EA013426B1

EA013426B1 - Фармацевтические композиции, содержащие лерканидипин

Info

Publication number: EA013426B1
Application number: EA200601075A
Authority: EA
Inventors: Пер Хольм; Томас Норлинг
Original assignee: Рекордати Айэлэнд Лимитед
Priority date: 2003-12-01
Filing date: 2004-12-01
Publication date: 2010-04-30
Also published as: AU2004294674A1; EA200601075A1; BRPI0417043A; JP2007512265A; NO20063036L; WO2005053689A3; ES2281313T3; CA2547657A1; NO340114B1; US20070105912A1; MXPA06006118A; EP1694305B1; ES2281313T1; IL175973A; KR20060125824A; IL175973A0; WO2005053689A2; EP1694305A2; AU2004294674B2; DE04801160T1

Abstract

Композиция, содержащая лерканидипин, с контролируемым высвобождением, растворенная или диспергированная в твердом наполнителе при температуре окружающей среды, с формированием таким образом твердой дисперсии, позволяет достичь отсроченного высвобождения лерканидипина в течение длительного промежутка времени, снижает эффект приема пищи и повышает биодоступность в сравнении с коммерчески доступными продуктами, содержащими лерканидипин.

Description

Настоящее изобретение относится к композициям, в частности фармацевтическим композициям с контролируемым высвобождением, которые обеспечивают медленное высвобождение лерканидипина в течение длительного промежутка времени, достаточную биодоступность при пероральном приеме один раз в день, достоверно снижают влияния приема пищи и повышают биодоступность в сравнении с коммерчески доступными продуктами, содержащими лерканидипин. Более того, для композиций по изобретению ожидается снижение побочных эффектов, связанных с пиком концентрации.

В частности, изобретение относится к твердым фармацевтическим композициям, содержащим лерканидипин, растворенный или диспергированный в твердом носителе, формулированным для перорального применения с контролируемым высвобождением лерканидипина.

Предшествующий уровень техники

Лерканидипин представляет собой дигидропиридиновый антагонист кальция. Как и другие антагонисты кальциевых каналов, он снижает кровяное давление путем расслабления гладких мышц артериол, посредством чего снижается периферическое сосудистое сопротивление. Лерканидипин не оказывает отрицательного инотропного эффекта и вызывает лишь умеренную рефлекторную тахикардию. Он обладает высоким сродством и является конкурентным антагонистом дигидропиридиновой субъединицы кальциевого канала Ь-типа.

Антагонисты кальциевого канала считаются безопасными и обладают доказанной эффективностью при всех видах гипертензии. Лерканидипин является антагонистом кальция нового типа класса дигидропиридина, который демонстрирует значительный гипотензивный эффект и значительную продолжительность действия в доклинических исследованиях. Лерканидипин хорошо переносится в дозах до 30 мг и вызывает дозозависимое снижение кровяного давления.

Антагонисты кальция рассматривают как средства, обладающие протективным действием в отношении почек из-за их антигипертензивного действия. Такая возможность была продемонстрирована при почечной недостаточности и интоксикации, обусловленной химиотерапией рака, радиоконтрастными веществами, циклоспорином и аминогликозидными антибиотиками. Антагонисты кальция могут также обладать протективным действием у доноров почек при трансплантации почек.

Лерканидипин (метил 1,1 -Ы-триметил-Ы-(3,3-дифенилпропил)-2-аминоэтил-1,4дигидро-2,6диметил-4-(3-нитрофенил)пиридин-3,5-дикарбоксилат)является высоко липофильным дигидропиридиновым антагонистом кальция с значительной продолжительностью действия и высокой сосудистой избирательностью. Структурная формула является следующей

и молекулярная масса составляет приблизительно 512.

Лерканидипин обычно применяют в дозе от 10 до 20 мг один раз в день, максимальная доза составляет приблизительно 30 мг в сутки. Лерканидипин применяют для лечения гипертензии, от умеренной до средней степени тяжести. Рекомендуемая начальная доза лерканидипина дается перорально в количестве 10 мг один раз в день перед едой, при необходимости, увеличивая дозу до 20 мг в сутки, после как минимум 2-х недель. Лерканидипин быстро всасывается после перорального применения, и пик уровня в плазме достигается через 1,5-3 часа после приема, но подвергается существенному насыщаемому метаболизму первого прохождения. Абсорбция значительно зависит от поступления пищи, например, одновременный прием пищи значительно увеличивает величину абсорбции (3-4 раза).

Лерканидипин быстро и широко распределяется. Более 98% связывается с белками плазмы. Лерканидипин экстенсивно метаболизируется до неактивных метаболитов и приблизительно 50% пероральной дозы экскретируется с мочой. Окончательное выведение 1_1/2 составляет приблизительно 2-5 ч. Лерканидипин является субстратом для СУР3А4 и метаболизируется печенью посредством СУР3А4 до нескольких неактивных метаболитов, которые выводятся через почки. Выведение осуществляется в высокой степени через печень.

Благодаря свойству высокой липофильности и высокому мембранному коэффициенту, считается, что лерканидипин объединяет короткий период полужизни в плазме с длительной продолжительностью действия. Так, распределение лекарства в мембранах гладкомышечных клеток приводит к контролируемой мембранами фармакокинетике, характеризующейся пролонгированным фармакологическим эффектом. В сравнении с другими антагонистами кальция, лерканидипин характеризуется постепенным началом более и длительной продолжительностью действия, несмотря на снижение его уровня в плазме.

Как упоминалось выше, лерканидипин применяется перорально и поэтому абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Было замечено, что на абсорбцию влияет синхронное всасывание пищи. Так, степень абсорбции лерканидипина (АИС) была наибольшей, когда он принимался вместе с пищей. Это наблюдение указывает на то, что абсорбция не является полной после рекомендованного режима дози

- 1 013426 ровки, в котором лерканидипин принимается без пищи. Соответственно, существует необходимость увеличения биодоступности пероральных дозированных форм, содержащих лерканидипин, таким образом, чтобы абсорбция в случае голодания была равной или близкой к абсорбции, описанной для состояния приема пищи. Данный тип композиций, вместе с применением один раз в день (композиции с контролируемым высвобождением) должны быть высоко оценены, так как они должны достоверно повысить степень согласия пациентов с проводимым лечением.

В целом известно, что абсорбция и биодоступность терапевтически активных веществ при пероральном применении могут быть нарушены разнообразными факторами. Такие факторы включают прием лекарства вместе с пищей, в этом случае абсорбция может быть как уменьшена, так и увеличена. В случае лерканидипина абсорбированное количество при приеме вместе с пищей является в 3-4 раза большим, чем если бы он принимался без пищи. Это делает абсорбцию нерегулярной. Рекомендуемый режим дозировки требует, чтобы продукт принимался перед едой, что позволит избежать высоких пиков уровня, с сопутствующей гипотензией и/или головной болью. Если этот эффект приема пищи снижается или нивелируется, доза может быть снижена и уровень в плазме может стать более воспроизводимым. Предполагается, что композиция лерканидипина по изобретению, принимаемая один раз в день, может приниматься в любое время дня, независимо от пищи и обеспечит 24-часовой, воспроизводимый уровень лерканидипина в плазме.

Лерканидипин является субстратом цитоплазматического изофермента Р450 ША4(СУР3А4). Много лекарственных веществ являются субстратами изофермента Р450 ША4(СУР3А4) и Р-гликопротеина и значительно метаболизируются изоферментом СУР3А4 в кишечной стенке и печени. Следовательно, абсорбция и последующая элиминация системно абсорбируемых лекарственных веществ, которые являются такими субстратами (к примеру, лерканидипин и так далее), может находиться под влиянием других лекарственных веществ, которые влияют на этот изофермент. Ингибиторы СУР3А4 могут снижать метаболизм, например, лерканидипина и повышать уровни лекарства, в то время как индукторы СУР3А4 могут увеличить метаболизм и снижать уровни лекарства. Соответственно, лекарственные вещества, подобные, к примеру, лерканидипину, могут назначаться вместе с одним или более ингибиторами СУР3А4, подобным, к примеру, грейпфруктовому соку, для того чтобы улучшить абсолютную биодоступность.

Для перорального применения лерканидипин в настоящее время формулируется и поставляется на рынок в таблетках, содержащих 10 мг под торговым наименованием Ζαηίάίρ® в некоторых европейских странах. Лерканидипин коммерчески доступен от Кесогбай 8.р.А.(М11ап, Италия) и может быть приготовлен, как описано в ЕР 153016 и υδ 4705797 (оба выданы КесогбаИ 8.р.А.).

В и8-А1-2003/0180355 описан способ лечения гипертензии у пациентов, включающий введение активных веществ - лерканидипина и эналаприла, а также - комбинированные композиции, содержащие лерканидипин и эналаприл.

Остается потребность в новых фармацевтических композициях, содержащих лерканидипин и высвобождающих лерканидипин контролируемым образом, чтобы продлить терапевтический эффект после единичной дозы, достигая лучшего терапевтического эффекта в течение дня и ночи. Кроме того, существует потребность в новых композициях лерканидипина, обеспечивающих достаточную или увеличенную биодоступность активного компонента и/или сниженный или нивелированный эффект приема пищи. В частности, желательно получить более высокое поглощение активного компонента, и это может, в свою очередь, обеспечить снижение принимаемой дозы и/или дозировок, что, в свою очередь, способствует согласию пациентов с проводимым лечением. С тех пор, как для лерканидипина были показаны неблагоприятные побочные эффекты, последнее также является важной задачей. Далее, фармацевтические композиции, содержащие лерканидипин и обеспечивающие более высокую биодоступность этого соединения, могут дать возможность уменьшить дозу или единицу дозировки, принимаемую пациентом, например до приема один раз в день или менее часто, а также - снизить или устранить необходимость приема пищи в другое время, чем прием дозированной формы, таким образом, предоставляя пациентам больше свободы во времени приема лекарства.

Более того, предполагается, что колебание пика концентрации в плазме по отношению к профилю времени может быть уменьшено из-за значительного сокращения пиковой концентрации в плазме, в то время как концентрация в плазме поддерживается на терапевтическом уровне в течение длительного периода времени.

Сущность изобретения

Изобретатели создали препаративные формы и фармацевтические композиции, содержащие лерканидипин или его аналог, или фармацевтически приемлемую соль, которые неожиданно продемонстрировали увеличенную биодоступность, в частности препаративные формы с контролируемым высвобождением.

Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активной субстанции лерканидипин или его аналог, или фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом композиция при пероральном введении млекопитающему, нуждающемуся в этом, высвобождает активное вещество контролируемым образом. Лерканидипин может быть полностью растворен в наполнителе до формирования твердого рас

- 2 013426 твора при температуре окружающей среды, или может быть растворен в наполнителе до формирования смеси из твердой дисперсии и твердого раствора при комнатной температуре, или может быть диспергирован или суспендирован в наполнителе до формирования жидкой суспензии или твердой дисперсии при комнатной температуре.

Во втором аспекте изобретение относится к твердым дозированным формам, содержащим фармацевтическую композицию лерканидипина и одну или более фармацевтически приемлемых добавок и, необязательно, фармацевтически приемлемые добавки. Твердая дозированная форма по изобретению обеспечивает величину ЛИС относительно данной величины в коммерчески доступных таблетках Ζαηίάίρ®, или по меньшей мере приблизительно 1,1, или по меньшей мере приблизительно 1,2, или по меньшей мере приблизительно 1,3, или по меньшей мере приблизительно 1,4, или по меньшей мере приблизительно 1,5, или по меньшей мере приблизительно 1,75, или более или по меньшей мере приблизительно 2,0, или по меньшей мере приблизительно 2,5, или по меньшей мере приблизительно 3,0, величины ЛИС определяются подобными условиями; и обеспечивают с_тах величину, сравнимую с данной величиной в коммерчески доступных таблетках Ζαηίάίρ®, или по меньшей мере приблизительно 1,1, или по меньшей мере приблизительно 1,2, или по меньшей мере приблизительно 1,3, или по меньшей мере приблизительно 1,4, или по меньшей мере приблизительно 1,5, или по меньшей мере приблизительно 1,6, или более или по меньшей мере приблизительно 2,0, или по меньшей мере приблизительно 2,5, или по меньшей мере приблизительно 3,0, величины с_тах определяются подобными условиями.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу производства твердых пероральных дозированных форм по п.13, включающему следующие шаги:

ί) обеспечение наполнителя в жидкой форме для получения жидкого наполнителя,

и) поддержание жидкого наполнителя при температуре ниже точки плавления активного вещества, ϊϊΐ) растворение или суспендирование желаемого количества активного вещества в наполнителе из 1), ίν) распыление результирующего раствора на твердый носитель, имеющий температуру ниже точки плавления наполнителя, для получения композиции,

ν) механическая обработка результирующей композиции для получения частиц, то есть материала, состоящего из частиц, и νί) необязательное осуществление общепринятых методов приготовления твердых дозированных форм с использованием материала, состоящего из частиц.

Таким образом, настоящее изобретение удовлетворяет имеющуюся потребность в фармацевтических композициях, содержащих лерканидипин, в частности для перорального применения, что приводит к улучшению лечения патологических состояний лерканидипином. Композиция с контролируемым высвобождением по изобретению демонстрирует улучшенную биодоступность, которая приводит к улучшению лечения, потому что будет возможно получить сходный терапевтический ответ с единичной дозой лерканидипина один раз в день, возможно с более низкой суточной дозой (в сравнении с коммерчески доступными таблетками Ζαηίάίρ®). Это, в свою очередь, может привести к уменьшению дозозависимых побочных эффектов. Кроме того, подразумевается, что композиция с контролируемым высвобождением по изобретению снижает пиковые значения кривых концентрации в плазме и поддерживает минимальный уровень в течение 24 часов выше терапевтической концентрации в плазме.

Осуществление изобретения Определения

Как используется в настоящем описании, термин активное вещество, активный ингредиент или активный фармацевтический ингредиент означает любой компонент, который предназначается для реализации фармацевтической активности или получения другого прямого эффекта в диагностике, ведении, смягчении, лечении, или профилактике заболевания, или повреждения структуры или нарушения функции тела человека или животных. Термин включает те компоненты, которые могут подвергаться химическим изменениям при изготовлении лекарственного продукта и присутствуют в лекарственном продукте в модифицированной форме, предназначенной для получения специфической активности или эффекта.

В настоящем контексте термин лерканидипин заключает любое значимое производное или аналог лерканидипина, включая, когда уместно, его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, комплексы и пролекарства. Термин также включает любую его стереоизомерную, энантиомерную, изомерную форму, так же как лерканидипин в любой кристаллической, аморфной или полимерной форме. Композиция по изобретению может также содержать одно или более из дополнительных терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ.

В настоящем контексте термин гидрофильный означает нечто 'похожее на воду', то есть гидрофильная молекула или часть молекулы является такой, которая типично электрически поляризуется и способна формировать водородные связи с молекулами воды, способно его растворять более свободно в воде, чем в масле или других, неполярных растворителях.

В настоящем контексте термин амфифильный означает молекулу (как поверхностно-активное

- 3 013426 вещество), имеющую полярную водорастворимую группу, прикрепленную к углеводородной цепи, нерастворимой в воде. Так, один конец молекулы является гидрофильным (полярным), а другой является гидрофобным (неполярным).

В настоящем контексте термин гидрофобный означает соединение, имеющее тенденцию быть электрически нейтральным и неполярным, и, таким образом, предпочитающее нейтральные и неполярные растворители или молекулярные окружающие среды.

В рамках настоящего описания термин смешивающийся с водой означает соединение, полностью или частично смешивающееся с водой. Например, определенные полярные липиды являются частично смешиваемыми с водой.

В рамках настоящего описания термин наполнитель означает любой растворитель или носитель в фармацевтическом продукте, который не имеет фармакологической роли. Например, вода является наполнителем для ксилокаина, а пропиленгликоль является наполнителем для многих антибиотиков.

В настоящем контексте термин твердая дисперсия означает лекарство или активный ингредиент, или вещество, диспергированное на уровне частиц в инертных наполнителях, носителе, разбавителе или матрице в твердом состоянии, то есть обычно тонкая дисперсия макрочастиц.

В настоящем контексте термин твердый раствор означает лекарство или активный ингредиент или вещество, растворенные на молекулярном уровне в инертном наполнителе, носителе, растворителе или матрице в твердом состоянии.

В рамках настоящего описания термин аналог означает химическое соединение, которое структурно подобно другому.

Термин лекарство означает соединение, предназначенное для применения в диагностике, ведении, смягчении, лечении или профилактике заболевания у человека или животных.

В данном контексте термин дозированная форма означает форму, в которой лекарство вводится пациентам. Она может быть парентеральной, местной, таблетированной, пероральной (жидкой или растворимым порошком), в виде суппозитория, ингаляции, трансдермальной и так далее.

В рамках настоящего описания термин биодоступность обозначает средние значения, в которых лекарство или другие вещества становятся доступными для тканей-мишеней после введения.

В рамках настоящего описания термин биоэквивалентность представляет собой научное понятие, означающее, что дженерик и препарат под торговым наименованием являются сравнимыми друг с другом. Например, лекарства являются биоэквивалентными, если они проникают в кровоток с одинаковой скоростью при их введении в сходных дозах в сходных условиях. Параметрами, часто применяемыми в исследованиях биоэквивалентности, являются 1_тах, с_тах, АиС-ίηΓίπίΙν. АиС_0-1. Другими важными параметрами могут быть ν₅₀, ν₇₅ и/или МКТ. Таким образом, как минимум один из этих параметров может быть применен при определении, присутствует ли биоэквивалентность. Кроме того, в настоящем контексте две композиции рассматриваются как биоэквивалентные, если значение примененных параметров находятся между 80-125% от таковых у Ζαπίάίρ® или сходного коммерчески доступного лерканидипинсодержащего продукта, примененного в тесте.

В настоящем контексте 1_тах обозначает время достижения максимальной концентрации (с_тах) в плазме после введения; АиС0-_1пГш11у или АиС обозначает область под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, от момента времени 0 до бесконечности; АиС_0-1 обозначает область под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, от момента времени 0 до момента, времени 1; ν₅₀ обозначает время, когда концентрация в плазме составляет 50% или более от с_тах; ν₇₅ обозначает время, когда концентрация в плазме составляет 75% или более от с_тах; и МКТ обозначает среднее время жизни лерканидипина (и/или его аналога).

В настоящем контексте термин медикамент (лекарственное средство) означает соединение, используемое для лечения болезни, повреждения или боли. Медикамент описывается как профилактический, то есть относящийся к области сохранения здоровья и терапевтический, то есть относящийся к области восстановления здоровья.

В настоящем контексте термины контролируемое высвобождение и модифицированное высвобождение означают эквивалентные термины, охватывающие любой тип высвобождения лерканидипина из композиции по изобретению, которое предназначено для достижения специфического терапевтического или профилактического ответа после введения субъекту. Специалисту в данной области известно, чем контролируемое высвобождение/модифицированное высвобождение отличается от высвобождения из обычных таблеток и капсул. Термины высвобождение контролируемым образом или высвобождение модифицированным образом имеют сходное значение, как указано выше. Термины включают медленное высвобождение (что приводит к более низким с_тах и более поздним 1_тах, но период полужизни не изменяется), длительное высвобождение (что приводит к более низким с_тах и более поздним 1_тах, но период полужизни является более длительным); замедленное высвобождение (что не приводит к изменению с_тах, но приводит к задержке времени, и, соответственно, 1_тах замедляется, при этом период полужизни неизменен), так же как пульсирующее высвобождение, взрывное высвобождение, замедленное высвобождение, пролонгированное высвобождение, оптимизированное по времени высвобождение, быстрое высвобождение (для достижения усиленного начала действия) и так далее. Включено в термины

- 4 013426 также, например, действие специфических условий в организме, например, различные ферменты или изменения рН, для достижения контроля высвобождения лекарственного вещества.

В данном контексте термин эрозия или разрушение означает постепенный распад поверхности материала или структуры, например, таблетки или покрытия таблетки.

Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции и твердые дозированные формы для улучшения лечения состояний, которые отвечают на терапию лерканидипином.

Фармацевтические композиции и твердые дозированные формы по изобретению содержат лерканидипин, или его аналог, или фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый наполнитель. Лерканидипин может быть полностью растворен в наполнителе до формирования твердого раствора при температуре окружающей среды, или может быть частично растворен в наполнителе до формирования смеси из твердой дисперсии и твердого растворителя при температуре окружающей среды, или может быть диспергирован или суспендирован в наполнителе до формирования жидкой суспензии или твердой дисперсии при температуре окружающей среды.

Наполнители, применимые в композициях и твердых дозированных формах, являются гидрофобными, гидрофильными или смешиваемыми с водой веществами. Например, гидрофобными наполнителями могут быть насыщенные углеводороды с прямой цепью, парафины; жиры и масла, такие как масло какао, говяжий жир, свиной жир; высшие жирные кислоты, такие как стеариновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота; гидрогенизированное масло, замещенные и незамещенные триглицериды, желтый пчелиный воск, белый пчелиный воск, карнаубский воск, касторовый воск, японский воск и их смесь. Применимыми примерами смешиваемых с водой наполнителей являются смешиваемые с водой полярные липиды, такие как, например, эфиры сорбита, сложные эфиры полиэфиргликоля, высшие спирты, такие как цетанол, стеариловый спирт; моноолеат глицерина, замещенные и/или незамещенные моноглицериды, замещенные и/или незамещенные диглицериды и их смеси. Примерами применимых гидрофильных (или смешиваемых с водой) наполнителей являются полиэтиленгликоли, полиоксиэтиленоксиды, полоксамеры, стеараты полиоксиэтилена, поли-эпсилон-капролактон и их смеси: поливинилпирролидоны, сополимеры поливинил-поливинилацетата (РУР-РУА), поливиниловый спирт (РУА), полимеры РУР, полимеры акрила, полимеры полиметакрила (Еибгадй КБ; Еибгадй КЬ, ЕибгадИ ΝΕ, Еибгадй Е) , производные целлюлозы, включая гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксиэтилцеллюлозу, пектины, циклодекстрины, галактоманнаны, альгинаты, каррагенаты, ксантановые смолы и их смеси; и полигликозилированные глицериды, такие как Сс1исйс®. В предпочтительном осуществлении изобретения наполнителем является Сс1исйс® 44/14. В другом предпочтительном осуществлении изобретения наполнителем является монолаурат глицерина, монокаприлат глицерина или (моно)капрат глицерина.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть в форме частиц, то есть в форме макрочастицы.

Концентрация лерканидипина в наполнителе является предпочтительно меньшей, чем приблизительно 30 мас./мас.%, в расчете на общую массу активного вещества и наполнителя; или составляет по меньшей мере, приблизительно 1 мас./мас.% в расчете на общую массу активного вещества и наполнителя.

При пероральном введении млекопитающим, нуждающимся в этом, фармацевтическая композиция или твердая дозированная форма по изобретению может проявлять величину АиС/АиС_Соп4го1 по меньшей мере приблизительно 1,1, величины АИС определяются в сходных условиях. Композиция, применяемая как контрольная, вводится в той же дозе и является коммерчески доступной композицией лерканидипина, предназначенной для перорального введения. В настоящем контексте контрольной композицией являются таблетки Ζηηίάίρ®.

Как показано в приведенных примерах, биодоступность, полученная после введения композиций по изобретению, заметно улучшилась. Так, в частных вариантах осуществления, величина АиС/АиСсои1го1 составляет по меньшей мере приблизительно 1,2, например, приблизительно 1,3 или более, приблизительно 1,5 или более, приблизительно 1,75 или более, приблизительно 1,8 или более, приблизительно 1,9 или более, приблизительно 2,0 или более, приблизительно 2,5 или более, приблизительно 2,75 или более, приблизительно 3,0 или более, приблизительно 3,25 или более, приблизительно 3,5 или более, приблизительно 3,75 или более, приблизительно 4,0 или более, приблизительно 4,25 или более, приблизительно 4,5 или более, приблизительно 4,75 или более, приблизительно 5,0 или более, величины АИС определяются в сходных условиях.

После перорального введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению предполагается, что профиль зависимости концентрации в плазме от времени показывает длительный период времени, в течение которого концентрация в плазме поддерживается в пределах терапевтического диапазона (то есть концентрация в плазме приводит к терапевтическому эффекту) без возникновения побочных эффектов. Также может наблюдаться снижение пика концентрации. В частных вариантах осуществления может быть интересно обеспечить фармацевтическую композицию (в виде частиц, или твердой дозированной форме, например форме таблетки), содержащую лерканидипин вместе с одним или более

- 5 013426 фармацевтически приемлемым наполнителем, в которой композиция при пероральном введении млекопитающему, нуждающемуся в этом, высвобождает лерканидипин или его производное или аналог контролируемым образом и демонстрирует наибольшее значение с_тах, составляющее приблизительно 95% от с_тах таблеток Ζαηίάίρ®. такое как, например, максимально приблизительно 90%, максимально приблизительно 85%, максимально приблизительно 80%, максимально приблизительно 75%, максимально приблизительно 70%, максимально приблизительно 65%, максимально приблизительно 60%, максимально приблизительно 55%, максимально приблизительно 50%, максимально приблизительно 45% или максимально приблизительно 40%.

Тем не менее, уменьшение пиковой концентрации не должно приводить к снижению терапевтического эффекта. Соответственно, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, где А₅₀ составляет по меньшей мере приблизительно 2 ч, так, например, по меньшей мере приблизительно 3 ч, по меньшей мере приблизительно 4 ч, по меньшей мере приблизительно 5 ч, по меньшей мере приблизительно 6 ч, по меньшей мере приблизительно 7 ч, по меньшей мере приблизительно 8 ч, по меньшей мере приблизительно 9 ч, по меньшей мере приблизительно 10 ч, по меньшей мере приблизительно 12 ч, по меньшей мере приблизительно 14 ч, по меньшей мере приблизительно 16 ч, по меньшей мере приблизительно 18 ч, по меньшей мере приблизительно 20 ч. Кроме того или сверх того, в одном варианте осуществления композиция по изобретению имела Сда = [С_тах-С₁ (1 составляет минимально 6 ч и максимально 16 ч, нормальное 1 принимается за 12 ч)], что меньше, чем для таблеток Ζαηίάίρ® при сходных условиях. Если С|,(|' для таблеток Ζαηίάίρ® принимается за 100, то Снгг для композиции по изобретению может быть 90 или меньше, таким как, например, приблизительно 85 или меньше, приблизительно 80 или меньше, приблизительно 75 или меньше, приблизительно 75 или меньше, приблизительно 70 или меньше, приблизительно 65 или меньше, приблизительно 60 или меньше, приблизительно 55 или меньше, приблизительно 50 или меньше, приблизительно 45 или меньше, приблизительно 40 или меньше.

Так, было обнаружено, что фармацевтические композиции по изобретению неожиданно обеспечивают более высокую биодоступность в сравнении с коммерчески доступными композициями, такими как Ζαηίάίρ®. Фактически, биодоступность лерканидипина может, согласно изобретению, возрастать более чем в 3-4 раза в сравнении с названным коммерчески активным продуктом. Соответственно, текущая частота ежедневного дозирования может быть снижена введением композиции по изобретению. Предполагается, что текущая ежедневная дозировка один или два раза в день может быть снижена до дозирования один раз в день или только один раз через день.

Фармацевтическая композиция по изобретению высвобождает лерканидипин контролируемым образом для достижения длительного терапевтического действия лерканидипина. В особенно интересном аспекте композиция находится в форме таблетки. Высвобождение может быть соответственно рНнезависимым, которое достигается, например, получением композиции с покрытием, контролирующим высвобождение, например покрытием на основе целлюлозы, например этилцеллюлозы, или с применением матрицы, контролирующей высвобождение. Конечно, также могут применяться комбинации.

В целом, изменение биодоступности и/или изменения других параметров, имеющих отношение к биодоступности, обычно определяют в исследованиях ίη νίνο тестированием на подходящих животных моделях, например, вместе с Ζαηκίίρ® или подобными коммерчески доступными продуктами, содержащими лерканидипин. Применение собак в качестве моделей для получения свидетельств биодоступности определенных композиций является общей практикой в фармацевтической индустрии.

Исследования, относящиеся к лерканидипину, являются нерандомизированными, перекрестными исследованиями, где каждая собака является своим собственным контролем. Обычно используются четыре собаки и проводится четырехкратная обработка. Поскольку внутривенное введение не осуществлялось, полученные показатели биодоступности являлись относительными.

Далее было неожиданно обнаружено, что необходимость одновременного приема пищи для достижения максимального поглощения лерканидипина, таким образом, достоверно уменьшена или даже полностью отсутствует.

Так, фармацевтические композиции по изобретению обеспечивают достоверно более высокую биодоступность лерканидипина, которая может снизить дневной прием лерканидипина, уменьшить частоту приема, улучшить терапевтическую эффективность и снизить или устранить влияние пищи на абсорбцию, что обеспечивает более высокий уровень свободы для получающих фармацевтические композиции, и, следовательно, одобрение пациентов и/или согласие пациентов с проводимым лечением может быть достоверно улучшены. Кроме того, композиции позволяют снизить побочные эффекты, особенно побочные эффекты, связанные с высоким пиком концентрации, и обеспечивают длительное высвобождение лерканидипина, обеспечивающее лучшее лечение, такое как, например, прием один раз в день с улучшенным терапевтическим эффектом.

Как указано выше, помимо улучшения общей биодоступности, одной из главных проблем, касающихся препаративных форм композиций лерканидипина, является возможность избежать нежелательных эффектов пищи. В целом, лерканидипин намного лучше абсорбируется, когда принимается перорально

- 6 013426 вместе с пищей. Эта зависимость делает сложным предоставление точных указаний относительно величины дозы, которая должна применяться, и, таким образом, делает необходимым предоставление пациентам информации о режиме дозирования. Настоящее изобретение направлено на получение композиций, в которых нежелательный эффект приема пищи уменьшен. Так, настоящее изобретение включает композиции, которые не показывают достоверного нежелательного эффекта приема пищи после приема композиции млекопитающим, нуждающимся в таком лечении, о чем свидетельствует величина (ЛиСгеа/АиСй^еЭ как минимум приблизительно 0,85 с нижним 90% доверительным пределом как минимум 0,75.

Более подробно фармацевтическая композиция по изобретению имеет величину (АиС^а/АиС^а) максимально приблизительно 3, как, например, максимально приблизительно 2,5, максимально приблизительно 2,0, максимально приблизительно 1,5, максимально приблизительно 1, как, например, максимально приблизительно 0,9 или больше, приблизительно 0,95 или больше, приблизительно 0,97 или больше или приблизительно 1 или больше, так, например, до приблизительно 1,1 или до приблизительно 1,2.

Следующим преимуществом композиции по настоящему изобретению является возможность получения эффективного терапевтического ответа с более низкими дозами и/или более низкой частотой применения в сравнении с традиционным пероральным лечением. Соответственно, при пероральном введении млекопитающим, в случае необходимости, фармацевтическая композиция по изобретению, высвобождающая лерканидипин контролируемым образом, и композиция, по существу, биоэквивалентная с Ζαηίάίρ® или сходными лерканидипинсодержащими продуктами, коммерчески доступными при применении в дозе, составляющей максимально около 85% мас./мас, как, например максимально приблизительно 80% мас./мас, максимально приблизительно 75% мас./мас, максимально приблизительно 70% мас. /мас, максимально приблизительно 65% мас. /мас, максимально приблизительно 60% мас./мас, максимально приблизительно 55% мас./мас. или максимально приблизительно 50% мас./мас. от дозы лерканидипина, применяемой в форме Ζαηίάίρ® или сходного коммерчески доступного продукта, содержащего лерканидипин.

В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции предназначены для высвобождения лерканидипина рН-зависимым образом во избежание высвобождения в желудке и задержки высвобождения, пока композиция после перорального применения минует желудок и достигнет тонкого кишечника. Отсроченное высвобождение достигается преимущественно нанесением некоторых видов кишечно-растворимого покрытия. Хотя полупроницаемое покрытие до некоторой степени продемонстрирует отсроченное высвобождение, оно не достоверно задерживает высвобождение. Дополнительно оно требует определенного количества времени для высвобождения содержимого. Оболочка может быть рНзависимой оболочкой. Этот тип оболочки является очень устойчивым к высвобождению лекарства до достижения определенного рН. Когда изменения рН так малы, как от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,4 вверх или вниз, нарушаются свойства пленки и она становится проницаемой. Примеры рНчувствительных полимеров, которые являются значительно нерастворимыми и непроницаемыми при рН желудка, но которые являются более растворимыми и проницаемыми при рН тонкого и толстого кишечника и включают, но не ограничивается перечисленными.

Полиакриламиды, производные фталатов, такие как кислые фталаты углеводов, фталаты ацетата амилозы, фталаты ацетата целлюлозы, другие фталаты эфиров целлюлозы, фталаты эфиров целлюлозы, фталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилэтилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат метилцеллюлозы, фталат поливинилацетата, фталат поливинилгидроацетата, фталат ацетата целлюлозы натрия, фталат кислого крахмала, сополимер дибутилфталата-стиролмалеиновой кислоты, сополимер фталата поливинилацетата-стиролмалеиновой кислоты, сополимеры стироловой и малеиновой кислоты, производные полиакриловой кислоты, такие как акриловая кислота, и сополимеры эфиров акриловой кислоты, полиметакриловая кислота и ее эфиры, сополимеры полиакрилметакриловой кислоты, шеллак, и сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты.

рН-чувствительные полимеры, представляющие определенный интерес, включают шеллак; производные фталата, в частности фталат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, полиакриловая кислота и ее производные, в частности полиметилметакрилат в сочетании с акриловой кислотой и сополимерами акрилового эфира; и винилацетат и сополимеры кротоновой кислоты.

Увеличение биодоступности, показателем чего является площадь под кривой, будет в норме снижать внутреннюю изменчивость и изменчивость между организмами, имеющую отношение к абсорбции лекарственного вещества. Это особенно верно, хотя низкая и сниженная биодоступность являются следствием плохой растворимости в воде. Предполагается, что композиции по изобретению будут обеспечивать данные СУ'8 в площади под кривой, которые являются меньшими, или эквивалентными, чем показатели Ζαηίάίρ® или подобных продуктов.

Кроме того, предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая лерканидипин вместе с одной или более фармацевтически приемлемой добавкой, где композиция для перорального применения

- 7 013426 у млекопитающих, нуждающихся в этом, высвобождает лерканидипин или его аналог контролируемым образом (в зависимости от дизайна композиции, это может быть рН-зависимое или рН-независимое высвобождение), уменьшая различия как внутри организма, так и различия между индивидуумами в сравнении с таковыми у Ζαηίάίρ®, вводимого в сходных условиях и в дозе, которая обеспечивает эквивалентный терапевтический эффект.

В частном аспекте, изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию или твердую дозированную форму, которая высвобождает лерканидипин и/или его производное или аналог длительным образом, так как дает возможность длительного поддержания терапевтического эффекта. Соответственно, изобретение относится к фармацевтическим композициям (например, в форме частиц или твердых дозированных формах до формирования, например, таблеток или капсул), форм, содержащих лерканидипин вместе с одной или более фармацевтически приемлемой добавкой, причем композиция при пероральном применении у млекопитающих, нуждающихся в этом, высвобождает контролируемым образом по меньшей мере приблизительно 50% мас./мас. от общего количества лерканидипина и/или его аналога в пределах приблизительно 15 ч, как, например, в пределах приблизительно 12 ч.

В частном варианте осуществления изобретения, композиция высвобождает лерканидипин в соответствии с одним или несколькими из следующих условий. Высвобождение может быть ίη νίνο в желудочно-кишечном тракте и/или ίη νίίτο, как испытано в подходящем тесте растворения ίη νίίτο, например, согласно Европейской Фармакопее (Рй.Еиг.) или предпочтительно Фармакопее США (И8Р):

ί) как минимум приблизительно 50% мас./мас. лерканидипина высвобождается после как минимум приблизительно 2 ч, как например, как минимум приблизительно 3 ч, как минимум приблизительно 4 ч, как минимум приблизительно 5 ч, как минимум приблизительно 6 ч, как минимум приблизительно 7 ч, как минимум приблизительно 8 ч, как минимум приблизительно 9 ч, как минимум приблизительно 10 ч, как минимум приблизительно 11 ч, как минимум приблизительно 12 ч, как минимум приблизительно 13 ч, как минимум приблизительно 14 ч, как минимум приблизительно 15 ч, как минимум приблизительно 16 ч или как минимум приблизительно 17 ч, и/или ίί) как минимум приблизительно 60% мас./мас. лерканидипина высвобождается после как минимум приблизительно 2 ч, например, как минимум приблизительно 3 ч, как минимум приблизительно 4 часов, как минимум приблизительно 5 ч, как минимум приблизительно 6 часов, как минимум приблизительно 7 часов, как минимум приблизительно 8 ч, как минимум приблизительно 9 ч, как минимум приблизительно 10 ч, как минимум приблизительно 11 ч, как минимум приблизительно 12 ч, как минимум приблизительно 13 ч, как минимум приблизительно 14 ч, как минимум приблизительно 15 ч, как минимум приблизительно 16 ч или как минимум приблизительно 17 ч, и/или ϊϊΐ) как минимум приблизительно 70% мас./мас. лерканидипина высвобождается после как минимум приблизительно 3 часов, например, как минимум приблизительно 4 ч, как минимум приблизительно 5 часов, как минимум приблизительно 6 часов, как минимум приблизительно 7 ч, как минимум приблизительно 8 часов, как минимум приблизительно 9 часов, как минимум приблизительно 10 ч, как минимум приблизительно 11 ч, как минимум приблизительно 12 ч, как минимум приблизительно 13 ч, как минимум приблизительно 14 ч, как минимум приблизительно 15 часов, как минимум приблизительно 16 ч, как минимум приблизительно 17 ч или как минимум приблизительно 18 ч, и/или ίν) как минимум 80% мас./мас. лерканидипина высвобождается после как минимум 4 ч, например, как минимум 5 ч, как минимум 6 ч, как минимум 7 ч, как минимум 8 ч, как минимум 9 ч, как минимум 10 ч, как минимум 11 ч, как минимум 12 ч, как минимум 13 ч, как минимум 14 ч, как минимум 15 ч, как минимум 16 ч, как минимум 17 ч, как минимум 18 ч, как минимум 19 ч или как минимум 20 ч, и/или

