KR101459088B1 - R-Rabeprazol, metal salt and thereof and method for preparing the same - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 화학식 2의 알-라베프라졸의 신규의 제조방법에 관한 것이며,

Figure 112012062095559-pat00004

화학식 2
상기 식에서 M은 H, Na, K, Mg, Ca 및 Sr 이다.
본 발명의 알-라베프라졸은 라세미-라베프라졸에 비하여 우수한 약리활성을 가진다.The present invention relates to a novel process for preparing al-rabeprazole of formula (2)
Figure 112012062095559-pat00004

(2)
Where M is H, Na, K, Mg, Ca and Sr.
The al-rabeprazole of the present invention has excellent pharmacological activity as compared with rac-rabeprazole.

Figure R1020120084983
Figure R1020120084983

Description

알-라베프라졸, 이의 금속염의 제조방법{R-Rabeprazol, metal salt and thereof and method for preparing the same}R-Rabeprazol, a metal salt and its method and preparing the same,

본 발명은 광학활성 라베프라졸(optical active rabeprazol) 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 알-라베프라졸(R-rabeprazole)에 관한 것으로, 알-라베프라졸 복합체를 효과적으로 제조하고 이를 통해 광학순도가 높은 알-라베프라졸 금속염 및 그 수화물의 제조 방법 및 이의 결정형을 제공한다.The present invention relates to optically active rabeprazole and a process for its preparation, and more particularly to R-rabeprazole, which effectively produces an al-rabeprazole complex, And a crystal form of the al-rabeprazole metal salt and a hydrate thereof.

라베프라졸(화학식 1)은 위궤양, 십이지장궤양 및 역류성 식도염 치료제로 사용되고 있으며, 라베프라졸과 같은 벤즈이미다졸(benzimidazole)계열의 약물에는 오메프라졸, 판토프라졸, 란소프라졸, 테나토프라졸이 알려져 있다. 이들 약물은 라세믹 화합물(racemate)로 키랄 황원자를 가지고 있어 이성체로 분리될 수 있다.
Rabeprazole (Formula 1) is used as a therapeutic agent for gastric ulcer, duodenal ulcer and reflux esophagitis, and omeprazole, pantoprazole, lansoprazole, and tenatoprazole are known as benzimidazole-based drugs such as rabeprazole . These drugs are racemates and have chiral sulfur atoms which can be separated into isomers.

Figure 112012062095559-pat00001
Figure 112012062095559-pat00001

화학식 1 Formula 1

현재, 라세믹 벤즈이미다졸 계열 약물의 광학활성체를 분리하여 부작용을 줄인 약물이 개발되고 있으며, 대표적으로, 에스-오메프라졸(Esomeprazol)이 시판되고 있다.At present, drugs that reduce side effects by separating an optically active substance of a racemic benzimidazole-based drug have been developed, and esomeprazol is typically commercially available.

에스-오메프라졸인 경우 국제특허공개 WO94/27988호, 미국등록특허 제5,693,818호 및 제6,369,085호에서 라세믹 오메프라졸을 염기성 수용액에서 광학분할제를 이용하여 에스-오메프라졸을 분리 제조하는 방법을 개시하고 있다.In the case of S-omeprazole, International Patent Publication No. WO94 / 27988, U.S. Patent Nos. 5,693,818 and 6,369,085 disclose a method of separating S-omeprazole using racemic semicolon in a basic aqueous solution using an optical resolving agent.

또한, 에스오메프라졸의 제조방법을 개선한 다양한 방법들이 특허[국제공개특허 WO96/02535호, 미국등록특허 제5,948,789호, 중국특허 제1,087,739호, 한국등록특허 제641,534호에 개시되고 있다.In addition, various methods for improving the method for producing S-omeprazole are disclosed in patents [International Patent Publication Nos. WO96 / 02535, USP 5,948,789, Chinese Patent 1,087,739 and Korean Patent No. 641,534.

"World Journal of Gastroenterol 2007 August 14; 13(30):4100-4102" (논문 제목 : Randomized, double-blind, comparative study of dexrabeprazol 10mg versus rabeprazol 20mg in the treatment of gastroesophageal reflux disease) 및 "World Journal of Gastroenterol 2008 July 28; 14(28):4586-4587" (논문 제목 : Ten mg dexrabeprazol daily is as effective as 20 mg rabeprazol daily)에서는 알-라베프라졸 및 라세믹 라베프라졸의 효력에 대한 내용을 개시하고 있다."World Journal of Gastroenterol 2007 August 14; 13 (30): 4100-4102" (Title: Randomized, double-blind, comparative study of dexrabeprazol 10 mg versus rabeprazol 20 mg in the treatment of gastroesophageal reflux disease) and World Journal of Gastroenterol 2008 Jul 28; 14 (28): 4586-4587 "(Title: Ten mg dexrabeprazol daily is as effective as 20 mg rabeprazol daily) discloses the effects of al-rabeprazole and racial rabeprazole have.

그러나, 아직까지 알-라베프라졸 및 이의 금속염(화학식 2)에 대한 제조방법, 광학순도(optical purity), 결정형을 포함하는 물리적 성질을 개시한 사례는 알려져 있지 않다.
However, there is still no known example of disclosing the physical properties including the production method, optical purity, and crystal form for al-rabeprazole and its metal salt (Chemical Formula 2).

