения не является экономичным, поскольку требуется использование дополнительного растворителя для того, чтобы в дальнейшем обрабатывать уже приготовленную кристаллическую форму А, а также потому, что осуществляется дополнительный процесс обработки кристаллической формы А, что снижает выход кристаллической формы В. В дополнение, способ получения не подходит для массового производства, и поэтому в некоторых случаях не получается однородная кристаллическая форма В, а получаются частично кристаллическая или неоднородная кристаллическая форма В.

Решение проблемы.

Соответственно настоящее изобретение было сделано для того, чтобы более эффективно решить вышеперечисленные проблемы, встречающиеся в предшествующем уровне техники. Настоящее изобретение предлагает более простой промышленный процесс по сравнению с существующими процессами, позволяет воспроизводимо получать большие количества чистой кристаллической формы А илапразола, процесс подходит для массового производства и позволяет воспроизводимо получать однородную кристаллическую форму В илапразола. Настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллических форм А и В илапразола следующей формулы 1 и способ превращения указанных форм, который позволяет получать соединения высокой степени чистоты с низкой себестоимостью в течение укороченного времени реакции и обладает сниженным количеством процессов реакции и высоким выходом.

Илапразол

Настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллических форм А и В илапразола формулы 1 и способ превращения указанных кристаллических форм

Илапразол

Способ получения кристаллической формы А илапразола согласно настоящему изобретению включает следующие стадии: 1) получение неорганической соли илапразола или его гидрата из илапразола в

- 3 019058 присутствии неорганического основания и растворителя для реакции и 2) нейтрализация полученной неорганической соли илапразола или его гидрата с помощью кислоты в растворителе для реакции с получением кристаллической формы А илапразола.

Способ получения кристаллической формы А илапразола согласно настоящему изобретению дополнительно может включать после стадии 1) стадию добавления гетерогенной неорганической соли для получения гетерогенной неорганической слои илапразола или его гидрата.

В настоящем изобретении неорганическое основание или неорганическая соль, используемая на стадии получения неорганической соли или гидрата неорганической соли илапразола, может включать соль лития, титана, бария, цинка, натрия, калия, кальция, магния и/или стронция. Предпочтительно она может включать соль цинка, натрия, калия, кальция, магния и/или стронция. Более предпочтительно она может включать натрий, калий, кальций, магний и/или стронций.

В настоящем изобретении растворитель для реакции, используемый на стадии получения неорганической соли или гидрата неорганической соли илапразола, может быть низшим (С1-С6)алкиловым спиртом и/или полярным растворителем. В частности, указанным растворителем для реакции, используемым на стадии 1, может быть по крайней мере один из выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, ксилола, толуола, тетрагидрофурана, 1,2-дихлорэтана, ацетона, эфира, дихлорметана, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диметилформамида и их смеси. Предпочтительно он может быть по крайней мере одним из выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, тетрагидрофурана, ацетона и их смеси. Более предпочтительно это может быть метанол, этанол и/или пропанол.

В настоящем изобретении стадия 1) получения неорганической соли или гидрата неорганической соли илапразола может быть осуществлена путем перемешивания смеси при температуре от 0 до 150°С, предпочтительно от 0 до 80°С и наиболее предпочтительно от комнатной температуры до 50°С, при этом температура перемешивания не ограничена каким-либо образом. Также предпочтительно осуществлять перемешивание в течение 1-48 ч, однако время перемешивания не ограничено каким-либо образом.

В настоящем изобретении кислота, используемая на стадии 2) получения кристаллической формы А илапразола путем нейтрализации с использованием кислоты, может быть по крайней мере одной из выбранных из группы, состоящей из хлоруксусной кислоты, бензойной кислоты, масляной кислоты, серной кислоты, соляной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, перхлорной кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, янтарной кислоты, салициловой кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, гидроксиэтансульфоновой кислоты, этиленсульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, нафтилсульфоновой кислоты, сульфаниловой кислоты, гидроксибензолсульфоновой кислоты и винной кислоты. Предпочтительно ей может быть по крайней мере одна из выбранных из группы, состоящей из хлоруксусной кислоты, бензойной кислоты, масляной кислоты, серной кислоты, соляной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, перхлорной кислоты, муравьиной кислоты и уксусной кислоты. Более предпочтительно ей может быть бензойная кислота, муравьиная кислота и/или уксусная кислота. В настоящем изобретении растворителем для реакции, который используется в стадии 2) получения кристаллической формы А илапразола, может быть низший (С1 С6)алкиловый спирт и/или полярный растворитель. В частности, указанным растворителем, который используется в стадии 2), может быть по крайней мере один из выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, ксилола, толуола, тетрагидрофурана, 1,2-дихлорэтана, ацетона, эфира, дихлорметана, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диметилформамида и их смесей. Предпочтительно им может быть по крайней мере один из выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, тетрагидрофурана, ацетона и их смесей. Боле предпочтительно им может быть метанол, этанол и/или пропанол.

В настоящем изобретении стадия 2) получения кристаллической формы А илапразола может быть осуществлена посредством перемешивания смеси при температуре от 0 до 150°С, предпочтительно от 0 до 80°С и более предпочтительно от комнатной температуры до 50°С, но указанная температура перемешивания не ограничена каким-либо образом. Также перемешивание может предпочтительно осуществляться в течение 1-6 ч, при этом время перемешивания не ограничено каким-либо образом.

Предпочтительный пример способа получения кристаллической формы А илапразола согласно настоящему изобретению приведен на следующей схеме реакции 4.

Схема реакции 4

Способ получения кристаллической формы В илапразола согласно настоящему изобретению может включать стадию получения кристаллической формы В илапразола из илапразола в растворителе для реакции.

В настоящем изобретении растворителем для реакции, который используется в стадии получения

- 4 019058 кристаллической формы В илапразола, может быть низший (С1-Сб)алкиловый спирт и/или полярный растворитель. В частности, указанным растворителем для реакции, используемым в этой стадии, может быть по крайней мере один из выбранных из группы, состоящей из тетрагидрофурана, 1,2-дихлорэтана, метанола, этанола, пропанола, ацетона, дихлорметана, диэтилового эфира, этилацетата и их смесей. Более предпочтительно им может быть по крайней мере один из выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, ацетона, дихлорметана, диэтилового эфира, этилацетата и их смесей.

В стадии получения кристаллической формы В илапразола согласно настоящему изобретению в растворитель для реакции может добавляться стабилизирующий агент. Стабилизирующий агент, который может быть использован в указанной стадии, не ограничен каким-либо образом и им может быть по крайней мере один из выбранных из группы, состоящей из, например, триэтиламина, диэтиламина, этилендиамина, триметиламина, диизопропилэтиламина и пиридина.

В настоящем изобретении стадия получения кристаллической формы В илапразола может быть осуществлена путем перемешивания смеси при температуре от -30 до 150°С, предпочтительно от 0 до 150°С, более предпочтительно от 0 до 80°С и наиболее предпочтительно от комнатной температуры до 50°С, при этом температура перемешивания не ограничена каким-либо способом. Также перемешивание может осуществляться в течение 1-6 ч, при этом время перемешивания не ограничено каким-либо образом.

Предпочтительный пример осуществления способа получения кристаллической формы В илапразола согласно настоящему изобретению показан на следующей схеме реакции.

Схема реакции 5

Илапразол (кристаллическая форма В)

В способах получения кристаллических форм А и В согласно настоящему изобретению исходным материалом илапразола может быть некристаллический илапразол, такой как неочищенный илапразол.

Способ превращения кристаллических форм илапразола согласно настоящему изобретению может включать стадию превращения кристаллической формы А в кристаллическую форму В илапразола или превращения кристаллической формы В в кристаллическую форму А илапразола. В стадии превращения кристаллической формы В в кристаллическую форму А илапразола может быть использован растворитель, который может быть использован в ходе получения кристаллической формы В. Также в стадии превращения кристаллической формы В в кристаллическую форму А илапразола могут быть использованы неорганическая соль, растворитель для реакции и/или кислота, которые могут быть использованы при получении кристаллической формы А илапразола. Пример способа превращения кристаллических форм илапразола согласно настоящему изобретению показан на следующей схеме реакции 6.

Схема реакции 6

МС/МеОН/аЬег

н (кристаллическая форма А)

(кристаллическая форма В)

1. МаОН/МеОН

2. АсОН/ЕЮН

(кристаллическая форма А) (кристаллическая форма В)

Краткое описание чертежей

Описанные выше объекты и другие объекты, характеристики преимущества настоящего изобретения станут более очевидными из следующего подробного описания в сочетании с сопутствующими чертежами, где:

на фиг. 1 приведен профиль рентгеновской дифракции в порошке (ΧΚΡΌ) кристаллической формы А илапразола согласно настоящему изобретению;

на фиг. 2 приведена ДСК (Ό8Ο) термограмма кристаллической формы А илапразола согласно настоящему изобретению;

на фиг. 3 приведен ИК-спектр кристаллической формы А илапразола согласно настоящему изобретению;

на фиг. 4 приведен 1Н-ЯМР спектр кристаллической формы А илапразола согласно настоящему изобретению;

на фиг. 5 приведен профиль рентгеновской дифракции в порошке (ΧΚΡΌ) кристаллической формы В илапразола согласно настоящему изобретению;

на фиг. 6 приведена ДСК (И8С) термограмма кристаллической формы В илапразола согласно настоящему изобретению;

- 5 019058 на фиг. 7 приведен ИК-спектр кристаллической формы В илапразола согласно настоящему изобретению и на фиг. 8 приведен ИК-спектр кристаллической формы В илапразола согласно настоящему изобретению.

Наилучший способ осуществления изобретения

Здесь и далее настоящее изобретение будет разъяснено более детально со ссылкой на примеры. Следует, однако, понимать, что указанные примеры приведены только для иллюстративных целей и не могут истолковываться как ограничивающие рамки настоящего изобретения.

