EA017580B1

EA017580B1 - Method for increasing period of isosorbide dinitrate partial ejection in coronary insufficiency

Info

Publication number: EA017580B1
Application number: EA200800742A
Authority: EA
Inventors: Алмагуль Тулеуовна Маншарипова; Алмас Кенесбаевич Бегдуллаев; Али Ахсан
Original assignee: Тоо "Казнаномед"; Ао "Национальный Инновационный Фонд"
Priority date: 2008-02-15
Filing date: 2008-02-15
Publication date: 2013-01-30
Also published as: EA200800742A1

Abstract

The invention relates to medicine, in particular to cardiology and internal diseases and can be used in therapy of ischemic heart disease. The method comprises increasing of isosorbide dinitrate partial ejection period in coronary insufficiency and reached by applying a micellar form of the isosorbide dinitrate on the chest based on 1 mg/kg of a body mass. When the isosorbide dinitrate is administered as injection a partial ejection period is 0.52 hour, wherein as the micellar form is 8.2 hour.

Description

Способ увеличения периода полувыведения изосорбида динитрата при терапии ИБС включает введение изосорбида динитрата в мицеллярной форме путем нанесения на грудную клетку.A method for increasing the half-life of isosorbide dinitrate in the treatment of coronary heart disease involves administering isosorbide dinitrate in micellar form by application to the chest.

Предлагаемый способ позволяет увеличить период полувыведения изосорбида динитрата при терапии ИБС.The proposed method allows to increase the half-life of isosorbide dinitrate in the treatment of coronary artery disease.

Известен способ введения изосорбида динитрата при терапии ИБС, включающий введение изосорбида динитрата в виде инъекций (Марцевич С.Ю. Современные взгляды на терапию нитратами больных ИБС, Журнал для практикующих врачей, том 2, № 2(8), 2003, с.88-90). Однако данный способ не совсем удобен для постоянного применения, так как связан с необходимостью наличия у больного опыта инъекционного введения препарата и постоянным травмированием стенки сосуда. Данный способ практически неприменим вне условий стационара. Кроме того, ввиду болюсного поступления препарата в кровь период полувыведения изосорбида динитрата крайне мал и составляет в среднем порядка 0,5-1,5 ч. Это означает, что препарат необходимо вводить чаще и в больших дозах, чем это реально необходимо.A known method of introducing isosorbide dinitrate in the treatment of coronary artery disease, including the introduction of isosorbide dinitrate in the form of injections (Martsevich S.Yu. Modern views on nitrate therapy in patients with coronary artery disease, Journal for Practitioners, volume 2, No. 2 (8), 2003, p. 88- 90). However, this method is not entirely convenient for continuous use, as it is associated with the need for the patient to have experience with the injection of the drug and permanent injury to the vessel wall. This method is practically not applicable outside the hospital. In addition, due to the bolus intake of the drug into the blood, the half-life of isosorbide dinitrate is extremely small and averages about 0.5-1.5 hours. This means that the drug must be administered more often and in large doses than is really necessary.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа увеличения периода полувыведения изосорбида динитрата при терапии ИБС, позволяющего пролонгировать содержание изосорбида динитрата в крови в терапевтической концентрации и упростить способ его введения при лечении ИБС.The objective of the present invention is to develop a method for increasing the half-life of isosorbide dinitrate in the treatment of coronary artery disease, which allows prolonging the content of isosorbide dinitrate in the blood in therapeutic concentration and simplify the method of its administration in the treatment of coronary artery disease.

В 1948 г. был синтезирован изосорбид динитрат. С тех пор этот препарат широко применяется при лечении ИБС не только для предотвращения, но и для купирования приступов. Изосорбид динитрат обладает, как и нитроглицерин, некоторыми качествами, которые ограничивают клиническое применение этого средства. Резорбция изосорбида динитрата практически полная, но из-за значительного метаболизма первого прохождения биологическая доступность составляет в среднем лишь 25%, причем крайние значения сильно варьируют. Время полураспада короткое (30-60 мин). Из-за короткого времени полураспада изосорбид динитрат необходимо применять 2-3 раза в день, а это вызывает опасность развития толерантности (нечувствительности) и ведет кразвитию синдрома рикошета. Применение более высоких доз изосорбида динитрата не решает проблему, а лишь позволяет на время отодвинуть наступление толерантности. Для увеличения периода полувыведения препарата необходимо, чтобы поступление препарата носило более постоянный характер. Лучшим способом является применение изосорбида динитрата в виде мициллярной формы.In 1948, isosorbide dinitrate was synthesized. Since then, this drug has been widely used in the treatment of coronary heart disease, not only to prevent, but also to stop attacks. Isosorbide dinitrate possesses, like nitroglycerin, some qualities that limit the clinical use of this drug. The resorption of isosorbide dinitrate is almost complete, but due to the significant metabolism of the first pass, the bioavailability is on average only 25%, and the extreme values vary greatly. The half-life is short (30-60 minutes). Due to the short half-life of isosorbide dinitrate, it is necessary to apply 2-3 times a day, and this causes the risk of tolerance (insensitivity) and leads to the development of rebound syndrome. The use of higher doses of isosorbide dinitrate does not solve the problem, but only allows you to temporarily postpone the onset of tolerance. To increase the half-life of the drug, it is necessary that the intake of the drug be more permanent. The best way is to use isosorbide dinitrate in the form of a micillar form.