ν) как минимум 85% мас./мас, например, как минимум приблизительно 90% мас./мас., или как минимум приблизительно 95% мас./мас. лерканидипина высвобождается после как минимум 6 ч, как минимум 7 ч, как минимум 8 ч, как минимум 9 ч, как минимум 10 ч, как минимум 11 ч, как минимум 12 ч, как минимум 13 ч, как минимум 14 ч, как минимум 15 ч, как минимум 16 ч, как минимум 17 ч, как минимум 18 ч, как минимум 19 ч, как минимум 20 ч, как минимум 21 ч, как минимум 22 ч, как минимум 23 ч часа или как минимум 24 ч, и/или νί) максимально приблизительно 20% мас./мас. высвобождается в пределах приблизительно 10 ч, например пределах приблизительно 9 ч, пределах приблизительно 8 ч, пределах приблизительно 7 ч, пределах приблизительно 6 ч, пределах приблизительно 5 ч, пределах приблизительно 4 ч, пределах приблизительно 3 ч или пределах приблизительно 2 ч, и/или νίί) максимально приблизительно 30% мас./мас. высвобождается в пределах приблизительно 12 ч, например в пределах приблизительно 11 ч, в пределах приблизительно 10 ч, пределах приблизительно 9 ч, пределах приблизительно 8 ч, пределах приблизительно 7 ч, пределах приблизительно 6 ч, пределах приблизительно 5 ч, пределах приблизительно 4 ч или пределах приблизительно 3 ч, и/или νίίί) максимально приблизительно 40% мас./мас. высвобождается в пределах приблизительно 13 ч, например в пределах приблизительно 12 ч, в пределах приблизительно 11 ч, в пределах приблизительно 10 ч, пределах приблизительно 9 ч, пределах приблизительно 8 ч, пределах приблизительно 7 ч, пределах приблизительно 6 ч, пределах приблизительно 5 ч или пределах приблизительно 4 ч, и/или ίχ) максимально приблизительно 50% мас./мас. высвобождается в пределах приблизительно 14 ч,

- 8 013426 например в пределах приблизительно 13 ч, в пределах приблизительно 12 ч, в пределах приблизительно ч, в пределах приблизительно 10 ч, пределах приблизительно 9 ч, пределах приблизительно 8 ч, пределах приблизительно 7 ч, пределах приблизительно 6 ч, пределах приблизительно 5 ч или пределах приблизительно 4 ч, и/или

х) максимально приблизительно 15% мас./мас. высвобождается в пределах первого часа после введения или начала ίη νίίτο, теста растворения, и/или χί) максимально 20% мас./мас. высвобождается в пределах 2 ч после введения или начала теста растворения ίη νίίτο и /или χίί) максимально 25% мас./мас., например от приблизительно 5% до приблизительно 25% мас./мас. высвобождается в пределах 3 ч после введения или начала теста растворения ίη νίίτο, и/или χίίί) максимально 30% мас./мас, например от приблизительно 10% до приблизительно 25% мас./мас. высвобождается в пределах 4 ч после введения или начала, теста растворения ίη νίίτο, и/или χίν) максимально 45% мас./мас., например от приблизительно 20% до приблизительно 45% мас./мас. высвобождается в пределах 6 ч после введения или начала, теста растворения ίη νίίτο, и/или χν) максимально 55% мас./мас, например от приблизительно 35% до приблизительно 55% мас./мас. высвобождается в пределах 8 ч после введения или начала теста растворения ίη νίίτο, и/или χνί) максимально 70% мас./мас, как, например от приблизительно 35% до приблизительно 70% мас./мас. высвобождается в пределах 10 ч после введения или начала теста растворения ίη νίίτο, и/или χνίί) максимально 80% мас./мас, например от приблизительно 40% до приблизительно 80% мас./мас. высвобождается в пределах 12 ч после введения или начала теста растворения ίη νίίτο.

В другом характерном варианте осуществления при пероральном применении у млекопитающих, нуждающихся в этом, композиция по изобретению высвобождает по меньшей мере приблизительно 50% мас./мас. от общего количества лерканидипина и/или его аналога в пределах приблизительно 10 ч, например в пределах приблизительно 8 ч, в пределах приблизительно 6 ч, в пределах приблизительно 4 ч или в пределах приблизительно 3 ч.

В следующем характерном варианте осуществления при пероральном применении у млекопитающих, нуждающихся в этом, фармацевтическая композиция по изобретению высвобождает по меньшей мере приблизительно 55% мас./мас., например приблизительно 60% мас./мас. или более, приблизительно 65% мас./мас. или более, приблизительно 70% мас./мас. или более, приблизительно 75% мас./мас. или более, приблизительно 80% мас./мас. или более от общего количества лерканидипина и/или его аналога в пределах приблизительно 15 ч, например в пределах приблизительно 12 ч, в пределах приблизительно 10 ч, в пределах приблизительно 8 ч или в пределах приблизительно 6 ч.

Кроме того или альтернативно, по меньшей мере приблизительно 50% мас./мас. от общего количества лерканидипина и/или его аналогов высвобождается в пределах 15 ч, например в пределах 12 ч при тестировании растворения ίη νίίτο и применении средней величины растворения в сравнении с буфером, имеющим рН 7,5. Руководство для подходящего теста растворения представлено в примерах в настоящем описании, но варианты относительно определенного использованного способа и ингредиентов, входящих в среду растворения, и так далее находятся в рамках настоящего изобретения. Специалисту в данной области известно, как осуществить подходящий тест растворения, например с руководством из Фармакопеи США, Европейской Фармакопеи и подобными. Подходящими условиями для теста растворения ίη νίίτο являются используемые тест-растворения согласно Фармакопее США (лопастной метод) и буфер рН 7,5, содержащий 0,75% лаурилсульфата натрия в качестве среды растворения.

В других вариантах осуществления выполняются следующие условия осуществления теста растворения ίη νίίτο:

ί) как минимум приблизительно 50% мас./мас. от общего количества лерканидипина или его аналога высвобождается в пределах приблизительно 10 ч, например в пределах приблизительно 8 ч, в пределах приблизительно 6 ч, в пределах приблизительно 4 ч, в пределах приблизительно 3 ч или в пределах приблизительно 2 ч, при тестировании растворения ίη νίίτο и использовании среды растворения содержащей буфер, имеющий рН 7,5;

ίί) как минимум приблизительно 50% мас./мас. от общего количества лерканидипина или его аналога высвобождается в пределах приблизительно 1,5 ч, например в пределах приблизительно 1 ч, в пределах приблизительно 0,75 ч, в пределах приблизительно 0,5 ч или в пределах приблизительно 20 мин, при тестировании растворения ίη νίίτο и использовании среды растворения содержащей буфер, имеющий рН 7,5;

ϊϊΐ) как минимум приблизительно 55% мас./мас, например приблизительно 60% мас./мас. или более, приблизительно 65% мас./мас. или более, приблизительно 70% мас./мас. или более, приблизительно 75% мас./мас. или более или приблизительно 80% мас./мас. или более от общего количества лерканидипина или его аналога высвобождается в пределах приблизительно 15 ч, например в пределах приблизительно ч, в пределах приблизительно 10 ч, в пределах приблизительно 8 ч или в пределах приблизительно 6 ч, при тестировании растворения ίη νίίτο и использовании среды растворения, содержащей буфер, имеющий рН 7,5;

ίν) как минимум приблизительно 55% мас./мас., например приблизительно 60% мас./мас. или более,

- 9 013426 приблизительно 65% мас./мас. или более, приблизительно 70% мас./мас. или более, приблизительно 75% мас./мас. или более или приблизительно 80% мас./мас. или более от общего количества лерканидипина или его аналога высвобождается в пределах приблизительно 5 ч, например в пределах приблизительно 4 ч, в пределах приблизительно 3 ч, в пределах приблизительно 2 ч, в пределах приблизительно 1 ч или в пределах приблизительно 30 мин, при тестировании растворения ίη νίΐτο и использовании среды растворения, содержащей буфер, имеющий рН 7,5, и/или

ν) как минимум приблизительно 20% мас./мас., например по меньшей мере приблизительно 25% мас./мас., по меньшей мере приблизительно 30% мас./мас, по меньшей мере приблизительно 35% мас./мас. или по меньшей мере приблизительно 40% мас./мас. от общего количества лерканидипина или его аналога высвобождается в пределах приблизительно 3 ч, например в пределах приблизительно первых двух часов или в пределах первого часа, при тестировании растворения ίη νίΐτο и использовании среды растворения, содержащей буфер, имеющий рН 7,5.

В интересном варианте осуществления композиция разработана таким образом, чтобы обеспечить отсроченное высвобождение лерканидипина и/или его аналога. Таким образом, изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую лерканидипин и/или его аналог вместе с одной или более фармацевтически приемлемыми добавками, где композиция для перорального применения у млекопитающих, нуждающихся в этом, имеет пролонгированное/отсроченное высвобождение лерканидипина и/или его аналога, так что максимально 10% мас./мас., например максимально приблизительно 7,5% мас./мас. или максимально приблизительно 5% мас./мас. от общего количества лерканидипина или его аналога высвобождается в пределах первых двух часов, например в пределах первого часа после введения.

В других вариантах осуществления выполняются следующие условия относительно теста растворения ίη νίΐτο:

ί) максимально приблизительно 30% мас./мас, например максимально приблизительно 25% мас./мас., максимально приблизительно 20% мас./мас. или максимально приблизительно 15% мас./мас. или максимально приблизительно 10% мас./мас. лерканидипина или его аналога высвобождается в пределах 2 часов, в тесте растворения ίη νίΐτο с использованием среды растворения, имеющей рН максимально приблизительно 5, например максимально приблизительно 4,5, максимально приблизительно 4, максимально приблизительно 3,5, максимально приблизительно 3, максимально приблизительно 2 или максимально приблизительно 1,5;

ίί) максимально приблизительно 10% мас./мас., например максимально приблизительно 7,5% мас./мас., максимально приблизительно 5% мас./мас. или максимально приблизительно 2,5% мас./мас. лерканидипина или его аналога высвобождается в пределах 2 ч, в тесте растворения ίη νίΐτο с использованием среды растворения, имеющей рН максимально приблизительно 5, например максимально приблизительно 4,5, максимально приблизительно 4, максимально приблизительно 3,5, максимально приблизительно 3, максимально приблизительно 2 или максимально приблизительно 1,5.

ϊϊΐ) максимально приблизительно 60% мас./мас., например максимально приблизительно 50% мас./мас., максимально приблизительно 40% мас./мас. или максимально приблизительно 30% мас./мас. лерканидипина или его аналога высвобождается в пределах 15 ч, например в пределах приблизительно 12 ч, когда тестируется в тесте растворения ίη νίΐτο с использованием среды растворения, имеющей рН максимально приблизительно 4,5, например максимально приблизительно 4, максимально приблизительно 3,5, максимально приблизительно 3, максимально приблизительно 2 или максимально приблизительно 1,5.

ίν) максимально приблизительно 40% мас./мас., например максимально приблизительно 30% мас./мас., максимально приблизительно 25% мас./мас. или максимально приблизительно 20% мас./мас. лерканидипина или его аналога высвобождается в пределах 6 часов, когда тестируется в тесте растворения ίη νίΐτο с использованием среды растворения, имеющей рН максимально приблизительно 4,5, как, например, максимально приблизительно 4, максимально приблизительно 3,5, максимально приблизительно 3, максимально приблизительно 2 или максимально приблизительно 1,5, и/или

ν) максимально приблизительно 30% мас./мас., как, например, максимально приблизительно 25% мас./мас., максимально приблизительно 20% мас./мас. или максимально приблизительно 15% мас./мас. лерканидипина или его аналога высвобождается в пределах 4 часов, когда тестируется в тесте растворения ίη νίΐτο с использованием среды растворения, имеющей рН максимально приблизительно 4,5, например максимально приблизительно 4, максимально приблизительно 3,5, максимально приблизительно 3, максимально приблизительно 2 или максимально приблизительно 1,5.

Фармацевтические композиции могут быть приготовлены любым общепринятым способом, например грануляцией, смешиванием, распылительной сушкой и так далее. Особенно применимым является способ, описанный в XVО 03/004001. В данном описании приведен процесс приготовления материала, состоящего из частиц, способом контролируемого укрупнения, то есть способом, который дает возможность контролируемого укрупнения размера частиц. Способ включает распыление первой композиции, содержащей, например, лерканидипин и расплавленный наполнитель, на твердую среду носителя. В норме плавкий наполнитель имеет точку плавления по меньшей мере 5°С, но ниже точки плавления лер

- 10 013426 канидипина. Точка плавления наполнителя может быть в пределах от 10 до 150°С, например более предпочтительно в пределах от 30 до 100°С или в пределах от 40 до 60°С. Предпочтительна точка плавления по меньшей мере 20°С, но не выше, чем приблизительно 250°С.

В пределах навыков среднего специалиста находится выбор подходящего фармацевтически приемлемого наполнителя, допускающего диспергирование или, по меньшей мере, частично растворяющего лерканидипин, и имеющего точку плавления в желаемых пределах, что требует применения общих знаний и рутинного эксперимента. Примеры подходящих носителей описаны в XVО 03/004001, который включен в данное описание посредством ссылки.

В настоящем контексте подходящими носителями являются, например, упомянутые, как масляный материал (как приведено далее в настоящем описании), так же, как описанные в νθ 03/004001.

Преимуществом применения способа контролируемого укрупнения, описанного в νθ 03/004001, является возможность применения значительно большего количества расплава для материала частиц без нежелательного укрупления размера частицы. Соответственно, в одном варианте осуществления, изобретения материал частиц в фармацевтической композиции имеет геометрический средний массовый диаметр б₈„ > 10 мкм, например > 20 мкм, от приблизительно 20 до приблизительно 2000, от приблизительно 30 до приблизительно 2000, от приблизительно от приблизительно 50 до приблизительно 2000, от приблизительно 60 до приблизительно 2000, от приблизительно 75 до приблизительно 2000, как, например, от приблизительно 100 до приблизительно 1500 мкм, от приблизительно 100 до приблизительно 1000 мкм или от приблизительно 100 до приблизительно 700 мкм, или максимально приблизительно 400 мкм или максимально 300 мкм, как, например, от приблизительно 50 до приблизительно 400 мкм, как, например, от приблизительно 50 до приблизительно 350 мкм, от приблизительно 50 до приблизительно 300 мкм, от приблизительно 50 до приблизительно 250 мкм, или от приблизительно 100 до приблизительно 300 мкм.

В другом варианте осуществления изобретения получают фармацевтические композиции и твердые дозированные формы для улучшения лечения состояний, отвечающих на терапию с использованием лерканидипина и комбинаций лерканидипина с другими антигипертензивными, антиишемическими, антидиабетическими веществами, веществами против ожирения, веществами, снижающими холестерин или липиды. В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим лерканидипин с одним или более лекарствами из упомянутых выше классов терапевтических веществ, например лерканидипин в комбинации с ингибиторами карбоангидразы, подобными ацетазоламиду, дихлорфенамиду, метазоламиду; петлевыми диуретиками, подобным фуросемиду, буметаниду, этакриновой кислоте, азосемиду, музолимину, пиретаниду, трипамиду и торсемиду и так далее; ингибиторами Να и К симпорта, подобными гидрохлортиазиду, бендрофлуметиазиду, хлоротиазиду, гидрофлуметазиду, метиклотиазиду, политиазиду, триклометиазиду, хлорталидону, индапамиду, метолазону, кинетазону и так далее; ингибиторами почечных эпителиальных Να каналов, подобными амилориду, триамтерену; минералокортикоидами, подобными спиронолактону, канренону, калия канреноату и так далее; ингибиторами ангиотензина, подобными лосартану, кандесартану, ирбесартану, иосартану, эпросартану, телмисартану и валсартану; ингибиторам АПФ, подобным трандолаприлу, рамиприлу, лизиноприлу, беназеприлу, каптоприлу, эналаприлу, эналаприлату, фозиноприлу, моэксиприлу, хинаприлу, периндоприлу и так далее; блокаторами Са²⁺ каналов, подобными амлодипину, бепридилу, дилтиазему, фелодипину, исрадипину, нифедипину, никардипину, нимодипину, низолдипину, верапамилу и так далее; симпатолитическими веществами, подобными метилдопе, клонидину, гуанабенцу, гуанфацину, гуанадрелу, резерпину, метирозину; вазодилятаторами, подобными гидразину, миноксидилу, нитропруссиду, диазоксиду; статинами, подобными симвастатину, правастатину, мевастатину, ловастатину, флувастатину, аторвастатину, церивастатину и так далее; фибратами, подобными фенофибрату, клофибрату, гемфиброзилу, бензафибрату и ципрофибрату; пероральными антидиабетическими препаратами, подобными толбутамиду, хлорпропамиду, толазамиду, ацетогексамиду, глибуриду, глибенкламиду, глипизиду, гликазиду, глимипериду, реплаглиниду, натеглиниду, метформину, росиглитазону пиоглитазону; антагонистами бета-адренергических рецепторов, подобными атенололу, надололу, тимололу, пиндололу, лабеталолу, эсмололу, ацебутололу, бисопрололу, соталолу, пропранололу, карведилолу, метопрололу и так далее.

Фармацевтически приемлемые добавки

В настоящем контексте термин фармацевтически приемлемая добавка предназначен для указания любого материала, который является инертным в том смысле, что, по существу, не имеет каких-либо терапевтических и/или профилактических эффектов рег 8е. Такая добавка может быть добавлена с целью позволить получить фармацевтическую, косметическую и/или пищевую композицию, которая имеет приемлемые технические свойства.

Примеры подходящих добавок для применения в композиции или твердой дозированной форме по изобретению включают филлеры, растворители, дезинтегрирующие вещества, связующие вещества, смазывающие вещества и так далее или их смесь. Так как композиция или твердая дозированная форма по изобретению может быть использована для различных целей, выбор добавок в норме осуществляется с рассмотрением таких различных применений. Другими фармацевтически приемлемыми добавками для

- 11 013426 соответствующего применения являются, например, окисляющие вещества, ощелачивающие вещества, консерванты, антиоксиданты, буферные вещества, хелатные вещества, красители, комплексообразующие вещества, эмульгирующие вещества и растворители, вкусовые добавки и ароматизаторы, гигроскопические вещества, подсластители, смачивающие вещества и так далее.

Примеры подходящих филлеров, растворителей и/или связующих веществ включают лактозу (например, лактоза, высушенная распылением, α-лактоза, β-лактоза, ТаЫс1о5с®. различные сорта РНагтаЮ5С®. М1сго1о8е® или Ра81-Р1ос®), микрокристаллическую целлюлозу (различные сорта Ау1се1®, Е1сета®, У1уасе1®, Мтд Та1® или 8о1ка-Р1ос®), гидроксипропилцеллюлозу, Ь-гидроксипропилцеллюлозу (низко замещенную), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) (например, Ме11юсе1 Е, Р и К, Ме1о1о§е 8Н от 8Ып-Е18и, Ыб, такие как 4000 ср§ сортов Ме11юсе1 Е и Ме1о1о§е 60 8Н, 4000 ср§ сортов Ме1о1о§е Р и Ме1о1о§е 65 8Н, 40000, 15000 и 100000 ср§ сортов Ме1о1о§е К; и 4000, 15000, 39000 и 100000 сортов Ме1о1о5е 90 8Н), полимеры метилцеллюлозы (например, Ме11юсе1 А, Ме11юсе1 А4С, Ме11юсе1 А15С, Ме11юсе1 А4М), гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилен, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, сахарозу, агарозу, сорбитол, маннитол, декстрины, мальтодекстрины, крахмалы или модифицированные крахмалы (включая картофельный крахмал, кукурузный крахмал и рисовый крахмал), фосфат кальция (например, основной фосфат кальция, гидрофосфат кальция, гидрат дикальция фосфата), сульфат кальция, карбонат кальция, альгинат натрия, коллаген и так далее.

Специфическими примерами разбавителей являются, например, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, порошковая целлюлоза, декстраны, декстрины, декстроза, фруктоза, белая глина, лактоза, маннитол, сорбитол, крахмал, предварительно клейстеризованный крахмал, сахароза, сахар и так далее.

Специфическими примерами дезинтегрантов являются, например, альгиновая кислота или альгинаты, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, натрия кроскармеллоза, кросповидон, полакриллин натрия, натрия крахмал гликолят, крахмал, предварительно клейстеризованный крахмал, карбоксиметилкрахмал (например, Рптоде1® и Ехр1о1аЬ®) и так далее.

Специфическими примерами связующих веществ являются, например, акация, альгиновая кислота, агар, каррагенан кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, микрокристаллическая целлюлоза, декстрин, этилцеллюлоза, желатин, жидкая целлюлоза, гуаровая смола, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, пектин, РЕС, повидон, предварительно клейстеризованный крахмал и так далее.

Также в композицию могут быть включены скользящие вещества и смазывающие вещества. Примеры включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция или стеараты других металлов, тальк, воски и глицериды, светлые минеральные масла, РЕС, бегенат глицерина, коллоидный диоксид кремния, гидрогенизированное растительное масло, зерновой крахмал, фумарат стеарила натрия, полиэтиленгликоли, алкилсульфаты, бензоат натрия, ацетат натрия и так далее.

Другими добавками, которые могут быть включены в композицию или твердую дозированную форму по изобретению, являются, например, вкусовые добавки, красители, маскирующие вкус вещества, рН-корректирующие вещества, буферные вещества, консерванты, стабилизирующие вещества, антиоксиданты, смачивающие вещества, регулирующие влажность вещества, поверхностно-активные вещества, суспендирующие вещества, усиливающие абсорбцию вещества, вещества, модифицирующие высвобождение, и так далее.

Другими добавками в композицию или твердую дозированную форму могут быть антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфорная кислота, монотиоглицерин, метабисульфит натрия, пропилгаллат, сульфоксилат формальдегида натрия, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, диоксид серы, токоферол, ацетат токоферола, гемисукцинат токоферола, ТР68 или другие производные токоферола, и так далее. Композиция носителя может также включать, например, стабилизирующие вещества. Концентрация антиоксиданта и/или стабилизирующего вещества в композиции носителя в норме составляет от приблизительно 0,1% мас./мас. до приблизительно 5% мас./мас.

Композиция или твердая дозированная форма по изобретению может также включать одно или более поверхностно-активное вещество или вещества, имеющие поверхностно-активные свойства. Подразумевается, что такие вещества вовлекаются в смачивание достоверно растворимого активного вещества и, таким образом, вносят вклад в улучшение характеристик растворимости активного вещества.

Примеры поверхностно-активных веществ приведены далее.

Подходящими добавками для применения в композиции или твердой дозированной форме по изобретению являются поверхностно-активные вещества, например, такие как гидрофобные и/или гидрофильные поверхностно-активные вещества, как описанные в \УО00/50007 под названием Ыросте, 1пс. Примерами подходящих поверхностно-активных веществ являются:

ί) полиэтоксилированные жирные кислоты, такие как, например, жирная кислота моно- и диэфиров полиэтиленгликоля или их смесь, например жирная кислота моно- и диэфиров полиэтиленгликоля с лау

- 12 013426 риновой кислотой, олеиновой кислотой, стеариновой кислотой, миристиновой кислотой, рициноленновой кислотой; полиэтиленгликоль может быть выбран из: РЕС 4, РЕС 5, РЕС 6, РЕС 7, РЕС 8, РЕС 9, РЕС 10, РЕС 12, РЕС 15, РЕС 20, РЕС 25, РЕС 30, РЕС 32, РЕС 40, РЕС 45, РЕС 50, РЕС 55, РЕС 100, РЕС 200, РЕС 400, РЕС 600, РЕС 800, РЕС 1000, РЕС 2000, РЕС 3000, РЕС 4000, РЕС 5000, РЕС 6000, РЕС 7000, РЕС 8000, РЕС 9000, РЕС 1000, РЕС 10000, РЕС 15000, РЕС 20000, РЕС 35000, ίί) сложные эфиры полиэтиленгликоля глицерина и жирной кислоты, например сложные эфиры, подобные упомянутым выше, но в форме эфиров глицерина и индивидуальных жирных кислот;

ϊϊΐ) глицерин, пропиленгликоль, этиленгликоль, РЕС или сложные эфиры сорбитола, например, с растительными маслами, подобными, например, гидрогенизированному касторовому маслу, миндальному маслу, пальмовому косточковому маслу, касторовому маслу, абрикосовому косточковому маслу, оливковому маслу, арахисовому маслу, гидрогенизированному пальмовому косточковому маслу, и подобным маслам, ίν) полиглицеризированные жирные кислоты, как, например, стеарат полиглицерина, олеат полиглицерина, рицинолеат полиглицерина, линолеат полиглицерина,

ν) сложный эфир пропиленгликоля жирной кислоты, как, например, малонолаурат пропиленгликоля, рицинолеат пропиленгликоля, и подобные, νί) моно- и диглицериды, подобные моноолеату глицерина, диолеату глицерина, моно- и/или диолеату глицерина, каприлату глицерина, капрату глицерина, и так далее;

νίί) стеарин и его производные;

νίίί) сложные эфиры сорбита полиэтиленгликоля и жирной кислоты (сложные эфир РЕС-сорбита и жирной кислоты), такие как эфиры РЕС с различными молекулярными массами, приведенными выше, и различные серии Т\сееп® (от 1С1 Ашепса, 1пс.);

ίχ) простые алкиловые эфиры полиэтиленгликоля, как, например, олеиловый эфир РЕС и лауриловый эфир РЕС;

х) эфиры сахарозы, подобные, например, монопальмитату сахарозы и монолаурату сахарозы;

χί) алкилфенолы полиэтиленгликоля, подобные, например, Тгйоп® серий X или N (от Ишоп СагЫбе Сйешкак и Р1а811С8 Тес1то1оду Согрогайоп);

χίί) полиоксиэтилен-полиоксипропилен-блок-сополимеры, как, например, серии Р1игошс® от ВАЗЕ АкйепдекеШсйай, серии Зупрегошс® от 1С1 Ашепса, 1пс., Етка1ух®, Еи1го1® от ВАЗЕ АкбепдезеШсйай, Зиргошс® и так далее. Наименованием этих полимеров является полоксамеры и важными примерами в настоящем контексте являются Ро1охатег 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 и 407;

χίίί) сложные эфиры сорбита и жирной кислоты, подобные серии Зрап® (от 1С1) или серии Апасе1® (от 1С1), как, например, монолаурат сорбита, монопальмитат сорбита, моноолеат сорбита, моностеарат сорбита и так далее;

χίν) простые эфиры низших спиртов и жирной кислоты, как, например, олеат, миристат изопропила, пальмитат изопропила и так далее;

χν) ионное поверхностно-активное вещество, включая катионные, анионные и цвиттерионные поверхностно-активные вещества, как, например, соли жирных кислот, желчные соли, фосфолипиды, сложные эфиры фосфорной кислоты, карбоксилаты, сульфаты и сульфонаты и так далее.

Когда поверхностно-активное вещество или смесь поверхностно-активных веществ присутствуют в композиции или твердой дозированной форме по изобретению, концентрация поверхностно-активного вещества (веществ) в норме находится в пределах приблизительно 0,1-80% мас./мас., например приблизительно от 0,1 до приблизительно 20% мас./мас., приблизительно от 0,1 до приблизительно 15% мас./мас., приблизительно от 0,5 до приблизительно 10% мас./мас., или, в качестве альтернативы, приблизительно от 0,10 до приблизительно 80% мас./мас, например приблизительно от 10 до приблизительно 70% мас./мас., приблизительно от 20 до приблизительно 60% мас./мас. или приблизительно от 30 до приблизительно 50% мас./мас.

В специфическом аспекте изобретения по меньшей мере одна из одной или более фармацевтически приемлемых добавок выбрана из группы, включающей кремниевую кислоту или ее производные, или ее соль, включая силикаты, диоксид кремния и их полимеры; алюмосиликат магния и/или алюмометасиликат магния, бентонит, каолин, трисиликат магния, монтмориллонит и/или сапонит.

Такие материалы являются главным образом применимыми в качестве сорбирующего материала для масел или подобных маслу материалов в фармацевтике, косметологии и/или пищевых добавках. В специфическом варианте осуществления материал применяют в качестве сорбирующего материала для масел или подобных маслу материалов в фармацевтике. Материал, имеющий способность к функционированию в качестве сорбирующего материала для масел или подобных маслу материалов, также обозначают сорбирующий масло материал. Кроме того, в настоящем контексте термин сорбция применим для обозначения абсорбции как и адсорбции. Очевидно, любой из терминов предназначается для обозначения как феномена абсорбции, так и адсорбции.

Особенно фармацевтически приемлемая добавка может включать кремниевую кислоту, ее произ

- 13 013426 водные, или ее соль, включая диоксид кремния и их полимеры в качестве фармацевтически приемлемой добавки. В зависимости от качества применяемого диоксида кремния это может быть смазывающее вещество или сорбирующий масло материал. Качества удовлетворяющие следующей функции кажутся наиболее важными.

В специфическом варианте осуществления композиция или твердая дозированная форма по изобретению включает фармацевтически приемлемую добавку, которая является продуктом диоксида кремния, который имеет свойства, соответствующие 2еойее® 5161 А, 2ео1гее® 5162, 2ео1гее® 5175А, Ζеοрйагт®80 (доступный от ТМ.НиЬег, Натта, Είηίαηά). Аегорег1®300, 81беи1®22, 81рета1®160, 81регпа1®160Рр. 81рета1®22, 81рета1®22Ь8, 81региа1®22, 81рета1®22Ь8, 81региа1®228, 81региа1®2200, 81региа1®310, 81рета1®320, 81рета1®320П8, 81региа1®325С, 81рета1®35, 81региа1®350, 81региа1®360, 81региа1®383П8, 81региа1®44, 81рета1®44М8, 81региа1®50, 81рета1®50 8, 81рета1®500Ь8 или 81региа1®570 (доступный от Оедикка, ЕгаикГий, Германия).

Как следует из примеров в данном описании, очень подходящим материалом является Аегорег1®300 (включая материалы, чьи свойства схожи или соответствуют таковым в Аегорег1®300).

Применение сорбирующего масло материала в композициях или твердых дозированных формах по изобретению является очень полезным для приготовления фармацевтических, косметических, питательных и/или пищевых композиций, где композиция включает масло или подобный маслу материал. Одним из преимуществ является возможность объединения значительно большего количества масла или подобных маслу материалов путем исследования сорбирующего масло материала по изобретению. Так, возможно приготовление твердых композиций с сравнительно высоким содержанием масла или подобных маслу материалов путем применения сорбирубщего масло материала по изобретению. В рамках фармацевтической области способность объединить значительно большое количество масла или подобных маслу материалов в твердой композиции является преимуществом, особенно в тех ситуациях, где активное вещество не имеет подходящих свойств относительно растворимости в воде (например, плохая растворимость в воде), стабильности в водной среде (то есть деградация возникает в водной среде), пероральной биодоступности (например, низкая биодоступность) и так далее, или в тех ситуациях, где желательно модифицировать высвобождение активного вещества из композиций для достижения контролируемого, отсроченного, длительно поддерживаемого и/или пульсирующего высвобождения активного вещества. Так, в специфическом варианте осуществления это применимо в приготовлении фармацевтических композиций.

Материалы, сорбирующие масло, для применения в технологическом процессе в твердых композициях в норме абсорбируют приблизительно 5% мас./мас. или более, например приблизительно 10% мас./мас. или более, приблизительно 15% мас./мас. или более, приблизительно 20% мас./мас. или более, приблизительно 25% мас./мас. или более, приблизительно 30% мас. /мас. или более, приблизительно 35% мас./мас. или более, приблизительно 40% мас./мас. или более, приблизительно 45%, мас./мас. или более, приблизительно 50% мас./мас. или более, приблизительно 55% мас./мас. или более, приблизительно 60% мас./мас. или более, приблизительно 65% мас./мас. или более, приблизительно 70% мас./мас. или более, приблизительно 75% мас./мас. или более, приблизительно 80% мас./мас. или более, приблизительно 85% мас./мас. или более, приблизительно 90% мас./мас. или более, приблизительно 95% мас./мас. или более, масла или масляного материала и остаются до сих пор твердым материалом.

Важным аспектом изобретения являются композиции или твердые дозированные формы, содержащие масляный материал.

Масляные материалы

В настоящем контексте термин масляные материалы применяется в очень широком смысле, включающем масла, воски, полутвердые материалы и материалы, которые в норме применяют в качестве растворителей (таких как органические растворители) или сорастворители в фармацевтической индустрии, и термин также включает терапевтически и/или профилактически активные вещества, которые находятся в жидкой форме при температуре окружающей среды; более того, термин включает эмульсии, как, например, микроэмульсии или наноэмульсии, и суспензии. Масляные материалы, которые могут абсорбироваться, являются в норме жидкими при температере окружающей среды или более высокой (по практическим соображениям максимальная температура составляет приблизительно 250°С). Они могут быть гидрофильными, липофильными, гидрофобными и/или амфифильными материалами.

Масляным материалом, подходящим для применения в настоящем контексте, являются вещества или материалы, имеющие точку плавления по меньшей мере приблизительно 0°С и максимально приблизительно 250°С.

В специфическом варианте осуществления изобретения масло или маслоподобный материал имеет точку плавления приблизительно 5°С или более, как, например, приблизительно 10°С или более, приблизительно 15°С или более, приблизительно 20°С или более или приблизительно 25°С или более.

В следующем варианте осуществления изобретения масляный материал имеет точку плавления по меньшей мере приблизительно 20°С, например по меньшей мере приблизительно 30°С, по меньшей мере приблизительно 35°С или по меньшей мере приблизительно 40°С. По практическим соображениям, точ

- 14 013426 ка плавления обычно может не быть очень высокой, так масло или маслоподобный материал имеет максимальную точку плавления приблизительно 300°С, например, максимально приблизительно 200°С, максимально приблизительно 150°С или максимально приблизительно 100°С. Если точка плавления больше, значительно высокая температура может способствовать, например, окислению или другим видам деградации активного вещества в тех случаях, когда, например, включены терапевтически и/или профилактически активные вещества.

В настоящем контексте точка плавления определяется с помощью Э8С (Дифференциальной Сканирующей Калориметрии). Точка плавления определяется как температура, при которой линейное возрастание кривой Э8С пересекает температурную ось (см. фиг. 1 для более подробного ознакомления).

Интересными масляными материалами в целом являются вещества, которые применяют в фармацевтическом производстве как так называемые плавкие связующие вещества или твердые растворители (в формировании твердой дозированной формы), или как сорастворители или ингредиенты лекарственных средств для местного применения.

Оно может быть гидрофильным, гидрофобным и/или иметь поверхностно-активные свойства. В общем, гидрофильные и/или гидрофобные масляные материалы являются подходящими для применения в производстве фармацевтических композиций, включающих терапевтически и/или профилактически активные вещества, которые имеют значительно низкую растворимость в воде и/или когда высвобождение активного вещества из фармацевтической композиции задумано как немедленное или не модифицированное. Гидрофобные масляные материалы, с другой стороны, обычно применяют в производстве фармацевтических композиций с модифицированным высвобождением. Приведенные выше рассуждения упрощены для иллюстрации общих принципов, но существует много случаев, когда другие комбинации масляных материалов и других задач являются значимыми, и, следовательно, приведенные выше примеры ни в коем случае не должны ограничивать изобретение.

Типичный подходящий гидрофильный масляный материал выбирают из группы, состоящей из: гликолей полиэфира, как, например, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли; полиоксиэтилены; полиоксипропилены; полоксамеры и их смеси, или он может быть выбран из группы, состоящей из: ксилита, сорбита, калиево-натриевой соли винной кислоты, трибегената сахарозы, глюкозы, рамнозы, лактитола, бегеновой кислоты, эфира монометилгидрохинона, ацетата натрия, этилфумарата, миристиновой кислоты, лимонной кислоты, Се1ис1ге 50/13, других типов Се1ис1ге, как, например, Се1ис1ге 44/14 и так далее, Се1ис1ге50/10, Се1ис1ге62/05, 8исго-е81ег 7, 8исго-е§1ег 11, 8исго-е§1ег 15, мальтозы, маннитола и их смесей.

Подходящий гидрофобный масляный материал может быть выбран из группы, состоящей из: насыщенных углеводородов с прямой цепью, сложных эфиров сорбита, парафинов; жиров и масел, как, например, масло какао, говяжий жир, свиное сало, сложные эфиры полиэфиргликоля; высших жирных кислот, как, например, стеариновая кислота, миристиловая кислота, пальмитиновая кислота, высших спиртов, как, например, цетанол, стеариловый спирт, воски с низкой точкой плавления, как, например, моностеарат глицерина, моноолеат глицерина, гидрогенированный жир, миристиловый спирт, стеариловый спирт, замещенные и/или незамещенные моноглицериды, замещенные и/или незамещенные диглицериды, замещенные и/или незамещенные триглицериды, желтый пчелиный воск, белый пчелиный воск, карнаубский воск, касторовый воск, японский воск, ацетилированные моноглицериды; ΝΥΡ полимеров, РУР полимеров, акриловых полимеров или их смеси.

В интересном варианте осуществления масляным материалом является полиэтиленгликоль, имеющий среднюю молекулярную массу в пределах от приблизительно 400 до приблизительно 35000, как, например, от приблизительно 800 до приблизительно 35000, от приблизительно 1000 до приблизительно 35000, как, например, полиэтиленгликоль 1000, полиэтиленгликоль 2000, полиэтиленгликоль 3000, полиэтиленгликоль 4000, полиэтиленгликоль 5000, полиэтиленгликоль 6000, полиэтиленгликоль 7000, полиэтиленгликоль 8000, полиэтиленгликоль 9000, полиэтиленгликоль 10000, полиэтиленгликоль 15000, полиэтиленгликоль 20000, полиэтиленгликоль 35000. В определенных ситуациях полиэтиленгликоль может использоваться с молекулярной массой от приблизительно 35000 до приблизительно 100000.

В другом интересном варианте осуществления масляным материалом является оксид полиэтилена, имеющий молекулярную массу от приблизительно 2000 до приблизительно 7000000, например от приблизительно 2000 до приблизительно 100000, от приблизительно 5000 до приблизительно 75000, от приблизительно 10000 до приблизительно 60000, от приблизительно 15000 до приблизительно 50000, от приблизительно 20000 до приблизительно 40000, от приблизительно 100000 до приблизительно 7000000, как, например, от приблизительно 100000 до приблизительно 1000000, от приблизительно 100000 до приблизительно 600000, от приблизительно 100000 до приблизительно 400000, от приблизительно 100000 до приблизительно 300000.

В другом варианте осуществления масляным материалом является полоксамер, как, например, Ро1охатег 188, Ро1охатег 237, Ро1охатег 338, Ро1охатег 407 и другие блок-сополимеры оксида этилена, оксида пропилена, такие как серии Р1цгошс® (от ВА8Р) и/или Те!гошс® (от ВА8Р). Подходящие блоксополимеры из серий Р1цгошс® включают полимеры, имеющие молекулярную массу от приблизительно

- 15 013426

3000 или более, например от приблизительно 4000 до приблизительно 20000, и/или вязкость (ВгоокйеИ) от приблизительно 200 до приблизительно 4000 срз, например от приблизительно 250 до приблизительно 3000 срк. Подходящие примеры включают Р1игошс® Р38, Р65, Р68ЬР, Р75, Р77, Р84, Р85, Р87, Р88, Р98, Р103, Р104, Р105, Р108, Р123, Р123, Р127, 10К8, 17К8, 25К5, 25К8 и так далее. Подходящие блок сополимеры из серий Те1гошс® включают полимеры, имеющие молекулярную массу от приблизительно 8000 или более, например от приблизительно 9000 до приблизительно 35000, и/или вязкость (ВгоокйеИ) от приблизительно 500 до приблизительно 45000 срз, например от приблизительно 600 до приблизительно 40000 ср8. Вязкость, приведенная выше, определяется при 60°С для веществ, которые являются пастами при комнатной температуре, и при 77°С для веществ, твердых при комнатной температуре.

Масляный материал может также быть сложным эфиром сорбита, как, например, ди-изостеарат сорбита, диолеат сорбита, монолаурат сорбита, моноизостеарат сорбита, моноолеат сорбита, монопальмитат сорбита, моностеарат сорбита, сескви-изостеарат сорбита, сесквиолеат сорбита, сесквистеарат сорбита, три-изостеарат сорбита, триолеат сорбита, тристеарат сорбита или их смесь.

Масляные материалы могут, конечно, включать смесь различных масляных или маслоподобных материалов, как, например, смесь гидрофильных и/или гидрофобных материалов.

Другими подходящими масляными материалами могут быть растворители или полутвердые добавки, подобные, например, пропиленгликолю, полигликозилированным глицеридам, включая Се1исйе44/14. комплекс жирных материалов растительного происхождения, включая масло диметилксантина, карнаубский воск, растительные масла, подобные, например, миндальному маслу, кокосовому маслу, кукурузному маслу, хлопковому маслу, кунжутному маслу, соевому маслу, оливковому маслу, касторовому маслу, пальмовому косточковому маслу, арахисовому маслу, рапсовому маслу, маслу из виноградного семени, гидрогенизированные растительные масла, подобные, например, гидрогенизированному арахисовому маслу, гидрогенированному пальмовому косточковому маслу, гидрогенированному хлопковому маслу, гидрогенированному соевому маслу, гидрогенированному касторовому маслу, гидрогенированному кокосовому маслу; природные жирные материалы животного происхождения, включая пчелиный воск, ланолин, жирные спирты, включая цетиловый, стеариловый, лауриловый, миристиновый, пальмитиновый, стеариловый жирные спирты; сложные эфиры, включая стеарат глицерина, стеарат гликоля, олеат этила, миристат изопропила; интерэстерифицированные полусинтетические глицериды в жидком состоянии, включая М1д1усо1 810/812; амиды или алкиламиды жирных кислот, включая стеарамид этанола, диэтаноламид жирных кокосовых кислот, сложные эфиры моно- и диглицеридов и уксусной кислоты, сложные эфиры моно- и диглицеридов и лимонной кислоты, сложные эфиры моно- и диглицеридов и молочной кислоты, моно- и диглицериды, сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот, полирицинолеат полиглицерина, сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, моностеараты сорбита, тристеараты сорбита, лактаты стеароила натрия, лактаты стеароила кальция, сложные эфиры диацетилвинной кислоты и моно- и диглицеридов и так далее.

Обычно, фармацевтическая композиция или твердая дозированная форма по изобретению имеют концентрацию масляного материала в композиции приблизительно 5% мас./мас. или более, например приблизительно 10% мас./мас. или более, приблизительно 15% мас./мас. или более, приблизительно 20% мас./мас. или более, приблизительно 25% мас./мас. или более, приблизительно 30% мас./мас. или более, приблизительно 35% мас./мас. или более, приблизительно 40% мас./мас. или более, приблизительно 45% мас./мас. или более, приблизительно 50% мас./мас. или более, приблизительно 55% мас./мас. или более, приблизительно 60% мас./мас. или более, приблизительно 65% мас./мас. или более, приблизительно 70% мас./мас. или более, приблизительно 75% мас./мас. или более, приблизительно 80% мас./мас. или более, приблизительно 85% мас./мас. или более, приблизительно 90% мас./мас. или более, приблизительно 95% мас./мас. или более.

В специфическом варианте осуществления концентрация масляного материала в композиции или твердой дозированной форме по изобретению находится в пределах от приблизительно 20% до приблизительно 80% мас./мас., как, например, от приблизительно 25% до приблизительно 75% мас./мас.

Одним из преимуществ является возможность объединения значительно большого количества масляного материала и тем не менее иметь твердый материал. Так, возможно приготовить твердые композиции с сравнительно высоким содержанием масляных материалов путем применения сорбирующих масло материалов по изобретению. В пределах фармацевтической области возможность объединения значительно большого количества масляных или масляно-подобных материалов в твердой композиции является преимуществом, особенно в тех ситуациях, когда активное вещество не имеет подходящих свойств относительно растворимости в воде (например, плохая растворимость в воде), стабильности в водной среде (то есть деградация, возникающая в водной среде), пероральной биодоступности (например, низкая биодоступность) и так далее, или в этих ситуациях, если желательно модифицированное высвобождение активного вещества из композиции для достижения контролируемого, отсроченного, длительного и/или пульсирующего высвобождения активного вещества.

Следующим преимуществом является то, что полученные частицы материала являются свободнотекущим порошком и, следовательно, легко перерабатываются в, например, твердые дозированные фор

- 16 013426 мы, такие как таблетки, капсулы или саше. Обычно частицы материала имеют свойства, которые подходят для производства таблеток прямой компрессией без дополнения больших количеств дополнительных добавок. Подходящим тестом текучести частиц материала является способ, описанный в Европейской Фармакопеи и измеряющий скорость потока материала из воронки с горлышком (отверстием) диаметром 10,0 мм.

В важном варианте осуществления изобретения по меньшей мере часть лерканидипина и/или его аналога присутствует в композиции в форме твердой дисперсии, включающей молекулярную дисперсию и твердый раствор. В норме 10% или более, как, например, 20% или более, 30% или более, 40% или более, 50% или более, 60% или более, 70% или более, 80% или более, 90% или более, как, например, 95% или более или приблизительно 100% мас./мас. лерканидипина и/или его аналога присутствует в композиции в форме твердой дисперсии.

Твердая дисперсия может быть получена различными путями, например применением органических растворителей или диспергированием или растворением активного вещества в другой подходящей среде (например, масляном материале, который находится в жидкой форме при комнатной температуре или при повышенных температурах).

Описание твердой дисперсии, основанной на органических растворителях

Твердые дисперсии (метод растворителя) готовят растворением физической смеси активного вещества (например, лекарственного вещества) и носителя в обычном органическом растворителе, с последующим выпариванием растворителя. Носитель часто является гидрофильным полимером. Подходящие органические растворители включают фармацевтически приемлемые растворители, в которых растворяется активное вещество, такие как метанол, этанол, метиленхлорид, хлороформ, этилацетат, ацетон или их смесь.

Подходящие растворимые в воде носители включают полимеры, такие как полиэтиленгликоль, полоксамеры, стеараты полиоксиэтилена, поли-е-капролактон, поливинилпирролидон (РУР), сополимер поливинилпирролидина и поливинилацетата РУР-РУА (КоШбои УА64), полиметакриловые полимеры (Еибгадй К8, Еибгадй КЬ, Еибгадй ΝΕ, Еибгадй Е) и поливиниловый спирт (РУА), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), метилцеллюлозу и поли(этиленоксид) (РЕО).

Полимеры, содержащие кислотные функциональные группы, могут подходить для твердых дисперсий, которые высвобождают активное вещество в предпочтительном диапазоне рН, обеспечивая приемлемую абсорбцию в кишечнике. Один или болеее полимеров можно выбрать из группы, содержащей фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НМРСР), фталат поливинилацетата (РУАР), сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСА8), альгинат, карбомер, карбоксиметилцеллюлоза, сополимер метакриловой кислоты (Еибгадй Ь, Еибгадй 8), шеллак, фталат ацетата целлюлозы (САР), гликолят крахмала, полиакрилин, фталат ацетата метилцеллюлозы, фталат ацетата гидроксипропилцеллюлозы, тетрафталат ацетата целлюлозы, изофталат ацетата целлюлозы и тримеллитат ацетата целлюлозы.

В отношении количеств активного вещества и полимера в твердой дисперсии отношение веса активного вещества к полимеру может быть в рамках от приблизительно 3:1 до приблизительно 1:20. Тем не менее, также может применяться более узкий диапазон от приблизительно 3:1 до приблизительно 1:5, как, например, от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:3.

Твердая дисперсия предпочтительно формируется посредством распылительной сушки, контролируемого укрупнения, замораживания-высушивания или покрытия частиц носителя или другим устраняющим растворитель способом. Высушенный продукт содержит активное вещество, присутствующее в форме твердой дисперсии, включая молекулярную дисперсию и твердый раствор.

В качестве альтернативы использованию органических растворителей лекарство и полимер могут быть вместе перемолоты или экструдированы при повышенной температуре (экструдирование из расплава).

Фармацевтические композиции, содержащие лерканидипин, по меньшей мере частично в форме твердой дисперсии или раствора, могут в принципе быть приготовлены с использованием любой подходящей процедуры приготовления фармацевтических композиций, известной в данной области.

Кроме использующего органический растворитель основного способа твердая дисперсия или твердые растворы лерканидипина и/или его аналога могут быть получены диспергированием и/или растворением лерканидипина в композиции носителя и применением способа контролируемого укрупнения. Стабилизирующие агенты и так далее могут быть добавлены для достижения гарантированной стабильности твердой дисперсии/раствора.

В другом аспекте изобретение относится к способам приготовления фармацевтической композиции по изобретению. В целом, может быть применен любой подходящий способ в области фармацевтики. Тем не менее, для достижения возможности слияния сравнительно высокого количества масла или масляно-подобного материала особенно удовлетворительным является метод, описанный в XVО 03/004001 (теми же исследователями). Детали, относящиеся к способу, даны в упомянутых выше публикациях, которые включены в настоящее описание как ссылки, так же, как и приведенные примеры. Вкратце, изобретение описывает процесс приготовления частиц фармацевтического материала, содержащего лерканидипин и/или его аналог, где способ включает распыление первичной композиции в жидкой форме,

- 17 013426 упомянутую композицию, содержащую носитель и имеющую точку плавления выше, чем 5°С, на вторую композицию, включающую основу; указанная вторая композиция находится в жидком состоянии и имеет температуру ниже точки плавления носителя. В принципе, активное вещество может быть представлено в композиции носителя и/или во второй композиции. Тем не менее, в таких случаях, когда лерканидипин и/или его аналог должен присутствовать в композиции по меньшей мере частично в виде твердой дисперсии, это благоприятно для соединения или растворения лерканидипина и/или его аналога в композиции носителя.

Твердые дозированные формы

Фармацевтическая композиция по изобретению присутствует в форме частиц и может применяться как таковая. Однако в большом количестве случаев более удобно ее присутствие в композиции в форме гранул, пеллеты, микросфер, наночастиц и подобных или в форме твердых дозированных форм, включая таблетки, капсулы и саше и т.п.

Твердые дозированные формы согласно изобретению могут быть в виде однократной стандартной дозированной формы или могут быть в виде дозированной формы полидепо, содержащей множество индивидуальных единиц, например пеллеты, пузырьки и/или гранулы.

Обычно, фармацевтическая композиция или твердая дозированная форма по изобретению планируются для приема пероральным, буккальным или сублингвальным путем.

Изобретение также относится к упомянутым выше формам представления. В рамках изобретения находятся композиции/твердые дозированные формы, которые предназначены для высвобождения лерканидипина и/или его аналога способом быстрого высвобождения, отсроченного высвобождения или модифицированного высвобождения.

Твердая дозированная форма по изобретению включает фармацевтическую композицию в форме частиц, как описано выше. Детали и подробности, описанные в этом главным аспекте изобретения, применяют ши1аЙ8 ιηιιΐηηάίδ к другим аспектам изобретения. Соответственно, свойства, касающиеся возрастания биодоступности, изменений параметров биодоступности, снижения нежелательных эффектов приема пищи, так же, как высвобождения лерканидипина и/или его аналога и так далее, описаны и/или приведенные в настоящем описании для фармацевтических композиций в форме частиц, являются аналогичными для твердой дозированной формы по настоящему изобретению.

Обычно, концентрация фармацевтической композиции в форме частиц находится в пределах от приблизительно 5% до приблизительно 100%, например от приблизительно 10% до приблизительно 90% мас./мас., от приблизительно 15% до приблизительно 85 мас./мас. %, от приблизительно 20% до приблизительно 80 мас./мас. %, от приблизительно 25% до приблизительно 80 мас./мас. %, от приблизительно 30% до приблизительно 80% мас./мас., от приблизительно 35% до приблизительно 80% мас./мас., от приблизительно 40% до приблизительно 75% мас./мас., от приблизительно 45% до приблизительно 75% мас./мас. или от приблизительно 50% до приблизительно 70% мас./мас. от дозированной формы. В варианте осуществления изобретения концентрация фармацевтической композиции в форме частиц является 50% мас./мас. или более в дозированной форме.

Твердую дозированную форму по изобретению получают переработкой материала частиц согласно изобретению посредством способов, хорошо известных специалистам в данной области. Обычно она вовлекает дополнительные добавки одного или более фармацевтически приемлемого наполнителя, упомянутого в настоящем описании.

Композиция или твердая дозированная форма по изобретению может быть предназначена для высвобождения лерканидипина и/или его производного и/или их аналога любым подходящим способом, обеспечивающим увеличение биодоступности. Так, активное вещество может высвобождаться сравнительно быстро для достижения усовершенствованного начала действия, оно может высвобождаться следом за нулем или кинетикой первого порядка, или оно может высвобождаться контролируемым или модифицированным образом для достижения заранее заданного характера высвобождения. План композиций также находится в рамках настоящего изобретения.

Композиция или твердая дозированная форма по изобретению может также быть покрыта пленкой, кишечно-растворимым покрытием, модифицирующим высвобождение покрытием, защитным покрытием, антиадгезивным покрытием и так далее.

Твердая дозированная форма по изобретению может также быть покрыта для достижения подходящих свойств, например, касающихся высвобождения активного вещества.

Покрытие может быть применено к практически одиночным единицам дозированных форм (например, таблетки, капсулы), или оно может быть применено к дозированной форме полидепо или к ее индивидуальным единицам.

Подходящими покрывающими материалами являются, например, метилцеллюллоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полимеры акрила, этилцеллюлоза, фталат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливиниловый спирт, натрия карбоксиметилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, фталат ацетата целлюлозы, желатин, сополимеры метакриловой кислоты, полиэтиленгликоль, шеллак, сахароза, диоксид титана, карнаубский воск, микрокристаллический воск, зеин.

- 18 013426

Пластификаты и другие ингредиенты могут быть добавлены в покрывающий материал.

В дальнейшем дано более детальное описание интересных вариантов осуществления изобретения, то есть вариантов осуществления, в которых твердые дозированные формы предназначены для высвобождения активного вещества и/или его аналога контролируемым образом. В настоящем контексте термин контролируемое высвобождение предназначен для включения всех типов высвобождения, отличающегося от высвобождения, полученного для простых таблеток. Так, термин включает так называемое контролируемое высвобождение, модифицированное высвобождение, поддержанное высвобождение, пульсирующее высвобождение, пролонгированное высвобождение, взрывное высвобождение, медленное высвобождение, длительное высвобождение, так же как термины задержанное высвобождение и рН-зависимое высвобождение. Тем не менее, специфический аспект изобретения относится к задержанному высвобождению композиции или дозированной формы, которая, в данном контексте, предназначена для указания композиции или дозированной формы с наибольшим высвобождением 10% мас./мас. активного вещества в первые 2 ч после применения и/или после начала теста растворения применением растворяющей среды, имеющей наибольшую рН приблизительно 3.

Типы систем модифицированного высвобождения

Первый класс включает матричные системы, в которых лерканидипин встроен или диспергирован в матрице из другого вещества, которое служит для замедления высвобождения лерканидипина в водном окружении (то есть жидкости просвета желудочно-кишечного тракта). Когда лерканидипин диспергирован в матрице такого сорта, высвобождение лекарства имеет место принципиально с поверхности матрицы. Так, лекарство высвобождается с поверхности устройства, которое включает матрицу, после этого диффундирует через матрицу, или высвобождает лекарство, когда поверхность устройства разрушается. В некоторых вариантах осуществления оба механизма могут работать синхронно. Матричные системы могут быть большими, например размером с таблетку (приблизительно 1 см), или маленькими (<0,3 см). Система может быть унитарной (например, болюс), может быть разделена посредством составления нескольких субъединиц (например, несколько капсул, которые составляют единичную дозу), которые применяются в основном синхронно, или могут включать множество частиц, также обозначаемых как мультичастицы. Мультичастицы могут иметь множество рецепторных заявок. Например, мультичастицы могут применяться в виде порошка для наполнения оболочки капсул, или применения рег 5С для смешивания с пищей и повышения вкуса.

В специфическом варианте осуществления изобретения матричные мультичастицы включают множество частиц, содержащих лерканидипин, при этом каждая частица включает лерканидипин и/или его аналог, например, в форме твердой дисперсии с одной или более добавками, выбранными из матриц, способных контролировать коэффициент растворимости лерканидипина в водной среде. Матричные материалы, применимые для этого варианта осуществления, являются в целом не растворимыми в воде материалами, такими как воски, целлюлоза и другими не растворимыми в воде полимерами. При необходимости, матричные материалы могут необязательно быть формулированными с растворимыми в воде материалами, которые могут применяться как связующие вещества или усилители. Матричными материалами, применимыми в производстве таких дозированных форм, являются такие, как гидроксипропилметилцеллюлоза, воски, такие как парафины, модифицированные растительные масла, карнаубский воск, гидрогенированное касторовое масло, пчелиный воск, и подобные, так же как синтетические полимеры, такие как поли(винилхлорид), поли(винилацетат), сополимеры винилацетата и этилена, полистирол, и подобные. Растворимые в воде связующие вещества или агенты, модифицирующие высвбождение, которые могут необязательно быть формулированы в матрицу, включают растворимые в воде полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), метилцеллюлоза, поли(Ы-винил-2-пирролидон) (РУР), поли(этиленоксид) (РЕО), поли(виниловый спирт) (РУА), ксантановая смола, каррагенан, и другие такие природные и синтетические материалы. В дополнение, материалы, которые функционируют как модифицирующие высвобождение агенты, включают растворимые в воде материалы, такие как сахара или соли. Предпочтительные растворимые в воде материалы включают лактозу, сахарозу, глюкозу и маннитол, так же как НРС, НРМС и РУР.

В специфическом варианте осуществления продукт мультичастиц определяют как произведенный путем контролируемого укрупнения. В этом случае лерканидипин диспергируют в подходящем плавком носителе и распылют на частицы носителя, содержащие вещество матрицы. Альтернативно, лерканидипин диспергируется в органическом растворителе вместе с веществом матрицы, и спрей высушивают или наносят на частицы носителя.

Растворители, обычно использующиеся в процессе, включают ацетон, этанол, изопропанол, этилацетат и смеси двух или более соединений (для дальнейших деталей даны ссылки в параграфах под заголовком Описание твердой дисперсии, основанной на органических растворителях).

Однажды сформированные матричные мультичастицы лерканидипина могут быть перемешаны с сжимаемыми добавками, такими как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат дикальция, и подобными, после чего смесь сжимается до формирования таблетки. Также успешно применяются дезинтегранты, такие как гликолят крахмала натрия или сшитый поли(винилпирролидон). Таблетки, приготовленные таким способом, дезинтегрируют при помещении в водную среду (как в желудочно-кишечном

- 19 013426 тракте), оголяют матрицу мультичастиц, оттуда высвобождается лерканидипин.

Дальнейший вариант осуществления системы матрицы имеет форму гидрофильных таблеток матрицы, содержащих лерканидипин и/или его аналог (например, в форме твердой дисперсии) в качестве продукта мультичастиц и количество гидрофильного полимера, достаточного для обеспечения полезной степени контроля растворения лерканидипина. Гидрофильные полимеры, полезные для формирования матрицы, включают гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), поли(этиленоксид), поли(виниловый спирт), ксантановую смолу, карбомер, каррагенан и зооглан. Предпочтительным материалом является НРМС. Также могут быть использованы другие сходные гидрофильные полимеры. При использовании гидрофильный материал набухает и, в конечном итоге, растворяется в воде. Лерканидипин высвобождается одновременно путем диффузии и эрозии матрицы. Уровень растворения лерканидипина из таких гидрофильных таблеток матрицы может контролироваться количеством и молекулярной массой использованного гидрофильного полимера. В целом, применение большего количества гидрофильного полимера снижает коэффициент растворимости, как происходит и при применении полимеров с более высокой молекулярной массой. Применение полимера с более низкой молекулярной массой повышает коэффициент растворения. Коэффициент растворения можно также контролировать применением растворимых в воде добавок, таких как сахара, соли или растворимые полимеры. Примерами таких добавок являются сахара, такие как лактоза, сазароза или маннит, такие соли, как №С1, КС1, NаΗСΟз, и растворимые в воде полимеры, такие как РNУР или РУР, НРС с низкой молекулярной массой или НМРС или метилцеллюлоза. В целом возрастание фракции растворимого материала в композиции увеличивает коэффициент высвобождения. Матричные таблетки типично содержат приблизительно 20-90% по массе лерканидипина и приблизительно 80-10% по массе полимера.

Предпочтительные таблетки матрицы содержат по массе от приблизительно 30% до приблизительно 80% твердой дисперсии, включающей лерканидипин и/или его аналог, от приблизительно 15% до приблизительно 35% модели матрицы (как, например, НРМС), 0% до приблизительно 35% лактозы, 0% до приблизительно 20% микрокристаллической целлюлозы и приблизительно 0,25% до приблизительно 2% смазывающего вещества (как, например, стеарат магния).

Системы матрицы, как класс, часто представляют непостоянное высвобождение лекарства из матрицы. Этот результат может быть следствием диффузионного механизма высвобождения лекарства и для достижения более постоянного коэффициента высвобождения лекарства может быть применено изменение геометрии дозированной формы.

Второй класс дозированных форм лерканидипина с длительным высвобождением по изобретению включает системы с небольшими мембранами или резервуарными системами. В этом классе резервуар лерканидипина, например твердая дисперсия, как продукт мультимакрогранул окружают лимитирующей границы мембраной. Лерканидипин преодолевает мембрану с помощью множества механизмов переноса, хорошо известных в данной области, включая, но не ограничиваясь, растворением в мембране, следующим за диффузией через мембрану или диффузией через заполненные жидкостью поры в мембране. Такие дозированные формы с индивидуальной резервирующей системой могут быть большими, как в случае с таблеткой, содержащей единичный большой резервуар, или мультичастицами, как в случае капсулы или таблетки полидепо, содержащими частицы из резервуарных частиц, каждая из которых покрыта индивидуальной мембраной. Покрытие может быть без пор, даже проницаемых для лерканидипина (например, лерканидипин может диффундировать прямо через мембрану), или может быть пористым. В других вариантах осуществления изобретения детальный механизм переноса не является ключевым.

Покрытия, поддерживающие высвобождение, как известно специалистам в данной области, могут быть использованы для создания мембраны, особенно полимерных покрытий, таких как сложный или простой эфир целлюлозы, акриловый полимер или смесь полимеров. Предпочтительные материалы включают этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы и бутират ацетата целлюлозы. Полимер может быть применен в виде раствора в органическом растворителе или в виде водной дисперсии или латекса. Операция покрытия может проводиться на стандартном оборудовании, таком как устройство для покрытия с жидким ложем, устройство для покрытия \Уиг51сг или вращательное устройство для покрытия с псевдоожиженным слоем.

Если это желательно, проницаемость покрытия может быть скорректирована смешиванием двух или более материалов. Практически применяемый процесс моделирования пористости покрытия включает добавление заранее определенного количества хорошо отделяемого растворимого в воде материала, такого как сахара или соли или растворимые в воде полимеры или дисперсии (например, водного латекса) к применяемому формирующему мембрану полимеру. Когда дозированная форма поступает в жидкую среду желудочно-кишечного тракта, эти растворимые в воде мембранные добавки выщелачиваются из мембраны, оставляя поры, которые облегчают высвобождение лекарства. Мембранное покрытие может также быть модифицировано путем добавления пластификаторов, как известно в данной области.

Применимая на практике разновидность процесса нанесения мембранного покрытия включает растворение покрывающего полимера в смеси растворителей, выбранных таким образом, чтобы при высыхании покрытия, на данной фазе нанесения покрывающего раствора по изобретению, в результате образуется мембрана с пористой структурой.

- 20 013426

В целом механической прочности мембраны не требуется поддержки.

Морфология мембраны не имеет решающего значения, так же как перечисленные характеристики проницаемости, встречающиеся в данном описании. Мембрана может быть аморфной или кристаллической. Она может иметь любую категорию морфологии, полученную с помощью любого индивидуального процесса, и может быть, например, поверхностно-полимезированной мембраной (которая включает тонкую ограничивающую скорость оболочку на пористом основании), пористой гидрофильной мембраной, пористой гидрофобной мембраной, гидрогелевой мембраной, ионной мембраной и другими такими материалами, для которых характерна контролируемая проницаемость для лерканидипина.

Хорошо известное в данной области покрытие, поддерживающее высвобождение, особенно полимерное покрытие, может применяться для производства мембраны. Подходящие и предпочтительные полимерные покрывающие материалы, оборудование и способы покрытия также включают описанные ранее.

Скорость высвобождения лерканидипина из покрытых мультичастиц может также контролироваться такими факторами, как композиция и связующее содержимое из содержащего лекарство ядра, толщина и проницаемость покрытия, отношение поверхности к объему мультичастиц. Для специалистов в данной области должно быть отмечено, что возрастание толщины покрытия будет снижать скорость высвобождения, тогда как возрастание проницаемости покрытия или отношения поверхности к объему мультичастиц может повысить скорость высвобождения. При желании проницаемость покрытия может быть скорректирована перемешиванием двух или более материалов. Применимые серии покрытий состоят из смесей нерастворимых и растворимых в воде полимеров, например этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, соответственно. Практически применимая модификация покрытия состоит в добавлении хорошо отделимого растворимого в воде материала, такого как сахара или соли. При попадании в водную среду такие растворимые в воде мембранные добавки высаливаются из мембраны, оставляя поры, которые облегчают доставку лекарства. Мембранное покрытие может также быть модифицировано добавлением пластификаторов, что известно специалистам в данной области.

В одном варианте осуществления изобретения существует задача не допустить появления в верхних отделах желудочно-кишечного тракта высокой концентрации лерканидипина. Соответственно, подходящие дозированные формы включают такие формы, которые обеспечивают отсрочку до начала продолжительного высвобождения лерканидипина. Типичный вариант осуществления может быть проиллюстрирован таблеткой (или материалом, состоящим из частиц), включающей ядро, содержащее лерканидипин, покрытой первым покрытием из полимерного материала для пролонгированного высвобождения лерканидипина, и затем покрытой вторым покрытием, применимым для отсроченного высвобождения лекарства, после проглатывания дозированной формы. Первое покрытие применяется поверх и вокруг таблетки или индивидуальной частицы. Второе покрытие применяется поверх и вокруг первого покрытия.

Таблетка может быть приготовлена с помощью техники, хорошо известной в данной области, включающей терапевтически применимое количество лерканидипина плюс добавки, необходимые для формирования таблетки с использованием данных техник.

Первое покрытие может быть поддерживающим высвобождение покрытием, известным в данной области, особенно полимерным покрытием, для создания мембраны, как было ранее описано для резервуарных систем. Подходящие и предпочтительные полимерные покрывающие материалы, оборудование и способ покрытия также включают описанные ранее.

Материалы, применимые для приготовления второго покрытия таблетки, включают полимеры, известные в данной области как кишечно-растворимые покрытия для лекарственных препаратов с отсроченным высвобождением. Наиболее обычными являются рН-чувствительные материалы, такие как фталат ацетата целлюлозы, триметилат ацетата целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поли (фталат винилацетата) и акриловые сополимеры, такие как ЕибгадЦ Ь-100 (КбЬт Рйатта) и связанные материалы, которые более полно описаны ниже под Отсроченное Высвобождение. Толщина отсрочивающего высвобождение покрытия скорректирована до придания желаемого качества отсрочки. В целом, более толстые покрытия более устойчивы к эрозии и, следовательно, обеспечивают более длительную отсрочку. Предпочтительная толщина покрытия колеблется в пределах от приблизительно 300 мкм до приблизительно 3 мм.

При продвижении по желудочно-кишечному тракту таблетки с двойным покрытием проходят через желудок, где второе покрытие предотвращает высвобождение лерканидипина в преобладающих там кислых условиях. Когда таблетка покидает желудок, в тонком кишечнике, где рН выше, второе покрытие эродирует или растворяется согласно физико-химическим свойствам выбранного материала. После эродирования или растворения второго покрытия, первое покрытие обеспечивает немедленное или быстрое высвобождение лерканидипина и модулирует высвобождение, предотвращая образование высоких концентраций, таким образом минимизируя побочные эффекты.

Дальнейшее предпочтительное осуществление включает мультичастицы, в которых каждая частица покрыта так, как описано выше для таблеток, первая - полимером, предназначенным для удлинения поддержанного высвобождения лерканидипина, и затем покрыта полимером, предназначенным для отсроч

- 21 013426 ки начала высвобождения в окружении желудочно-кишечного тракта, когда дозированная форма проглочена.

Покрытие, поддерживающее высвобождение, может быть известно в данной области, особенно полимерное покрытие, для создания мембраны, как было описано для резервуарных систем. Подходящие и предпочтительные полимерные покрывающие материалы, оборудование и способы покрытия также включают описанные ранее.

Скорость высвобождения лерканидипина из мультичастиц с поддерживающим высвобождение покрытием (то есть мультичастиц до нанесения покрытия, отсрочивающего высвобождение) и способы модифицирования покрытия также контролируются факторами, предварительно описанными для резервуарных систем мультичастиц лерканидипина.

Вторая мембрана или покрытие для дважды покрытых мультичастиц является покрытием, которое отсрочивает высвобождение и которое наносится поверх первого, поддерживающего высвобождение покрытия, как описано выше для таблеток, и может быть формировано из сходных материалов. Должно быть отмечено, что применение так называемых энтеральных материалов для осуществления этого варианта изобретения значительно отличается от их применения для обычных кишечно-растворимых дозированных форм. В обычных кишечно-растворимых формах задачей является избежание высвобождения лекарства до тех пор, пока дозированная форма проходит желудок, и затем - высвобождение дозы в двенадцатиперстной кишке. Дозирование лерканидипина прямо и полностью в двенадцатиперстной кишке может быть нежелательно, и по причине нежелательных эффектов в данном изобретении его стремились минимизировать или избегать. Поэтому, если обычные кишечно-растворимые полимеры должны использоваться в практике данного варианта осуществления, может оказаться необходимым существенно более толстое покрытие, чем в обычной практике, для избежания высвобождения лекарства, пока дозированная форма достигает низких отделов желудочно-кишечного тракта. Тем не менее, это также возможно для осуществления поддержаного или контролируемого высвобождения лерканидипина, после того как отсрочивающее высвобождение покрытие растворено или эродировано, следовательно, преимуществами этого варианта осуществления может быть подходящая комбинация отсрочивающего высвобождение характера с поддерживающим высвобождение характером, и часть, отсрочивающая высвобождение, изолированно может или может необязательно согласовываться с энтеральными критериями И8Р. Толщина отсрочивающего высвобождение покрытия скорректирована до достижения желательной отсрочки. В целом, более толстые покрытия более устойчивы к разрушению и, следовательно, позволяют достигнуть более длительной задержки.

Первым вариантом осуществления отсроченного высвобождения по изобретению является рНзависимые покрытые таблетки, которые содержат ядро таблетки, включающее лерканидипин, например твердую дисперсию в качестве продукта мультичастиц, дезинтегрант, смазывающее вещество и одно или более фармацевтических носителей, такое ядро покрывается материалом, предпочтительно полимером, который является по существу нерастворимым и непроницаемым при рН желудка и который становится более растворимым и проницаемым при рН тонкого кишечника. Предпочтительно, чтобы покрывающие полимеры являлись по существу нерастворимым и непроницаемым при рН<5,0 и растворимыми в воде при рН>5,0. Таблетка ядра может быть покрыта полимером в количестве, достаточном для гарантии того, чтобы по существу высвобождение лерканидипина из дозированной формы не возникало до тех пор, пока дозированная форма проходит желудок и достигает тонкого кишечника в течение приблизительно 15 мин или более, предпочтительно приблизительно 30 мин или более, что гарантирует высвобождение минимального количества лерканидипина в двенадцатиперстной кишке. Также могут использоваться смеси рН-чувствительного полимера с нерастворимым в воде полимером. Таблетки покрывают полимером в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 80% от массы лерканидипин-содержащей ядро таблетки. Предпочтительно таблетки покрывают полимером в количестве, содержащем от приблизительно 15% до приблизительно 50% от массы лерканидипин-содержащей ядро таблетки.

рН-чувствительные полимеры, которые являются относительно нерастворимыми и непроницаемыми при рН желудка, но которые являются более растворимыми и проницаемыми при рН тонкого кишечника и толстой кишки, включают полиакриламиды, производные фталата, такие как кислые фталаты карбогидратов, фталаты ацетата амилозы, фталаты ацетата целлюлозы, другие фталы, фталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилэтилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат метилцеллюлозы, фталат поливинилацетата, фталат гидрогенированного поливинилацетата, фталат ацетата целлюлозы натрия, фталат кислого крахмала, сополимер дибутилфталата и стиролмалеиновой кислоты, сополимер фталата поливинилацетата и стиролмалеиновой кислоты, сополимеры стирола и малеиновой кислоты, производные полиакриловой кислоты, такие как сополимеры акриловой кислоты и сложных акриловых эфиров, полиметакриловой кислоты и ее сложных эфиров, сополимеры полиакрилметакриловой кислоты и ее сложных эфиров, шеллаки и винилацетат и сополимеры кротоновой кислоты.

Предпочтительные рН-чувствительные полимеры включают шеллак; производные фталата, особенно фталат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы; производные полиакриловой кислоты, особенно полиметилметакрилат, связанный с акриловой кислотой, и сополимеры простого акрилового эфира и сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты.

- 22 013426

Фталат ацетата целлюлозы (САР) может быть нанесен на таблетки лерканидипина для обеспечения отсроченного высвобождения лерканидипина до тех пор, пока содержащие лерканидипин таблетки не прошли чувствительную дуоденальную область, это происходит при задержке высвобождения лерканидипина в желудочно-кишечном тракте до приблизительно 15 мин, и предпочтительно приблизительно 30 мин, после того, как содержащая лерканидипин таблетка пройдет из желудка в двенадцатиперстную кишку. Содержащий САР раствор может также содержать один или более пластификатор, такой как диэтилфталат, полиэтиленгликоль-400, триацетин, цитрат триацетина, пропиленгликоль и другие, известные в данной области. Предпочтительными пластификаторами являются диэтилфталат и триацетин. Содержащая САР композиция может также содержать один или более эмульгаторов, такой как полисорбат80.

Анионные акриловые сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата также являются особенно приемлемыми покрывающими материалами для задержки высвобождения лерканидипина из содержащих лерканидипин таблеток до тех пор, пока таблетки передвигаются до позиции в тонком кишечнике, удаленной от двенадцатиперстной кишки. Сополимеры этого типа доступны от РбНтРНагта Согр, под торговым наименованием Еибгадй-Ь® и Еибгадй-8®. Еибгадй-Ь® и Еибгадй-8® являются анионными сополимерами метакриловой кислоты и метилметакрилата. Отношение свободных карбоксильных груп к эфирам составляет приблизительно 1:1 в Еибгадй-Ь® и приблизительно 1:2 в Еибгадй-8®. Также могут применяться смеси Еибгадй-Е® и Еибгащ1-8®. Для покрытия содержащих лерканидипин таблеток такие акриловые покрывающие полимеры могут быть растворены в органическом растворителе или смеси органических растворителей. Применимыми растворителями для этой цели являются ацетон, изопропиловый спирт, метиленхлорид. В целом, в покрывающие композиции акриловых кополимеров целесообразно включить 5-20% пластификаторов. Применимыми пластификаторами являются полиэтиленгликоли, пропиленгликоли, диэтилфталат, дибутилфталат, касторовое масло и триацетин.

Время задержки перед высвобождением лерканидипина, из дозированной формы после прохождения желудка рН-зависимыми покрытыми таблетками, можно контролировать путем выбора соответственных количеств Еибгадй-Е® и Еибгащ1-8® в покрытии и путем выбора толщины покрытия. Пленки Еибгащ1-8® растворяются при рН выше 6,0 и пленки Еибгадй-Ь® растворяются при рН выше 7,0, и смеси растворяются при средних значениях рН. Так как рН в двенадцатиперстной кишке является приблизительно 6,0 и рН в толстой кишке является приблизительно 7,0, покрытия, составленные из смесей ЕибгадЦ-Е® и Еибгащ1-8® обеспечивают защиту двенадцатиперстной кишки от лерканидипина. Если желательно задержать высвобождение лерканидипина до того, как содержащая лерканидипин рНзависимая покрытая таблетка достигнет толстой кишки, Еибгащ1-8® может быть применен как покрывающий материал, как описано Эе\у е1 а1. (Вг.ГС1т.Рйагтас.14(1982)405-408). Для достижения высвобождения лерканидипина в течение 15 мин или более, предпочтительно 30 мин или более, после того как дозированная форма покинет желудок, предпочтительные покрытия включают от приблизительно 9:1 до приблизительно 1:9 Еибгащ1-Е®/Еибгащ1-8®. более предпочтительно от приблизительно 9:1 до приблизительно 1:4 Еибгащ1-Е®/Еибгащ1-8®. Покрытие может включать от приблизительно 3% до приблизительно 70% от массы непокрытого ядра таблетки. Предпочтительно покрытие включает от приблизительно 5% до приблизительно 50% от массы сердцевины таблетки.

Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, без его ограничения.

Материалы и методы Материалы

Монокаприлат глицерина, 1тМйг 308 от 8або1 Оегтаиу ОтЬН, Ό-58453 νί^η, Германия.

Монолаурат глицерина, Онпобап МЬ 90/В или Ру1о МО 12 (Рй.Ецг.) от Эашбсо А/8, ΌΚ-1001 Сорепйадеп К, Дания.

Полигликозилированные глицериды, Ое1ис1ге®44/14 от СаИеГоббе, Е-69804 8ат1-Рпе5Е Франция.

Гипромеллоза (НРМС)& метилцеллюлоза, Мей1о§е™ 908Н 100сР или 15000сР, 8Ып-Ейц СНет1са1 Со., Токуо, Япония.

Алюмо(мета)силикат магния, №и811т® И82 от Еиц Сйетйа1 ЕйюЛгу Со., ЬЙ., Тоуата, Япония.

Поливинилпирролидон, Роуйоп К30 от Епепбб Ишоп ЕпйгргЕек ЬЙ., Т1апцп, Китай. Микрокристаллическая целлюлоза, Ауйе1 РН 102 от ЕМС ВюРойтег, Согк, Ирландия.

Стеарат магния МЕ 2У от Ишкет, Сорепйадеп К, Дания.

Ро1охатег 188, Ьйго1® Е68 от ВА8Е, США.

ΝΥΓ гомополимер, Ко11йоп® от ВА8Е, Ό-67 056 ЕибтадкйаГеп, Германия.

Лерканидипин, НС1 от Весойай, Мйап, Италия.

Таблетки, капсулы или гранулы могут быть с кишечно-растворимым покрытием из различного типа полимеров, таких как сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (Ацоа!), фталат ацетата целлюлозы САР, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы НРМСР или сополимеры метакриловой кислоты, такие как Еибгадй-Е30П, Еибгадй-100/8, Еибгадй-100/Ь.

Формулирование таблеток 2апй1р®, см. пример 13.

- 23 013426

Оборудование

Лабораторное оборудование с псевдоожиженным слоем: 81еа-1.

Устройство для подачи расплава является прототипом, составленным из отдельных устройств для нагревания воздуха, поставляемого в распылитель, напорный бак и трубу подачи. Гранулирование проводили ручным просеиванием и перемешиванием с экстрагранулярной добавкой в смесителе ТигЬи1а.

Сжатие таблеток выполнялось в одиночном дыропробивном прессе, ΟίαΓ ТМ20.

Методы

Согласно одному методу по изобретению активное вещество растворяют в расплавленном наполнителе и наносят на макрогранулы носителя (ей), как описано далее.

Наполнитель расплавляли в стакане, помещенном в микроволновую печь. Стакан переносили на подогреваемую пластину с контролем температуры, снабженную магнитной мешалкой. Активное вещество растворяли медленно в расплаве при температуре 60-105°С в присутствии магнитной мешалки. Горячий раствор помещали в резервуар давления для распыления расплава на носитель в псевдоожиженном слое. Гранулированный продукт выпускали из псевдоожиженного слоя и просеивали через сито 0,7 мм или 1,0 мм вручную. Просеянный продукт перемешивали со стеаратом магния в течение 0,5 мин в смесителе ТигЬи1а. Если должна была быть включена экстрагранулированная фаза, экстрагранулированную фазу предварительно смешивали с гранулятом в течение 3 мин в миксере ТигЬи1а.

Сжатие таблетки выполнялось в одиночном дыропробивном прессе, Οίη.Γ ТМ20.

В другом способе по изобретению активное вещество диспергировали в наполнителе с последующей гомогенизацией в приборе и11га-Тиггах в течение 3-х мин. Другие этапы процесса идентичны этапам в способе приготовления гранулята, содержащего активное вещество в растворенном состоянии.

Для приготовления фармацевтической композиции в форме частиц по изобретению может быть применен способ, описанный в XVО 03/004001. Способ гарантирует процесс контролируемого укрупнения, то есть точный контроль роста размера частиц, в то же время возможно применение значительно большого количества масляного материала.

Определение колебания массы

Таблетки, приготовляемые в примерах, приведенных в данном описании, подвергали тестированию массовых различий, которое проводилось в соответствии с Европейской Фармакопеей.

Определение усредненной твердости таблеток

Таблетки, приготовляемые в примерах в настоящем описании, были субъектами теста твердости таблеток с использованием прибора БсЫеишдег Мобе1 6Ό и представлены в соответствие с общими инструкциями к прибору.

Определение времени расщепления

Время для расщепления таблетки, то есть для разложения на частицы или агломераты, определяли в соответствии с Европейской Фармакопеей.

Определение геометрического среднего массового диаметра (!„„

Геометрический средний массовый диаметр определяли применением способа лазерной дифракционной дисперсии полученного материала частиц на воздухе (или начального материала). Измерение выполняли при дисперсионном давлении 1 бар на оборудовании 8утра1ес Не1о§, которое записывает распределение эквивалентного сферического диаметра. Это распределение укладывалось в нормальное распределение объем-размер.

Как использовано в настоящем описании, геометрический средний массовый диаметр означает средний диаметр нормального распределения объем-размер.

Определение коэффициента растворения

Коэффициент растворения определяли применением РН.Еиг. 2.9.3. лопастного теста растворимости с применением 100 оборотов в минуту и 900 мл растворяющей среды 0,3% полисорбата 80 в 0,1н. НС1, 37°С.

Определение твердого раствора

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения лерканидипин растворяют в наполнителе. Для достижения этого используют тест, использующий дифференциальную сканирующую калориметрию. Тест применяют для композиции частиц, твердой дозированной формы или смеси наполнителя и лерканидипина (после предположительного формирования твердого раствора).

Использовали стандартное И8С оборудование, связанное с РС.

Простой размер: 10 мг в а1и чашах.

Уровень нагревания: 5°С/мин от 27°С до 110°С.

Оценка: лерканидипин рассматривали как в растворенном или некристаллическом состоянии, если не наблюдали эндотермальный пик лерканидипина и если интервал растворения достоверно не изменялся в сравнении с изолированным наполнителем.

Исследования ΐη νΐνο на гончих собаках

Исследования ίη νίνο, которое предполагает определение биодоступности композиций по настоящему изобретению, относительно биодоступности коммерчески доступного формулированного в таблетки фенофибрата, то есть Ζηηίάίρ®. выполняли с использованием гончих собак.

Экспериментальную работу выполняли с использованием кобелей гончих собак, имеющих массу

- 24 013426 тела 12-18 кг (начальная масса). Исследования проводили как открытые, нерандомизированные, перекрестные исследования. Каждое животное было своим собственным контролем. Пероральные дозы лерканидипина применяли согласно данным, приведенным ниже. Каждая собака получала специфическую дозу лерканидипина без принятия во внимание массы собаки.

Образцы крови забирались из наружной яремной вены в следующие временные точки: перед дозированием, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после дозирования. 4 мл крови заготавливали, перемешивали с ΕΌΤΆ и образцы замораживали (-80 С). Образцы крови анализировали с применением оперативной экстракции Б8/М8 и результаты представлялись в мг/мл.

Определенные полные профили концентрации в крови фенофибрата обрабатывали с применением РНагтасоктсОс 5оП\усаг νίηΝοοΙίη® (РЛагыдЫ, Калифорния; США. для вычисления фармакокинетических параметров. Все данные были при необходимости скорректированы по дозе.

Следующие примеры служат для иллюстрации изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения. Фармацевтические композиции и дозированные формы по изобретению представлены в примерах 1-10. Результаты ίη νίίτο теста растворимости дозированных форм по изобретению находятся в примере 11. Результаты теста стабильности дозированных форм по изобретению находятся в примере 12. Результаты сравнительных исследований ίη νίνο на борзых собаках (концентрация в плазме крови) находятся в примере 13-14.

Пример 1. Матричные капсулы с интрагранулированным гидроколлоидом.

Композиция капсул

г лерканидипина растворяли в расплавленой смеси полиэтиленгликоля 6000 и Ροϊοχαιηοτ 188 (70:30) при 90°С. 318 г твердой дисперсии распыляли на смесь из 150 г лактозы и 100 г метолозы Н890 100 сР в псевдоожиженном слое 81еа-1. Гранулированный продукт просеивали через сито 0,7 мм. Гранулированный продукт просеивали через сито 0,7 мм и помещали в желатиновые капсулы.

Пример 2. Матричные капсулы с экстрагранулированным гидроколлоидом.

Композиция таблетки

вещество	%	МГ
Лерканидипин НС1	1,61	10, 00
Лактоза 200 меш	38, 14	237,5
РЕС 6000	27, 83	173,3
Ро1охатег 188	11, 93	74,3
Метолоза Н390 15000сР	20,00	124,5
Стеарат магния	0,5	3,1
Всего	100,00	525,00

Гранулированный продукт из примера 1 смешивали с 20% метолозы Н890 15000сР в смесителе ТигЬи1а в течение 3 минут и последовательно перемешивали в 0,5% стеарате магния в течение 0,5 мин. Из гранулята посредством прямого прессования на ΩίαΓ ТМ20 получали таблеток 12 мм (цельная чашка). Таблетки имели среднюю массу 623 мг и содержание активного ингредиента 10 мг. Средняя жесткость таблетки: 51Н.

Пример 3. Капсулы лерканидипина.

Композиции (композиция В)

Вещество	МГ
Лерканидипин НС1	20,00
Монокаприлат глицерина (ΙπινίΐΟΓ 308)	180,0
Всего	200,0

2,5 г лерканидипина растворяли в 22,5 г монокаприлата глицерина при приблизительно 100°С. Чистым раствором наполняли 200 мг капсулы размером 1С8.

- 25 013426

Примеры 4-5. Таблетки, включающие твердый раствор лерканидипина. Были приготовлены следующие композиции:

Вещество	Ингредиент	Комп.С мг	Комп. 0 мг
Лекарство	Лерканидипин НС1	10,0	20, 0
Наполнитель	монолаурат глицерина (Οί люс1а пМЬ 9 0 /В)	190, 0	230,0
Носитель	алюмосиликат магния (Ыеиз1Ипи$2)	57,7	138,8
Добавки	стеарат магния Микрокристалическая целлюлоза (Ανίοβ1ΡΗ102) Гипромеллоза (Метолоза 90 ЗН 100) Кроскармеллоза натрия (Ас-сИ-зо1)	4,4 144,2 30,6	8,8 44,2
Всего		436, 9	441, 8

Композиция С.

17,5 г лерканидипина растворяли в 332,5 г монолаурата глицерина при 105°С. 350 г твердого раствора распыляли на 110,0 г алюмосиликата магния в псевдоожиженном слое 81еа-1. Гранулированный продукт просеивали через сито 0,7 мм. Гранулированный продукт смешивали с 176,8 г микрокристалической целлюлозы и 41,5 г кроскармеллозы натрия в смесителе ТигЬи1а в течение 3 минут и последовательно перемешивали с 5,9 г стеарата магния в течение 0,5 мин. Из гранулята посредством прямого прессования на ΩίαΓ ТМ20 получали таблетки 12 мм (цельная чашка). Таблетки имели среднюю массу 434 мг и содержание активного ингредиента 10 мг. Средняя жесткость таблетки: 82Н. Время разрушения: 20 мин.

Композиция Ό.

Таблетки приготавливали с применением того же способа, как и для композиции С, с применением гипромеллозы как экстрагранулярной добавки. Из гранулята посредством прямого прессования на ΌίαΓ ТМ20 получали овальные таблетки 8x18 мм (цельная чашка). Таблетки имели среднюю массу 442 мг и содержание активного ингредиента 20 мг.

Средняя жесткость таблетки: 59Н.

Примеры 6-7. Таблетки, включающие твердый раствор лерканидипина. Были приготовлены следующие композиции:

Вещество	Ингредиент	Комп.Е мг	Комп.К мг
Лекарство	Лерканидипин НС1	10,0.	10,0
Наполнитель	монолаурат глицерина (1гпу711:ог308 ) монокапрат глицерина	90,0	190,0
Носитель	алюмосиликат магния	68,4	68,5
Добавки	стеарат магния Микрокристалическая целлюлоза (Αν1θθ1ΡΗ102)	2, 9 135,2	4,6 182,0
Всего		285, 4	455,1
Жесткость	Н	41	62
Время разрушения	Минуты
Диаметр	ММ	9	11

- 26 013426

Композиция Е.

21.5 г лерканидипина растворяли в 193,5 г монолаурата глицерина при 95°С. Твердый раствор распыляли на 130,0 г алюмосиликата магния в псевдоожиженном слое 81еа-1. Гранулированный продукт просеивали через сито 0,7 мм. Гранулированный продукт смешивали с 135,6 г микрокристалической целлюлозы в смесителе ТигЬи1а в течение 3 минут и последовательно перемешивали с 3,4 г стеарата магния в течение 0,5 мин. Из гранулята посредством прямого прессования на ΩίηΓ ТМ20 получали таблетки в 9 мм. Таблетки имели среднюю массу 285 мг и содержание активного ингредиента 10 мг.

Средняя жесткость таблетки: 41Н.

Композиция Р.

20.5 г лерканидипина растворяли в 389,5 г монокапрата глицерина при 95°С. Твердый раствор распыляли на 130,0 г алюмосиликата магния в псевдоожиженном слое 81еа-1. Гранулированный продукт просеивали через сито 0,7 мм. 400 г гранулированного продукта смешивали с 2 71,2 г микрокристалической целлюлозы в смесителе ТигЬи1а в течение 3 минут и последовательно перемешивали с 6,8 г стеарата магния в течение 0,5 мин. Из гранулята посредством прямого прессования на ΩίηΓ ТМ20 получали таблетки в 11 мм. Таблетки имели среднюю массу 455 мг и содержание активного ингредиента 10 мг.

Средняя жесткость таблетки: 62Н. Время распада: 2,1 мин.

Примеры 8-9. Таблетки, включающие дисперсию лерканидипина.

Были приготовлены следующие композиции:

Вещество	Ингредиент	Комп.С мг	Комп.Н мг
Лекарство	Лерканидипин НС1	200	20,0
Наполнитель 1	Се1ис1ге 44/14	180,0	180, 0
Носитель	алюмосиликат магния .	111,0	106, 3
Добавки	стеарат магния Микрокристалическая целлюлоза (Ανίοε1ΡΗ102) Гипромеллоза (Метолоза 90 ЗН 100) Гипромеллоза (Метолоза 90 ЗН 15000)	4,5 135, 2	10,6 105, 6 68,6 37,0
Всего		450, 7	528,1
жесткость	н	48	52
время разрушения	Минуты	19
диаметр	ММ	12	Продолговатый

Композиция С.

г лерканидипина суспендировали в 207 г Се1испе 44/14 при 60°С в смесителе ТигЬи1а. Твердый раствор распыляли на 90,0 г алюмосиликата магния в псевдоожиженном слое 81еа-1. Гранулированный продукт просеивали через сито 0,7 мм. 100 г гранулированного продукта смешивали с 43,5 г микрокристалической целлюлозы в смесителе ТигЬи1а в течение 3 минут и последовательно перемешивали с 1,5 г стеарата магния в течение 0,5 мин. Из гранулята посредством прямого прессования на ΩίηΓ ТМ20 получали 12 мм таблетки. Таблетки имели среднюю массу 459 мг и содержание активного ингредиента 20 мг.

Средняя жесткость таблетки: 48Н. Время распада: 19 мин.

Композиция Н.

26,1 г лерканидипина суспендировали в 235,3 г Се1ис1ге 44/14 при 60°С в турбомиксере. Твердый раствор гомогенизировали в течение 3 мин в иНга-Тиггах и последовательно распыляли на 130,0 г алюмосиликата магния в псевдоожиженном слое 81еа-1. Гранулированный продукт просеивали через сито 0,7 мм. 120 г гранулированного продукта смешивали с 41,4 г микрокристалической целлюлозы, 26,9 г метолозы 100сР и 14,5 г метолозы 15000сР в смесителе ТигЬи1а в течение 3 мин и последовательно перемешивали с 4,1 г стеарата магния в течение 0,5 мин. Из гранулята посредством прямого прессования на Э|аГ ТМ20 получали овальные 8x18 мм таблетки (полная чаша). Таблетки имели среднюю массу 527 мг и содержание активного ингредиента 20 мг.

- 27 013426

Средняя жесткость таблетки: 52Н.

Пример 10. Таблетки с контролируемым высвобождением.

Таблетки (непокрытые) с содержанием активного ингредиента 20 мг и характеризующиеся следующим контролируемым высвобождением (СК) композиции были приготовлены, как описано в примерах 4-5 и 8-9, соответственно (композиции 1, К, Ь, М).

Вещество	ингредиент	σ мг СКгазс	К мг С^азГ.	ъ мг	м мг
Лекарство	Лерканидипин НС1	20,0	20,0	20,0	20,0
наполнитель	Се1ис1ге® 44/14	180,0	-	160,0	‘ -
	монолаурат глицерина	-	230,0	-	230, 0
Носитель	алюмосиликат магния	107,7	134,6 .	107,7	134, 6
Добавки	стеарат магния	5,2	8,7	10, 6	9,9
	Микрокристалическая целлюлоза (Ανίθθ1ΡΗ102)	104,3		106,1
	Метолоза 90 ЗН 100 (Гипромеллоза)	104,3	43,7	69, 0	98,6
	Метолоза 90 ЗН 15000 (гипромеллоза)			37,1
Всего		521,5	437,0	530, 5	493,1
Жесткость	Н	59	65	50	75
диаметр	ММ	Продолговатый	Βκ18,8	8x10	Продолговатый

Пример 11. Тесты растворения.

Изобретенные композиции таблеток с контролируемым высвобождением, 1, К, Ь, М по примеру 10, были подвергнуты тесту растворения И8Р II (лопастной метод) при 100 оборотах в минуту и в качестве среды: 0,3% полисорбат 80 в 0,1н. НС1.

Образцы композиций таблеток по изобретению К и М по примеру 10 хранили в следующих условиях, соответственно, и подвергали тесту растворения (стабильности), как описано в методах, после 1 месяца и 3 месяцев хранения. Все композиции отвечали приведенным ниже критериям (% растворенного является процентом лерканидипина, растворенным через 4 ч).

месяцы	% растворенного
25°С и 60% О,В.	30°С и 65% О.В.
0	К:50 + 10	К:50 + 10
	М:55 + 10	М:55 + 10
1	К:50 + 10	К:50 + 10
	М:55 + 10	М:55 + 10
3	К:50 + 10	К:50 + 10
	М: 55 + 10	М:55 + 10

Образцы изобретенных композиций 20 мг таблеток I, К, Ь, М по примеру 10 хранили в следующих условиях, соответственно, и подвергали оценке лерканидипина с следующими результатами:

- 28 013426

месяцы	содержание лерканидипина НС1, мг
25°С и 60% О,В,	30°С и 65% О.В.
0	19,0-21,0	19,0-21,0
1	18,0-21,0	18,0-21,0
3	18,0-21,0	18,0-21,0

Примеры изобретенных композиций таблеток 1, К, Ь, М по примеру 10 хранили в следующих условиях, соответственно, и подвергали тестированию продукты деградации согласно Европейской Фармакопеи (продукты деградации 1, В, 3 и Неизвестные, аккумулировали как общее содержание продуктов деградации; метод НРЬС) со следующими результатами:

Пример 13. Биодоступность ίη у1уо у собак, композиции В и С.

Содержание композиции в 2ашб1р®, как описано в И8-А1-2003/0180355, табл. 3.

ингредиент	Σ3ηιάϊρ® мг
Лерканидипин НС1	10, 0
моногидрат лактозы	30, 0
натрия крахмал гликояят	15, 5
стеарат магния	1,0
МикрокриСталическая целлюлоза (Άνίοθ1ΡΗ102)	39, 0
РУР (Ρονίάοη КЗО)	4,5
Всего	100,0

Исследование ίη у1уо композиции В по примеру 3 и композиции С по примерам 8-9, 20 мг у борзых собак, выполненных, как описано выше в методах, относительно 2ашб1р® дало следующие результаты.

Значение концентрации в крови (нг/мл, среднее для четырех собак) лерканидипина после введения дозированных форм

Время (часы)	. . композиция
Ζβηϊάίρ® (20 мг) Концентрация (нг/мл)	<3 (20 мг) Концентрация (нг/мл)
0	0	0
0, 25	0,743 + 1,245	0,305 + 0,610
0, 5	4,323 + 5,412	12,160 + 14,736
1,0	18,688 + 17,587	32,000 + 12,184
2,0	15,443 + 13,208	13,945 + 5,709
3,0	8,065 + 6,827	7,420 + 2,969
4,0	4,363 + 3,597	4,628 + 1,566
6,0	2,029 + 1,504	1,873 + 0,696
, 8,0	1,033 + 0,748	1,017 + 0,338
24,0	0,176 + 0,204	0,115 + 0,134

- 29 013426

Композиция С.

Относительная биодоступность, основанная на АИС (композиция Ο/Ζηηίάίρ®): 270%.

Относительная с_тах, основанная на АИС (композиция С/Ζηηίάίρ®): 383%.

Композиция В.

Относительная биодоступность, основанная на АИС (композиция С^ашФр®): 142%.

Относительная с_тах, основанная на АИС (композиция С/Ζηηίάίρ®): 149%.

Пример 14. Биодоступность ίη νίνο у собак, композиции С, Е и Б.

Исследования ίη νίνο композиций С по примерам 4-5 и композиций Е и Б по примерам 6-7, 20 мг (2x10 мг) у борзых собак, проводили, как описано выше в Методах, относительно композиции Ζаηίάίρ®, как описано в примере 14, были получены следующие результаты.

Композиция С.

Значение концентрации в крови (нг/мл, среднее для четырех собак) лерканидипина после введения дозированных форм.

Время (часы) I Композиция

	гаптсНр® (20 мг) Концентрация (нг/мл)	С (20 мг) Концентрация (нг/мл)
0	0	0
0,25	0,760 + 0,934	1,622 + 1,636
0,5	4,428 + 3,559	15,0 + 10,988
1,0	24,910 + 16,758	26,25 + 7,59
2,0	12,778 + 10,651	14,473 + 3,848
3,0	5,573 + 4,686	4,99 + 1,898
4,0	2,720 + 2,073	3,008 + 0,767
6,0	1,076 + 0,631	1,173 + 0,216 .
8,0	0,650 + 0,350	0,718 + 0,153
12,0	0,307 + 0,305	0,518 + 0,140
24,0	0,100 + 0,199	0,143 + 0,171

Композиция С.

Относительная биодоступность, основанная на АИС (композиция С^ашбр®): 163%.

Относительная с_тах, основанная на АИС (композиция С^ашФр®): 190%.

Композиция Е.

Относительная биодоступность, основанная на АИС (композиция Е^атбр®): 138%.

Относительная с_тах, основанная на АИС (композиция Е^ашбр®): 135%.

Композиция Б.

композиция

	Ζ3ηίάιρ® (20мг) Концентрация (нг/мл)	Г (20мг) Концентрация (нг/мл)
0	0	0
0,25	0,760 + 0, 934	2, 119 + 3, 215
0,5	4, 428 + 3,559	8,18 + 11,808
1,0	24,910 + 16,758	18,338 + 16,226
2,0	12,778 + 10,651	18,625 + 9,665
3,0	5,573 + 4,686	8,198 + 5, 435
4,0	2,720 + 2,073	6, 350 + 6, 739
6,0	1, 076 + 0, 631	. 1,994 + 1,273
8,0	0,650 + 0,350	0, 979 + 0, 640
12, 0	0,307 + 0,305	0,607 + 0,490
24,0	0,100 + 0,199	0, 136 + 0, 271

- 30 013426

Композиция Р.

Относительная биодоступность, основанная на ЛИС (композиция Р /Ζαηίάίρ®): 140%.

Относительная С_тах, основанная на ЛИС (композиция Р /Ζαηίάίρ®): 125%.

Данное изобретение может быть осуществлено в других вариантах или выполняться другими путями без отклонения от концепции или сущности, охарактеризованных в данном описании. Настоящее раскрытие, таким образом, рассматривается во всех его аспектах как иллюстративное и не предназначенное для ограничения, при этом подразумевается, что все изменения, которые вносятся в пределах значения и рамок эквивалентности, будут включены в данное изобретение.

Каждая из различных ссылок, цитированных в данном описании, включена в настоящее описание во всей полноте.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая лерканидипин, или его аналог, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного вещества и фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом активный ингредиент полностью растворен в наполнителе, формируя твердый раствор при температуре окружающей среды, или частично растворен в наполнителе, формируя смесь твердой дисперсии и твердого раствора при температуре окружающей среды.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой наполнитель имеет точку плавления между приблизительно 20 и приблизительно 250°С.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой наполнитель является смешиваемым с водой полярным липидом, предпочтительно выбранным из группы, состоящей из сложных эфиров сорбита, сложных эфиров полиэфиргликоля; высших спиртов, таких как цетанол, стеариловый спирт; моноолеата глицерина, замещенных и/или незамещенных моноглицеридов, замещенных и/или незамещенных диглицеридов и их смесей.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой наполнитель выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликолей, оксидов полиоксиэтилена, полоксамеров, стеаратов полиоксиэтилена, полиэпсилонкарболактона и их смесей.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой наполнитель выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидонов, сополимеров поливинил-поливинилацетата (РУР-РУА), поливинилового спирта (РУА), полимеров РУР, акриловых полимеров, полиметакриловых полимеров (Еибгадй КБ, Еибгадй КБ, Еибгадй ΝΕ, Еибгадй Е), производных целлюлозы, включая гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксиэтилцеллюлозу; пектинов, циклодекстринов, галактоманнанов, альгинатов, каррагенатов, ксантановых смол и их смесей.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой наполнитель выбран из полигликозилированных глицеридов, таких как Се1ис1ге®.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой наполнителем является Се1ис1ге® 44/14.
8. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой наполнитель выбран среди монолаурата глицерина, монокаприлата глицерина и (моно)капрата глицерина.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой наполнитель является гидрофобным и выбран из группы, состоящей из насыщенных углеводородов с прямой цепью, парафинов; жиров и масел, таких как масло какао, говяжьего жира, свиного жира; высших жирных кислот, таких как стеариновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота; гидрогенизированного масла, замещенных и незамещенных триглицеридов, желтого пчелиного воска, белого пчелиного воска, карнаубского воска, касторового воска, японского воска и их смесей.
10. Фармацевтическая композиция по п.1 в форме частиц, т.е. в форме материала, состоящего из частиц.
11. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой концентрация активного вещества в наполнителе является меньшей, чем приблизительно 30% мас./мас. от общей массы активного вещества и наполнителя.
12. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой концентрация активного вещества в наполнителе составляет по меньшей мере приблизительно 1% мас./мас. от общей массы активного вещества и наполнителя.
13. Твердая дозированная форма, содержащая фармацевтическую композицию по п.1 и одну или более из фармацевтически приемлемых добавок.
14. Твердая дозированная форма по п.13, которая обеспечивает величину АИС в сравнении с данной величиной для коммерчески доступных таблеток Ζαηίάίρ® по меньшей мере приблизительно 1,1, или по меньшей мере приблизительно 1,2, или по меньшей мере приблизительно 1,3, или по меньшей мере приблизительно 1,4, или по меньшей мере приблизительно 1,5, или по меньшей мере приблизительно 1,75 или более, или по меньшей мере приблизительно 2,0, или по меньшей мере приблизительно 2,5, или по меньшей мере приблизительно 3,0, при определении величины АИС в сходных условиях.

- 31 013426
15. Твердая дозированная форма по п.13, которая обеспечивает величину Стах, в сравнении с данной величиной для коммерчески доступных таблеток Ζαπίάίρ®, по меньшей мере приблизительно 1,1, или по меньшей мере приблизительно 1,2, или по меньшей мере приблизительно 1,3, или по меньшей мере приблизительно 1,4, или по меньшей мере приблизительно 1,5, или по меньшей мере приблизительно 1,6 или более, или по меньшей мере приблизительно 2,0, или по меньшей мере приблизительно 2,5, или по меньшей мере приблизительно 3,0, при определении величины С_тах в сходных условиях.
16. Твердая дозированная форма по п.13 в форме таблеток, шариков, капсул, зерен, пилюль, гранулята, гранул, порошка, больших округлых таблеток, саше или пастилок.
17. Твердая дозированная форма по п.16, которая является таблеткой.
18. Твердая дозированная форма по п.16, которая является капсулой.
19. Твердая дозированная форма по п.13, которая является стандартной дозированной формой для перорального, буккального или сублингвального применения.
20. Твердая дозированная форма по п.13, в которой фармацевтически приемлемая добавка выбрана из группы, состоящей из филлеров, дезинтегрантов, связующих веществ, растворителей, смазывающих веществ и скользящих веществ.
21. Твердая дозированная форма по п.13, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемую добавку, выбранную из группы, состоящей из вкусо-ароматических добавок, красителей, средств, маскирующих вкус, средств, регулирующих рН, буферных агентов, консервантов, стабилизирующих средств, антиоксидантов, смачивающих средств, средств, регулирующих влажность, поверхностно-активных средств, суспендирующих средств, средств, улучшающих абсорбцию.
22. Твердая дозированная форма по п.13, где одна или более фармацевтически приемлемых добавок включают по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую добавку, выбранную из группы, включающей кремниевую кислоту и ее производные, или их соли, включая силикаты, диоксид кремния и его полимеры; алюмосиликат магния и алюмометасиликат магния, бентонит, каолин, трисиликат магния, монтмориллонит и сапонит.
23. Твердая дозированная форма по п.22, где одна или более фармацевтически приемлемых добавок включают кремниевую кислоту, или ее производное, или их соли.
24. Твердая дозированная форма по п.22, где одна или более фармацевтически приемлемых добавок включают диоксид кремния или его полимер.
25. Твердая дозированная форма по п.22, где одна или более фармацевтически приемлемых добавок включают алюмосиликат магния.
26. Твердая дозированная форма по п.13, где одна или более фармацевтически приемлемых добавок включают масляный материал.
27. Твердая дозированная форма по п.26, где концентрация масляного материала в дозированной форме составляет приблизительно 5% мас./мас. или более, например приблизительно 10% мас./мас. или более, приблизительно 15% мас./мас. или более, приблизительно 20% мас./мас. или более, приблизительно 25% мас./мас. или более, приблизительно 30% мас./мас. или более, приблизительно 35% мас./мас. или более, приблизительно 40% мас./мас. или более, приблизительно 45% мас./мас. или более, приблизительно 50% мас./мас. или более, приблизительно 55% мас./мас. или более, приблизительно 60% мас./мас. или более, приблизительно 65% мас./мас. или более, приблизительно 70% мас./мас. или более, приблизительно 75% мас./мас. или более, приблизительно 80% мас./мас. или более, приблизительно 85% мас./мас. или более, приблизительно 90% мас./мас. или более, приблизительно 95% мас./мас. или более.
28. Твердая дозированная форма по п.13, которая при пероральном введении млекопитающему, нуждающемуся в этом, высвобождает активное вещество контролируемым образом.
29. Твердая дозированная форма по п.28, которая не демонстрирует достоверного нежелательного эффекта приема пищи, о чем свидетельствует значение величины (АиС_ЕЕЕ/АиС_ЕАЗТЕЕ) по меньшей мере приблизительно 0,85 с нижним 90%-ным доверительным пределом по меньшей мере 0,75.
30. Твердая дозированная форма по п.29, где величина (АиС_ЕЕЕ/АиС_ЕАЗТЕЕ) составляет максимально приблизительно 3, например, максимально приблизительно 2,5, максимально приблизительно 2, максимально приблизительно 1,5, максимально приблизительно 1, как, например, приблизительно 0,9 или более, приблизительно 0,95 или более, приблизительно 0,97 или более, приблизительно 1 или более.
31. Твердая дозированная форма по п.13, которая при пероральном введении млекопитающему, нуждающемуся в этом, высвобождает активное вещество контролируемым образом и снижает различие между индивидуумами и различия в пределах индивидуума, в сравнении с таковыми для Ζαπίάίρ®, введенного в тех же условиях и в дозе, которая обеспечивает эквивалентный терапевтический эффект.
32. Твердая дозированная форма по п.13, которая высвобождает по меньшей мере приблизительно 20% мас./мас. от общего количества активного вещества в пределах приблизительно 8 ч, в пределах приблизительно 6 ч, в пределах приблизительно 4 ч, в пределах приблизительно 3 ч или в пределах приблизительно 2 ч, при тестировании согласно (лопастному) тесту растворения ίη νίίτο согласно Фармакопее США II с использованием 0,3% полисорбата 80 в среде, представляющей собой 0,1н. НС1, при 100 об./мин.

- 32 013426
33. Твердая дозированная форма по п.13, которая высвобождает по меньшей мере приблизительно 40% мас./мас. от общего количества активного вещества в пределах приблизительно 10 ч, например в пределах приблизительно 8 ч, в пределах приблизительно 7 ч, в пределах приблизительно 6 ч, в пределах приблизительно 4 ч или в пределах приблизительно 3 ч, при тестировании согласно (лопастному) тесту растворения ίη νίίτο согласно Фармакопее США II с использованием 0,3% полисорбата 80 в среде, представляющей собой 0,1н. НС1, при 100 об./мин.
34. Твердая дозированная форма по п.13, которая высвобождает по меньшей мере приблизительно 55% мас./мас., например приблизительно 60% мас./мас. или более, приблизительно 65% или более, приблизительно 70% мас./мас. или более, приблизительно 75% мас./мас. или более, приблизительно 80% мас./мас. или более от общего количества активного вещества в пределах приблизительно 24 ч, например в рамках приблизительно 16 ч, в пределах приблизительно 12 ч, в пределах приблизительно 10 ч, в пределах приблизительно 9 ч, в пределах приблизительно 8 ч или в пределах приблизительно 6 ч при тестировании согласно (лопастному) тесту растворения ίη νίίτο согласно Фармакопее США II с использованием 0,3% полисорбата 80 в среде, представляющей собой 0,1н. НС1, при 100 об./мин.
35. Твердая дозированная форма по п.13, которая при пероральном введении млекопитающему, нуждающемуся в этом, высвобождает контролируемым образом по меньшей мере приблизительно 20% мас./мас. от общего количества активного вещества в пределах приблизительно 8 ч, в пределах приблизительно 6 ч, в пределах приблизительно 4 ч, в пределах приблизительно 3 ч или в пределах приблизительно 2 ч.
36. Твердая дозированная форма по п.13, которая при пероральном введении млекопитающему, нуждающемуся в этом, высвобождает по меньшей мере приблизительно 40% мас./мас. от общего количества активного вещества в пределах приблизительно 16 ч, например в пределах приблизительно 12 ч, в пределах приблизительно 10 ч, в пределах приблизительно 8 ч, в пределах приблизительно 7 ч, в пределах приблизительно 6 ч, в пределах приблизительно 4 ч или в пределах приблизительно 3 ч.
37. Твердая дозированная форма по п.13, которая при пероральном введении млекопитающему, нуждающемуся в этом, высвобождает по меньшей мере приблизительно 55% мас./мас., например приблизительно 60% мас./мас. или более, приблизительно 65% мас./мас. или более, приблизительно 70% мас./мас. или более, приблизительно 75% мас./мас. или более или приблизительно 80% мас./мас. или более от общего количества активного вещества в пределах приблизительно 24 ч, например в пределах приблизительно 16 ч, в пределах приблизительно 12 ч, в пределах 10 ч, в пределах 9 ч, в пределах 8 ч или в пределах приблизительно 6 ч.
38. Твердая дозированная форма по п.13, в которой концентрация фармацевтической композиции находится в интервале приблизительно от 5 до приблизительно 100% мас./мас., например приблизительно от 10 до приблизительно 90% мас./мас., приблизительно от 15 до приблизительно 85% мас./мас., приблизительно от 20 до приблизительно 80% мас./мас., приблизительно от 25 до приблизительно 80% мас./мас., приблизительно от 30 до приблизительно 80% мас./мас., приблизительно от 35 до приблизительно 80% мас./мас., приблизительно от 40 до приблизительно 75% мас./мас., приблизительно от 45 до приблизительно 75% мас./мас. или приблизительно от 50 до приблизительно 70% мас./мас. от массы дозированной формы.
39. Твердая дозированная форма по п.38, в которой концентрация фармацевтической композиции в форме частиц составляет приблизительно 50% мас./мас. или более от массы дозированой формы.
40. Твердая дозированная форма по п.13, которая при пероральном введении млекопитающему, нуждающемуся в этом, высвобождает лерканидипин контролируемым образом, и твердая дозированная форма является, по существу, биоэквивалентной Ζαηίάίρ® или сходным коммерчески доступным продуктам, содержащим лерканидипин.
41. Твердая дозированная форма по п.40, где дозированная форма применяется в дозе, которая составляет максимально приблизительно 85% мас./мас. от дозы лерканидипина, использованной в форме Ζαηίάίρ* или в сходных коммерчески доступных продуктах, содержащих лерканидипин.
42. Способ получения фармацевтической композиции по п.10, состоящей из частиц, включающий следующие этапы:

ί) обеспечение наполнителя в жидкой форме для получения жидкого наполнителя,

и) поддержание жидкого наполнителя при температуре ниже точки плавления активного вещества, ϊϊΐ) растворение желаемого количества активного вещества в наполнителе согласно этапу ί), ίν) распыление результирующего раствора на твердый носитель, имеющий температуру ниже точки плавления наполнителя, для получения композиции,

ν) механическую обработку результирующей композиции для получения частиц, то есть материала, состоящего из частиц.
43. Способ получения фармацевтической композиции по п.10, состоящей из частиц, включающий следующие этапы:

ί) обеспечение наполнителя в жидкой форме для получения жидкого наполнителя,

и) суспендирование желаемого количества активного вещества в наполнителе согласно этапу ί),

- 33 013426 ίίί) распыление результирующей суспензии или дисперсии на твердый носитель, имеющий температуру ниже точки плавления наполнителя, для получения композиции, ίν) механическую обработку результирующей композиции для получения частиц, то есть материала, состоящего из частиц.
44. Способ производства твердой пероральной дозированной формы по п.13, включающий следующие этапы:

ί) обеспечение наполнителя в жидкой форме для получения жидкого наполнителя, ίί) поддержание жидкого наполнителя при температуре ниже точки плавления активного вещества, ίίί) растворение желаемого количества активного вещества в наполнителе согласно этапу ί), ίν) распыление результирующего раствора на твердый носитель, имеющий температуру ниже точки плавления наполнителя, для получения композиции,

ν) механическую обработку результирующей композиции для получения частиц, то есть материала, состоящего из частиц, и νί) осуществление общепринятых методов приготовления твердых дозированных форм с использованием материала, состоящего из частиц.
45. Способ производства твердой пероральной дозированной формы по п.13, включающий следующие этапы:

ί) обеспечение наполнителя в жидкой форме для получения жидкого наполнителя, ίί) суспендирование желаемого количества активного вещества в наполнителе согласно этапу ί), ίίί) распыление результирующей суспензии или дисперсии на твердый носитель, имеющий температуру ниже точки плавления наполнителя, для получения композиции, ίν) механическую обработку результирующей композиции для получения частиц, то есть материала, состоящего из частиц, и

ν) осуществление общепринятых методов приготовления твердых дозированных форм с использованием материала, состоящего из частиц.
46. Применение композиции по п.1 для повышения пероральной биодоступности лерканидипина, или его аналога, или их фармацевтически приемлемой соли.
47. Применение композиции по п.1 для приготовления твердой пероральной дозированной формы с отсроченным высвобождением, предпочтительно таблеток или капсул.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2