Пример 1. Получение натриевой соли илапразола.

Гидроксид натрия (16.65 моль, 0.67 кг) растворяли в 27.5 л метанола и добавляли к нему илапразол (16.65 моль, 6.1 кг). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 12 л метанола и затем высушивали при 40°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 5.9 кг (выход 91%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.

Результаты анализа полученного порошка следующие:

температура плавления: 197°С;

содержание натрия: 5.5% (в виде ангидрида; теоретическое значение: 5.92%);

Ή-ЯМР (δ, ДМСО-б6): 8.30 (1Н, б), 7.52 (1Н, б), 7.49 (1Н, б), 7.20 (2Н, 1), 7.05 (1Н, бб), 6.94 (1Н, б), 6.19 (2Н, 1), 4.75 (1Н, б), 4.43 (1Н, б), 3.84 (3Н, 8), 2.16 (3Н, 8);

ИК (КВг, см-1): 3443.0, 1613.4, 1585.2, 1497.4, 1480.5, 1437.2, 1385.1, 1296.2, 1277.8, 1254.5, 1216.6, 1157.5, 1098.7, 1017.1, 981.6, 895.0, 815.4, 725.1.

Пример 2. Получение кристаллической формы А илапразола.

Натриевую соль илапразола (12.87 моль, 5.0 кг) добавляли к 100 л этанола и нейтрализовали медленным добавлением 10% (вес./вес.) раствором уксусной кислоты в этаноле. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную соль отфильтровывали, промывали 20 л 50% (вес./вес.) водного раствора этанола и затем высушивали при 40°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 4.06 кг (выход 86%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.

Результаты анализа полученного порошка следующие:

температура плавления: 154°С;

Ή-ЯМР (δ, ДМСО-б6): 13.71 (1Н, Ьг), 8.22 (1Н, б), 7.75 (1Н, Ьг), 7.70 (1Н, т), 7.52 (1Н, т), 7.37 (2Н, 1), 6.94 (1Н, б), 6.27 (2Н, 1), 4.78 (2Н, ф, 3.83 (3Н, 8), 2.13 (3Н, 8);

ИК (КВг, см-1): 3426.9, 3101.7, 1627.3, 1582.7, 1514.1, 1481.1, 1434.8, 1358.2, 1338.4, 1297.8, 1256.3, 1147.9, 1097.1, 1082.2, 1066.7, 1052.1, 1017.8, 964.1, 891.6, 867.3, 821.8, 732.3;

начало эндотермы в термограмме ДСК: 169°С (скорость нагрева: 10°С/мин).

Данные рентгеновской дифракции в порошке:

Положение (°2©±0,2 2°©) ά-разрядка 1Ло Положение (°2Θ±0,2 2°&) 4-разрядка Ио 8,0 ιι,ο 62 23,6 3,8 42 8,6 10,3 96 24,2 3,7 23 9,8 9,0 3 25,2 3,5 5 10,2 8,7 7 26,1 3,4 7 13,3 6,7 10 26,9 3,3 4 14,4 6,1 4 27,9 3,2 6 15,8 5,6 100 29,0 3,1 4 16,6 5,3 14 29,7 3,0 10 17,9 4,9 19 31,6 2,8 5 19.9 4,5 27 32,1 2,8 7 20,2 4,4 34 35,5 2,5 4 20,9 4,2 72 42,4 2,1 3 22,7 3,9 4

Пример 3. Получение натриевой соли илапразола.

Гидроксид натрия (55.0 ммоль, 2.2 г) растворяли в 90 мл этанола и к нему добавляли илапразол (54.6 ммоль, 20.0 г). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 40 мл этанола и затем высушивали при 40°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 18.7 г (выход 88%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.

Температура плавления: 196°С.

- 6 019058

Пример 4. Получение натриевой соли илапразола.

Гидроксид натрия (55.0 ммоль, 2.2 г) растворяли в 90 мл пропанола и к нему добавляли илапразол (54.6 ммоль, 20.0 г). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 40 мл пропанола и затем высушивали при 40°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 17.8 г (выход 84%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.

Температура плавления: 197°С.

Пример 5. Получение натриевой соли илапразола.

Гидроксид натрия (55,0 ммоль, 2,2 г) растворяли в 90 мл метанола и к нему добавляли илапразол (54,6 ммоль, 20,0 г). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 40 мл метанола и затем высушивали при 40°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 17,2 г (выход 81%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.

Температура плавления: 196°С.

Пример 6. Получение кристаллической формы А илапразола.

Натриевую соль илапразола (25,7 ммоль, 10,0 г) добавляли к 200 мл этанола и нейтрализовали медленным добавлением 10% (вес./вес.) раствором бензойной кислоты в этаноле. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную соль отфильтровывали, промывали 40 мл 50% (вес./вес.) водного раствора этанола и затем высушивали при 40°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 7.7 г (выход 82%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.

Температура плавления: 154°С.

Пример 7. Получение кристаллической формы А илапразола.

Натриевую соль илапразола (25,7 ммоль, 10,0 г) добавляли к 200 мл этанола и нейтрализовали медленным добавлением 10% (вес./вес.) раствором муравьиной кислоты в этаноле. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную соль отфильтровывали, промывали 40 мл 50% (вес./вес.) водного раствора этанола и затем высушивали при 40°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 8.1 г (выход 86%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.

Температура плавления: 153°С.

Пример 8. Получение калиевой соли илапразола.

Гидроксид калия (54,6 ммоль, 3,1 г) растворяли в 110 мл метанола и к нему добавляли илапразол (54,6 ммоль, 20,0 г). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 40 мл метанола и затем высушивали при 40°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 20,3 г (выход 92%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.

Температура плавления: 220°С.

Содержание калия: 9.5% (в виде ангидрида, теоретическое значение: 9.67%).

Пример 9. Получение кристаллической формы А илапразола.

Калиевую соль илапразола (24,7 ммоль, 10,0 г) добавляли к 200 мл этанола и нейтрализовали медленным добавлением 10% (вес./вес.) раствором уксусной кислоты в этаноле. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную соль отфильтровывали, промывали 40 мл 50% (вес./вес.) водного раствора этанола и затем высушивали при 40°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 7.4 г (выход 82%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.

Температура плавления: 154°С.

Пример 10. Получение тригидрата кальциевой соли илапразола.

Хлорид кальция (24.4 ммоль, 2.7 г) растворяли в 330 мл воды, к нему добавляли натриевую соль илапразола (51,5 ммоль, 20,0 г). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 400 мл воды и затем высушивали при 40°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 18,4 г (выход 91%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.

Температура плавления: 210°С.

Содержание кальция: 5.1% (в виде ангидрида; теоретическое значение: 5.2%).

Содержание воды: 6.18% (теоретическое значение: 6.55%).

Пример 11. Получение кристаллической формы А илапразола.

Тригидрат калиевой соли илапразола (12,1 ммоль, 10,0 г) добавляли к 200 мл этанола и нейтрализовали медленным добавлением 10% (вес./вес.) раствором уксусной кислоты в этаноле. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную соль отфильтровывали, промывали 40 мл 50% (вес./вес.) водного раствора этанола и затем высушивали при 40°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 7.5 г (выход 84%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.

Температура плавления: 154°С.

Пример 12. Получение дигидрата магниевой соли илапразола.

Калиевую соль илапразола (24.7 ммоль, 10.0 г) растворяли в 20 мл воды и к ней добавляли хлорид магния (49.4 ммоль, 4.7 г). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полу

- 7 019058 ченный осадок отфильтровывали, промывали 25 мл воды и затем высушивали при 40°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 8,7 г (выход 89%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.

Температура плавления: 173°С.

Содержание магния: 3.0% (в виде ангидрида; теоретическое значение: 3.2%).

Содержание воды: 4.5% (теоретическое содержание: 4.55%).

Пример 13. Получение тригидрата магниевой соли илапразола.

Калиевую соль илапразола (24.7 ммоль, 10.0 г) растворяли в 20 мл воды и к ней добавляли хлорид магния (49.4 ммоль, 4.7 г). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученный осадок отфильтровывали, добавляли 75 мл воды и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 25 мл метанола и затем высушивали при 40°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 7,5 г (выход 75%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.

Температура плавления: 171°С.

Содержание магния: 3.1% (в виде ангидрида; теоретическое значение: 3.2%).

Содержание воды: 6.3% (теоретическое содержание: 6.67%).

Пример 14. Получение тетрагидрата магниевой соли илапразола.

Натриевую соль илапразола (25.7 ммоль, 10.0 г) растворяли в 130 мл воды и к ней добавляли раствор хлорида магния (12,9 ммоль, 1,2 г) в 48 мл воды. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 30 мл воды и затем высушивали при 40°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 9,8 г (выход 92%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.

Температура плавления: >170°С.

Содержание магния: 3.3% (в виде ангидрида; теоретическое значение: 3.2%).

Содержание воды: 8.0% (теоретическое содержание: 8.7%).

Пример 15. Получение кристаллической формы А илапразола.

Тетрагидрат магниевой соли илапразола (12.1 ммоль, 10.0 г) добавляли к 200 мл этанола и нейтрализовали медленным добавлением 10% (вес./вес.) раствора уксусной кислоты в этаноле. Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 40 мл 50% (ν/ν) водного раствора этанола и затем высушивали при 40°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 7,4 г (выход 83%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.

Температура плавления: 153°С.

Пример 16. Получение дегидрата стронциевой соли илапразола.

Хлорид стронция (гексагидрат) (30.9 ммоль, 8.2 г) растворяли в 120 мл метанола и к нему добавляли раствор натриевой соли илапразола (51.5 ммоль, 20.0 г) в 120 мл воды. Затем полученный осадок отфильтровывали, промывали 120 мл смеси воды и метанола и затем высушивали при 40°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 17,2 г (выход 78%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.