Figure 112014049515137-pat00013

Figure 112014049515137-pat00013

화학식 2 (2)

M은 H, Na, K, Mg, Ca 및 Sr을 포함하는 금속을 나타낸다.M represents a metal including H, Na, K, Mg, Ca and Sr.

본 발명에서는 라세믹 라베프라졸로 부터 알-라베프라졸을 고순도로 분리하여 이의 금속염 및 수화물의 제조 방법을 제공하고 이에 대한 결정형도 함께 제공한다.In the present invention, al-rabeprazole is separated from racemic rabeprazole in high purity to provide a method for preparing the metal salt and hydrate thereof, and a crystal form thereof is also provided.

우선, 본 발명자들은 알-라베프라졸을 제조함에 있어서 이미 알려진 에스 오메프라졸의 제조 방법을 적용한 결과, 라베프라졸인 경우 광학활성 라베프라졸 복합체(optical active rabeprazol complex)의 침전 또는 결정이 생성되지 않아 광학활성 라베프라졸을 제조할 수 없었다. 여기서, 광학활성 라베프라졸 복합체는 알-라베프라졸복합체 및 에스-라베프라졸복합체를 의미한다.First, the inventors of the present invention have found that application of a method for preparing esomeprazole, which is already known in the production of al-rabeprazole, results in precipitation or crystal formation of an optically active rabeprazole complex in the case of rabeprazole, The active rabeprazole could not be produced. Here, the optically active rabeprazole complex means the al-rabeprazole complex and the s-rabeprazole complex.

한편, 라세믹 오메프라졸인 경우, 알콜성 용매에서 광학활성 오메프라졸 복합체의 결정 또는 침전이 쉽게 생성되어 광학활성 오메프라졸을 제조할 수 있으나, 본 발명의 알-라베프라졸인 경우, 알-라베프라졸 복합체의 결정 또는 침전이 생성되지 않아 알려진 방법을 적용할 수가 없었으나 오히려 이는 비용매를 가하기 전까지 용액 상태로 존재하여 공정상 유리한 점을 발견할 수 있었다.On the other hand, in the case of racemic omeprazole, the optically active omeprazole complex can be easily crystallized or precipitated in an alcoholic solvent to produce optically active omeprazole. In the case of the al-rabeprazole of the present invention, Crystallization or precipitation did not occur and the known method could not be applied, but it was found to be advantageous in terms of the process because it existed in the solution state before adding the non-solvent.

이에 본 발명자들은 알-라베프라졸 복합체를 분리하기 위해 반응 용매인 알콜에 적절한 양의 비용매를 가하여 고순도의 알-라베프라졸 복합체를 침전으로 분리하고 이를 통해 고순도의 알-라베프라졸 금속염 및 그 수화물을 제조할 수 있었다. Accordingly, in order to isolate the al-rabeprazole complex, the present inventors separated the high purity al-rabeprazole complex by precipitation by adding an appropriate amount of nonsolvent to the alcohol as a reaction solvent to separate the high purity al-rabeprazole metal salt and The hydrate thereof could be produced.

본 발명은 라세믹 라베프라졸로부터 광학 순도가 우수한 알-라베프라졸 금속염 및 그 수화물을 제조하여 위산 분비 억제 및 위궤양 관련 질환의 치료 및 예방에 효과적으로 사용할 수 있다.The present invention can be effectively used for the treatment and prevention of gastric acid secretion inhibition and gastric ulcer-related diseases by preparing al-rabeprazole metal salts and hydrates thereof having excellent optical purity from racial rabeprazole.

도 1은 본 발명의 알-라베프라졸 나트륨의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 알-라베프라졸 나트륨의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 알-라베프라졸 나트륨의 시차주사열량도를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 알-라베프라졸 나트륨의 광학 순도를 나타낸 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 5는 본 발명의 알-라베프라졸 마그네슘의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 본 발명의 알-라베프라졸 마그네슘의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 7은 본 발명의 알-라베프라졸 마그네슘의 시차주사열량도를 나타낸다.
도 8은 본 발명의 알-라베프라졸 마그네슘의 광학 순도를 나타낸 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.Figure 1 shows the 1 H NMR spectrum of al-rabeprazole sodium of the present invention.
Figure 2 shows the X-ray powder diffraction diagram of the sodium al-rabeprazole of the present invention.
Figure 3 shows the differential scanning calorimetry of the sodium al-rabeprazole of the present invention.
Figure 4 shows an HPLC chromatogram showing the optical purity of the sodium al-rabeprazole of the present invention.
Figure 5 shows the 1 H NMR spectrum of al-rabeprazole magnesium of the present invention.
6 shows an X-ray powder diffraction diagram of al-rabeprazole magnesium of the present invention.
Figure 7 shows the differential scanning calorimetry of al-rabeprazole magnesium of the present invention.
8 shows an HPLC chromatogram showing optical purity of al-rabeprazole magnesium of the present invention.

본 발명은 라세믹 라베프라졸으로 부터 알-라베프라졸을 고순도로 분리하는 방법을 제공한다.The present invention provides a method for separating al-rabeprazole from racial rabeprazole in high purity.

본 발명의 구성은,In the configuration of the present invention,

단계 1). 라세믹 라베프라졸 알칼리금속의 염으로 부터 라세믹 라베프라졸 복합체를 제조하는 단계,Step 1). Preparing a racial rabeprazole complex from a salt of racmic rabeprazole alkali metal,

단계 2). 단계 1)의 라세믹 라베프라졸 복합체와 광학분할제를 반응시킨 후, 비용매를 가하여 알-라베프라졸 복합체를 침전시켜 분리 및 여과하는 단계,Step 2). Reacting the racemic laevaprazole complex of step 1) with an optical resolving agent, separating and filtering the al-rabeprazole complex by precipitation with a non-solvent,

단계 3). 알-라베프라졸 복합체로부터 알-라베프라졸을 유리화하는 단계, 및 Step 3). Vitrifying al-rabeprazole from the al-rabeprazole complex, and

단계 4). 유리된 알-라베프라졸에 알칼리 금속 또는 알칼리토류금속의 수산화물이나 알칼리금속 또는 알칼리토류금속의 염을 가하여 이의 금속염 및 그 수화물을 제조하는 단계로 나누어진다.
1). 1 단계 제조 scheme

Figure 112014049515137-pat00014

라세믹 라베프라졸 나트륨 라세믹라베프라졸복합체(L=리간드)

여기서, L은 리간드로 디에틸 L-(+)-타르트레이트[Diethyl L-(+)-tartrate], 티타늄(Ⅳ)이소프로폭사이드[Ti(Ⅳ) isopropoxide]이다.

2). 2단계 제조 scheme
Figure 112014049515137-pat00015

라세믹 라베프라졸 복합체 알-라베프라졸 복합체

3). 3단계 제조 scheme
Figure 112014049515137-pat00016

알-라베프라졸 복합체 알-라베프라졸

4). 4단계 제조 scheme
Figure 112014049515137-pat00017

알-라베프라졸 알-라베프라졸 나트륨Step 4). And then adding a hydroxide of an alkali metal or alkaline earth metal or a salt of an alkali metal or alkaline earth metal to the liberated al-rabeprazole to prepare a metal salt and a hydrate thereof.
One). Step 1 manufacturing scheme
Figure 112014049515137-pat00014

Racemic rabeprazole sodium racemic rabeprazole complex (L = ligand)

Here, L is a ligand such as diethyl L - (+) - tartrate [Diethyl L - (+) - tartrate] and titanium (IV) isopropoxide [Ti (IV) isopropoxide].

2). Step 2 manufacturing scheme
Figure 112014049515137-pat00015

Racial rabeprazole complex al-rabeprazole complex

3). Step 3 manufacturing scheme
Figure 112014049515137-pat00016

Al-rabeprazole complex Al-rabeprazole

4). Step 4 manufacturing scheme
Figure 112014049515137-pat00017

Al-rabeprazole al-rabeprazole sodium

본 발명을 구체적으로 설명하면,The present invention will be described in detail,

단계 1).에서, 반응 용매는 탄소수 1 내지 5의1 저급 알콜 용매, 특히 노르말-프로필 알콜을 사용하며, 여기에 라세믹 라베프라졸 알칼리금속염, 리간드인 광학활성 디에틸-L-(+)-타르트레이트(Diethyl-L-(+)-tartarate), 및 티타늄 테트라(이소프로폭사이드)을 가한 후 트리에틸아민과 같은 염기에서 라세믹 라베프라졸 복합체를 제조한다.In step 1), the reaction solvent is a 1-lower alcohol solvent of 1 to 5 carbon atoms, in particular, n-propyl alcohol, and is reacted with an optically active diethyl-L - (+ After adding tartrate (Diethyl-L - (+) - tartarate) and titanium tetra (isopropoxide), racemic laevaprazole complex is prepared in a base such as triethylamine.

이때, 탄소수 1 내지 5의 저급 알콜의 양은 라세믹 라베프라졸 금속염 1 g을 기준으로 5 mL 내지 30 mL의 부피비로 사용하며, 바람직하게는 5 내지 20 mL의 부피비로 사용한다. 리간드인 디에틸-L-(+)-타르트레이트는 라세믹 라베프라졸 금속염(바람직하게는 나트륨염) 1 몰 당량을 기준으로 0.5 몰 당량 내지 1.5 몰 당량을 사용하며, 바람직하게는 1.0 몰 당량을 사용한다. 또 다른 리간드인 티타늄(IV) (이소프로폭사이드)은 라세믹 라베프라졸 나트륨 1 몰 당량을 기준으로 0.25 몰 당량 내지 1.0 몰 당량을 사용하며, 바람직하게는 0.5 몰 당량을 사용한다.At this time, the amount of lower alcohol having 1 to 5 carbon atoms is used in a volume ratio of 5 to 30 mL based on 1 g of racamic rabeprazole metal salt, preferably 5 to 20 mL. The ligand diethyl-L - (+) - tartrate is used in an amount of 0.5 to 1.5 molar equivalents based on 1 molar equivalent of racemic laevaprazole metal salt (preferably sodium salt), preferably 1.0 molar equivalent Lt; / RTI > Another ligand, titanium (IV) (isopropoxide), is used in an amount of 0.25 to 1.0 molar equivalents, preferably 0.5 molar equivalents, based on 1 molar equivalent of racemic rabeprazole sodium.

염기성 유기 아민은 알콜용매와 혼합될 수 있는 아민 이면 가능하나, 일반적으로 많이 사용되는 트리에틸아민이 적당하다. 염기성 유기 아민은 라세믹 라베프라졸 나트륨 1 몰 당량을 기준으로 1.0 몰 당량 내지 5.0 몰 당량을 사용하며, 바람직하게는 3.0 몰 당량을 사용한다.The basic organic amine can be an amine that can be mixed with an alcohol solvent, but triethylamine, which is generally used, is suitable. The basic organic amine is used in an amount of 1.0 to 5.0 molar equivalents, preferably 3.0 molar equivalents, based on 1 molar equivalent of racemic rabeprazole sodium.

