EA012378B1 - 1-deoxy-1-n-methyl ammonium-d-glucitol succinate - Google Patents
1-deoxy-1-n-methyl ammonium-d-glucitol succinate Download PDFInfo
- Publication number
- EA012378B1 EA012378B1 EA200900050A EA200900050A EA012378B1 EA 012378 B1 EA012378 B1 EA 012378B1 EA 200900050 A EA200900050 A EA 200900050A EA 200900050 A EA200900050 A EA 200900050A EA 012378 B1 EA012378 B1 EA 012378B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- succinate
- deoxy
- glucitol
- compound
- activity
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к фармацевтике и медицине, а именно к новому химическому соединению из группы четвертичных аммониевых солей янтарной кислоты, и может быть использовано при создании лекарственных препаратов антидиабетического, диуретического действия и для коррекции гемореологических нарушений.
При создании лекарственных препаратов наряду с задачей повышения эффективности действия не менее важным является снижение побочных эффектов при их применении, поэтому разработчики ведут поиск новых биологически активных веществ среди химических соединений, обладающих низкой токсичностью. К таким соединениям относятся, например, четвертичные аммониевые соли янтарной кислоты, проявляющие различную биологическую активность и используемые в качестве действующего начала лекарственных препаратов.
Известны соединения группы четвертичных аммониевых солей янтарной кислоты - аммония сукцинат, описанный в патенте РФ № 2108095, и 2-этил-6-метил-3-пиридина сукцинат, описанный в патенте РФ № 22144822. Они обладают противоишемическим, антисклеротическим действием и могут быть использованы при лечении ишемии мозга.
Также известен 6-метилурацила сукцинат, описанный в патенте РФ № 2259357, проявляющий антигипоксическую активность.
Кроме того, известен натрия глюкамина сукцинат, впервые описанный в евразийском патенте № 000879 «Инфузионный раствор «Реамберин», обладающий антигипоксической, антиоксидантной и гепатопротекторной активностями. Натрия глюкамина сукцинат используется в качестве действующего начала в лекарственных препаратах «Инъекционное лекарственное средство ЦИТОФЛАВИН, обладающее цитопротекторным действием» (евразийский патент № 001099) и «Дезинтоксикационный инфузионный раствор» (евразийский патент № 007865).
Наиболее близким аналогом заявляемого соединения по структуре, молекулярной массе и направленности фармакологического действия является описанное в патенте РФ № 2228174 соединение - бис(2гидрокси-№№№триметилэтанаминия) сукцинат общей формулы 014Η32Ν206. Заявленная биологическая активность, которую проявляет данное соединение, заключается в снижении уровней инсулина в плазме крови, в снижении патологически повышенных уровней глюкозы в плазме крови, в снижении патологически повышенных уровней триглицеридов и холестерина в плазме крови, повышении патологически пониженных уровней липопротеинов высокой плотности в плазме крови. Указанные свойства позволяют использовать янтарно-кислый бис-(2-гидрокси-№№№триметилэтанаминий) для лечения инсулиновой резистентности, сахарного диабета, гиперлипидимии.
Однако данное соединение не влияет на выработку собственного инсулина и, кроме того, не в полной мере оказывает влияние на широкий спектр патологических изменений в организме, сопутствующих развитию сахарного диабета.
Сахарный диабет развивается вследствие недостаточности в организме гормона инсулина, возникающей в результате функциональной неполноценности поджелудочной железы, печень и мышцы теряют способность превращать поступающий в организм сахар в гликоген, сахар накапливается в крови и выводится из организма с мочой. В более тяжёлых случаях ослабевает функция печени, и в ней перестают обезвреживаться продукты распада белков и жиров. В результате, в крови, а затем в моче появляется значительное количество ацетоновых тел, накопление которых влечёт за собой нарушение кислотнощелочного равновесия организма и развитие ацидоза. Ацидоз может привести к диабетической коме.
К тяжёлым осложнениям сахарного диабета относятся значительные изменения сердечнососудистой системы, почек, органов зрения.
Таким образом, при сахарном диабете развивается целый комплекс патологических изменений, что приводит к необходимости использования наряду с заместительной терапией лечения инсулином или препаратами, активирующими функцию поджелудочной железы, целого ряда других лекарственных средств, которые способствуют быстрому выведению из организма продуктов распада и оказывают нормализующее действие на сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза.
Задачей изобретения является создание нового химического соединения, обладающего антидиабетическим действием при низкой токсичности и позволяющего воздействовать на комплекс патологических изменений, сопутствующих сахарному диабету, за счет проявления диуретической и антиагрегантной активностей.
Поставленная задача решается созданием нового химического соединения - Пдезокси-1-Ν метиламмония-О-глюцитола сукцината.
Также поставленная задача решается тем, что проявляет антидиабетическую активность.
Также поставленная задача решается тем, что
1-дезокси-1-№метиламмония-О-глюцитола сукцинат
1-дезокси-1-№метиламмония-О-глюцитола сукцинат проявляет диуретическую активность.
Также поставленная задача решается тем, что
1-дезокси-1-№метиламмония-О-глюцитола сукцинат проявляет антиагрегантную активность.
Авторами настоящего изобретения синтезировано новое вещество 1-дезокси-1-№метиламмония-Оглюцитола сукцинат общей формулы ί.’ι|Η22Ν09. структурной формулы
- 1 012378
Заявленное химическое соединение является моноглюкаминовой солью янтарной кислоты. Его по лучают путем смешивания янтарной кислоты, 1-дезокси-1-Ы-метиламмония-О-глюцитола (меглюмина) и воды в определенном количественном соотношении. Например, в стеклянную емкость загружают 500 г воды, 118 г янтарной кислоты, 195 г меглюмина, перемешивают до полного растворения компонентов при комнатной температуре. Затем раствор фильтруют и сушат распылительной или лиофильной сушкой. Получают 298 г 1-дезокси-1-Ы-метиламмония-О-глюцитола сукцината (меглюмина сукцината), выход 95,2%.
Физико-химические свойства заявленного соединения представлены в табл. 1.
Исследование токсичности 1-дезокси-1-Ы-метиламмония-О-глюцитола сукцината проводили на линейных белых мышах линии СВА и крысах Вистар обоего пола, распределенных в две группы по 18 животных в каждой. Заявляемое соединение вводили в виде 10% водного раствора в хвостовую вену в возрастающих дозах по Вилкоксону-Литчфилду и определяли показатель ЛД50 - дозу препарата, вызывающую гибель 50% животных.
В результате исследования получено, что острая токсичность данного соединения - ЛД50 составляет для крыс-самцов и самок 561±534 мг/кг и 6825±559 мг/кг, а для мышей-самцов и самок 2813±192 мг/кг и 2923±304 мг/кг соответственно.
Таким образом, новое соединение является малотоксичным, обладает хорошими токсикологическими характеристиками и может быть использовано при создании лекарственных средств.
Изучение фармакологических свойств заявляемого химического соединения показало, что наряду с низкой токсичностью оно обладает антидиабетической активностью, а также проявляет высокую диуре тическую и антиагрегантную активность.
Антидиабетическая активность нового соединения заключается в снижении уровней глюкозы в крови и моче, повышении уровня собственного инсулина в организме за счет активизации функции поджелудочной железы, что позволяет использовать заявляемое соединение в комплексной терапии сахарного диабета.
Диуретическая активность нового соединения заключается в активизации диуреза, что способствует выведению из организма избыточного количества продуктов распада белков и жиров, характерного при развитии диабета.
Антиагрегантная активность нового соединения заключается в нормализации гемореологических свойств крови, в результате чего улучшается компенсации углеводного обмена и, как следствие, поддерживается нормальный уровень глюкозы в крови.
Выявленные фармакологические активности нового соединения позволяют использовать его при лечении комплекса патологических изменений, сопутствующих сахарному диабету, вследствие чего некоторые осложнения диабета позднее возникают и медленнее прогрессируют. Такая компенсация диабета обеспечивает больным долгую и полноценную жизнь.
В табл. 2-6 представлены результаты экспериментальных исследований, подтверждающие наличие заявляемых биологических активностей у нового химического соединения.
В табл. 2, 3 приведены результаты экспериментального исследования антидиабетической активности заявляемого соединения.
В табл. 4 приведены результаты экспериментального исследования диуретической активности заяв ляемого соединения.
В табл. 5, 6 приведены результаты экспериментального исследования антиагрегантной активности заявляемого соединения.
Опыт 1. Исследование антидиабетической активности заявляемого соединения на моделях аллоксанового и стрептозоцинового диабета.
Аллоксановый и стрептозоциновый диабет моделировали согласно классической методике (Баранов В.Г., Солоковерова И.М., Гаспарян И.Г. и др. Экспериментальный сахарный диабет: роль в клинической диабетологии. Л., Наука, 1983).
Для исследования активности заявляемого соединения были сформированы три группы по 25 животных для каждой модели диабета:
в 1-й группе находились интактные животные;
во 2-й группе (контрольной) с четвертого дня опыта животным вводили в хвостовую вену по 2 мл
0,9% раствора натрия хлорида в течение трех дней;
в 3-й группе животным вводили 10% раствор заявляемого соединения внутривенно в хвостовую вену из расчета 116 мг/кг (0,37 ммоль/кг) по активному веществу в течение трех дней.
Активность заявляемого соединения на модели аллоксанового диабета оценивали на седьмые сутки
- 2 012378 опыта.
Результаты эксперимента, представленные в табл. 2, показали, что новое соединение обладает выраженной противодиабетической активностью, о чем свидетельствуют достоверное снижение глюкозы крови в 4,1 раза, общих липидов - в 2,0 раза, глюкозы мочи - в 3,6 раза, снижение уровня кетоновых тел в моче в 10 раз и повышение уровня инсулина в крови в 5,58 раза. При этом его использование привело к снижению смертности животных в 4,6 раз по сравнению с контрольной группой.
Активность заявляемого соединения на модели стрептозоцинового диабета оценивали на седьмые сутки опыта по общему состоянию животных, потреблению воды, уровня глюкозы, инсулина сыворотки крови, взятой натощак. Статистическую обработку результатов, представленных в табл. 3, проводили по Стьюденту-Фишеру с помощью прикладного пакета программ 81а1дга£.
Проведенный эксперимент показал, что модель «стрептозоцинового» экспериментального диабета оказалось более «мягкой»: ни в одной группе не погибло ни одно животное, однако у животных 2-й группы присутствовали все признаки развившегося диабета: уровень глюкозы в крови увеличился в 3,37 раза, уровень глюкозы в моче в 2,4 раза, уровень инсулина в крови упал в 2,25 раза, потребление воды возросло в 2,1 раза, сумма кетоновых тел в моче достигла 1 ммоль/л по сравнению с интактными животными.
При этом применение заявляемого соединения в 3-й группе привело к существенной нормализации показателей углеводного обмена: уровень глюкозы упал в 3,2 раза, уровень глюкозы в моче в 1,8 раза, уровень инсулина в крови увеличился в 2,4 раза, уровень кетоновых тел в моче снизился в 2 раза.
Таким образом, исследование антидиабетической активности заявляемого соединения на моделях аллоксанового и стрептозоцинового диабета показало, что заявляемое соединение оказывает влияние на разные стадии развития сахарного диабета, обладает выраженным противодиабетическим действием.
Опыт 2. Исследование диуретической активности заявляемого соединения.
Экспериментальное определение диуретической активности проводили по стандартной методике (Саркисов Д.С., Ремезов П.И. Воспроизведение болезней человека в эксперименте. М.: Наука, 1960).
Для оценки действия заявляемого соединения на функцию почек были сформированы две экспериментальные группы животных по 18 крыс породы Вистар в каждой. Всем животным 3 раза в сутки в хвостовую вену медленно вводили следующие растворы:
заявляемое соединение вводили животным 1-й группы в количестве 3,0 мл 10% раствора с содержанием 0,009 моль активного вещества;
физиологический раствор натрия хлорида вводили животным 2-й группы в количестве 3,0 мл 0,9% раствора (контроль).
При проведении исследования животных помещали в обменные клетки Техпор1ак1 на сутки для сбора мочи, учета водопотребления и функциональных проб. Динамику веса крыс, вес и относительную массу почек к весу тела определяли на весах Зайотшк. Анализ мочи проводили общепринятыми методами. Статистическую обработку проводили по Стьюденту-Фишеру с помощью прикладного пакета программ 81а1дтаТ
Результаты исследования, представленные в табл. 4, показали, что суточный диурез у животных 1-й группы достоверно увеличился в 2,98 раза по сравнению с группой контроля; секреторная функция почек, определяемая по секреции фенолового красного, повысилась у животных 1-й группы по сравнению с контрольной группой в 1,41 раза. При этом показатель кислотно-щелочного баланса мочи сдвинулся в щелочную область, плотность мочи несколько выросла; содержание в моче белка, сахара и хлоридов несколько снизилось, что свидетельствует об улучшении фильтрационной функции почек.
Таким образом, показатели, полученные в результате данного исследования, свидетельствует о высокой диуретической активности заявляемого соединения.
Опыт 3. Исследования влияния антиагрегантной активности заявляемого соединения.
Оценка влияния заявляемого соединения на гемореологические свойства крови проводилась на основе изучения синдуцированной агрегации тромбоцитов при его воздействии на сосудистотромбоцитарное звено гемостаза согласно стандартной методике (Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. и соавт. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. Томск: Медицина, 1980, с.26-29, ОаЬЬакоу Ζ.Α., Ρορον Е.О., Оаутйоу 1.Уи. апй Рокт Е.Уа. Р1а1е1е1 аддтедайоп: Фе ике оД орйса1 йепкйу Дис1иайоп8 1о к!ийу т1сгоаддгеда1е Дотшайоп ш р1а!е1е! кикрепкюп. ТЬтошЬ. Кек., 1989, 54(3), р.215-223).
Для исследования влияния заявляемого соединения на показатели свертывающей системы ш νίΙΐΌ были сформированы три группы по 24 образца богатой тромбоцитами плазмы:
в 1-й группе из 24 образцов к 0,874 мл богатой тромбоцитами плазмы добавляли 0,026 мл 1% раствора заявляемого соединения (0,08 ммоль активного вещества);
в 2-й группе из 24 образцов к 0,874 мл богатой тромбоцитами плазме добавляли 0,026 мл 0,9% раствора натрия хлорида (контроль);
в 3-й группе из 24 образцов к 0,874 мл богатой тромбоцитами плазме добавляли 10 мкг индуктора агрегации тромбоцитов Адреналина (81дта) в 0,026 мл 0,9% раствора натрия хлорида (негативный контроль).
Определение агрегации тромбоцитов проводили турбидиметрическим методом на лазерном агрего- 3 012378 метре 230-ЬЛ (НПФ Биола). Обработку полученной кривой Борна-О'Брайена проводили с помощью компьютера, сопряженного с агрегометром с помощью пакета прикладных программ ЛОСК. Версия 2.20. Кривую относительного среднего радиуса агрегатов тромбоцитов интерпретировали по Габбасову (Габбасов З.А., Попов Е.Г., Гаврилов И.Ю., Позин Е.Я., Маркосян Р.А. Новый высокочувстительный метод анализа агрегации тромбоцитов. Лабораторное дело, 1989, № 10, с. 15-18). Результаты исследования обработаны методом вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента.
Экспериментальные данные, представленные в табл. 5 и 6, показывают, что такие ключевые параметры антиагрегантной активности, как степень агрегации тромбоцитов и скорость агрегации тромбоцитов, под действием заявляемого соединения достоверно уменьшилась по сравнению с контролем в 1,52 раза и 1,83 раза соответственно. При этом время максимальной агрегации в образцах плазмы, содержащей это соединение, увеличилось в 1,3 раза. Кроме того, в 1-й группе показатель агрегации тромбоцитов достоверно уменьшился в 1,86 раза.
Проведенное исследование показало влияние соединения на гемореологические свойства крови, в частности на показатели агрегации тромбоцитов, свидетельствующие о наличии выраженного антиагрегантного действия у заявляемого соединения.
Таким образом, экспериментальные исследования подтверждают, что заявляемое новое химическое соединение наряду с низкой токсичностью проявляет высокую антидиабетическую активность, а также диуретическую и антиагрегантную активности и, следовательно, может быть использовано при создании лекарственных препаратов, позволяющих воздействовать на комплекс патологических изменений, сопутствующих сахарному диабету.
Таблица 1
- 4 012378
Таблица 2
Примечание: различия с группой контроля достоверны при * -р<0.01,** - р<0.05; различия между группами достоверны при р<0.01, ## - *различия между группами достоверны при р<0.01, ## - при р<0.05
Таблица 3
Примечание: различия с группой контроля достоверны при * -р<0.01,** - р<0.05; различия между группами достоверны при р<0.01, ## -*различия между группами достоверны при р<0.01, ## при р<0.05
- 5 012378
Таблица 4
Примечание: различия с группой контроля достоверны при * -р<0.01,** - р<0.05; различия между группами достоверны при р<0.01, ## - *различия между группами достоверны при р<0.01, ## - при р<0.05
Таблица 5
Примечание: различия с группой контроля достоверны при *р<0.01, #р<0.03; различия между группами достоверны при -р<0.01, о р<0.03
- 6 012378
Таблица 6
Примечание: различия с группой контроля достоверны при * р<0.01, # р<0.03; различия между группами достоверны при и р<0.03, ' р<0.05;
The invention relates to pharmaceuticals and medicine, namely to a new chemical compound from the group of quaternary ammonium salts of succinic acid, and can be used to create drugs of antidiabetic, diuretic action and for the correction of hemorheological disorders.
When creating drugs, along with the task of increasing the effectiveness of action, it is equally important to reduce side effects when they are used; therefore, developers are searching for new biologically active substances among chemical compounds with low toxicity. Such compounds include, for example, quaternary ammonium salts of succinic acid, which exhibit different biological activity and are used as the active principle of drugs.
Known compounds of the group of quaternary ammonium salts of succinic acid - ammonium succinate, described in the patent of the Russian Federation No. 2108095, and 2-ethyl-6-methyl-3-pyridine succinate, described in the patent of the Russian Federation No. 22144822. They have anti-ischemic, anti-sclerotic effect and can be used in the treatment of cerebral ischemia.
Also known 6-methyluracil succinate, described in the patent of the Russian Federation No. 2259357, exhibiting antihypoxic activity.
In addition, sodium glucamine succinate, first described in the Eurasian patent No. 000879 "Reamberin Infusion Solution", which has antihypoxic, antioxidant and hepatoprotective activities, is known. Sodium glucamine succinate is used as an active principle in medicinal preparations “Injection medicinal product CYTOFLAVIN, possessing a cytoprotective effect” (Eurasian patent No. 001099) and “Disintoxication infusion solution” (Eurasian patent No. 007865).
The closest analogue of the claimed compound in structure, molecular weight and directionality of pharmacological action is the compound described in RF patent No. 2228174 - bis (2-hydroxy-№№№ trimethylethanamine) succinate of the general formula 0 14 Η 32 2 0 6 . The claimed biological activity that this compound exhibits is to reduce plasma insulin levels, to decrease pathologically elevated plasma glucose levels, to decrease pathologically elevated plasma triglycerides and cholesterol levels, to increase pathologically low levels of high-density lipoproteins in plasma . These properties make it possible to use succinic acid bis- (2-hydroxy-nos. No. Trimethylethanamine) for the treatment of insulin resistance, diabetes mellitus, and hyperlipidymia.
However, this compound does not affect the production of insulin of its own and, moreover, does not fully affect the wide range of pathological changes in the body associated with the development of diabetes.
Diabetes mellitus develops as a result of insufficiency of the hormone insulin in the body, resulting from the functional inferiority of the pancreas, the liver and muscles lose the ability to convert sugar into the body to glycogen, sugar accumulates in the blood and is excreted from the body with urine. In more severe cases, the function of the liver weakens, and the decomposition products of proteins and fats cease to be neutralized in it. As a result, a significant amount of acetone bodies appears in the blood and then in the urine, the accumulation of which entails a violation of the acid-base balance of the body and the development of acidosis. Acidosis can lead to diabetic coma.
Severe changes in the cardiovascular system, kidneys, and organs of vision are serious complications of diabetes mellitus.
Thus, diabetes mellitus develops a whole complex of pathological changes, which leads to the need to use, along with replacement therapy, insulin treatment or drugs that activate the pancreas function, a number of other drugs that contribute to the rapid elimination of degradation products from the body and have a normalizing effect on vascular platelet hemostasis.
The objective of the invention is the creation of a new chemical compound with antidiabetic action with low toxicity and allowing to affect the complex of pathological changes associated with diabetes, due to the manifestation of diuretic and antiaggregant activities.
The task is solved by the creation of a new chemical compound - Pdeoxy-1-Ν methylammonium-O-glucitol succinate.
Also, the problem is solved by showing antidiabetic activity.
Also, the problem is solved by the fact that
1-deoxy-1-No. methylammonium-O-glucitol succinate
1-deoxy-1-No. methylammonium-O-glucitol succinate exhibits diuretic activity.
Also, the problem is solved by the fact that
1-deoxy-1-No. methylammonium-O-glucitol succinate exhibits antiplatelet activity.
The authors of the present invention synthesized a new substance 1-deoxy-1-No. methylammonium-oglucitol succinate of the general formula ί.'ι | Η 22 Ν0 9 . structural formula
- 1 012378
The stated chemical compound is monoglucamine salt of succinic acid. It is obtained by mixing succinic acid, 1-deoxy-1-N-methylammonium-O-glucitol (meglumine) and water in a definite ratio. For example, 500 g of water, 118 g of succinic acid, 195 g of meglumine are loaded into a glass container, stirred until the components are completely dissolved at room temperature. Then the solution is filtered and dried by spray or freeze drying. Obtain 298 g of 1-deoxy-1-N-methyl ammonium-O-glucitol succinate (meglumine succinate), yield 95.2%.
Physico-chemical properties of the claimed compounds are presented in table. one.
The toxicity study of 1-deoxy-1-N-methylammonium-O-glucitol succinate was performed on linear white mice of the CBA line and Wistar rats of both sexes, divided into two groups of 18 animals each. The claimed compound was administered in the form of a 10% aqueous solution into the tail vein in increasing doses according to Wilcoxon-Litchfield and the LD 50 index was determined - the dose of the drug that causes the death of 50% of animals.
As a result of the study, the acute toxicity of this compound - LD 50 is 561 ± 534 mg / kg and 6825 ± 559 mg / kg for male and female rats, and 2813 ± 192 mg / kg and 2923 ± for male and female mice. 304 mg / kg, respectively.
Thus, the new compound is low toxic, has good toxicological characteristics and can be used to create medicines.
The study of the pharmacological properties of the claimed chemical compound showed that, along with low toxicity, it has antidiabetic activity, and also exhibits high diuretic and antiaggregant activity.
Anti-diabetic activity of a new compound is to reduce the levels of glucose in the blood and urine, increase the level of insulin in the body by activating the function of the pancreas, which allows the use of the claimed compound in the complex therapy of diabetes.
The diuretic activity of a new compound consists in activating diuresis, which helps to remove from the body an excess amount of degradation products of proteins and fats, which is characteristic of the development of diabetes.
The antiplatelet activity of the new compound consists in the normalization of the hemorheological properties of the blood, as a result of which the compensation of carbohydrate metabolism is improved and, as a result, the normal level of glucose in the blood is maintained.
The revealed pharmacological activities of the new compound allow it to be used in the treatment of a complex of pathological changes associated with diabetes mellitus, as a result of which some complications of diabetes appear later and progress more slowly. Such compensation for diabetes provides patients with a long and fulfilling life.
In tab. 2-6 presents the results of experimental studies confirming the presence of the claimed biological activities in a new chemical compound.
In tab. 2, 3 shows the results of an experimental study of the antidiabetic activity of the claimed compounds.
In tab. 4 shows the results of an experimental study of the diuretic activity of the claimed compound.
In tab. 5, 6 shows the results of an experimental study of the antiplatelet activity of the claimed compound.
Experience 1. The study of the antidiabetic activity of the claimed compounds on the models of alloxan and streptozocin diabetes.
Alloxan and streptozocin diabetes was modeled according to the classical method (Baranov V.G., Solokoverova I.M., Gasparyan I.G. and others. Experimental diabetes mellitus: a role in clinical diabetology. L., Science, 1983).
To study the activity of the claimed compound, three groups of 25 animals were formed for each model of diabetes:
in the 1st group were intact animals;
in the 2nd group (control) from the fourth day of the experiment, animals were injected into the tail vein in 2 ml
0.9% sodium chloride solution for three days;
in the 3rd group, animals were injected with a 10% solution of the claimed compound intravenously into the tail vein at the rate of 116 mg / kg (0.37 mmol / kg) for the active substance for three days.
The activity of the claimed compounds on the model of alloxan diabetes was assessed on the seventh day
- 2,01378 experience.
The results of the experiment are presented in table. 2, showed that the new compound has a pronounced antidiabetic activity, as evidenced by a significant decrease in blood glucose by 4.1 times, total lipids - by 2.0 times, urine glucose - by 3.6 times, decrease in the level of ketone bodies in the urine 10 times and increase the level of insulin in the blood by 5.58 times. However, its use has led to a decrease in animal mortality by 4.6 times compared with the control group.
The activity of the claimed compound on the model of streptozocin diabetes was assessed on the seventh day of the experiment according to the general condition of the animals, water consumption, glucose level, serum insulin taken on an empty stomach. Statistical processing of the results presented in table. 3, was carried out according to Student-Fisher with the help of the applied software package 81a1dga £.
The experiment showed that the model of "streptozocin" experimental diabetes turned out to be more "soft": not a single animal died, but in animals of the 2nd group all the signs of developing diabetes were present: the blood glucose level increased 3.37 times , the level of glucose in the urine 2.4 times, the level of insulin in the blood fell 2.25 times, the water consumption increased 2.1 times, the amount of ketone bodies in the urine reached 1 mmol / l compared to intact animals.
The use of the claimed compound in the 3rd group led to a significant normalization of carbohydrate metabolism: glucose fell 3.2 times, urinary glucose 1.8 times, blood insulin increased 2.4 times, ketone levels bodies in the urine decreased by 2 times.
Thus, the study of the antidiabetic activity of the claimed compound in models of alloxan and streptozocin diabetes has shown that the claimed compound influences different stages of development of diabetes mellitus, has a pronounced antidiabetic effect.
Experience 2. The study of the diuretic activity of the claimed compounds.
Experimental determination of diuretic activity was carried out according to standard methods (Sarkisov DS, Remezov PI. Reproduction of human diseases in the experiment. M .: Nauka, 1960).
To assess the effect of the claimed compound on the renal function, two experimental groups of animals were formed, each containing 18 Wistar rats. The following solutions were slowly injected into the tail vein to all animals 3 times a day:
The claimed compound was administered to animals of the 1st group in the amount of 3.0 ml of a 10% solution with a content of 0.009 mol of the active substance;
physiological sodium chloride solution was administered to animals of the 2nd group in the amount of 3.0 ml of a 0.9% solution (control).
During the study, animals were placed in Tehpor1ak1 exchange cells for a day for urine collection, water metering and functional samples. The dynamics of the weight of the rats, the weight and relative mass of the kidneys to the body weight were determined on the scales of the Zayotshk. Urine analysis was performed by standard methods. Statistical processing was carried out according to Student-Fisher using the applied software package 81dT
The results of the study are presented in table. 4, showed that daily diuresis in animals of the 1st group significantly increased by 2.98 times compared with the control group; renal secretory function, determined by the secretion of phenol red, increased in animals of the 1st group compared to the control group by 1.41 times. The indicator of the acid-base balance of urine moved to the alkaline region, the density of urine increased slightly; The content of protein, sugar and chlorides in the urine decreased slightly, which indicates an improvement in the filtration function of the kidneys.
Thus, the indicators obtained as a result of this study indicates a high diuretic activity of the claimed compound.
Experience 3. Studies of the effect of antiplatelet activity of the claimed compounds.
Evaluation of the effect of the claimed compound on the hemorheological properties of the blood was carried out on the basis of studying the induced platelet aggregation with its effect on the vascular thrombotic hemostasis according to the standard methodology (Baluda V.P., Barkagan Z.S., Goldberg E.D. and co-workers. Laboratory methods of system research hemostasis. Tomsk: Medicine, 1980, pp.26-29, Oakoukou Ζ.Α., Ρορον EO, Oyoutou 1.Wi. t1sgoaddgueda Dotsshayop shR1a! eile kikrepkup. Ttosh. Kek., 1989, 54 (3), p. 215-223).
To study the effect of the claimed compound on the indicators of the coagulation system ν, three groups of 24 samples of platelet-rich plasma were formed:
in the 1st group of 24 samples, 0.026 ml of a 1% solution of the claimed compound was added to 0.874 ml of platelet-rich plasma (0.08 mmol of the active substance);
in the 2nd group of 24 samples, 0.026 ml of 0.9% sodium chloride solution was added to 0.874 ml of platelet-rich plasma (control);
in the 3rd group of 24 samples, 10 μg of adrenaline platelet aggregation inducer (81dta) in 0.026 ml of 0.9% sodium chloride solution (negative control) was added to 0.874 ml of platelet-rich plasma in 0.026 ml.
Determination of platelet aggregation was performed by a turbidimetric method on a laser aggregate 230-L (NPF Biola). The processing of the Born-O'Brien curve obtained was performed using a computer coupled with an aggregometer using the LOCK application software package. Version 2.20. The curve of the relative average radius of platelet aggregates was interpreted according to Gabbasov (Z.A. Gabbasov, E.G. Popov, I.Yu. Gavrilov, E.Ya. Pozin, and R.A. Markosyan. New highly sensitive platelet aggregation analysis method. 1989 , № 10, pp. 15-18). The research results are processed by the method of variation statistics using Student's criterion.
The experimental data presented in table. 5 and 6 show that such key parameters of antiplatelet activity, such as the degree of platelet aggregation and the rate of platelet aggregation, significantly decreased compared to the control by 1.52 times and 1.83 times, respectively. At the same time, the maximum aggregation time in plasma samples containing this compound increased 1.3 times. In addition, in the 1st group, the platelet aggregation index significantly decreased 1.86 times.
The study showed the effect of the compound on the hemorheological properties of the blood, in particular on the indicators of platelet aggregation, indicating the presence of a pronounced antiplatelet effect in the claimed compound.
Thus, experimental studies confirm that the claimed new chemical compound, along with low toxicity, exhibits high antidiabetic activity, as well as diuretic and antiplatelet activity and, therefore, can be used to create drugs that can affect the complex pathological changes associated with diabetes mellitus.
Table 1
- 4 012378
table 2
Note: differences with the control group are significant when * -p <0.01, ** - p <0.05; differences between groups are significant at p <0.01, ## - * differences between groups are significant at p <0.01, ## - at p <0.05
Table 3
Note: differences with the control group are significant when * -p <0.01, ** - p <0.05; differences between groups are significant at p <0.01, ## - * differences between groups are significant at p <0.01, ## at p <0.05
- 5 012378
Table 4
Note: differences with the control group are significant when * -p <0.01, ** - p <0.05; differences between groups are significant at p <0.01, ## - * differences between groups are significant at p <0.01, ## - at p <0.05
Table 5
Note: Differences with the control group are significant at * p <0.01, # p <0.03; the differences between groups are significant when -p <0.01, o p <0.03
- 6 012378
Table 6
Note: Differences with the control group are significant at * p <0.01, # p <0.03; the differences between groups are significant at and p <0.03, 'p <0.05;
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA200900050A EA012378B1 (en) | 2008-10-14 | 2008-10-14 | 1-deoxy-1-n-methyl ammonium-d-glucitol succinate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA200900050A EA012378B1 (en) | 2008-10-14 | 2008-10-14 | 1-deoxy-1-n-methyl ammonium-d-glucitol succinate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200900050A1 EA200900050A1 (en) | 2009-04-28 |
| EA012378B1 true EA012378B1 (en) | 2009-10-30 |
Family
ID=40852086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200900050A EA012378B1 (en) | 2008-10-14 | 2008-10-14 | 1-deoxy-1-n-methyl ammonium-d-glucitol succinate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA012378B1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996016930A1 (en) * | 1994-12-02 | 1996-06-06 | Imperial Chemical Industries Plc | Succinic acid derivatives and their use as surfactants |
| RU2228174C2 (en) * | 2000-04-10 | 2004-05-10 | Помыткин Игорь Анатольевич | Bis-(2=hydroxy-n,n,n-trimethylethaneaminium) succinate for treatment of insulin resistance, diabetes mellitus, hyperlipidemia and dyslipidemia |
| UA73341C2 (en) * | 2002-08-14 | 2005-07-15 | Farmac Open Joint Stock Compan | Method for manufacturing injectional dosage forms of drugs based on ?-lipoic acid |
-
2008
- 2008-10-14 EA EA200900050A patent/EA012378B1/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996016930A1 (en) * | 1994-12-02 | 1996-06-06 | Imperial Chemical Industries Plc | Succinic acid derivatives and their use as surfactants |
| RU2228174C2 (en) * | 2000-04-10 | 2004-05-10 | Помыткин Игорь Анатольевич | Bis-(2=hydroxy-n,n,n-trimethylethaneaminium) succinate for treatment of insulin resistance, diabetes mellitus, hyperlipidemia and dyslipidemia |
| UA73341C2 (en) * | 2002-08-14 | 2005-07-15 | Farmac Open Joint Stock Compan | Method for manufacturing injectional dosage forms of drugs based on ?-lipoic acid |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200900050A1 (en) | 2009-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103221414B (en) | Benzodiazepine derivatives tosylate salts, their polymorphic forms, preparation methods and uses thereof | |
| CN101522658A (en) | Metformin R-(+) lipoate as an antidiabetic agent for control of diabetic hyperglycemia and diabetic complications | |
| US10604471B2 (en) | 5-bromo-2-(alpha-hydroxypentyl)benzoic acid sodium salts in different crystal forms, and preparation method thereof | |
| CN103533833A (en) | Lipid-lowering antidiabetic agent | |
| ZA200608142B (en) | Hydrazide-containing CFTR inhibitor compounds and uses thereof | |
| JP2002523463A (en) | Use of selenium in the treatment of patients with systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and compositions for the treatment | |
| EA022890B1 (en) | Injectable melphalan compositions comprising a cyclodextrin derivative and methods of using the same | |
| SU1514240A3 (en) | Method of producing stable cyclodextrin-pyrethrum complexes | |
| US9707196B2 (en) | Treatment agent and/or prophylactic agent for side effects of cancer drugs | |
| CN101550153A (en) | Fluorine-containing optically active composition for anti-infection | |
| CN114191425A (en) | Application of 2, 4-dihydroxy benzoic acid in food and medicine for treating iron overload diseases | |
| Daughaday et al. | The renal excretion of inositol by normal and diabetic rats | |
| EA012378B1 (en) | 1-deoxy-1-n-methyl ammonium-d-glucitol succinate | |
| RU2345060C1 (en) | 1-deoxy-1-n-methyl ammonium-d-glucitole succinate | |
| CN114848585B (en) | Improved low-toxicity high-efficiency orthoester miscible medicinal adjuvant, preparation method and local sustained-release drug delivery preparation containing adjuvant | |
| US5621003A (en) | Maillard reaction inhibitor | |
| CN115068480A (en) | Application of cyclin 42 small-molecule inhibitor in preparation of medicine for treating chronic kidney disease | |
| CN105520955B (en) | A kind of carboxyl maltose iron Pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
| ARfiFR | Anion gap: may the anions restricted to the intravascular space undergo modification in their valence? | |
| CN105142643A (en) | Pharmaceutical compounds | |
| CN110090218B (en) | Use of chlorophyll derivatives for improving muscle microcirculation disorders | |
| Martin et al. | Clinical potassium problems | |
| WO2000054784A1 (en) | Complex comprising the coordination compound manganese, its medical effects and the mode of its production | |
| JPS58170756A (en) | Manufacture of sulfamylbenzoic acids | |
| CN1253455C (en) | Use of 2-3-methylen-dioxy dibenzo [a,g] quinolizine onium chloride in treatment of diabete |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment |