KR20210019469A - Crystalline form of Ilaprazole sodium and its new process - Google Patents

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KR20210019469A
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김재원
서기형
최영재
권대길
채수연
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Abstract

The present invention relates to a novel method for manufacturing an ilaprazole sodium methanol solvate, and ilaprazole sodium crystals. A manufacturing method according to the present invention can manufacture the ilaprazole sodium methanol solvate, and ilaprazole sodium crystals having high yield and good purity, and being easy to formulate since crystals are crystallized into relatively large particles with a simple process.

Description

일라프라졸 나트륨 결정형 및 신규한 제조방법{Crystalline form of Ilaprazole sodium and its new process}Crystalline form of Ilaprazole sodium and its new process

본 발명은 일라프라졸 나트륨 결정형 및 신규한 제조방법에 관한 것으로서, 좀더 상세히 설명하면 일라프라졸 나트륨 및 일라프라졸 나트륨 메탄올 용매화물의 결정형과 상기 결정형을 용이하게 제조할 수 있는 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a crystalline form of sodium ilaprazole and a novel production method, and more specifically, to a crystalline form of sodium ilaprazole and a methanol solvate of ilaprazole sodium, and a production method capable of easily preparing the crystalline form.

위, 십이지장 궤양은 점막의 손상으로 인하여 발생하는 질병으로 이의 치료제로써, 위점막 보호제, 위산 중화를 위한 제산제, 항펩신제, 항콜린제, 부교감신경 차단제 및 H2 수용체 길항제 등이 있다. 이 중 제산제 혹은 중추신경 작용제 위 궤양 치료제는 약효가 덜하며, 장기 복용 안정성에 우려가 있어 H2 수용체 길항제의 사용이 증가되는 추세였었다. Gastric and duodenal ulcers are diseases caused by damage to the mucous membrane, and therapeutic agents thereof include gastric mucosa protective agents, antacids for neutralizing gastric acid, antipepsin, anticholinergic agents, parasympathetic nerve blockers, and H2 receptor antagonists. Among them, the use of H2 receptor antagonists tended to increase as antacids or central nervous system agonists gastric ulcer treatments were less effective and were concerned about long-term stability.

그러나 H2 수용체 길항제 중 하나인 라니티딘 구조에 나이트로(-NO2) 구조와 아민(-NH2) 구조를 한 분자에 가지고 있어 발암물질인 N-니트로소다이메틸아민(NDMA)이 허용치 이상으로 나오는 결과가 있었다. 따라서 이의 대체제로써 파모시딘, 시메티딘 등의 H2 수용체 길항제와 함께 이보다 우수한 항궤양 효과가 입증된 프로톤 펌프 저해제로써 오메프라졸, 란소프라졸, 일라프라졸 등이 주목받고 있다. However, as one molecule of ranitidine, one of the H2 receptor antagonists, has a nitro (-NO 2 ) structure and an amine (-NH 2 ) structure, the carcinogen, N-nitrosodimethylamine (NDMA), is higher than the allowable value. There was. Therefore, omeprazole, lansoprazole, and ilaprazole are attracting attention as alternatives thereof, as proton pump inhibitors that have proven superior anti-ulcer effects along with H2 receptor antagonists such as famosidine and cimetidine.

한편, 치료제는 치료효과가 가장 중요하지만, 약물로 사용되는 구조의 고체상 형태(결정형) 또한 각각 고유한 특성을 가지기 때문에 약의 개발에서 중요하다.On the other hand, the therapeutic effect is the most important for a therapeutic agent, but the solid form (crystalline form) of the structure used as a drug is also important in drug development because each has its own characteristics.

