EA006553B1 - Solid pharmaceutical compositions containing a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative, process for preparing the same by incorporating a humectant as a stabilizer - Google Patents
Solid pharmaceutical compositions containing a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative, process for preparing the same by incorporating a humectant as a stabilizer Download PDFInfo
- Publication number
- EA006553B1 EA006553B1 EA200001154A EA200001154A EA006553B1 EA 006553 B1 EA006553 B1 EA 006553B1 EA 200001154 A EA200001154 A EA 200001154A EA 200001154 A EA200001154 A EA 200001154A EA 006553 B1 EA006553 B1 EA 006553B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- amino
- stabilizer
- gabapentin
- solid pharmaceutical
- butanoic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Body Structure For Vehicles (AREA)
- Arrangement Of Transmissions (AREA)
Abstract
Description
Область изобретенияField of Invention
Настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, включающей 4-амино3-замещенное производное бутановой кислоты, способу ее получения и применению увлажнителя для ее стабилизации.The present invention relates to a solid pharmaceutical composition comprising a 4-amino3-substituted butanoic acid derivative, a process for its preparation and use of a humectant to stabilize it.
Уровень техникиState of the art
1-(Аминометил)циклогексан-уксусная кислота, одно из 4-амино-3-замещенных производных бутановой кислоты, имеющее следующую структурную формулу, описано в патентах США № 4024175 и 4087544 и было названо габапентином - это родовое название, обусловленное структурной принадлежностью вещества к γ-аминомасляной кислоте (английская аббревиатура САБА).1- (Aminomethyl) cyclohexane-acetic acid, one of the 4-amino-3-substituted derivatives of butanoic acid, having the following structural formula, is described in US patent No. 4024175 and 4087544 and was named gabapentin - this is a generic name due to the structural belonging of the substance to γ-aminobutyric acid (English abbreviation SABA).
НгИ-СНг снг-соон оN g I-CH g sn g -soon o
Габапентин легко проходит через гематоэнцефалический барьер. Благодаря этому свойству, это вещество применяют как лекарство для лечения некоторых церебральных заболеваний, таких как некоторые формы эпилепсии, обморок и гипокинезия, а также черепно-мозговые травмы, и, кроме того, для улучшения церебральных функций у престарелых пациентов.Gabapentin passes easily through the blood-brain barrier. Due to this property, this substance is used as a medicine for the treatment of certain cerebral diseases, such as some forms of epilepsy, fainting and hypokinesia, as well as traumatic brain injuries, and, in addition, to improve cerebral functions in elderly patients.
Более того, в патенте США №5084479 описано, что габапентин используют для лечения нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона или болезнь Паркинсона и латеральный амиотрофический склероз. В патенте США № 5025035 описано, что габапентин используют для лечения депрессии. В патенте США № 5510381 описано, что это вещество используют для лечения мании и биполярного расстройства. Кроме того, предполагается, что это вещество, обладающее анальгетической активностью, может быть использовано в качестве анальгетика. С учетом сказанного, применимость габапентина в качестве терапевтического средства для упомянутых заболеваний, расстройств или состояний в дополнение к церебральным заболеванием, таким как эпилепсия и ей подобные, расширяется весьма значительно.Moreover, US patent No. 5084479 describes that gabapentin is used to treat neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease, Huntington's chorea or Parkinson's disease and amyotrophic lateral sclerosis. US Pat. No. 5,025,035 teaches that gabapentin is used to treat depression. US Pat. No. 5,510,381 describes that this substance is used to treat mania and bipolar disorder. In addition, it is believed that this substance having analgesic activity can be used as an analgesic. In view of the foregoing, the usefulness of gabapentin as a therapeutic agent for the aforementioned diseases, disorders or conditions in addition to a cerebral disease such as epilepsy and the like, is expanding very significantly.
Как отмечалось выше, габапентин является очень эффективным средством при церебральных заболеваниях, таких как эпилепсия и ей подобных, при чрезвычайно низкой собственной токсичности. Однако, с целью сохранения ожидаемого эффекта, взрослым его назначают обычно в виде одной дневной дозы 900-1800 мг, или, в некоторых случаях, в виде дневной дозы до 2400 мг, разделенной на три приема. Таким образом, доза однократного приема находится в диапазоне 300-600 мг или, в некоторых случаях, до 800 мг.As noted above, gabapentin is a very effective treatment for cerebral diseases such as epilepsy and the like, with extremely low intrinsic toxicity. However, in order to maintain the expected effect, adults are usually prescribed it as a single daily dose of 900-1800 mg, or, in some cases, as a daily dose of up to 2400 mg, divided into three doses. Thus, a single dose is in the range of 300-600 mg or, in some cases, up to 800 mg.
Вместе с тем, габапентин имеет некоторые неудобства в применении, связанные с тем, что он обладает чрезвычайно горьким вкусом, а также очень плохой растворимостью, в результате чего для назначения в форме порошка требуется экстремально высокая его дозировка. Поскольку рецептуру габапентина разрабатывать очень трудно, в силу его нестабильности, на зарубежных рынках в настоящее время габапентин поступает в виде капсул, полученных путем простого сухого смешивания габапентина с необходимыми добавками и последующей инкапсуляцией в твердые капсулы.At the same time, gabapentin has some inconvenience in use, due to the fact that it has an extremely bitter taste, as well as very poor solubility, as a result of which an extremely high dosage is required for administration in powder form. Since the formulation of gabapentin is very difficult to develop, due to its instability, gabapentin is currently supplied in the form of capsules in foreign markets by simple dry mixing of gabapentin with the necessary additives and subsequent encapsulation in hard capsules.
Однако доза однократного приема, как отмечалось выше, составляет весьма значительное количество - 300-600 мг или, в некоторых случаях, даже до 800 мг, что требует капсул большого размера: например при содержании 400 мг на одну капсулу, следует применять капсулы № 0. Соответственно, рассасывание такой капсулы проблематично даже для взрослого, не говоря уж о детях. Хотя габапентиновые капсулы уже имеются на рынке, все еще сохраняется необходимость в улучшении и упрощении способов его назначения, а в клинических условиях существует необходимость в фармацевтических препаратах габапентина меньшего размера.However, the dose of a single dose, as noted above, is a very significant amount - 300-600 mg or, in some cases, even up to 800 mg, which requires large capsules: for example, when containing 400 mg per capsule, No. 0 capsules should be used. Accordingly, resorption of such a capsule is problematic even for an adult, not to mention children. Although gabapentin capsules are already available on the market, there is still a need to improve and simplify the methods for its administration, and in the clinical setting there is a need for smaller pharmaceutical preparations of gabapentin.
Сам по себе габапентин представляет собой порошок с плохой сжимаемостью/пластичностью и текучестью. Обычно для компактизации и флюидизации таких порошков применяют прессование или гранулирование, при этом компрессионные свойства порошка улучшают с помощью фармацевтических добавок. Однако многие из добавок, применяемых при прессовании, способны реагировать с габапентином в течение времени, с образованием 4-циклогексилпирролидона (соответствующая лактамная форма) путем ускорения реакции дегидратации между аминогруппой и карбоксильной группой внутри молекулы габапентина. Эта реакция дегидратации тем более ускоряется, чем больше порошок габапентина сжат. Более того, реакция между габапентином и такими добавками в течение времени ускоряется еще более при использовании воды или органических растворителей в процессе производства фармацевтического препарата.Gabapentin itself is a powder with poor compressibility / ductility and fluidity. Typically, compression or granulation is used to compact and fluidize such powders, and the compression properties of the powder are improved with pharmaceutical additives. However, many of the additives used in pressing are able to react with gabapentin over time, with the formation of 4-cyclohexylpyrrolidone (the corresponding lactam form) by accelerating the dehydration reaction between the amino group and the carboxyl group inside the gabapentin molecule. This dehydration reaction is all the more accelerated, the more gabapentin powder is compressed. Moreover, the reaction between gabapentin and such additives is accelerated over time even more by using water or organic solvents in the manufacturing process of the pharmaceutical preparation.
В целях безопасности, имеющиеся в продаже капсулы габапентина стандартизованы по допустимому содержанию лактама так, чтобы до истечения срока хранения оно не превышало 1%. В соответствии с этим, при производстве фармацевтического препарата необходимо предотвращать образование лактама путем замедления реакции дегидратации между аминогруппой и карбоксильной группой внутри молекулы габапентина. С другой стороны, существует спрос на малоразмерные формы дозировки для более легкого рассасывания, как это обсуждалось выше. В этих условиях, в течение многих лет былиFor safety reasons, the commercially available gabapentin capsules are standardized for the acceptable lactam content so that it does not exceed 1% before the expiration date. Accordingly, in the manufacture of a pharmaceutical preparation, it is necessary to prevent the formation of lactam by slowing the dehydration reaction between the amino group and the carboxyl group inside the gabapentin molecule. On the other hand, there is a demand for small dosage forms for easier absorption, as discussed above. In these conditions, for many years have been
- 1 006553 опробованы различные способы. Однако эти попытки не были успешными либо потому, что в силу большого количества добавок получались крупноразмерные капсулы, либо потому, что образовывалось слишком большое количество лактама, либо по обеим этим причинам.- 1 006553 various methods tested. However, these attempts were not successful either because, due to the large number of additives, large-sized capsules were obtained, or because too much lactam was formed, or for both of these reasons.
Нестабильность, подобная той, с которой сталкиваются при производстве препарата габапентина, также наблюдается и с другими производными 4-амино-3-замещенными производными бутановой кислоты, структурными аналогами габапентина, имеющими структурно громоздкие заместители по положению 3, подобно габапентину.Instability similar to that encountered in the manufacture of gabapentin is also observed with other derivatives of 4-amino-3-substituted derivatives of butanoic acid, structural analogues of gabapentin, which have structurally bulky substituents at position 3, like gabapentin.
Например, 5-метил-3-аминометилгексановая кислота, представленная следующей структурной формулой и имеющая родовое название прегабалин сн2-сн(сн3)2 н2ы-н2с-сн-сн2-соон также является лекарственным средством, который также плохо сжимается, формуется и флюидизируется как габапентин. Прессование или гранулирование, применяемые для компактизации или флюидизации лекарственных средств, могут быть более эффективными с применением фармацевтических добавок. Однако многие из добавок, применяемых при прессовании, способны реагировать с габапентином в течение времени, с образованием 4-циклогексилпирролидона (соответствующая лактамная форма) путем ускорения реакции дегидратации между аминогруппой и карбоксильной группой внутри молекулы вещества. Эта реакция дегидратации тем более ускоряется, чем больше порошок габапентина сжат, и еще более ускоряется при использовании воды или органических растворителей в процессе производства фармацевтического препарата, как и в случае габапентина. Можно сказать, что механизм деградации путем самоконденсации является особенностью 4-амино-3-замещенных производных бутановой кислоты, имеющих структурно громоздкие заместители в своей 3-й позиции.For example, 5-methyl-3-aminomethylhexanoic acid, represented by the following structural formula and having the generic name pregabalin sn 2 -sn (sn 3 ) 2 n 2 s-n 2 s-sn-sn 2 -soon is also a drug, which is also poorly compressed, molded and fluidized like gabapentin. Compression or granulation used to compact or fluidize drugs may be more effective with the use of pharmaceutical additives. However, many of the additives used in pressing are able to react with gabapentin over time, with the formation of 4-cyclohexylpyrrolidone (the corresponding lactam form) by accelerating the dehydration reaction between the amino group and the carboxyl group inside the molecule of the substance. This dehydration reaction is all the more accelerated, the more gabapentin powder is compressed, and even more accelerated by the use of water or organic solvents in the pharmaceutical manufacturing process, as in the case of gabapentin. It can be said that the mechanism of degradation by self-condensation is a feature of 4-amino-3-substituted butanoic acid derivatives having structurally bulky substituents in their 3rd position.
В противоположность этому, производные γ-аминомасляной кислоты, не имеющие вообще или имеющие менее громоздкие заместители в своей 3-й позиции, такие как γ-аминомасляная кислота или 4амино-3-гидроксибутановая кислота, не подвержены реакции дегидратации даже при содержании в сухом состоянии, например при температуре 105°С более 2-3 ч, и образование 4-циклогексилпирролидона (соответствующая лактамная форма) не наблюдается. Другими словами, 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты, где заместитель в 3-й позиции имеет громоздкую структуру, легко подвергается реакции дегидратации между аминогруппой и карбоксильной группой внутри молекулы.In contrast, derivatives of γ-aminobutyric acid having no or less bulky substituents in their 3rd position, such as γ-aminobutyric acid or 4amino-3-hydroxybutanoic acid, are not subject to a dehydration reaction even when kept in a dry state, for example, at a temperature of 105 ° C for more than 2-3 hours, and the formation of 4-cyclohexylpyrrolidone (the corresponding lactam form) is not observed. In other words, the 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative, where the substituent in the 3rd position has a bulky structure, easily undergoes a dehydration reaction between the amino group and the carboxyl group within the molecule.
В связи с вышесказанным, для лекарственных средств, которые представляют собой 4-амино-3замещенные производные бутановой кислоты, включая габапентин, имеющие структурно громоздкий заместитель в своей 3-й позиции, желательны новые фармацевтические препараты, содержащие упомянутые средства, которые могут быть компактизированы или флюидизированы в такие формы дозировки как таблетки или гранулы, и могли бы иметь стабильность, сравнимую с имеющимися в настоящее время в продаже фармацевтическими препаратами, включая имеющиеся в продаже габапентиновые капсулы, и способ их получения.In connection with the foregoing, for drugs that are 4-amino-3-substituted derivatives of butanoic acid, including gabapentin, having a structurally cumbersome substituent in their 3rd position, new pharmaceutical preparations containing said agents that can be compactified or fluidized are desirable into dosage forms such as tablets or granules, and could have stability comparable to currently available pharmaceuticals, including commercially available gaba pentin capsules, and method for their preparation.
Из документов ΌΕ 3928183 и ЕР 0414263 известны твердые фармацевтические композиции, содержащие 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты и определенные вспомогательные вещества, которые не являются катализатором нежелательного образования соответствующего лактама активного вещества.Solid pharmaceutical compositions containing a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative and certain excipients that are not a catalyst for the undesired formation of the corresponding lactam of the active substance are known from documents 28 3928183 and EP 0414263.
Таким образом, задачей данного изобретения является расширение арсенала стабильных твердых фармацевтических композиций, содержащих 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты и вспомогательные вещества, а также расширение технологических возможностей их производства.Thus, the object of the present invention is to expand the arsenal of stable solid pharmaceutical compositions containing a 4-amino-3-substituted derivative of butanoic acid and auxiliary substances, as well as expanding the technological capabilities of their production.
Краткое описание изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Нами были проведены серьезные исследования для разрешения упомянутой выше проблемы, и в конце концов мы обнаружили, что деградация 4-амино-3-замещенных производных бутановой кислоты, включая габапентин, благодаря образованию лактама в ходе получения и хранения препарата, может быть предотвращена путем блокировки испарения и движения очень малых количеств остаточной воды в твердых композициях, содержащих 4-амино-3-замещенные производные бутановой кислоты, полученных независимо от использованных способов формулирования, что эффективным является добавление увлажнителя, как стабилизатора, предотвращающего деградацию и что твердая композиция, содержащаяWe conducted serious studies to solve the above problem, and in the end we found that the degradation of 4-amino-3-substituted butanoic acid derivatives, including gabapentin, due to the formation of lactam during preparation and storage of the drug, can be prevented by blocking evaporation and the movement of very small amounts of residual water in solid compositions containing 4-amino-3-substituted derivatives of butanoic acid, obtained independently of the methods of formulation used, which is effective is the addition of a humectant as a stabilizer to prevent degradation and that a solid composition containing
4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты, стабилизированная упомянутым увлажнителем, и твердый фармацевтический препарат, содержащий упомянутую композицию, такой как таблетки, гранулы и им подобные, имеют отличную стабильность при хранении, на основе чего и было выполнено настоящее изобретение.The 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative stabilized with said humectant and a solid pharmaceutical preparation containing said composition, such as tablets, granules and the like, have excellent storage stability, on the basis of which the present invention was made.
Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Поставленная задача решается твердой фармацевтической композицией, содержащей 4-амино-3замещенное производное бутановой кислоты и вспомогательное вещество за счет того, что в качестве 4амино-3-замещенного производного бутановой кислоты она содержит соединение, выбранное из группы,The problem is solved by a solid pharmaceutical composition containing a 4-amino-3-substituted derivative of butanoic acid and an auxiliary substance due to the fact that as a 4-amino-3-substituted derivative of butanoic acid it contains a compound selected from the group
- 2 006553 включающей габапентин, прегабалин и их смеси, а в качестве вспомогательного вещества - стабилизатор, представляющий собой один или более увлажнителей, выбранных из этиленгликоля, пропиленгликоля, бутиленгликоля, сорбита, глицерина и глицеринового эфира алифатической кислоты с цепью низшей или средней длины, имеющей от 2 до 14 атомов углерода, при условии, что если 4-амино-3замещенное производное бутановой кислоты представляет собой габапентин, то стабилизатор не может означать сорбит.- 2 006553 including gabapentin, pregabalin and mixtures thereof, and as an auxiliary substance, a stabilizer, which is one or more humectants selected from ethylene glycol, propylene glycol, butylene glycol, sorbitol, glycerol and glycerol ether of aliphatic acid with a chain of lower or medium length, having from 2 to 14 carbon atoms, provided that if the 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative is gabapentin, then the stabilizer cannot mean sorbitol.
Настоящее изобретение также относится к твердым композициям, содержащим 4-амино-3замещенные производные бутановой кислоты, которые представляют собой твердый фармацевтический препарат в таких формах дозировки как таблетки, порошки, гранулы или капсулы.The present invention also relates to solid compositions containing 4-amino-3-substituted butanoic acid derivatives, which are a solid pharmaceutical preparation in dosage forms such as tablets, powders, granules or capsules.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения твердых композиций, содержащих 4-амино-3-замещенные производные бутановой кислоты, выбранные из группы, включающей габапентин, прегабалин и их смеси, включающий объединение 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты с увлажнителем в качестве стабилизатора, включающим одно или более веществ, выбранных из этиленгликоля, пропиленгликоля, бутиленгликоля, сорбита и глицерина и его эфир алифатической кислоты с цепью низшей или средней длины, имеющей от 2 до 14 атомов углерода, при условии, что если 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты представляет собой габапентин, то стабилизатор не может означать сорбит, и если необходимо, обычными добавками для производства фармацевтического препарата.In addition, the present invention relates to a method for producing solid compositions containing 4-amino-3-substituted butanoic acid derivatives selected from the group consisting of gabapentin, pregabalin and mixtures thereof, comprising combining a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative with a humectant as a stabilizer comprising one or more substances selected from ethylene glycol, propylene glycol, butylene glycol, sorbitol and glycerol and its aliphatic acid ester with a lower or medium chain having from 2 to 14 carbon atoms ode, provided that if the 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative is gabapentin, then the stabilizer cannot mean sorbitol, and if necessary, with conventional additives for the manufacture of a pharmaceutical preparation.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способом получения твердых композиций, содержащих 4-амино-3-замещенные производные бутановой кислоты, которые представляют собой твердый фармацевтический препарат в таких формах дозировки как таблетки, порошки, гранулы или капсулы.The present invention also relates to a method for preparing solid compositions containing 4-amino-3-substituted butanoic acid derivatives, which are a solid pharmaceutical preparation in dosage forms such as tablets, powders, granules or capsules.
Далее, настоящее изобретение относится к применению увлажнителя в качестве стабилизатора габапентина и/или прегабалина в твердых фармацевтических препаратах.Further, the present invention relates to the use of a humectant as a stabilizer of gabapentin and / or pregabalin in solid pharmaceutical preparations.
Настоящее изобретение представляет чрезвычайно эффективное стабилизирующее средство для производства фармацевтических препаратов, содержащих 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты с громоздким заместителем в его 3-й позиции, как было показано выше, и средство настоящего изобретения является чрезвычайно эффективным при получении фармацевтических препаратов габапентина и прегабалина.The present invention provides an extremely effective stabilizing agent for the manufacture of pharmaceutical preparations containing a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative with a bulky substituent in its 3rd position, as shown above, and the agent of the present invention is extremely effective in the preparation of gabapentin pharmaceutical preparations and pregabalin.
Увлажнитель, который может быть применен в настоящем изобретении в комбинации с 4-амино-3замещенным производным бутановой кислоты, представляет собой один или более увлажнителей, выбранных из этиленгликоля, пропиленгликоля, бутиленгликоля, сорбита, глицерина и глицеринового эфира алифатической кислоты с цепью низшей или средней длины, имеющей от 2 до 14 атомов углерода, при условии, что если 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты представляет собой габапентин, то стабилизатор не может означать сорбит.A humectant that can be used in the present invention in combination with a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative is one or more humectants selected from ethylene glycol, propylene glycol, butylene glycol, sorbitol, glycerol and glycerol ester of an aliphatic acid with a lower or medium chain length having from 2 to 14 carbon atoms, provided that if the 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative is gabapentin, then the stabilizer cannot mean sorbitol.
Демонстрационные примеры глицериновых эфиров алифатических кислот могут включать эфиры низших алифатических кислот глицерина, такие как моноацетилглицерид, диацетилглицерид, триацетилглицерид (триацетин), моноглицериды кислот с цепями средней длины, такие как моногексаноилглицерид, монооктаноилглицерид, монодеканоилглицерид, полиглицериновые эфиры алифатических кислот с цепями средней длины, такие как полиглицерид монолауриновой кислоты или полиглицерид мономиристиновой кислоты и им подобные.Demonstration examples of glycerol esters of aliphatic acids may include esters of lower aliphatic acids of glycerol, such as monoacetylglyceride, diacetylglyceride, triacetylglyceride (triacetin), medium-length acid monoglycerides, monohexanoylglyceride glyceride, like monolauric acid polyglyceride or monomyristic acid polyglyceride and the like.
Твердые фармацевтические препараты настоящего изобретения могут быть получены в обычных формах дозировки, в типичных случаях это порошки, гранулы, гранулы с покрытием, капсулы, таблетки или таблетки с покрытием, путем проведения в соответствующий момент стадии гранулирования, в ходе которой увлажнитель в качестве стабилизатора и, если необходимо, вспомогательный компонент для производства фармацевтического препарата добавляют к порошкам 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты, таким как габапентин, прегабалин, баклофен и им подобным, а полученную смесь гранулируют с помощью гранулятора, стадии инкапсуляции, в ходе которой полученные гранулированные порошки инкапсулируют под давлением с помощью заполнителя капсул или стадии таблетирования, в ходе которой полученные гранулированные порошки прессуют с помощью таблетирующей машины, и, если необходимо, стадии покрытия, в ходе которой на гранулированные порошки, таблетки или гранулы, полученные на предыдущих стадиях, наносят покрытие.The solid pharmaceutical preparations of the present invention can be obtained in conventional dosage forms, in typical cases, powders, granules, coated granules, capsules, tablets or coated tablets, by conducting at the appropriate moment a granulation step during which the moisturizer is a stabilizer and, if necessary, an auxiliary component for the manufacture of a pharmaceutical preparation is added to powders of a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative such as gabapentin, pregabalin, baclofen and the like, and the resulting mixture is granulated using a granulator, an encapsulation step, during which the obtained granular powders are encapsulated under pressure using a capsule filler or a tabletting step, during which the obtained granular powders are compressed using a tablet machine, and, if necessary, the coating step during which the granular powders, tablets or granules obtained in the previous stages are coated.
Гранулирование 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты в ходе производства фармацевтических препаратов, как описано выше, таких как габапентин, может быть проведено любым известным способом гранулирования, например способом флюидизирующей грануляции, способом высокоскоростного перемешивания, способом плавления и им подобными. С целью эффективного связывания стабилизатора с порошком 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты, предпочтительно может быть использован способ флюидизирующей грануляции, в ходе которого порошок упомянутого вещества флюидизируют и затем распрыскивают стабилизатор на флюидизированный порошок. На этой стадии флюидизирующей грануляции, стабилизатор добавляют в форме его раствора в воде или органическом растворителе, таком как спирты и им подобные, в результате чего для равномерного покрытия поверхности порошка 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты вполне достаточно малого количества стабилизатора.Granulation of a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative during the manufacture of pharmaceuticals as described above, such as gabapentin, can be carried out by any known granulation method, for example, fluidizing granulation, high speed mixing, melting, and the like. In order to effectively bind the stabilizer to a powder of a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative, a fluidizing granulation method can preferably be used in which the powder of said substance is fluidized and then the stabilizer is sprayed onto the fluidized powder. At this stage of fluidizing granulation, the stabilizer is added in the form of a solution thereof in water or an organic solvent such as alcohols and the like, as a result of which a small amount of stabilizer is quite enough to evenly coat the surface of the powder of the 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative.
- 3 006553- 3 006553
На стадии гранулирования, с применением упомянутой флюидизирующей грануляции, процесс можно проводить с добавлением к порошку 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты стабилизирующего раствора, как описано выше и, если необходимо, связующего компонента, такого как кукурузный крахмал, производные целлюлозы, (например, гидроксипропилцеллюлоза), поливиниловый спирт, поливинилпирролидон (например, КоШбои-К30 или КоШбои-К25), кополивидон (например, Ко111бои-УЛ64) и им подобных в форме раствора или суспензии.At the granulation stage, using the said fluidizing granulation, the process can be carried out by adding to the powder a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative of a stabilizing solution, as described above and, if necessary, a binder component, such as corn starch, cellulose derivatives, ( for example, hydroxypropyl cellulose), polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone (for example, KoShboyi-K30 or KoShboyi-K25), copolyvidone (for example, Ko111boy-UL64) and the like in the form of a solution or suspension.
Упомянутый выше стабилизирующий раствор может быть нанесен на порошок 4-амино-3замещенного производного бутановой кислоты до гранулирования, с использованием связующих или других вспомогательных компонентов для производства фармацевтических препаратов. На этой стадии гранулирования, если необходимо, могут быть также включены осладители, такие как маннит, сорбит, ксилит или им подобные, и другие вспомогательные компоненты для производства фармацевтических препаратов.The above stabilizing solution can be applied to a powder of a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative prior to granulation using binders or other auxiliary components for the manufacture of pharmaceutical preparations. Sweeteners such as mannitol, sorbitol, xylitol or the like, and other auxiliary components for the manufacture of pharmaceutical preparations can also be included in this granulation step, if necessary.
Полученные таким образом гранулированные порошки могут быть использованы в качестве фармацевтических препаратов 4-амино-3-замещенных производных бутановой кислоты как таковые, либо инкапсулированные под давлением в капсулы, содержащие 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты. Кроме того, они могут быть затем спрессованы в таблетки.The granular powders thus obtained can be used as pharmaceuticals of 4-amino-3-substituted butanoic acid derivatives as such, or encapsulated under pressure in capsules containing a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative. In addition, they can then be compressed into tablets.
Более конкретно, гранулированные порошки 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты, полученные как описано выше, могут быть спрессованы в таблетки с помощью таблетирующей машины. На этой стадии прессования весьма существенным является использование смазки, как это обычно делают при производстве фармацевтических препаратов. Однако было показано, что некоторые традиционные смазки, применяемые на стадии прессования лекарственных средств, могут с течением времени влиять на стабильность фармацевтического препарата 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты и в дальнейшем приводить к замедлению растворения лекарства, в силу чего эти смазки в ряде случаев не являются предпочтительными.More specifically, granular powders of a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative obtained as described above can be compressed into tablets using a tabletting machine. At this stage of pressing, the use of a lubricant is very essential, as is usually done in the manufacture of pharmaceuticals. However, it was shown that some traditional lubricants used at the stage of pressing the drugs can, over time, affect the stability of the pharmaceutical preparation of the 4-amino-3-substituted derivative of butanoic acid and further lead to a slowdown in the dissolution of the drug, due to which these lubricants a number of cases are not preferred.
Однако мы также обнаружили, что некоторые нейтральные аминокислоты, которые практически не использовали в качестве смазок при прессовании лекарственных средств, такие как Ь-лейцин, Ьизолейцин, Ь-валин, Ό-лейцин, Ό-изолейцин, Ό-валин, ΌΕ-лейцин, ΌΕ-изолейцин или ОЬ-валин или их смесь, могут оказывать значительный эффект как смазки при прессовании в таблетки производных настоящего изобретения, таких как габапентин, и что в таблетках, полученных таким образом, не было обнаружено неблагоприятного влияния применяемого стабилизатора как на стабильность в течение времени, так и на растворимость.However, we also found that some neutral amino acids that were practically not used as lubricants for pressing drugs, such as L-leucine, L-isoleucine, L-valine, L-leucine, Ό-isoleucine, Ό-valine, ΌΕ-leucine, S-isoleucine or O-valine, or a mixture thereof, can have a significant effect as lubricants when pressed into tablets of derivatives of the present invention, such as gabapentin, and that in tablets thus obtained no adverse effect of the stabilizer used was found to affect lnost over time, and the solubility.
Таким образом, на стадии прессования гранулы могут быть смешаны с Ь-лей-цином, Ьизолейцином, Ь-валином, Ό-лейцином, Ό-изолейцином, Ό-валином, ΌΕ-лейцином, ΌΕ-изолейцином или ΌΕ-валином или их смесью в качестве смазки и, если необходимо, с вспомогательным компонентом для производства фармацевтического препарата, например, связывающим компонентом или разрыхлителем, таким как производное целлюлозы (например, гидроксипропилцеллюлоза) кристаллическая целлюлоза, кукурузный крахмал, частично желатинизированный крахмал, лактоза или подобные или другие традиционные вспомогательные компоненты, с помощью подходящего смесителя, такого как сухосмешивающий миксер, например, У-образный смеситель или ему подобный, и затем полученную смесь прессуют в таблетки с помощью подходящей таблетирующей машины.Thus, at the stage of pressing, the granules can be mixed with L-leucine, L-isoleucine, L-valine, Ό-leucine, Ό-isoleucine, Ό-valine, ΌΕ-leucine, ΌΕ-isoleucine or ΌΕ-valine, or a mixture thereof as a lubricant and, if necessary, with an auxiliary component for the manufacture of a pharmaceutical preparation, for example, a binding component or a disintegrant, such as a cellulose derivative (e.g. hydroxypropyl cellulose), crystalline cellulose, corn starch, partially gelled starch, lactose or the like or other conventional auxiliary components, using a suitable mixer, such as a dry mixing mixer, for example, a U-shaped mixer or the like, and then the resulting mixture is compressed into tablets using a suitable tabletting machine.
Гранулированные порошки, гранулы или таблетки, полученные таким образом, могут быть при необходимости снабжены покрытием. Стадия нанесения покрытия для таблеток не является существенной и может быть необязательной. Например, в случае габапентина, имеющего очень горький вкус, может быть желательным нанести покрытие на таблетки для более удобного приема. На стадии нанесения покрытия в качестве материала, образующего поверхностную пленку, используют полимерные компоненты, такие как производные целлюлозы, например, гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) и т.д., поливинилпирролидон, КоШбои-УЛ64, ЕибгащЕ и т.д., а в качестве осладителя - маннит, сорбит, ксилит, аспартам и им подобные.Granular powders, granules or tablets thus obtained can be coated if necessary. The tablet coating step is not essential and may be optional. For example, in the case of gabapentin having a very bitter taste, it may be desirable to coat the tablets for more convenient administration. At the coating stage, polymer components are used as the material forming the surface film, such as cellulose derivatives, for example, hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), etc., polyvinylpyrrolidone, KoShboi-UL64, EbgashE, etc. , and as a sweetener - mannitol, sorbitol, xylitol, aspartame and the like.
К таким материалам, образующим поверхностную пленку, могут быть добавлены, если необходимо, увлажнитель, такой как пропиленгликоль, глицерин, триацетин, или подобные, и нейтральная аминокислота, такая как Ь-лейцин, Ь-изо-лейцин, Ь-валин, Ь-аланин, Ό-лейцин, Ό-изолейцин, Ό-валин, Όаланин, ΌΌ-лей-цин, ΌΌ-изолейцин, ΌΌ-валин, ΌΌ-аланин или глицин. Среди перечисленных веществ пропиленгликоль, глицерин и триацетин могут быть не только увлажнителем, но также и пластификатором для поверхностной пленки, тогда как Ь-лейцин, Ь-изолейцин, Ь-валин, Ό-лейцин, Ό-изолейцин, Όвалин, ΌΌ-лейцин, ΌΌ-изолейцин и ΌΌ-валин могут выступать в качестве модификаторов поверхностной пленки. Более того, если 4-амино-3-замещенным производным бутановой кислоты является габапентин, глицин, Ь-аланин, Ό-аланин и ΌΕ-аланин могут выступать в качестве веществ, маскирующих горький вкус габапентина. Покрытие гранулированных порошков, гранул или таблеток может быть нанесено на поверхность гранулированных порошков, гранул или таблеток в соответствии с хорошо известным способом, использующим флюидизационный слой или вращающийся поддон.A humidifier such as propylene glycol, glycerin, triacetin, or the like, and a neutral amino acid such as b-leucine, b-iso-leucine, b-valine, b- can be added to such surface film forming materials. alanine, Ό-leucine, Ό-isoleucine, Ό-valine, Ό -alanine, ΌΌ-leucine, ΌΌ-isoleucine, ΌΌ-valine, ΌΌ-alanine or glycine. Among the listed substances, propylene glycol, glycerin and triacetin can be not only a moisturizer, but also a plasticizer for the surface film, while L-leucine, L-isoleucine, L-valine, Ό-leucine, Ό-isoleucine, Όvalin, ΌΌ-leucine, ΌΌ-isoleucine and ΌΌ-valine can act as surface film modifiers. Moreover, if the 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative is gabapentin, glycine, L-alanine, Ό-alanine and ΌΕ-alanine can act as substances masking the bitter taste of gabapentin. Coating granular powders, granules or tablets may be applied to the surface of granular powders, granules or tablets in accordance with a well-known method using a fluidization bed or a rotating pan.
В твердых композициях, содержащих 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты в соответствии с настоящим изобретением, увлажнитель может быть использован в общем количестве 0,01In solid compositions containing a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative in accordance with the present invention, a humidifier may be used in a total amount of 0.01
- 4 006553- 4 006553
25% от веса 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты или в количестве 0,01-25% от суммарного количества 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты и вспомогательного компонента, когда его добавляют при производстве фармацевтического препарата. Общее используемое количество может варьировать в зависимости от типа используемого увлажнителя, конкретной формы дозировки твердой композиции, содержащей 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты, то есть таблетки, порошки, гранулы или капсулы, а также от типа и количества добавляемого вспомогательного компонента.25% by weight of a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative or in an amount of 0.01-25% of the total amount of a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative and an auxiliary component when added in the manufacture of a pharmaceutical preparation. The total amount used may vary depending on the type of humidifier used, the particular dosage form of the solid composition containing the 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative, i.e. tablets, powders, granules or capsules, as well as the type and amount of auxiliary component added.
В любом случае увлажнитель следует использовать для стабилизации 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты в эффективном количестве, надежно удерживающем влагу в фармацевтическом препарате. Во многих случаях общее количество увлажнителя может быть предпочтительно в диапазоне 0,02-20% от веса 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты или в диапазоне 0,02-20% от общего веса 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты и вспомогательного компонента, когда последний используют при производстве фармацевтического препарата. Однако, когда сорбит применяют вместе с другими увлажнителями, используемое количество не ограничено указанным выше диапазоном.In any case, the humidifier should be used to stabilize the 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative in an effective amount that reliably retains moisture in the pharmaceutical preparation. In many cases, the total amount of humectant may preferably be in the range of 0.02-20% by weight of the 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative or in the range of 0.02-20% of the total weight of the 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative acid and an auxiliary component, when the latter is used in the manufacture of a pharmaceutical preparation. However, when sorbitol is used together with other humectants, the amount used is not limited to the above range.
При получении покрытых таблеток 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты, количество используемого на стадии формирования поверхностной пленки увлажнителя может находиться в диапазоне 0,1-50 вес.% от общего количества материалов покрытия.In preparing coated tablets of a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative, the amount of humidifier used in the surface film formation step may be in the range of 0.1-50 wt.% Of the total amount of coating materials.
Более того, мы обнаружили, что при получении твердых фармацевтических препаратов 4-амино-3замещенного производного бутановой кислоты, использование некоторых нейтральных аминокислот, включая Ь-лейцин, Ь-изолейцин, Ь-валин, Ь-аланин, Ό-лейцин, Ό-изолейцин, Ό-валин, Ό-аланин, ОБлейцин, ЭЬ-изолейцин, ЭЬ-валин, ЭЬ-аланин и глицин, вместо обычно применяемого при производстве фармацевтических препаратов вспомогательного компонента, позволяет получить желаемый фармацевтический препарат без какого-либо вредного влияния на эффект удерживания влаги увлажнителем, являющимся стабилизатором настоящего изобретения. Другими словами, упомянутая нейтральная аминокислота может служить в качестве вспомогательного компонента для стабилизации. Упомянутая аминокислота может быть использована сама по себе или в комбинации с одной или более другими нейтральными аминокислотами. Упомянутую нейтральную аминокислоту можно вводить на любой стадии получения фармацевтического препарата 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты, включая стадию гранулирования. Общее количество упомянутой нейтральной аминокислоты, например, в твердом препарате габапентина, составляет 0,05-40% от веса габапентина. Способ получения твердого препарата 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты в соответствии с настоящим изобретением, как пояснялось выше, включает, например, стадию гранулирования, в ходе которой увлажнитель, то есть стабилизатор, связующий компонент и вспомогательный компонент для производства фармацевтического препарата добавляют к порошку упомянутого вещества, после чего полученную смесь гранулируют в грануляторе, стадию таблетирования, в ходе которой в полученный гранулированный порошок вводят добавки, такие как смазка, после чего гранулы прессуют с помощью таблетирующей машины, и, если необходимо, стадию покрытия поверхности, в ходе которой на поверхность полученной таблетки наносят покрытие. Однако гранулированные порошки, полученные в ходе стадии гранулирования, возможно применять как таковые, в форме дозировки порошка или гранул, как фармацевтический препарат 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты, без проведения стадии таблетирования, либо гранулы, полученные в ходе стадии гранулирования, могут быть снабжены покрытием, как это описано выше. Альтернативным образом, гранулы, полученные в ходе стадии гранулирования, можно смешивать со смазкой или подобным компонентом и полученной смесью заполнять твердые желатиновые капсулы с помощью заполнителя капсул. В твердых препаратах 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты, полученных таким образом, например, в случае препарата габапентина, габапентин находится в прессованном или флюидизированном состоянии, в силу чего препарат легко усваивается при пероральном назначении людям.Moreover, we found that in the preparation of solid pharmaceutical preparations of a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative, the use of certain neutral amino acids, including L-leucine, L-isoleucine, L-valine, L-alanine, Ό-leucine, Ό-isoleucine , Ό-valine, Ό-alanine, OBleucin, E-isoleucine, E-valine, E-alanine and glycine, instead of the auxiliary component commonly used in the manufacture of pharmaceutical preparations, allows to obtain the desired pharmaceutical preparation without any harmful effect on the moisture retention effect humectant, stabilizer being present invention. In other words, said neutral amino acid can serve as an auxiliary component for stabilization. Said amino acid may be used alone or in combination with one or more other neutral amino acids. Said neutral amino acid may be introduced at any stage of the preparation of a pharmaceutical preparation of a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative, including a granulation step. The total amount of said neutral amino acid, for example, in the gabapentin solid preparation, is 0.05-40% by weight of gabapentin. A method for preparing a solid preparation of a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative in accordance with the present invention, as explained above, includes, for example, a granulation step during which a humidifier, i.e. a stabilizer, a binder component and an auxiliary component for the manufacture of a pharmaceutical preparation, are added to the powder of said substance, after which the resulting mixture is granulated in a granulator, a tabletting step, during which additives such as sma are introduced into the obtained granular powder minute, after which the granules are compressed on a tablet machine and, if necessary, the surface coating step, during which the surface of tablets obtained is coated. However, the granular powders obtained during the granulation step can be used as such, in the form of a dosage of powder or granules, as a pharmaceutical preparation of a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative, without a tabletting step, or granules obtained during the granulation step, may be coated as described above. Alternatively, the granules obtained during the granulation step can be mixed with a lubricant or the like and the resulting mixture can be filled in hard gelatin capsules using a capsule filler. In solid preparations of a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative, thus obtained, for example, in the case of a gabapentin preparation, gabapentin is in a compressed or fluidized state, whereby the drug is easily absorbed by oral administration to humans.
Настоящее изобретение более полно может быть объяснено с помощью следующих ниже примеров, которые не следует рассматривать как ограничивающие пределы настоящего изобретения.The present invention can be more fully explained using the following examples, which should not be construed as limiting the scope of the present invention.
Пример 1. 1) Получение гранулированного порошка А габапентинаExample 1. 1) Obtaining granular powder A of gabapentin
Над 250 г исходного порошка габапентина распрыскивали 72 г воды с помощью флюидизирующего гранулятора (производства ΡΒΕυΝΏ Со., Ыб., 8РС-ЬаЬо) с получением гранулированного порошка А габапентина.Over 250 g of the original gabapentin powder was sprayed with 72 g of water using a fluidizing granulator (manufactured by ΡΒΕυΝΏ Co., Lyb., 8RS-LaBo) to obtain granular gabapentin powder A.
2) Получение гранулированного порошка В габапентина2) Obtaining granular powder In gabapentin
Над 250 г исходного порошка габапентина распрыскивали раствор 5 г пропиленгликоля в 67 г воды с помощью упомянутого флюидизирующего гранулятора и затем сушили с получением гранулированного порошка В габапентина.A solution of 5 g of propylene glycol in 67 g of water was sprayed over 250 g of the original gabapentin powder with the aid of the aforementioned fluidizing granulator and then dried to obtain granular B gabapentin powder.
Гранулированные порошки габапентина А и В, полученные как описано в п.1) и 2), содержали в условиях, указанных в следующей ниже табл. 3, и затем с помощью ВЭЖХ определяли содержание лактама в каждом гранулированном порошке. Содержание лактама в этом и нижеследующих примерах выражается в весовых процентах относительно габапентина.Granular powders of gabapentin A and B, obtained as described in paragraph 1) and 2), contained under the conditions specified in the following table. 3, and then lactam content of each granular powder was determined by HPLC. The lactam content in this and the following examples is expressed in weight percent relative to gabapentin.
- 5 006553- 5 006553
Таблица 3Table 3
Приведенная выше таблица демонстрирует, что исходный порошок габапентина может быть предохранен от деградации с течением времени (образование лактама) путем добавления пропиленгликоля.The above table demonstrates that the initial gabapentin powder can be protected from degradation over time (lactam formation) by adding propylene glycol.
Пример 2. 1) Получение гранулированного порошка С габапентинаExample 2. 1) Obtaining granular powder With gabapentin
Над 250 г исходного порошка габапентина распрыскивали 72 г воды с помощью флюидизирующего гранулятора (производства ΕΚΕυΝΏ Со., Ый., 8ЕС-ЬаЬо) затем раствор 5 г гидроксипропилцеллюлозы в 58 г воды, после чего сушили с получением гранулированного порошка С габапентина.Over 250 g of the original gabapentin powder was sprayed with 72 g of water using a fluidizing granulator (manufactured by ΕΚΕυΝΏ Co., Li, 8EC-LaBo) then a solution of 5 g of hydroxypropyl cellulose in 58 g of water, and then dried to obtain granular powder of gabapentin.
2) Получение гранулированного порошка Ό габапентина2) Obtaining granular powder Ό gabapentin
Над 250 г исходного порошка габапентина распрыскивали раствор 5 г пропиленгликоля в 67 г воды с помощью флюидизирующего гранулятора (производства ΕΚΕυΝΏ Со., Ий.. 8РС-ЬаЬо). а затем раствор 5 г гидроксипропилцеллюлозы в 58 г воды, после чего сушили с получением гранулированного порошка Ό габапентина.A solution of 5 g of propylene glycol in 67 g of water was sprayed over 250 g of the original gabapentin powder using a fluidizing granulator (manufactured by ΕΚΕυΝΏ Co., Oi .. 8RS-bao). and then a solution of 5 g of hydroxypropyl cellulose in 58 g of water, and then dried to obtain granular powder порошка gabapentin.
3) Получение гранулированного порошка Е габапентина3) Obtaining granular powder E gabapentin
Над 250 г исходного порошка габапентина распрыскивали раствор 5 г триацетина в 67 г воды с помощью флюидизирующего гранулятора, а затем раствор 5 г гидроксипропилцеллюлозы в 58 г воды, после чего сушили с получением гранулированного порошка Е габапентина.A solution of 5 g of triacetin in 67 g of water was sprayed over 250 g of the original gabapentin powder using a fluidizing granulator, followed by a solution of 5 g of hydroxypropyl cellulose in 58 g of water, and then dried to obtain granular E gapapentin powder.
4) Получение гранулированного порошка Е габапентина4) Obtaining granular powder E gabapentin
Над 250 г исходного порошка габапентина распрыскивали раствор 2,5 г пропиленгликоля и 2,5 г триацетина в 67 г воды с помощью упомянутого флюидизирующего гранулятора, а затем раствор 5 г гидроксипропилцеллюлозы в 58 г воды, после чего сушили с получением гранулированного порошка Е габапентина.A solution of 2.5 g of propylene glycol and 2.5 g of triacetin in 67 g of water was sprayed over 250 g of the original gabapentin powder with the aid of the aforementioned fluidizing granulator, and then a solution of 5 g of hydroxypropyl cellulose in 58 g of water, after which it was dried to obtain granular E gapapentin powder.
Гранулированные порошки С-Е габапентина, полученные как было описано в пп.1-4, содержали в условиях, указанных в табл. 4, после чего определяли содержание образующегося в каждом порошке лактама с помощью ВЭЖХ.Granular powders of CE gabapentin obtained as described in claims 1 to 4 were contained under the conditions specified in table. 4, after which the content of lactam formed in each powder was determined by HPLC.
Таблица 4Table 4
Условия содержания Гранулированные порошкиContent Conditions Granular Powders
(открыто)(open)
В этой таблице показано, что исходный порошок габапентина может быть предохранен от деградации с течением времени (образование лактама) с помощью добавления либо пропиленегликоля, либо триацетина, либо и того и другого вместе.This table shows that the initial gabapentin powder can be protected from degradation over time (lactam formation) by adding either propylene glycol or triacetin, or both.
Пример 3.Example 3
1) Получение гранул габапентина1) Obtaining granules of gabapentin
Над 700 г исходного порошка габапентина распрыскивали раствор 14 г кополивидона и 14 г пропилен гликоля в 252 г воды с помощью флюидизирующего гранулятора (производства ΕΚΕυΝΏ Со., Ь!й., 8ЕС-ЬаЬо), затем сушили с получением гранулированного порошка габапентина.A solution of 14 g of copolyvidone and 14 g of propylene glycol in 252 g of water was sprayed over 700 g of the initial gabapentin powder using a fluidizing granulator (manufactured by ΕΚΕυΝΏ Co., bj, 8ES-bao), then dried to obtain a granulated gabapentin powder.
2) Прессование таблеток2) Tablet compression
Сухие гранулы, полученные в соответствии с п.1, смешивали с Ь-валином, 7% от веса гранул, затем прессовали в таблетки диаметром 9 мм и весом 336 мг, с помощью ротационной машины для таблетирования (производства ΚΙΚυ8υΐ 8ΕΙ8ΑΚυ8ΗΟ К.К.). Каждая таблетка содержала 300 мг габапентина и имела твердость 6-10 кг.The dry granules obtained in accordance with claim 1 were mixed with b-valine, 7% of the weight of the granules, then pressed into tablets with a diameter of 9 mm and a weight of 336 mg using a rotary tabletting machine (manufactured by ΚΙΚυ8υΐ 8ΕΙ8ΑΚυ8ΗΟ К.К.) . Each tablet contained 300 mg of gabapentin and had a hardness of 6-10 kg.
3) Нанесение покрытия на таблетки3) Coating tablets
Поверхность таблеток, полученных в соответствии с п.2, покрывали пленкой, применяя раствор, состав которого указан в следующей ниже табл. 5, с помощью машины для нанесения покрытий (производThe surface of the tablets obtained in accordance with claim 2 was coated with a film using a solution whose composition is indicated in the following table. 5, using a coating machine (manufacturing
- 6 006553 ства ΕΚΕυΝΌ Со., Ш., ΗΙ-СОАТОК НСТ-30).- 6 006553 ΕΚΕυΝΌ Со., Ш., ΗΙ-СОАТОК НСТ-30).
Таблица 5Table 5
Таблетки без покрытия (I) и таблетки с покрытием (II), полученные в соответствии с пп.2 и 3 и имеющиеся в продаже капсулы габапентина (III) содержали в условиях, указанных в следующей ниже табл. 6, после чего определяли образовавшийся в каждой упомянутой таблетке и капсуле лактам.Uncoated tablets (I) and coated tablets (II) obtained in accordance with paragraphs 2 and 3 and commercially available gabapentin (III) capsules were kept under the conditions specified in the following table. 6, after which the lactam formed in each of said tablets and capsules was determined.
Таблица 6Table 6
Условия содержания Содержание лактамаContainment Conditions Lactam Content
Препараты габапентинаGabapentin preparations
(закрыто) [Примечание] Имеющиеся в продаже капсулы габапентина были получены способом сухого смешивания, каждая капсула содержала 300 мг габапентина.(closed) [Note] Commercially available gabapentin capsules were prepared by dry mixing, each capsule containing 300 mg of gabapentin.
Табл. 6 показывает, что значительного увеличения содержания лактама не наблюдалось для таблеток с поверхностным покрытием и такие таблетки имели отличную стабильность с течением времени, подобную стабильности габапентиновых капсул, полученных способом сухого смешивания.Tab. 6 shows that a significant increase in lactam was not observed for tablets with a surface coating and such tablets had excellent stability over time, similar to the stability of gabapentin capsules obtained by dry mixing.
Более того, таблетки с покрытием, полученные как описано выше, подвергали тестированию на растворимость в соответствии с процедурой, предписываемой Японской Фармакопеей XIII (используя 900 мл воды и мешалку при 50 об./мин.). Условия тестирования и результаты теста показаны в следующей ниже табл. 7, где числовые значения представляют величину растворимости, выраженную в процентах.Moreover, coated tablets prepared as described above were subjected to solubility testing in accordance with the procedure prescribed by Japanese Pharmacopoeia XIII (using 900 ml of water and a stirrer at 50 rpm.). Test conditions and test results are shown in the following table. 7, where the numerical values represent the solubility value, expressed as a percentage.
Таблица 7Table 7
Время растворения (мин.) Условия содержанияDissolution time (min.)
Этот тест подтвердил, что таблетки габапентина с покрытием, полученные в соответствии со способом настоящего изобретения, могут демонстрировать хорошую растворимость в соответствующем тесте, и при этом иметь хорошую стабильность с течением времени после растворения.This test confirmed that coated gabapentin tablets prepared in accordance with the method of the present invention can exhibit good solubility in the corresponding test, while still having good stability over time after dissolution.
Пример 4.Example 4
1) Получение порошка баклофена, образец С1) Obtaining baclofen powder, sample C
200 мг кристаллического баклофена увлажняли 0,04 мг воды, смесь превращали в гранулированный порошок в ступке, затем сушили с получением порошка баклофена, образец С.200 mg of crystalline baclofen was moistened with 0.04 mg of water, the mixture was turned into granular powder in a mortar, then dried to obtain baclofen powder, sample C.
2) Получение порошка баклофена, образец Н2) Obtaining baclofen powder, sample H
200 мг кристаллического баклофена увлажняли 0,04 мг 20% водного раствора пропиленгликоля, смесь превращали в гранулированный порошок в ступке, затем сушили с получением порошка баклофена, образец Н.200 mg of crystalline baclofen was moistened with 0.04 mg of a 20% aqueous propylene glycol solution, the mixture was turned into granular powder in a mortar, then dried to obtain baclofen powder, sample N.
Образцы порошка баклофена С и Н, полученные, как указано выше, и необработанные кристаллы баклофена содержали в условиях, указанных в следующей ниже таблице 8, после чего в каждом образце определяли содержание дегидратированных конденсатов с помощью ВЭЖХ. В этом примере содержание дегидратированных конденсатов выражено в весовых процентах от веса баклофена.Samples of baclofen powder C and H obtained as described above and untreated baclofen crystals were kept under the conditions indicated in the following table 8, after which dehydrated condensates were determined in each sample by HPLC. In this example, the content of dehydrated condensates is expressed in weight percent of the weight of baclofen.
- 7 006553- 7 006553
Таблица 8Table 8
Условия содержания ОбразцыSample conditions
Эта таблица демонстрирует, что гранулированный баклофен, полученный с помощью воды, подвергается усиленной деградации с течением времени (конденсация при дегидратации), и что эта деградация может быть предотвращена добавлением пропиленгликоля в качестве увлажнителя.This table demonstrates that granular baclofen obtained with water undergoes enhanced degradation over time (dehydration condensation), and that this degradation can be prevented by the addition of propylene glycol as a humectant.
Пример 5Example 5
1) Получение порошка прегабалина, образец I г кристаллического прегабалина увлажняли 0,1 мл воды, после чего смесь превращали в гранулированный порошок с помощью ступки, затем сушили с получением порошка прегабалина, образец I.1) Obtaining pregabalin powder, sample I g of crystalline pregabalin was moistened with 0.1 ml of water, after which the mixture was turned into granular powder using a mortar, then dried to obtain pregabalin powder, sample I.
2) Получение порошка прегабалина, образец I г кристаллического прегабалина увлажняли 0,1 мл 1% водного раствора декаглицерилмонолаурата, после чего смесь превращали в гранулированный порошок с помощью ступки, затем сушили с получением порошка прегабалина, образец I.2) Preparation of pregabalin powder, sample I g of crystalline pregabalin was moistened with 0.1 ml of a 1% aqueous solution of decaglyceryl monolaurate, after which the mixture was turned into granular powder using a mortar, then dried to obtain pregabalin powder, sample I.
3) Получение порошка прегабалина, образец К г кристаллического прегабалина увлажняли 0,1 мл 10% водного раствора бутиленгликоля, после чего смесь превращали в гранулированный порошок с помощью ступки, затем сушили с получением порошка прегабалина, образец К.3) Preparation of pregabalin powder, sample K g of crystalline pregabalin was moistened with 0.1 ml of a 10% aqueous solution of butylene glycol, after which the mixture was transformed into granular powder using a mortar, then dried to obtain pregabalin powder, sample K.
Образцы I, I и К, полученные, как описано выше, и необработанные кристаллы прегабалина содержали в условиях, указанных в следующей ниже табл. 9, после чего в каждом образце определяли содержание дегидратированных конденсатов с помощью ВЭЖХ. В этом примере и в последующем примере 6 содержание дегидратированных конденсатов выражено в весовых процентах от веса прегабалина.Samples I, I and K, obtained as described above, and untreated crystals of pregabalin contained under the conditions specified in the following table. 9, after which the content of dehydrated condensates was determined in each sample using HPLC. In this example and in the following example 6, the content of dehydrated condensates is expressed in weight percent of the weight of pregabalin.
Таблица 9Table 9
(закрыто)(closed)
Эта таблица демонстрирует, что гранулированный прегабалин, полученный с помощью воды, подвергается усиленной деградации с течением времени (конденсация при дегидратации), и что эта деградация может быть предотвращена добавлением декаглицерилмонолаурата или бутиленгликоля в качестве увлажнителя.This table demonstrates that granular pregabalin obtained with water undergoes enhanced degradation over time (dehydration condensation), and that this degradation can be prevented by adding decaglyceryl monolaurate or butylene glycol as a humectant.
Пример 6. 1) Получение порошка прегабалина, образец Ь г кристаллического прегабалина увлажняли 0,1 мл 10% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы, после чего смесь превращали в гранулированный порошок с помощью ступки, затем сушили с получением порошка прегабалина, образец Ь.Example 6. 1) Obtaining pregabalin powder, a sample of bg of crystalline pregabalin was moistened with 0.1 ml of a 10% aqueous hydroxypropyl cellulose solution, after which the mixture was turned into granular powder using a mortar, then dried to obtain pregabalin powder, sample b.
3) Получение порошка прегабалина, образец М г кристаллического прегабалина увлажняли 0,1 мл водного раствора, содержащего 10% гидроксипропилцеллюлозы и 10% пропиленгликоля, после чего смесь превращали в гранулированный порошок с помощью ступки, затем сушили с получением порошка прегабалина, образец М.3) Preparation of pregabalin powder, a sample of M g of crystalline pregabalin was moistened with 0.1 ml of an aqueous solution containing 10% hydroxypropyl cellulose and 10% propylene glycol, after which the mixture was turned into granular powder using a mortar, then dried to obtain pregabalin powder, sample M.
Образцы Ь и М, полученные, как описано выше, содержали в условиях, указанных в следующей ниже табл. 10, после чего в каждом образце определяли содержание дегидратированных конденсатов с помощью ВЭЖХ.Samples L and M obtained as described above were kept under the conditions indicated in the following table. 10, after which the content of dehydrated condensates was determined in each sample using HPLC.
- 8 006553- 8 006553
(закрыто)(closed)
Эта таблица демонстрирует, что деградация с течением времени (конденсация при дегидратации) прегабалина может быть предотвращена добавлением гидроксипропилцеллюлозы и пропиленгликоля в качестве увлажнителя.This table demonstrates that the degradation over time (dehydration condensation) of pregabalin can be prevented by the addition of hydroxypropyl cellulose and propylene glycol as a humectant.
Считалось, что избыток влаги, остающийся обычно в твердых препаратах, включая препарат 4амино-3-замещенного производного бутановой кислоты, является нежелательным, поскольку может вызывать обесцвечивание, деградацию, проблемы при таблетировании и тому подобное. Наиболее значительное достижение настоящего изобретения состоит в том, что неожиданно было обнаружено, что стабильность твердых препаратов 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты может быть значительно улучшена добавлением увлажнителя, обладающего влагоудерживающей активностью, хотя ранее он бы рассматривался как виновник упомянутых неприятных особенностей, связанных с избыточной влагой. Таким образом, настоящее изобретение дает средство для стабилизации фармацевтически нестабильных 4-амино-3-замещенных производных бутановой кислоты, включая габапентин, и, кроме того, разъясняет принципы такой стабилизации, а эта проблема стояла перед специалистами в течение многих лет. Значительный эффект настоящего изобретения состоит в том, что способ влажной грануляции с использованием воды, который широко применяли для фармацевтических препаратов малых размеров для более легкого приема пациентами, может быть применен к габапентину, обладающему крайне плохой прессуемостью, не вызывая при этом какой-либо деградации габапентина. Настоящее изобретение, по-видимому, внесет большой вклад в развитие стабилизированных фармацевтических композиций, содержащих 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты.It was believed that the excess moisture typically remaining in solid preparations, including the preparation of a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative, was undesirable since it could cause discoloration, degradation, tablet problems and the like. The most significant achievement of the present invention is that it was unexpectedly discovered that the stability of solid preparations of a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative can be significantly improved by the addition of a humectant having water-retaining activity, although previously it would be considered as the culprit of the mentioned unpleasant features, associated with excess moisture. Thus, the present invention provides a means for stabilizing pharmaceutically unstable 4-amino-3-substituted derivatives of butanoic acid, including gabapentin, and, in addition, explains the principles of such stabilization, and this problem has been faced by specialists for many years. A significant effect of the present invention is that a wet granulation method using water, which has been widely used for small pharmaceuticals for easier administration by patients, can be applied to gabapentin, which has extremely poor compressibility, without causing any degradation of gabapentin . The present invention is likely to greatly contribute to the development of stabilized pharmaceutical compositions containing a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative.
Claims (17)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13312298A JP3761324B2 (en) | 1998-05-15 | 1998-05-15 | Passenger rice transplanter |
| PCT/US1999/010186 WO1999059572A1 (en) | 1998-05-15 | 1999-05-10 | Gamma-aminobutyric acid derivatives containing, solid compositions and process for preparing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200001154A1 EA200001154A1 (en) | 2001-06-25 |
| EA006553B1 true EA006553B1 (en) | 2006-02-24 |
Family
ID=15097314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200001154A EA006553B1 (en) | 1998-05-15 | 1999-05-10 | Solid pharmaceutical compositions containing a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative, process for preparing the same by incorporating a humectant as a stabilizer |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3761324B2 (en) |
| CN (1) | CN1171587C (en) |
| AT (1) | ATE407668T1 (en) |
| CA (1) | CA2325045C (en) |
| CY (1) | CY1108488T1 (en) |
| DE (1) | DE69939532D1 (en) |
| DK (1) | DK1077691T3 (en) |
| EA (1) | EA006553B1 (en) |
| EE (1) | EE05530B1 (en) |
| EG (1) | EG26287A (en) |
| ES (1) | ES2312208T3 (en) |
| GE (1) | GEP20032987B (en) |
| IL (2) | IL139202A0 (en) |
| NZ (1) | NZ507162A (en) |
| PT (1) | PT1077691E (en) |
| UA (1) | UA76398C2 (en) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4904636B2 (en) * | 2001-05-29 | 2012-03-28 | 井関農機株式会社 | Tractor frame |
| JP5047022B2 (en) * | 2008-03-24 | 2012-10-10 | ヤンマー株式会社 | Upper and lower split engine storage package connection structure |
| WO2013008182A1 (en) * | 2011-07-10 | 2013-01-17 | Mahesh Kandula | Prodrugs of gaba analogs |
| WO2014037832A2 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-13 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases |
| WO2013168019A1 (en) * | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of neuropathic pain |
| WO2013167990A1 (en) | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of depression |
| CN104603096A (en) | 2012-05-07 | 2015-05-06 | 塞利克斯比奥私人有限公司 | Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders |
| US9738631B2 (en) | 2012-05-07 | 2017-08-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
| US9522884B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-12-20 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders |
| WO2013167992A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders |
| WO2013167993A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders |
| WO2013168023A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for treatment of parkinson's disease |
| WO2013168025A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders |
| WO2013168002A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of neurological conditions |
| US9242939B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-01-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
| US9394288B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-07-19 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy |
| US9273061B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-03-01 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of chronic pain |
| WO2013167999A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases |
| US20150087674A1 (en) * | 2012-05-10 | 2015-03-26 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of severe pain |
| US9339484B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-05-17 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia |
| WO2013168014A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy |
| US9573927B2 (en) | 2012-05-10 | 2017-02-21 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of severe pain |
| US9499526B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-11-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases |
| WO2013168016A1 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
| WO2013167997A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
| WO2013168004A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-11-14 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain |
| US9321775B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-04-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
| US9498461B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-11-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease |
| WO2013175376A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of local pain |
| US9227974B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-01-05 | Cellex Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders |
| WO2013175344A2 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis |
| JP2015518854A (en) | 2012-05-23 | 2015-07-06 | セリックスビオ プライヴェート リミテッド | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
| CN104583182A (en) | 2012-05-23 | 2015-04-29 | 塞利克斯比奥私人有限公司 | Compositions and methods for treatment of mucositis |
| US9108942B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-08-18 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
| US9187427B2 (en) | 2012-08-03 | 2015-11-17 | Cellix Bio Private Limited | N-substituted nicotinamide compounds and compositions for the treatment migraine and neurologic diseases |
| US9624168B2 (en) | 2012-09-06 | 2017-04-18 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders |
| WO2014037834A2 (en) | 2012-09-08 | 2014-03-13 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of inflammation and lipid disorders |
| US9333187B1 (en) | 2013-05-15 | 2016-05-10 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease |
| WO2014195961A1 (en) | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes |
| US9096537B1 (en) | 2014-12-31 | 2015-08-04 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of mucositis |
| WO2016046835A1 (en) | 2014-09-26 | 2016-03-31 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders |
| CA2967908C (en) | 2014-09-29 | 2020-11-17 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
| CN104352476A (en) * | 2014-10-21 | 2015-02-18 | 齐宏 | Gabapentin capsule and preparation method thereof |
| AU2014414316B2 (en) | 2014-10-27 | 2020-04-09 | Cellix Bio Private Limited | Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis |
| US9173877B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of local pain |
| US9150557B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-10-06 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia |
| US9321716B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-04-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome |
| US9175008B1 (en) | 2014-11-05 | 2015-11-03 | Cellix Bio Private Limited | Prodrugs of anti-platelet agents |
| US9284287B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-15 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity |
| US10208014B2 (en) | 2014-11-05 | 2019-02-19 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
| US9290486B1 (en) | 2014-11-05 | 2016-03-22 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy |
| US9932294B2 (en) | 2014-12-01 | 2018-04-03 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
| US9206111B1 (en) | 2014-12-17 | 2015-12-08 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological diseases |
| JP6679616B2 (en) | 2015-01-06 | 2020-04-22 | セリックス バイオ プライヴェート リミテッドＣｅｌｌｉｘ Ｂｉｏ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ | Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain |
-
1998
- 1998-05-15 JP JP13312298A patent/JP3761324B2/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-05-10 PT PT99924164T patent/PT1077691E/en unknown
- 1999-05-10 IL IL13920299A patent/IL139202A0/en unknown
- 1999-05-10 DE DE69939532T patent/DE69939532D1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-10 CN CNB998059781A patent/CN1171587C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-10 AT AT99924164T patent/ATE407668T1/en active
- 1999-05-10 EE EEP200000671A patent/EE05530B1/en unknown
- 1999-05-10 EA EA200001154A patent/EA006553B1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-10 NZ NZ507162A patent/NZ507162A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-10 DK DK99924164T patent/DK1077691T3/en active
- 1999-05-10 GE GEAP19995678A patent/GEP20032987B/en unknown
- 1999-05-10 CA CA002325045A patent/CA2325045C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-10 ES ES99924164T patent/ES2312208T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-13 EG EG1999050553A patent/EG26287A/en active
- 1999-10-05 UA UA2000127205A patent/UA76398C2/en unknown
-
2000
- 2000-10-23 IL IL139202A patent/IL139202A/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-06 CY CY20081101268T patent/CY1108488T1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GEP20032987B (en) | 2003-06-25 |
| CN1171587C (en) | 2004-10-20 |
| ATE407668T1 (en) | 2008-09-15 |
| CA2325045C (en) | 2005-05-03 |
| IL139202A (en) | 2014-12-31 |
| JPH11318133A (en) | 1999-11-24 |
| IL139202A0 (en) | 2001-11-25 |
| JP3761324B2 (en) | 2006-03-29 |
| CN1300213A (en) | 2001-06-20 |
| EG26287A (en) | 2013-06-12 |
| CA2325045A1 (en) | 1999-11-25 |
| EE200000671A (en) | 2002-04-15 |
| ES2312208T3 (en) | 2009-02-16 |
| CY1108488T1 (en) | 2014-04-09 |
| UA76398C2 (en) | 2006-08-15 |
| EA200001154A1 (en) | 2001-06-25 |
| NZ507162A (en) | 2003-11-28 |
| PT1077691E (en) | 2008-11-04 |
| EE05530B1 (en) | 2012-04-16 |
| DK1077691T3 (en) | 2008-10-27 |
| DE69939532D1 (en) | 2008-10-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA006553B1 (en) | Solid pharmaceutical compositions containing a 4-amino-3-substituted butanoic acid derivative, process for preparing the same by incorporating a humectant as a stabilizer | |
| JP4564607B2 (en) | 4-Amino-3-substituted-butanoic acid derivative-containing solid composition and process for producing the same | |
| KR100602047B1 (en) | Stabilized Pharmaceutical Preparations of Gamma-aminobutyric Acid Derivatives and Process for Preparing the Same | |
| US5151433A (en) | Stabilized medicinal substances, a process for the preparation thereof, and stable medicinal formulations | |
| US6056975A (en) | Stabilized thyroid hormone preparations and methods of making same | |
| IL148126A (en) | Use of ramipril or ramiprilat or a pharmaceutical salt thereof in the manufacture of a medicament for the prevention of congestive heart failure in patients with no preexisting congestive heart failure | |
| JP7336388B2 (en) | Tablet and its manufacturing method | |
| JPH04210919A (en) | Oral administrating preparation of pimobendan | |
| JP2002515421A (en) | Pharmaceutical preparations containing levothyroxine sodium | |
| AU2003240164A1 (en) | Extended release formulation of divalproex sodium | |
| EP4262759A1 (en) | Immediate release solid dosage form comprising teriflunomide and method of preparation thereof | |
| WO1999020276A1 (en) | Stable drug composition | |
| KR100267525B1 (en) | Cytarabine ocfosfate hard capsule | |
| AU2004234176B2 (en) | Solid pharmaceutical preparation containing levothyroxine and/or liothyronine salts | |
| WO2007049626A1 (en) | Oral solid preparation containing cabergoline | |
| MXPA00009535A (en) | Gamma-aminobutyric acid derivatives containing, solid compositions and processfor preparing the same | |
| HU204997B (en) | Process for producing carrier system suitable for ensuring controlled biological access to dihydropyridines, as well as new oral dosage form ensuring improved biological access | |
| JP2000336026A (en) | Granulated composition and tablet | |
| JPS61293912A (en) | Combined drug and production thereof | |
| MXPA00010737A (en) | Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |