EA005413B1

EA005413B1 - Гормональная терапия рака молочной железы

Info

Publication number: EA005413B1
Application number: EA200200943A
Authority: EA
Inventors: Джорджо Массимини; Роберт Париданс; Жан-Пьер Лобелль; Габриэлла Пишителли
Original assignee: Фармация Италия С.П.А.
Priority date: 2000-03-03
Filing date: 2001-02-20
Publication date: 2005-02-24
Also published as: HK1053424A1; NO20023971L; HUP0301123A3; EE200200479A; CZ20022981A3; CN1407896A; CN1213755C; WO2001064193A3; US20030144259A1; PL358542A1; JP2003525233A; SK11902002A3; NO20023971D0; GB0005257D0; EA200200943A1; EP1530478A2; AU2001254652A1; HRP20020716A2; KR20020084167A; ZA200207260B

Abstract

Раскрыт эксеместан для применения при лечении первой линии метастатического, запущенного, гормонально зависимого рака молочной железы, в частности, у женщин в постменопаузе.

Description

Настоящее изобретение относится к области эндокринной терапии при метастатическом, запущенном раке молочной железы.

Рак молочной железы представляет собой самый распространенный диагноз рака и вторую по частоте из ведущих причин смерти американских женщин. При диагностике приблизительно у 5% женщин имеется метастатическое заболевание.

Эндокринная терапия в целом хорошо переносима, и ввиду благоприятного терапевтического показателя, она представляет собой лечение первого выбора для женщин с метастатическим раком молочной железы. Действительно, рандомизированные испытания показывают отсутствие неблагоприятного эффекта на выживание пациенток, первоначально получавших лечение эндокринной терапией, а не химиотерапией. В настоящее время эндокринным средством первой линии, является тамоксифен. В настоящее время известно, что средства второй линии, которые включают прогестины и ингибиторы ароматазы, в действительности оказывают больше побочных эффектов, чем тамоксифен.

Хорошо описанные неблагоприятные эффекты тамоксифена касаются, главным образом, репродуктивных органов, причем наиболее тревожащим является его канцерогенность в отношении эндометрия. Сообщалось также о случаях токсического воздействия на глаза. Этих случаи включали внутренние отложения кристаллина, нарушение остроты зрения, отек желтого пятна, кератопатию и неврит зрительного нерва. Другие побочные эффекты включают, например, приливы, анорексию, тошноту, рвоту и кожную сыпь. Клинические и лабораторные данные свидетельствуют о том, что тамоксифен уменьшает цитолитический эффект мелфалана, циклофосфамида и 5-фторурацила.

Более того, приблизительно у 5% пациенток с кожными или костными метастазами тамоксифен вызывает «вспышку» опухоли, проявляющуюся увеличением размера, количества кожных поражений и связанного с ними дискомфорта, и усилением боли в костях и/или гиперкальцемии. Такие реакции в целом происходят в пределах суток или недель с начала лечения. Реакции в виде вспышек могут происходить в связи с другими видами гормональной терапии такими препаратами как эстрогены, андрогены, прогестины и в связи с резекционными методами лечения.

С другой стороны, например, ингибитор ароматазы аминоглутетимид, может даже дать реакцию с условием, аналогичным тамоксифену, при применении в виде терапии первой линии при метастатическом раке молочной железы. К сожалению, побочные эффекты аминоглутетимида значительно выражены, они происходят приблизительно у 35% пациенток и требуют прекращения приема препарата приблизительно у 5% пациенток. Основными видами токсического действия являются летаргия (36%), преходящая пятнисто-папулезная сыпь (25%), головокружение (15%) и тошнота и рвота (10%), при тяжелой миелосуппрессии, отмеченной менее чем у 1% пациенток. Тяжесть и частота этих побочные эффектов, таким образом, делают аминоглутетимид менее желательным, чем тамоксифен, в качестве средства эндокринного лечения первой линии.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что ингибитор ароматазы эксеместан и более активен, и лучше переносим, чем тамоксифен, в качестве эндокринного средства первой линии при метастатическом, запущенном раке молочной железы.

Соответственно, первой задачей настоящего изобретения является предоставление способа лечения первой линии метастатического, запущенного, гормонально зависимого рака молочной железы, включающего введение пациентке, нуждающейся в таком лечении первой линии, терапевтически эффективного количества эксеместана или фармацевтической композиции, содержащей его.

Еще одной задачей изобретения является предоставление применения эксеместана при изготовлении фармацевтической композиции для использования при лечении первой линии метастатического, запущенного, гормонально зависимого рака молочной железы, в частности, у женщин в постменопаузе.

Ингибитор ароматазы эксеместан представляет собой хорошо известное соединение, оно, например, раскрыто в патенте США №4808616. В патенте США №4808616 описано применение эксеместана при лечении запущенного, гормонально зависимого рака молочной железы. Однако в настоящем изобретении впервые специально описан эксеместан как эндокринное средство первой линии для лечения метастатического, запущенного рака молочной железы.

Как известно, эндокринное средство первой линии представляет собой эндокринное средство первого выбора для лечения пациента, которого никогда ранее не лечили эндокринными средствами (кроме случая возможной адъювантной терапии после операции), в то время как, например, эндокринное средство третьей линии представляет собой эндокринное средство, которое вводится пациенту, ранее получавшему лечение, по меньшей мере, двумя гормональными средствами. Из сказанного выше следует понимать, что состояние пациента, страдающего метастатическим, запущенным раком молочной железы и получающего лечение первой линии и состояние пациента, страдающего метастатическим, запущенным раком молочной железы и получающего лечение второй линии (или третьей) линии, совершенно различны, например, в плане состояния гормональных рецепторов и стадии заболевания.

Ценные свойства эксеместана в качестве средства первой линии при метастатическом, запущенном раке молочной железы показаны, например, II фазой следующего рандомизированного испытания, нацеленного на исследование активности и безопасности эксеместана (Э) в дозировке 25 мг/д внутрь, в сравнении с тамоксифеном (Т) в дозировке 20 мг/д внутрь в качестве лечения первой линии метастатическо

-1005413 го, запущенного рака молочной железы (МЗРМЖ) у женщин в постменопаузе. В соответствии с протоколом испытания, из 97 пациенток, включенных в испытание методом рандомизации, соответственно у 63 (31, получавшая Э, и 32, получавших Т) и у 76 (37 из группы Э и 39 из группы Т) можно было произвести оценку реакции и токсичности. Характеристики пациенток уравновешивали еженедельно. 6 и 8 пациенток соответственно в группах Э и Т получали адъювант Т.

Результаты:

Самыми частыми неблагоприятными явлениями степени 2/3 были усталость (у 54% из группы Э и у 12,8% из группы Т), боль (Э 10,8%, Т 17,9%), приливы (Э 2,7%, Т 15,4%), потливость (Э 0, Т 10,3%), отек (Э 2,7%, Т 7,7%), инфекция (Э 5,4%, Т 5,1%), тошнота (Э 2,7%, Т 7,7%), одышка (Э 10,8%, Т 7,7%) и прибавка массы тела (Э 5,4%, Т 5,1%).

Было обнаружено, что зксеместан значительно активнее, чем тамоксифен при МЗРМЖ, как показано ниже в таблице.

	Эксеместан η = 31	Тамоксифен η = 32
Медиана времени до прогрессирования, в мес	98,9	5,2
ПР, %	9,7	3,1
ПР + ЧР (ОР, %)	42	16
ПР + ЧР + БИ > 6 мес., %	58	31

В табл. ПР обозначает полную ремиссию, ЧР обозначает частичную ремиссию, БИ обозначает без изменений и ОР обозначает объективную реакцию.

С учетом приведенных выше клинических результатов, авторы могут с уверенностью заявить, что эксеместан и более активен, и лучше переносим, чем стандартное, эндокринное средство первой линии тамоксифен.

Таким образом, в настоящее время эксеместан представляет собой более безопасный инструмент в качестве эндокринного средства первой линии при лечении метастатического, запущенного рака молочной железы.

С фармакологической точки зрения, ценные биологические свойства эксеместана можно обнаружить в его особом механизме инактивации ароматазы. Фермент ароматаза (450_аром) представляет собой специфическую форму гемобелка цитохром Р450, состоящий из части Р450 (гем) и пептидной части. Данный фермент катализирует многоэтапную реакцию, ведущую к ароматизации кольца А андрогенного субстрата (главным образом, андростендиона) в эстрон, требующую присутствия кофактора ΝΑΌΡΗ. После данной ферментативной реакции молекула фермента снова доступна для выполнения новой ароматизации.

Механизм ингибирования ароматазы эксеместаном интенсивно изучался, и было обнаружено, что соединение вызывает инактивацию фермента. Действительно, эксеместан, структурно относящийся к естественному субстрату андростендиону, первоначально распознается ферментом ароматазой как ложный субстрат, и поэтому он конкурирует с андростендионом на активном сайте фермента. Затем соединение трансформируется (посредством ΝΑΌΡΗ-зависимого механизма) в промежуточное соединение, которое необратимо связывается с ферментом, вызывая его инактивацию (известную также как суицидальное ингибирование). Поэтому фермент строго инактивируется, и для продукции эстрогена заново требуется синтез фермента.

Используемый здесь термин «терапевтически эффективное (антинеопластическое) количество» относится к количеству, которое после однократного или многократного введения пациенту эффективно в контролировании роста новообразования или в продлении выживания пациента сверх ожидаемого периода в отсутствие такого лечения. Используемый здесь термин «контролирование роста» новообразования относится к замедлению, прерыванию, остановке или прекращению его роста и необязательно указывает на полное уничтожение новообразования.

Дозировка эксеместана, которую предстоит применять, конечно, зависит от различных факторов, таких как человек, которого предстоит лечить (например, мужчина или женщина в поздней стадии пременопаузы или в постменопаузе, возраст, масса тела и общее состояние здоровья), тяжесть симптомов, расстройство, связанное с сопутствующим лечением другими фармацевтическими средствами, или частота воздействия.

Эксеместан может, например, вводиться женщине в постменопаузе орально с диапазоном дозировки, варьирующем от около 5 до около 50 мг/д, предпочтительно, от около 10 до около 25 мг/д, и, в частности, с дозировкой около 25 мг/д, или парентерально от около 50 до около 500 мг, в частности, от около 100 до около 250 мг.

При проведении лечения пациента, страдающего метастатическим, запущенным раком молочной железы, эксеместан может вводиться в любой форме и любым способом, который делает соединение биологически доступным в эффективных количествах, включая оральный и парентеральный пути. Например, он может вводиться орально, подкожно, внутрибрюшинно, внутримышечно, внутривенно, трансдермально и другими подобными способами. В целом, предпочтительно оральное или внутримышечное введение. Специалист в области изготовления композиций может легко выбрать соответствую-2005413 щую форму и способ введения, в зависимости от конкретных обстоятельств, включая стадию заболевания.

Например, в патенте США № 4808616 раскрыто изготовление фармацевтических композиций, включающих эксеместан, и подходящий носитель или инертный наполнитель.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение эксеместана при изготовлении фармацевтической композиции для использования при лечении первой линии метастатического, запущенного, гормонально зависимого рака молочной железы.
2. Применение по п.1 для использования при лечении первой линии метастатического, запущенного, гормонально зависимого рака молочной железы у женщины в постменопаузе.
3. Применение по п.1 или 2, где фармацевтическая композиция предназначена для орального введения, и количество эксеместана составляет от около 5 до около 50 мг/день.
4. Применение по п.3, где количество эксеместана составляет от около 10 до около 25 мг/день.
5. Применение по п.3, где количество эксеместана составляет около 25 мг/день.
6. Применение по п.1 или 2, где фармацевтическая композиция предназначена для парентерального введения, и количество эксеместана составляет от около 50 до около 500 мг.
7. Применение по п.6, где количество эксеместана составляет от около 100 до около 250 мг.
8. Способ лечения первой линии метастатического, запущенного, гормонально зависимого рака молочной железы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении первой линии, терапевтически эффективного количества эксеместана или фармацевтической композиции, содержащей его.
9. Способ лечения первой линии метастатического, запущенного, гормонально зависимого рака молочной железы, включающий оральное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении первой линии, терапевтически эффективного количества эксеместана в диапазоне от около 5 до около 50 мг/день или фармацевтической композиции, содержащей его.
10. Способ по п.9, где количество эксеместана составляет от около 10 до около 25 мг/день.
11. Способ по п.9, где количество эксеместана составляет около 25 мг/день.
12. Способ лечения первой линии метастатического, запущенного, гормонально зависимого рака молочной железы, включающий введение женщине в постменопаузе, нуждающейся в таком лечении первой линии, терапевтически эффективного количества эксеместана или фармацевтической композиции, содержащей его.
13. Способ лечения первой линии метастатического, запущенного, гормонально зависимого рака молочной железы, включающий оральное введение женщине в постменопаузе, нуждающейся в таком лечении первой линии, терапевтически эффективного количества эксеместана в диапазоне от около 5 до около 50 мг/день или фармацевтической композиции, содержащей его.
14. Способ по п.13, в котором количество эксеместана составляет от около 10 до около 25 мг/день.
15. Способ по п.13, в котором количество эксеместана составляет около 25 мг/день.
16. Способ лечения первой линии метастатического, запущенного, гормонально зависимого рака молочной железы, включающий парентеральное введение женщине в постменопаузе, нуждающейся в таком лечении первой линии, терапевтически эффективного количества эксеместана в диапазоне от около 50 до около 500 мг или фармацевтической композиции, содержащей его.
17. Способ по п.16, в котором количество эксеместана составляет от около 100 до около 250 мг.