각각의 결정형과 무기염은 종류에 따라 융점, 용해도, 안정성 등 상이한 물리적 성질을 가지게 되며, 이는 상이한 결정형을 구별하는데 이용될 수 있다. 또한 이에 따라 약제로 사용될 때에 안정성, 생물학적 이용가능성, 용해성과 같은 특성이 달라지기 때문에 다른 결정형의 필요성이 존재한다. Each crystalline form and inorganic salt have different physical properties, such as melting point, solubility, and stability, depending on the type, which can be used to distinguish different crystalline forms. In addition, there is a need for other crystalline forms because properties such as stability, bioavailability, and solubility are changed when used as a drug.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 일라프라졸 (화학식: 2-[(4-메톡시-3-메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-6-피롤-1-일-1H-벤지미다졸)의 나트륨 결정형과 일라프라졸 나트륨 용매화물 결정형 및 그의 제법에 관한 것이다.The present invention is ilaprazole represented by the following formula (1) (Chemical formula: 2-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-pyrrol-1-yl-1H-benzimidazole) Sodium crystalline form and ilaprazole sodium solvate crystalline form of, and a preparation method thereof.

Figure pat00001
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대한민국특허 출원번호 10-1994-3833호(1994.02.28. 출원일)에는 일라프라졸 물질 및 이를 제조방법이 게시되어 있다. 상기 제조방법은 하기 반응식 1과 같이 극저온 온도에서 m-클로로퍼벤조산을 산화제로 사용하여 제조하고 있다.Korean Patent Application No. 10-1994-3833 (Feb. 28, 1994, filing date) discloses an ilaprazole material and a method for manufacturing the same. The preparation method is prepared by using m-chloroperbenzoic acid as an oxidizing agent at a cryogenic temperature as shown in Scheme 1 below.

(반응식 1)(Scheme 1)

Figure pat00002
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그러나 상기 반응식 1과 같은 해당 조건에서 반응 시, 하기의 설폰 (화학식 2), 및 N-옥시드 (화학식 3)와 같은 부산물이 과량 생성되는 단점이 있다.However, when reacting under the corresponding conditions as in Scheme 1, there is a disadvantage in that by-products such as the following sulfone (Chemical Formula 2) and N-oxide (Chemical Formula 3) are generated in excess.

Figure pat00003
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Figure pat00004
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국내 등록특허 10-1052387호에는 라세믹 일라프라졸의 결정다형과 이의 제조 방법(하기 반응식 2)이 게시되어 있다. 상기 특허에는 또한, 결정형 A형이 다른 결정형에 비해 열역학적으로 가장 안정한 결정형이며, 생체 이용율이 가장 좋아 복용 형태로 가장 적합하고, 결정형 B형은 비양자성 용매에서 순수한 형태로 결정화가 가능하여 제조 공정 상 정제에 이용할 수 있는 장점이 있는 것으로 기재하고 있다. Korean Patent Registration No. 10-1052387 discloses a polymorphic form of racemic ilaprazole and a method for preparing the same (Scheme 2 below). In the above patent, crystalline form A is the most thermodynamically stable crystalline form compared to other crystalline forms, has the best bioavailability and is most suitable as a dosage form, and crystalline form B can be crystallized in a pure form in an aprotic solvent. It is described as having advantages that can be used for purification.

(반응식 2)(Scheme 2)

Figure pat00005
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이러한 결정형 A형 및 B형을 보다 용이하게 제조하며 A형 및 B형 결정형의 변환할 수 있는 제조 방법을 국내 등록특허 10-1144600호에서 게시하고 있으며 반응식 3에서 나타낸 바와 같이 A형 제조 시 일라프라졸로부터 무기염을 사용하여 무기염을 제조 후 산처리를 통해 A형을 제조하며, 결정형 B형은 일라프라졸 A형 결정을 적절한 용매로 용해한 뒤 결정화 공정을 수행하여 얻는 방법을 게시하고 있다. 하지만 국내 등록특허 10-1144600호에는 무기염의 결정형을 판단할 수 있는 분말 X-선 회절(XRD)패턴 및 온도시차주사 열량(DSC)에 대한 결정형에 따른 분석결과가 보고되어 있지 않다.A manufacturing method capable of preparing such crystalline forms A and B more easily and converting A and B crystalline forms is published in Korean Patent Registration No. 10-1144600, and as shown in Scheme 3, from ilaprazole when preparing form A. A method of preparing an inorganic salt using an inorganic salt and then acid treatment to prepare Form A, and for crystalline Form B is obtained by dissolving ilaprazole Form A crystal in an appropriate solvent and then performing a crystallization process. However, in Korean Patent Registration No. 10-1144600, the analysis result according to the crystal form of powder X-ray diffraction (XRD) pattern and temperature differential scanning calorie (DSC) that can determine the crystal form of inorganic salts is not reported.