Способ осуществляется следующим образом. Раствор изосорбида динитрата в виде мицелл наносят на грудную клетку экспериментальному животному (крысе) с моделью ИБС. Содержание изосорбида динитрата и его активных метаболитов (изосорбида-5-мононитрата и изосорбида-2-мононитрата) определяют в крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) через 30 мин, 1, 3 и 6 ч. Период полувыведения определяется после построения фармакокинетической кривой.The method is as follows. A solution of isosorbide dinitrate in the form of micelles is applied to the chest of an experimental animal (rat) with a coronary artery disease model. The content of isosorbide dinitrate and its active metabolites (isosorbide-5-mononitrate and isosorbide-2-mononitrate) is determined in the blood by high performance liquid chromatography (HPLC) after 30 minutes, 1, 3 and 6 hours.The half-life is determined after constructing the pharmacokinetic curve.

Пример. Две группы крыс породы Вистар с массой тела 200±10 г использовались для создания модели ИБС путем перевязывания левой коронарной артерии. Одна группа получала изосорбида динитрат в виде инъекций из расчета 1 мг/кг массы однократно (15 животных). Другая группа получала изосорбида динитрат в мицеллярной форме путем нанесения на грудную клетку из расчета 1 мг/кг массы тела (15 животных). Через 30 мин, 1, 3 и 6 ч проводили забор крови и определи содержание изосорбида динитрата и его активных метаболитов (изосорбида-5-мононитрата и изосорбида-2-мононитрата) методом ВЭЖХ. Содержание изосорбида динитрата и его активных метаболитов (изосорбида-5-мононитрата и изосорбида-2-мононитрата) через 30 мин у крыс первой группы 2,1 мкг/мл, у 2 группы - 1,2 мкг/мл, через 1 ч 0,96 мкг/мл и 1,1 мкг/мл соответственно, через 3 ч - 0,37 мкг/мл и 0,98 мкг/мл соответственно, через 6 ч следовые количества и 0,64 мкг/мл соответственно (см. таблицу). При введении изосорбида динитрата в виде инъекций период полувыведения составил 0,52 ч, а при введении в виде мицеллярной формы - 8,2 ч. Очевидно, что предложенный способ более эффективно влияет на период полувыведения изосорбида динитрата.Example. Two groups of Wistar rats weighing 200 ± 10 g were used to create a coronary artery disease model by ligation of the left coronary artery. One group received isosorbide dinitrate in the form of injections at the rate of 1 mg / kg weight once (15 animals). Another group received isosorbide dinitrate in micellar form by applying to the chest at the rate of 1 mg / kg body weight (15 animals). After 30 min, 1, 3, and 6 h, blood was taken and the content of isosorbide dinitrate and its active metabolites (isosorbide-5-mononitrate and isosorbide-2-mononitrate) was determined by HPLC. The content of isosorbide dinitrate and its active metabolites (isosorbide-5-mononitrate and isosorbide-2-mononitrate) after 30 minutes in rats of the first group was 2.1 μg / ml, in group 2 - 1.2 μg / ml, after 1 h 0, 96 μg / ml and 1.1 μg / ml, respectively, after 3 hours - 0.37 μg / ml and 0.98 μg / ml, respectively, after 6 hours, trace amounts and 0.64 μg / ml, respectively (see table) . With the introduction of isosorbide dinitrate in the form of injections, the half-life was 0.52 hours, and when introduced in the form of a micellar form, it was 8.2 hours. It is obvious that the proposed method more effectively affects the half-life of isosorbide dinitrate.

- 1 017580- 1 017580

Уровень изосорбида-5-мононитрата и изосорбида-2-мононитрата у животных с моделью коронарной недостаточности (мкг\мл)The level of isosorbide-5-mononitrate and isosorbide-2-mononitrate in animals with a model of coronary insufficiency (μg / ml)

Claims

CLAIM

A method for increasing the half-life of isosorbide dinitrate in coronary insufficiency, comprising administering isosorbide dinitrate in case of a disease, characterized in that isosorbide dinitrate is introduced in micellar form, which is applied to the chest at the rate of 1 mg / kg body weight.