본 발명의 단계 2)에서, 사용된 광학분할제인 알-(-)-만델산(R-(-)-mandelic acid)의 양은 라세믹 라베프라졸 나트륨 1 몰 당량 기준으로 1.0 내지 2.0 몰 당량을 사용하며, 바람직하게는 1.5 몰 당량을 사용한다.In step 2) of the present invention, the amount of the optical resolution agent al- (-) - mandelic acid used (R - (-) - mandelic acid) is 1.0 to 2.0 molar equivalents based on 1 molar equivalent of racemic rabeprazole sodium And preferably 1.5 molar equivalents are used.

본 발명에서는 알-라베프라졸 복합체를 결정 또는 침전의 형태로 분리하기 위해서는 비용매를 사용하여야 한다.In the present invention, non-solvent should be used to separate the al-rabeprazole complex in the form of crystals or precipitates.

본 발명에서 사용된 비용매는 탄소수 2 내지 10의 디알킬에테르류가 사용될 수 있으며 바람직하게는 디메틸에테르, 디에틸에테르, 디n-프로필에테르, 디이소프로필에테르, 디 n-부틸에테르, 디 이소부틸에테르, 디 t-부틸에테르, 디 n-펜틸에테르이며, 바람직한 에테르는 디이소프로필에테르(이소프로필에테르)이다.The non-solvent used in the present invention may be a dialkyl ether of 2 to 10 carbon atoms, preferably dimethyl ether, diethyl ether, di-n-propyl ether, diisopropyl ether, di- Ether, di-t-butyl ether, di-n-pentyl ether, and the preferred ether is diisopropyl ether (isopropyl ether).

한편, 헥산, 헵탄과 같은 탄화수소류에서는 침전 또는 결정이 생성되지 않았고, 또한, 아세톤과 같은 케톤류에서도 결정이 생성되지 않아 비용매로 사용할 수 없었다.On the other hand, in hydrocarbons such as hexane and heptane, no precipitate or crystals were formed, and crystals were not formed even in ketones such as acetone, so that they could not be used as non-solvent.

또한, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 용매, 에탄올과 같은 알콜류에서도 알-라베프라졸 복합체의 침전이 생성되지 않아 비용매로 사용할 수 없었다.Furthermore, precipitation of the al-rabeprazole complex did not occur even in esters such as ethyl acetate and alcohols such as ethanol, and thus it could not be used as a non-solvent.

본 발명에서 사용된 비용매인 에테르의 양은 라세믹 라베프라졸 나트륨 1 g을 기준으로 5 mL에서 30 mL를 사용할 수 있으며 바람직하게는 10 mL에서 20 mL를 사용하면 99.0% 이상의 광학 순도를 얻을 수 있었고, 이소프로필에테르의 양이 많을수록 광학순도는 낮아지고 적게 사용할 경우는 수득율이 낮아지는 경향을 확인할 수 있었다.The amount of the non-phthalic ether used in the present invention can be from 5 mL to 30 mL based on 1 g of racamic rabeprazole sodium, preferably from 10 mL to 20 mL, to obtain an optical purity of 99.0% or more , The higher the amount of isopropyl ether, the lower the optical purity, and the lower the yield, the lower the yield.

단계 2). 의 라세믹 라베프라졸 복합체와 광학분할제를 반응시킨 후, 비용매를 가하여 알-라베프라졸 복합체를 제조하는 단계에서 라세믹 라베프라졸 나트륨 1g을 기준으로 반응 용매인 n-프로필알콜을 8mL, 비용매인 이소프로필에테르를 8mL를 가하여 시간에 따른 광학순도의 변화를 표 1에 나타내었다.
Step 2). Of the racemic laevaprazole complex is reacted with the optical resolving agent and then the non-solvent is added to prepare the al-rabeprazole complex, 8 mL of n-propyl alcohol as a reaction solvent is added based on 1 g of racmic rabeprazole sodium , And 8 ml of non-solvent isopropyl ether was added to change the optical purity with time.

반응시간Reaction time 알-라베프라졸Al-rabeprazole 에스-라베프라졸S-rabeprazole 1 시간1 hours 97.10 %97.10% 2.90 %2.90% 2.5 시간2.5 hours 99.00 %99.00% 1.00 %1.00% 4 시간4 hours 99.42 %99.42% 0.58 %0.58% 5.5 시간5.5 hours 99.03 %99.03% 0.97 %0.97% 6 시간6 hours 99.17 %99.17% 0.83 %0.83% 7.5 시간7.5 hours 98.30 %98.30% 1.70 %1.70%

〈반응시간에 따른 광학활성 라베프라졸 복합체의 광학순도 변화〉
<Optical purity change of optically active rabeprazole complex according to reaction time>

또한, 라세믹 라베프라졸 나트륨 1g을 기준으로 반응시간을 4시간으로 하고, n-프로필알콜 및 이소프로필에테르의 비율에 따른 광학순도의 변화를 표 2에 나타내었다.The reaction time was set to 4 hours based on 1 g of racmic rabeprazole sodium, and the optical purity changes depending on the ratio of n-propyl alcohol and isopropyl ether are shown in Table 2.

n-프로필알콜 대
이소프로필에테르의 비율n-propyl alcohol
The ratio of isopropyl ether 알-라베프라졸Al-rabeprazole 에스-라베프라졸S-rabeprazole 8mL : 16mL8 mL: 16 mL 99.18%99.18% 0.82%0.82% 8mL : 8mL8 mL: 8 mL 99.42%99.42% 0.58%0.58% 8mL : 4mL8 mL: 4 mL 99.80%99.80% 0.20%0.20%

〈n-프로필알콜 및 이소프로필에테르의 비율에 따른 광학순도의 변화〉
Change of optical purity according to the ratio of <n-propyl alcohol and isopropyl ether>

본 발명의 단계 3). 에서,Step 3) of the present invention. in,

염기를 사용하는 통상적인 방법, 예를 들어 탄산수소나트륨과 같은 염기성 수용액과 디클로로메탄, 또는 에틸 아세테이트를 가하여 광학활성 라베프라졸을 유리화하여 제조할 수 있다.
Can be prepared by a conventional method using a base, for example, by dissolving optically active rabeprazole by adding a basic aqueous solution such as sodium hydrogen carbonate and dichloromethane or ethyl acetate.

본 발명의 단계 4). 알-라베프라졸의 금속염을 제조하는 단계에서,Step 4) of the present invention. In the step of preparing the metal salt of al-rabeprazole,

금속염은 나트륨, 칼륨과 같은 1가 금속을 들 수 있고, 2가 금속은 마그네슘, 칼슘 및 스트론튬을 들 수 있고 이 들은 모두 약학적 용도로 사용될 수 있다.The metal salt may be a monovalent metal such as sodium or potassium, and the divalent metal may be magnesium, calcium and strontium, all of which may be used for pharmaceutical purposes.

알-라베프라졸의 1 가 금속염 및 그 수화물을 제조함에 있어서 1가 금속은 알-라베프라졸 1 몰 당량에 대하여 0.8 내지 2 몰 당량의 비로 사용하는 것이 바람직하며, 2가 금속은 0.5 내지 0.75 몰 당량의 비로 사용하는 것이 바람직하다.In preparing the monovalent metal salt of al-rabeprazole and the hydrate thereof, the monovalent metal is preferably used in a ratio of 0.8 to 2 molar equivalents based on 1 molar equivalent of al-rabeprazole, and the divalent metal is used in an amount of 0.5 to 0.75 Molar equivalents in terms of molar ratio.

과량으로 사용될 경우, 반응 후 남아 있는 금속을 제거하기 위해 여과과정을 거친 후 광학활성 라베프라졸 금속염을 제조하는 것이 바람직하다.When used in excess, it is preferable to prepare the optically active rabeprazole metal salt after filtration to remove the remaining metal after the reaction.

금속염을 제조하는 단계에서,반응 용매는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란 및 아세톤 중에서 선택된 용매, 바람직하게는 메탄올 및 2-프로판올 중에서 선택된 용매 또는 이들과 물의 혼합용매에 금속을 가하고, 반응하여 생성된 결정을 통상적인 방법에 따라 여과 및 건조하여 제조할 수 있다.In the step of preparing the metal salt, the reaction solvent is selected from a solvent selected from methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, acetonitrile, tetrahydrofuran and acetone, preferably methanol and 2-propanol, Adding a metal to the mixed solvent, and reacting the resulting crystals by filtration and drying according to a conventional method.

본 발명의 알-라베프라졸 금속염의 또 다른 제조방법으로, 메탄올과 같은 용매에서 광학활성 라베프라졸을 녹이거나 현탁시켜 금속을 가하여 반응시킨 후, 용매를 농축하여 제거하고 농축물에 헥산, 헵탄과 같은 용매를 가하여 생성된 결정을 여과 및 건조하여 알-라베프라졸의 금속염 및 그 수화물을 제조할 수 있다.In another method for producing the al-rabeprazole metal salt of the present invention, an optically active rabeprazole is dissolved or suspended in a solvent such as methanol to react with a metal, and then the solvent is concentrated and removed. To the concentrate is added hexane, And the resulting crystals are filtered and dried to prepare a metal salt of al-rabeprazole and a hydrate thereof.

본 발명의 알-라베프라졸 금속염 수화물인 경우, 특히 알-라베프라졸 마그네슘염은 수화물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에서는 흡습성이 덜한 삼수화물이 약학 조성물의 유효성분으로 사용하기에 적당함을 알 수 있었다.In the case of the al-rabeprazole metal salt hydrate of the present invention, especially the al-rabeprazole magnesium salt may exist in the form of a hydrate. In the present invention, it has been found that the trihydrate having less hygroscopicity is suitable for use as an active ingredient of the pharmaceutical composition.

본 발명은 알-라베프라졸 금속염 및 그 수화물의 제조방법을 제공하면서 그에 따른 결정형도 함께 제공한다.The present invention provides a method for producing an al-rabeprazole metal salt and a hydrate thereof, and also provides a crystal form thereof.

본 발명에 따른 알-라베프라졸 금속염의 결정형, 즉 무정형을 포함한 결정형은 X-선 분말 회절분광도에서 나타난 특징적인 2쎄타(2θ) 회절각과 이에 따른 상대적인 피크 강도로 확인할 수 있고, 또한, 시차주사열량도(DSC)에서 나타난 특징적인 흡열 또는 발열피크로 부터 융점(또는 분해점)을 알 수 있다.The crystalline form of the al-rabeprazole metal salt according to the present invention, that is, the crystalline form including the amorphous form can be confirmed by the characteristic 2 theta (2?) Diffraction angle exhibited in the X-ray powder diffraction spectroscopy and the relative peak intensity thereof, The melting point (or decomposition point) can be known from the characteristic endothermic or exothermic peak appearing in the scanning calorimetry (DSC).

또한, 본 발명에서는 광학적으로 매우 순수한 알-라베프라졸 금속염의 제조방법을 제공한다. 여기서, 광학적으로 순수함은 약학적으로 요구되는 수준인 99% ee (거울상이성체 초과량, enatiomeric excess) 이상의 순도를 의미한다.The present invention also provides a process for preparing an optically pure al-rabeprazole metal salt. Here, optically pure means a purity of 99% ee (enatiomeric excess) above the pharmacologically required level.

구체적으로, X-선 분말회절도에서 알-라베프라졸 나트륨염(도 2), 알-라베프라졸 마그네슘염(도 6)은 특징적인 2세타(2θ) 회절각을 갖지 않아 무정형의 결정형태를 보여 주었다.Specifically, in the X-ray powder diffraction diagram, al-rabeprazole sodium salt (FIG. 2) and al-rabeprazole magnesium salt (FIG. 6) do not have characteristic 2 theta Respectively.

시차주사열량도에서 본 발명의 알-라베프라졸 나트륨은 약 82℃를 시작점으로 하여 최소점이 약 89℃ 인 흡열 피크와, 최고점이 약 157℃인 발열피크를 특징적으로 나타내었으며(도 3), 알-라베프라졸 마그네슘은 약 99℃를 시작점으로 하여 최소점이 약 164℃인 흡열피크와, 최고점이 약 129 ℃인 발열 피크를 특징적으로 나타내었다(도 7). 시차주사열량도(도 3 및 7)의 결과를 볼 때 알-라베프라졸 금속염은 특정 융점을 가지지 않고 전반적으로 분해되는 양상을 보여 주었다.In the differential scanning calorimetry, al-rabeprazole sodium of the present invention exhibited an endothermic peak with a minimum point of about 89 ° C and an exothermic peak of about 157 ° C peak, with a starting point of about 82 ° C (FIG. 3) Al-rabeprazole magnesium characterized by an endothermic peak with a minimum point of about 164 ° C and an exothermic peak with a peak of about 129 ° C, starting at about 99 ° C (FIG. 7). The results of the differential scanning calorimetry (Figs. 3 and 7) show that the al-rabeprazole metal salt does not have a specific melting point and is decomposed as a whole.

또한, 본 발명에서 제조된 알-라베프라졸 나트륨염의 광학순도는 99.95 %ee (도 4)이었고, 알-라베프라졸 마그네슘염은 99.96 %ee (도 8) 로서 약학적으로 요구되는 수준인 99%ee 이상을 나타내어 본 발명의 알-라베프라졸 금속염은 위산 분비 억제 및 위궤양 관련 질환의 치료 및 예방에 효과적으로 사용될 수 있음을 보여 주었다.The optical purity of the al-rabeprazole sodium salt prepared in the present invention was 99.95% ee (FIG. 4), and the al-rabeprazole magnesium salt was 99.96% ee (FIG. 8) % ee, indicating that the al-rabeprazole metal salt of the present invention can be effectively used for the inhibition of gastric acid secretion and the treatment and prevention of gastric ulcer-related diseases.

이하, 실시 예에서 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시 예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시 예에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail in the following examples. It should be noted, however, that the following examples are illustrative of the present invention and that the present invention is not limited to the following examples.

실시예 1. 알-라베프라졸 복합체의 제조Example 1. Preparation of Al-Rabeprazole Complex

라세믹 라베프라졸 나트륨 22.6g(59.25 mmol)을 n-프로판올 180 mL에 넣은 후 40 ℃로 승온하여 교반시킨 후 디에틸-L-(+)-타르트레이트 12.22g(59.25 mmol), 티타늄(IV) 테트라이소프로폭사이드 8.42g(29.63 mmol), 및 트리에틸아민 11.92g(117.75 mmol)을 차례로 가하고 약 15분간 교반시킨 후 알-(-)-만델산 13.52g(88.88 mmol)을 넣고 10분간 교반시킨다. 여기에 이소프로필에테르 340 mL를 가하고 교반시킨다. 생성된 결정을 여과하고 n-프로판올:이소프로필에테르(1:3)로 세척한 후 40 ℃에서 건조하여, 알-라베프라졸 복합체 27.26 g을 얻었다.
22.6 g (59.25 mmol) of racial rabeprazole sodium salt was added to 180 mL of n-propanol, and the mixture was heated to 40 DEG C and stirred. 12.22 g (59.25 mmol) of diethyl-L - (+) - tartrate, ), 8.42 g (29.63 mmol) of tetraisopropoxide and 11.92 g (117.75 mmol) of triethylamine were added in this order and the mixture was stirred for about 15 minutes. 13.52 g (88.88 mmol) Lt; / RTI &gt; To this, 340 mL of isopropyl ether was added and stirred. The resulting crystal was filtered, washed with n-propanol: isopropyl ether (1: 3) and dried at 40 ° C to obtain 27.26 g of al-rabeprazole complex.

실시 예 2. 알-라베프라졸의 제조Example 2. Preparation of al-rabeprazole

알-라베프라졸 복합체 27.2 g을 디클로로메탄 135 mL과 5 % 탄산수소나트륨 수용액 135 mL 혼합용액에 넣고 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 유기층을 추출하고, 증류수 20 mL로 2회 세척한 후 35 ℃에서 감압 농축하여 알-라베프라졸 10.33g을 얻었다.
27.2 g of the al-rabeprazole complex was added to a mixed solution of 135 mL of dichloromethane and 135 mL of 5% aqueous sodium hydrogencarbonate solution and stirred at room temperature for 1 hour. The organic layer was extracted, washed twice with 20 mL of distilled water, and concentrated under reduced pressure at 35 DEG C to obtain 10.33 g of al-rabeprazole.

실시 예 3. 알-라베프라졸 나트륨의 제조Example 3 Preparation of Sodium Al-Rabeprazole

알 라베프라졸 10.33g(28.74mmol)을 메탄올 53 mL에 용해시킨 용액에 수산화나트륨 1.15g(28.74mmol)을 메탄올 53 mL에 용해시킨 용액을 천천히 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 5 ℃로 냉각하고 여과한 후 고체상 침전물을 제거하고 여과액을 농축한다. 농축물에 에틸 아세테이트 120 mL를 넣어 희석한 후 노르말-헵탄을 천천히 적가하고 교반한다. 생성된 고체를 여과하여 노르말-헵탄으로 세척한 후 감압 건조하여 황색의 알-라베프라졸 나트륨 10.41g (수득율 : 95.0 %)을 얻었다. 알-라베프라졸 나트륨의 1H NMR은 도 1에 나타내었다.
A solution of 1.15 g (28.74 mmol) of sodium hydroxide dissolved in 53 mL of methanol was slowly added to a solution of 10.33 g (28.74 mmol) of alabeprazole in 53 mL of methanol, followed by stirring at room temperature for 2 hours. After cooling to 5 &lt; 0 &gt; C and filtration, the solid precipitate is removed and the filtrate is concentrated. Add 120 mL of ethyl acetate to the concentrate, dilute with N-heptane slowly, and stir. The resulting solid was filtered, washed with n-heptane, and dried under reduced pressure to obtain 10.41 g (yield: 95.0%) of yellow al-rabeprazole sodium. 1 H NMR of al-rabeprazole sodium is shown in FIG.

실시 예 4. 알-라베프라졸 마그네슘 삼수화물의 제조Example 4 Preparation of Al-Rabeprazole Magnesium Trihydrate

알-라베프라졸 나트륨 5g(13.11 mmol)을 물 35 mL에 용해시킨 용액에 염화 마그네슘 0.624g(6.55 mmol)을 물 10 mL에 녹인 용액을 천천히 첨가한 후, 실온에서 교반하고 아세톤을 20 mL를 가하였다. 생성된 결정을 여과하고 감압 건조하여 황색의 알-라베프라졸 마그네슘 삼수화물 4.8g(수득율 : 92%)을 얻었다.A solution of 0.624 g (6.55 mmol) of magnesium chloride in 10 mL of water is slowly added to a solution of 5 g (13.11 mmol) of sodium al-rabeprazole dissolved in 35 mL of water. The mixture is stirred at room temperature, and 20 mL of acetone is added . The resulting crystals were filtered and dried under reduced pressure to obtain 4.8 g (yield: 92%) of yellow al-rabeprazole magnesium trihydrate.

알 라베프라졸 나트륨의 1H NMR은 도 5에 나타내었다.&Lt; 1 &gt; H NMR of sodium alrabeprazole is shown in Fig.

수분 함량 : 6.85% (삼수화물의 이론치: 6.79%)Water content: 6.85% (theoretical value of trihydrate: 6.79%)

마그네슘 함량 : 3.27% (무수물로서, 이론치: 3.28%)
Magnesium content: 3.27% (calculated as anhydrate, 3.28%)

시험 예 1. 광학 순도 측정Test Example 1. Optical purity measurement

실시 예 3 및 4에서 얻은 알-라베프라졸 나트륨 및 알-라베프라졸 마그네슘 삼수화물의 광학순도를 HPLC로 측정한 결과를 도 4 및 8에 나타내었으며 그 광학순도는 각각 99.95 %ee 및 99.96 %ee 이었다.The optical purity of the al-rabeprazole sodium trihydrate and al-rabeprazole magnesium trihydrate obtained in Examples 3 and 4 was measured by HPLC and the optical purity was 99.95% ee and 99.96% ee.

HPLC 조건HPLC conditions

컬럼 : chiral pak OD-H (250nm × 4.6nm)Column: chiral pak OD-H (250 nm x 4.6 nm)

검출 파장 : 210 nmDetection wavelength: 210 nm

주입양 : 20 uLMain adoption: 20 uL

온도 : 35 ℃Temperature: 35 ℃

유속 : 0.5 ml/min.Flow rate: 0.5 ml / min.

이동상 : 노르말-헥산 : 에탄올 : 이소프로필알콜 = 75 : 15 : 10 (v/v)Mobile phase: n-hexane: ethanol: isopropyl alcohol = 75: 15: 10 (v / v)

희석액 : 이동상Diluent: mobile phase

Claims (8)

단계 1). 라세믹 라베프라졸 나트륨으로부터 라세믹 라베프라졸 복합제를 제조하는 단계,

단계 2). 단계 1에서 얻어진 라베프라졸의 복합체와 광학분할제를 반응시킨 후 비용매를 가하여 알-라베프라졸 복합체를 침전시켜 분리 및 여과하는 단계,

단계 3), 알-라베프라졸 북합체로부터 알-라베프라졸을 유리화하는 단계, 및

단계 4). 유리된 알-라베프라졸에 알칼리금속 또는 알칼리금속의 수산화물 또는 염을 가하여 이의 금속염 및 이의 수화물을 제조하는 단계;
를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 라세믹 라베프라졸 알칼리금속염으로부터 하기 화학식 2의 알-라베프라졸, 이의 금속염 및 이의 수화물의 제조방법.

1). 1 단계 제조 scheme
Figure 112014049515137-pat00018

라세믹 라베프라졸 나트륨 라세믹라베프라졸복합체(L=리간드)

여기서, L은 리간드로 디에틸 L-(+)-타르트레이트[Diethyl L-(+)-tartrate], 티타늄(Ⅳ)이소프로폭사이드[Ti(Ⅳ) isopropoxide]이다.

2). 2단계 제조 scheme
Figure 112014049515137-pat00019

라세믹 라베프라졸 복합체 알-라베프라졸 복합체

3). 3단계 제조 scheme
Figure 112014049515137-pat00020

알-라베프라졸 복합체 알-라베프라졸

4). 4단계 제조 scheme
Figure 112014049515137-pat00021

알-라베프라졸 알-라베프라졸 나트륨

화학식 2 :
Figure 112014049515137-pat00022


상기 식에서 M은 H, Na, K, Mg, Ca 및 Sr이다.Step 1). Preparing a racial rabeprazole combination from racmic rabeprazole sodium,

Step 2). Reacting the complex of rabeprazole obtained in Step 1 with an optical resolving agent, adding a non-solvent to precipitate the al-rabeprazole complex, followed by separation and filtration,

Step 3), vitrifying al-rabeprazole from the al-rabeprazole northern blend, and

Step 4). Adding a hydroxide or a salt of an alkali metal or an alkali metal to the liberated al-rabeprazole to prepare a metal salt thereof and a hydrate thereof;
And a metal salt thereof, and a hydrate thereof. 2. The process according to claim 1, wherein the alkali metal salt is selected from the group consisting of:

One). Step 1 manufacturing scheme
Figure 112014049515137-pat00018

Racemic rabeprazole sodium racemic rabeprazole complex (L = ligand)

Here, L is a ligand such as diethyl L - (+) - tartrate [Diethyl L - (+) - tartrate] and titanium (IV) isopropoxide [Ti (IV) isopropoxide].

2). Step 2 manufacturing scheme
Figure 112014049515137-pat00019

Racial rabeprazole complex al-rabeprazole complex

3). Step 3 manufacturing scheme
Figure 112014049515137-pat00020

Al-rabeprazole complex Al-rabeprazole

4). Step 4 manufacturing scheme
Figure 112014049515137-pat00021

Al-rabeprazole al-rabeprazole sodium

(2)
Figure 112014049515137-pat00022


Where M is H, Na, K, Mg, Ca and Sr. 제 1항에 있어서, X-선 분말 회절분광도에서 특징적인 2세타 회절각을 갖지 않는 무정형인 것을 특징으로 하는 알-라베프라졸 금속염을 제조하는 방법. The method according to claim 1, wherein the X-ray powder diffraction spectroscopy is amorphous and does not have a characteristic 2-theta diffraction angle. 제 1항에 있어서, 광학분할제는 알-(-)-만델산인 것을 특징하는 알-라베프라졸 금속염의 제조방법.The process for preparing an al-rabeprazole metal salt according to claim 1, wherein the optical resolution agent is al- (-) - mandelic acid. 제 3항에 있어서, 알-(-)-만델산의 양은 라세믹 라베프라졸 나트륨 1 몰 당량 기준으로 1.0 내지 2.0 몰 당량을 사용하는 것을 특징하는 알-라베프라졸 금속염의 제조방법.4. The method according to claim 3, wherein the amount of al- (-) - mandelic acid is 1.0 to 2.0 molar equivalents based on 1 molar equivalent of racemic rabeprazole sodium. 제 1항에 있어서, 비용매는 탄소수 2 내지 10의 에테르인 것을 특징으로 하는 방법.The method according to claim 1, wherein the non-solvent is an ether having 2 to 10 carbon atoms. 제 5항에 있어서, 에테르는 이소프로필에테르인 것을 특징으로 하는 방법.6. The process of claim 5, wherein the ether is isopropyl ether. 제 1항에 있어서, 탄소수 2 내지 10의 에테르는 라세믹 라베프라졸 알칼리금속염 1 g을 기준으로 5 mL 내지 30 mL 범위에서 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.The method according to claim 1, wherein the ether having 2 to 10 carbon atoms is used in the range of 5 mL to 30 mL based on 1 g of the alkali metal salt of racmic laevaprazole. 제 1항에 있어서, 화학식 2의 알-라베프라졸 금속염 및 이의 수화물이 알-라베프라졸 마그네슘 삼수화물을 제조하는 방법.The process according to claim 1, wherein the al-rabeprazole metal salt of formula (2) and its hydrate are used to produce al-rabeprazole magnesium trihydrate.
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