(반응식 3)(Scheme 3)

Figure pat00006
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국내 등록특허 10-2027388호에서는 일라프라졸 전구체(화학식 4)인 설파이드 화합물로부터 소듐 하이포클로라이트를 산화제로 사용하여 일라프라졸 무기염을 바로 제조한 후, 적절한 용매 하에 산처리를 진행해 B형 결정을 얻는 방법(반응식 4)이 게시되어 있다. 하지만 국내 등록특허 10-2027388호에는 무기염의 결정형을 판단할 수 있는 분말 X-선 회절(XRD)패턴 및 시차주사 열량측정법(DSC)에 대한 결정형에 따른 분석결과가 보고되어 있지 않다.In Korean Patent Registration No. 10-2027388, sodium hypochlorite is used as an oxidizing agent from a sulfide compound, which is an ilaprazole precursor (Chemical Formula 4), and ilaprazole inorganic salt is Immediately after preparation, a method of obtaining a Form B crystal by performing acid treatment in an appropriate solvent (Scheme 4) is published. However, in Korean Patent Registration No. 10-2027388, analysis results according to the crystal form of the powder X-ray diffraction (XRD) pattern and differential scanning calorimetry (DSC) that can determine the crystal form of inorganic salts are not reported.

Figure pat00007
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(반응식 4)(Scheme 4)

Figure pat00008
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본 발명에서는 상기 특허의 제조방법들과는 다른 신규한 제조 방법에 관한 것으로, 화학적 안정성 및 열 안정성이 뛰어나며 흡습성이 없고, 약제 제조 측면에서 유용한 일라프라졸 나트륨 결정형 및 일라프라졸 나트륨 메탄올 용매화물 결정형을 고수율 및 고순도로 용이하게 제조할 수 있는 방법을 제공하고자 하는 것이다.The present invention relates to a novel manufacturing method different from the manufacturing methods of the above patent, which has excellent chemical stability and thermal stability, does not have hygroscopicity, and is useful in terms of pharmaceutical manufacturing. It is intended to provide a method that can be easily manufactured.

국내 등록특허 제10-1994-3833호Domestic registered patent No. 10-1994-3833 국내 등록특허 제10-1052387호Domestic registered patent No. 10-1052387 국내 등록특허 제10-1144600호Domestic registered patent No. 10-1144600 국내 등록특허 제10-2027388호Domestic registered patent No. 10-2027388

본원 발명이 해결하고자 하는 과제는 일라프라졸 나트륨 결정형 및 일라프라졸 나트륨 메탄올 용매화물 결정형을 고수율 및 고순도로 용이하게 제조하는 방법을 제공하는 것이다. The problem to be solved by the present invention is to provide a method for easily preparing ilaprazole sodium crystalline form and ilaprazole sodium methanol solvate crystalline form with high yield and high purity.

본 발명에 따른 일라프라졸 나트륨염 메탄올 용매화물은, A) 무기염기을 메탄올에 용해하는 단계; B) 상기 용액에 일라프라졸 유리산을 투입하는 단계; C) 실온 교반하는 단계; D) 상기 C) 단계의 교반 후 용액에 유기 용매를 투입하는 단계; 및 E) 상기 용액의 실온 교반 및 냉각 교반을 통하여 결정을 숙성시키는 단계;를 포함하는 제조방법을 제공한다.Ilaprazole sodium salt methanol solvate according to the present invention comprises: A) dissolving an inorganic base in methanol; B) adding ilaprazole free acid to the solution; C) stirring at room temperature; D) adding an organic solvent to the solution after stirring in step C); And E) aging the crystals through room temperature stirring and cooling stirring of the solution.

구체적으로 상기 A) 단계 중 상기 무기염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소화나트륨이다. Specifically, the inorganic base in step A) is sodium hydroxide, sodium carbonate, and sodium hydrogen carbonate.

상기 C) 단계에서는 실온에서 5분~30분, 바람직하게 5분~10분 교반하여 결정을 숙성시킨다.In the step C), the crystals are aged by stirring at room temperature for 5 to 30 minutes, preferably 5 to 10 minutes.

상기 D) 단계에서 사용되는 유기용매는 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, t-부탄올 또는 이들의 혼합물을 사용하며, 바람직하게 이소프로판올을 사용한다.The organic solvent used in the step D) is ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, 2-butanol, t-butanol, or a mixture thereof, preferably isopropanol.

E) 단계에서의 실온 교반은 상기 D) 단계의 용액을 실온에서 0.5~12시간, 바람직하게 1시간 내지 12시간, 더욱 바람직하게 0.5~2시간 동안 교반하고, 상기 냉각 교반은 0~5℃의 냉각 온도에서 0.5~12시간, 바람직하게 0.5~2시간 교반하여 결정을 숙성한 후 석출된 결정을 여과하면 일라프라졸 나트륨염 메탄올 용매화물이 수득된다. At room temperature stirring in step E), the solution of step D) is stirred at room temperature for 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 12 hours, more preferably 0.5 to 2 hours, and the cooling stirring is 0 to 5°C. After aging the crystals by stirring at a cooling temperature for 0.5 to 12 hours, preferably 0.5 to 2 hours, the precipitated crystals are filtered to obtain ilaprazole sodium salt methanol solvate.

본 발명에 따른 일라프라졸 나트륨염은, A) 일라프라졸 나트륨염 메탄올 용매화물을 용매에 용해하는 단계; B) 상기 용액에 유기용매를 적가하는 단계; C) 상기 용액의 실온 교반 및 냉각 교반을 통하여 결정을 숙성시키는 단계; 를 포함하는 제조방법을 제공한다. Ilaprazole sodium salt according to the present invention comprises: A) dissolving a methanol solvate of ilaprazole sodium salt in a solvent; B) adding an organic solvent dropwise to the solution; C) aging the crystals by stirring at room temperature and cooling the solution; It provides a manufacturing method comprising a.

구체적으로 A) 단계 중 용매는 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합물을 사용하며, 바람직하게 아세톤과 물의 혼합용매를 사용한다.Specifically, the solvent in step A) is acetone, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, water, or a mixture thereof, and a mixed solvent of acetone and water is preferably used.

B) 단계에서 사용되는 용매는 이소프로필에테르, 메틸터트부틸에테르, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물을 사용하며, 바람직하게 이소프로필에테르 또는 메틸터트부틸에테르를 사용한다.The solvent used in step B) is isopropyl ether, methyl tertbutyl ether, ethyl acetate, dichloromethane, or a mixture thereof, preferably isopropyl ether or methyl tertbutyl ether.

C) 단계에서의 실온 교반은 상기 B 단계의 용액을 실온에서 0.5~12시간, 바람직하게 1시간 내지 12시간, 더욱 바람직하게 0.5~2시간 동안 교반하고, 상기 냉각 교반은 0~5℃의 냉각 온도에서 0.5~12시간, 바람직하게 0.5~2시간 교반하여 결정을 숙성한 후 석출된 결정을 여과하면 일라프라졸 나트륨염이 수득된다. Stirring at room temperature in step C) stirs the solution of step B at room temperature for 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 12 hours, more preferably 0.5 to 2 hours, and the cooling stirring is 0 to 5°C After aging the crystals by stirring at a temperature for 0.5 to 12 hours, preferably 0.5 to 2 hours, the precipitated crystals are filtered to obtain ilaprazole sodium salt.

본 발명에 따른 일라프라졸 나트륨 결정형 및 일라프라졸 나트륨 메탄올 용매화물은 제조가 용이하며 순도가 높고, 수율이 높아 생산단가를 낮출 수 있는 효과가 있다. 또한, 일라프라졸 나트륨 결정은 일라프라졸 유리염기 결정에 비해 보다 높은 입자의 크기를 띄며, 따라서 이에 따라 재료의 흐름성이 개선되어 제제하기에 더욱 용이하고, 높은 안정성 등의 약제로 사용하기에 우수한 형태 및 물성을 보유하고 있다. 일라프라졸 나트륨 형태의 결정형은 무기염 자체가 안정한 상태로 보관 및 저장과정에서의 안정성을 확보할 수 있다. 이러한 효과에 따라 본 발명자들은 일라프라졸 유리염기의 문제점인 결정성, 결정의 색에 의한 안정성, 제제의 용이성을 개선하고자 신규한 나트륨 결정형으로서 일라프라졸 나트륨 및 일라프라졸 나트륨 메탄올 용매화물을 제조하였다.The ilaprazole sodium crystalline form and the ilaprazole sodium methanol solvate according to the present invention are easy to prepare, have high purity, and high yield, so that the production cost can be lowered. In addition, the ilaprazole sodium crystal has a higher particle size than the ilaprazole free base crystal, and thus the material It has improved flowability, making it easier to formulate, and possessing excellent form and physical properties for use as a drug having high stability. The crystalline form in the form of sodium ilaprazole can ensure stability during storage and storage while the inorganic salt itself is stable. According to this effect, the present inventors prepared ilaprazole sodium and ilaprazole sodium methanol solvates as novel sodium crystalline forms in order to improve crystallinity, stability by color, and ease of preparation, which are problems of the ilaprazole free base.

따라서 본 발명자들은 열역학적으로 안정하고 흡습성이 낮아 상온에서의 보관이 용이하며, 높은 결정성을 나타내며, 결정의 색이 백색을 나타내고, 유리염기보다 제형화에 유리한 신규한 나트륨 결정형의 일라프라졸 나트륨 및 일라프라졸 나트륨 메탄올 용매화물을 개시하고자 한다.Therefore, the present inventors are thermodynamically stable, low hygroscopicity, easy storage at room temperature, high crystallinity, crystal color white, and novel sodium crystalline forms of ilaprazole sodium and ilaprazole sodium, which are more advantageous for formulation than free bases. To disclose methanol solvates.

도 1은 일라프라졸 전구체 결정에 대한 X선 회절 스펙트럼이고
도 2는 실시예 1에서 얻어진 일라프라졸 나트륨 메탄올 용매화물 결정에 대한 X선 회절 스펙트럼이며,
도 3은 실시예 2에서 얻어진 일라프라졸 나트륨 결정에 대한 X선 회절 스펙트럼이고,
도 4는 실시예 1에서 얻어진 일라프라졸 나트륨 메탄올 용매화물 결정에 대한 입자도 스펙트럼이며,
도 5는 실시예 2에서 얻어진 일라프라졸 나트륨 결정에 대한 입자도 스펙트럼이다.1 is an X-ray diffraction spectrum of an ilaprazole precursor crystal
2 is an X-ray diffraction spectrum of a crystal of ilaprazole sodium methanol solvate obtained in Example 1,
3 is an X-ray diffraction spectrum of sodium ilaprazole crystals obtained in Example 2,
4 is a particle diagram spectrum of a crystal of ilaprazole sodium methanol solvate obtained in Example 1,
5 is a particle diagram spectrum of a crystal of sodium ilaprazole obtained in Example 2. FIG.

이하, 본 발명에 따른 일라프라졸 나트륨염 메탄올 용매화물은, A) 무기염기을 메탄올에 용해하는 단계; B) 상기 용액에 일라프라졸 유리산을 투입하는 단계; C) 실온 교반하는 단계; D) 상기 C) 단계의 교반 후 용액에 유기 용매를 투입하는 단계; 및 E) 상기 용액의 실온 교반 및 냉각 교반을 통하여 결정을 숙성시키는 단계; 를 포함한다.Hereinafter, the ilaprazole sodium salt methanol solvate according to the present invention comprises: A) dissolving an inorganic base in methanol; B) adding ilaprazole free acid to the solution; C) stirring at room temperature; D) adding an organic solvent to the solution after stirring in step C); And E) aging the crystals by stirring at room temperature and cooling the solution. Includes.

또한 본 발명에 따른 일라프라졸 나트륨염은, A) 일라프라졸 나트륨염 메탄올 용매화물을 용매에 용해하는 단계; B) 상기 용액에 유기용매를 적가하는 단계; C) 상기 용액의 실온 교반 및 냉각 교반을 통하여 결정을 숙성시키는 단계; 를 포함하는 제조방법을 제공한다.In addition, the ilaprazole sodium salt according to the present invention comprises: A) dissolving a methanol solvate of ilaprazole sodium salt in a solvent; B) adding an organic solvent dropwise to the solution; C) aging the crystals by stirring at room temperature and cooling the solution; It provides a manufacturing method comprising a.

본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 등을 설명한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예로 인해서 본 발명의 권리범위가 제한되는 것은 아니다.In order to help understand the present invention, preferred embodiments, etc. will be described. However, the embodiments according to the present invention may be modified in various other forms, and the scope of the present invention is not limited by the following examples.

실시예 1 : 일라프라졸 나트륨 메탄올 용매화물의 제조 Example 1: Preparation of ilaprazole sodium methanol solvate

수산화나트륨 2.06 g를 메탄올 80 ml에 용해한 후 일라프라졸 20.0 g을 투입한다. 실온에서 교반 10분 진행한 후 이소프로판올 120 ml를 적가한다. 추가로 실온 교반 2시간을 진행한 후 0~5℃에서 2시간 교반하여 석출된 결정을 숙성시킨 후 이소프로판올로 여과하고 40

Figure pat00009
감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. (수율: 96.9%, 순도: 99.88%)After dissolving 2.06 g of sodium hydroxide in 80 ml of methanol, 20.0 g of ilaprazole is added. After 10 minutes of stirring at room temperature, 120 ml of isopropanol was added dropwise. After further stirring at room temperature for 2 hours, stirring at 0 to 5°C for 2 hours to mature the precipitated crystals, and then filtered with isopropanol and 40
Figure pat00009
Drying under reduced pressure gave the title compound. (Yield: 96.9%, Purity: 99.88%)

실시예 1에서 얻은 결정의 XRD 패턴은 도2에 나타내었고, 이의 입자도 데이터는 도 4에 나타내었다.The XRD pattern of the crystal obtained in Example 1 is shown in Fig. 2, and the particle size data thereof is shown in Fig. 4.

실시예 2: 일라프라졸 나트륨 결정의 제조 Example 2: Preparation of sodium ilaprazole crystals

일라프라졸 나트륨 나트륨 메탄올 용매화물 20.0 g를 아세톤 140 ml, 물 6 ml에 용해한 후 메틸터트부틸에테르 100 ml를 적가한다. 실온 교반 2시간을 진행한 후 0~5℃에서 2시간 교반하여 석출된 결정을 숙성시킨 후 메틸터트부틸에테르로 여과하고 40℃, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. (수율: 84.9%, 순도: 99.84%)After dissolving 20.0 g of ilaprazole sodium sodium methanol solvate in 140 ml of acetone and 6 ml of water, 100 ml of methyl tertbutyl ether is added dropwise. After 2 hours of stirring at room temperature, the mixture was stirred at 0 to 5°C for 2 hours to mature the precipitated crystals, filtered with methyl tertbutyl ether, and dried under reduced pressure at 40°C to obtain the title compound. (Yield: 84.9%, purity: 99.84%)

실시예 2에서 얻은 결정의 XRD 패턴은 도3에 나타내었고, 이의 입자도 데이터는 도 5에 나타내었다.The XRD pattern of the crystal obtained in Example 2 is shown in Fig. 3, and the particle size data thereof is shown in Fig. 5.

비교예 1Comparative Example 1

국내 등록특허 10-1144600호에 기재된 실시예 2번 방법에 따라 100% A형 결정으로 이루어진 일라프라졸을 제조하였다.Ilaprazole consisting of 100% Form A crystal was prepared according to the method of Example 2 described in Korean Patent Registration No. 10-1144600.

<결정형 분석><crystalline form analysis>

가. 분말 X선 회절(XRD) 분석end. Powder X-ray diffraction (XRD) analysis

상기 실시예1, 2 에 따라 얻어진 일라프라졸 나트륨 메탄올 용매화물 및 일라프라졸 나트륨 결정형에 대하여 다음과 같은 조건에서 분말 X선 회절 스펙트럼을 측정하고 그 결과를 각각 도 2 ~ 도3에 나타내었다. Powder X-ray diffraction spectra were measured under the following conditions for the ilaprazole sodium methanol solvate and the ilaprazole sodium crystal form obtained according to Examples 1 and 2, and the results are shown in FIGS. 2 to 3, respectively.

실시예1 에서 얻어진 결정을 측정한 결과, 도 2 에서 보는 바와 같이 본 발명에서 제조한 일라프라졸 나트륨 메탄올 용매화물은 2θ 회절각이 5.7±0.2°, 11.0±0.2°, 12.7±0.2°, 16.2±0.2°, 22.6±0.2°및 28.2±0.2° 에서 각각 피크를 보였다. As a result of measuring the crystals obtained in Example 1, as shown in FIG. 2, the diffraction angle of ilaprazole sodium methanol solvate prepared in the present invention was 5.7±0.2°, 11.0±0.2°, 12.7±0.2°, 16.2±0.2. °, 22.6±0.2° and 28.2±0.2° showed peaks, respectively .

실시예2 에서 얻어진 결정을 측정한 결과, 도 3 에서 보는 바와 같이 본 발명에서 제조한 일라프라졸 나트륨 결정형은 2θ 회절각이 6.2±0.2°, 10.1±0.2°, 11.1±0.2°, 15.2±0.2°, 16.7±0.2°, 19.6±0.2° 및 25.4±0.2° 에서 각각 피크를 보였다. As a result of measuring the crystal obtained in Example 2, as shown in FIG. 3, the ilaprazole sodium crystalline form prepared in the present invention had a 2θ diffraction angle of 6.2±0.2°, 10.1±0.2°, 11.1±0.2°, 15.2±0.2°, Peaks were observed at 16.7±0.2°, 19.6±0.2°, and 25.4±0.2°, respectively .

분말 X선 회절(XRD) 스펙트럼의 측정조건은 다음과 같다.The measurement conditions of the powder X-ray diffraction (XRD) spectrum are as follows.

1) 장치 : Rigaku사의 MiniFlex 600 / X선원 : Cu1) Device: Rigaku's MiniFlex 600 / X-ray source: Cu

2) 관 전압 : 40 kV / 관 전류 : 15mA2) Tube voltage: 40 kV / Tube current: 15mA

3) 발산 슬릿 : 1° / 산란 슬릿: 1° / 수광 슬릿: 0.15mm3) Diverging slit: 1° / Scattering slit: 1° / Receiving slit: 0.15mm

4) 주사 범위 : 3 내지 40° 2θ / 샘플링 간격 0.04℃4) Scanning range: 3 to 40° 2θ / sampling interval 0.04°C

5) 스캔 속도 : 10°/min5) Scan speed: 10°/min

나. 입자도 분석I. Particle degree analysis

상기 실시예1 및 2에 따라 얻어진 일라프라졸 나트륨 메탄올 용매화물 및 일라프라졸 나트륨 결정에 대하여 다음과 같은 조건에서 입자도 스펙트럼을 측정하고 그 결과를 각각 도 4 및 도5에 나타내었다. For the ilaprazole sodium methanol solvate and ilaprazole sodium crystals obtained according to Examples 1 and 2, particle size spectra were measured under the following conditions, and the results are shown in FIGS. 4 and 5, respectively.

실시예 1 및 2에서 얻어진 결정을 측정한 결과 본 발명에서 제조하는 일라프라졸 나트륨 메탄올 용매화물은 비교예 1에서 얻어진 일라프라졸 A형 결정에 비해 비교적 큰 입자도 값을 보였다.As a result of measuring the crystals obtained in Examples 1 and 2, the ilaprazole sodium methanol solvate prepared in the present invention showed a relatively large particle size value compared to the ilaprazole type A crystal obtained in Comparative Example 1.

따라서 본원 발명의 일라프라졸 나트륨 메탄올 용매화물 및 일라프라졸 나트륨 결정은 비교예 1에서 생성된 일라프라졸 A형 결정에 비하여 높은 입자의 크기를 띄며 제제 시 결정의 재료의 흐름성이 개선되는 장점을 가지고 있다.Therefore, the ilaprazole sodium methanol solvate and the ilaprazole sodium crystal of the present invention have a higher particle size than the ilaprazole type A crystal produced in Comparative Example 1. It has the advantage of improving flowability.

입자도 스펙트럼의 측정조건은 다음과 같다.The measurement conditions of the particle size spectrum are as follows.

1) 장치 : Mastersizer 20001) Device: Mastersizer 2000

2) 방법 : 건식2) Method: Dry

3) 압력 : 2 bar3) Pressure: 2 bar

4) Particle RI : 1.5204) Particle RI: 1.520

Claims (5)

A) 일라프라졸 나트륨 메탄올 용매화물을 용매에 용해하는 단계; B) 상기 용액에 유기용매를 적가하는 단계; C) 상기 용액의 실온 교반 및 냉각 교반을 통하여 결정을 숙성시키는 단계;를 포함하는 일라프라졸 나트륨 결정의 제조방법에 있어서,
상기 일라프라졸 나트륨 메탄올 용매화물은 A) 무기염기를 메탄올에 용해하는 단계; B) 상기 용액에 일라프라졸 유리산을 투입하는 단계; C) 실온 교반하는 단계; D) 상기 C) 단계의 교반 후 용액에 유기 용매를 투입하는 단계; 및 E) 상기 용액의 실온 교반 및 냉각 교반을 통하여 결정을 숙성시키는 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 하는, 일라프라졸 나트륨 결정의 제조방법A) dissolving ilaprazole sodium methanol solvate in a solvent; B) adding an organic solvent dropwise to the solution; In the method for producing sodium ilaprazole crystals comprising; C) aging the crystals through room temperature stirring and cooling stirring of the solution,
The ilaprazole sodium methanol solvate comprises: A) dissolving an inorganic base in methanol; B) adding ilaprazole free acid to the solution; C) stirring at room temperature; D) adding an organic solvent to the solution after stirring in step C); And E) aging the crystals by stirring at room temperature and cooling the solution. A method for producing sodium ilaprazole crystals, characterized in that it comprises 제1항에 있어서,
상기 일라프라졸 무기염은 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소화나트륨인 것을 특징으로 하는 일라프라졸 나트륨 결정의 제조방법The method of claim 1,
The ilaprazole inorganic salt is sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydride, characterized in that the method for producing sodium ilaprazole crystals 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 5.7±0.2°, 11.0±0.2°, 12.7±0.2°, 16.2±0.2°, 22.6±0.2°및 28.2±0.2°의 회절패턴을 가지는 일라프라졸 나트륨 메탄올 용매화물 결정Ilaprazole sodium methanol with diffraction patterns of 2θ diffraction angles of 5.7±0.2°, 11.0±0.2°, 12.7±0.2°, 16.2±0.2°, 22.6±0.2°, and 28.2±0.2° in powder X-ray diffraction (XRD) analysis Solvate crystal 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 6.2±0.2°, 10.1±0.2°, 11.1±0.2°, 15.2±0.2°, 16.7±0.2°, 19.6±0.2° 및 25.4±0.2°의 회절패턴을 가지는 일라프라졸 나트륨 결정In powder X-ray diffraction (XRD) analysis, diffraction patterns of 2θ diffraction angles of 6.2±0.2°, 10.1±0.2°, 11.1±0.2°, 15.2±0.2°, 16.7±0.2°, 19.6±0.2° and 25.4±0.2° Ilaprazole sodium crystals having 일라프라졸 나트륨 메탄올 용매화물 및/또는 일라프라졸 나트륨 결정을 포함하여 제조되는 의약품













Pharmaceuticals prepared containing ilaprazole sodium methanol solvate and/or ilaprazole sodium crystals
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