Температура плавления: 214°С.

Содержание стронция: 10.4% (в виде ангидрида; теоретическое содержание: 10.7%).

Содержание воды: 4.7% (теоретическое значение: 4.2%).

Пример 17. Получение кристаллической формы А илапразола.

Дегидрат стронциевой соли илапразола (11.7 ммоль, 10.0 г) добавляли к 200 мл этанола и нейтрализовали медленным добавлением 10% (вес./вес.) раствора уксусной кислоты в этаноле. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 40 мл 50% (ν/ν) водного раствора этанола и затем высушивали при 40°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 7.0 г (выход 82%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.

Температура плавления: 154°С.

Пример 18. Получение кристаллической формы А илапразола.

Хлорид натрия (55.0 ммоль, 2.2 г) растворяли в 300 мл этанола и добавляли к нему илапразол (54.6 ммоль, 20.0 г). Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную суспензию нейтрализовали медленным добавлением 10% (вес./вес.) раствора уксусной кислоты в этаноле и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 80 мл 50% (ν/ν) водного раствора этанола и затем высушивали при 40°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 15.1 г (выход 76%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.

Точка плавления: 153°С.

Пример 19. Получение кристаллической формы В илапразола.

Илапразол (16.38 моль, 6.0 кг) растворяли в 30 л смешанного растворителя из метанола и дихлорметана, медленно добавляли к 150 л диэтилового эфира. Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Полученный осадок отфильтровывали, отмывали 3 л диэтилового

- 8 019058 эфира и затем высушивали при 30°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 5.1 кг (выход 85%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.

Результаты анализа полученного порошка следующие: температура плавления: 150°С;

Ή-ЯМР (δ, ДМСО-й6): 13.72 (1Н, Ьг), 8.23 (1Н, й), 7.77 (1Н, Ьг), 7.71 (1Н, т), 7.52 (1Н, т), 7.36 (2Н, I), 6.93 (1Н, й), 6.28 (2Н, 1), 4.79 (2Н, ф, 3.83 (3Н, 8), 2.14 (3Н, 8);

ИК (КВг, см-1): 3194.7, 3102.5, 1629.9, 1581.4, 1517.7, 1502.1, 1478.3, 1433.6, 1411.6, 1390.6, 1294.4, 1271.3, 1257.2, 1090.8, 1045.1, 1016.2, 892.6, 811.8;

начало эндотермы в термограмме ДСК: 157°С (скорость нагрева: 10°С/мин).

Данные рентгеновской дифракции в порошке:

Положение (°2Θ±0,2 2°Θ) ά-разрядка Ио Положение (°2Θ±0,2 2°Θ) ά-разрядка Ио 6,8 13,0 67 24,4 3,6 17 6,9 12,8 100 25,5 3,5 32 9,1 9,8 10 26,5 3,4 7 11,7 7,5 И 27,1 3,3 10 12,2 7,2 14 27,8 3,2 6 12,6 7,0 57 28,9 3,1 8 13,4 6,6 3 30,0 3,0 2 13,9 6,4 3 31,5 2,8 13 14,7 6,0 16 32,2 2,8 2 15,8 5,6 85 32,8 2,7 3 18,1 4,9 44 36,2 2,5 4 18,6 4,8 4 37,1 2,4 3 19,5 4,6 31 37,2 2,4 3 20,2 4,4 19 38,5 2,3 5 21,1 4,2 28 39,5 2,3 3 22,0 4,0 27 41,0 2,2 4 22,8 3,9 20 41,4 2,2 3 23,6 3,8 36 43,4 2,1 2 24,1 3,7 20 43,7 2,1 4

Пример 20. Получение кристаллической формы В илапразола.

Илапразол (54.6 ммоль, 20.0 г) растворяли в 260 мл дихлорметана и полученный раствор концентрировали при пониженном давлении до объема 80 мл. Концентрированный раствор медленно добавляли к 266 мл этилацетата и затем перемешивали при температуре между -10 и -15°С в течение около 3-4 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 100 мл диэтилового эфира и затем высушивали при 30°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 17.8 г (выход 89%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.

Температура плавления: 150°С.

Пример 21. Получение кристаллической формы В илапразола.

Илапразол (27.3 ммоль, 10.0 г) растворяли в 130 мл смешанного растворителя из дихлорметана и триэтиламина (1%, ν/ν) и добавляли к нему 150 мл ацетона. Затем указанный раствор концентрировали при пониженном давлении до объема 130 мл. Медленно добавляли 130 мл диэтилового эфира к концентрированному раствору и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный осадок отфильтровывали, отмывали 100 мл диэтилового эфира и затем высушивали при 30°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 8.1 г (выход 81%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.

Температура плавления: 149°С.

Пример 22. Получение кристаллической формы В илапразола.

Илапразол (27.3 ммоль, 10.0 г) растворяли в 130 мл смешанного растворителя из дихлорметана и триэтиламина (1%, ν/ν) и к нему медленно добавляли 130 мл диэтилового эфира. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали 100 мл диэтилового эфира и затем высушивали при 30°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 7.6 г (выход 76%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.

Температура плавления: 150°С.

Пример 23. Превращение кристаллической формы В илапразола в кристаллическую форму А илапразола.

Гидроксид натрия (55.0 ммоль, 2.2 г) растворяли в 90 мл метанола и добавляли к нему кристалличе

- 9 019058 скую форму В илапразола (54.6 ммоль, 20.0 г). Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный осадок отфильтровывали, отмывали 40 мл метанола и затем высушивали при 40°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 19.1 г чистой натриевой соли илапразола в виде белого кристаллического порошка. Полученную натриевую соль илапразола (49.2 ммоль, 19.1 г) добавляли к 380 мл этанола и нейтрализовали медленным добавлением 10% (вес./вес.) раствора уксусной кислоты в этаноле. Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный осадок отфильтровывали, отмывали 75 мл 50% (ν/ν) водного раствора этанола и затем высушивали при 40°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 15.3 г (выход 77%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.

Температура плавления: 154°С.

Пример 24. Превращение кристаллической формы А илапразола в кристаллическую форму В илапразола.

Кристаллическую форму А илапразола (54.6 ммоль, 20.0 г) растворяли в 100 мл смеси растворителей из метанола и дихлорметана и медленно добавляли к 500 мл диэтилового эфира. Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Полученный осадок отфильтровывали, отмывали 200 мл диэтилового эфира и затем высушивали при 30°С в течение 12 ч, получая, таким образом, 16.6 г (выход 83%) чистого целевого соединения в виде белого кристаллического порошка.

Температура плавления: 150°С.

Пример-ссылка 1. Получение кристаллической формы А илапразола в соответствии с предшествующим уровнем техники.

3% аммония в ацетонитриле (6.00 кг) помещали в колбу. После установления температуры около 5°С добавляли илапразол (0.4 кг) и содержимое перемешивали в течение 1 ч. Суспензию отфильтровывали и осадок промывали с помощью 3% раствора ΝΗ4ΟΗ в ацетонитриле (2x0.4 кг). Осадок помещали в колбу, добавляли 0.5% аммония в водном этаноле (0.2 кг). 3атем смесь концентрировали под пониженным давлением при 20-25°С до окончания дистилляции. 0.5% ΝΗ4ΟΗ/Ε1ΟΗ (1.0 кг) помещали в колбу с последующим добавлением дихлорметана (2.40 кг). Полученный раствор концентрировали при 20-25°С под пониженным давлением до приблизительного объема 1.0 л. Добавляли 0.5% ΝΗ4ΟΗ/Ε1ΟΗ (1.20 кг) и полученную смесь снова концентрировали при максимальной температуре в 20-25°С под пониженным давлением до приблизительно 1.2 л. Добавляли 0.5% ΝΗ4ΟΗ/Ε1ΟΗ (0.2 кг), содержимое охлаждали до 5°С и перемешивали в течение 45 мин. Осадок отфильтровывали и промывали 0.5% ΝΗ4ΟΗ/Ε1ΟΗ (0.2 кг), этанолом (0.2 кг) и МТВЕ (2x0.2 кг). Отфильтрованный осадок высушивали под тягой в течение 2 ч, затем сушили под вакуумом при максимальной температуре 92°С в течение 92 ч, получая, таким образом, 0.338 кг (выход 85%) кристаллической формы А илапразола.

Пример-ссылка 2. Получение кристаллической формы В илапразола в соответствии с предшествующим уровнем техники.

Кристаллическую форму А илапразола добавляли к 10 мл смеси ацетон/триэтиламин и обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение 5 мин для получения насыщенного раствора илапразола. Суспензию отфильтровывали через нейлоновый фильтр в стеклянный флакон. Отфильтрованную суспензию оставляли в холодильнике на 11 дней и затем отфильтровывали, получая, таким образом, белую кристаллическую форму В илапразола.

Хотя примеры воплощения настоящего изобретения были описаны для иллюстративных целей, специалист в данной области техники понимает, что возможны различные модификации, добавления и замены, не выходящие за рамки и смысл настоящего изобретения, описанные в прилагаемой формуле изобретения.

The present invention relates to new methods for producing crystalline forms A and B of ilaprazole and the conversion of these crystalline forms.

Prior art

Gastric and duodenal ulcers are gastrointestinal diseases caused by various factors, such as mental stress, abnormal dietary habits, eating irritating foods and the like. The direct cause of ulcers of the digestive system is the destruction of the lining of the stomach due to excessive secretion of gastric acid. Thus, therapeutic agents that are mainly used to treat ulcers of the digestive system include, for example, antacids to neutralize gastric acid, agents against pepsin, agents to protect the gastric mucosa, anticholinergics to inhibit gastric expression, para-sympatholytic agents, antagonists H 2 -receptors, etc. Since it is known that antacids and anti-ulcer drugs acting on ΕΝ8 provide only an unsatisfactory therapeutic effect and can cause side effects when administered for a long period, the use of H 2 receptor antagonists as agents for treating gastric and duodenal ulcers is increasing.

Moreover, dosage forms ΡΡΙ (ρτοΐοη ritra tyYYuG - proton pump inhibitors), such as omeprazole, showed excellent anti-cancer effects compared with existing antagonists of H 2 receptors, including cimetidine, famotidine and ranitidine, and therefore various medical forms were developed and widely used ΡΡΙ. In addition, the authors of the present invention for a long time conducted research to develop new compounds ΡΡΙ and, as a result, invented ilaprazole, a compound with reduced side effects and a high therapeutic effect compared to existing compounds ΡΡΙ. The invented ilaprazole has been patented in many countries, including Korea (Korean patent application No. 10-1994-3833). The following reaction scheme 1 shows the general method of preparing ilaprazole.

Reaction scheme 1

Jaon meon

Racemic ilaprazole

The physical and chemical properties of a drug can vary depending on the crystalline form of the drug, and such physical and chemical properties can greatly influence the choice of the appropriate dosage form of said drug, optimize the method of obtaining this drug, and the absorption of this drug ίηνο. The discovery of the most appropriate crystalline form of the drug during its development reduces the time and cost of development. International patent application \ ¥ O 2008/083333 describes polymorphic forms of racemic ilaprazole and methods for its preparation. In accordance with the description of the application UO 2008/083333, crystalline form A of racemic ilaprazole is the most thermodynamically stable of these crystalline forms. Crystalline Form A is poorly soluble in organic solvents containing water, but it is the most bioavailable form, and therefore is the most suitable dosage form. The crystalline form B of racemic ilaprazole can crystallize in its pure form from aprotic solvents such as acetone / triethanolamine (TEA), and thus has the advantage that it can be purified during the preparation process. The X-ray powder diffraction (ΧΒΡΌ) profiles of the crystalline forms A and B of racemic ilaprazole, described in the international patent application \ ¥ 2008/083333, are shown below in Table. 1 and 2.

- 1 019058

Table 1

X-ray diffraction profile in the powder of crystalline form A of ilaprazole

Position (° 2 © ± 0.2 2 ° ©) ά-discharge Ι / Ιο Position (° 2 © ± 0.2 2 ° ©) 4-discharge And about 7.5 11.7 five 25.1 3.5 6 8.0 N, 1 51 25.6 3.5 four 8.5 10.4 42 25.8 3.5 five 9.4 9.4 3 26.0 3.4 7 13.2 6.7 12 26,8 3.3 ten 15.4 5.7 17 27.4 3.3 four 15.7 5.6 100 27.7 3.2 eleven 16,0 5.5 9 28.9 3.1 6 16.6 5.3 6 29.2 3.1 7 17,8 5.0 nineteen 29.6 3.0 eleven 18.9 4.7 3 30.3 2.9 five 19.7 4.5 26 31.6 2.8 ten 20.0 4.4 71 32.0 2.8 14 20.9 4.3 76 35.5 2.5 6 21.2 4.2 four 35.8 2.5 four 22.5 3.9 four 36.1 2.5 6 23.0 3.9 five 36.3 2.5 6 23.5 3.8 79 37,8 2.4 five 24.1 3.7 33 38.9 2.3 four

table 2

X-ray diffraction profile in the powder of crystalline form B of ilaprazole

Position (° 2Θ ± 0.2 2 °) O-discharge And about Position (° 2Θ ± 0.2 2 ° ©) ά-discharge And about 3.7 23.9 four 21.2 4.2 34 6.0 14.8 four 22.0 4.0 29 6.8 12.9 100 22.7 3.9 ten 9.1 9.7 9 23.2 3.8 eleven 11.8 7.5 6 23.6 3.8 thirty 12.1 7.3 five 24.1 3.7 26 12.6 7.0 26 24.4 3.6 14 14.8 6.0 9 25.5 3.5 34 15.8 5.6 44 26.7 3.3 five 18.1 4.9 21 27.2 3.3 eight 19.4 4.6 13 27.8 3.2 7 20.2 4.4 12 29.1 3.1 7 20.7 4.3 6 31.4 2.8 five

Also, in accordance with the disclosure in international patent application 2008/083333, the beginning of the endotherm in the DSC thermogram (Ό8 Ο) of crystalline Form A of ilaprazole is observed at 167 ° C (maximum 170 ° C), and the beginning of the endotherm in the DSC thermogram of the crystalline form of Ilaprazole is observed at 159 ° C (maximum 163 ° C). The following reaction schemes 2 and 3 illustrate methods for preparing the crystalline forms A and B of ilaprazole described in patent application 2008/083333.

- 2 019058

Reaction scheme 2

CH and

3% NO. ION / AELOPYP1E

Reaction scheme 3

Crystal Form A

Crystal Form B

Description of the invention

Technical problem.

The method of obtaining crystalline form A of ilaprazole in accordance with reaction scheme 2 above has the following disadvantages: 1) large amounts of solvents are used in crystallization; 2) the method of preparation is difficult, since the process of concentration must be carried out several times; 3) it is difficult to obtain pharmaceutically acceptable purity; and 4) a complex crystallization process is used, which makes it difficult to obtain pure crystalline form A of ilaprazole. In addition, the disadvantage is that the yield of crystalline form A decreases when the process of increasing purity is carried out, and also because a large amount of solvent is used, this production method is not economical and may adversely affect the health of workers.

The method of obtaining the crystalline form B of ilaprazole according to the reaction scheme 3 above has the following disadvantages: 1) since this method of preparation is a method of processing the crystalline form A already obtained, the method of obtaining the crystalline form B is required; 2) the production method is long, since the crystallization process to obtain the crystalline form B is carried out continuously for 11 days; and 3) the production method is not economical, since it requires the use of an additional solvent in order to further process the already prepared crystalline form A, and also because an additional processing is carried out on the crystalline form A, which reduces the yield of the crystalline form B. In addition, the production method is not suitable for mass production, and therefore in some cases a homogeneous crystalline form B is not obtained, and partially crystalline or heterogeneous ristallicheskaya Form B.

Solution to the problem.

Accordingly, the present invention has been made in order to more effectively solve the above problems encountered in the prior art. The present invention offers a simpler industrial process compared to existing processes, allows reproducible production of large quantities of pure crystalline form A of ilaprazole, the process is suitable for mass production and allows reproducible production of a uniform crystalline form B of ilaprazole. The present invention provides a method for producing crystalline forms A and B of ilaprazole with the following formula 1 and a method for converting said forms, which allows to obtain compounds of high purity with low cost during a shortened reaction time and has a reduced number of reaction processes and high yield.

Ilaprazole

The present invention provides a method for preparing crystalline forms A and B of ilaprazole of formula 1 and a method for converting said crystalline forms.

Ilaprazole

The method of obtaining crystalline form A of ilaprazole according to the present invention includes the following steps: 1) obtaining an inorganic salt of ilaprazole or its hydrate from ilaprazole in

- 3 019058 in the presence of an inorganic base and a solvent for the reaction; and 2) neutralizing the resulting inorganic salt of ilaprazole or its hydrate with an acid in the reaction solvent to obtain crystalline form A of ilaprazole.

The method for preparing crystalline form A of ilaprazole according to the present invention may additionally include, after step 1), the step of adding a heterogeneous inorganic salt to obtain a heterogeneous inorganic layer of ilaprazole or its hydrate.

In the present invention, the inorganic base or inorganic salt used in the step of preparing the inorganic salt or hydrate of the inorganic salt of ilaprazole may include a salt of lithium, titanium, barium, zinc, sodium, potassium, calcium, magnesium and / or strontium. Preferably, it may include a salt of zinc, sodium, potassium, calcium, magnesium and / or strontium. More preferably, it may include sodium, potassium, calcium, magnesium and / or strontium.

In the present invention, the reaction solvent used in the step of preparing an inorganic salt or a hydrate of an inorganic salt of ilaprazole may be a lower (C 1 -C 6 ) alkyl alcohol and / or a polar solvent. In particular, the specified solvent for the reaction used in stage 1 may be at least one selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, xylene, toluene, tetrahydrofuran, 1,2-dichloroethane, acetone, ether, dichloromethane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, and mixtures thereof. Preferably, it may be at least one selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, acetone, and mixtures thereof. More preferably, it may be methanol, ethanol and / or propanol.

In the present invention, step 1) of obtaining an inorganic salt or hydrate of an inorganic salt of ilaprazole can be carried out by stirring the mixture at a temperature of from 0 to 150 ° C, preferably from 0 to 80 ° C, and most preferably from room temperature to 50 ° C, while the temperature mixing is not limited in any way. It is also preferable to carry out the mixing for 1-48 hours, however, the mixing time is not limited in any way.

In the present invention, the acid used in step 2) of obtaining crystalline form A of ilaprazole by neutralization using an acid may be at least one selected from the group consisting of chloroacetic acid, benzoic acid, butyric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric nitric acid, perchloric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyethane sulfonic ethylene sulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthylsulfonic acid, sulfanilic acid, hydroxybenzenesulfonic acid and tartaric acid. Preferably, it may be at least one selected from the group consisting of chloroacetic acid, benzoic acid, butyric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, formic acid, and acetic acid. More preferably, it may be benzoic acid, formic acid, and / or acetic acid. In the present invention, the solvent for the reaction that is used in step 2) for preparing crystalline form A of ilaprazole may be lower (C 1 C 6 ) alkyl alcohol and / or a polar solvent. In particular, the solvent used in step 2) may be at least one selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, xylene, toluene, tetrahydrofuran, 1,2-dichloroethane, acetone, ether, dichloromethane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, and mixtures thereof. Preferably, it may be at least one selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, acetone, and mixtures thereof. More preferably, it may be methanol, ethanol and / or propanol.

In the present invention, step 2) of preparing crystalline form A of ilaprazole can be carried out by stirring the mixture at a temperature of from 0 to 150 ° C, preferably from 0 to 80 ° C and more preferably from room temperature to 50 ° C, but the specified mixing temperature is not limited in any way. Also, the mixing may preferably be carried out for 1-6 hours, while the mixing time is not limited in any way.

A preferred example of a process for preparing crystalline Form A of ilaprazole according to the present invention is given in the following reaction scheme 4.

Reaction scheme 4

The method for preparing the crystalline form B of ilaprazole according to the present invention may include a step for preparing the crystalline form B of ilaprazole from ilaprazole in a solvent for the reaction.

In the present invention, the solvent for the reaction that is used in the production step

- 4 019058 crystalline form B of ilaprazole, may be lower (C1-Sb) alkyl alcohol and / or polar solvent. In particular, the specified solvent for the reaction used in this step may be at least one selected from the group consisting of tetrahydrofuran, 1,2-dichloroethane, methanol, ethanol, propanol, acetone, dichloromethane, diethyl ether, ethyl acetate, and mixes. More preferably, it may be at least one selected from the group consisting of methanol, ethanol, acetone, dichloromethane, diethyl ether, ethyl acetate, and mixtures thereof.

In the step of preparing the crystalline form B of ilaprazole according to the present invention, a stabilizing agent may be added to the solvent for the reaction. The stabilizing agent that can be used in this step is not limited in any way and can be at least one selected from the group consisting of, for example, triethylamine, diethylamine, ethylenediamine, trimethylamine, diisopropylethylamine and pyridine.

In the present invention, the step of preparing the crystalline form B of ilaprazole can be carried out by stirring the mixture at a temperature of from -30 to 150 ° C, preferably from 0 to 150 ° C, more preferably from 0 to 80 ° C, and most preferably from room temperature to 50 ° C, while the temperature of mixing is not limited in any way. Also, mixing can be carried out for 1-6 hours, while the mixing time is not limited in any way.

A preferred embodiment of the method for producing the crystalline form B of ilaprazole according to the present invention is shown in the following reaction scheme.

Reaction scheme 5

Ilaprazole (crystalline form B)

In the processes for preparing crystalline forms A and B of the present invention, the starting material for ilaprazole may be non-crystalline ilaprazole, such as crude ilaprazole.

The method for converting the crystalline forms of ilaprazole according to the present invention may include the step of converting crystalline form A into crystalline form B of ilaprazole or converting crystalline form B into crystalline form A of ilaprazole. In the stage of transformation of crystalline form B into crystalline form A of ilaprazole, a solvent can be used, which can be used during the preparation of crystalline form B. Also, in the stage of transformation of crystalline form B into crystalline form A of ilaprazole, an inorganic salt, solvent for the reaction and or acid, which can be used in the preparation of crystalline form A of ilaprazole. An example of a method for converting crystalline forms of ilaprazole according to the present invention is shown in the following reaction scheme 6.

Reaction scheme 6

MC / MeON / Ber

n (crystalline form A)

(crystalline form B)

1. MaOH / MeOH

2. AcOH / EHU

(crystalline form A) (crystalline form B)

Brief Description of the Drawings

The above-described objects and other objects, the characteristics of the advantages of the present invention will become more apparent from the following detailed description in conjunction with the accompanying drawings, where:

in fig. 1 shows the X-ray powder diffraction profile (ΧΚΡΌ) of the crystalline form A of ilaprazole according to the present invention;

in fig. 2 shows a DSC (Ό8 терм) thermogram of crystalline Form A of ilaprazole according to the present invention;

in fig. 3 shows the IR spectrum of the crystalline form A of ilaprazole according to the present invention;

in fig. 4 shows the 1 H-NMR spectrum of the crystalline Form A of ilaprazole according to the present invention;

in fig. 5 shows the X-ray powder diffraction profile (ΧΚΡΌ) of the crystalline form B of ilaprazole according to the present invention;

in fig. 6 shows a DSC (I8C) thermogram of the crystalline form B of ilaprazole according to the present invention;

- 5 019058 in FIG. 7 shows the IR spectrum of the crystalline Form B of ilaprazole according to the present invention, and FIG. 8 shows the IR spectrum of the crystalline form B of ilaprazole according to the present invention.

The best way of carrying out the invention

Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to examples. However, it should be understood that these examples are for illustrative purposes only and cannot be construed as limiting the scope of the present invention.

Example 1. Obtaining the sodium salt of ilaprazole.

Sodium hydroxide (16.65 mol, 0.67 kg) was dissolved in 27.5 l of methanol and ilaprazole (16.65 mol, 6.1 kg) was added to it. The mixture was then stirred at room temperature for 24 hours. The resulting precipitate was filtered, washed with 12 liters of methanol and then dried at 40 ° C for 12 hours, thus obtaining 5.9 kg (yield 91%) of pure target compound as a white crystalline powder.

The results of the analysis of the obtained powder are as follows:

melting point: 197 ° C;

sodium content: 5.5% (as anhydride; theoretical value: 5.92%);

Ή-NMR (δ, DMSO-b 6 ): 8.30 (1H, b), 7.52 (1H, b), 7.49 (1H, b), 7.20 (2H, 1), 7.05 (1H, bb), 6.94 (1H , b) 6.19 (2H, 1), 4.75 (1H, b), 4.43 (1H, b), 3.84 (3H, 8), 2.16 (3H, 8);

IR (KBG, cm -1 ): 3443.0, 1613.4, 1585.2, 1497.4, 1480.5, 1437.2, 1385.1, 1296.2, 1277.8, 1254.5, 1216.6, 1157.5, 1098.7, 1017.1, 981.6, 895.0, 815.4, 725.1.

Example 2. Obtaining a crystalline form And ilaprazole.

Sodium salt of ilaprazole (12.87 mol, 5.0 kg) was added to 100 l of ethanol and neutralized by slow addition of 10% (w / w) solution of acetic acid in ethanol. Then the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The obtained salt was filtered, washed with 20 l of a 50% (w / w) aqueous solution of ethanol and then dried at 40 ° C for 12 hours, thus obtaining 4.06 kg ( yield 86%) of the pure title compound as a white crystalline powder.

The results of the analysis of the obtained powder are as follows:

melting point: 154 ° C;

Ή-NMR (δ, DMSO-b 6 ): 13.71 (1H, Lg), 8.22 (1H, b), 7.75 (1H, Lg), 7.70 (1H, t), 7.52 (1H, t), 7.37 (2H , 1), 6.94 (1H, b), 6.27 (2H, 1), 4.78 (2H, f, 3.83 (3H, 8), 2.13 (3H, 8);

IR (KBG, cm -1 ): 3426.9, 3101.7, 1627.3, 1582.7, 1514.1, 1481.1, 1434.8, 1358.2, 1338.4, 1297.8, 1256.3, 1147.9, 1097.1, 1082.2, 1066.7, 1052.1, 1017.8, 964.1, 891.6, 867.3, 821.8 732.3;

the beginning of the endotherm in the DSC thermogram: 169 ° С (heating rate: 10 ° С / min).

X-ray powder diffraction data:

Position (° 2 © ± 0.2 2 ° ©) ά-discharge 1Lo Position (° 2Θ ± 0.2 2 ° &) 4-discharge And about 8.0 ιι, ο 62 23.6 3.8 42 8.6 10.3 96 24.2 3.7 23 9.8 9.0 3 25.2 3.5 five 10.2 8.7 7 26.1 3.4 7 13.3 6.7 ten 26.9 3.3 four 14.4 6.1 four 27.9 3.2 6 15.8 5.6 100 29.0 3.1 four 16.6 5.3 14 29.7 3.0 ten 17.9 4.9 nineteen 31.6 2.8 five 19.9 4.5 27 32.1 2.8 7 20.2 4.4 34 35.5 2.5 four 20.9 4.2 72 42.4 2.1 3 22.7 3.9 four

Example 3. Obtaining the sodium salt of ilaprazole.

Sodium hydroxide (55.0 mmol, 2.2 g) was dissolved in 90 ml of ethanol and ilaprazole (54.6 mmol, 20.0 g) was added to it. The mixture was then stirred at room temperature for 24 hours. The resulting precipitate was filtered, washed with 40 ml of ethanol and then dried at 40 ° C for 12 hours, thus obtaining 18.7 g (yield 88%) of the pure desired compound as a white crystalline powder.

Melting point: 196 ° C.

- 6 019058

Example 4. Obtaining the sodium salt of ilaprazole.

Sodium hydroxide (55.0 mmol, 2.2 g) was dissolved in 90 ml of propanol and ilaprazole (54.6 mmol, 20.0 g) was added to it. The mixture was then stirred at room temperature for 24 hours. The resulting precipitate was filtered, washed with 40 ml of propanol and then dried at 40 ° C for 12 hours, thus obtaining 17.8 g (yield 84%) of pure target compound as a white crystalline powder.

Melting point: 197 ° C.

Example 5. Obtaining the sodium salt of ilaprazole.

Sodium hydroxide (55.0 mmol, 2.2 g) was dissolved in 90 ml of methanol and ilaprazole (54.6 mmol, 20.0 g) was added to it. The mixture was then stirred at room temperature for 24 hours. The resulting precipitate was filtered, washed with 40 ml of methanol and then dried at 40 ° C for 12 hours, thus obtaining 17.2 g (yield 81%) of pure target compound as white crystalline powder.

Melting point: 196 ° C.

Example 6. Obtaining a crystalline form And ilaprazole.

The sodium salt of ilaprazole (25.7 mmol, 10.0 g) was added to 200 ml of ethanol and neutralized by slow addition of 10% (w / w) a solution of benzoic acid in ethanol. The mixture was then stirred at room temperature for 2 hours. The resulting salt was filtered, washed with 40 ml of a 50% (w / w) aqueous solution of ethanol and then dried at 40 ° C for 12 hours, thus obtaining 7.7 g ( yield 82%) of the pure title compound as a white crystalline powder.

Melting point: 154 ° C.

Example 7. Obtaining a crystalline form And ilaprazole.

The sodium salt of ilaprazole (25.7 mmol, 10.0 g) was added to 200 ml of ethanol and neutralized by the slow addition of 10% (w / w) solution of formic acid in ethanol. The mixture was then stirred at room temperature for 2 hours. The obtained salt was filtered, washed with 40 ml of a 50% (w / w) aqueous solution of ethanol and then dried at 40 ° C for 12 hours, thus obtaining 8.1 g ( yield 86%) of the pure title compound as a white crystalline powder.

Melting point: 153 ° С.

Example 8. Obtaining the potassium salt of ilaprazole.

Potassium hydroxide (54.6 mmol, 3.1 g) was dissolved in 110 ml of methanol and ilaprazole (54.6 mmol, 20.0 g) was added to it. The mixture was then stirred at room temperature for 24 hours. The resulting precipitate was filtered, washed with 40 ml of methanol and then dried at 40 ° C for 12 hours, thus obtaining 20.3 g (yield 92%) of pure target compound as white crystalline powder.

Melting point: 220 ° C.

Potassium content: 9.5% (as anhydride, theoretical value: 9.67%).

Example 9. Obtaining a crystalline form And Ilaprazole.

The potassium salt of ilaprazole (24.7 mmol, 10.0 g) was added to 200 ml of ethanol and neutralized by the slow addition of 10% (w / w) solution of acetic acid in ethanol. The mixture was then stirred at room temperature for 2 hours. The obtained salt was filtered, washed with 40 ml of a 50% (w / w) aqueous solution of ethanol and then dried at 40 ° C for 12 hours, thus obtaining 7.4 g ( yield 82%) of the pure title compound as a white crystalline powder.

Melting point: 154 ° C.

Example 10. Obtaining the trihydrate of the calcium salt of ilaprazole.

Calcium chloride (24.4 mmol, 2.7 g) was dissolved in 330 ml of water, to which sodium salt of ilaprazole (51.5 mmol, 20.0 g) was added. The mixture was then stirred at room temperature for 1 hour. The resulting precipitate was filtered, washed with 400 ml of water and then dried at 40 ° C for 12 hours, thus obtaining 18.4 g (yield 91%) of pure target compound as white crystalline powder.

Melting point: 210 ° C.

Calcium content: 5.1% (as anhydride; theoretical value: 5.2%).

Water content: 6.18% (theoretical value: 6.55%).

Example 11. Obtaining a crystalline form And ilaprazole.

Potassium salt of ilaprazole trihydrate (12.1 mmol, 10.0 g) was added to 200 ml of ethanol and neutralized by slow addition of 10% (w / w) solution of acetic acid in ethanol. The mixture was then stirred at room temperature for 2 hours. The resulting salt was filtered, washed with 40 ml of a 50% (w / w) aqueous solution of ethanol and then dried at 40 ° C for 12 hours, thus obtaining 7.5 g ( 84% yield of pure title compound as a white crystalline powder.

Melting point: 154 ° C.

Example 12. Obtaining dihydrate magnesium salt of ilaprazole.

The potassium salt of ilaprazole (24.7 mmol, 10.0 g) was dissolved in 20 ml of water and magnesium chloride (49.4 mmol, 4.7 g) was added to it. The mixture was then stirred at room temperature for 4 hours. Semi

The precipitated precipitate was filtered, washed with 25 ml of water and then dried at 40 ° C for 12 hours, thus obtaining 8.7 g (yield 89%) of the pure target compound as a white crystalline powder.

Melting point: 173 ° C.

Magnesium content: 3.0% (as anhydride; theoretical value: 3.2%).

Water content: 4.5% (theoretical content: 4.55%).

Example 13. Obtaining the trihydrate magnesium salt of ilaprazole.

The potassium salt of ilaprazole (24.7 mmol, 10.0 g) was dissolved in 20 ml of water and magnesium chloride (49.4 mmol, 4.7 g) was added to it. The mixture was then stirred at room temperature for 4 hours. The resulting precipitate was filtered, 75 ml of water was added and stirred at room temperature for 6 hours. The resulting precipitate was filtered, washed with 25 ml of methanol and then dried at 40 ° C for 12 hours, getting thus 7.5 g (75% yield) of the pure title compound as a white crystalline powder.

Melting point: 171 ° C.

Magnesium content: 3.1% (as anhydride; theoretical value: 3.2%).

Water content: 6.3% (theoretical content: 6.67%).

Example 14. Obtaining the tetrahydrate magnesium salt of ilaprazole.

Sodium salt of ilaprazole (25.7 mmol, 10.0 g) was dissolved in 130 ml of water and a solution of magnesium chloride (12.9 mmol, 1.2 g) in 48 ml of water was added to it. The mixture was then stirred at room temperature for 1 hour. The resulting precipitate was filtered, washed with 30 ml of water and then dried at 40 ° C for 12 hours, thus obtaining 9.8 g (yield 92%) of pure target compound as white crystalline powder.

Melting point:> 170 ° C.

Magnesium content: 3.3% (as anhydride; theoretical value: 3.2%).

Water content: 8.0% (theoretical content: 8.7%).

Example 15. Obtaining crystalline form And ilaprazole.

The tetrahydrate of the magnesium salt of ilaprazole (12.1 mmol, 10.0 g) was added to 200 ml of ethanol and neutralized by the slow addition of a 10% (w / w) solution of acetic acid in ethanol. Then the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The resulting precipitate was filtered, washed with 40 ml of 50% (ν / ν) aqueous ethanol and then dried at 40 ° C for 12 hours, thus obtaining 7.4 g (yield 83%) of the pure title compound as a white crystalline powder.

Melting point: 153 ° С.

Example 16. Obtaining dehydrate strontium salt of ilaprazole.

Strontium chloride (hexahydrate) (30.9 mmol, 8.2 g) was dissolved in 120 ml of methanol and a solution of sodium salt of ilaprazole (51.5 mmol, 20.0 g) in 120 ml of water was added to it. Then, the resulting precipitate was filtered, washed with 120 ml of a mixture of water and methanol and then dried at 40 ° C for 12 hours, thus obtaining 17.2 g (yield: 78%) of the pure target compound as a white crystalline powder.

Melting point: 214 ° C.

Strontium content: 10.4% (as anhydride; theoretical content: 10.7%).

Water content: 4.7% (theoretical value: 4.2%).

Example 17. Obtaining a crystalline form And ilaprazole.

The strontium salt of ilaprazole dehydrate (11.7 mmol, 10.0 g) was added to 200 ml of ethanol and neutralized by the slow addition of a 10% (w / w) solution of acetic acid in ethanol. The mixture was then stirred at room temperature for 3 hours. The resulting precipitate was filtered, washed with 40 ml of a 50% (ν / ν) aqueous solution of ethanol and then dried at 40 ° C for 12 hours, thus obtaining 7.0 g (yield 82 %) pure target compound in the form of a white crystalline powder.

Melting point: 154 ° C.

Example 18. Obtaining a crystalline form And ilaprazole.

Sodium chloride (55.0 mmol, 2.2 g) was dissolved in 300 ml of ethanol and ilaprazole (54.6 mmol, 20.0 g) was added to it. Then, the resulting mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The resulting suspension was neutralized by slow addition of a 10% (w / w) solution of acetic acid in ethanol and then stirred at room temperature for 2 hours. The resulting precipitate was filtered, washed with 80 ml 50 % (ν / ν) of an aqueous solution of ethanol and then dried at 40 ° C for 12 h, thus obtaining 15.1 g (yield 76%) of the pure target compound as a white crystalline powder.

Melting point: 153 ° C.

Example 19. Obtaining a crystalline form In Ilaprazole.

Ilaprazole (16.38 mol, 6.0 kg) was dissolved in 30 l of a mixed solvent of methanol and dichloromethane, and slowly added to 150 l of diethyl ether. The resulting mixture was then stirred at room temperature for 45 minutes. The precipitate was filtered off, washed with 3 l of diethyl

- 8 019058 ether and then dried at 30 ° C for 12 h, thus obtaining 5.1 kg (yield 85%) of the pure target compound in the form of a white crystalline powder.

The results of the analysis of the obtained powder are as follows: melting point: 150 ° C;

Ή-NMR (δ, DMSO-th 6 ): 13.72 (1H, lg), 8.23 (1H, d), 7.77 (1H, lg), 7.71 (1H, t), 7.52 (1H, t), 7.36 (2H I), 6.93 (1H, d), 6.28 (2H, 1), 4.79 (2H, f, 3.83 (3H, 8), 2.14 (3H, 8);

IR (KBG, cm -1 ): 3194.7, 3102.5, 1629.9, 1581.4, 1517.7, 1502.1, 1478.3, 1433.6, 1411.6, 1390.6, 1294.4, 1271.3, 1257.2, 1090.8, 1045.1, 1016.2, 892.6, 811.8;

the beginning of the endotherm in the DSC thermogram: 157 ° С (heating rate: 10 ° С / min).

X-ray powder diffraction data:

Position (° 2Θ ± 0.2 2 °) ά-discharge And about Position (° 2Θ ± 0.2 2 °) ά-discharge And about 6.8 13.0 67 24.4 3.6 17 6.9 12.8 100 25.5 3.5 32 9.1 9.8 ten 26.5 3.4 7 11.7 7.5 AND 27.1 3.3 ten 12.2 7.2 14 27.8 3.2 6 12.6 7.0 57 28.9 3.1 eight 13.4 6,6 3 30.0 3.0 2 13.9 6.4 3 31.5 2.8 13 14.7 6.0 sixteen 32.2 2.8 2 15.8 5.6 85 32,8 2.7 3 18.1 4.9 44 36.2 2.5 four 18.6 4.8 four 37.1 2.4 3 19.5 4.6 31 37.2 2.4 3 20.2 4.4 nineteen 38.5 2.3 five 21.1 4.2 28 39.5 2.3 3 22.0 4.0 27 41.0 2.2 four 22,8 3.9 20 41.4 2.2 3 23.6 3.8 36 43.4 2.1 2 24.1 3.7 20 43.7 2.1 four

Example 20. Obtaining a crystalline form In Ilaprazole.

Ilaprazole (54.6 mmol, 20.0 g) was dissolved in 260 ml of dichloromethane and the resulting solution was concentrated under reduced pressure to a volume of 80 ml. The concentrated solution was slowly added to 266 ml of ethyl acetate and then stirred at a temperature between -10 and -15 ° C for about 3-4 hours. The precipitate was filtered, washed with 100 ml of diethyl ether and then dried at 30 ° C for 12 hours, thus obtaining 17.8 g (yield 89%) of the pure title compound as a white crystalline powder.

Melting point: 150 ° C.

Example 21. Obtaining a crystalline form In Ilaprazole.

Ilaprazole (27.3 mmol, 10.0 g) was dissolved in 130 ml of a mixed solvent of dichloromethane and triethylamine (1%, ν / ν) and 150 ml of acetone was added to it. Then this solution was concentrated under reduced pressure to a volume of 130 ml. 130 ml of diethyl ether was slowly added to the concentrated solution and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The resulting precipitate was filtered, washed with 100 ml of diethyl ether and then dried at 30 ° C for 12 hours, thus obtaining 8.1 g ( 81% yield of pure title compound as a white crystalline powder.

Melting point: 149 ° C.

Example 22. Obtaining a crystalline form In Ilaprazole.

Ilaprazole (27.3 mmol, 10.0 g) was dissolved in 130 ml of a mixed solvent of dichloromethane and triethylamine (1%, ν / ν) and 130 ml of diethyl ether was slowly added to it. The mixture was then stirred at room temperature for 2 hours. The resulting precipitate was filtered, washed with 100 ml of diethyl ether and then dried at 30 ° C for 12 hours, thus obtaining 7.6 g (yield 76%) of pure target compound as white crystalline powder.

Melting point: 150 ° C.

Example 23. The transformation of the crystalline form B of ilaprazole into the crystalline form A of ilaprazole.

Sodium hydroxide (55.0 mmol, 2.2 g) was dissolved in 90 ml of methanol and crystalline

- 9 019058 form of ilaprazole (54.6 mmol, 20.0 g). The resulting mixture was then stirred at room temperature for 24 hours. The resulting precipitate was filtered, washed with 40 ml of methanol and then dried at 40 ° C for 12 hours, thus obtaining 19.1 g of pure sodium salt of ilaprazole as a white crystalline powder. The resulting sodium salt of ilaprazole (49.2 mmol, 19.1 g) was added to 380 ml of ethanol and neutralized by slow addition of a 10% (w / w) solution of acetic acid in ethanol. The resulting mixture was then stirred at room temperature for 2 hours. The resulting precipitate was filtered off, washed with 75 ml of 50% (ν / ν) aqueous ethanol and then dried at 40 ° C for 12 hours, thus obtaining 15.3 g (yield 77%) of the pure title compound as a white crystalline powder.

Melting point: 154 ° C.

Example 24. The transformation of the crystalline form And ilaprazole in the crystalline form B of ilaprazole.

The crystalline form A of ilaprazole (54.6 mmol, 20.0 g) was dissolved in 100 ml of a mixture of solvents from methanol and dichloromethane and slowly added to 500 ml of diethyl ether. The resulting mixture was then stirred at room temperature for 45 minutes. The resulting precipitate was filtered, washed with 200 ml of diethyl ether and then dried at 30 ° C for 12 hours, thus obtaining 16.6 g (yield 83%) of the pure title compound as a white crystalline powder.

Melting point: 150 ° C.

Reference Example 1. Preparation of crystalline Form A of ilaprazole according to the prior art.

3% ammonium in acetonitrile (6.00 kg) was placed in a flask. After establishing a temperature of about 5 ° C, ilaprazole (0.4 kg) was added and the contents were stirred for 1 hour. The suspension was filtered and the precipitate was washed with a 3% ΝΗ 4 раствора solution in acetonitrile (2x0.4 kg). The precipitate was placed in a flask, 0.5% ammonium in aqueous ethanol (0.2 kg) was added. The mixture was then concentrated under reduced pressure at 20-25 ° C until the end of the distillation. 0.5% ΝΗ 4 ΟΗ / Ε1ΟΗ (1.0 kg) were placed in a flask followed by the addition of dichloromethane (2.40 kg). The resulting solution was concentrated at 20-25 ° C under reduced pressure to an approximate volume of 1.0 l. 0.5% ΝΗ 4 ΟΗ / Ε1ΟΗ (1.20 kg) was added and the mixture was again concentrated at a maximum temperature of 20-25 ° C under reduced pressure to approximately 1.2 l. 0.5% ΝΗ 4 ΟΗ / Ε1ΟΗ (0.2 kg) was added, the contents were cooled to 5 ° C and mixed for 45 minutes. The precipitate was filtered and washed with 0.5% ΝΗ 4 ΟΗ / Ε1ΟΗ (0.2 kg), ethanol (0.2 kg) and MTBE (2x0.2 kg). The filtered precipitate was dried under pressure for 2 hours, then dried under vacuum at a maximum temperature of 92 ° C for 92 hours, thus obtaining 0.338 kg (yield 85%) of crystalline form A of ilaprazole.

Example-reference 2. Obtaining crystalline form b of ilaprazole in accordance with the prior art.

The crystalline form A of ilaprazole was added to 10 ml of a mixture of acetone / triethylamine and sonicated at room temperature for 5 minutes to obtain a saturated solution of ilaprazole. The suspension was filtered through a nylon filter into a glass vial. The filtered suspension was left in the refrigerator for 11 days and then filtered, thus obtaining a white crystalline form B of ilaprazole.

Although the exemplary embodiments of the present invention have been described for illustrative purposes, one skilled in the art will recognize that various modifications, additions and substitutions are possible, without departing from the scope and meaning of the present invention as described in the accompanying claims.

Claims (18)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Способ получения кристаллической формы А илапразола, включающий стадии 1) получения неорганической соли илапразола или ее гидрата из илапразола в присутствии неорганического основания и растворителя для реакции и 2) нейтрализации полученной неорганической соли илапразола или ее гидрата кислотой в растворителе для реакции с получением кристаллической формы А илапразола.1. A method of producing crystalline form A of ilaprazole, comprising the steps of 1) obtaining an inorganic salt of ilaprazole or its hydrate from ilaprazole in the presence of an inorganic base and a solvent for the reaction and 2) neutralizing the resulting inorganic salt of ilaprazole or its hydrate with an acid in a solvent for reaction to obtain a crystalline form And ilaprazole. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное неорганическое основание и неорганическая соль в стадии 1) включают натрий, калий, кальций, магний или стронций.2. The method according to claim 1, characterized in that said inorganic base and inorganic salt in step 1) include sodium, potassium, calcium, magnesium or strontium. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным растворителем для реакции на стадии 1) является, по крайней мере, растворитель, выбранный из группы, состоящей из С1-С6-алкилового спирта и полярного растворителя.3. A method according to claim 1, characterized in that said solvent for the reaction in step 1) is at least a solvent selected from the group consisting of C1 to C6 -alkyl alcohol and a polar solvent. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанным растворителем для реакции на стадии 1) является растворитель, выбранный из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, ксилола, толуола, тетрагидрофурана, 1,2-дихлорэтана, ацетона, диэтилового эфира, дихлорметана, ацетонитрила, диметилсульфоксида и диметилформамида.4. The method according to p. 3, characterized in that said solvent for the reaction in step 1) is a solvent selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, xylene, toluene, tetrahydrofuran, 1,2-dichloroethane, acetone, diethyl ether, dichloromethane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide and dimethylformamide. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию 2) получения неорганической соли или гидрата неорганической соли илапразола осуществляют путем перемешивания илапразола, неорганического ос5. The method according to claim 1, characterized in that stage 2) of obtaining an inorganic salt or hydrate of an inorganic salt of ilaprazole is carried out by mixing ilaprazole, inorganic wasps - 10 019058 нования и растворителя для реакции при температуре от 0 до 150°С в течение 1-48 ч.- 10 019058 novaniya and solvent for the reaction at a temperature of from 0 to 150 ° C for 1-48 hours 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанной кислотой в стадии 2) является, по крайней мере, кислота, выбранная из группы, состоящей из хлоруксусной кислоты, бензойной кислоты, масляной кислоты, серной кислоты, соляной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, перхлорной кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, янтарной кислоты, салициловой кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, гидроксиэтансульфоновой кислоты, этиленсульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, нафтилсульфоновой кислоты, сульфаниловой кислоты, гидроксибензолсульфоновой кислоты и винной кислоты.6. The method according to claim 1, characterized in that said acid in step 2) is at least an acid selected from the group consisting of chloroacetic acid, benzoic acid, butyric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, ethylene sulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthylsulfonic acid slots, sulfanilic acid, hydroxybenzenesulfonic acid and tartaric acid. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанным растворителем для реакции в стадии 2) является, по крайней мере, растворитель, выбранный из группы, состоящей из С1-С6-алкилового спирта и полярного растворителя.7. A method according to claim 1, characterized in that said solvent for the reaction in step 2) is at least a solvent selected from the group consisting of C1 to C6 -alkyl alcohol and a polar solvent. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что растворителем для реакции в стадии 2) является, по крайней мере, растворитель, выбранный из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, ксилола, толуола, тетрагидрофурана, 1,2-дихлорметана, ацетона, эфира, дихлорметана, ацетонитрила, диметилсульфоксида и диметилформамида.8. The method according to p. 7, characterized in that the solvent for the reaction in stage 2) is at least a solvent selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, xylene, toluene, tetrahydrofuran, 1,2-dichloromethane , acetone, ether, dichloromethane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide and dimethylformamide. 9. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную стадию получения кристаллической формы А илапразола осуществляют путем перемешивания указанной смеси неорганической соли или гидрата неорганической соли илапразола и растворителя для реакции при температуре от 0 до 150°С в течение 1-6 ч.9. The method according to claim 1, characterized in that said step of obtaining crystalline form A of ilaprazole is carried out by stirring said mixture of inorganic salt or hydrate of inorganic salt of ilaprazole and solvent for reaction at a temperature of from 0 to 150 ° C for 1-6 hours 10. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что указанный способ осуществляют в соответствии со следующей схемой реакции 4:10. The production method according to claim 1, wherein said method is carried out in accordance with the following reaction scheme 4: 11. Способ получения кристаллической формы В илапразола, включающий стадию получения кристаллической формы В илапразола из илапразола в растворителе для реакции, где процесс осуществляют в соответствии со следующей схемой реакции 5:11. A method of obtaining a crystalline form B of ilaprazole, comprising a stage of obtaining a crystalline form B of ilaprazole from ilaprazole in a reaction solvent, where the process is carried out according to the following reaction scheme 5: (Илапразол) (кристаллическая форма В)(Ilaprazole) (crystalline form B) 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанным растворителем для реакции является, по крайней мере, растворитель, выбранный из группы, состоящей из С1-С6-алкилового спирта и полярного растворителя.12. A method according to claim 11, characterized in that said reaction solvent is at least a solvent selected from the group consisting of C1 to C6 -alkyl alcohol and a polar solvent. 13. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанным растворителем для реакции является растворитель, выбранный из группы, состоящей из тетрагидрофурана, 1,2-дихлорэтана, метанола, этанола, пропанола, ацетона, дихлорметана, диэтилового эфира и этилацетата.13. The method according to p. 11, characterized in that said solvent for the reaction is a solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran, 1,2-dichloroethane, methanol, ethanol, propanol, acetone, dichloromethane, diethyl ether and ethyl acetate. 14. Способ по п.11, отличающийся тем, что в растворитель для реакции дополнительно добавляют стабилизирующий агент.14. The method according to claim 11, characterized in that a stabilizing agent is additionally added to the reaction solvent. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что указанным стабилизирующим агентом является, по крайней мере, агент, выбранный из группы, состоящей из триэтиламина, диэтиламина, этилендиамина, триметиламина, диизопропилэтиламина и пиридина.15. The method according to p. 14, characterized in that the specified stabilizing agent is at least an agent selected from the group consisting of triethylamine, diethylamine, ethylene diamine, trimethylamine, diisopropylethylamine and pyridine. 16. Способ по п.11, отличающийся тем, что получение кристаллической формы В осуществляют путем перемешивания смеси илапразола и растворителя для реакции при температуре от 30 до 150°С в течение 1-6 ч.16. The method according to claim 11, characterized in that the preparation of the crystalline form B is carried out by stirring the mixture of ilaprazole and solvent for the reaction at a temperature of from 30 to 150 ° C for 1-6 hours. 17. Способ превращения кристаллических форм А и В илапразола, включающий стадию превращения кристаллической формы А в кристаллическую форму В илапразола или кристаллической формы В в кристаллическую форму А илапразола, в растворителе, где процесс осуществляют в соответствии со следующей схемой реакции 6:17. A method of converting crystalline forms A and B of ilaprazole, comprising the step of converting crystalline form A into crystalline form B of ilaprazole or crystalline form B into crystalline form A of ilaprazole, in a solvent, where the process is carried out according to the following reaction scheme 6: - 11 019058- 11 019058 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанным растворителем для реакции является по крайней мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из С1-С6-алкилового спирта и полярного растворителя.18. The method according to claim 17, wherein said solvent for the reaction is at least one solvent selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl alcohol and a polar solvent.
EA201200716A 2009-12-08 2010-12-08 Processes for preparing crystalline forms a and b of ilaprazole and process for converting the crystalline forms EA019058B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090121209A KR101144600B1 (en) 2009-12-08 2009-12-08 Process for Preparing and Conversion of Ilaprazole Crystalline Form A, B
PCT/KR2010/008767 WO2011071314A2 (en) 2009-12-08 2010-12-08 Processes for preparing crystalline forms a and b of ilaprazole and process for converting the crystalline forms

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201200716A1 EA201200716A1 (en) 2012-10-30
EA019058B1 true EA019058B1 (en) 2013-12-30

Family

ID=44146052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200716A EA019058B1 (en) 2009-12-08 2010-12-08 Processes for preparing crystalline forms a and b of ilaprazole and process for converting the crystalline forms

Country Status (7)

Country Link
KR (1) KR101144600B1 (en)
BR (1) BR112012012212A2 (en)
CO (1) CO6541539A2 (en)
EA (1) EA019058B1 (en)
IN (1) IN2012DN03176A (en)
UA (1) UA102787C2 (en)
WO (1) WO2011071314A2 (en)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103204843B (en) * 2012-01-13 2014-12-31 丽珠医药集团股份有限公司 Crystalline Ilaprazole sodium ethylate and preparation method thereof
CN103204842B (en) * 2012-01-13 2014-10-15 丽珠医药集团股份有限公司 Crystalline Ilaprazole sodium hydrate and preparation method thereof
WO2013114232A1 (en) 2012-02-02 2013-08-08 Lupin Limited Process for preparation of crystalline form l of ilaprazole
CN102746277B (en) * 2012-06-21 2014-05-14 丽珠医药集团股份有限公司 Crystal-form ilaprazole sodium and preparation method thereof
CN102746275B (en) * 2012-06-21 2014-07-16 丽珠医药集团股份有限公司 Crystallization-type ilaprazole sodium and preparation method thereof
CN102746276B (en) * 2012-06-21 2014-07-02 丽珠医药集团股份有限公司 Ilaprazole sodium crystal form and preparation method thereof
CN105461692A (en) * 2014-09-04 2016-04-06 江苏奥赛康药业股份有限公司 Ilaprazole sodium compound and pharmaceutical composition thereof
CN107857756B (en) * 2017-11-06 2022-08-30 丽珠医药集团股份有限公司 Ilaprazole magnesium crystal form and preparation method thereof
KR102027388B1 (en) 2017-11-15 2019-10-01 주식회사 다산제약 Process for preparing high purity ilaprazole crystalline form B
CN111187255B (en) * 2020-01-13 2021-07-20 丽珠医药集团股份有限公司 Preparation method of dextro-ilaprazole potassium salt and preparation method of dextro-ilaprazole
KR20220065235A (en) 2020-11-13 2022-05-20 주식회사 파마코스텍 Process for the crystalline form of Ilaprazole
KR102250509B1 (en) * 2020-12-09 2021-05-11 유니셀랩 주식회사 Novel co-crystal of ilaprazole/xylitol
KR20210019469A (en) 2021-02-02 2021-02-22 주식회사 파마코스텍 Crystalline form of Ilaprazole sodium and its new process

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080200515A1 (en) * 2006-12-29 2008-08-21 Tap Pharmaceutical Products Inc. Solid state forms of enantiopure ilaprazole
KR20090086121A (en) * 2006-12-29 2009-08-10 일양약품주식회사 Crystalline forms of solvated ilaprazole

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080200515A1 (en) * 2006-12-29 2008-08-21 Tap Pharmaceutical Products Inc. Solid state forms of enantiopure ilaprazole
KR20090086121A (en) * 2006-12-29 2009-08-10 일양약품주식회사 Crystalline forms of solvated ilaprazole
KR20090086615A (en) * 2006-12-29 2009-08-13 일양약품주식회사 Solid state forms of racemic ilaprazole

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011071314A2 (en) 2011-06-16
KR101144600B1 (en) 2012-05-16
UA102787C2 (en) 2013-08-12
CO6541539A2 (en) 2012-10-16
KR20110064545A (en) 2011-06-15
IN2012DN03176A (en) 2015-09-25
EA201200716A1 (en) 2012-10-30
WO2011071314A3 (en) 2011-11-10
BR112012012212A2 (en) 2015-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019058B1 (en) Processes for preparing crystalline forms a and b of ilaprazole and process for converting the crystalline forms
KR102417830B1 (en) Novel acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n-methylmethanamine
JP5916752B2 (en) Of 5-chloro-N2- (2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl) -N4 [2- (propane-2-sulfonyl) -phenyl] -pyrimidine-2,4-diamine Crystal form
US20210292276A1 (en) Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof
CN1319101A (en) Tetrahydropyridoethers
JP6799178B2 (en) Method for producing intermediate of 4-methoxypyrrole derivative
WO2013080217A2 (en) Crystalline forms of carbazitaxel and process for preparation thereof
US20040242556A1 (en) Novel crystalline form of cefdinir
KR20170137738A (en) Method for preparing acetate salts of buprenorphine and buprenorphine
CN110637009B (en) Process for preparing intermediates for 4-methoxypyrrole derivatives
KR102027388B1 (en) Process for preparing high purity ilaprazole crystalline form B
CN105517992B (en) Novel crystalline aralkylamine compound and its manufacturing method
JP6275644B2 (en) N- [2-({2-[(2S) -2-cyanopyrrolidin-1-yl] -2-oxoethyl} amino) -2-methylpropyl] -2-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidine-6 -Carboxamide crystals
EP2155698A1 (en) Novel thermodynamically stable polymorphic form-l of letrozole
CN107722007B (en) Preparation method of apixaban impurity
WO2009151189A1 (en) Process for preparing intermediate compound for synthesizing an antiulcerant
KR102522458B1 (en) Method for Isolation and Purification of Naltrexone
JP2014518236A (en) Polymorphs of 6- (piperidin-4-yloxy) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU